HU219486B - Új 16-(szubsztituált metil)-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-dion-származékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány az új (I) általános képletű 16-(szubsztituált metil)-szteroid-származékokra – a képletben R jelentése –CH2–OR’ általánosképletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése hidroxi-védőcsoport, R1és R’1 egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és nés m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 – és ezek előállításáravonatkozik. A vegyületek szteroidszármazékok szintézisébenhasználhatók. ŕ

Description

A találmány új 16-(szubsztituált metil)-pregna-1,4,9(11)trién-3,20-dion-származékokra, valamint ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók 16-metilén-szteroid-származékok előállításában.

Közelebbről tehát a találmány olyan új (I) általános képletű 16-metil-szteroid-származékokra vonatkozik, amelyek (I) általános képletében

R jelentése -CH₂-OR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése hidroxi-védőcsoport,

Rj és R’, egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, R’ jelentésében a hidroxi-védőcsoportok alatt az e célra jól ismert hidroxi-védőcsoportok bármelyikét, így például a „Protective Groups in Organic Chemistry” című, Greene és Wurtz szerkesztésében a John Wiley and Sons kiadó gondozásában megjelent könyvben ismertetett csoportokat értjük.

R’ jelentése például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például metil-, etil-, egyenes vagy elágazó láncú propil- vagy egyenes vagy elágazó láncú butilcsoport lehet.

R’ jelenthet továbbá 1-6 szénatomot tartalmazó acilcsoportot, például formil-, acetil-, propionil-, butirilvagy pivaloilcsoportot.

R’jelenthet továbbá egy aralkilcsoportot, például benzilcsoportot; tetrahidropiranilcsoportot; alkil-, arilvagy aril-alkil-szilil-csoportot, éspedig trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil- vagy difenilterc-butil-szilil-csoportot.

R’ jelentésére a fentiekben felsoroltak nem kimerítő jellegűek; hasznosíthatunk bármely, a korábban hivatkozott publikációból ismert hidroxi-védőcsoportot, feltéve, hogy az a későbbiekben definiálásra kerülő reakciókörülmények között működőképes.

Az (I) általános képletű vegyületek egy csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R -CH₂OR² általános képletű csoport, és az utóbbiban R₂ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó acil- vagy benzilcsoport, Rj és R’j fenilcsoportot jelent, míg m és n jelentése a korábban megadott.

A korábbiakban definiált (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotják az (I_A) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, Rj és R’i jelentése a korábban megadott -, az (I_B) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, R, és R’, jelentése a korábban megadott - és az (I_c) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, R, és R\ jelentése a korábban megadott.

Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek: 21-acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-tio)-metil]-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion;

21-acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-(fenil-szulfinil)-metil]pregna-l,4,9(l l)-trién-3,20-dion;

-acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-szulfinil)-metil]-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy

i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - bázikus közegben egy (P) általános képletű reagenssel - a képletben R[ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, ii) majd egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R és R! jelentése a korábban megadott - sav jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal - a képletben R’j jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, iii) és kívánt esetben egy így kapott, n és m=0 értékű (I) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I_A) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj és Kijelentése a korábban megadott - egy mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n közül az egyik értéke 1, míg a másik értéke 0, vagyis egy (I_B) általános képletű vegyület - a képletben R, Rj és R’i jelentése a korábban megadott - előállítására, iv) vagy pedig egy (I_A) általános képletű vegyületet legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n értéke egyaránt 1, azaz egy (I_c) általános képletű vegyület - a képletben R, R_t és R’j jelentése a korábban megadott - előállítására.

Az előzőekben ismertetett eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - bázikus közegben valamely (P) általános képletű reagenssel - a képletben Rj jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R és R| jelentése a korábban megadott - sav jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal - a képletben R’j jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és végül egy így kapott (I_A) általános képletű vegyületet - a képletben R, R, és R’j jelentése a korábban megadott vagyis egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél n és m értéke egyaránt 0, legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk egy (I_c) általános képletű vegyület - a képletben R, R,, R’j jelentése a korábban megadott -, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n értéke egyaránt 1.

A (II) általános képletű vegyületek és a (P) általános képletű reagensek reagáltatását egy bázis, közelebbről egy aminbázis jelenlétében hajtjuk végre. Aminbázisként használhatunk például szekunder vagy tercier aminokat, így például dietil-amint, trietil-amint, diazabiciklo-undecént vagy diaza-biciklo-nonént, továbbá használhatunk egyéb bázisokat, így például acetátokat, karbonátokat, hidrideket, hidroxidokat vagy alkálifémalkoholátokat. Az erős bázisokat előnyösen katalitikus mennyiségben hasznosítjuk.

A reagáltatást egy szerves oldószerben, például egy éterben (így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), alkoholban (például metanolban vagy etanolban), aromás oldószerben (például benzolban vagy toluolban) vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy metilén-kloridban hajthatjuk végre.

HU 219 486 Β

A (VII) általános képletű tiolokkal vagy tiofenolokkal végzett reagáltatást egy savval, előnyösen egy gyenge savval, különösen egy karbonsavval (például hangyasavval, ecetsavval vagy propionsavval), Lewis-savval, például cink-kloriddal vagy alumínium-kloriddal, vagy pedig foszforsavval katalizálhatjuk. Egyes esetekben magát a savat hasznosíthatjuk oldószerként. Az oldószer lehet azonban például egy aromás oldószer, így például benzol vagy toluol is. Szakember számára érthető, hogy a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy azok kompatibilisek legyenek a (II) általános képletű vegyület hidroxi-védócsoportjával és - még általánosabban - a megőrizni kívánt molekulaszerkezetével. Ez a szakember számára jól ismert.

Az (I_A) általános képletű vegyületek monoszulfoxidokká vagy diszulfoxidokká való átalakítására alkalmas oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk persavakat (így például m-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat vagy perftálsavat), a monoperftálsav magnéziumsóját, továbbá hidrogénperoxidot egy karbonsav, így például ecetsav jelenlétében, vagy továbbá egy perjodátot, perborátot vagy perszulfátot, különösen a megfelelő nátrium- vagy káliumsókat.

A találmány szerinti eljárásban előállított (III) általános képletű köztitermékek új vegyületek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az (A) általános képletű vegyületek

- a képletben R jelentése a korábban megadott - előállítására úgy, hogy

a) valamely (I_A) általános képletű vegyületet legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (I_c) általános képletű vegyületet még forrón egy tiofil ágens hatásának teszünk ki, vagy

b) valamely (I_c) általános képletű vegyületet fonón egy tiofil ágens hatásának teszünk ki, vagy

c) valamely (I_B) általános képletű vegyületet hevítünk - kívánt esetben egy tiofil ágens jelenlétében -, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet

- a képletben R és R’] jelentése a korábban megadott, míg a 16(17)- és 16(16’)-helyzetekben a szaggatott vonal vinil- és allil-szulfid keverékének meglétére utal, továbbá a hullámos vonal izomerek elegyének meglétére utal - legalább egy mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk, végül egy így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’, és a hullámos vonalak jelentése a korábban megadott - forrón tiofil ágenssel reagáltatunk.

Ezen eljárás végrehajtása során

- az (I_c) általános képletű diszulfoxidot elkülönítjük vagy nem különítjük el;

- először elimináljuk kizárólag melegítéssel az (I_c) általános képletű diszulfoxid egyik -S[O]R[ általános képletű csoportját, majd egy így kapott (V) általános képletű monoszulfoxidszármazékból elimináljuk a második -S[O]R! általános képletű csoportot egy, a későbbiekben ismertetésre kerülő intermedier szulfenátformán át fonón tiofil ágenssel végzett kezelés útján;

- az így kapott (V) általános képletű monoszulfoxidszármazékot elkülönítjük vagy nem különítjük el;

- az (I_B) általános képletű vegyület -S[O]Rj általános képletű csoportját távolítjuk csak el melegítés útján;

- a (IV) általános képletű vegyület oxidálása útján kapott (V) általános képletű monoszulfoxidot elkülönítjük vagy nem különítjük el.

Az (I_A) általános képletű vegyületeknek az (I_c) általános képletű vegyületekké való átalakításához, illetve a (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekké való átalakításához oxidálószerként a korábbiakban említett oxidálószerek valamelyikét használhatjuk.

Tiofil ágensként használhatunk például trifenil-foszfint, trimetil-foszfint, trietil-foszfint, trifenil-foszfitot, trimetil-foszfitot, trietil-foszfitot, dimetil-foszfitot, dietilfoszfitot vagy egy szekunder amint (például dietilamint), foszforsavat, egy tiolt (például tiofenolt vagy metil-merkaptánt), vagy pedig egy tioszulfátot vagy biszulfitot, például a megfelelő nátriumsókat. Különösen előnyösnek tartjuk a trifenil-foszfin alkalmazását.

A reagáltatást egy szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében hajtjuk végre, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. E célra szerves oldószerként használhatunk például aromás oldószereket (így például benzolt, toluolt vagy xilolt), ciklohexánt, tetrahidrofúránt, dioxánt, dimetoxietánt, monoglyme-et vagy diglyme-et, kívánt esetben egy protikus oldószertel, közelebbről egy alkohollal, például metanollal, etanollal vagy izopropanollal alkotott elegy formájában.

A reagáltatást kívánt esetben egy alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.

Csupán információképpen jegyezzük meg, hogy az (V) általános képletű szulfoxidszármazék allilformája egyensúlyban van az (V_a) általános képletű szulfenátformával, amely redukciót szenved (A) általános képletű vegyületet adva.

Egy előnyös megvalósítási mód értelmében valamely (I_A) általános képletű vegyületet legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (I_c) általános képletű vegyületet még forrón tiofil ágenssel reagáltatunk, egy (A) általános képletű vegyületet kapva.

Egy további előnyös megvalósítási mód abban áll, hogy valamely (I_c) általános képletű vegyületet forrón egy tiofil ágenssel reagáltatunk, egy (A) általános képletű vegyületet kapva.

Szakember számára érthető, hogy a kapott, egy vagy kettő védett hidroxilcsoportot tartalmazó termékekből a védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk.

Megjegyezzük, hogy újak a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott -, az (Vb) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott -, míg a 16(17)- és 16(16’)-helyzetek közül a szaggatott vonal egy második kötést jelent csak a 16(16’)-helyzetben - és az (Ve) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése

HU 219 486 Β metilcsoport, továbbá a 16(17)- és 16(16’)-helyzetek közül a szaggatott vonal csak a 16(17)-helyzetben jelent kettős kötést.

Az R helyén metilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek ismertté váltak a 3 354 184, 3 178 462, 3 312 692, 3 359 287, 3 064 015 és 3 519 619 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból vagy előállíthatok az ezekben a leírásokban ismertetett vegyületekből szakember számára jól ismert módon. Az R helyén szabad vagy védett hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek ismertté váltak az 1 263 765 és 1 263 766 számú német szabadalmi leírásokból, a

350 394, 4 567 001 és 3 354 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, az

285 336 számú francia szabadalmi leírásból és a 104 054 vagy 174 496 számú európai szabadalmi leírásokból vagy előállíthatok szakember számára jól ismert módon a felsorolt szabadalmakban ismertetett vegyületekből, illetve a 3 309 272 vagy 3 178 462 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekből.

Az (A) általános képletű vegyületek felhasználhatók terápiásán hatékony vegyületek előállításában.

Az R helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertté váltak a 2 705 719 és

817 671 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, az 1 058 850 számú francia szabadalmi leírásból, a 711 016 számú belga szabadalmi leírásból vagy a 881 501, vagy 2 199 325 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, illetve előállíthatok az ezekben a leírásokban ismertetett vegyületekből, továbbá a 2 207 420 számú német szabadalmi leírásból, a

113 722 és 3 976 638 számú amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekből a szakember számára jól ismert módon. Az R helyén szabad vagy védett hidroxi-metil-csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek ismertté váltak a 2 802 839, 2 745 852, 2 773 058 és 2 864 834 számú amerikai szabadalmi leírásokból, az 540 478 vagy 789 387 számú belga szabadalmi leírásból, a 2 207 420 számú német szabadalmi leírásból, a 6 902 707 számú holland szabadalmi leírásból vagy a 819 119 számú orosz szabadalmi leírásból, vagy pedig előállíthatok az ezekben a leírásokban ismertetett vegyületekből, továbbá a 3 976 638 vagy 2 966 504 számú amerikai szabadalmi leírásokban, a 123 736 számú európai szabadalmi leírásban vagy a 760 731 számú kanadai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekből a szakember számára jól ismert módon.

Az Rí helyén metil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (P) általános képletű reagensek ismertté váltak a J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 835 vagy 1978, 362 vagy a J. Org. Chem. 43, 3101 (1978) szakirodalmi publikációkból.

Más (P) általános képletű reagensek az ezekben a publikációkban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő.

A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

21-Acetoxi-16alfa-[bisz-(fenil-tio)-metil]-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion

A) lépés

21-Acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-nitro-metil]-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion

Közömbös atmoszférában fénytől elzárt helyen 20 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml terc-butanol elegyében feloldunk 2,01 g 21-acetoxi-1,4,9(11),16pregna-tetraén-3,20-diont és 1,1 g (fenil-tio)-nitro-metánt, majd az így kapott reakcióelegyhez 0,8 ml 1,8diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevetjük, majd hozzáadjuk 2 g citromsav 50 ml vízzel készült oldatát. Diklór-metánnal végzett extrahálás után az extraktumot szilícium-dioxidon át szűrjük, vízmentes nátrium fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűijük és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 3,73 g mennyiségben nyersterméket kapunk. A fölös (feniltio)-nitro-metánt úgy elimináljuk, hogy a nyersterméket felvesszük 75 ml pentán és 30 ml dietil-éter elegyével. így 2,79 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 92-100 °C. IR-spektrum (cm¹):

1740 (s); 1720 (s); 1655 (s); 1615 (w); 1595 (w); 1540 (s) (NO₂); 885 (w) (C-SPh).

NMR-spektrum *H :

látható izomer: 0,72 és 0,73 (3H, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 és 2,20 (3H, s, COCH₃); 2,67 és 2,97 (1H, d, J=9,2 Hz, C₁₇-H); 3,60 (1H, m, W_1/2=35 Hz, C₁₆-H); 4,43 és 4,75 (2H, AB-rendszer, J=16,9 Hz) és 4,58 és 4,88 (2H, AB-rendszer, J=17,0 Hz); 5,38 (1H, d, J=8,14 Hz, C₁₆-H) és 5,43 (1H, d, J=5,9 Hz, C₁₆>-H); 5,55 (1H, masszív, W_1/2=10 Hz, C_n-H); 6,08 (1H, masszív, Wi_/2=10 Hz, C₄-H); 6,30 (1H, d-d, J=10,2 Hz, J=l,7 Hz, C₂-H); 7,17 (1H, d, J=10,2 Hz, Cj-H) 7,34-7,48 (5H, masszív).

NMR-spektrum ¹³C:

szénatom, 2 izomer:

even: 29,87 és 30,65 (s); 32,00 (s); 34,60 (s); 44,38 és 44,60 (q); 45,91 (q); 69,01 (s); 130,58 (q); 130,98 (q);

143.21 és 143,34 (q); 166,03 (q); 170,40 (q); 186,24 (q); 201,40 és 201,65 (q).

odd: 13,64 (p, 18-Me); 20,52 (p, COCH₃); 26,61 (p, 19-Me); 36,29 (t); 40,05 és 40,17 (t); 40,97 (t);

52.21 és 52,62 (t); 61,95 (t); 98,03 és 98,54 (t); 119,65 (t); 124,18 (t); 127,62 (t); 129,71 (t); 129,87 (t); 132,94 (t); 133,23 (t); 154,17 (t).

Tömegspektrum: m/z=512 (M+); 483; 391; 314; 213.

B) lépés

21-Acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-tio)-metil]-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion ml tiofenolt és 5 ml ecetsavat összekeverünk, majd nitrogéngáz-atmoszférában forráspontig melegítünk. Ezután hozzáadunk 2,51 g, a fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük, majd 25 ml dietil-étert adunk hozzá. Ezt követően az ecetsavat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adago4

HU 219 486 Β lása útján semlegesítjük, majd további 25 ml dietil-étert adagolunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 4 g mennyiségben barna színű olajat kapunk. A fölös tiofenolt úgy távolítjuk el, hogy a nyers reakcióterméket felvesszük 25 ml dietiléter és 100 ml pentán elegyéből. így 1,70 g mennyiségben a kívánt diszulfidszármazékot kapjuk, amelynek olvadáspontja 98-100 °C szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, eluálószerként dietil-éter és diklórmetán 9:1 térfogatarányú elegyét használva. [a]_D=-13,4° (c=12,7 mg/ml; kloroform).

IR-spektrum (cm-¹):

1750 (s); 1720 (s); 1665 (s); 1630 (in); 1610 (w);

1585 (w); 1550 (w); 1480 (w); 1440 (w); 1410 (w);

1370 (w); 1270 (m); 1120 (w); 1155 (w); 1070 (m);

1050 (m); 1025 (m); 890 (m).

NMR-spektrum *H:

0,61 (3H, s, Me-18); 1,37 (3H, s, Me-19); 2,10 (3H, s, COCHj); 2,87 (1H, D, J=9,2 Hz, C₁₇-H); 3,31 (1H, m, W_1/2=19 Hz, C₁₅-H); 4,25 és 4,68 (2H, AB-rendszer, J=16,9 Hz); 4,33 (1H, d, J=4,8 Hz, C₁₆-H); 5,47 (1H, masszív, W_1/2=9 Hz (C_n-H); 6,03 (1H, masszív, W_1/2 = 5 Hz, C₄-H); 6,23 (1H, d-d, J = 10,l Hz, J=l,7 Hz, C₂-H); 7,10 (1H, d, J=10,2 Hz, Cj-H), 7,18-7,41 (10H, masszív).

NMR-spektrum ¹³C:

even: 30,86 (s); 32,14 (s); 34,64 (s); 40,23 (s); 44,54 (q); 134,40 (q); 143,38 (q); 154,45 (q); 166,50 (q); 170,32 (q); 186,31 (q); 202,50 (q).

odd: 13,81 (p); 20,53 (p); 26,61 (p); 36,50 (t); 43,52 (t); 45,98 (t); 52,75 (t); 62,47 (t); 64,64 (t); 69,09 (t); 119,89 (t); 124,03 (t); 127,49 (t); 127,88 (t); 127,97 (t); 129,16 (t); 132,27 (t); 132,57 (t). Tömegspektrum: m/z=489 (M-i—Sph).

2. példa

21-Acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-(fenil-szulfinil)-metil]1,4,9(11)-pregnatrién-3,2 0-dion

Az 1. példában ismertetett módon előállított diszulfidból 60 mg-ot feloldunk 1 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot -60 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz 26 mg meta-klór-perbenzoesavat adunk, majd egy óra elteltével további 5 mg meta-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet ezután -60 °C-on egy órán át állni hagyjuk, majd 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 1,5-1,5 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 3-3 ml vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 56 mg mennyiségben a kívánt nyersmonoszulfoxidot kapjuk, amely vegyület azonban nem stabil, és csak hűtőszekrényben tartható el.

3. példa

21-Acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-szulfinil)-metil]-l ,4,9(11)pregnatrién-3,20-dion tsz. 1. példában ismertetett módon előállított termékből 1,09 g-ot feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz

796 mg, 80%-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezt követően 15 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet rögtön szobahőmérsékletre felmelegítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott diszulfoxidot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyet használva. így 649 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-¹):

3050, 2960, 2920, 1745 (s), 1720 (s), 1660 (s), 1625, 1615 (m), 1580, 1450 (m), 1375, 1320, 1270, 1240 (s), 1150 (m), 1090 (m), 1050 (m), 890.

NMR-spektrum Ή:

első izomer: 0,62 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19) 2,18 (3H, s, COCHj); 3,43-3,54 (3H, 16-H, 16’-H és 17-H); 4,29 és 4,59 (2H, AB-rendszer, J=16,6 Hz); 5,51 (1H, masszív, W_1/2=10 Hz, Cjj-H); 6,08 (1Η, masszív, W_1/2=5 Hz, C₄-H); 6,28 (1H, d-d, J=10,2 Hz, J=l,7 Hz, C₂-H); 7,15 (1H, D, J=10,l Hz, C, H), 7,31-7,66 (10H, masszív).

második izomer: 0,68 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,13 (3H, s, COCHj); 3,54-3,62 (3H, 16H, 16’-H és 17-H); 4,44 és 4,79 (2H, AB-rendszer, J=16,5 Hz); 5,58 (1H, masszív, W_1/2=10 Hz, C_n-H);, 6,08 (1H, masszív, W_1/2=5 Hz, C₄-H); 6,28 (1H, dd, J=10,2 Hz, J=l,7 Hz, C₂-H); 7,18 (1H, d, J= 10,1 Hz, Cj-H), 7,31-7,66 (10H, masszív).

példa

21-Acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-fenil-szulfinil]- és lóalfa[bisz(fenil-szulfinil)-metil]-l ,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20dion

Argongáz-atmoszférában az 1. példában ismertetett módon előállított diszulfidból 0,206 g-ot 2 ml ecetsavval összekeverünk, majd a kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük jeges fürdő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyhez 5 csepp 30%-os hidrogén-peroxidot adagolunk, majd néhány csepp diklór-metánt. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk. 21 órán át szobahőmérsékleten való állás után többségében monoszulfoxidot tartalmazó termék képződik, amely azonosítható a 2. példa szerinti termékkel való összehasonlítás során. A reakció folytatódik, ha a terméket közömbös atmoszférában közel 50 órán szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakciót víz adagolása útján megszakítjuk. A 3. példában végzett kezelést követően a kívánt diszulfoxid képződik, mely azonos a

3. példa szerinti termékkel.

1. referenciapélda

21-Acetoxi-9alfa-fluor-llbéta-acetoxi-l6alfa-[bisz(piridil-tio)-metil]-pregna-l,4-dién-3,20-dion

A) lépés

-Acetoxi-9alfa-fluor-l 1 béta-acetoxi-16alfa-[(piridiltio)-nitro-metil]-pregna-l,4-dién-3,20-dion

0,1 g 21-acetoxi-9alfa-fluor-llbéta-acetoxi-pregnal,4,16-trién-3,20-diont 4 cm³ tetrahidrofurán és 1 cm³

HU 219 486 Β terc-butanol elegyében közömbös gázatmoszférában szuszpendálunk. Fénytől óvva beadagolunk 0,046 g (2-piridil-tio)-nitro-metánt és 0,035 cm^{2 3} 1,8-biciklo[5,4,0]-undec-7-ént. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 60 °C-on keveijük, majd hozzáadjuk 0,1 g citromsav 2 cm³ vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és heptán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk.

0,128 g kívánt vegyületet kapunk, olvadáspont: 161-162 °C.

IR-spektrum: abszorpció 1735,1675 és 1556 cm^-1

Elemanalízis a C₃₁H₃₅FN₂O₈S összegképlet alapján:

számított: C%: 60,57, H%: 5,74, N%: 4,56, talált: 60,02, 5,61, 4,51.

Ή-NMR-spektrum:

(250 M Hz) δ ppm 0,94 (2s, 3H, Me); 1,4 (s, 3H, Me); 2,15 (s, 6H, COMe); 6,11 (s, 1H); 6,32 (d, 1H, J = 9 Hz); 6,78 (d, 1H, J=10,5 Hz); 7,6 (t, 1H, J=7,5 Hz); 8,3 (d, 0,4H, J=3 Hz); 8,46 (d, 0, 6H, J=3 Hz).

B) lépés

21-Acetoxi-9alfa-fluor-llbéta-acetoxi-16alfa-[bisz(2piridil-tio)-metil]-pregna-l,4-dién-3,20-dion

Az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el. Kiindulási vegyületként 0,128 g A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazunk, és a tiofenolt piridin-2tiollal helyettesítjük. A kívánt vegyületet kapjuk.

2. referenciapélda

-Acetoxi-16-metilén-l 7 alfa-hidroxi-pregna1,4,9(11)-trién-3,20-dion

A) lépés

-Acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-metil-l ,4,9(11),16-pregnatetraén-3,20-dion és a megfelelő lóalfa-[(fenil-tio)metilén] -származék

204 mg diszulfidból a 2. példában ismertetett módon előállított monoszulfoxidot felveszünk 3 ml vízmentes toluollal, majd 101 mg trifenil-foszfint adunk hozzá. Az így kapott oldatot argongáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd 55 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, és a forralást 6 órán át folytatjuk. Ezt követően a toluolt ledesztilláljuk, majd a kapott terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát 9:1, majd 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 143 mg mennyiségben olyan keveréket kapunk, amely a 16-helyzetű kettős kötés vonatkozásában kétféle izomer keveréke (delta-16-16’ vagy delta-16-17).

IR-spektrum (cm-¹):

3020, 2910, 2820, 1750 (s), 1720 (m), 1660 (s), 1620 (m), 1580,1550,1430,1370,1260,1040, 880. NMR-spektrum Ή :

0,80 (3H, s, Me-18); 1,41 és 1,42 (3H, s, Me-19); 2,18 és 2,19 (3H, s, COCH₃); 3,38 (1H, m, W_1/2=10 Hz, C₁₇-H); 3,72 és 4,09 (2H, AB-rendszer,

J=13,6 Hz, C₁₆ -H); 4,44 és 4,67 (2H, AB-rendszer, J = 16,6 Hz) és 4,71 és 4,90 (2H, AB-rendszer, J=17 Hz); 5,50 és 5,59 (1H, masszív, W_1/2=12,5 Hz, Cjj—H); 6,09 (1H, masszív, W_]/2 = 5 Hz, C₄-H); 6,30 (1H, d-d, J=10,2 Hz, J=l,7 Hz, C₂-H); 6,31 és 6,27 (1H, d, J=l,9 Hz, C₁₆’-H), 7,16-7,52 (6H, masszív).

NMR-spektrum ¹³C:

even: 32,03; 34,27; 34,66; 36,66; 37,12; 37,77; 40,41; 44,05; 45,97; 47,09; 68,08; 69,01; 134,58; 136,18; 143,06; 143,79; 144,11; 145,90; 151,58; 166,37, 170,29,186,34; 193,57; 200,77.

odd: 14,16; 16,02; 20,53; 26,54; 28,72; 35,73; 51,19; 63,20; 117,37; 119,84; 120,23; 123,97; 126,43,127,43; 128,54; 129,02; 129,09; 131,72; 154,47.

Tömegspektrum: m/z=490, 489, 488 (M+), 448, 447, 446 (M+-COCHJ, 430, 415, 387,319, 207.

B) lépés

-Acetoxi-16alfa-[(fenil-szulfinil)-metil]-l, 4,9(11),16pregnatetrán-3,20-dion és a megfelelő 16alfa-bisz[(fenilszulfinil)-metilén]-származék

Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított izomerelegyből 6,42 g-ot feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C-ra lehűtjük. Ezután 2,92 g, 80%-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd a reakcióelegyet közel 2 órán át keveijük.

Ezt követően a reakcióelegyhez az említett hőmérsékleten hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot, majd vizet, ezt követően szárítást és szárazra párlást végzünk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát, majd etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,44 g mennyiségben a lépés címadó keverékét kapjuk.

C) lépés

21-Acetoxi-l 6-metilén-l 7alfa-hidroxi-pregna-l ,4,9(11)trién-3,20-dion

Az előző lépésben kapott terméket feloldjuk 50 ml toluolban, majd a kapott oldathoz 50 ml metanolt és 2,68 g trifenil-foszfint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 85-90 °C-on 20 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Ezután a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter, diklór-metán és petroléter 4:1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,97 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó elegyét kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett kristályosítás után 213-215 °C (bomlik). [a]_D=-32, 8° (c=10, 5 mg/ml; kloroform). IR-spektrum (cm^-1):

3200; 2900; 2850; 2250; 1750 (s); 1730 (s); 1675 (s); 1625; 1605; 1440; 1410; 1370; 1235 (s); 1075; 915 (s).

NMR-spektrum Ή:

0,70 (3H, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 (3H, s, COCH₃); 4,93 és 5,07 (2H, AB-rendszer, J=17,6 Hz); 5,02 (1H, s, c = CH₂); 5,15 (1H, s, c=CH₂); 5,60 (1H, masszív, W_1/2=12 Hz, C_h-H); 6,07 (1H, masszív, W_1/2=5 Hz, C₄-H); 6,29 (1H, d-d,

HU 219 486 Β

J= 10,2 Hz, J= 1,4 Hz, C₂-H); 7,20 (1H, d, J= 10,2 Hz, C,-H).

NMR-spektrum ¹³C:

even: 31,96 (s); 32,25 (s); 33,36 (s); 35,05 (s); 46,04 (q); 45,45 (q); 68,65 (s); 89,65 (q); 114,45 (s); 142,28 (q); 152,64 (q); 166,49 (q); 170,64 (q); 186,37 (q); 204,00 (q).

odd: 14,18 (p); 20,60 (p); 26,81 (p); 36,38 (t); 46,32 (t); 120,83 (t); 124,05 (t); 127,50 (t); 154,51 (t).

3. referenciapélda

21-Acetoxi-16-metilén-l 7alfa-hidroxi-pregna-1,4,9(11)trién-3,20-dion

A 2. referenciapélda A) lépésében ismertetett módon előállított keverékből 205 mg-ot feloldunk 3 mg diklór-metánban, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután 91 mg, 80%-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd 2 órán át a reakcióelegyet reagálni hagyjuk. Ekkor a kiindulási vegyület teljesen eltűnik. Ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 221 mg trifenil-foszfint adunk, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és 3 ml vízmentes toluollal helyettesítjük. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve ciklohexán és dietil-éter 4:1 és 0:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 113 mg mennyiségben a 213-215 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. referenciapélda szerinti termékkel.

4. referenciapélda

21-Acetoxi-16-metilén-l 7 alfa-hidroxi-pregna1,4,9(11)-trién-3,20-dion

Argongáz-atmoszférában 10 ml toluolban feloldunk 648 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított diszulfoxidszármazékot, majd az így kapott oldatot -60 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután 500 mg kalcium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez 540 mg trifenil-foszfint és 10 mg metanolt adagolunk. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd 80 °C-on tartjuk 11 órán át. Lehűtése után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát 7:3, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 217 mg mennyiségben a 213-215 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. referenciapélda szerinti termékkel.

5. referenciapélda

21-Acetoxi-16-metilén-l 7alfa-hidroxi-pregna-1,4,9(11)trién-3,20-dion

A 3. vagy 3’. példában ismertetett módon előállított diszulfoxidszármazékból 287 mg-ot feloldunk 5 ml vízmentes toluolban, majd a kapott oldathoz 250 mg kalcium-karbonátot adunk. Az így kapott oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 percen át forraljuk, majd 5 csepp (1 mólekvivalens) trimetil-foszfitot és 5 ml metanolt adunk hozzá. 8 óra, majd 24 óra elteltével 8 csepp trimetil-foszfmt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 34 órán át forraljuk, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk annak megállapítására, hogy a reakció teljes. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 15 ml diklór-metánt és 15 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket szüljük, majd a szerves és a vizes fázisokat egymástól elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 256 mg mennyiségben az előállítani kívánt nyersterméket kapjuk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként először petroléter és etil-acetát 7:3, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 64 mg (36%) mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 213-215 °C, és amely azonos az 1. referenciapélda szerinti termékkel.

6. referenciapélda

21-Acetoxi-16-metilén-l 7alfa-hidroxi-pregna-l,4,9(ll)trién-3,20-dion

Nitrogéngáz-atmoszférában 702 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 10,5 ml diklórmetánnal készült oldatát -60 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 319 mg, 80%-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesavat. 30 perc elteltével további 243,6 mg metaklór-perbenzoesavat adagolunk, majd a reakcióelegyet -60 °C és -40 °C közötti hőmérsékleteken 5 órán át állni hagyjuk. Ezután 942 mg trifenil-foszfint adagolunk, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 11 ml vízmentes toluolt adunk. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve ciklohexán és etil-acetát 1:0 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 115 mg mennyiségben a 213-215 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. referenciapélda szerinti termékkel.

7. referenciapélda

16-Metilén-l 7alfa-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion

A) lépés

16alfa-[(fenil-tio)-nitro-metil] -4-pregnén-3,20-dion

Közömbös atmoszférában fénytől elzárva 138 mg 4,16-pregnadién-3,20-dion és 110 mg (fenil-tio)-nitrometán tetrahidrofurán és terc-butanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 2 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően 0,5 g citromsav 5 ml vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A ma7

HU 219 486 Β radékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. így 48,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk epimerek 2:1 tömegarányú keveréke formájában. Olvadáspontja 166-172 °C.

IR-spektrum (CHBr₃):

1702.1660.1551 cm-¹

NMR-spektrum (200 MHz):

•H: 7,4 (5H, m); 5,7 (1H, s); 5,4 (1H, 2d); 3,55 (1H, m); 2,87 (1/3H, d, J=8,8 Hz); 2,64 (2/3H, d, J=8,8Hz); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 1,18 (3H, s); 0,71 (3H, s).

¹³C (ppm)

14,38; 17,47; 21,04; 28,72; 29,23; 31,58; 31,76; 32,64; 34,00; 35,39; 35,83; 38,66; 38,76; 40,67; 45,23; 53,50; 54,75; 55,24; 66,86; 98,66; 98,99; 124,26; 129,53; 129,80; 131,45; 132,94,170,18; 199,19; 206,37.

B) lépés

16-Metilén-l 7alfa-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion

A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet használva. így a megfelelő diszulfoxidot kapjuk, amelyet azután a 3. referenciapéldában ismertetett módon átalakítunk a cím szerinti vegyületté a 3 354 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel.

8. referenciapélda

3béta-Acetoxi-16-metilén-17alfa-hidroxi-5-pregnén-3,20-dion

A) lépés

3béta-Acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-nitro-metil]-5-pregnén-20-on

Közömbös atmoszférában fénytől elzárt helyén 124,3 g 3béta-acetoxi-5,16-pregnadién-20-on és 89,7 mg (fenil-tio)-nitro-metán tetrahidrofurán és tercbutanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 2 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 0,05 ml 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután 0,5 g citromsav 5 ml vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter és petroléter 1; 3 térfogatarányú elegyét használva. így 66 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk epimerek 2; 1 tömegarányú keveréke formájában. Olvadáspontja 135-159 °C.

IR-spektrum (CHBr₃):

1720.1702.1551 cm-¹.

NMR-spektrum (200 MHz):

*H: (Δ) 7,4 (5H, m); 5,35 (1H, 2d); 4,6 (1H, m); 3,55 (1H, m); 2,85 (1/3H, d, J=8,8 Hz); 2,64 (2/3H, d, J=8,8 Hz); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 2,04 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,66 (3H, s).

¹³ C (ppm);

14,19; 19,32; 20,88; 21,46; 27,72; 29,36; 31,53; 36,58; 36,96; 38,04; 38,72; 40,46; 45,19; 49,64; 55,34; 55,83;

66,10; 73,74; 98, 73; 99,06; 121,96; 129,43; 129,71; 132,88; 139,72; 170,56; 206,64.

B) lépés

3béta-Acetoxi-16-metilén-17alfa-hidroxi-5-pregnén3,20-dion

A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A) lépésben ismertetett módon előállított terméket használva. Az így kapott diszulfoxidot ezután a 3. referenciapéldában ismertetett módon a3519619 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert címadó vegyületté alakítjuk.

9. referenciapélda

16-Metilén-l 7alfa-hidroxi-4-pregna-4,9(ll)-dién3,20-dion

A) lépés

16alfa-[(Fenil-tio)-ni tro-metil]-4,9(1 l)-dién-3,20-dion

Közömbös atmoszférában fénytől elzárt helyen 100 mg pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion és 100 ml (fenil-tio)-nitro-metán tetrahidrofurán és terc-butanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 1 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 30 mg l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec7-ént, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,5 g citromsav 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként petrol-éter és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 129 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk epimerek 2:1 tömegarányú keverékének formájában. Kloroform és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 198-200 °C (bomlik).

IR-spektrum (CHBr₃):

1707,1665,1614,1552 cm-¹.

NMR-spektrum (200 MHz):

Ή: (delta) 7,4 (5H, m); 5,75 (1H, s); 5,55 (1H, m); 5,4 (1H, 2d); 3,6 (1H, m); 2,95 (1/3H, d, J = 9Hz); 2,75 (2/3H, d, J=9 Hz); 2,24 (2/3 3H, s); 2,17 (1/3 3H, s); 1,34 (3H, s); 0,65 (3H, s).

¹³C(ppm):

13,96; 26,16; 29,50; 30,08; 31,28; 31,98; 32,60; 33,90; 34,25; 36,94; 40,70; 41,07; 43,30; 43,47; 51,58; 52,09; 66,50; 66,68; 98,46; 98,81; 117,84; 124,26; 129,41; 129,70; 132,81; 145,10; 198,70; 206,03.

B) lépés

16-Metilén-l 7alfa-hidroxi-4-pregna-4,9(l l)-dién-3,20dion

A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A) lépésben ismertetett módon előállított terméket használva. Az így kapott diszulfoxidot ezután a 3. referenciapéldában ismertetett módon átalakítjuk a 3 359 287 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert cím szerinti vegyületté.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű 16-(szubsztituált metil)-szteroid-származékok - az (I) általános képletben

   R jelentése -CH₂-OR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése hidroxi-védőcsoport,

   Rj és R’j egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése -CH₂-OR” általános képletű csoport, és az utóbbiban R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy benzilcsoport, Rj és R’j fenilcsoportot jelent, míg n és m jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I_A) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, Rj és R’j jelentése a korábban megadott.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I_B) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, Rj és R’j jelentése a korábban megadott.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I_c) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, Rj és R’j jelentése a korábban megadott.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 21-acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-tio)-metil]-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 21-acetoxi-16alfa-[(fenil-tio)-(fenilszulfinil)-metil] -pregna-1,4,9( 11 )-trién-3,20-dion.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 21-acetoxi-16alfa-[bisz(fenil-szulfinil)-metil]-pregna-I,4,9(ll)-trién-3,20-dion.
9. 9. Eljárás az (I) általános képletű 16-(szubsztituált metil)-szteroid-származékok - az (I) általános képletben R jelentése -CH₂-OR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése hidroxi-védőcsoport, Rj és R’j egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 előállítására, azzal jellemezve, hogy

   i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - bázikus közegben egy (P) általános képletű reagenssel - a képletben Rj jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, ii) majd egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R és Rj jelentése a korábban megadott - sav jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal - képletben R’j jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, iii) és kívánt esetben egy így kapott, n és m=0 értékű (I) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I_A) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj és ^Jelentése a korábban megadott - egy mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n közül az egyik értéke 1, míg a másik értéke 0, vagyis egy (I_B) általános képletű vegyület - a képletben R, R, és R’j jelentése a korábban megadott - előállítására, iv) vagy pedig egy (I_A) általános képletű vegyületet legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n értéke egyaránt 1, azaz egy (I_c) általános képletű vegyület - a képletben R, Rj és R’j jelentése a korábban megadott - előállítására.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

    i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - bázikus közegben valamely (P) általános képletű reagenssel - a képletben Rj jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, ii) majd egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj jelentése a korábban megadott - sav jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal - a képletben R’j jelentése a korábban megadott reagáltatunk, iii) és végül egy így kapott (I_A) általános képletű vegyületet - a képletben R, R, és R’j jelentése a korábban megadott -, vagyis egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél n és m értéke egyaránt 0, legalább két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk egy (I_c) általános képletű vegyület - a képletben R, Rj és R’j jelentése a korábban megadott -, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél m és n értéke egyaránt 1.
11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (P) általános képletű reagens és a (II) általános képletű vegyület reagáltatását aminbázis jelenlétében hajtjuk végre, a (VII) általános képletű tiollal való reagáltatást egy karbonsavval katalizáljuk, és oxidálószerként egy persavat vagy hidrogén-peroxidot használunk egy karbonsav jelenlétében.