JP3986313B2 - カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 - Google Patents
カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3986313B2 JP3986313B2 JP2001561731A JP2001561731A JP3986313B2 JP 3986313 B2 JP3986313 B2 JP 3986313B2 JP 2001561731 A JP2001561731 A JP 2001561731A JP 2001561731 A JP2001561731 A JP 2001561731A JP 3986313 B2 JP3986313 B2 JP 3986313B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- product
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
（技術的分野）
本発明はカルボン酸をカルボチオ酸に変換するための新規な方法、並びに、該方法を使用するアンドロスタン１７β−カルボチオ酸の製造方法及びプロピオン酸フルチカゾンの製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
プロピオン酸フルチカゾンは、抗炎症薬として当業界で公知のアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステルの１つのクラスに所属する。これらの化合物は治療有効性を有しており、従って、一般的にアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンの合成方法を改良することは極めて重要であると考えられている。
【０００３】
米国特許４，１８８，３８５、４，１９８，４０３、４，３３５，１２１及び４，５７８，２２１、英国特許２，０８８，８７７及び２，１３７，２０６、公開されたイスラエル特許出願ＩＬ１０９，６５６−Ａ１のような先行技術は、商用銘柄のフルメタゾンからプロピオン酸フルチカゾンを合成することを教示している。これらの合成は、中間体のクロマトグラフィー処理、効率の低い複数の処理段階、高圧クロロフルオロメタンの添加、などの難しい要素を含む。
【０００４】
商用銘柄のフルメタゾン（（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は典型的には、約０．５％−２％の割合の（６α，１１β，１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純物（以後、Ｃｌ不純物と呼ぶ）として含有しており、この不純物を除去するためにカラムクロマトグラフィー処理を要する。このため、方法を大規模製造に応用することができない。
【０００５】
また、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸の１７β−カルボン酸をカルボチオ酸に変換する処理にも問題がある。カルボン酸をカルボチオ酸に変換する一般的方法では、活性化したカルボン酸とスルフィド源との反応を使用し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ，．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；及び米国特許４，５７８，２２１）、また、チオカーバメート加水分解化学をチオカルバミル無水物に応用している（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７７，５０（１１），３０７１；Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，５２，１５０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，３９８０；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９８８，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩ，８２４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，６９，２６８２；及びＳｙｎｌｅｔｔ．，１９９６，１１，１０５４）。しかしながら、これらの方法をプロピオン酸フルチカゾンの合成に使用すると、反応条件が分子の別の基に適合しないので極めて低い効率しか得られない（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７（２２）３７１７及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１（１２）２３１５）。
【０００６】
アンドロスタン１７β−カルボチオ酸のカルボチオ酸基をカルボチオール酸エステルに直接変換するためには、カルボチオ酸とクロロフルオロメタンと塩基とを高圧で反応させる。この方法もまた大規模製造に応用できない。
【０００７】
従って製薬業界では、アンドロスタン１７β−カルボン酸を一般的にアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンに変換する大規模方法に応用できるような効率でカルボン酸をカルボチオ酸エステルに変換する方法が絶えず要望されている。
【０００８】
（発明の概要）
本発明の１つの実施態様では、
（ａ）カルボキシル基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）：
【０００９】
【化１６】
〔式中、Ｒ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または、Ｒ７とＲ８とが一緒にＣ１−Ｃ６アルキレンを表す〕
の化合物とを反応させる段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物と加水分解剤とを反応させる段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。
【００１０】
前文節に上述した方法の好ましい実施態様では、
（ａ）カルボン酸基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩とＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドとを、有機成分とを水とを含んでおりこの水がカルボン酸基を有している化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒系中で、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させる段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で反応させる段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基を有する化合物とパラジウム触媒と添加剤とを場合によっては還元剤の存在下で反応させる処理から成る４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法が開示されている。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、式（７）：
【００１３】
【化１７】
〔式中、- - - の記号は単結合または二重結合を表し、Ｒ１またはＲ２の一方が水素を表し他方が場合によっては保護されたヒドロキシルを表すか、または、Ｒ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、Ｒ３及びＲ４は独立に水素またはハロゲン化物を表し、Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−Ｃ６アルキルを表す〕
の化合物の製造方法が開示されている。該方法は、
（ａ）式（１）：
【００１４】
【化１８】
の化合物と過ヨウ素酸とを反応させて式（２）：
【００１５】
【化１９】
の化合物を得る段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて式（３）：
【００１６】
【化２０】
の化合物を得る段階と、
（ｃ） 段階（ｂ）の生成物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）の化合物とを反応させて式（５）：
【００１７】
【化２１】
の化合物を得る段階と、
（ｄ）段階（ｃ）の生成物と加水分解剤とを反応させて式（６）：
【００１８】
【化２２】
〔式中、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫである〕
の化合物を得る段階と、
（ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
（ｆ）段階（ｅ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩基の存在下で反応させる段階と、
（ｇ）場合によっては段階（ｆ）の生成物を脱保護する段階と、
から成る。
【００１９】
前文節に上述した方法の好ましい実施態様においては、
式（１）の化合物が商用銘柄のフルメタゾンであり、
式（２）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、
式（３）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、
式（５）の化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、
式（７）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートである。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化によって精製する方法が開示されている。
【００２１】
本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化の反復によって精製する方法が開示されている。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、式（１）の化合物、式（２）の化合物、式（３）の化合物、式（５）の化合物または式（７）の化合物を、場合によっては還元剤の存在下でパラジウム触媒及び添加剤で処理する精製方法が開示されている。
【００２３】
本発明の別の実施態様では、カラムクロマトグラフィーの使用が削除され大規模製造に応用できるように改良された６α，９α−ジフルオロ−１７β−（（（フルオロメチル）スルファニル）カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネート（プロピオン酸フルチカゾン）の製造方法が開示されている。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元剤の存在下で使用するプロピオン酸フルチカゾンの合成中にＣｌ不純物を除去する方法が開示されている。
【００２５】
本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元剤の存在下で使用する商用銘柄のフルメタゾンからＣｌ不純物を除去する方法が開示されている。
【００２６】
（詳細な説明）
本発明は、カラムクロマトグラフィーを要せずにカルボン酸をカルボチオ酸に変換する新規な方法、及び、該方法を応用したプロピオン酸フルチカゾンのようなアンドロスタンカルボチオレートの製造方法を開示している。
【００２７】
用語の定義
本文中で使用された“酸”という用語は、化学反応の進行中にプロトンを供与し得る試薬を意味する。酸の例は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸；パラ−トルエンスルホン酸、パラ−ブロモスルホン酸、パラ−ニトロスルホン酸などのようなスルホン酸である。特定の変換に使用する酸は、出発物質、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応温度、などに基づいて選択される。
【００２８】
本文中で使用された“添加剤”という用語は、式Ｐ（ＲＣ）３（ホスフィン）及びＰ（ＯＲＤ）３（ホスファイト）のようなリン含有単座配位子を意味する。式中のＲＣの各々は独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル；置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル；置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表し、ＲＤの各々は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル；置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル；置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表す。これらの添加剤の特定例は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホスフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；トリ（アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）ホスファイト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイトなど；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、トリナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイトなど；である。本文中で使用された“添加剤”という用語はまた、二座配位子ホスフィン、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−ホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、などを意味する。
【００２９】
本文中で使用された“アルカリ金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどを意味する。
【００３０】
本文中で使用された“アルカリ土類金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウムなどを意味する。
【００３１】
本文中で使用された“アルカノイルハライド”という用語は、式ＲＡＣ（Ｏ）Ｘを意味しており、この式中のＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、Ｘは塩化物または臭化物を表す。
【００３２】
本文中で使用された“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”という用語は、２−６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素結合とを有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを表す。
【００３３】
本文中で使用された“アルコキシド塩”という用語は、式［Ｍ］＋［ＯＲＡ］−を意味しており、この式中のＭはＬｉ、ＮａまたはＫを表し、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００３４】
本文中で使用された“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して親分子基に結合したアルキル基を意味する。
【００３５】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６アルキル”という用語は、１−６個の炭素を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。
【００３６】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”という用語は、１−６個の炭素を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ジラジカルを意味する。
【００３７】
本文中で使用された“アミノ”という用語は、−ＮＨ２を表すか、または、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキル基によってその水素原子の１個が置換されるかもしくは２個の水素原子が独立に置換されることによって形成された−ＮＨ２の誘導体を意味する。
【００３８】
本文中で使用された“アリール”という用語は、フェニルのような環状の１個の芳香族炭素環を意味するかまたはナフチルのような融合した２個の芳香族炭素環を意味する。本発明のアリール基は独立に、１、２または３個のアリール、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独立に、１、２または３個のアルキル、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独立に、１、２、３、４または５個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはニトロ置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
本文中で使用された“アリールアルキル”という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合したアリール基を意味する。
【００４０】
本文中で使用された“ボラン”という用語は、少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む化合物を意味しており、その例は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体、などである。
【００４１】
本文中で使用された“炭酸塩”という用語は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどを意味する。
【００４２】
本文中で使用された“カルボチオ酸”という用語は−Ｃ（Ｏ）ＳＨを意味する。
【００４３】
本文中で使用された“カルボン酸”及び“カルボキシル”という用語は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４４】
本文中で使用された“カルボキシアルデヒド”という用語は、−ＣＨＯを意味する。
【００４５】
本文中で使用された“商用銘柄のフルメタゾン”という用語は、２％以下の（６α，１１β，１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純物として含有する（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを意味する。
【００４６】
本文中で使用された“シクロアルキル”という用語は３−６個の炭素原子を有している飽和環状炭化水素基を意味する。
【００４７】
本文中で使用された“シクロアルキルアルキル”という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
本文中で使用された“脱ハロゲン”という用語は、４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の塩化物、臭化物またはヨウ化物ラジカルを意味する。
【００４９】
本文中で使用された“第一塩基”及び“第二塩基”という用語は、化学反応の進行中にプロトンを受容し得る試薬を意味する。第一塩基及び第二塩基の例は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類；リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、などのトリアルキルアミン類；イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの複素環アミン類；ＤＢＮ、ＤＢＵなどの二環アミン類である。特定の変換に使用する塩基は、出発物質の種類、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応温度、などに基づいて選択する。
【００５０】
本文中で使用された“ハロゲン化物”及び“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。
【００５１】
本文中で使用された“４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル”という用語は、少なくとも４個の炭素原子を有しており、そのうちの炭素−１がオキソで置換され、炭素−２及び炭素−３が炭素−炭素二重結合によって結合され、炭素−４が塩化物、臭化物またはヨウ化物置換基を有している内因性または外因性の基を意味する。
【００５２】
本文中で使用された“ヘテロアリール”という用語は、５個または６個の原子を有しており、そのうちの少なくとも１個の原子が窒素、酸素またはイオウであり、残りが炭素であるような芳香環を意味する。五員環は２つの二重結合を有しており、六員環は３つの二重結合を有している。本発明のヘテロアリールは環の炭素原子を介してリン原子に結合されている。本発明のヘテロアリール基は独立に、１、２または３個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはニトロ置換基によって置換されていてもよい。
【００５３】
本文中で使用された“ヒドロキシル”という用語は−ＯＨを意味する。
【００５４】
本文中で使用された“ヒドロキシル保護基”という用語は、合成手順中に望ましくない副反応からヒドロキシル基を保護するために選択的に導入及び除去できる基を意味する。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル；アルキルスルホニル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルである。
【００５５】
本文中で使用された“ニトロ”という用語は−ＮＯ２を意味する。
【００５６】
本文中で使用された“有機成分”という用語は、出発物質と反応性でなく、出発物質を少なくとも部分的に溶解させる溶媒を意味する。有機成分の例は、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど；Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル類、例えばＤＭＥ、１，２−ジエトキシエタンなど；Ｃ１−Ｃ４アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ブタノン、２−ペンタノン、２，５−ヘプタンジオンなど；Ｃ５−Ｃ７炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；置換または未置換の芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、１，４−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど：エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどである。
【００５７】
本文中で使用された“オキソ”という用語は、同一炭素原子上の２個の水素原子が１個の酸素原子で置換されることによって形成された基を意味する。
【００５８】
本文中で使用された“パラジウム触媒”という用語は、場合によっては支持されたパラジウム、例えば金属パラジウム、炭素に支持された金属パラジウム、酸性、塩基性もしくは中性のアルミナに支持された金属パラジウム；パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；パラジウム塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）；パラジウム（ＩＩ）錯体、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。
【００５９】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル”という用語は、全部の水素ラジカルがフッ化物ラジカルによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００６０】
本文中で使用された“保護ヒドロキシル”という用語は、ヒドロキシル保護基が結合したヒドロキシルを意味する。
【００６１】
本文中で使用された“還元剤”という用語は、ボラン、シラン及びスタンナンを意味する。
【００６２】
本文中で使用された“シラン”という用語は、Ｓｉ（ＲＥ）（ＲＦ）３で表され、ＲＥが水素を表し、ＲＦの各々が独立に水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。シランの特定例は、ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどである。
【００６３】
本文中で使用された“スタンナン”という用語は、Ｓｎ（ＲＥ）（ＲＦ）３で表され、ＲＥが水素を表し、ＲＦの各々が独立に水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。スタンナンの特定例は、ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどである。
【００６４】
本文中で使用された“スルフィド塩”という用語は、リチウムスルフィド、リチウムヒドロスルフィド、ナトリウムスルフィド、ナトリウムヒドロスルフィド、カリウムスルフィド、カリウムヒドロスルフィドなどを意味する。本発明のスルフィド塩は場合によっては水和していてもよい。
【００６５】
本文中で使用された“加水分解剤”という用語は、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩、及び、それらの混合物を意味する。
【００６６】
本文中で使用された“ヨウ化物塩”という用語は、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物及びヨウ化テトラアルキルアンモニウムを意味する。
【００６７】
本文中で使用された“ヨウ化テトラアルキルアンモニウム”という用語は、式［（ＲＢ）４Ｎ］＋［Ｉ］−で表され、ＲＢがＣ１−Ｃ２０アルキルを表す化合物を意味する。
【００６８】
本文中で使用された“チオアルコキシド塩”という用語は、［Ｍ］＋［ＳＲＡ］−で表され、ＭがＬｉ、ＮａまたはＫを表し、ＲＡがＣ１−Ｃ６アルキルを表す物質を意味する。
【００６９】
本発明化合物には非対称中心が存在する。本発明は立体異性体及びそれらの混合物を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発物質から合成することもでき、または、鏡像異性体の混合物を製造し、次いで、例えばジアステレオマー混合物に変換してから分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技術で分割してもよく、または、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分割してもよい。特定の立体化学を有している出発化合物は市販物質でもよく、または、本文中に記載の方法で製造し当業界で公知の技術で分割してもよい。
【００７０】
モル％及びＣｌ不純物％のようなパーセンテージは出発物質及び生成物のＨＰＬＣ分析によって得られた。数値をピーク領域から計算した。
【００７１】
すべての本発明方法が連続法として行うことができる。本文中に使用した“連続法”という用語は、反応中に中間体が形成され、該中間体を単離することなく場合によってはｉｎ ｓｉｔｕで後続反応に使用するような反応の進行を意味する。本文中で使用された“ｉｎ ｓｉｔｕ”という用語は、溶媒中で形成された中間体が、該溶媒を除去することなく使用されることを意味する。
【００７２】
略号
以下の略号を使用した：ＤＢＮは１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン；ＤＢＵは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン；ＤＢＡはジベンジリデンアセトン；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥはジメトキシエタン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；及びＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
【００７３】
合成方法
本発明の実施態様を表す以下の合成スキームによって本発明方法がより十分に理解されよう。以下に示した合成スキーム中の試薬及び成分を適宜選択することによって本発明化合物を製造できることは当業者に明らかであろう。また、段階の順序を変更できることも当業者に明らかであろう。
【００７４】
【化２３】
【００７５】
１つの実施態様、即ち、スキーム１において、式（１）の化合物から式（２）の化合物への変換は、式（１）の化合物と酸化剤である酸とを、Ｃ１−Ｃ４アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、それらの混合物及びこれらの溶媒と水との混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応は一般に室温で進行させるが、必要な場合には室温よりも低温または高温で進行させてもよい。反応時間は一般に約１時間−約１８時間であり、出発物質の種類及び反応温度に基づいて選択できる。好ましい実施態様では、この変換は、式（１）の化合物をＴＨＦ／水の混合物中、約０℃−約５℃で過ヨウ素酸と約３時間反応させることによって得られる。
【００７６】
式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、式（２）の化合物とアルカノイルハライドとをピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ２０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。反応は一般に室温よりも低温で進行させるが、必要ならば室温で反応させてもよい。反応時間は一般に約３０分−約５時間であり、出発物質の種類及び反応温度に依存して選択できる。好ましい実施態様では、この変換は、アセトン及びトリエチルアミン中の式（３）の化合物を約−１０℃から約０℃の範囲の温度でアルカノイルクロリドと約３０分間反応させることによって得られる。
【００７７】
式（３）の化合物から式（５）の化合物への変換は、式（３）の化合物と式（４）の化合物とヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムとを、水、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。式（４）の化合物は市販化合物でもよくまたは当業界で公知の手段によって製造してもよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６（４），５３９；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０，１１３（５），１８９８；及びＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５４，５９０，１２３）。一般に約０℃−約３０℃で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約４８時間反応させる。好ましい実施態様では、この変換は、式（３）の化合物と式（４）の化合物とトリエチルアミンとヨウ化ナトリウムとを、２−ブタノンと式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在する水との中で約２４時間反応させることによって得られる。
【００７８】
式（５）の化合物から式（６）の化合物への変換は、式（５）の化合物と加水分解剤、例えばアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを、水、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。一般に約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させる。好ましい実施態様では、この変換は、式（５）の化合物とナトリウムヒドロスルフィド水和物とをＤＭＡ中で約０℃−約５℃で約２時間、次いで室温で約２時間反応させることによって得られる。このように形成されたカルボチオ酸塩を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸で酸性化してもよく、または酸性化しないで直接に次段階で使用してもよい。
【００７９】
式（６）の化合物から式（７）の化合物への変換は、式（６）の化合物とクロロフルオロメタンとをＣ２−Ｃ５アルキルアミド溶媒例えばＤＭＦまたはＤＭＡ中で反応させることによって行う。一般に約−２０℃から約３０℃の範囲の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させる。カルボチオ酸塩が酸性化されているとき、変換の進行中に酸が遊離されるので、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような第二塩基の存在下で反応を進行させる。カルボチオ酸塩が酸性化されていないとき、式（６）の化合物を単離または精製しないでクロロフルオロメタンと反応させることができる。好ましい実施態様では、この変換は、式（６）の化合物とクロロフルオロメタンとをＤＭＡ溶液の形態で約０℃で約３時間、次いで室温及び大気圧で約１２時間ｉｎ ｓｉｔｕ反応させる連続法として行うことができる。
【００８０】
スキーム１の１つの実施態様では、式（１）の化合物は商用銘柄のフルメタゾンであり、式（２）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、式（３）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、式（５）の化合物は１７β−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、式（７）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートである。これらの化合物のいずれかをパラジウム触媒及び添加剤と、場合によっては還元剤の存在下で、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水素、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させると、商用銘柄のフルメタゾンによって導入されるＣｌ不純物が容易に除去され得る。パラジウム触媒としては、パラジウム金属、炭素に付着させたパラジウム金属、酸性、塩基性もしくは中性アルミナに付着させたパラジウム金属のような場合によっては支持されたパラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）錯体；酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム塩；アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）錯体がある。この反応に有用な添加剤は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホスフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；トリ（アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）−ホスファイト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイトなど；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、トリナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイトなどである。この反応に有用な別の添加剤は、二座配位子ホスフィン、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−ホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などである。この反応に有用な還元剤は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体などのボラン類；ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどのシラン類；ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどのスタンナン類である。反応は一般に約０℃−約１００℃で、反応温度及び還元剤の有無に依存して約１０分−約１２時間進行させる。
【００８１】
フルメタゾンからＣｌ不純物を除去するために有用な反応条件を表１、表２及び表３にまとめる。表１、表２及び表３に記載の各反応に使用された商用銘柄のフルメタゾン中のＣｌ不純物の初期％（モル％（処理前））は約０．７であった。次いで還元剤の存在下で触媒及び添加剤によって処理した後の商用銘柄のフルメタゾン中のＣｌ不純物のモル％（処理後）を測定した。０．７モル％のＣｌ不純物を含有する商用銘柄のフルメタゾンのモル数を基準として触媒、添加剤及び還元剤のモルパーセンテージ（モル％）を計算した。例えば、１モル％のパラジウム触媒という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり１モルのパラジウム触媒が存在することを意味し、２モル％の添加剤という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり２モルの添加剤が存在することを意味し、２０モル％の還元剤という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり２０モルの還元剤が存在することを意味する。
【００８２】
【表１】
【００８３】
１１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
２１モル％の塩化パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
【００８４】
【表２】
【００８５】
ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
【００８６】
【表３】
【００８７】
ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
＊Ｃｌ不純物と未知の不純物とのオーバーラップから算定した値
【００８８】
本発明の好ましい実施態様において、パラジウム触媒は商用銘柄フルメタゾンの約０．３モル％−約５モル％で存在し、添加剤は商用銘柄フルメタゾンの約０．８モル％−約１５モル％で存在し、還元剤は商用銘柄フルメタゾンの約１モル％−約３０モル％で存在する。
【００８９】
本発明の特に好ましい実施態様においては、酢酸パラジウム（ＩＩ）が商用銘柄フルメタゾンの約１モル％で存在し、トリフェニルホスフィンが商用銘柄フルメタゾンの約２モル％で存在し、トリエチルシランが商用銘柄フルメタゾンの約１３モル％で存在する。
【００９０】
スキーム１の特に好ましい別の実施態様に基づいて本発明を以下に説明する。これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は特許請求の範囲に包含されるすべての代替、変更及び等価の概念を包含する。従って、以下の実施例は本発明が特に好ましく実行された例である。実施例の目的はいくつかの好ましい実施態様を示すことであり、実施例の記載は本発明の手順及び着想を理解するために最も有効であることが理解されよう。
【００９１】
【化２４】
【００９２】
実施例１
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の商用銘柄のフルメタゾン（１００ｇ，２４３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２８４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌し、１５℃に冷却し、水（２．０Ｌ）で１時間処理し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を冷水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）中の工業銘柄（約９８％）の過ヨウ素酸（８３．３ｇ，３６５．４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌し、水（３．７５Ｌ）で処理し、室温に加温し、３０分間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を洗液のｐＨが５を上回る値になるまで水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、９６．６ｇ（９８％）の所望生成物が得られた。
【００９３】
実施例２
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
アセトン（１．４５Ｌ）中の実施例１（９５．２ｇ，２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５．９ｇ，５５２ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液を、予め蒸留したプロピオニルクロリド（５１．１ｇ，５５２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、ジエチルアミン（５２．７ｇ，７２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（１．９０Ｌ）で処理し、０℃に加温し、１時間撹拌し、濾過した。固体を水（４７５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して１２時間乾燥させ、３−ペンタノン（４５９ｍＬ）、２−ブタノン（５１ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を順次に用いて処理した。この混合物を還流まで１時間加熱し、２時間で室温に放冷し、１８時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を３−ペンタノン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して１８時間乾燥させると、８６．７ｇ（７９．８％）の所望生成物が得られた。
【００９４】
実施例３
１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
２−ブタノン（２．１７Ｌ）中の実施例２（８６．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（４７．５ｇ，３８４ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（４２．７ｇ，４２２ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（２８．８ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及び水（８．６７ｍＬ，実施例２の生成物に対して１０重量％）を順次に用いて処理し、２時間撹拌し、ＤＭＡ（６９４ｍＬ）及び水（４．３４Ｌ）を順次に用いて処理し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、９６．４ｇ（９３％）の所望生成物が得られた。
【００９５】
実施例４
６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネート（プロピオン酸フルチカゾン）
ジメチルアセトアミド（３８６ｍＬ）中の実施例３（９６．４ｇ，１７９ｍｍｏｌ）及びナトリウムヒドロスルフィド水和物（４５．３ｇ，８０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、２時間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌し、−５℃に冷却し、ジメチルアセトアミド（３１３ｍＬ）中のクロロフルオロメタン（９２．７ｇ，１．３５４ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理し、４時間撹拌し、室温に加温し、１８時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（２９．９ｇ）の水溶液（１．４５Ｌ）でゆっくりと処理し、−５℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水（１４５ｍＬ）及び１−ブタノール（１４５ｍＬ）で順次洗浄し、酢酸エチル（５４０ｍＬ）及び１−ブタノール（２．１６Ｌ）で処理すると混合物が得られた。混合物を還流まで４０分間加熱し、高温のうちに（洗浄しないで）１ミクロン未満のフィルターで濾過した。濾液を室温に放冷しながら撹拌し、８時間撹拌し、濾過すると固体が得られた。この固体を１−ブタノール（１４５ｍＬ）で洗浄し、１−ブタノール（２．７０Ｌ）から再結晶させ、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、６２．７ｇ（７０％）の所望生成物が得られた。
【００９６】
実施例５
１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−アセチルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
２−ブタノン（１２２ｍＬ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（アセチルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４．８５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２．７３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（１．６７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ，カルボン酸に対して１０重量％）で順次処理し、１２時間撹拌し、ＤＭＡ（４０ｍＬ）及び水（２４２ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、５．８１ｇ（９０％）の所望生成物が得られた。
【００９７】
実施例６
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（アセチルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例５（５．０ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７３ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理し、４．５時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濾過した。固体を洗液のｐＨが６以上の値になるまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、４．３２ｇ（９３％）の所望生成物が得られた。
【００９８】
実施例７
１７β−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオカルボニル）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１０．０ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（５．６７ｇ，４６．０８ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４６．０８ｍｍｏｌ）及び無水ヨウ化ナトリウム（３．４５ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を順次に用いて処理し、１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と共にケイソウ土（セライトＲＴＭ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＭＡ（１５０ｍＬ）及び水（１９０ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、１０．２ｇ（８５％）の所望生成物が得られた。
【００９９】
実施例８
９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例７（５．０ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理し、２時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、濾過した。得られた固体を洗液のｐＨが６以上の値になるまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、４．１０ｇ（９５％）の所望生成物が得られた。
【０１００】
本発明が上記実施例に限定されないこと、本発明がその本質的特徴から逸脱することなく別の特定形態で実施できることは当業者に明らかであろう。従って、実施例は特許請求の範囲に基づく非限定的代表例であること、また、特許請求の範囲に記載の本発明の要旨及び範囲に等価であると見做されるすべての変更は本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
（技術的分野）
本発明はカルボン酸をカルボチオ酸に変換するための新規な方法、並びに、該方法を使用するアンドロスタン１７β−カルボチオ酸の製造方法及びプロピオン酸フルチカゾンの製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
プロピオン酸フルチカゾンは、抗炎症薬として当業界で公知のアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステルの１つのクラスに所属する。これらの化合物は治療有効性を有しており、従って、一般的にアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンの合成方法を改良することは極めて重要であると考えられている。
【０００３】
米国特許４，１８８，３８５、４，１９８，４０３、４，３３５，１２１及び４，５７８，２２１、英国特許２，０８８，８７７及び２，１３７，２０６、公開されたイスラエル特許出願ＩＬ１０９，６５６−Ａ１のような先行技術は、商用銘柄のフルメタゾンからプロピオン酸フルチカゾンを合成することを教示している。これらの合成は、中間体のクロマトグラフィー処理、効率の低い複数の処理段階、高圧クロロフルオロメタンの添加、などの難しい要素を含む。
【０００４】
商用銘柄のフルメタゾン（（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は典型的には、約０．５％−２％の割合の（６α，１１β，１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純物（以後、Ｃｌ不純物と呼ぶ）として含有しており、この不純物を除去するためにカラムクロマトグラフィー処理を要する。このため、方法を大規模製造に応用することができない。
【０００５】
また、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸の１７β−カルボン酸をカルボチオ酸に変換する処理にも問題がある。カルボン酸をカルボチオ酸に変換する一般的方法では、活性化したカルボン酸とスルフィド源との反応を使用し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ，．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；及び米国特許４，５７８，２２１）、また、チオカーバメート加水分解化学をチオカルバミル無水物に応用している（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７７，５０（１１），３０７１；Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，５２，１５０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，３９８０；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９８８，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩ，８２４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，６９，２６８２；及びＳｙｎｌｅｔｔ．，１９９６，１１，１０５４）。しかしながら、これらの方法をプロピオン酸フルチカゾンの合成に使用すると、反応条件が分子の別の基に適合しないので極めて低い効率しか得られない（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７（２２）３７１７及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１（１２）２３１５）。
【０００６】
アンドロスタン１７β−カルボチオ酸のカルボチオ酸基をカルボチオール酸エステルに直接変換するためには、カルボチオ酸とクロロフルオロメタンと塩基とを高圧で反応させる。この方法もまた大規模製造に応用できない。
【０００７】
従って製薬業界では、アンドロスタン１７β−カルボン酸を一般的にアンドロスタン１７β−カルボチオ酸エステル、特にプロピオン酸フルチカゾンに変換する大規模方法に応用できるような効率でカルボン酸をカルボチオ酸エステルに変換する方法が絶えず要望されている。
【０００８】
（発明の概要）
本発明の１つの実施態様では、
（ａ）カルボキシル基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）：
【０００９】
【化１６】
の化合物とを反応させる段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物と加水分解剤とを反応させる段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。
【００１０】
前文節に上述した方法の好ましい実施態様では、
（ａ）カルボン酸基を有する化合物と第一塩基とヨウ化物塩とＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドとを、有機成分とを水とを含んでおりこの水がカルボン酸基を有している化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒系中で、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で反応させる段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物とアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で反応させる段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
から成るカルボン酸基をカルボチオ酸基に変換する方法が開示されている。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基を有する化合物とパラジウム触媒と添加剤とを場合によっては還元剤の存在下で反応させる処理から成る４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の脱ハロゲン方法が開示されている。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、式（７）：
【００１３】
【化１７】
の化合物の製造方法が開示されている。該方法は、
（ａ）式（１）：
【００１４】
【化１８】
【００１５】
【化１９】
（ｂ）段階（ａ）の生成物とアルカノイルハライドと第一塩基とを反応させて式（３）：
【００１６】
【化２０】
（ｃ） 段階（ｂ）の生成物と第一塩基とヨウ化物塩と式（４）の化合物とを反応させて式（５）：
【００１７】
【化２１】
（ｄ）段階（ｃ）の生成物と加水分解剤とを反応させて式（６）：
【００１８】
【化２２】
の化合物を得る段階と、
（ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
（ｆ）段階（ｅ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩基の存在下で反応させる段階と、
（ｇ）場合によっては段階（ｆ）の生成物を脱保護する段階と、
から成る。
【００１９】
前文節に上述した方法の好ましい実施態様においては、
式（１）の化合物が商用銘柄のフルメタゾンであり、
式（２）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、
式（３）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、
式（５）の化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、
式（７）の化合物が６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートである。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化によって精製する方法が開示されている。
【００２１】
本発明の別の実施態様では、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を再結晶化の反復によって精製する方法が開示されている。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、式（１）の化合物、式（２）の化合物、式（３）の化合物、式（５）の化合物または式（７）の化合物を、場合によっては還元剤の存在下でパラジウム触媒及び添加剤で処理する精製方法が開示されている。
【００２３】
本発明の別の実施態様では、カラムクロマトグラフィーの使用が削除され大規模製造に応用できるように改良された６α，９α−ジフルオロ−１７β−（（（フルオロメチル）スルファニル）カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネート（プロピオン酸フルチカゾン）の製造方法が開示されている。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元剤の存在下で使用するプロピオン酸フルチカゾンの合成中にＣｌ不純物を除去する方法が開示されている。
【００２５】
本発明の別の実施態様では、パラジウム触媒及び添加剤を場合によっては還元剤の存在下で使用する商用銘柄のフルメタゾンからＣｌ不純物を除去する方法が開示されている。
【００２６】
（詳細な説明）
本発明は、カラムクロマトグラフィーを要せずにカルボン酸をカルボチオ酸に変換する新規な方法、及び、該方法を応用したプロピオン酸フルチカゾンのようなアンドロスタンカルボチオレートの製造方法を開示している。
【００２７】
用語の定義
本文中で使用された“酸”という用語は、化学反応の進行中にプロトンを供与し得る試薬を意味する。酸の例は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸；パラ−トルエンスルホン酸、パラ−ブロモスルホン酸、パラ−ニトロスルホン酸などのようなスルホン酸である。特定の変換に使用する酸は、出発物質、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応温度、などに基づいて選択される。
【００２８】
本文中で使用された“添加剤”という用語は、式Ｐ（ＲＣ）３（ホスフィン）及びＰ（ＯＲＤ）３（ホスファイト）のようなリン含有単座配位子を意味する。式中のＲＣの各々は独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル；置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル；置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表し、ＲＤの各々は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル及びシクロヘキシル；置換または未置換のアリール、例えばフェニル、ナフチル及びオルト−トリル；置換または未置換のヘテロアリール、例えばフリル及びピリジル；を表す。これらの添加剤の特定例は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホスフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；トリ（アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）ホスファイト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイトなど；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、トリナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイトなど；である。本文中で使用された“添加剤”という用語はまた、二座配位子ホスフィン、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−ホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、などを意味する。
【００２９】
本文中で使用された“アルカリ金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどを意味する。
【００３０】
本文中で使用された“アルカリ土類金属ヨウ化物”という用語は、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウムなどを意味する。
【００３１】
本文中で使用された“アルカノイルハライド”という用語は、式ＲＡＣ（Ｏ）Ｘを意味しており、この式中のＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、Ｘは塩化物または臭化物を表す。
【００３２】
本文中で使用された“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”という用語は、２−６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素結合とを有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを表す。
【００３３】
本文中で使用された“アルコキシド塩”という用語は、式［Ｍ］＋［ＯＲＡ］−を意味しており、この式中のＭはＬｉ、ＮａまたはＫを表し、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００３４】
本文中で使用された“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して親分子基に結合したアルキル基を意味する。
【００３５】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６アルキル”という用語は、１−６個の炭素を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。
【００３６】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”という用語は、１−６個の炭素を有している直鎖状または分枝状の飽和炭化水素ジラジカルを意味する。
【００３７】
本文中で使用された“アミノ”という用語は、−ＮＨ２を表すか、または、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキル基によってその水素原子の１個が置換されるかもしくは２個の水素原子が独立に置換されることによって形成された−ＮＨ２の誘導体を意味する。
【００３８】
本文中で使用された“アリール”という用語は、フェニルのような環状の１個の芳香族炭素環を意味するかまたはナフチルのような融合した２個の芳香族炭素環を意味する。本発明のアリール基は独立に、１、２または３個のアリール、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独立に、１、２または３個のアルキル、アミノ、ハロ及びニトロ置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は独立に、１、２、３、４または５個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはニトロ置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
本文中で使用された“アリールアルキル”という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合したアリール基を意味する。
【００４０】
本文中で使用された“ボラン”という用語は、少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む化合物を意味しており、その例は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体、などである。
【００４１】
本文中で使用された“炭酸塩”という用語は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどを意味する。
【００４２】
本文中で使用された“カルボチオ酸”という用語は−Ｃ（Ｏ）ＳＨを意味する。
【００４３】
本文中で使用された“カルボン酸”及び“カルボキシル”という用語は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４４】
本文中で使用された“カルボキシアルデヒド”という用語は、−ＣＨＯを意味する。
【００４５】
本文中で使用された“商用銘柄のフルメタゾン”という用語は、２％以下の（６α，１１β，１６α）−６−クロロ−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを不純物として含有する（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを意味する。
【００４６】
本文中で使用された“シクロアルキル”という用語は３−６個の炭素原子を有している飽和環状炭化水素基を意味する。
【００４７】
本文中で使用された“シクロアルキルアルキル”という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
本文中で使用された“脱ハロゲン”という用語は、４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル基の塩化物、臭化物またはヨウ化物ラジカルを意味する。
【００４９】
本文中で使用された“第一塩基”及び“第二塩基”という用語は、化学反応の進行中にプロトンを受容し得る試薬を意味する。第一塩基及び第二塩基の例は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類；リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、などのトリアルキルアミン類；イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの複素環アミン類；ＤＢＮ、ＤＢＵなどの二環アミン類である。特定の変換に使用する塩基は、出発物質の種類、反応を行わせるために使用される１種または複数の溶媒、反応温度、などに基づいて選択する。
【００５０】
本文中で使用された“ハロゲン化物”及び“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。
【００５１】
本文中で使用された“４−ハロ−２，３−不飽和カルボニル”という用語は、少なくとも４個の炭素原子を有しており、そのうちの炭素−１がオキソで置換され、炭素−２及び炭素−３が炭素−炭素二重結合によって結合され、炭素−４が塩化物、臭化物またはヨウ化物置換基を有している内因性または外因性の基を意味する。
【００５２】
本文中で使用された“ヘテロアリール”という用語は、５個または６個の原子を有しており、そのうちの少なくとも１個の原子が窒素、酸素またはイオウであり、残りが炭素であるような芳香環を意味する。五員環は２つの二重結合を有しており、六員環は３つの二重結合を有している。本発明のヘテロアリールは環の炭素原子を介してリン原子に結合されている。本発明のヘテロアリール基は独立に、１、２または３個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはニトロ置換基によって置換されていてもよい。
【００５３】
本文中で使用された“ヒドロキシル”という用語は−ＯＨを意味する。
【００５４】
本文中で使用された“ヒドロキシル保護基”という用語は、合成手順中に望ましくない副反応からヒドロキシル基を保護するために選択的に導入及び除去できる基を意味する。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル；アルキルスルホニル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルである。
【００５５】
本文中で使用された“ニトロ”という用語は−ＮＯ２を意味する。
【００５６】
本文中で使用された“有機成分”という用語は、出発物質と反応性でなく、出発物質を少なくとも部分的に溶解させる溶媒を意味する。有機成分の例は、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど；Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル類、例えばＤＭＥ、１，２−ジエトキシエタンなど；Ｃ１−Ｃ４アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ブタノン、２−ペンタノン、２，５−ヘプタンジオンなど；Ｃ５−Ｃ７炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；置換または未置換の芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、１，４−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど：エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどである。
【００５７】
本文中で使用された“オキソ”という用語は、同一炭素原子上の２個の水素原子が１個の酸素原子で置換されることによって形成された基を意味する。
【００５８】
本文中で使用された“パラジウム触媒”という用語は、場合によっては支持されたパラジウム、例えば金属パラジウム、炭素に支持された金属パラジウム、酸性、塩基性もしくは中性のアルミナに支持された金属パラジウム；パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；パラジウム塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）；パラジウム（ＩＩ）錯体、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。
【００５９】
本文中で使用された“Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル”という用語は、全部の水素ラジカルがフッ化物ラジカルによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００６０】
本文中で使用された“保護ヒドロキシル”という用語は、ヒドロキシル保護基が結合したヒドロキシルを意味する。
【００６１】
本文中で使用された“還元剤”という用語は、ボラン、シラン及びスタンナンを意味する。
【００６２】
本文中で使用された“シラン”という用語は、Ｓｉ（ＲＥ）（ＲＦ）３で表され、ＲＥが水素を表し、ＲＦの各々が独立に水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。シランの特定例は、ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどである。
【００６３】
本文中で使用された“スタンナン”という用語は、Ｓｎ（ＲＥ）（ＲＦ）３で表され、ＲＥが水素を表し、ＲＦの各々が独立に水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表す物質を意味する。スタンナンの特定例は、ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどである。
【００６４】
本文中で使用された“スルフィド塩”という用語は、リチウムスルフィド、リチウムヒドロスルフィド、ナトリウムスルフィド、ナトリウムヒドロスルフィド、カリウムスルフィド、カリウムヒドロスルフィドなどを意味する。本発明のスルフィド塩は場合によっては水和していてもよい。
【００６５】
本文中で使用された“加水分解剤”という用語は、アルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩、及び、それらの混合物を意味する。
【００６６】
本文中で使用された“ヨウ化物塩”という用語は、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物及びヨウ化テトラアルキルアンモニウムを意味する。
【００６７】
本文中で使用された“ヨウ化テトラアルキルアンモニウム”という用語は、式［（ＲＢ）４Ｎ］＋［Ｉ］−で表され、ＲＢがＣ１−Ｃ２０アルキルを表す化合物を意味する。
【００６８】
本文中で使用された“チオアルコキシド塩”という用語は、［Ｍ］＋［ＳＲＡ］−で表され、ＭがＬｉ、ＮａまたはＫを表し、ＲＡがＣ１−Ｃ６アルキルを表す物質を意味する。
【００６９】
本発明化合物には非対称中心が存在する。本発明は立体異性体及びそれらの混合物を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発物質から合成することもでき、または、鏡像異性体の混合物を製造し、次いで、例えばジアステレオマー混合物に変換してから分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技術で分割してもよく、または、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分割してもよい。特定の立体化学を有している出発化合物は市販物質でもよく、または、本文中に記載の方法で製造し当業界で公知の技術で分割してもよい。
【００７０】
モル％及びＣｌ不純物％のようなパーセンテージは出発物質及び生成物のＨＰＬＣ分析によって得られた。数値をピーク領域から計算した。
【００７１】
すべての本発明方法が連続法として行うことができる。本文中に使用した“連続法”という用語は、反応中に中間体が形成され、該中間体を単離することなく場合によってはｉｎ ｓｉｔｕで後続反応に使用するような反応の進行を意味する。本文中で使用された“ｉｎ ｓｉｔｕ”という用語は、溶媒中で形成された中間体が、該溶媒を除去することなく使用されることを意味する。
【００７２】
略号
以下の略号を使用した：ＤＢＮは１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン；ＤＢＵは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン；ＤＢＡはジベンジリデンアセトン；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥはジメトキシエタン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；及びＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
【００７３】
合成方法
本発明の実施態様を表す以下の合成スキームによって本発明方法がより十分に理解されよう。以下に示した合成スキーム中の試薬及び成分を適宜選択することによって本発明化合物を製造できることは当業者に明らかであろう。また、段階の順序を変更できることも当業者に明らかであろう。
【００７４】
【化２３】
１つの実施態様、即ち、スキーム１において、式（１）の化合物から式（２）の化合物への変換は、式（１）の化合物と酸化剤である酸とを、Ｃ１−Ｃ４アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、それらの混合物及びこれらの溶媒と水との混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応は一般に室温で進行させるが、必要な場合には室温よりも低温または高温で進行させてもよい。反応時間は一般に約１時間−約１８時間であり、出発物質の種類及び反応温度に基づいて選択できる。好ましい実施態様では、この変換は、式（１）の化合物をＴＨＦ／水の混合物中、約０℃−約５℃で過ヨウ素酸と約３時間反応させることによって得られる。
【００７６】
式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、式（２）の化合物とアルカノイルハライドとをピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ２０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。反応は一般に室温よりも低温で進行させるが、必要ならば室温で反応させてもよい。反応時間は一般に約３０分−約５時間であり、出発物質の種類及び反応温度に依存して選択できる。好ましい実施態様では、この変換は、アセトン及びトリエチルアミン中の式（３）の化合物を約−１０℃から約０℃の範囲の温度でアルカノイルクロリドと約３０分間反応させることによって得られる。
【００７７】
式（３）の化合物から式（５）の化合物への変換は、式（３）の化合物と式（４）の化合物とヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムとを、水、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。反応の進行に伴って酸が遊離するので、少なくとも化学量論的量の塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはトリエチルアミンと共に反応を進行させるのが好ましい。式（４）の化合物は市販化合物でもよくまたは当業界で公知の手段によって製造してもよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６（４），５３９；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０，１１３（５），１８９８；及びＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５４，５９０，１２３）。一般に約０℃−約３０℃で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約４８時間反応させる。好ましい実施態様では、この変換は、式（３）の化合物と式（４）の化合物とトリエチルアミンとヨウ化ナトリウムとを、２−ブタノンと式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在する水との中で約２４時間反応させることによって得られる。
【００７８】
式（５）の化合物から式（６）の化合物への変換は、式（５）の化合物と加水分解剤、例えばアルコキシド塩、チオアルコキシド塩、場合によっては水和したスルフィド塩またはそれらの混合物とを、水、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行う。一般に約−４０℃から約３５℃の範囲の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させる。好ましい実施態様では、この変換は、式（５）の化合物とナトリウムヒドロスルフィド水和物とをＤＭＡ中で約０℃−約５℃で約２時間、次いで室温で約２時間反応させることによって得られる。このように形成されたカルボチオ酸塩を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸で酸性化してもよく、または酸性化しないで直接に次段階で使用してもよい。
【００７９】
式（６）の化合物から式（７）の化合物への変換は、式（６）の化合物とクロロフルオロメタンとをＣ２−Ｃ５アルキルアミド溶媒例えばＤＭＦまたはＤＭＡ中で反応させることによって行う。一般に約−２０℃から約３０℃の範囲の温度で、反応温度及び反応体の種類に依存して約１時間−約１２時間反応させる。カルボチオ酸塩が酸性化されているとき、変換の進行中に酸が遊離されるので、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような第二塩基の存在下で反応を進行させる。カルボチオ酸塩が酸性化されていないとき、式（６）の化合物を単離または精製しないでクロロフルオロメタンと反応させることができる。好ましい実施態様では、この変換は、式（６）の化合物とクロロフルオロメタンとをＤＭＡ溶液の形態で約０℃で約３時間、次いで室温及び大気圧で約１２時間ｉｎ ｓｉｔｕ反応させる連続法として行うことができる。
【００８０】
スキーム１の１つの実施態様では、式（１）の化合物は商用銘柄のフルメタゾンであり、式（２）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、式（３）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸であり、式（５）の化合物は１７β−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエンであり、式（７）の化合物は６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）−カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネートである。これらの化合物のいずれかをパラジウム触媒及び添加剤と、場合によっては還元剤の存在下で、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、置換または未置換の芳香族炭化水素、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ケトンまたはそれらの混合物のような溶媒中で反応させると、商用銘柄のフルメタゾンによって導入されるＣｌ不純物が容易に除去され得る。パラジウム触媒としては、パラジウム金属、炭素に付着させたパラジウム金属、酸性、塩基性もしくは中性アルミナに付着させたパラジウム金属のような場合によっては支持されたパラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）錯体；酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム塩；アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）錯体がある。この反応に有用な添加剤は、トリ（アルキル）ホスフィン類、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど；トリ（シクロアルキル）ホスフィン類、例えばトリシクロプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど；トリ（アリール）ホスフィン類、例えばトリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィンなど；トリ（ヘテロアリール）ホスフィン類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスフィン、トリ（ピリド−３−イル）ホスフィンなど；トリ（アルキル）ホスファイト類、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど；トリ（シクロアルキル）−ホスファイト類、例えばトリシクロプロピルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイトなど；トリ（アリール）ホスファイト類、例えばトリフェニルホスファイト、トリナフチルホスファイトなど；トリ（ヘテロアリール）ホスファイト類、例えばトリ（フリル−２−イル）ホスファイト、トリ（ピリド−３−イル）ホスファイトなどである。この反応に有用な別の添加剤は、二座配位子ホスフィン、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（ｄｐｐｍ）、１，２−ビス（ジメチル−ホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などである。この反応に有用な還元剤は、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジロンギホイルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、ホウ水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体などのボラン類；ジエチルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、トリブチルシラン、シクロヘキシルジメチルシラン、ジイソプロピルオクチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルエチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリエチルシランなどのシラン類；ジエチルスタンナン、ジメチルイソプロピルスタンナン、トリブチルスタンナン、シクロヘキシルジメチルスタンナン、ジイソプロピルオクチルスタンナン、トリイソプロピルスタンナン、ジメチルエチルスタンナン、ジメチルオクタデシルスタンナン、トリエチルスタンナンなどのスタンナン類である。反応は一般に約０℃−約１００℃で、反応温度及び還元剤の有無に依存して約１０分−約１２時間進行させる。
【００８１】
フルメタゾンからＣｌ不純物を除去するために有用な反応条件を表１、表２及び表３にまとめる。表１、表２及び表３に記載の各反応に使用された商用銘柄のフルメタゾン中のＣｌ不純物の初期％（モル％（処理前））は約０．７であった。次いで還元剤の存在下で触媒及び添加剤によって処理した後の商用銘柄のフルメタゾン中のＣｌ不純物のモル％（処理後）を測定した。０．７モル％のＣｌ不純物を含有する商用銘柄のフルメタゾンのモル数を基準として触媒、添加剤及び還元剤のモルパーセンテージ（モル％）を計算した。例えば、１モル％のパラジウム触媒という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり１モルのパラジウム触媒が存在することを意味し、２モル％の添加剤という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり２モルの添加剤が存在することを意味し、２０モル％の還元剤という表現は１００モルの商用銘柄フルメタゾンあたり２０モルの還元剤が存在することを意味する。
【００８２】
【表１】
１１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
２１モル％の塩化パラジウム（ＩＩ）と２モル％の単座配位子添加剤または１モル％の二座配位子添加剤と２６モル％のトリエチルシランとを使用し、ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
【００８４】
【表２】
ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
【００８６】
【表３】
ＤＭＦ中、２２℃で反応させた。
＊Ｃｌ不純物と未知の不純物とのオーバーラップから算定した値
【００８８】
本発明の好ましい実施態様において、パラジウム触媒は商用銘柄フルメタゾンの約０．３モル％−約５モル％で存在し、添加剤は商用銘柄フルメタゾンの約０．８モル％−約１５モル％で存在し、還元剤は商用銘柄フルメタゾンの約１モル％−約３０モル％で存在する。
【００８９】
本発明の特に好ましい実施態様においては、酢酸パラジウム（ＩＩ）が商用銘柄フルメタゾンの約１モル％で存在し、トリフェニルホスフィンが商用銘柄フルメタゾンの約２モル％で存在し、トリエチルシランが商用銘柄フルメタゾンの約１３モル％で存在する。
【００９０】
スキーム１の特に好ましい別の実施態様に基づいて本発明を以下に説明する。これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は特許請求の範囲に包含されるすべての代替、変更及び等価の概念を包含する。従って、以下の実施例は本発明が特に好ましく実行された例である。実施例の目的はいくつかの好ましい実施態様を示すことであり、実施例の記載は本発明の手順及び着想を理解するために最も有効であることが理解されよう。
【００９１】
【化２４】
実施例１
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の商用銘柄のフルメタゾン（１００ｇ，２４３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２８４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌し、１５℃に冷却し、水（２．０Ｌ）で１時間処理し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を冷水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）中の工業銘柄（約９８％）の過ヨウ素酸（８３．３ｇ，３６５．４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌し、水（３．７５Ｌ）で処理し、室温に加温し、３０分間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を洗液のｐＨが５を上回る値になるまで水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、９６．６ｇ（９８％）の所望生成物が得られた。
【００９３】
実施例２
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（プロピオニルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
アセトン（１．４５Ｌ）中の実施例１（９５．２ｇ，２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５．９ｇ，５５２ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液を、予め蒸留したプロピオニルクロリド（５１．１ｇ，５５２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、ジエチルアミン（５２．７ｇ，７２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（１．９０Ｌ）で処理し、０℃に加温し、１時間撹拌し、濾過した。固体を水（４７５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して１２時間乾燥させ、３−ペンタノン（４５９ｍＬ）、２−ブタノン（５１ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を順次に用いて処理した。この混合物を還流まで１時間加熱し、２時間で室温に放冷し、１８時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。この固体を３−ペンタノン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して１８時間乾燥させると、８６．７ｇ（７９．８％）の所望生成物が得られた。
【００９４】
実施例３
１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
２−ブタノン（２．１７Ｌ）中の実施例２（８６．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（４７．５ｇ，３８４ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（４２．７ｇ，４２２ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（２８．８ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及び水（８．６７ｍＬ，実施例２の生成物に対して１０重量％）を順次に用いて処理し、２時間撹拌し、ＤＭＡ（６９４ｍＬ）及び水（４．３４Ｌ）を順次に用いて処理し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、９６．４ｇ（９３％）の所望生成物が得られた。
【００９５】
実施例４
６α，９α−ジフルオロ−１７α−（（（フルオロメチル）スルファニル）カルボニル）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルプロピオネート（プロピオン酸フルチカゾン）
ジメチルアセトアミド（３８６ｍＬ）中の実施例３（９６．４ｇ，１７９ｍｍｏｌ）及びナトリウムヒドロスルフィド水和物（４５．３ｇ，８０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、２時間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌し、−５℃に冷却し、ジメチルアセトアミド（３１３ｍＬ）中のクロロフルオロメタン（９２．７ｇ，１．３５４ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理し、４時間撹拌し、室温に加温し、１８時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（２９．９ｇ）の水溶液（１．４５Ｌ）でゆっくりと処理し、−５℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水（１４５ｍＬ）及び１−ブタノール（１４５ｍＬ）で順次洗浄し、酢酸エチル（５４０ｍＬ）及び１−ブタノール（２．１６Ｌ）で処理すると混合物が得られた。混合物を還流まで４０分間加熱し、高温のうちに（洗浄しないで）１ミクロン未満のフィルターで濾過した。濾液を室温に放冷しながら撹拌し、８時間撹拌し、濾過すると固体が得られた。この固体を１−ブタノール（１４５ｍＬ）で洗浄し、１−ブタノール（２．７０Ｌ）から再結晶させ、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、６２．７ｇ（７０％）の所望生成物が得られた。
【００９６】
実施例５
１７β−（Ｎ，Ｎ−（ジメチルカルバモイル）チオ）カルボニル−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−アセチルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
２−ブタノン（１２２ｍＬ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（アセチルオキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４．８５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２．７３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（１．６７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ，カルボン酸に対して１０重量％）で順次処理し、１２時間撹拌し、ＤＭＡ（４０ｍＬ）及び水（２４２ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過すると、固体が得られた。固体を水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、５．８１ｇ（９０％）の所望生成物が得られた。
【００９７】
実施例６
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（アセチルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例５（５．０ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７３ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理し、４．５時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濾過した。固体を洗液のｐＨが６以上の値になるまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、４．３２ｇ（９３％）の所望生成物が得られた。
【００９８】
実施例７
１７β−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオカルボニル）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１０．０ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（５．６７ｇ，４６．０８ｍｍｏｌ）の室温溶液を、トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４６．０８ｍｍｏｌ）及び無水ヨウ化ナトリウム（３．４５ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を順次に用いて処理し、１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と共にケイソウ土（セライトＲＴＭ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＭＡ（１５０ｍＬ）及び水（１９０ｍＬ）で順次処理し、０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、１０．２ｇ（８５％）の所望生成物が得られた。
【００９９】
実施例８
９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−（プロピオニルオキシ）−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の実施例７（５．０ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液にナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理し、２時間撹拌し、０℃に加温し、低温の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、濾過した。得られた固体を洗液のｐＨが６以上の値になるまで水洗し、真空下に６０℃で窒素パージを使用して乾燥させると、４．１０ｇ（９５％）の所望生成物が得られた。
【０１００】
本発明が上記実施例に限定されないこと、本発明がその本質的特徴から逸脱することなく別の特定形態で実施できることは当業者に明らかであろう。従って、実施例は特許請求の範囲に基づく非限定的代表例であること、また、特許請求の範囲に記載の本発明の要旨及び範囲に等価であると見做されるすべての変更は本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
Claims (7)
- 式（７）：
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（３）：
の化合物とを、２−ブタノン及び水とを含んでおり、該水が式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒中で反応させて式（５）：
（ｂ）段階（ａ）の生成物とＮａＳＨとを反応させて式（６）：
（ｃ）段階（ｂ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
（ｄ）段階（ｃ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩基の存在下で反応させる段階と、
（ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物を脱保護する段階と、
から成る方法。 - 第一塩基が炭酸塩、アミンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- ヨウ化物塩が、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 第二塩基が炭酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 式（７）：
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）：
（ｂ）式（３）：
の化合物とを、２−ブタノン及び水とを含んでおり、該水が式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒中で反応させて式（５）：
（ｃ）段階（ｂ）の生成物とＮａＳＨとを反応させて式（６）：
（ｄ）段階（ｃ）の生成物と酸とを反応させる段階と、
（ｅ）段階（ｄ）の生成物とクロロフルオロメタンとを場合によっては第二塩基の存在下で反応させる段階と、
（ｆ）場合によっては段階（ｅ）の生成物を脱保護する段階と、
から成る方法。 - 式（７）：
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（３）：
の化合物とを、２−ブタノン及び水とを含んでおり、該水が式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒中で反応させて式（５）：
（ｂ）段階（ａ）の生成物とＮａＳＨとを反応させて式（６）：
（ｃ）段階（ｂ）の生成物とクロロフルオロメタンとを反応させる段階と、
（ｄ）場合によっては段階（ｃ）を脱保護する段階と、
から成る方法。 - 式（７）：
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）：
（ｂ）式（３）：
の化合物とを、２−ブタノン及び水とを含んでおり、該水が式（３）の化合物の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で存在している溶媒中で反応させて式（５）：
（ｃ）段階（ｂ）の生成物とＮａＳＨとを反応させて式（６）：
（ｄ）段階（ｃ）の生成物とクロロフルオロメタンとを反応させる段階と、
（ｅ）場合によっては段階（ｄ）の生成物を脱保護する段階と、
から成る方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/513,399 US20020133032A1 (en) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| US09/513,399 | 2000-02-25 | ||
| PCT/US2001/006055 WO2001062722A2 (en) | 2000-02-25 | 2001-02-23 | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003529564A JP2003529564A (ja) | 2003-10-07 |
| JP2003529564A5 JP2003529564A5 (ja) | 2007-04-05 |
| JP3986313B2 true JP3986313B2 (ja) | 2007-10-03 |
Family
ID=24043095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001561731A Expired - Fee Related JP3986313B2 (ja) | 2000-02-25 | 2001-02-23 | カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020133032A1 (ja) |
| EP (1) | EP1257531B1 (ja) |
| JP (1) | JP3986313B2 (ja) |
| AT (1) | ATE276235T1 (ja) |
| CA (1) | CA2400919C (ja) |
| DE (1) | DE60105555T2 (ja) |
| DK (1) | DK1257531T3 (ja) |
| ES (1) | ES2228832T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02008275A (ja) |
| PT (1) | PT1257531E (ja) |
| WO (1) | WO2001062722A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| WO2003013427A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | A method for preparing fluticasone derivatives |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2004001369A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Convenient synthesis of s-fluoromethyl 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta-hydroxy-16alpha- methyl-17alpha-propionyloxy-3-oxoandrosta-1, 4-diene-17beta-carbothioate |
| IL153462A0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-07-06 | Chemagis Ltd | Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| CA2530680A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| PT103202B (pt) | 2004-10-19 | 2011-01-27 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico |
| CN100560598C (zh) | 2005-07-26 | 2009-11-18 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 氟替卡松丙酸酯的合成方法 |
| AU2007258949B2 (en) * | 2006-06-14 | 2013-02-21 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of S-fluoromethyl-6, 9 -difluoro-11 -hydroxy-16 -methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 -carbothioate and intermediates |
| US7265247B1 (en) | 2006-07-28 | 2007-09-04 | Im&T Research, Inc. | Substituted phenylsulfur trifluoride and other like fluorinating agents |
| WO2008118787A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Im & T Research, Inc. | Process for producing arylsulfur pentafluorides |
| US8399720B2 (en) * | 2007-03-23 | 2013-03-19 | Ube Industries, Ltd. | Methods for producing fluorinated phenylsulfur pentafluorides |
| US8030516B2 (en) * | 2007-10-19 | 2011-10-04 | Ube Industries, Ltd. | Methods for producing perfluoroalkanedi(sulfonyl chloride) |
| WO2009076345A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Im & T Research, Inc. | Methods and compositions for producing difluoromethylene-and trifluoromethyl-containing compounds |
| TW201006787A (en) * | 2008-03-07 | 2010-02-16 | Im & T Res Inc | Fluorination processes with arylsulfur halotetrafluorides |
| EP2323974A1 (en) * | 2008-08-18 | 2011-05-25 | Ube Industries, Ltd. | Methods for preparing fluoroalkyl arylsulfinyl compounds and fluorinated compounds thereto |
| WO2010033930A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Im&T Research, Inc. | Processes for preparing poly(pentafluorosulfanyl)aromatic compounds |
| US20100174096A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Im&T Research, Inc. | Methods for Production of Optically Active Fluoropyrrolidine Derivatives |
| WO2010081014A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Im&T Research, Inc. | Novel 4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl fluoride compounds and their preparative methods |
| JP2013536835A (ja) | 2010-09-01 | 2013-09-26 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | プロピオン酸／フロ酸フルチカゾンを調製するための方法 |
| CN102558273B (zh) * | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| US9303060B1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-05 | Amphaster Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing intermediate of fluticasone propionate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
| JPS56138200A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-28 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioate compound |
| GB2137206B (en) | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| US4578221A (en) | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| IL109656A (en) | 1994-05-15 | 1998-02-22 | Chemagis Ltd | Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby |
| GB9622173D0 (en) * | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| IL150654A (en) * | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
-
2000
- 2000-02-25 US US09/513,399 patent/US20020133032A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-02-23 DK DK01916231T patent/DK1257531T3/da active
- 2001-02-23 WO PCT/US2001/006055 patent/WO2001062722A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-23 PT PT01916231T patent/PT1257531E/pt unknown
- 2001-02-23 ES ES01916231T patent/ES2228832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 DE DE60105555T patent/DE60105555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 EP EP01916231A patent/EP1257531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 JP JP2001561731A patent/JP3986313B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 AT AT01916231T patent/ATE276235T1/de active
- 2001-02-23 MX MXPA02008275A patent/MXPA02008275A/es active IP Right Grant
- 2001-02-23 CA CA002400919A patent/CA2400919C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-18 US US10/847,846 patent/US7214807B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2400919C (en) | 2009-01-20 |
| ATE276235T1 (de) | 2004-10-15 |
| DE60105555T2 (de) | 2005-09-29 |
| DK1257531T3 (da) | 2005-01-17 |
| WO2001062722A2 (en) | 2001-08-30 |
| EP1257531A2 (en) | 2002-11-20 |
| MXPA02008275A (es) | 2003-01-28 |
| PT1257531E (pt) | 2005-01-31 |
| US7214807B2 (en) | 2007-05-08 |
| US20020133032A1 (en) | 2002-09-19 |
| US20040209854A1 (en) | 2004-10-21 |
| JP2003529564A (ja) | 2003-10-07 |
| WO2001062722A3 (en) | 2002-05-16 |
| DE60105555D1 (de) | 2004-10-21 |
| EP1257531B1 (en) | 2004-09-15 |
| ES2228832T3 (es) | 2005-04-16 |
| CA2400919A1 (en) | 2001-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3986313B2 (ja) | カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 | |
| AU746559B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
| JP6100798B2 (ja) | １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法 | |
| JP3037508B2 (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの新規な置換された１６−メチルステロイド誘導体、それらの製造法、それらの１６−メチレンステロイドの製造への用途及び新規な中間体 | |
| US5616743A (en) | 16-methyl-Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
| JPH0141142B2 (ja) | ||
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| IL142568A (en) | Method for the preparation of fluticasone and related 17??-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods | |
| US7906495B2 (en) | Monohalogenovinyl vitamin D derivative compounds | |
| EP0053845B1 (en) | 17-beta-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| JP3579094B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| JP6097405B2 (ja) | １０−デアセチルバッカチンｉｉｉからカバジタキセルを高収率で製造する新規方法 | |
| AU2002300302B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
| JPH0368879B2 (ja) | ||
| JPS62221665A (ja) | アゼチジノンの製造法及び中間体 | |
| JPH049799B2 (ja) | ||
| JPS62283973A (ja) | アリステロマイシンのシクララジンへの転化 | |
| JP2005515222A (ja) | 三酸化硫黄複合体を用いる、硫酸化エストロゲンの混合物の合成 | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0770053A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| CS226540B1 (cs) | Způsob výroby steroidních 11,12-nenasycených sloučenin | |
| JPS5835510B2 (ja) | プロスタグランジンユウドウタイノ セイホウ | |
| JPS6061564A (ja) | ６−ニトロプロスタグランジンｆ類、その製造法及びその用途 | |
| EA030789B1 (ru) | Способ получения 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион-17(a)-ола (гестонорона) и промежуточные продукты для него | |
| PL179809B1 (pl) | Sposób otrzymywania estrów kwasu 3e-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego oraz nowe związki pośrednie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060808 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061101 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061109 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070207 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20070207 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070619 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070710 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100720 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110720 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110720 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120720 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120720 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130720 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |