JP2003529564A - カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カラムクロマトグラフィーを要せずにカルボン酸をカルボチオ酸に変換する新規な方法、及び、プロピオン酸フルチカゾンのようなアンドロスタンカルボチオレートを製造するための該方法の応用を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術的分野） 本発明はカルボン酸をカルボチオ酸に変換するための新規な方法、並びに、該
方法を使用するアンドロスタン１７β−カルボチオ酸の製造方法及びプロピオン
酸フルチカゾンの製造方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） プロピオン酸フルチカゾンは、抗炎症薬として当業界で公知のアンドロスタン
１７β−カルボチオ酸エステルの１つのクラスに所属する。これらの化合物は治
療有効性を有しており、従って、一般的にアンドロスタン１７β−カルボチオ酸
エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンの合成方法を改良することは極めて重
要であると考えられている。

【０００３】 米国特許４，１８８，３８５、４，１９８，４０３、４，３３５，１２１及び
４，５７８，２２１、英国特許２，０８８，８７７及び２，１３７，２０６、公
開されたイスラエル特許出願ＩＬ１０９，６５６−Ａ１のような先行技術は、商
用銘柄のフルメタゾンからプロピオン酸フルチカゾンを合成することを教示して
いる。これらの合成は、中間体のクロマトグラフィー処理、効率の低い複数の処
理段階、高圧クロロフルオロメタンの添加、などの難しい要素を含む。

【０００４】 商用銘柄のフルメタゾン（（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−
１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン）は典型的には、約０．５％−２％の割合の（６α，１１β，
１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１
６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純物（以後、Ｃｌ
不純物と呼ぶ）として含有しており、この不純物を除去するためにカラムクロマ
トグラフィー処理を要する。このため、方法を大規模製造に応用することができ
ない。

【０００５】 また、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−
オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７
β−カルボン酸の１７β−カルボン酸をカルボチオ酸に変換する処理にも問題が
ある。カルボン酸をカルボチオ酸に変換する一般的方法では、活性化したカルボ
ン酸とスルフィド源との反応を使用し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ，Ｓｔ ｒｕｃｔｕｒｅ ，４ｔｈ ｅｄ，．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；及び米国特許４，５７８，２２１）、また、チオカー
バメート加水分解化学をチオカルバミル無水物に応用している（Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７７，５０（１１），３０７１；Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，５２，１５０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６
６，３１，３９８０；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９８８，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖ
ｏｌｕｍｅ ＶＩ，８２４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，６９，２
６８２；及びＳｙｎｌｅｔｔ．，１９９６，１１，１０５４）。しかしながら、
これらの方法をプロピオン酸フルチカゾンの合成に使用すると、反応条件が分子
の別の基に適合しないので極めて低い効率しか得られない（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８４，３７（２２）３１７１及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６， ５１ （１２）２３１５）。

【０００６】 アンドロスタン１７β−カルボチオ酸のカルボチオ酸基をカルボチオール酸エ
ステルに直接変換するためには、カルボチオ酸とクロロフルオロメタンと塩基と
を高圧で反応させる。この方法もまた大規模製造に応用できない。

【０００７】 従って製薬業界では、アンドロスタン１７β−カルボン酸を一般的にアンドロ
スタン１７β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンに変換す
る大規模方法に応用できるような効率でカルボン酸をカルボチオ酸エステルに変
換する方法が絶えず要望されている。

【０００８】 （発明の概要） 本発明の１つの実施態様では、 （ａ）カルボキシル基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）：

【０００９】

【化１６】 〔式中、Ｒ^７及びＲ^８は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、または、Ｒ^７とＲ^８ とが一緒にＣ_１−Ｃ_６アルキレンを表す〕 の化合物とを反応させる段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物と加水分解剤とを反応させる段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。

【００１０】 前文節に上述した方法の好ましい実施態様では、 （ａ）カルボン酸基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩とＮ，Ｎ−ジメチ
ルチオカルバモイルクロリドとを、有機成分とを水とを含んでおりこの水がカル
ボン酸基を有している化合物の約２５重量％−約１０重量％の量で存在している
溶媒系中で、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させる段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
っては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−４０℃から約３５℃
の範囲の温度で反応させる段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。

【００１１】 本発明の別の実施態様では、４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基を有する
化合物とパラジウム触媒と添加剤とを場合によっては還元剤の存在下で反応させ
る処理から成る４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法が開示
されている。

【００１２】 本発明の別の実施態様では、式（７）：

【００１３】

【化１７】 〔式中、点線及び実線の記号は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１またはＲ^２の
一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
は、Ｒ^１とＲ^２とが一緒にオキソを表し、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素またはハロ
ゲン化物を表し、Ｒ^５及びＲ^６は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す〕 の化合物の製造方法が開示されている。該方法は、 （ａ）式（１）：

【００１４】

【化１８】 の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式（２）：

【００１５】

【化１９】 の化合物を得る段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて
式（３）：

【００１６】

【化２０】 の化合物を得る段階と、 （ｃ） 段階（ｂ）の生成物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）の化合物とを
反応させて式（５）：

【００１７】

【化２１】 の化合物を得る段階と、 （ｄ）段階（ｃ）の生成物と加水分解剤とを反応させて式（６）：

【００１８】

【化２２】 〔式中、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫである〕 の化合物を得る段階と、 （ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 （ｆ）段階（ｅ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩
基の存在下で反応させる段階と、 （ｇ）場合によっては段階（ｆ）の生成物を脱保護する段階と、 から成る。

【００１９】 前文節に上述した方法の好ましい実施態様においては、 式（１）の化合物が商用銘柄のフルメタゾンであり、 式（２）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボ
ン酸であり、 式（３）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−
メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボン酸であり、 式（５）の化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カル
ボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７
α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、 式（７）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル
）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−
オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートである。

【００２０】 本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化によって精製する方法が開示さ
れている。

【００２１】 本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化の反復によって精製する方法が
開示されている。

【００２２】 本発明の別の実施態様では、式（１）の化合物、式（２）の化合物、式（３）
の化合物、式（５）の化合物または式（７）の化合物を、場合によっては還元剤
の存在下でパラジウム触媒及び添加剤で処理する精製方法が開示されている。

【００２３】 本発明の別の実施態様では、カラムクロマトグラフィーの使用が削除され大規
模製造に応用できるように改良された６α，９α−ジフルオロ−１７β−（（（
フルオロメチル）スルファニル）カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−
メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネー
ト（プロピオン酸フルチカゾン）の製造方法が開示されている。

【００２４】 本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元
剤の存在下で使用するプロピオン酸フルチカゾンの合成中にＣｌ不純物を除去す
る方法が開示されている。

【００２５】 本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元
剤の存在下で使用する商用銘柄のフルメタゾンからＣｌ不純物を除去する方法が
開示されている。

【００２６】 （詳細な説明） 本発明は、カラムクロマトグラフィーを要せずにカルボン酸をカルボチオ酸に
変換する新規な方法、及び、該方法を応用したプロピオン酸フルチカゾンのよう
なアンドロスタンカルボチオレートの製造方法を開示している。

【００２７】 用語の定義 本文中で使用された“酸”という用語は、化学反応の進行中にプロトンを供与
し得る試薬を意味する。酸の例は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸などのような有機酸；パラ−トルエンスルホン酸、パラ−ブロモスルホン酸、
パラ−ニトロスルホン酸などのようなスルホン酸である。特定の変換に使用する
酸は、出発物質、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応
温度、などに基づいて選択される。

【００２８】 本文中で使用された“添加剤”という用語は、式Ｐ（Ｒ^Ｃ）_３（ホスフィン）
及びＰ（ＯＲ^Ｄ）_３（ホスファイト）のようなリン含有単座配位子を意味する。
式中のＲ^Ｃの各々は独立に、水素；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル例えばメチル、エチル及
びｔｅｒｔ−ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシ
ル；置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリ
ル；置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表し、
Ｒ^Ｄの各々は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−
ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル；置換また
は未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル；置換また
は未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表す。これらの添加
剤の特定例は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、
トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホ
スフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフ
ィンなど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、ト
リナフチルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ
（フリル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；
トリ（アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチル
ホスファイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）ホスファ
イト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファ
イトなど；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト
、トリナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例
えばトリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスフ
ァイトなど；である。本文中で使用された“添加剤”という用語はまた、二座配
位子ホスフィン、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐ
ｂ）、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−
ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−
ホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン（ｄｐｐｆ）、などを意味する。

【００２９】 本文中で使用された“アルカリ金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化リチウム
、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどを意味する。

【００３０】 本文中で使用された“アルカリ土類金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化マグ
ネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウムなどを意味する。

【００３１】 本文中で使用された“アルカノイルハライド”という用語は、式Ｒ^ＡＣ（Ｏ）
Ｘを意味しており、この式中のＲ^ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、Ｘは塩化物ま
たは臭化物を表す。

【００３２】 本文中で使用された“Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル”という用語は、２−６個の炭素
原子と少なくとも１個の炭素−炭素結合とを有している直鎖状または分枝状の炭
化水素ラジカルを表す。

【００３３】 本文中で使用された“アルコキシド塩”という用語は、式［Ｍ］^＋［ＯＲ^Ａ］⁻ を意味しており、この式中のＭはＬｉ、ＮａまたはＫを表し、Ｒ^ＡはＣ_１−Ｃ_６ アルキルを表す。

【００３４】 本文中で使用された“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して親分子基
に結合したアルキル基を意味する。

【００３５】 本文中で使用された“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”という用語は、１−６個の炭素を
有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。

【００３６】 本文中で使用された“Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン”という用語は、１−６個の炭素
を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ジラジカルを意味する。

【００３７】 本文中で使用された“アミノ”という用語は、−ＮＨ_２を表すか、または、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキル基に
よってその水素原子の１個が置換されるかもしくは２個の水素原子が独立に置換
されることによって形成された−ＮＨ_２の誘導体を意味する。

【００３８】 本文中で使用された“アリール”という用語は、フェニルのような環状の１個
の芳香族炭素環を意味するかまたはナフチルのような融合した２個の芳香族炭素
環を意味する。本発明のアリール基は独立に、１、２または３個のアリール、ア
ミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独
立に、１、２または３個のアルキル、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換され
ていてもよい。本発明のアリール基は独立に、１、２、３、４または５個のＣ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアル
デヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキルまたはニトロ
置換基で置換されていてもよい。

【００３９】 本文中で使用された“アリールアルキル”という用語は、アルキル基を介して
親分子基に結合したアリール基を意味する。

【００４０】 本文中で使用された“ボラン”という用語は、少なくとも１個のホウ素−水素
結合を含む化合物を意味しており、その例は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３
．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カ
テコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリ
ド、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、
ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピ
リジン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体、などである。

【００４１】 本文中で使用された“炭酸塩”という用語は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸セシウムなどを意味する。

【００４２】 本文中で使用された“カルボチオ酸”という用語は−Ｃ（Ｏ）ＳＨを意味する
。

【００４３】 本文中で使用された“カルボン酸”及び“カルボキシル”という用語は−Ｃ（
Ｏ）ＯＨを意味する。

【００４４】 本文中で使用された“カルボキシアルデヒド”という用語は、−ＣＨＯを意味
する。

【００４５】 本文中で使用された“商用銘柄のフルメタゾン”という用語は、２％以下の（
６α，１１β，１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリ
ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純
物として含有する（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７
，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオンを意味する。

【００４６】 本文中で使用された“シクロアルキル”という用語は３−６個の炭素原子を有
している飽和環状炭化水素基を意味する。

【００４７】 本文中で使用された“シクロアルキルアルキル”という用語は、アルキル基を
介して親分子基に結合したシクロアルキル基を意味する。

【００４８】 本文中で使用された“脱ハロゲン”という用語は、４−ハロ−２，３−不飽和
カルボニル基の塩化物、臭化物またはヨウ化物ラジカルを意味する。

【００４９】 本文中で使用された“第一塩基”及び“第二塩基”という用語は、化学反応
の進行中にプロトンを受容し得る試薬を意味する。第一塩基及び第二塩基の例は
、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類；リン酸カリウム
、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩類；トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、などのトリアルキルアミン類；イミダゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの複素環アミン類；ＤＢ
Ｎ、ＤＢＵなどの二環アミン類である。特定の変換に使用する塩基は、出発物質
の種類、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応温度、な
どに基づいて選択する。

【００５０】 本文中で使用された“ハロゲン化物”及び“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ及びＩを意味する。

【００５１】 本文中で使用された“４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル”という用語は、
少なくとも４個の炭素原子を有しており、そのうちの炭素−１がオキソで置換さ
れ、炭素−２及び炭素−３が炭素−炭素二重結合によって結合され、炭素−４が
塩化物、臭化物またはヨウ化物置換基を有している内因性または外因性の基を意
味する。

【００５２】 本文中で使用された“ヘテロアリール”という用語は、５個または６個の原子
を有しており、そのうちの少なくとも１個の原子が窒素、酸素またはイオウであ
り、残りが炭素であるような芳香環を意味する。五員環は２つの二重結合を有し
ており、六員環は３つの二重結合を有している。本発明のヘテロアリールは環の
炭素原子を介してリン原子に結合されている。本発明のヘテロアリール基は独立
に、１、２または３個のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、カ
ルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフ
ルオロアルキルまたはニトロ置換基によって置換されていてもよい。

【００５３】 本文中で使用された“ヒドロキシル”という用語は−ＯＨを意味する。

【００５４】 本文中で使用された“ヒドロキシル保護基”という用語は、合成手順中に望ま
しくない副反応からヒドロキシル基を保護するために選択的に導入及び除去でき
る基を意味する。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソ
ブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（
トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシ
カルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフ
リルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ
−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイ
ル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチ
ルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニ
ル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベ
ンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエ
トキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル
；アルキルスルホニル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルであ
る。

【００５５】 本文中で使用された“ニトロ”という用語は−ＮＯ_２を意味する。

【００５６】 本文中で使用された“有機成分”という用語は、出発物質と反応性でなく、出
発物質を少なくとも部分的に溶解させる溶媒を意味する。有機成分の例は、Ｃ_２ −Ｃ_５アルキルアミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど；Ｃ_４−Ｃ_６ジアルコキシアルキル類、例
えばＤＭＥ、１，２−ジエトキシエタンなど；Ｃ_１−Ｃ_４アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イ
ソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；Ｃ_３−Ｃ_{１ ０} ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ブタノン、
２−ペンタノン、２，５−ヘプタンジオンなど；Ｃ_５−Ｃ_７炭化水素類、例えば
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；置換または未置換の芳香族炭化水素類、例
えばベンゼン、トルエン、１，４−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど；エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど：エステル類
、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどである。

【００５７】 本文中で使用された“オキソ”という用語は、同一炭素原子上の２個の水素原
子が１個の酸素原子で置換されることによって形成された基を意味する。

【００５８】 本文中で使用された“パラジウム触媒”という用語は、場合によっては支持さ
れたパラジウム、例えば金属パラジウム、炭素に支持された金属パラジウム、酸
性、塩基性もしくは中性のアルミナに支持された金属パラジウム；パラジウム（
０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；パ
ラジウム塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）；パ
ラジウム（ＩＩ）錯体、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（
ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。

【００５９】 本文中で使用された“Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル”という用語は、全部
の水素ラジカルがフッ化物ラジカルによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を
意味する。

【００６０】 本文中で使用された“保護ヒドロキシル”という用語は、ヒドロキシル保護基
が結合したヒドロキシルを意味する。

【００６１】 本文中で使用された“還元剤”という用語は、ボラン、シラン及びスタンナン
を意味する。

【００６２】 本文中で使用された“シラン”という用語は、Ｓｉ（Ｒ^Ｅ）（Ｒ^Ｆ）_３で表さ
れ、Ｒ^Ｅが水素を表し、Ｒ^Ｆの各々が独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２ −Ｃ_２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。シ
ランの特定例は、ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシ
ラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイ
ソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリ
エチルシランなどである。

【００６３】 本文中で使用された“スタンナン”という用語は、Ｓｎ（Ｒ^Ｅ）（Ｒ^Ｆ）_３で
表され、Ｒ^Ｅが水素を表し、Ｒ^Ｆの各々が独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する
。スタンナンの特定例は、ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナ
ン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピ
ルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナ
ン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどである。

【００６４】 本文中で使用された“スルフィド塩”という用語は、リチウムスルフィド、リ
チウムヒドロスルフィド、ナトリウムスルフィド、ナトリウムヒドロスルフィド
、カリウムスルフィド、カリウムヒドロスルフィドなどを意味する。本発明のス
ルフィド塩は場合によっては水和していてもよい。

【００６５】 本文中で使用された“加水分解剤”という用語は、アルコキシド塩、チオアル
コキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩、及び、それらの混合物を意
味する。

【００６６】 本文中で使用された“ヨウ化物塩”という用語は、アルカリ金属ヨウ化物、ア
ルカリ土類金属ヨウ化物及びヨウ化テトラアルキルアンモニウムを意味する。

【００６７】 本文中で使用された“ヨウ化テトラアルキルアンモニウム”という用語は、式
［（Ｒ^Ｂ）_４Ｎ］^＋［Ｉ］⁻で表され、Ｒ^ＢがＣ_１−Ｃ_２０アルキルを表す化合
物を意味する。

【００６８】 本文中で使用された“チオアルコキシド塩”という用語は、［Ｍ］^＋［ＳＲ^Ａ ］⁻で表され、ＭがＬｉ、ＮａまたはＫを表し、Ｒ^ＡがＣ_１−Ｃ_６アルキルを表
す物質を意味する。

【００６９】 本発明化合物には非対称中心が存在する。本発明は立体異性体及びそれらの混
合物を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発物質から
合成することもでき、または、鏡像異性体の混合物を製造し、次いで、例えばジ
アステレオマー混合物に変換してから分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィ
ー技術で分割してもよく、または、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラ
ムで直接分割してもよい。特定の立体化学を有している出発化合物は市販物質で
もよく、または、本文中に記載の方法で製造し当業界で公知の技術で分割しても
よい。

【００７０】 モル％及びＣｌ不純物％のようなパーセンテージは出発物質及び生成物のＨＰ
ＬＣ分析によって得られた。数値をピーク領域から計算した。

【００７１】 すべての本発明方法が連続法として行うことができる。本文中に使用した“連
続法”という用語は、反応中に中間体が形成され、該中間体を単離することなく
場合によってはｉｎ ｓｉｔｕで後続反応に使用するような反応の進行を意味す
る。本文中で使用された“ｉｎ ｓｉｔｕ”という用語は、溶媒中で形成された
中間体が、該溶媒を除去することなく使用されることを意味する。

【００７２】 略号 以下の略号を使用した：ＤＢＮは１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン
−５−エン；ＤＢＵは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エ
ン；ＤＢＡはジベンジリデンアセトン；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
；ＤＭＥはジメトキシエタン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＰＬ
Ｃは高圧液体クロマトグラフィー；及びＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。

【００７３】 合成方法 本発明の実施態様を表す以下の合成スキームによって本発明方法がより十分に
理解されよう。以下に示した合成スキーム中の試薬及び成分を適宜選択すること
によって本発明化合物を製造できることは当業者に明らかであろう。また、段階
の順序を変更できることも当業者に明らかであろう。

【００７４】

【化２３】

【００７５】 １つの実施態様、即ち、スキーム１において、式（１）の化合物から式（２）
の化合物への変換は、式（１）の化合物と酸化剤である酸とを、Ｃ_１−Ｃ_４アル
コール、ＴＨＦ、ジオキサン、それらの混合物及びこれらの溶媒と水との混合物
のような溶媒中で反応させることによって行う。反応は一般に室温で進行させる
が、必要な場合には室温よりも低温または高温で進行させてもよい。反応時間は
一般に約１時間−約１８時間であり、出発物質の種類及び反応温度に基づいて選
択できる。好ましい実施態様では、この変換は、式（１）の化合物をＴＨＦ／水
の混合物中、約０℃−約５℃で過ヨウ素酸と約３時間反応させることによって得
られる。

【００７６】 式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、式（２）の化合物とアル
カノイルハライドとをピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、Ｃ_２−Ｃ_５ アルキルアミド、Ｃ_３−Ｃ_２０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反
応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも
化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエ
チルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。反応は一般に室温よりも低温
で進行させるが、必要ならば室温で反応させてもよい。反応時間は一般に約３０
分−約５時間であり、出発物質の種類及び反応温度に依存して選択できる。好ま
しい実施態様では、この変換は、アセトン及びトリエチルアミン中の式（３）の
化合物を約−１０℃から約０℃の範囲の温度でアルカノイルクロリドと約３０分
間反応させることによって得られる。

【００７７】 式（３）の化合物から式（５）の化合物への変換は、式（３）の化合物と式（
４）の化合物とヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨ
ウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムとを、水、Ｃ_２−Ｃ_５アルキル
アミド、Ｃ_４−Ｃ_６ジアルコキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、Ｃ_１−Ｃ_４ ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応
させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化
学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。式（４）の化合物は市販化合物
でもよくまたは当業界で公知の手段によって製造してもよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，１９８０，３６（４），５３９；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０，１１３ （５），１８９８；及びＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，
１９５４，５９０，１２３）。一般に約０℃−約３０℃で、反応温度及び反応体
の種類に依存して約１時間−約４８時間反応させる。好ましい実施態様では、こ
の変換は、式（３）の化合物と式（４）の化合物とトリエチルアミンとヨウ化ナ
トリウムとを、２−ブタノンと式（３）の化合物の約２５重量％−約１０重量％
の量で存在する水との中で約２４時間反応させることによって得られる。

【００７８】 式（５）の化合物から式（６）の化合物への変換は、式（５）の化合物と加水
分解剤、例えばアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和した
スルフィド塩またはそれらの混合物とを、水、Ｃ_２−Ｃ_５アルキルアミド、Ｃ_４ −Ｃ_６ジアルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ケトンまたはそれらの混合物のよう
な溶媒中で反応させることによって行う。一般に約−４０℃から約３５℃の範囲
の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させ
る。好ましい実施態様では、この変換は、式（５）の化合物とナトリウムヒドロ
スルフィド水和物とをＤＭＡ中で約０℃−約５℃で約２時間、次いで室温で約２
時間反応させることによって得られる。このように形成されたカルボチオ酸塩を
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような
酸で酸性化してもよく、または酸性化しないで直接に次段階で使用してもよい。

【００７９】 式（６）の化合物から式（７）の化合物への変換は、式（６）の化合物とクロ
ロフルオロメタンとをＣ_２−Ｃ_５アルキルアミド溶媒例えばＤＭＦまたはＤＭＡ
中で反応させることによって行う。一般に約−２０℃から約３０℃の範囲の温度
で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させる。カ
ルボチオ酸塩が酸性化されているとき、変換の進行中に酸が遊離されるので、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよ
うな第二塩基の存在下で反応を進行させる。カルボチオ酸塩が酸性化されていな
いとき、式（６）の化合物を単離または精製しないでクロロフルオロメタンと反
応させることができる。好ましい実施態様では、この変換は、式（６）の化合物
とクロロフルオロメタンとをＤＭＡ溶液の形態で約０℃で約３時間、次いで室温
及び大気圧で約１２時間ｉｎ ｓｉｔｕ反応させる連続法として行うことができ
る。

【００８０】 スキーム１の１つの実施態様では、式（１）の化合物は商用銘柄のフルメタゾ
ンであり、式（２）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β
−カルボン酸であり、式（３）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アン
ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、式（５）の化合物は１
７β−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−
３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、式（７）の化合物は６α，９
α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）−カルボニル
）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７α−イルプロピオネートである。これらの化合物のいずれかをパラ
ジウム触媒及び添加剤と、場合によっては還元剤の存在下で、Ｃ_２−Ｃ_５アルキ
ルアミド、Ｃ_４−Ｃ_６ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水
素、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ケトンまたはそれらの混合物のよう
な溶媒中で反応させると、商用銘柄のフルメタゾンによって導入されるＣｌ不純
物が容易に除去され得る。パラジウム触媒としては、パラジウム金属、炭素に付
着させたパラジウム金属、酸性、塩基性もしくは中性アルミナに付着させたパラ
ジウム金属のような場合によっては支持されたパラジウム；テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）錯体；酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム塩；アリルパ
ラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）錯体がある。この反応に有用な添
加剤は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエ
チルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホスフィ
ン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンな
ど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフ
チルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ（フリ
ル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；トリ（
アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスフ
ァイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）−ホスファイト
類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト
など；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、ト
リナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例えば
トリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイ
トなどである。この反応に有用な別の添加剤は、二座配位子ホスフィン、例えば
１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジ
フェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−ホスフィノ）エタン（ｄ
ｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）な
どである。この反応に有用な還元剤は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．
１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコー
ルボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボ
ラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン
錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体などのボラン類；ジエチルシラン、ジメチ
ルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジ
イソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン
、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどのシラン類；ジエチルス
タンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘ
キシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロ
ピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン
、トリエチルスタンナンなどのスタンナン類である。反応は一般に約０℃−約１
００℃で、反応温度及び還元剤の有無に依存して約１０分−約１２時間進行させ
る。

【００８１】 フルメタゾンからＣｌ不純物を除去するために有用な反応条件を表１、表２及
び表３にまとめる。表１、表２及び表３に記載の各反応に使用された商用銘柄の
フルメタゾン中のＣｌ不純物の初期％（モル％（処理前））は約０．７であった
。次いで還元剤の存在下で触媒及び添加剤によって処理した後の商用銘柄のフル
メタゾン中のＣｌ不純物のモル％（処理後）を測定した。０．７モル％のＣｌ不
純物を含有する商用銘柄のフルメタゾンのモル数を基準として触媒、添加剤及び
還元剤のモルパーセンテージ（モル％）を計算した。例えば、１モル％のパラジ
ウム触媒という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり１モルのパラジ
ウム触媒が存在することを意味し、２モル％の添加剤という表現は１００モルの
商用銘柄フルメタゾンあたり２モルの添加剤が存在することを意味し、２０モル
％の還元剤という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり２０モルの還
元剤が存在することを意味する。

【００８２】

【表１】

【００８３】 ^１１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１
モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ
中、２２℃で反応させた。 ^２１モル％の塩化パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１
モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ
中、２２℃で反応させた。

【００８４】

【表２】

【００８５】 ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。

【００８６】

【表３】

【００８７】 ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。^＊ Ｃｌ不純物と未知の不純物とのオーバーラップから算定した値

【００８８】 本発明の好ましい実施態様において、パラジウム触媒は商用銘柄フルメタゾン
の約０．３モル％−約５モル％で存在し、添加剤は商用銘柄フルメタゾンの約０
．８モル％−約１５モル％で存在し、還元剤は商用銘柄フルメタゾンの約１モル
％−約３０モル％で存在する。

【００８９】 本発明の特に好ましい実施態様においては、酢酸パラジウム（ＩＩ）が商用銘
柄フルメタゾンの約１モル％で存在し、トリフェニルホスフィンが商用銘柄フル
メタゾンの約２モル％で存在し、トリエチルシランが商用銘柄フルメタゾンの約
１３モル％で存在する。

【００９０】 スキーム１の特に好ましい別の実施態様に基づいて本発明を以下に説明する。
これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は特許
請求の範囲に包含されるすべての代替、変更及び等価の概念を包含する。従って
、以下の実施例は本発明が特に好ましく実行された例である。実施例の目的はい
くつかの好ましい実施態様を示すことであり、実施例の記載は本発明の手順及び
着想を理解するために最も有効であることが理解されよう。

【００９１】

【化２４】

【００９２】 実施例１ ６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル− ３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の商用銘柄のフルメタゾン（１００ｇ，２４３．６ｍ
ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びト
リフェニルホスフィン（１．２８４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で
３０分間撹拌し、１５℃に冷却し、水（２．０Ｌ）で１時間処理し、０℃に冷却
し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を冷水（２×２００
ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、
水（２５０ｍＬ）中の工業銘柄（約９８％）の過ヨウ素酸（８３．３ｇ，３６５
．４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌し、水（３．７５Ｌ）で処理し、室温に加
温し、３０分間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を洗液のｐＨが
５を上回る値になるまで水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パー
ジを使用して乾燥させると、９６．６ｇ（９８％）の所望生成物が得られた。

【００９３】 実施例２ ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ −１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ ルボン酸 アセトン（１．４５Ｌ）中の実施例１（９５．２ｇ，２４０ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（５５．９ｇ，５５２ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液を、予め蒸留し
たプロピオニルクロリド（５１．１ｇ，５５２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌
し、ジエチルアミン（５２．７ｇ，７２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、
１ＭのＨＣｌ（１．９０Ｌ）で処理し、０℃に加温し、１時間撹拌し、濾過した
。固体を水（４７５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して１
２時間乾燥させ、３−ペンタノン（４５９ｍＬ）、２−ブタノン（５１ｍＬ）及
び水（５．１ｍＬ）を順次に用いて処理した。この混合物を還流まで１時間加熱
し、２時間で室温に放冷し、１８時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。こ
の固体を３−ペンタノン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージ
を使用して１８時間乾燥させると、８６．７ｇ（７９．８％）の所望生成物が得
られた。

【００９４】 実施例３ １７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオ キシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン ２−ブタノン（２．１７Ｌ）中の実施例２（８６．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（４７．５ｇ，３８４ｍｍｏｌ）
の室温溶液を、トリエチルアミン（４２．７ｇ，４２２ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化
ナトリウム（２８．８ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及び水（８．６７ｍＬ，実施例２の
生成物に対して１０重量％）を順次に用いて処理し、２時間撹拌し、ＤＭＡ（６
９４ｍＬ）及び水（４．３４Ｌ）を順次に用いて処理し、０℃に冷却し、２時間
撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空
下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、９６．４ｇ（９３％）の所望
生成物が得られた。

【００９５】 実施例４ ６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）カ ルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ− １，４−ジエン−１７α−イルプロピオネート（プロピオン酸フルチカゾン） ジメチルアセトアミド（３８６ｍＬ）中の実施例３（９６．４ｇ，１７９ｍｍ
ｏｌ）及びナトリウムヒドロスルフィド水和物（４５．３ｇ，８０８ｍｍｏｌ）
の０℃溶液を、２時間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌し、−５℃に冷却し、
ジメチルアセトアミド（３１３ｍＬ）中のクロロフルオロメタン（９２．７ｇ，
１．３５４ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理し、４時間撹拌し、室温に加温し、
１８時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（２９．９ｇ）の水溶液（１．４５Ｌ）で
ゆっくりと処理し、−５℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られ
た。固体を水（１４５ｍＬ）及び１−ブタノール（１４５ｍＬ）で順次洗浄し、
酢酸エチル（５４０ｍＬ）及び１−ブタノール（２．１６Ｌ）で処理すると混合
物が得られた。混合物を還流まで４０分間加熱し、高温のうちに（洗浄しないで
）１ミクロン未満のフィルターで濾過した。濾液を室温に放冷しながら撹拌し、
８時間撹拌し、濾過すると固体が得られた。この固体を１−ブタノール（１４５
ｍＬ）で洗浄し、１−ブタノール（２．７０Ｌ）から再結晶させ、真空下に６０
℃で窒素パージを使用して乾燥させると、６２．７ｇ（７０％）の所望生成物が
得られた。

【００９６】 実施例５ １７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−アセチルオキシ −３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン ２−ブタノン（１２２ｍＬ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（アセチルオキシ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４．８５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ
，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２．７３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の
室温溶液を、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化
ナトリウム（１．６７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ，カルボン酸
に対して１０重量％）で順次処理し、１２時間撹拌し、ＤＭＡ（４０ｍＬ）及び
水（２４２ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過すると、固
体が得られた。固体を水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させ
ると、５．８１ｇ（９０％）の所望生成物が得られた。

【００９７】 実施例６ ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（アセチルオキシ） −１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカ ルボン酸 ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例５（５．０ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）の−１５℃
溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７３ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）を一度に
加えて処理し、４．５時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００
ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濾過した。固体を洗液のｐＨが６以上の値にな
るまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、４．３２
ｇ（９３％）の所望生成物が得られた。

【００９８】 実施例７ １７β−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオカルボニル）−９α−フル オロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１
，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１０．０ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）及びＮ
，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（５．６７ｇ，４６．０８ｍｍｏｌ）
の室温溶液を、トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４６．０８ｍｍｏｌ）及び無水
ヨウ化ナトリウム（３．４５ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を順次に用いて処理し、
１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と共にケイソウ土（セライト^{ＲＴ Ｍ} ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＭＡ（１５０ｍＬ）及び
水（１９０ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固体
を濾過によって収集し、水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥さ
せると、１０．２ｇ（８５％）の所望生成物が得られた。

【００９９】 実施例８ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１ ６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボ ン酸 ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例７（５．０ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）の−１５℃
溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を一度に
加えて処理し、２時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ
）で処理し、０℃で１時間撹拌し、濾過した。得られた固体を洗液のｐＨが６以
上の値になるまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると
、４．１０ｇ（９５％）の所望生成物が得られた。

【０１００】 本発明が上記実施例に限定されないこと、本発明がその本質的特徴から逸脱す
ることなく別の特定形態で実施できることは当業者に明らかであろう。従って、
実施例は特許請求の範囲に基づく非限定的代表例であること、また、特許請求の
範囲に記載の本発明の要旨及び範囲に等価であると見做されるすべての変更は本
発明の範囲に包含されることを理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チエンバレン，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキガン、ノース・アベニユー・408 (72)発明者 クーパー，アーサー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウエスリー・アベニユー・65 (72)発明者 ホセイン，アザド アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、ローズ・トウリー・レー ン・131 (72)発明者 フフナゲル，ジヨン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ジユニパー・ウエイ・72 (72)発明者 ラングリツジ，デントン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイ ルドウツド、ゲージズ・レイク・ロード・ 17894 Ｆターム(参考） 4C091 AA01 BB03 BB05 CC01 DD01 EE07 FF04 FF13 GG01 HH03 JJ01 KK12 LL01 MM03 NN04 PA03 PA12 PB01 QQ01 RR08 4H006 AA02 AC13 AC60 BA25 BA32 BA53 BC10 4H039 CA29 CD20 CE40

Claims (67)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）カルボキシル基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物
   塩と式（４）： 【化１】 〔式中、Ｒ^７及びＲ^８は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、または、Ｒ^７とＲ^８ とが一緒にＣ_１−Ｃ_６アルキレンを表す〕 の化合物とを反応させる段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物と加水分解剤とを反応させる段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法。
2. 【請求項２】 Ｒ^７及びＲ^８がメチルであることを特徴とする請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】 第一塩基が炭酸塩、アミンまたはそれらの混合物であること
   を特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 ヨウ化物塩が、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨ
   ウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求項
   １に記載の方法。
5. 【請求項５】 加水分解剤が、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合
   によっては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物であることを特徴と
   する請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 水が、カルボン酸基を有している化合物の約２５重量％−約
   １０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 段階（ａ）が約１０℃から約３０℃の範囲の温度で行われる
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 段階（ｂ）が約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で行われ
   ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸または
   トリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 段階（ｃ）が約−１０℃から約３５℃の範囲の温度で行わ
    れることを特徴とする請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 連続法として行われることを特徴とする請求項１に記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 （ａ）有機成分と水とから成り前記水がカルボン酸基を有
    している化合物の約２５重量％−約１０重量％の量で存在している溶媒系中で、
    カルボン酸基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩とＮ，Ｎ−ジメチルチオカ
    ルバモイルクロリドとを約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させる段階と
    、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
    っては水和した硫化物塩またはそれらの混合物とを約−４０℃から約３５℃の範
    囲の温度で反応させる段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法。
13. 【請求項１３】 （ａ）４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基を有する化
    合物とパラジウム触媒と添加剤とを、場合によっては還元剤の存在下で反応させ
    る段階、から成る４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法。
14. 【請求項１４】 パラジウム触媒が、場合によっては支持されたパラジウム
    、パラジウム（ＩＩ）塩、パラジウム（ＩＩ）錯体、または、パラジウム（０）
    錯体であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）であることを特
    徴とする請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 添加剤が、トリ（アルキル）ホスフィン、トリ（シクロア
    ルキル）ホスフィン、トリ（アリール）ホスフィン、トリ（ヘテロアリール）ホ
    スフィン、トリ（アルキル）ホスファイト、トリ（シクロアルキル）ホスファイ
    ト、トリ（アリール）ホスファイト、トリ（ヘテロアリール）ホスファイト、ま
    たは、二座配位子ホスフィンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 添加剤が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とす
    る請求項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】 還元剤が、ボラン、トリアルキルシランまたはトリアルキ
    ルスタンナンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
19. 【請求項１９】 還元剤の非存在下で行うことを特徴とする請求項１３に記
    載の方法。
20. 【請求項２０】 還元剤の存在下で行うことを特徴とする請求項１３に記載
    の方法。
21. 【請求項２１】 約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行うことを特徴と
    する請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 約０℃から約３５℃の範囲の温度で行うことを特徴とする
    請求項２０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 式（７）： 【化２】 〔式中、点線及び実線の記号は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１またはＲ^２の
    一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
    は、Ｒ^１とＲ^２とが一緒にオキソを表し、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素またはハロ
    ゲン化物を表し、Ｒ^５及びＲ^６は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す〕 の化合物の製造方法であって、 （ｃ）式（３）： 【化３】 の化合物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）の化合物とを反応させて式（５）： 【化４】 の化合物を得る段階と、 （ｄ）段階（ｃ）の生成物と加水分解剤とを反応させて式（６）： 【化５】 〔式中、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫである〕 の化合物を得る段階と、 （ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物と酸とを反応させる段階と、 （ｆ）段階（ｅ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩
    基の存在下で反応させる段階と、 （ｇ）場合によっては段階（ｆ）の生成物を脱保護する段階と、 から成る方法。
24. 【請求項２４】 更に、 （ａ）式（１）： 【化６】 の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式（２）： 【化７】 の化合物を得る段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて
    式（３）： 【化８】 の化合物を得る段階とを含む請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 段階（ｅ）が省略されることを特徴とする請求項２３に記
    載の方法。
26. 【請求項２６】 段階（ｄ）の生成物とクロロフルオロメタンとを第二塩基
    の非存在下でｉｎ ｓｉｔｕ反応させることを特徴とする請求項２５に記載の方
    法。
27. 【請求項２７】 Ｒ^１及びＲ^２がメチルであることを特徴とする請求項２３
    に記載の方法。
28. 【請求項２８】 第一塩基が炭酸塩、アミンまたはそれらの混合物であるこ
    とを特徴とする請求項２３に記載の方法。
29. 【請求項２９】 ヨウ化物塩が、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属
    ヨウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求
    項２３に記載の方法。
30. 【請求項３０】 加水分解剤が、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場
    合によっては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物であることを特徴
    とする請求項２３に記載の方法。
31. 【請求項３１】 第二塩基が炭酸塩であることを特徴とする請求項２３に記
    載の方法。
32. 【請求項３２】 段階（ｃ）が、有機成分と水とから成り前記水が出発物質
    の約２５重量％−約１０重量％で存在する溶媒中で行われることを特徴とする請
    求項２３に記載の方法。
33. 【請求項３３】 有機成分が、Ｃ_２−Ｃ_５アルキルアミド、Ｃ_４−Ｃ_６ジア
    ルコキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ ケトンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３２に記載の方
    法。
34. 【請求項３４】 段階（ｄ）がＣ_２−Ｃ_５アルキルアミド中で行われること
    を特徴とする請求項２３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 段階（ｃ）が約０℃から約４０℃の範囲の温度で行われる
    ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
36. 【請求項３６】 段階（ｄ）が約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で行わ
    れることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
37. 【請求項３７】 段階（ｅ）が約−１０℃から約３０℃の範囲の温度で行わ
    れることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
38. 【請求項３８】 連続法として行われることを特徴とする請求項２３に記載
    の方法。
39. 【請求項３９】 式（１）の化合物が商用銘柄のフルメタゾンであり、 式（２）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ
    −１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボ
    ン酸であり、 式（３）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−
    メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−
    ジエン−１７β−カルボン酸であり、 式（５）の化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カル
    ボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７
    α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、 式（７）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル
    ）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−
    オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートであること
    を特徴とする請求項２４に記載の方法。
40. 【請求項４０】 更に、水、Ｃ_３−Ｃ_２０ケトンまたはそれらの混合物から
    再結晶させることによって式（３）の化合物を精製する段階を含むことを特徴と
    する請求項３９に記載の方法。
41. 【請求項４１】 精製が水と２−ブタノンと３−ペンタノンとの混合物から
    再結晶させる処理から成ることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
42. 【請求項４２】 再結晶化によって精製した生成物を再結晶化の反復によっ
    て更に精製することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 再結晶化の反復が、水と２−ブタノンと３−ペンタノンと
    の混合物中で行われることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 更に、式（１）の化合物、式（２）の化合物、式（３）の
    化合物、式（５）の化合物または式（７）の化合物とパラジウム触媒及び添加剤
    とを、場合によっては還元剤の存在下で反応させることを特徴とする請求項３９
    に記載の方法。
45. 【請求項４５】 パラジウム触媒及び添加剤と反応させる化合物が式（１）
    の化合物であることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
46. 【請求項４６】 パラジウム触媒が、場合によっては支持されたパラジウム
    、パラジウム（ＩＩ）塩、パラジウム（ＩＩ）錯体、または、パラジウム（０）
    錯体であることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
47. 【請求項４７】 パラジウム触媒が式（１）の化合物の約０．３モル％−約
    ５モル％で存在することを特徴とする請求項４６に記載の方法。 【請求項４７】 パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）であることを特
    徴とする請求項４６に記載の方法。
48. 【請求項４８】 添加剤が、トリ（アルキル）ホスフィン、トリ（シクロア
    ルキル）ホスフィン、トリ（アリール）ホスフィン、トリ（ヘテロアリール）ホ
    スフィン、トリ（アルキル）ホスファイト、トリ（シクロアルキル）ホスファイ
    ト、トリ（アリール）ホスファイト、トリ（ヘテロアリール）ホスファイト、ま
    たは、二座配位子ホスフィンであることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
49. 【請求項４９】 添加剤が式（１）の化合物の約０．８モル％−約１５モル
    ％で存在することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
50. 【請求項５０】 添加剤が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とす
    る請求項４８に記載の方法。
51. 【請求項５１】 還元剤の非存在下で行うことを特徴とする請求項４４に記
    載の方法。
52. 【請求項５２】 還元剤の存在下で行うことを特徴とする請求項４４に記載
    の方法。
53. 【請求項５３】 還元剤が、ボラン、トリアルキルシランまたはトリアルキ
    ルスタンナンであることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
54. 【請求項５４】 還元剤が式（１）の化合物の約１モル％−約３０モル％で
    存在することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 還元剤がトリエチルシランであることを特徴とする請求項
    ５３に記載の方法。
56. 【請求項５６】 約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行うことを特徴と
    する請求項５１に記載の方法。
57. 【請求項５７】 約０℃から約３５℃の範囲の温度で行うことを特徴とする
    請求項５２に記載の方法。
58. 【請求項５８】 反応媒体として使用される溶媒が、Ｃ_２−Ｃ_５アルキルア
    ミド、Ｃ_４−Ｃ_６ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水素、
    Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ケトンまたはそれらの混合物であること
    を特徴とする請求項４４に記載の方法。
59. 【請求項５９】 Ｃ_２−Ｃ_５アルキルアミド中で行われることを特徴とする
    請求項５８に記載の方法。
60. 【請求項６０】 更に、水、Ｃ_３−Ｃ_２０ケトンまたはそれらの混合物から
    再結晶させることによって式（３）の化合物を精製する段階を含むことを特徴と
    する請求項４５に記載の方法。
61. 【請求項６１】 精製が水と２−ブタノンと３−ペンタノンとの混合物から
    再結晶させる処理から成ることを特徴とする請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 式（７）： 【化９】 〔式中、点線及び実線の記号は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１またはＲ^２の
    一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、また
    は、Ｒ^１とＲ^２とが一緒にオキソを表し、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素またはハロ
    ゲン化物を表し、Ｒ^５及びＲ^６は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す〕 の化合物の製造方法であって、 （ｃ）式（３）： 【化１０】 の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドとを、第一塩基及びヨウ
    化物塩の存在下、Ｃ_２−Ｃ_５アルキルアミド、Ｃ_４−Ｃ_６ジアルコキシアルキル
    、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、Ｃ_３−Ｃ_１０ケトンまたはそれらの混合物と水とから
    成り前記水が式（３）の化合物の約２５重量％−約１０重量％の量で存在する溶
    媒系中で約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させて式（５）： 【化１１】 〔式中、Ｒ^７及びＲ^８はメチル〕の化合物を得る段階と、 （ｄ）段階（ｃ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によ
    っては水和したスルフィド塩、または、それらの混合物とを、約−４０℃から３
    ５℃の範囲の温度で反応させて式（６）： 【化１２】 の化合物を得る段階と、 （ｅ）段階（ｄ）の生成物とクロロフルオロメタンとを約−１０℃から約３０
    ℃の範囲の温度で反応させる段階と、 から成る方法。
63. 【請求項６３】 更に、 （ａ）式（１）： 【化１３】 の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式（２）： 【化１４】 の化合物を得る段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて
    式（３）： 【化１５】 の化合物を得る段階とを含む請求項６２に記載の方法。
64. 【請求項６４】 更に、式（１）の化合物と酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリ
    フェニルホスフィンとを約５０℃から約１００℃の範囲の温度で反応させる段階
    を含むことを特徴とする請求項６３に記載の方法。
65. 【請求項６５】 ６α，９α−ジフルオロ−１７β−（（（フルオロメチル
    ）−スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３
    −オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートの製造方
    法であって、方法が、 （ｃ）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
    キソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β
    −カルボン酸と第一塩基とヨウ化物塩とＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロ
    リドとを、有機成分と水とから成り前記水が６α，９α−ジフルオロ−１１β−
    ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）ア
    ンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸の約２５重量％−約１０重量
    ％で存在する溶媒系中で、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させて、１
    ７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジ
    フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−
    ３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンを得る段階と、 （ｄ）段階（ａ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっ
    ては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−４０℃から約３０℃の
    範囲の温度で反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６
    α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）−アンドロスタ−１
    ，４−ジエン−１７−カルボチオ酸塩を得る段階と、 （ｅ）段階（ｂ）の生成物とクロロフルオロメタンとを約−１０℃から約３０℃
    の範囲の温度で反応させる段階とから成る方法。
66. 【請求項６６】 更に、（ａ）商用銘柄のフルメタゾンと過ヨウ素酸とを反
    応させて、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−
    メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を得る
    段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物とプロピオニルクロリドと第一塩基とを反応させて、
    ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−
    １７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カル
    ボン酸を得る段階とを含む請求項６５に記載の方法。
67. 【請求項６７】 更に、商用銘柄のフルメタゾンと約０．３モル％−約５モ
    ル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）と約０．８モル％−約１５モル％のトリフェニル
    ホスフィンとを約５０℃から約１００℃の範囲の温度で反応させる段階を含む請
    求項６５に記載の方法。