PL179809B1 - Sposób otrzymywania estrów kwasu 3e-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego oraz nowe związki pośrednie - Google Patents

Abstract

1 Sposób otrzymywania estrów kwasu 3p-hydroksy24a-homo-5-cholen-24a-owego o wzorze ogolnym 1 w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 3 atomów węgla, a Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R i oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającągrupę,hydroksylowąlub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R~ oznacza grupę alkilowąCi-Cs, znamienny tym, że (a) związek o wzorze ogolnym 3, w którym Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R2 oznacza grupę alkilowa C1-C3, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji z N-tlenkicm 2-merkaptopirydynyw obecności silnej zasady nieograniczonej lub z solą N-tlenku 2-merkaptopirydyny i metalu alkalicznego, w CBrCl’ CCI4 lub CHls lako rozpuszczalniku lub z użyciem CBrCls CCI4 lub CHI3 lako ko-rozpuszczalnika, wobec azotowej zasady organicznej (b) tak otrzymany związek o wzorze 4, w którym Q ma z.naczenie podane powyzei dla wzoru 3, a Xf zależnie od rodzaju rozpuszczalnika użytego w etapie poprzednim oznacza odpowiednio atom bromu, chloru lub lodu, poddaje się alkilowaniu za pomocą malonianu dialkilu o wzorze ROOC-CH2-COOR3, w którym R ma znaczenie podane dla wzoru 1, a R3 jest taki sam jak R lub R’ jest inny niż R 1 oznacza grupę tert-butylową, wobec ^^^c^y w rozpuszczalniku organicznym, (c) następnie w tak otrzymanym pośrednim malomame o wzorze 5, w którym Q, R i R3 mają znaczenia podane powyżej dla wzoru 3, usuwa się grupę alkoksykarbonylowąCOOR’ przez dekarboaBioksylacię, 1 (d) ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową w pozycji 3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów kwasu 33-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego oraz nowe związki pośrednie użyteczne w tym sposobie. Estry kwasu 3p-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego znajdują zastosowanie jako półprodukty do syntezy związków wykazujących aktywność typową dla witamin D, w tym 25-hydroksycholekalcyferolu

Dotychczas estry kwasu 3p-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego otrzymywano z chlorku kwasu 33-acetoksy-5-cholen-24-owego w reakcji z dwuazometanem przebiegającej z utworzeniem odpowiedniego dwuazoketonu, który następnie poddaje się przegrupowaniu Wolffa do estru odpowiedniego homokwasu pod działaniem katalitycznych ilości soli srebrowych w odpowiednim alkoholu (reakcja Amdta-Eisterta) i w razie potrzeby usuwa zabezpieczającą grupę acetylową. Stosowany z znanym sposobie dwuazometan jest reagentem toksycznym i bardzo niebezpiecznym, zwłaszcza w dużej skali. Jest on niedostępny w handlu, w związku z czym musi być wytwarzany bezpośrednio przed reakcjąz półproduktów, które sąrównież silnie toksyczne.

Niedogodności znanego sposobu spowodowały konieczność znalezienia sposobu wytwarzania estrów kwasu 3p-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego nadającego się do stosowania w skali technicznej, bezpiecznego i zapewniającego przy tym dobraną wydajność i czystość produktu. Wymagania te spełnia sposób według wynalazku, który nie wymaga stosowania toksycznego diazometanu.

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania estrów kwasu 33-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 3 atomów węgla, a Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającągrupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R² oznacza grupę alkilową Cj-Cj.

Sposób według wynalazku polega na tym, że:

(a) związek o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R¹ oznacza grupę zabezpieczającągrupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R² oznacza grupę alkilową C j-C3, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji z N-tlenkiem 2-merkaptopirydyny w obecności silnej zasady nieorganicznej lub z soląN-tlenku 2-merkaptopirydyny i metalu alkalicznego, w CBrCl3, CĆ14 lub CHI3 jako rozpuszczalniku lub z użyciem CBrCl3, CC14 lub CHI3 jako ko-rozpuszczalnika, wobec azotowej zasady organicznej; (b) tak otrzymany związek o wzorze 4, w którym Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 3, a X¹, zależnie od rodzaju rozpuszczalnika użytego w etapie poprzednim oznacza odpowiednio atom bromu, chloru lub jodu, poddaje się alkilowaniu za pomocą malomanu dialkilu o wzorze ROOC-CH2-COOR³, w którym R ma znaczenie podane dla wzoru 1, a R³ jest taki sam jak R lub R³ jest mny niż R i oznacza grupę tert-butylową wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym; (c) następnie w tak otrzymanym pośrednim maloniame o wzorze 5, w którym Q, R i R³ mająznaczenia podane powyżej dla wzoru 3, usuwa się grupę alkoksykarbonylowąCOOR³ przez dekarboalkoksylację, i (d) ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową w pozycji 3.

Korzystnie podstawnik R oznacza grupę metylową

Grupa hydroksylowa w pozycji 3 może być zabezpieczona dowolną grupą zabezpieczającą R¹, dającą się łatwo usunąć, jak na przykład grupa acylowa, korzystnie acetylowa, lub grupy alkoksylowe i sililowe.

Grupa hydroksylowa w pozycji 3 może być także zabezpieczona łącznie z wiązaniem podwójnym C₅-C₆ w postaci układu 3α, 5a-cyklo-6p-alkoksylowego, co przedstawiono wzorem 2B. Takie zabezpieczenie usuwa się łatwo w znany sposób przez hydrolizę w środowisku kwaśnym.

179 809

Reakcję związku o wzorze 3 z soląN-tlenku 2-merkaptopirydyny prowadzi się wobec zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna, 4-(N,N-dialkiloamino)pirydyna, na przykład 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, tnalkiloamma. Jako sól N-tlenku 2-merkaptopirydyny może być stosowana sól litowa, sodowa lub potasowa, korzystnie sodowa. Zasadę organiczną stosuje się w ilościach katalitycznych, to jest w ilościach około 0,01 - 0,20 równoważnika.

Reakcja powyższa może być także prowadzona przy użyciu N-tlenku 2-merkaptopirydyny w postaci wolnej. W takim przypadku reakcję prowadzi się w obecności silnej zasady nieorganicznej .

Zależnie od rodzaju rozpuszczalnika lub ko-rozpuszczalmka użytego w etapie (a) reakcji związku o wzorze 3 z N-tlenkiem 2-merkaptopirydyny lub jego soląpodstawnik X¹ we wzorze 4 oznacza atom bromu, gdy stosuje się CCl₃Br, atom chloru gdy stosuje się CC1₄ lub atomjodu, gdy stosuje się CHI₃.

Reakcję alkilowania związku o wzorze 4 w etapie (b) korzystnie prowadzi się za pomocą malonianu dimetylu lub malomanu tert-butylowo metylowego.

Reakcję alkilowania malonianem dialkilu w etapie (b) sposobu według wynalazku prowadzi się wobec takiej zasady jak wodorotlenek, węglan, wodorowęglan, alkoholan lub wodorek metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub potas, w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, na przykład metanol lub etanol, eter taki jak na przykład eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek. Reakcję alkilowania można również prowadzić w warunkach katalizy przeniesienia fazowego, w układzie dwufazowym, stały węglan metalu alkalicznego/rozpuszczalnik organiczny, wobec katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak wodorotlenek lub halogenek tetraalkiloamoniowy.

Jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji alkilowania w układzie katalizy przeniesienia fazowego stosuje się, na przykład, rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen

Korzystnie reakcję alkilowania prowadzi się wobec stałego węglanu potasu w korzystnie toluenie wobec bromku tetrabutyloamoniowego.

Reakcję dekarboalkoksylacji, to jest usunięcia grupy alkoksykarbonylowej COOR³ w związku o wzorze 5 w przypadku gdy R³ jest taki sam jak R korzystnie prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku dipolamym, takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF) lub heksametylotrifosforan (HMPT), korzystnie w dimetylosulfotlenku, ewentualnie w obecności soli metalu alkalicznego i wobec co najmniej 1 równoważnika molowego wody, w temperaturze 100-200°C. Jako sól metalu alkalicznego stosuje się na przykład chlorek sodu, chlorek htu, bromek sodu, bromek litu, fosforan sodu, cyjanek sodu, octan potasu, octan' sodu, korzystnie chlorek sodu.

Reakcję dekarboalkoksylacji, to jest usunięcia grupy alkoksykarbonylowej COOR³ w związku o wzorze 4 w przypadku gdy R³ jest inny niż R i oznacza grupę tert-butylową, korzystnie prowadzi się działając silnym kwasem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie węglowodorze aromatycznym, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 110°C, a następnie działając zasadą.

Wynalazek obejmuje również nowe związki pośrednie o wzorze 5, w którym Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 1A, w którym R¹ oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R¹ oznacza grupę alkilowąC_rC₃, R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 4 atomów węgla, a R³ jest taki sam jak R lub R³ jest inny niż R i oznacza grupę tert-butylową, a X¹ oznacza atom bromu, chloru lub jodu.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do otrzymywania estrów kwasu 3p-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego.

Wynalazek zostanie przedstawiony w przykładzie wykonania, me ograniczającym jego zakresu

Przykład I. Ester metylowy kwasu 3p-acetoksy-24a-homo-chol-5-cn-24a-owego

A) 3p-Acetoksy-23-bromo-24-nor-5-cholen

179 809

Mieszaninę chlorku kwasu 3p-acetoksy-5-cholen-24-owego (1,0 g, 2,3 mmoh), soli sodowej N-tlenku 2-merkaptopirydyny (0,44 g, 3 mmole), 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (0,04 g, 0,3 mmoh) i tnchlorobromometanu (30 ml) ogrzewano delikatnie aż do rozpoczęcia wydzielania CO₂. Po ustaniu gwałtownego pienienia mieszaninę utrzymywano w stanie łagodnego wrzenia przez 1,5 godziny, a następnie rozcieńczono chloroformem (100 ml) i przemyto 10% kwasem solnym. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nadNa₂SO₄1 odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wstępnie oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (heksan octan etylu 9:1). Produkt po chromatografu krystalizowano z mieszaniny chloroform-metanol. Otrzymano 0,71 g czystego bromku tytułowego o t.t. 157-160°C (wydajność 68%)

B) Ester dimetylowy kwasu 3p-acetoksy-24-nor-5-cholen-23,23-dikarboksylowego.

Mieszaninę 3P-acetoksy-23-bromo-24-nor-5-cholenu (0,05 g, 0,11 mmoh), bezwodnego węglanu potasu (0,3 g, 2,2 mmoh), bromku tetrabutyloamoniowego (0,01 g, 0,03 mmoli), malonianu dimetylowego (0,2 g, 1,5 mmoli) i toluenu (1,0 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny, aż do zaniku substratu (kontrola TLC). Następnie węglan potasu odsączono i przemyto toluenem. Z przesączu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 95’5). Produkt po chromatografii krystalizowano z metanolu. Otrzymano 33 mg (wydajność 58%) tytułowego związku o t.t 132-133°C.

IR(nujol): 1737, 1730, 1244, 1204, 1038 cm'¹.

'H-NMR(CDC1₃,5): 5,35 (1H, sz.d., J=4,40Hz, H-6), 4,45-4,70 (1H, m, H-3), 3,72 (3H, s, -CO₂CH₃), 3,71 (3H, s, -CO₂CH₃), 3,28 (1H, dd, J=8,2Hz, J=6,9Hz, H-24), 2,01 (3H, s, -OCOCH₃), 1,00 (3H, s, -CH₃), 0,93 (3H, d, J=6,6Hz, H-21), 0,65 (3H, s, -CH₃)

Analiza elementarna:

obliczono dla C₃₀H₄₆O₆ C-71,68%, H-9,22%;

znaleziono: C 71,78%, H 9,25%.

C) Ester metylowy kwasu 33-acetoksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego

Ester dimetylowy kwasu 3p-acetoksy-24-nor-5-cholen-23,23-dikarboksylowego otrzymany powyżej w etapie B) rozpuszczono w DMSO (5,0 ml). Do roztworu dodano NaCl (10 mg), wodę (0,1 ml) i całość ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze 155°C, aż do zaniku substratu (kontrola TLC). Następnie mieszaninę rozcieńczono wodąi ekstrahowano eterem. Warstwę eterową trzykrotnie przemyto wodą, osuszono nad Na₂SO₄ i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu 9:1) Produkt po chromatografu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 0,024 g (wydajność 50%) tytułowego estru o t.t 110-112°C.

Przykład II. Ester metylowy kwasu 3p-acetoksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego

A) Ester tert-butylowo metylowy kwasu 3P-acetoksy-24a-nor-5-cholen-23,23-dikarboksylowego

Mieszaninę 3p-acetoksy-23-bromo-24-nor-5-cholcnu (0,3 g, 0,67 mmoh), otrzymanego jak w przykładzie IA, bezwodnego węglanu potasu (1,8 g, 13 mmoh), bromku tetrabutyloamoniowego (0,06 g, 0,19 mmoh), malonianu tert-butylowometylowego (1 g, 5,7 mmoli) i toluenu (6,0 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin, aż do zaniku substratu. Następnie węglan potasu odsączono, a z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 95'5). Produkt krystalizowano z mieszaniny metanol-woda, otrzymując 200 mg (wydajność 55%) związku tytułowego o t.t. 77-92°C

Analiza elementarnaobliczono dla C₃₃H_S2O₆: C 72,76%, H 9,62%, znaleziono: C 72,70%, H 9,88%.

IR(nujol): 1751, 1734, 1246, 1156, 1032 cm’¹.

Ή-NMR (CDCI₃,5) 5,36 (1H, sz. d, J=4,04Hz, H-6), 4,47-4,71 (1H, m, H-3), 3,72 (3H, s, -CO₂CH₃), 3,17 (1H, t, J=7,5Hz, H-24), 2,02 (3H, s, -OCOCH₃), 1,45 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,01 (3H, s, -ĆH₃), 0,94 (3H, d, J=6,4Hz, H-21), 0,66 (3H, s, -CH₃).

179 809

B) Ester metylowy kwasu 3p-acetoksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego.

Do estru tert-butylowo metylowego kwasu 3p-acetoksy-24-nor-5-cholen-23,23-dikarboksylowego otrzymanego jak w przykładzie IIA z 0,3 g 3p-acetoksy-23-bromo-24-nor-5-cholenu, ale bez oczyszczania przez chromatografię i krystalizację, bezpośrednio po odsączeniu węglanu potasu, dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,1 g, 0,58 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano węglan potasu (1,0 g, 7,25 mmoli) i całość ogrzewano do wrzenia przez 20 minut. Po ustaniu burzliwej reakcji węglan potasu odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 95.5). Otrzymano 140 mg (wydajność 47%) tytułowego estru.

Q

Wzór 1

Rl oZ# Wzór2A ... .^χ^ΟΟΧ Q Wzór 3 ..... Q Wfcór4 COOR / ... ,CH I COOR3 kj Wzór 5

I OR2 Wzór2B

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania estrów kwasu 3p-hydroksy-24a-homo-5-cholen-24a-owego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 3 atomów węgla, a Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R] oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R² oznacza grupę alkilową CrC3, znamienny tym, że (a) związek o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R] oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R² oznacza grupę alkilowa CrC₃, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji z N-tlenkiem 2-merkaptopirydyny w obecności silnej zasady nieograniczonej lub z solą N-tlenku 2-merkaptopirydyny i metalu alkalicznego, w CBrCl₃, CC1₄ lub CHI₃ jako rozpuszczalniku lub z użyciem CBrCl₃, CC1₄ lub CHI₃ jako ko-rozpuszczalnika, wobec azotowej zasady organicznej; (b) tak otrzymany związek o wzorze 4, w którym Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 3, a X¹, zależnie od rodzaju rozpuszczalnika użytego w etapie poprzednim oznacza odpowiednio atom bromu, chloru lub jodu, poddaje się alkilowaniu za pomocą malonianu dialkilu o wzorze ROOC-CH₂-COOR³, w którym R ma znaczenie podane dla wzoru 1, a R³ jest taki sam jak R lub R³ jest mny niż R i oznacza grupę tert-butylową wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym; (c) następnie w tak otrzymanym pośrednim malonianie o wzorze 5, w którym Q, R i R³ mają znaczenia podane powyżej dla wzoru 3, usuwa się grupę alkoksykarbonylową COOR³ przez dekarboalkoksylację, i (d) ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową w pozycji 3
2. 2. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R, oznacza grupę acetylową.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) stosuje się sól sodowąN-tlenku 2-merkaptopirydyny.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) jako azotową zasadę organiczną stosuje się 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydynę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik lub ko-rozpuszczalnik w etapie (a) stosuje się CCl₃Br.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) alkilowanie związku o wzorze 4 prowadzi się za pomocą malonianu dimctylu.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) alkilowanie związku o wzorze 4 prowadzi się za pomocą malonianu metylowe tert-butylowego.
9. 9. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, ze gdy R³ jest taki sam jak R, to reakcję dekarboalkoksylacji związku o wzorze 4 w etapie (c) prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku dipolamym, korzystnie dimetylosulfotlenku, ewentualnie w obecności soli metalu alkalicznego, korzystnie chlorku sodu, i co najmniej 1 równoważnika molowego wody, w temperaturze 100-200°C.
10. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy R³ jest mny niż R i oznacza grupę tert-butylową to reakcję dekarboalkoksylacji związku o wzorze 4 w etapie (c) prowadzi się działając silnym kwasem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie węglowodorze aromatycznym, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 110°C, a następnie działając zasadą.
11. 12. Nowe związki o wzorze ogólnym 4, w którym Q oznacza podstawnik przedstawiony wzorem 2A, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub podstawnik oznaczony wzorem 2B, w którym R³ oznacza grupę alkilową C,-C₃, R oznacza

    179 809 grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 3 atomów węgla, a R³ jest taki sam jak R lub R³ jest inny niż R i oznacza grupę tert-butylową a X¹ oznacza atom bromu, chloru lub jodu.

    * * *