JP2003529564A - カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の17β−カルボチオ酸エステルの製造方法 - Google Patents
カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の17β−カルボチオ酸エステルの製造方法Info
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Abstract
Description
方法を使用するアンドロスタン17β−カルボチオ酸の製造方法及びプロピオン
酸フルチカゾンの製造方法に関する。
17β−カルボチオ酸エステルの1つのクラスに所属する。これらの化合物は治
療有効性を有しており、従って、一般的にアンドロスタン17β−カルボチオ酸
エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンの合成方法を改良することは極めて重
要であると考えられている。
4,578,221、英国特許2,088,877及び2,137,206、公
開されたイスラエル特許出願IL109,656−A1のような先行技術は、商
用銘柄のフルメタゾンからプロピオン酸フルチカゾンを合成することを教示して
いる。これらの合成は、中間体のクロマトグラフィー処理、効率の低い複数の処
理段階、高圧クロロフルオロメタンの添加、などの難しい要素を含む。
11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオン)は典型的には、約0.5%−2%の割合の(6α,11β,
16α)−6−クロロ−9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−1
6−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを不純物(以後、Cl
不純物と呼ぶ)として含有しており、この不純物を除去するためにカラムクロマ
トグラフィー処理を要する。このため、方法を大規模製造に応用することができ
ない。
オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17
β−カルボン酸の17β−カルボン酸をカルボチオ酸に変換する処理にも問題が
ある。カルボン酸をカルボチオ酸に変換する一般的方法では、活性化したカルボ
ン酸とスルフィド源との反応を使用し(Advanced Organic C hemistry.Reactions,Mechanisms,and,St ructure ,4th ed,.John Wiley & Sons,Ne
w York,1992;及び米国特許4,578,221)、また、チオカー
バメート加水分解化学をチオカルバミル無水物に応用している(Bull.Ch
em.Soc.Jpn.,1977,50(11),3071;J.Ind.C
hem.Soc.,1977,52,150;J.Org.Chem.,196
6,31,3980;Org.Syn.,1988,Collective V
olume VI,824;J.Am.Chem.Soc.1947,69,2
682;及びSynlett.,1996,11,1054)。しかしながら、
これらの方法をプロピオン酸フルチカゾンの合成に使用すると、反応条件が分子
の別の基に適合しないので極めて低い効率しか得られない(J.Med.Che
m.,1984,37(22)3171及びJ.Org.Chem.1986, 51 (12)2315)。
ステルに直接変換するためには、カルボチオ酸とクロロフルオロメタンと塩基と
を高圧で反応させる。この方法もまた大規模製造に応用できない。
スタン17β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンに変換す
る大規模方法に応用できるような効率でカルボン酸をカルボチオ酸エステルに変
換する方法が絶えず要望されている。
ルチオカルバモイルクロリドとを、有機成分とを水とを含んでおりこの水がカル
ボン酸基を有している化合物の約25重量%−約10重量%の量で存在している
溶媒系中で、約10℃から約30℃の範囲の温度で反応させる段階と、 (b)段階(a)の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
っては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−40℃から約35℃
の範囲の温度で反応させる段階と、 (c)段階(b)の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。
化合物とパラジウム触媒と添加剤とを場合によっては還元剤の存在下で反応させ
る処理から成る4−ハロ−2,3−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法が開示
されている。
一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
は、R1とR2とが一緒にオキソを表し、R3及びR4は独立に水素またはハロ
ゲン化物を表し、R5及びR6は独立にC1−C6アルキルを表す〕 の化合物の製造方法が開示されている。該方法は、 (a)式(1):
式(3):
反応させて式(5):
基の存在下で反応させる段階と、 (g)場合によっては段階(f)の生成物を脱保護する段階と、 から成る。
−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
ン酸であり、 式(3)の化合物が6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−1,4−
ジエン−17β−カルボン酸であり、 式(5)の化合物が17β−(N,N−(ジメチルカルバモイル)チオ)カル
ボニル−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17
α−プロピオニルオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエンであり、 式(7)の化合物が6α,9α−ジフルオロ−17α−(((フルオロメチル
)スルファニル)−カルボニル)−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−
オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17α−イルプロピオネートである。
16α−メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボン酸を再結晶化によって精製する方法が開示さ
れている。
16α−メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボン酸を再結晶化の反復によって精製する方法が
開示されている。
の化合物、式(5)の化合物または式(7)の化合物を、場合によっては還元剤
の存在下でパラジウム触媒及び添加剤で処理する精製方法が開示されている。
模製造に応用できるように改良された6α,9α−ジフルオロ−17β−(((
フルオロメチル)スルファニル)カルボニル)−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17α−イルプロピオネー
ト(プロピオン酸フルチカゾン)の製造方法が開示されている。
剤の存在下で使用するプロピオン酸フルチカゾンの合成中にCl不純物を除去す
る方法が開示されている。
剤の存在下で使用する商用銘柄のフルメタゾンからCl不純物を除去する方法が
開示されている。
変換する新規な方法、及び、該方法を応用したプロピオン酸フルチカゾンのよう
なアンドロスタンカルボチオレートの製造方法を開示している。
し得る試薬を意味する。酸の例は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸などのような有機酸;パラ−トルエンスルホン酸、パラ−ブロモスルホン酸、
パラ−ニトロスルホン酸などのようなスルホン酸である。特定の変換に使用する
酸は、出発物質、反応を行わせるために使用される1種または複数の溶媒、反応
温度、などに基づいて選択される。
及びP(ORD)3(ホスファイト)のようなリン含有単座配位子を意味する。
式中のRCの各々は独立に、水素;C1−C6アルキル例えばメチル、エチル及
びtert−ブチル;シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシ
ル;置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリ
ル;置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル;を表し、
RDの各々は独立に、C1−C6アルキル例えばメチル、エチル及びtert−
ブチル;シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル;置換また
は未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル;置換また
は未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル;を表す。これらの添加
剤の特定例は、トリ(アルキル)ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、
トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど;トリ(シクロアルキル)ホ
スフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフ
ィンなど;トリ(アリール)ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、ト
リナフチルホスフィンなど;トリ(ヘテロアリール)ホスフィン類、例えばトリ
(フリル−2−イル)ホスフィン、トリ(ピリド−3−イル)ホスフィンなど;
トリ(アルキル)ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチル
ホスファイト、トリブチルホスファイトなど;トリ(シクロアルキル)ホスファ
イト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファ
イトなど;トリ(アリール)ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト
、トリナフチルホスファイトなど;トリ(ヘテロアリール)ホスファイト類、例
えばトリ(フリル−2−イル)ホスファイト、トリ(ピリド−3−イル)ホスフ
ァイトなど;である。本文中で使用された“添加剤”という用語はまた、二座配
位子ホスフィン、例えば1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dpp
b)、1,2−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)エタン(dppe)、1,1−
ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(dppm)、1,2−ビス(ジメチル−
ホスフィノ)エタン(dmpe)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン(dppf)、などを意味する。
、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどを意味する。
ネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウムなどを意味する。
Xを意味しており、この式中のRAはC1−C6アルキルを表し、Xは塩化物ま
たは臭化物を表す。
原子と少なくとも1個の炭素−炭素結合とを有している直鎖状または分枝状の炭
化水素ラジカルを表す。
に結合したアルキル基を意味する。
有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。
を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ジラジカルを意味する。
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキル基に
よってその水素原子の1個が置換されるかもしくは2個の水素原子が独立に置換
されることによって形成された−NH2の誘導体を意味する。
の芳香族炭素環を意味するかまたはナフチルのような融合した2個の芳香族炭素
環を意味する。本発明のアリール基は独立に、1、2または3個のアリール、ア
ミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独
立に、1、2または3個のアルキル、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換され
ていてもよい。本発明のアリール基は独立に、1、2、3、4または5個のC1 −C6アルキル、C2−C6アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアル
デヒド、アルコキシカルボニル、C1−C6ペルフルオロアルキルまたはニトロ
置換基で置換されていてもよい。
親分子基に結合したアリール基を意味する。
結合を含む化合物を意味しており、その例は、ジボラン、9−ボラビシクロ[3
.3.1]ノナン(9−BBN)、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カ
テコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリ
ド、ボラン−4−メチルモルホリン錯体、ボラン−4−エチルモルホリン錯体、
ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピ
リジン錯体、ボラン−2,6−ルチジン錯体、などである。
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸セシウムなどを意味する。
。
O)OHを意味する。
する。
6α,11β,16α)−6−クロロ−9−フルオロ−11,17,21−トリ
ヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを不純
物として含有する(6α,11β,16α)−6,9−ジフルオロ−11,17
,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオンを意味する。
している飽和環状炭化水素基を意味する。
介して親分子基に結合したシクロアルキル基を意味する。
カルボニル基の塩化物、臭化物またはヨウ化物ラジカルを意味する。
の進行中にプロトンを受容し得る試薬を意味する。第一塩基及び第二塩基の例は
、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類;リン酸カリウム
、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩類;トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、などのトリアルキルアミン類;イミダゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの複素環アミン類;DB
N、DBUなどの二環アミン類である。特定の変換に使用する塩基は、出発物質
の種類、反応を行わせるために使用される1種または複数の溶媒、反応温度、な
どに基づいて選択する。
Br及びIを意味する。
少なくとも4個の炭素原子を有しており、そのうちの炭素−1がオキソで置換さ
れ、炭素−2及び炭素−3が炭素−炭素二重結合によって結合され、炭素−4が
塩化物、臭化物またはヨウ化物置換基を有している内因性または外因性の基を意
味する。
を有しており、そのうちの少なくとも1個の原子が窒素、酸素またはイオウであ
り、残りが炭素であるような芳香環を意味する。五員環は2つの二重結合を有し
ており、六員環は3つの二重結合を有している。本発明のヘテロアリールは環の
炭素原子を介してリン原子に結合されている。本発明のヘテロアリール基は独立
に、1、2または3個のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ハロ、カ
ルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、C1−C6ペルフ
ルオロアルキルまたはニトロ置換基によって置換されていてもよい。
しくない副反応からヒドロキシル基を保護するために選択的に導入及び除去でき
る基を意味する。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、4−
ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−
メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソ
ブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、2−(
トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−(フェニルスルホニル)エトキシ
カルボニル、2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、2−フルフ
リルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、S−ベンジルチオカルボニル、4−エトキシ
−1−ナフチルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイ
ル、メチル、tert−ブチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチ
ルシリルエチル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブテニ
ル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベ
ンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエ
トキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、1−エトキシエチル
;アルキルスルホニル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ル、ジフェニルメチルシリル及びtert−ブチルメトキシフェニルシリルであ
る。
発物質を少なくとも部分的に溶解させる溶媒を意味する。有機成分の例は、C2 −C5アルキルアミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド
、N,N−ジメチルアセトアミドなど;C4−C6ジアルコキシアルキル類、例
えばDME、1,2−ジエトキシエタンなど;C1−C4アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イ
ソ−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールなど;C3−C1 0 ケトン類、例えばアセトン、2−ブタノン、3−ペンタノン、2−ブタノン、
2−ペンタノン、2,5−ヘプタンジオンなど;C5−C7炭化水素類、例えば
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど;置換または未置換の芳香族炭化水素類、例
えばベンゼン、トルエン、1,4−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど;エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど:エステル類
、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどである。
子が1個の酸素原子で置換されることによって形成された基を意味する。
れたパラジウム、例えば金属パラジウム、炭素に支持された金属パラジウム、酸
性、塩基性もしくは中性のアルミナに支持された金属パラジウム;パラジウム(
0)錯体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);パ
ラジウム塩、例えば酢酸パラジウム(II)または塩化パラジウム(II);パ
ラジウム(II)錯体、例えばアリルパラジウム(II)クロリドダイマー、(
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(
II)、ビス(アセタト)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
及びビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)を意味する。
の水素ラジカルがフッ化物ラジカルによって置換されたC1−C6アルキル基を
意味する。
が結合したヒドロキシルを意味する。
を意味する。
れ、REが水素を表し、RFの各々が独立に水素、C1−C20アルキル、C2 −C20アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。シ
ランの特定例は、ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシ
ラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイ
ソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリ
エチルシランなどである。
表され、REが水素を表し、RFの各々が独立に水素、C1−C20アルキル、
C2−C20アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する
。スタンナンの特定例は、ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナ
ン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピ
ルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナ
ン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどである。
チウムヒドロスルフィド、ナトリウムスルフィド、ナトリウムヒドロスルフィド
、カリウムスルフィド、カリウムヒドロスルフィドなどを意味する。本発明のス
ルフィド塩は場合によっては水和していてもよい。
コキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩、及び、それらの混合物を意
味する。
ルカリ土類金属ヨウ化物及びヨウ化テトラアルキルアンモニウムを意味する。
[(RB)4N]+[I]−で表され、RBがC1−C20アルキルを表す化合
物を意味する。
す物質を意味する。
合物を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発物質から
合成することもでき、または、鏡像異性体の混合物を製造し、次いで、例えばジ
アステレオマー混合物に変換してから分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィ
ー技術で分割してもよく、または、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラ
ムで直接分割してもよい。特定の立体化学を有している出発化合物は市販物質で
もよく、または、本文中に記載の方法で製造し当業界で公知の技術で分割しても
よい。
LC分析によって得られた。数値をピーク領域から計算した。
続法”という用語は、反応中に中間体が形成され、該中間体を単離することなく
場合によってはin situで後続反応に使用するような反応の進行を意味す
る。本文中で使用された“in situ”という用語は、溶媒中で形成された
中間体が、該溶媒を除去することなく使用されることを意味する。
−5−エン;DBUは1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エ
ン;DBAはジベンジリデンアセトン;DMAはN,N−ジメチルアセトアミド
;DMEはジメトキシエタン;DMFはN,N−ジメチルホルムアミド;HPL
Cは高圧液体クロマトグラフィー;及びTHFはテトラヒドロフランを表す。
理解されよう。以下に示した合成スキーム中の試薬及び成分を適宜選択すること
によって本発明化合物を製造できることは当業者に明らかであろう。また、段階
の順序を変更できることも当業者に明らかであろう。
の化合物への変換は、式(1)の化合物と酸化剤である酸とを、C1−C4アル
コール、THF、ジオキサン、それらの混合物及びこれらの溶媒と水との混合物
のような溶媒中で反応させることによって行う。反応は一般に室温で進行させる
が、必要な場合には室温よりも低温または高温で進行させてもよい。反応時間は
一般に約1時間−約18時間であり、出発物質の種類及び反応温度に基づいて選
択できる。好ましい実施態様では、この変換は、式(1)の化合物をTHF/水
の混合物中、約0℃−約5℃で過ヨウ素酸と約3時間反応させることによって得
られる。
カノイルハライドとをピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、THF、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、C2−C5 アルキルアミド、C3−C20ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反
応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも
化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエ
チルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。反応は一般に室温よりも低温
で進行させるが、必要ならば室温で反応させてもよい。反応時間は一般に約30
分−約5時間であり、出発物質の種類及び反応温度に依存して選択できる。好ま
しい実施態様では、この変換は、アセトン及びトリエチルアミン中の式(3)の
化合物を約−10℃から約0℃の範囲の温度でアルカノイルクロリドと約30分
間反応させることによって得られる。
4)の化合物とヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨ
ウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムとを、水、C2−C5アルキル
アミド、C4−C6ジアルコキシアルキル、C1−C4アルコール、C1−C4 ハロアルキル、C3−C10ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応
させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化
学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。式(4)の化合物は市販化合物
でもよくまたは当業界で公知の手段によって製造してもよい(Tetrahed
ron,1980,36(4),539;Chem.Ber.1980,113 (5),1898;及びJustus Liebigs Ann.Chem.,
1954,590,123)。一般に約0℃−約30℃で、反応温度及び反応体
の種類に依存して約1時間−約48時間反応させる。好ましい実施態様では、こ
の変換は、式(3)の化合物と式(4)の化合物とトリエチルアミンとヨウ化ナ
トリウムとを、2−ブタノンと式(3)の化合物の約25重量%−約10重量%
の量で存在する水との中で約24時間反応させることによって得られる。
分解剤、例えばアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和した
スルフィド塩またはそれらの混合物とを、水、C2−C5アルキルアミド、C4 −C6ジアルコキシアルキル、C3−C10ケトンまたはそれらの混合物のよう
な溶媒中で反応させることによって行う。一般に約−40℃から約35℃の範囲
の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約1時間−約12時間反応させ
る。好ましい実施態様では、この変換は、式(5)の化合物とナトリウムヒドロ
スルフィド水和物とをDMA中で約0℃−約5℃で約2時間、次いで室温で約2
時間反応させることによって得られる。このように形成されたカルボチオ酸塩を
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような
酸で酸性化してもよく、または酸性化しないで直接に次段階で使用してもよい。
ロフルオロメタンとをC2−C5アルキルアミド溶媒例えばDMFまたはDMA
中で反応させることによって行う。一般に約−20℃から約30℃の範囲の温度
で、反応温度及び反応体の種類に依存して約1時間−約12時間反応させる。カ
ルボチオ酸塩が酸性化されているとき、変換の進行中に酸が遊離されるので、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよ
うな第二塩基の存在下で反応を進行させる。カルボチオ酸塩が酸性化されていな
いとき、式(6)の化合物を単離または精製しないでクロロフルオロメタンと反
応させることができる。好ましい実施態様では、この変換は、式(6)の化合物
とクロロフルオロメタンとをDMA溶液の形態で約0℃で約3時間、次いで室温
及び大気圧で約12時間in situ反応させる連続法として行うことができ
る。
ンであり、式(2)の化合物は6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒ
ドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β
−カルボン酸であり、式(3)の化合物は6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸であり、式(5)の化合物は1
7β−(N,N−ジメチルカルバモイル)チオ)カルボニル−6α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオニルオキシ−
3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエンであり、式(7)の化合物は6α,9
α−ジフルオロ−17α−(((フルオロメチル)スルファニル)−カルボニル
)−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−
ジエン−17α−イルプロピオネートである。これらの化合物のいずれかをパラ
ジウム触媒及び添加剤と、場合によっては還元剤の存在下で、C2−C5アルキ
ルアミド、C4−C6ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水
素、C1−C4ハロアルキル、C3−C10ケトンまたはそれらの混合物のよう
な溶媒中で反応させると、商用銘柄のフルメタゾンによって導入されるCl不純
物が容易に除去され得る。パラジウム触媒としては、パラジウム金属、炭素に付
着させたパラジウム金属、酸性、塩基性もしくは中性アルミナに付着させたパラ
ジウム金属のような場合によっては支持されたパラジウム;テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0)のようなパラジウム(0)錯体;酢酸パラ
ジウム(II)または塩化パラジウム(II)のようなパラジウム塩;アリルパ
ラジウム(II)クロリドダイマー、(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ
)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセタト)ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II)及びビス(アセトニトリル)ジクロロパ
ラジウム(II)のようなパラジウム(II)錯体がある。この反応に有用な添
加剤は、トリ(アルキル)ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエ
チルホスフィン、トリブチルホスフィンなど;トリ(シクロアルキル)ホスフィ
ン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンな
ど;トリ(アリール)ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフ
チルホスフィンなど;トリ(ヘテロアリール)ホスフィン類、例えばトリ(フリ
ル−2−イル)ホスフィン、トリ(ピリド−3−イル)ホスフィンなど;トリ(
アルキル)ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスフ
ァイト、トリブチルホスファイトなど;トリ(シクロアルキル)−ホスファイト
類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト
など;トリ(アリール)ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、ト
リナフチルホスファイトなど;トリ(ヘテロアリール)ホスファイト類、例えば
トリ(フリル−2−イル)ホスファイト、トリ(ピリド−3−イル)ホスファイ
トなどである。この反応に有用な別の添加剤は、二座配位子ホスフィン、例えば
1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)、1,2−ビス(ジ
フェニル−ホスフィノ)エタン(dppe)、1,1−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)メタン(dppm)、1,2−ビス(ジメチル−ホスフィノ)エタン(d
mpe)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)な
どである。この反応に有用な還元剤は、ジボラン、9−ボラビシクロ[3.3.
1]ノナン(9−BBN)、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコー
ルボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボ
ラン−4−メチルモルホリン錯体、ボラン−4−エチルモルホリン錯体、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン
錯体、ボラン−2,6−ルチジン錯体などのボラン類;ジエチルシラン、ジメチ
ルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジ
イソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン
、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどのシラン類;ジエチルス
タンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘ
キシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロ
ピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン
、トリエチルスタンナンなどのスタンナン類である。反応は一般に約0℃−約1
00℃で、反応温度及び還元剤の有無に依存して約10分−約12時間進行させ
る。
び表3にまとめる。表1、表2及び表3に記載の各反応に使用された商用銘柄の
フルメタゾン中のCl不純物の初期%(モル%(処理前))は約0.7であった
。次いで還元剤の存在下で触媒及び添加剤によって処理した後の商用銘柄のフル
メタゾン中のCl不純物のモル%(処理後)を測定した。0.7モル%のCl不
純物を含有する商用銘柄のフルメタゾンのモル数を基準として触媒、添加剤及び
還元剤のモルパーセンテージ(モル%)を計算した。例えば、1モル%のパラジ
ウム触媒という表現は100モルの商用銘柄フルメタゾンあたり1モルのパラジ
ウム触媒が存在することを意味し、2モル%の添加剤という表現は100モルの
商用銘柄フルメタゾンあたり2モルの添加剤が存在することを意味し、20モル
%の還元剤という表現は100モルの商用銘柄フルメタゾンあたり20モルの還
元剤が存在することを意味する。
モル%の二座配位子添加剤と26モル%のトリエチルシランとを使用し、DMF
中、22℃で反応させた。 21モル%の塩化パラジウム(II)と2モル%の単座配位子添加剤または1
モル%の二座配位子添加剤と26モル%のトリエチルシランとを使用し、DMF
中、22℃で反応させた。
の約0.3モル%−約5モル%で存在し、添加剤は商用銘柄フルメタゾンの約0
.8モル%−約15モル%で存在し、還元剤は商用銘柄フルメタゾンの約1モル
%−約30モル%で存在する。
柄フルメタゾンの約1モル%で存在し、トリフェニルホスフィンが商用銘柄フル
メタゾンの約2モル%で存在し、トリエチルシランが商用銘柄フルメタゾンの約
13モル%で存在する。
これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は特許
請求の範囲に包含されるすべての代替、変更及び等価の概念を包含する。従って
、以下の実施例は本発明が特に好ましく実行された例である。実施例の目的はい
くつかの好ましい実施態様を示すことであり、実施例の記載は本発明の手順及び
着想を理解するために最も有効であることが理解されよう。
mol)、酢酸パラジウム(II)(0.552g,2.46mmol)及びト
リフェニルホスフィン(1.284g,4.89mmol)の混合物を60℃で
30分間撹拌し、15℃に冷却し、水(2.0L)で1時間処理し、0℃に冷却
し、2時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を冷水(2×200
mL)で洗浄し、THF(500mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、
水(250mL)中の工業銘柄(約98%)の過ヨウ素酸(83.3g,365
.4mmol)で処理し、3時間撹拌し、水(3.75L)で処理し、室温に加
温し、30分間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を洗液のpHが
5を上回る値になるまで水(500mL)で洗浄し、真空下に60℃で窒素パー
ジを使用して乾燥させると、96.6g(98%)の所望生成物が得られた。
リエチルアミン(55.9g,552mmol)の−15℃溶液を、予め蒸留し
たプロピオニルクロリド(51.1g,552mmol)で処理し、1時間撹拌
し、ジエチルアミン(52.7g,720mmol)で処理し、1時間撹拌し、
1MのHCl(1.90L)で処理し、0℃に加温し、1時間撹拌し、濾過した
。固体を水(475mL)で洗浄し、真空下に60℃で窒素パージを使用して1
2時間乾燥させ、3−ペンタノン(459mL)、2−ブタノン(51mL)及
び水(5.1mL)を順次に用いて処理した。この混合物を還流まで1時間加熱
し、2時間で室温に放冷し、18時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。こ
の固体を3−ペンタノン(100mL)で洗浄し、真空下に60℃で窒素パージ
を使用して18時間乾燥させると、86.7g(79.8%)の所望生成物が得
られた。
びN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(47.5g,384mmol)
の室温溶液を、トリエチルアミン(42.7g,422mmol)、無水ヨウ化
ナトリウム(28.8g,192mmol)及び水(8.67mL,実施例2の
生成物に対して10重量%)を順次に用いて処理し、2時間撹拌し、DMA(6
94mL)及び水(4.34L)を順次に用いて処理し、0℃に冷却し、2時間
撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水(500mL)で洗浄し、真空
下に60℃で窒素パージを使用して乾燥させると、96.4g(93%)の所望
生成物が得られた。
ol)及びナトリウムヒドロスルフィド水和物(45.3g,808mmol)
の0℃溶液を、2時間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌し、−5℃に冷却し、
ジメチルアセトアミド(313mL)中のクロロフルオロメタン(92.7g,
1.354mol)の溶液でゆっくりと処理し、4時間撹拌し、室温に加温し、
18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム(29.9g)の水溶液(1.45L)で
ゆっくりと処理し、−5℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過すると、固体が得られ
た。固体を水(145mL)及び1−ブタノール(145mL)で順次洗浄し、
酢酸エチル(540mL)及び1−ブタノール(2.16L)で処理すると混合
物が得られた。混合物を還流まで40分間加熱し、高温のうちに(洗浄しないで
)1ミクロン未満のフィルターで濾過した。濾液を室温に放冷しながら撹拌し、
8時間撹拌し、濾過すると固体が得られた。この固体を1−ブタノール(145
mL)で洗浄し、1−ブタノール(2.70L)から再結晶させ、真空下に60
℃で窒素パージを使用して乾燥させると、62.7g(70%)の所望生成物が
得られた。
シ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(アセチルオキシ)アンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボン酸(4.85g,11.1mmol)及びN
,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(2.73g,22.2mmol)の
室温溶液を、トリエチルアミン(3.4mL,24.4mmol)、無水ヨウ化
ナトリウム(1.67g,11.1mmol)及び水(0.5mL,カルボン酸
に対して10重量%)で順次処理し、12時間撹拌し、DMA(40mL)及び
水(242mL)で順次処理し、0℃に冷却し、1時間撹拌し、濾過すると、固
体が得られた。固体を水洗し、真空下に60℃で窒素パージを使用して乾燥させ
ると、5.81g(90%)の所望生成物が得られた。
溶液にナトリウムチオメトキシド(0.73g,10.46mmol)を一度に
加えて処理し、4.5時間撹拌し、0℃に加温し、低温の1MのHCl(100
mL)で処理し、1時間撹拌し、濾過した。固体を洗液のpHが6以上の値にな
るまで水洗し、真空下に60℃で窒素パージを使用して乾燥させると、4.32
g(93%)の所望生成物が得られた。
7α−(プロピオニルオキシ)−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1
,4−ジエン−17β−カルボン酸(10.0g,23.04mmol)及びN
,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(5.67g,46.08mmol)
の室温溶液を、トリエチルアミン(6.5mL,46.08mmol)及び無水
ヨウ化ナトリウム(3.45g,23.04mmol)を順次に用いて処理し、
12時間撹拌し、ジクロロメタン(25mL)と共にケイソウ土(セライトRT M )で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をDMA(150mL)及び
水(190mL)で順次処理し、0℃に冷却し、1時間撹拌した。得られた固体
を濾過によって収集し、水洗し、真空下に60℃で窒素パージを使用して乾燥さ
せると、10.2g(85%)の所望生成物が得られた。
溶液にナトリウムチオメトキシド(0.74g,10.54mmol)を一度に
加えて処理し、2時間撹拌し、0℃に加温し、低温の1MのHCl(100mL
)で処理し、0℃で1時間撹拌し、濾過した。得られた固体を洗液のpHが6以
上の値になるまで水洗し、真空下に60℃で窒素パージを使用して乾燥させると
、4.10g(95%)の所望生成物が得られた。
ることなく別の特定形態で実施できることは当業者に明らかであろう。従って、
実施例は特許請求の範囲に基づく非限定的代表例であること、また、特許請求の
範囲に記載の本発明の要旨及び範囲に等価であると見做されるすべての変更は本
発明の範囲に包含されることを理解されたい。
Claims (67)
- 【請求項1】 (a)カルボキシル基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物
塩と式(4): 【化1】 〔式中、R7及びR8は独立にC1−C6アルキルを表すか、または、R7とR8 とが一緒にC1−C6アルキレンを表す〕 の化合物とを反応させる段階と、 (b)段階(a)の生成物と加水分解剤とを反応させる段階と、 (c)段階(b)の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法。 - 【請求項2】 R7及びR8がメチルであることを特徴とする請求項1に記
載の方法。 - 【請求項3】 第一塩基が炭酸塩、アミンまたはそれらの混合物であること
を特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 ヨウ化物塩が、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨ
ウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求項
1に記載の方法。 - 【請求項5】 加水分解剤が、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合
によっては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物であることを特徴と
する請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 水が、カルボン酸基を有している化合物の約25重量%−約
10重量%の量で存在することを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 段階(a)が約10℃から約30℃の範囲の温度で行われる
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 段階(b)が約−40℃から約35℃の範囲の温度で行われ
ることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸または
トリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 段階(c)が約−10℃から約35℃の範囲の温度で行わ
れることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 連続法として行われることを特徴とする請求項1に記載の
方法。 - 【請求項12】 (a)有機成分と水とから成り前記水がカルボン酸基を有
している化合物の約25重量%−約10重量%の量で存在している溶媒系中で、
カルボン酸基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩とN,N−ジメチルチオカ
ルバモイルクロリドとを約10℃から約30℃の範囲の温度で反応させる段階と
、 (b)段階(a)の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
っては水和した硫化物塩またはそれらの混合物とを約−40℃から約35℃の範
囲の温度で反応させる段階と、 (c)段階(b)の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法。 - 【請求項13】 (a)4−ハロ−2,3−不飽和カルボニル基を有する化
合物とパラジウム触媒と添加剤とを、場合によっては還元剤の存在下で反応させ
る段階、から成る4−ハロ−2,3−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法。 - 【請求項14】 パラジウム触媒が、場合によっては支持されたパラジウム
、パラジウム(II)塩、パラジウム(II)錯体、または、パラジウム(0)
錯体であることを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であることを特
徴とする請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 添加剤が、トリ(アルキル)ホスフィン、トリ(シクロア
ルキル)ホスフィン、トリ(アリール)ホスフィン、トリ(ヘテロアリール)ホ
スフィン、トリ(アルキル)ホスファイト、トリ(シクロアルキル)ホスファイ
ト、トリ(アリール)ホスファイト、トリ(ヘテロアリール)ホスファイト、ま
たは、二座配位子ホスフィンであることを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 【請求項17】 添加剤が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とす
る請求項13に記載の方法。 - 【請求項18】 還元剤が、ボラン、トリアルキルシランまたはトリアルキ
ルスタンナンであることを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 【請求項19】 還元剤の非存在下で行うことを特徴とする請求項13に記
載の方法。 - 【請求項20】 還元剤の存在下で行うことを特徴とする請求項13に記載
の方法。 - 【請求項21】 約50℃から約100℃の範囲の温度で行うことを特徴と
する請求項19に記載の方法。 - 【請求項22】 約0℃から約35℃の範囲の温度で行うことを特徴とする
請求項20に記載の方法。 - 【請求項23】 式(7): 【化2】 〔式中、点線及び実線の記号は単結合または二重結合を表し、R1またはR2の
一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
は、R1とR2とが一緒にオキソを表し、R3及びR4は独立に水素またはハロ
ゲン化物を表し、R5及びR6は独立にC1−C6アルキルを表す〕 の化合物の製造方法であって、 (c)式(3): 【化3】 の化合物と第一塩基とヨウ化物塩と式(4)の化合物とを反応させて式(5): 【化4】 の化合物を得る段階と、 (d)段階(c)の生成物と加水分解剤とを反応させて式(6): 【化5】 〔式中、MはLi、NaまたはKである〕 の化合物を得る段階と、 (e)場合によっては段階(d)の生成物と酸とを反応させる段階と、 (f)段階(e)の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩
基の存在下で反応させる段階と、 (g)場合によっては段階(f)の生成物を脱保護する段階と、 から成る方法。 - 【請求項24】 更に、 (a)式(1): 【化6】 の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式(2): 【化7】 の化合物を得る段階と、 (b)段階(a)の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて
式(3): 【化8】 の化合物を得る段階とを含む請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 段階(e)が省略されることを特徴とする請求項23に記
載の方法。 - 【請求項26】 段階(d)の生成物とクロロフルオロメタンとを第二塩基
の非存在下でin situ反応させることを特徴とする請求項25に記載の方
法。 - 【請求項27】 R1及びR2がメチルであることを特徴とする請求項23
に記載の方法。 - 【請求項28】 第一塩基が炭酸塩、アミンまたはそれらの混合物であるこ
とを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項29】 ヨウ化物塩が、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属
ヨウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求
項23に記載の方法。 - 【請求項30】 加水分解剤が、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場
合によっては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物であることを特徴
とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項31】 第二塩基が炭酸塩であることを特徴とする請求項23に記
載の方法。 - 【請求項32】 段階(c)が、有機成分と水とから成り前記水が出発物質
の約25重量%−約10重量%で存在する溶媒中で行われることを特徴とする請
求項23に記載の方法。 - 【請求項33】 有機成分が、C2−C5アルキルアミド、C4−C6ジア
ルコキシアルキル、C1−C4アルコール、C1−C4ハロアルキル、C3−C10 ケトンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項32に記載の方
法。 - 【請求項34】 段階(d)がC2−C5アルキルアミド中で行われること
を特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項35】 段階(c)が約0℃から約40℃の範囲の温度で行われる
ことを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項36】 段階(d)が約−40℃から約35℃の範囲の温度で行わ
れることを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項37】 段階(e)が約−10℃から約30℃の範囲の温度で行わ
れることを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項38】 連続法として行われることを特徴とする請求項23に記載
の方法。 - 【請求項39】 式(1)の化合物が商用銘柄のフルメタゾンであり、 式(2)の化合物が6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ
−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
ン酸であり、 式(3)の化合物が6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−1,4−
ジエン−17β−カルボン酸であり、 式(5)の化合物が17β−(N,N−(ジメチルカルバモイル)チオ)カル
ボニル−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17
α−プロピオニルオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエンであり、 式(7)の化合物が6α,9α−ジフルオロ−17α−(((フルオロメチル
)スルファニル)−カルボニル)−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−
オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17α−イルプロピオネートであること
を特徴とする請求項24に記載の方法。 - 【請求項40】 更に、水、C3−C20ケトンまたはそれらの混合物から
再結晶させることによって式(3)の化合物を精製する段階を含むことを特徴と
する請求項39に記載の方法。 - 【請求項41】 精製が水と2−ブタノンと3−ペンタノンとの混合物から
再結晶させる処理から成ることを特徴とする請求項40に記載の方法。 - 【請求項42】 再結晶化によって精製した生成物を再結晶化の反復によっ
て更に精製することを特徴とする請求項41に記載の方法。 - 【請求項43】 再結晶化の反復が、水と2−ブタノンと3−ペンタノンと
の混合物中で行われることを特徴とする請求項42に記載の方法。 - 【請求項44】 更に、式(1)の化合物、式(2)の化合物、式(3)の
化合物、式(5)の化合物または式(7)の化合物とパラジウム触媒及び添加剤
とを、場合によっては還元剤の存在下で反応させることを特徴とする請求項39
に記載の方法。 - 【請求項45】 パラジウム触媒及び添加剤と反応させる化合物が式(1)
の化合物であることを特徴とする請求項44に記載の方法。 - 【請求項46】 パラジウム触媒が、場合によっては支持されたパラジウム
、パラジウム(II)塩、パラジウム(II)錯体、または、パラジウム(0)
錯体であることを特徴とする請求項44に記載の方法。 - 【請求項47】 パラジウム触媒が式(1)の化合物の約0.3モル%−約
5モル%で存在することを特徴とする請求項46に記載の方法。 【請求項47】 パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であることを特
徴とする請求項46に記載の方法。 - 【請求項48】 添加剤が、トリ(アルキル)ホスフィン、トリ(シクロア
ルキル)ホスフィン、トリ(アリール)ホスフィン、トリ(ヘテロアリール)ホ
スフィン、トリ(アルキル)ホスファイト、トリ(シクロアルキル)ホスファイ
ト、トリ(アリール)ホスファイト、トリ(ヘテロアリール)ホスファイト、ま
たは、二座配位子ホスフィンであることを特徴とする請求項44に記載の方法。 - 【請求項49】 添加剤が式(1)の化合物の約0.8モル%−約15モル
%で存在することを特徴とする請求項48に記載の方法。 - 【請求項50】 添加剤が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とす
る請求項48に記載の方法。 - 【請求項51】 還元剤の非存在下で行うことを特徴とする請求項44に記
載の方法。 - 【請求項52】 還元剤の存在下で行うことを特徴とする請求項44に記載
の方法。 - 【請求項53】 還元剤が、ボラン、トリアルキルシランまたはトリアルキ
ルスタンナンであることを特徴とする請求項52に記載の方法。 - 【請求項54】 還元剤が式(1)の化合物の約1モル%−約30モル%で
存在することを特徴とする請求項53に記載の方法。 - 【請求項55】 還元剤がトリエチルシランであることを特徴とする請求項
53に記載の方法。 - 【請求項56】 約50℃から約100℃の範囲の温度で行うことを特徴と
する請求項51に記載の方法。 - 【請求項57】 約0℃から約35℃の範囲の温度で行うことを特徴とする
請求項52に記載の方法。 - 【請求項58】 反応媒体として使用される溶媒が、C2−C5アルキルア
ミド、C4−C6ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水素、
C1−C4ハロアルキル、C3−C10ケトンまたはそれらの混合物であること
を特徴とする請求項44に記載の方法。 - 【請求項59】 C2−C5アルキルアミド中で行われることを特徴とする
請求項58に記載の方法。 - 【請求項60】 更に、水、C3−C20ケトンまたはそれらの混合物から
再結晶させることによって式(3)の化合物を精製する段階を含むことを特徴と
する請求項45に記載の方法。 - 【請求項61】 精製が水と2−ブタノンと3−ペンタノンとの混合物から
再結晶させる処理から成ることを特徴とする請求項60に記載の方法。 - 【請求項62】 式(7): 【化9】 〔式中、点線及び実線の記号は単結合または二重結合を表し、R1またはR2の
一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
は、R1とR2とが一緒にオキソを表し、R3及びR4は独立に水素またはハロ
ゲン化物を表し、R5及びR6は独立にC1−C6アルキルを表す〕 の化合物の製造方法であって、 (c)式(3): 【化10】 の化合物とN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリドとを、第一塩基及びヨウ
化物塩の存在下、C2−C5アルキルアミド、C4−C6ジアルコキシアルキル
、C1−C4アルコール、C3−C10ケトンまたはそれらの混合物と水とから
成り前記水が式(3)の化合物の約25重量%−約10重量%の量で存在する溶
媒系中で約10℃から約30℃の範囲の温度で反応させて式(5): 【化11】 〔式中、R7及びR8はメチル〕の化合物を得る段階と、 (d)段階(c)の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
っては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物とを、約−40℃から3
5℃の範囲の温度で反応させて式(6): 【化12】 の化合物を得る段階と、 (e)段階(d)の生成物とクロロフルオロメタンとを約−10℃から約30
℃の範囲の温度で反応させる段階と、 から成る方法。 - 【請求項63】 更に、 (a)式(1): 【化13】 の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式(2): 【化14】 の化合物を得る段階と、 (b)段階(a)の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて
式(3): 【化15】 の化合物を得る段階とを含む請求項62に記載の方法。 - 【請求項64】 更に、式(1)の化合物と酢酸パラジウム(II)とトリ
フェニルホスフィンとを約50℃から約100℃の範囲の温度で反応させる段階
を含むことを特徴とする請求項63に記載の方法。 - 【請求項65】 6α,9α−ジフルオロ−17β−(((フルオロメチル
)−スルファニル)−カルボニル)−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3
−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17α−イルプロピオネートの製造方
法であって、方法が、 (c)6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オ
キソ−17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17β
−カルボン酸と第一塩基とヨウ化物塩とN,N−ジメチルチオカルバモイルクロ
リドとを、有機成分と水とから成り前記水が6α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸の約25重量%−約10重量
%で存在する溶媒系中で、約10℃から約30℃の範囲の温度で反応させて、1
7β−(N,N−(ジメチルカルバモイル)チオ)カルボニル−6α,9α−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチル−17α−プロピオニルオキシ−
3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエンを得る段階と、 (d)段階(a)の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっ
ては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−40℃から約30℃の
範囲の温度で反応させて、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−3−オキソ−17α−(プロピオニルオキシ)−アンドロスタ−1
,4−ジエン−17−カルボチオ酸塩を得る段階と、 (e)段階(b)の生成物とクロロフルオロメタンとを約−10℃から約30℃
の範囲の温度で反応させる段階とから成る方法。 - 【請求項66】 更に、(a)商用銘柄のフルメタゾンと過ヨウ素酸とを反
応させて、6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−
メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸を得る
段階と、 (b)段階(a)の生成物とプロピオニルクロリドと第一塩基とを反応させて、
6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−
17α−(プロピオニルオキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カル
ボン酸を得る段階とを含む請求項65に記載の方法。 - 【請求項67】 更に、商用銘柄のフルメタゾンと約0.3モル%−約5モ
ル%の酢酸パラジウム(II)と約0.8モル%−約15モル%のトリフェニル
ホスフィンとを約50℃から約100℃の範囲の温度で反応させる段階を含む請
求項65に記載の方法。
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