JPS6115880B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法に関するものである。
詳しくは、アンドロスト−４−エン−３・17−ジ
オンから３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−インを製造する方法の改良にするもので
ある。 ３β・17β−ジヒドロキシプレグン−５−エン
−20−イン（17α−エチニルアンドロスト−５−
エン−３・17−ジオール、以下ETADと略す）
は、例えば利尿薬であるスピロノラクトン製造用
原料として有用である。現在ETADは、３β−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エン−17−オン（以
下DHAと略す）のエチニル化により製造されて
いる。しかし、DHAの原料であるジオスゲニン
の入手難から、DHAを原料とするETADの製造
方法の先行きは明るいものとは言い難い。 また、ETADはステロール類を基質とする醗酵
により容易に得られるアンドロスト−４−エン−
３・17−ジオン（以下4ADと略す）から製造でき
ることも知られている。例えば、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.
Chem.Soc.）81巻436頁（1959年アメリカ国）に
は、4ADをエチニル化して17−ヒドロキシプレグ
ン−４−エン−20−イン−３−オン（17−エチニ
ルアンドロスト−４−エン−３−オン、以下
ETNと略す）とし、３位と17位をアセチル化し
た後、まず３位のエノールエステル部のみを還元
し、次いで17位のアセチル基を脱離させてETAD
を得ている。しかし、その収率はたかだか50％で
ある。 さらに、４−エン−３−オン型の部分構造を有
するステロイドは、ｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムアミド等の強塩基で処理した後、酢酸水溶
液と接触させることにより５−エン−３−オン型
となることが報告されている。〔例えばジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.Soc.
）2325頁（1950年、イギリス国）、ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ85巻
1538頁（1963年、アメリカ国）およびテトラヘド
ロンレタース（Tetrahedron Letters）669頁
（1962年、イギリス国）参照〕しかしながら、そ
の収率はたかだか80％程度である。そのうえ、
ETNのようなエチニル基を有するステロイドを
同様に強塩基による処理を行うと、かなりの割合
で17位のエチニル基が脱離してしまい、ETNを
強塩基処理して17−ヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−イン−３−オン（17−エチニルアンドロ
スト−５−エン−３−オン、以下５−ETNと略
す）を高収率で製造することはできない。 本発明者等は、このような事情に鑑み、4ADか
らETADを収率良く製造する方法を開発すべく鋭
意研究し、本発明に到達した。 すなわち、本発明の要旨は、反応媒体中で4AD
と金属アセチリドを反応させ、次いで反応混合物
のPHを１〜13として4ADの17−エチニル−５−エ
ン誘導体を生成させ、次いで該誘導体を還元して
生成した粗ETADを還元反応混合物から分離し、
これを水−アルコール溶媒から晶析することを特
徴とするETADの製法に存する。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明方法においては、先ず4ADと金属アセチ
リドを反応させて4ADの17位のカルボニル基を選
択的にエチニル化する。エチニル化は、通常、親
水性有機溶剤の存在下に行う。 金属アセチリドとしては、例えばカリウムアセ
チリド、ナトリウムアセチリドおよびリチウムア
セチリド等のアルカリ金属のアセチリドが用いら
れる。 親水性有機溶剤としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエト
キシエタンおよびエトキシメトキシエタン等のエ
ーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性親水性有機溶剤な
らびにプロパノール、ブタノールおよびアミルア
ルコール等のアルコール系溶剤が挙げられ、なか
でもテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ま
しい。 4ADと金属アセチリドの反応は、予め製造して
おいた金属アセチリドと4ADを反応させてもよい
し、4ADと過剰の強塩基を反応させた後アセチレ
ンを吹込んで反応させる方法でもよい。 強塩基としては、アセチレンと反応して金属ア
セチリドを生成するもの、例えばｔ−ブトキシカ
リウム、ｔ−ブトキシナトリウム等のアルカリ金
属のアルコラートやナトリウムアミド、カリウム
アミドなどのアルカリ金属のアミド等が用いられ
る。 この場合には4ADは強塩基の一部を反応してカ
ルバニオンとなつており、残存する強塩基がアセ
チレンと反応してアセチリドとなつてカルバニオ
ンと反応するものと推定される。 これらの方法のなかでは、予め製造しておいた
金属アセチリドと4ADを反応させる方法はエチニ
ル化反応を良好に進行させることができる点で好
ましい。 4ADに対する金属アセチリドのモル比は、通常
１〜100、好ましくは２〜20である。金属アセチ
リドの量が少なすぎれば、4ADの17位のカルボニ
ル基のエチニル化が不完全となる。また多すぎて
も、ジエチニル体等の副生成物が増加するので何
れも好ましくない。 4ADの反応系への添加法は、固体のままでもよ
いが、通常は前記溶剤溶液として添加する。4AD
と金属アセチリドを反応させる際の温度は、通
常、−50〜50℃、好ましくは−30〜30℃である。
また、20℃以下で反応を行う場合には、中間体と
推定される生成物が残存し、収率を低下させるこ
とがあるので、20℃以下で反応を行つた後、60℃
程度まで昇温し、１分以上、20時間以下、好まし
くは５分以上、10時間以下保持するのがよい。何
れにしても反応温度が低すぎると、4ADの17位の
カルボニル基のエチニル化が不完全となつたり、
中間体の生成量が増加したりするし、また反応温
度が高すぎると、反応の選択性が低下し、何れも
好ましくはない。反応時間は５分〜20時間、好ま
しくは10分〜10時間である。 4ADと金属アセチリドを反応させる際、アセチ
レンを存在させておくことが好ましい。すなわ
ち、4ADと金属アセチリドを反応させると、アル
カリが遊離するが、遊離のアルカリは反応収率を
低下させる傾向がある。従つて遊離するアルカリ
に対し等モル以上のアセチレンを存在させて、ア
ルカリをアセチリドに転換するのが好ましい。 前記した親水性有機溶剤の使用量は、金属アセ
チリド１ｇ当り通常５〜500ml、好ましくは８〜
300mlである。溶剤の量が少なすぎれば、アセチ
リド及び生成物の塩が析出し、系内の粘度が上が
つて反応を困難ならしめるし、また多すぎると反
応速度が低下し、反応を十分に進行させることが
困難となつたりするので何れも好ましくない。 また、親水性有機溶剤のなかで、前記したアル
コール系溶剤の使用量は、金属アセチリドに対す
るモル比で通常20以下好ましくは５以下であるの
がよい。アルコール系溶剤の量が多すぎると、エ
チニル化反応の転化率および５−ETNへの二重
結合の異性化率の低下を招くので好ましくない。 4ADと金属アセチリドの反応は、連続法でもバ
ツチ法でも行なうことができる。 4ADと金属アセチリドの反応をバツチ法で行な
う場合には、4ADの反応系への添加時間は通常20
時間以下、好ましくは５分〜５時間である。この
添加時間が長すぎれば、ジエチニル体等の副生成
物が増加し、また短かすぎればエチニル基の両側
にステロイドが結合した２量体が増加するなど、
何れも好ましくない。 本発明方法においては、上記のようにして4AD
と金属アセチリドを反応させて4ADの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化した後、反応混合
物のPHを１〜13、好ましくは２〜12とする。PHを
この範囲にするには、例えば水で希釈反応させる
方法および酸と反応させる方法があり、水のみと
反応させる場合は大過剰の水が必要となり実用的
でないので、酸とくには弱酸を用いるのが望まし
い。 このような弱酸は、PKaが２以下の酸であり、
好ましい弱酸としては例えば酢酸、シユウ酸等の
低級カルボン酸やフエノール等の有機酸ならびに
炭酸、ホウ酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、
リン酸二水素ナトリウム等の無機酸および無機酸
の酸性塩が挙げられ、本明細書において弱酸と
は、これらの酸性塩をも指すものである。これら
の弱酸は二種以上併用してもよいし、中性塩との
混合溶液すなわち緩衝液として使用してもよい。
弱酸の量は反応混合物のPHを前記範囲内に保てる
量であればよく、エチニル化に使用した金属アセ
チリド等の塩基に対し通常は0.5倍モル以上、100
倍モル以下、好ましくは1.2〜50倍モルである。
また、エチニル化の反応混合物を弱酸と反応させ
る際は、エチニル化の反応媒体に対し通常0.1〜
100倍量（体積）、好ましくは0.3〜50倍量の水を
使用するのが好ましい。これにより生成物である
５−ETNが結晶として折出するので生成物が更
に変化するのを阻止できる。 エチニル化した反応混合物を多量の強酸、例え
ば硫酸や塩酸などと反応させてPHを１以下とした
り、あるいは酸の量が少なすぎて、液のPHが13以
上になつたりすると、反応生成物である５−
ETNは容易にETNに異性化してしまうので、５
−ETNを得ることが困難となる。 反応混合物のPHを１〜13とする際の温度は通
常、溶剤系の凝固点〜50℃、好ましくは０〜40℃
である。温度が高すぎると副生物が増加して、５
−ETNの収率が低下するし、また温度が低すぎ
ても使用した水が氷となる等、操作上の困難と危
険を招くので何れも好ましくない。 反応時間は他の種々の条件により相違するが、
通常１分〜５時間程度である。 反応終了後は、そのまま還元するか、または反
応混合物から５−ETNを分離したのち還元して
もよい。反応混合物から５−ETNを分離するに
は、前記した様な量の水を添加し、５−ETNを
析出させてろ取する方法や、クロロホルム、塩化
メチレン等の水と混和しにくい有機溶媒で抽出す
る方法などが挙げられるが５−ETNの安定性の
点から水を添加し５−ETNを析出させてろ取す
る方法が好ましい。 反応混合物から５−ETNを分離せず、そのま
ま還元する場合、還元の前に反応混合物のPHを９
〜13に調節するのが好ましい。この際、エチニル
化の反応混合物を弱酸と反応させて一段階でPH９
〜13にしてもよく、また一度PH１〜９とし、次い
でPH９〜13に調節してもよい。PHが１未満又は13
を超えると、反応生成物である５−ETNは容易
にETNに異性化する。この段階でETNとなつた
ものは、次の工程で還元しても殆んどETADとな
らない。 特に、還元剤として水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等
の水素化ホウ素アルカリ金属を使用する場合に
は、５−ETNの異性化が起らず、かつ還元剤の
効率がよいPH９〜13に調節してから還元反応を行
なうのが好ましい。PH９未満では水素化ホウ素ア
ルカリ金属の分解が早くて損失が多いと同時に、
一時に大量の水素を放出して危険である。 反応混合物から５−ETNを分離し、還元する
場合には、還元の際に安定な適当な溶媒に５−
ETNを溶解させて行えばよい。 本発明方法おいては、この様にして生成された
５−ETNを還元してETADを製造する。還元剤
としては、例えば金属水素錯化合物およびジボラ
ン、アミンボラン、アルキルボラン等の水素化ホ
ウ素化合物が使用される。 これらの還元剤としては次の様な化合物、すな
わち、金属水素錯化合物としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウムマグネシウム、ジエトキ
シ水素化アルミニウムリチウム、トリエトキシ水
素化アルミニウムナトリウム、トリ−ｔ−ブトキ
シ水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムなどの水素化ジアルキルアルミ
ニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグ
ネシウム、水素化ホウ素バリウム、トリメトキシ
水素化ホウ素カルシウム、トリフエニル水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム三硫化物
（NaBH₂S₃）等が挙げられ、また、水素化ホウ素化
合物としては、ジボラン、アミンボラン、ジメチ
ルアミンボラン、ピリジンボラン、水素化テトラ
メチルアンモニウムホウ素、ビス−ｔ−メチル−
２−ブチルボラン等を挙げることができる。還元
はそれぞれの還元剤に応じた適当な方法で行えば
よい。例えば、反応媒体については、水素化ホウ
素ナトリウム等を用いる場合は、水と前記したよ
うな親水性有機溶媒の混合溶媒を、また水との反
応性に富む還元剤を用いる場合には、水と反応す
るので、水を含まない有機溶媒を用いることが好
ましい。すなわち、水素化ホウ素ナトリウムを用
いる場合は、反応媒体が水素化ホウ素ナトリウム
を溶解するに足るだけの量の水を含有しているの
が好ましく、通常は親水性有機溶媒に対し0.005
〜10容量倍、特に0.01〜５容量倍の水を含む反応
媒体中で５−ETNの還元を行うのが好ましい。 還元剤の使用量は、５−ETNに対し、通常１
〜100当量、好ましくは1.2〜50当量である。還元
剤の量が少なすぎれば、５−ETNの還元が不十
分となるし、また多すぎても格別それに伴う効果
がみられないので好ましくない。 還元の際の温度は低い方が３位の水酸基がβ−
配位となる選択性が向上する傾向があるので望ま
しいが、通常−30〜＋70℃、好ましくは−10〜＋
50℃である。 還元のための反応時間は他の種々の条件により
相違するが、通常１分〜100時間、好ましくは５
分〜20時間程度である。 反応終了後は、常法に従い、酸と接触させて過
剰の還元剤を分解した後、常法、例えば水を添加
して晶析する方法、溶剤を留去し、ろ過または抽
出する方法等により粗ETADを還元反応生成物か
ら分離する。 分離された粗ETADは、水−アルコール溶媒か
ら晶析する。 アルコールとしては、水と容易に混合するアル
コールを使用すればよく、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、等
の低級アルカノール、エチレングリコール、プロ
パンジオール等の低級アルカンジオール、エチレ
ングリコールモノメチルエーテル、エチレングリ
コールモノエチルエーテル等の低級アルカンジオ
ールのモノ低級アルキルエーテル等が挙げられ
る。 この水−アルコール溶媒の含水率（20℃に於け
る容量％すなわち、全容量に対する水の容量含有
率）は、通常５〜90％、好ましくは10〜85％であ
る。 含水率が低すぎると溶解度が大きすぎて晶析率
（結晶析出率）が低下し、また含水率が高すぎる
と溶解度が小さすぎて液量が増加しすぎ、実用性
に乏しく、何れも好ましくない。 勿論、水−アルコール溶媒は、それ以外の溶媒
を含有していてもよい。 粗ETADを水−アルコール溶媒から晶析するに
は、常法に従い、所定量の水−アルコール溶媒に
粗ETADを熱溶解した後、必要に応じ撹拌、冷却
し晶析する。 晶析に際しては、粗ETADが一度完全に溶解し
た方が精製効率が良い。水−アルコール溶媒の種
類等によつて、高晶析率が必要で、かつ所定溶剤
量では粗ETADが十分に溶解しない場合には、粗
ETADを前記アルコールに溶解後、必要に応じて
濃縮した後、水を添加する等の方法を用いること
ができる。 溶媒の種類、量および晶析条件等は、ETADの
使用目的に応じ適宜選択すればよい。 本発明方法には次のような利点がある。すなわ
ち、粗ETADは場合により約50％近くにも及ぶこ
とのある３α・17β−ジヒドロキシプレグン−５
−エン−20−イン（以下α−ETADと略す）を始
めとする数種から数十種の不純物を含んでいる。
通常の方法により、粗ETADからETADを高回収
率、高純度で得ることはきわめて困難であるが、
本発明方法によりETADを製造すれば、その目的
を果すことができる。本発明方法の経済性および
操作性の容易さ等は、工業的価値が大きい。 以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例により限定を受けるものではない。 実施例１〜６および比較例１〜８ 42ｇのｔ−ブトキシカリと494mlのテトラヒド
ロフラン（以下TEFと略す）中に、十分撹拌し
つつアセチレンを吸収させ、アセチリドを生成さ
せる。この液を12℃に冷却し、40ｇの4ADの
THF（300ml）溶液を1.5時間で添加し、さらに
10〜15℃で1.5時間撹拌した後、30℃に昇温し
た。１時間撹拌後、再び15℃に冷却し、これを15
℃にて酢酸水溶液（酢酸26ml、水1780ml）に撹拌
しつつ５分で添加した。このときのPHは５であつ
た。析出した結晶をろ別し、乾燥したところ、粗
５−ETN50.3ｇが得られた。 粗５−ETN40ｇを５％含水THF800mlに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム４ｇを加え、27℃で
３時間、40℃でさらに１時間還元し、粗
ETAD41.3ｇを得た。 粗ETADは、３α・17β−ジヒドロキシプレグ
ン−５−エン−20−イン（以下α−ETADと略
す）8.4％、ETAD71.0％の純度を有していた。 このようにして得た粗ETADは、表１に示した
様な条件で晶析し、表１に示す通りの結果を得
た。 なお、この際、含水−エタノール系での晶析に
おいては、粗ETADをエタノールに加熱溶解後、
水を添加し、冷却晶析した。その他の溶剤につい
ては、常法に従い加熱溶解後、場合によつて一部
を濃縮し、冷却晶析した。冷却温度は20〜25℃で
ある。

【表】 実施例７および比較例９〜11 4AD51ｇを実施例１と同様にエチニル化し、エ
チニル化終了後100mlのｔ−ブチルアルコールを
加えて、30℃30分撹拌した。 上記反応液を、酢酸60mlを含む氷水３にあ
け、炭酸水素ナトリウムで中和した後、析出した
結晶51.3ｇを別した。結晶組成は５−
ETN75.79％、ETN5.37％、５−AD6.56％、
4AD1.26％であつた。 この結晶20.7ｇを400mlの５％含水THFに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加え、30℃で
２時間還元し粗ETAD20.4ｇを得た。このETAD
純度はETAD63.77％であつた。 この組ETADを前記実施例および比較例と同様
に晶析した。 結果は表２に示した。なお、表２の表示法は、
表１と同様である。

【表】 実施例 ８ 16.7ｇのｔ−ブトキシカリと170mlのTHF中に
実施例１同様にアセチレンを吸収させアセチリド
を生成させる。 この液に８〜13℃を保ちながら16.65ｇの4AD
のTHF（140ml）溶液を35分で加え、以後実施例
１と同様に処理してエチニル化を行つた。 この液を15℃に冷却後、15℃にてリン酸−カリ
ウム水溶液（リン酸−カリウム30ｇ、水300ml）
に撹拌しつつ添加した。この時のPHは７であつ
た。 この液に28ｇのリン酸三カリウムを加え、PHを
約11とした後、水素化ホウ素ナトリウム1.6ｇを
加え15℃で1.5時間還元し粗ETAD17.8ｇを得
た。 粗ETADはα−ETADを5.8％、ETAD83.8％
の純度を有していた。 粗ETADを24ml/ｇ・ETADの40％含水エタノー
ルから晶析したところ94.55％の晶析率で、純度
95.52％のETADを得た。 実施例 ９ 30ｇのｔ−ブトキシカリと350mlのTHF中にア
セチレンを吸収させ、アセチリドを生成させた後
10℃に冷却した。 この液に10〜15℃を保ちながら30ｇの4ADの
TEF（180ml）溶液を40分で加え、以後、実施例
１同様に処理してエチニル化を行つた。 この液を15℃に冷却し、これを酢酸水溶液（酢
酸30mlと水1470ml）にあけ、炭酸水素ナトリウム
27ｇを加えて中和した後、別し、32ｇの５−
ETNを得た。 ５−ETN含量84.28％であつた。 この粗５−ETN14.16ｇを850mlのTHFに溶解
し、これに水素化ホウ素ナトリウム1.42ｇと水42
mlを加えて15℃で1.5時間還元して粗ETAD14.02
ｇを得た。 粗ETADは、α−ETAD7.13％、ETAD77.41
％の純度を有していた。粗ETAD2ｇを46mlの40
％含水エタノールから晶析し、晶析率94.9％で純
度92.5％のETADを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 反応媒体中でアンドロスト−４−エン−３・
   17−ジオンと金属アセチリドを反応させ、次いで
   反応混合物のPHを１〜13としてアンドロスト−４
   −エン−３・17−ジオンの17−エチニル−５−エ
   ン誘導体を生成させ、次いで該誘導体を還元して
   生成した粗３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インを還元反応混合物から分離し、こ
   れを水−アルコール溶媒から晶析することを特徴
   とする３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エン
   −20−インの製法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の３・17−ジヒド
   ロキシプレグン−５−エン−20−インの製法にお
   いて、アンドロスト−４−エン−３・17−ジオン
   のエチニル化の反応媒体として親水性有機溶剤を
   用いることを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
   ３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エン−20−
   インの製法において、金属アセチリドを過剰に使
   用することを特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
   かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インの製法において、反応混合物のPH
   を１〜13とする際の温度を50℃以下とすることを
   特徴とする方法。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
   かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インの製法において、反応混合物を弱
   酸水溶液と反応させてPHを１〜13とすることを特
   徴とする方法。 ６ 特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
   かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インの製法において、アンドロスト−
   ４−エン−３・17−ジオンの17−エチニル−５−
   エン誘導体を還元する際、金属水素錯化合物およ
   び水素化ホウ素化合物からなる群から、選ばれた
   還元剤を用いることを特徴とする方法。 ７ 特許請求の範囲第６項に記載の３・17−ジヒ
   ドロキシプレグン−５−エン−20−インの製法に
   おいて、還元剤の量を、アンドロスト−４−エン
   −３・17−ジオンの17−エチニル−５−エン誘導
   体に対し、当量以上、100倍当量以下とすること
   を特徴とする方法。 ８ 特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
   かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インの製法において、還元の際の温度
   を−30℃〜＋70℃とすることを特徴とする方法。 ９ 特許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれ
   かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
   エン−20−インの製法において、水−アルコール
   溶媒の含水率が５〜95％であることを特徴とする
   方法。