KR910008737B1 - 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 - Google Patents

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Description

신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체

본 발명은 다음의 식(I)의 구조를 가지는 신규의 안트라사이클린 글리코사이드 화합물 및 그 유용한 중간체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

식중, R₁은 수소원자 혹은 수산기이고, R₂는 아자이드기 혹은 플루오르기이다.

본 발명의 구조식(1)의 화합물은 하기와 같이 명명된다.

(1) 7-0-(2, 4-디데옥시-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실)다우노마이시논 (R=H, R=F), (이하 화합물 Ia)

(2) 7-0-(2, 4-디데옥시-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실)아드리아마이시논 (R=OH, R=F) (이하 화합물 I'a)

(3) 7-0-(2, 4-디데옥시-4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)다우노마이시논 (R=H, R=N₃), (이하 화합물 Ib)

(4) 7-0-(2, 4-디데옥시-4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)아드리아마이시논 (R=OH, R=N₃) (이하 화합물 I'b)

다우노루비신(다우노마이신) 및 독소루비신(아드리아마이신)으로 대표되는 안트라사이클린 글리코사이드계 항암제 특히 독소루비신은 우수한 항암 효과에도 불구하고 심근장해, 골수억제, 탈모 등의 부작용을 수반하며, 특히 심한 심장독성에 의해 그 사용이 극히 제한되고 있다.(1인당 500ng/m²이하).

따라서 본 발명자는 이들 화합물의 부작용을 경감시키기 위한 노력을 경주한 결과 기존 안트라사이클린 글리코사이드계 항암제보다 부작용이 훨씬 경감되고 우수한 제암작용을 갖는 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 발명하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 상기 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(IV)의 다우노마이시논 또는 14-하이드록실기로 적당한 보호기로 보호한 아드리아마이시논(V)과 다음 구조식(III)의 의 신규 퓨코파라노실 유도체를 반응시켜서 제조한다.

따라서 본 발명의 또 다른 목적은 구조식(III)의 신규 퓨코피라노실 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 구조식(III)의 신규 퓨코피라노실 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

구조식(III)의 화합물 중 R³는 하이드록실, 메톡시기 등과 같은 알킬옥시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 등과 같은 지방족 또는 방향족 카보닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시 등과 같은 지방족 또는 방향족 설포닐옥시 및 클로로, 브로모 등과 같은 할로겐 및 기타 구조식(VI) 및 (V)의 화합물과 반응하여 에테르결합을 형성할 수 있는 통상의 반응성 잔기이다.

구조식(III) 화합물 중 3-위치의 하이드록실기는 통상 아세틸기로 보호한 후 반응시키고 보호기를 제거함이 바람직하다.

본 발명의 신규 화합물(I)의 제조방법은 2, 4-디데옥시-3-아세틸-4-플루오로(혹은 4-아자이드)-α-L-퓨코피라노실 클로라이드(III)의 다우노마이시논 (Ⅳ) 및 14-하이드록시기를 적당한 기로 보호된 특히 테트라-부틸-디메틸 실틸기로 보호되어진 아드리아마이시논 (Ⅴ)과의 축합반응에서 얻은 화합물을 탈아세틸 반응 및 필요하면 탈실릴반응을 하여 얻는다.

이것을 도식으로 나타내면 다음과 같다.

또한 화합물(I')는 화합물(I)을 출발물질로 하여 14-위치를 브롬화하여, 이 브롬유도체를 포르믹산 나트리움 수용액에서 가수분해시켜 제조할 수도 있다.

이 브롬화 및 가수분해의 조건은 미국특허 제3803124호 또는 영국특허 제1217133호에 기제되어져 있다.

또한 반응원료로써 사용되어지는 화합물(III)은 α-L-람노즈를 출발물질로써 사용하여 얻어진 메틸 2, 6-디데옥시-α-L-아라비노-헥소피라노사이드(I)를 공지의 방법으로 합성한 후 이것을 원료로 하여 합성하였다.

먼저 화합물(I)의 합성방법은 Methods in Carbohydrate Chemistry(Academic Press, 저자 : Roy L. Whistler) Vol. 2, 407페이지 및 Vol. 8, 207페이지에 서술되어 있다.

화합물(III)의 합성과정은 다음과 같다.

먼저 합성되어진 메틸 2, 6-디데옥시-α-L-아라비노-핵소 피라노사이드(I)을 피리딘 및 벤조일 클로라이드로써 3-하이드록시기에 선택적으로 벤조일화시킨 화합물(2)을 얻고, 이를 무수 트리플루오르 메탄설폰산으로써 반응시켜 화합물(3)을 얻었다. 화합물(3)을 아세토니트릴 및 THF용매에 테트라부틸암모니움 플루오라이드로 반응시켜 플루오로 유도체(4a)를 얻고, 또한 화합물(3)을 DMF용매에 소디움 아자이드로 반응시켜 아자이드 유도체 (4b)를 얻었다. 이 화합물을 소디움메톡사이드로써 탈 벤조일화하여 얻은 화합물(5a) 및 (5b)를 얻고 30%초산용약으로써 가수분해시켜 화합물(6a) 및 (6b)를 제조한 후 다시 피리딘 용매 중에서 무수초산으로 반응시켜 화합물(7a) 및 (7b)를 얻었다.

화합물(7a) 및 (7b)를 HCl가스와 반응시켜 클로라이드 유도체(IIIa) 및 (IIIb)를 합성하여 별도에서 얻어진 다우노마이시논(IV) 또는 14-수산기에 실릴 보호되어진 화합물(V)와 각각 축합반응시켜 화합물 VIa, VIb, VIIa, VIIb를 얻었다. 화합물 VIa, VIb, VIIa 및 VIIb는 먼저 소디움 메톡사이드로써 탈아실화시켜 목적으로 하는 화학물 Ia 및 Ib를 얻었다. 한편 화합물 VIIa 및 VIIb는 먼저 소디움 메톡사이드로써 탈아실화시켜 얻은 화합물 VIIIa 및 VIIIb를 테트라부틸 암모니움 플루오라이드로써 탈실릴화시켜 목적으로 하는 화합물 I'a 및 I'b를 얻었다.

본 발명에서는 물, 피리딘, 피콜린 등과 같은 방향족아민, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아마이드와 같은 아마이드류 및 기타반응에 직접 관여하지 않는 불활성 용매중에서 행한다.

반응은 -40℃ 내지 사용된 용매의 비점 온도에서 행한다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드는 낮은 독성으로 우수한 종양치료 활성을 나타낸다. 하기의 제조실시예는 본 발명을 상세히 설명할 것이나, 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

메틸-2-데옥시-3-9-벤조일-α-L-람노 피라노사이드(2)의 제조

메틸-2-데옥시-α-L-람노 피라노사이드 2.9g을 피리딘 50ml에 용해시켜 -30℃까지 냉각시킨 후 벤조일 클로라이드(1당량 2.5g)을 점적가한 후 온도를 올려 -8℃에서 1시간, 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 종결후 반응액에 클로로포름을 가해 두번 추출한 후 유기층을 10% 포타시움 비설페이트 용액으로 씻은 후, 포화충주수 및 물로 씻고 여과후 감압 증류하여 얻은 잔사를 헥산 : 에테르=1 : 1의 용매로써 실리카겔 칼람 크로마토그래피를 행해 분리 정제하여 순수한 생성물을 85%수율로써 얻었다.

융점 : 83.5-85℃

:-110℃(C : 0.956, 클로로포름)

IR스펙트럼(nujol)

3150-3600(수산기)

1700(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

7.4-8.0(m, 5H, 페닐)

5.3-5.4(d, d, d, J=11Hz, 9Hz, 5Hz, 1H, H-3)

5.8(d, 1H, H-1)

3.8(q, d, 1H, H-5)

3.3-3.4(m,1H,H-4)

3.4(s, 3H, 메톡시)

2.8(s, 1H, H-2eq)

1.9(d, d, d, 1H, H-2ax)

1.3(d, 3H, 메틸)

[실시예 2]

메틸-2-데옥시-3-0-벤조일-4-0-트리플루오로메탄설포닐-α-L-람노-피라노사이드(3)의 제조

화합물(2) 1.46g을 피리딘 16ml 및 디클로로메탈 24ml에 녹이고 0°로 냉각시킨 후 무수 트리플루오로메탄설폰산 1.2ml을 천천히 가한 후 2시간 반응시켰다.

반응 종결후 반응 혼합물에 디클로로메탄 용매 300ml를 가해 추출한 후 물 10% 포타시움비설페이트 용액, 물 순으로 씻은 후 여과 감압 건조시켰다. 얻어진 생성물은 상당히 불안정하므로 다음 반응에 재빨리 이용하였다. 수율은 정량적이었다.

[실시예 3]

메틸-2,4-디데옥시-4-플루오로-3-0-벤조일-α-L-퓨코피라노사이드(4a)의 제조

실시예2)에서 제조한 화합물(3) 2.18g을 무수아세토니트릴 60ml에 녹인 후 무수테트라부틸 암모니움 플루오라이드 5g을 가해 1시간동안 환류시켰다. 반응 종결후 일반적인 방법으로 처리하여 순수한 생성물을 56%의 수율로써 얻었다.

:-153˚(C-1.104, 클로로포름)

IR 스펙트럼

1705(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

7.2-8.0(m, 5H, 페닐)

5.3(d, d, d, d, J=2. 2Hz, 5.4Hz, 12.2Hz, 28.5Hz, 1H, H-3)

4.7(d, d, 1H, H-1)

4.5(br.d, J=51.3Hz, 1H, H-4)

3.8(q.d, J=28.6Hz, 1H, H-5)

3.18(s, 3H, 메톡시)

2.1(d, d, d, 1H, H-2ax)

1.8(d, d, d, 1H, H-2eq)

1.1(d, J=6.5Hz, 3H, 메틸)

[실시예 4]

메틸-2, 4-디데옥시 4-플루오로-α-L-퓨코피라노사이드(5a)의 제조

실시예3)에서 얻은 생성물(4a) 400mg을 메탄올 6ml에 녹인 후 28% 소디움메톡사이드를 소량을 가해 2시간 환류시켰다. 반응 종결후 IRC 50resin을 가해 중화시킨 후 여과, 감압 건조시켰다. 얻어진 잔사를 헥산 : 아세톤=3 :1로 칼럼 크로마토그라피를 향해 순수한 생성물을 88%의 수율로써 얻었다.

융점 : 112-112.5℃

: -156˚(C: 0.94, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3100-3450(수산기)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

4.8(d, d, J=3.4Hz, 1H, H-1)

4.4(d, d, J=50.1Hz, 1H, H-4)

3.8-4.2(m, 1H, H-3)

3.8(q.d, 1H, H-5)

3.3(s, 3H, 메톡시)

1.7-2.0(m, 3H, H-2,OH)

1.3(d, J=6.8Hz, 3H, 메틸)

[실시예 5]

1, 3-디-0-아세틸-2, 4-디데옥시 4-플루오로-L-퓨코피라노사이드(7a)의 제조

실시예4)에서 제조한 화합물(5a) 121mg을 초산 1ml 및 물 1.5ml의 용액에 녹인 후 80°에서 1시간 환류하였다. 반응 종결후 감압 건조시켜 2, 4-디데옥시-4-플루오로-L-람노피라노즈(6a)를 정량적으로 얻었다.

이 화합물을 피리딘 2ml 및 무수초산 1ml에 녹여 상온에서 철야반응시켜 아세틸화시켰다. 반응종결후 얻어진 반응혼합물에 소량의 물을 가해 교반시킨 후 클로로포름으로써 추출하고 포화중조수, 10%포타시움 비설페이트용액, 물로써 씻은후 여과후 감압건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼람크로마토그라피로써 분리하여(전개용매=톨루엔 : 에틸아세테이트=9 : 1) 알파체 및 베타체가 3.4 : 1인 혼합물로써 78%의 수율로써 얻었다.

IR 스펙트럼 1700-1730(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

알파체

6.2(d, d, J=2.2Hz, 1H, H-1)

5.2(d, d, d, d, J=28Hz, 1H, H-3)

4.6(d, J=51Hz, 1H, H-4)

4.0(q.d, J=28.5Hz, 1H, H-5)

1.9-2.0(2s, 6H, 아세틸)

1.8-2.2(m, 2H, H-2)

1.2(d, J=6.7Hz, 3H, 메틸)

베타체

5.7(d, d, d, J=6.OHz, 1H, H-1)

4.9(d, d, d, d, 1H, H-3)

4.5(d, d, J=2.3Hz, 50.5Hz, 1H, H-4)

3.6(q, d, H=26Hz, 1H, H-5)

1.8-2.2(m, 2H, H-2)

1.9-2.0(2s, 6H, 아세틸)

1.3(d, J=6.5Hz, 3H, 메틸)

[실시예 6]

클로로-2, 4-디데옥시-3-0-아세틸-4-플루오로 퓨코피라노사이드(IIIa)의 제조

제조한 화합물(7a) 110mg를 벤젠 5ml에 녹인 후 0-5℃로 냉각시키고 무수염산 가스를 30분간에 걸쳐 가하였다. 반응 종결후 반응액을 감압 건조시켜 수율을 정량적으로 얻었다. 이 화합물은 상당히 불안정한 화합물이었으므로 다음 반응에 바로 이용하였다.

[실시예 7]

7-0-(2, 4-디에옥시-3-0-아세틸-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실)디우노마이시논(VIa)의 제법

다우노마이시논 380mg을 무수 디클로로메탄 30ml에 용해한 후 산화수은(Yellow,1g), 브롬화 수은 100mg, 몰레클라시이브 3A 분말 2.5g을 가한 후30분간 실온에서 교반하였다. 이 반응혼합물에 화합물(IIIa)(430mg)를 무수 디클로로메탄 20ml에 녹인 후 가하여, 차광하에서 30시간 교반시켰다. 반응 종결후 반응액을 여과한 후 디클로로 메탄 용매로 세척하고 여액을 30% 요오드칼륨 수용액, 포화중조수용액, 물의 순으로 세척한 후 유기용매 층을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼람크로마토그라피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 분리하여 적색 고체로써 순수한 생성물을 72% 수율로 얻었다.

융점 : 126-128.5℃

: +221°(C : 0.029, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3400-3550(수산기)

3000-3050(페닐)

1690-1720(카보닐)

H-NMR스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.8(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H, OH)

7.1-7.9(m, 3H, 페닐)

5.5(d, d, J=3.3Hz, 1H, H-1')

5.1(d, d, 1H, H-7)

4.8(d, d, d, d, 1H, H-3')

4.5(br.d, J=51.7Hz, 1H, H-4')

3.9-4.2(q.d, 1H, H-5')

4.2(s, 1H, OH)

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.1(d, d, 1H, H-10eq)

2.7(d, 1H, H-10ax)

2.3(s, 3H, 아세틸)

1.9(s, 3H, 아세틸)

1.8-2.3(m, 4H, H-8,H-2')

1.2(d, J=6.6Hz, 3H, 메틸)

C¹³-NMR(CDCl₃)

211.7(C-13)

187.0, 186.5, (C-5, C-12)

170.1(카보닐)

161.0, 156.3, 155.7(C-4, C-6, C-11)

135.6, 135.4, 134.3, 133.8(C-2, C-6a, C-10a, C-12a)

120.8, 120.0, 118.4(C-1, C-3, C-4a)

111.2, 111.3(C-5a, C-11a)

101.0(C-1')

87.9(J=184.3Hz, C-4')

76.6(C-9)

70.0(C-7)

67.1, 66.0(J=17.8Hz, 19.2Hz, C-3', C-5')

56.6(메톡시)

35.0, 33.3(C-8, C10)

29.3(J=2.6Hz, C-2')

24.8(C-14)

20.9(아세틸의 메틸)

16.3(J=4.7Hz, 메틸)

[실시예 8]

7-0-(2, 4-디데옥시-4-플루오로-α-L- 퓨코피라노실) 디우노마시이논(Ia)의 제법

화합물(VIa) 250mg을 무수메탄올 18ml에 녹인 후 0℃로 냉각한 후 28% 소디움-메톡사이드 0.9ml를 천천히 적하시킨 후 4시간 반응시켰다. 반응액에 이산화탄소를 가해 중화한 후 감압증류하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄 용매로 추출, 물로 세척하고 무수황산마그네슘 분말로 건조한 후 여과, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 칼람크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)를 행해 적색고체인 순수한 생성물을 70%수율로써 얻었다.

융점 : 140-143°

: +164°(C : 0.025, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3200-3550(수산기)

3000-3050(페닐)

1690(카보닐)

H-NMR스펙트럼 (CDCl₃, ppm)

13.8(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H,OH)

7.2-7.9(m, 3H, 페닐)

5.5(d, d, 1H, H-1')

5.2(d, d, 1H, H-7)

4.4(br.d, J=51.OHz, 1H, H-4')

4.4(s, 1H, OH)

3.8-4.2(q.d, 1H, H-5')

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.1(d, d, 1H, H-10ax)

2.8(d, 1H, H-10eq)

2.4(s, 3H, 아세틸)

1.8-2.3(m, 5H, OH, H-2', H-8)

1.3(d, J=6.6Hz, 3H, 메틸)

C¹³-NMR 스펙트럼(CDCl₃)

211.6(C-13)

186.7, 186.4(C-5, C-12)

160.9, 156.2, 155.5(C-4, C-6, C-11)

135.6, 135.3, 134.2, 133.9(C-2, C-6a, C-10a, C-12a)

120.1, 119.7, 118.3(C-1, C-3, C-4a)

113.3, 111.1(C-5a, C-11a)

101.2(C-1')

91.0(J : 180.6Hz, C-4')

76.7(C-9)

69.8(C-7)

66.2, 64.6(J=18.9Hz, 19.8Hz, C-3', C-5')

56.5(메톡시)

34.8, 33.2(C-8, C-10)

33.0(C-2')

24.7(C-14)

16.3(J=5.1Hz, 메틸)

[실시예 9]

14-테트라-부틸 디메틸실릴-7-0-(2, 4-디데옥시 3-0-아세틸-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실) 아드리아마이시논(VIIa)의 제조

14-테트라-부틸 디메틸실릴 아드리아마이시논 160mg을 산화수은(Yelliw, 250mg), 브롬화수은 25mg, 몰레클라시이브 3A 500mg, 디클로로메탄 15ml의 반응혼합물에 화합물(IIIA) 100mg를 가해 차광하에서 반응시켰다.

반응종결후 실시예7)의 방법과 동일하게 처리하여 적색고체인 순수한 생성물을 얻었다. (수율 : 75%)

융점: 113-115℃

: =+173°(C : 0.022, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3300-3550(수산기)

3000-3050(페닐)

1710-1730(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H, OH)

7.4-8.0(m, 3H, 페닐)

5.6(br.d, 1H, H-1')

5.2(br.s, 1H, H-7)

4.8-5.1(m, 1H, H-3')

4.8(s, 2H, H-14)

4.6(br.d, J=51.Hz, 1H, H-4')

4.3(s, 1H, OH)

4.1(s, 3H, 메톡시)

4.0-4.2(m, 1H, H-5')

3.1-2.8(2d, 2H, H-10)

1.8, 2.3(m, 4H, H-8, H-2')

2.0(m, 3H, 아세틸)

1.3(d, 3H, 메틸)

1.0(s, 9H, 테트라-부틸)

0.2(s, 6H, 디메틸)

[실시예 10]

14-테트라-부틸-디메틸실릴-7-0-(2, 4-디데옥시-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실) 아드리아마이시논(VIIIa)의 제법

화합물(VIIa) 97mg을 무수 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각시킨 후 1M-소디움메톡사이드-메탄올 300㎕을 점적가해 3시간 반응시켰다. 반응종결후 실시예8)의 방법과 동일하게 처리하여 적색고체인 순수한 생성물을 65% 수율로써 얻었다.

융점 : 229-231℃

: +150°(C : 0.022, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3300-3550(수산기)

3000-3050(페닐)

1710(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H, OH)

7.2-7.9(m, 3H, 페닐)

5.5(br.d, 1H, H-1')

4.9(br.s, 1H, H-7)

4.8(s, 2H, H-14)

4.5(br.d, 1H, H-4')

4.3(s, 1H, OH)

4.1(s, 3H, 메톡시)

3.8-4.3(m, 2H, H-3', H-5')

3.1, 2.8(2d, 2H, H-10)

1.8-2.3(m, 5H, H-8, H-2', OH)

0.9(s, 9H, 테트라-부틸)

0.1(s, 6H, 디메틸)

[실시예 11]

7-0-(2, 4-디데옥시-4-플루오로-α-L-퓨코피라노실) 아드리아마이시논(IIa)의 제법

화합물(VIIIa) 53mg을 무수 THF 5ml 및 디클로로 메탄 2.5ml의 용매에 녹인 후 무수피리딘 45㎕을 가하고 1.1M-테트라부틸 암모니움 플루오라이드-THF 용약 200㎕를 가해 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응종결 후 반응혼합물에 클로로포름 150ml를 가한 후 10%염산수용액, 물, 10％ 중조수용액 물순으로 세척한 후 감압 농축하여 적색고체인 순수한 생성물을 80%수율로 얻었다.

융점 : 159-162℃

IR 스펙트럼

3300-3550(수산기)

3000-3050(페닐)

1710(카보닐)

H-NMR 스펙트럼( CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.2(s, 1H, OH)

7.2-8.0(m, 3H, 페닐)

5.5(br.s, 1H, H-1')

5.2(br.s, 1H, H-7)

4.7(s, 2H, H-14)

4.5(br.d, 1H, H-4')

4.4(s, 1H, OH)

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.8-4.3(m, 2H, H-3', H-5')

3.2, 2.9(2d, 2H, H-10)

1.4-2.3(m, 6H, H8, H-2', 2-OH)

1.3(d, 3H, 메틸)

[실시예12]

메틸 2, 4-디데옥소-4-아자이드-3-0-벤조일-α-L-퓨코피라노사이드( 4b)의 제조

화합물(3)을 DMF용매에 녹여 소디움아자이드와 실온에서 반응시켜 목적으로 하는 생성물을 70%소율로써 얻었다.

: -17°(C : 0.327클로로포름)

IR 스펙트럼 (CDCl₃, ppm)

3000-3050(페닐)

2080(아자이드)

1700(에스테르)

H-NMR스펙트럼(CDCl₃, ppm)

7.4-8.1(m, 5H, 페닐)

5.6(d, d, d, 1H, H-3)

4.8(d, d, 1H, H-1)

4.0(q.d. 1H, H-5)

3.8(d, d,1H,H-4)

3.3(s, 3H, 메톡시)

2.0-2.3(m, 2H, H-2)

1.3(d, J=6.5Hz, 3H, 메틸)

[실시예 13]

메틸 2, 4-디메옥소-4-아자이드-α-L-퓨코피라노사이드(5b)의 제조

화합물(4b)을 실시예4)와 동일한 방법으로 처리하여 83%수율로 얻었다.

융점 : 108.5-109.5℃

: -167°(C : 0.26, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3000-3550(페닐, 수산기)

2100(아자이드)

H-NMR 스펙트럼 (CDCl₃, ppm)

4.8(d, d, 1H, H-1)

4.2(d, d, d, d, 1H, H-3)

4.0(q.d, 1H, H-5)

3.6(d, d, 1H, H-4)

3.3(s, 3H, H-2, OH)

1.3(d, K=6.5Hz, 3H, 메틸)

[실시예 14]

1, 3-디-0-아세틸-2, 4-디데옥시 4-아자이드-L-퓨코피라노사이드(7b)의 제조

화합물(5b)을 실시예5)와 동일한 방법으로 실시하여 84%의 수율로써 알파체 : 베타체=1.8 : 1의 수율로써 얻었다.

IR 스펙트럼

2080(아자이드)

1710-1730(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

알파체

6.2(d, 1H, H-1)

5.3(d, d, d, 1H, H-3)

4.0(q.d, 1H, H-5)

3.8(d, d, 1H, H-4)

1.8-2.2(m, 2H, H-2)

2.1, 2.0(2s, 6H, 아세틸)

1.2(d, J=6.4, 3H, 메틸)

베타체

5.6(m, 1H, H-1)

5.0(d, d, d, 1H, H-3)

3.6(br.s, 1H, H-4)

3.6(q.d, 1H, H-5)

1.8-2.2(m, 2H, H-2)

2.2, 2.0(2s, 6H, 아세틸)

1.3(d, J=6.3Hz, 3H, 메틸)

[실시예 15]

클로로 2, 4-디데옥시 3-0-아세틸 4-아자이드 퓨코피라노사이드(IIIb)의 제조

화합물(7b)을 실시예6)과 동일한 방법으로 시행하여 정량적으로 얻었다. 이 화합물은 상당히 불안정한 화합물이므로 다음 반응에 바로 이용하였다.

[실시예 16]

7-0-(2, 4-디데옥시-3-0-아세틸-4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)다우노마이시논(VIb)의 제조

화합물(IIIb)을 실시예7)과 동일한 방법으로 시행하여 81%의 수율로써 얻었다.

융점 : 115.5-120℃

: +267°(C : 0.021, 클로로포롬)

IR 스펙트럼

3000-3550(수산기, 페닐)

2080(아자이드)

1680-1730(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H, OH)

7.3-3.0(m, 3H, 페닐)

5.5(d, d, J=3.6, 1H, H-1')

5.2(d, d, 1H, H-7)

5.1(d, d, d, 1H, H-3')

4.3(s, 1H, OH)

4.2(q.d, 1H, H-5')

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.8(d, d, 1H, H-4')

3.1, 2.8(2d, 2H, H-10)

2.3(s, 3H, 아세틸)

2.0(s, 3H, 아세틸)

1.8-2.4(m, 4H, H-2', H-8)

1.3(d, J=6.5, 3H, 메틸)

C¹³-NMR스펙트럼(CDCl₃)

211.6(C-13)

186.8, 186.7(C-5, C-12)

170.0(카보닐)

160.9, 156.3, 155.6(C-4, C-6, C-11)

135.6, 135.4, 134.2, 133.7(C-2, C-6a, C-10a, C-12a)

120.7, 119.7, 118.4(C-3, C-1, C-4a)

101.0(C-1')

76.6(C-9)

70.2, 68.9, 65.7, 62.7(C-7, C-3', C-4', C-5')

56.6(메톡시)

35.0, 33.2, 29.8(C-2', C-10, C-8)

24.7(C-14)

20.7(아세틸)

17.7(메틸)

[실시예 17]

7-0-(2, 4-디데옥시 4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)다오노마이시논 (Ib)의 제조

화합물(VIb)을 실시예8)과 동일한 방법으로 시행하여 수율68%로써 적색고체를 얻었다.

융점 : 134.5-137.5℃

: 176°(C : 0.025, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3000-3600(수산기, 페닐)

2090(아자이드)

1695(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.7(s, 1H, OH)

13.0(s, 1H, OH)

7.2-7.8(m, 3H, 페닐)

5.4(br.s, 1H, H-1')

5.0(br.s, 1H, H-7)

4.4(s, 1H, OH)

4.0-4.2(m, 2H, H-3', H-5')

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.6(br.d, 1H, H-4')

3.1, 2.7(2d, 2H, H-10)

2.4(s, 3H, 아세틸)

1.8-2.4(m, 5H, H-2', H-8, OH)

1.3(d, J=6.4Hz, 3H, 메틸)

C¹³-NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

211.6(C-13)

186.4, 186.1(C-5, C-12)

160.8, 156.1, 155.4(C-4, C-6, C-11)

135.6, 135.1, 134.0, 133.9(C-2, C-6a, C-10a, C-12a)

120.4, 119.5, 118.3(C-1, C-3, C-4a)

111.1, 110.9(C-5a, C-11a)

101.2(C-1')

76.6(C-9)

69.7(C-7)

66.5, 66.2, 66.0(C-3', C-4', C-5')

56.4(메톡시)

34.8, 33.2, 33.1.(C-2', C-8, C-10)

24.7(C-14)

17.8(메틸)

[실시예 18]

14-테트라-부틸-디메틸실릴-7-0-(2, 4-디데옥시 3-0-아세틸-4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)아드리아마이시논(VIIb)의 제조.

화합물(IIIb)을 실시예9)와 동일한 방법으로 실시하여 68%수율로써 적색고체인 순수한 생성물을 얻었다.

융점 : 100-103.5。C

: +209°(C : 0.022, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3000-3500(페닐, 수산기)

2080(아자이드)

1710-1720(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.8(s, 1H, OH)

13.0(s, 1H, OH)

7.3-7.9(m, 3H, 페닐)

5.5(d, d, 1H, H-1')

5.1(d, d, d, 1H, H-3')

4.8(s, 2H, 메틸렌)

4.2(s, 1H, OH)

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.8(d, d, 1H, H-4')

3.0,2.7(2d, 2H, H-10)

2.0(s, 3H, 아세틸)

1.8-2.2(m, 4H, H-2', H-8)

1.3(d, J=6.4Hz, 3H, 메틸)

0.9(s, 9H, 테트라-부틸)

0.1(s, 6H, 디메틸)

[실시예 19]

14-테트라-부틸 디메틸실릴-7-0-(2, 4-디데옥시 4-아자이드-α-L-퓨코피라노실) 아드리아마이시논(VIIIb)의 제조

화합물(VIIb)을 실시예10)과 동일한 방법으로 처리하여 적색고체로 68%수율로써 얻었다.

융점 : 155-163℃

: +165°(C : 0.023, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3000-3550(수산기, 페닐)

2090(아자이드)

1730(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.2(s, 1H, OH)

7.2-8.0(m, 3H, 페닐)

5.5(br.s, 1H, H-1')

5.2(br.s, 1H, H-7)

4.8(s, 2H, 메틸렌)

4.4.(s, 1H, OH)

4.0(s, 1H, 메톡시)

4.0-4.2(m, 2H, H-3', H-5')

3.6(d, d, 1H, H-4')

3.2, 2.9(2d, 2H, H-10)

1.9-2.3(m, 3H, H-8, OH)

1.3(d, J=6.4, 3H, 메틸)

1.9(s, 9H, 테트라-부틸)

0.1(s, 6H, 디메틸)

[실시예 20]

7-0-(2, 4-디데옥시 4-아자이드-α-L-퓨코피라노실)아드리아마이시논 (I'b)의 제조

화합물(VIIIb)을 실시예11)과 동일한 방법으로 실시하여 적색고체인 순수한 생성물 82%수율로 얻었다.

융점 : 151-153.5℃

: +195°(C : 0.022, 클로로포름)

IR 스펙트럼

3000-3550(수산기, 페닐)

2090(아자이드)

1700-1720(카보닐)

H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, ppm)

13.9(s, 1H, OH)

13.1(s, 1H, OH)

7.3-8.0(m, 3H, 페닐)

5.5(br.s, 1H, H-1')

5.2(br.s, 1H, H-7)

4.7(d, 2H, H-14)

4.5(s, 1H, OH)

4.0(s, 3H, 메톡시)

3.8-4.1(m, 2H, H-3', H-5')

3.6(d, d, 1H, H-4')

2.9-3.3(m, 3H, H-10, OH)

1.6-2.2(m, 5H, H-8, H-2', OH)

1.3(d, J=6.4Hz, 3H, 메틸)

C¹³-NMR 스펙트럼(CDCl₃)

213.4(C-13)

186.8, 186.6(C-5, C-12)

161.0, 156.1, 155.4(C-4, C-6, C-11)

135.8, 135.3, 133.4, 133.3(C-2, C-6a, C-10a, C-12a)

120.5, 119.8, 118.4(C-1, C-3, C-4a)

112,1, 111.5(C-5a, C-11a)

101.1(C-1')

76.7(C-9)

69.5, 66.7, 66.1, 66.0, 65.4(C-7, C-14, C-3', C-4', C-5')

56.6(메톡시)

35.5, 34.0, 33.2(C-8, C-10, C-2')

17.9(메틸)

[생물학적 활성]

본 발명에 따른 신규 안트라사이클린 글리코사이드 화합물은 이식한 L1210 생쥐 복수육종에 대해 함육종활성을 지녔다.

그 결과를 표 1과 표 2에 나타내었다.

실험에 사용한 동물은 자성 CDF1생쥐로서 실험당시 7주령이었다. L1210복수육종 세포를 이식한 CDF1생쥐의 복강으로 부터 L1210생쥐복수 육종세포를 취하여 생리식염수 미리리터당 10⁶개가 되게 현탁하여, 생쥐 1마리당 10⁵개의 세포를 복강내 투여를 하고 1일이 경과한 후부터 9일간 매일 약물을 복강내 투여하였다. (qd 1→9)

또한 화합물(I'a)의 항종양작용은 암세포 접종후 1, 5 및 9일 3회 투여한 결과를 독소루비신, 염산염과 비교하여 표 2에 나타내었다. (qd 1, 5, 9)

독소루비신. 염산염과 다우노루비신. 염산염은 생리식염수에 용해하여 사용하였으며, 화합물 Ia, 화합물 Ib, 화합물 IIa와 화합물 IIb는 수중 10% 트윈 80에 현탁하여 사용하였다. 결과는 약물을 처리한 동물의 중간 생존시간대 생리식염수를 처리한 동물의 중간 생존시간에 100을 곱한 비율로서 T/C퍼센트를 표시하였다.

본 실험에서 사용한 L1210생쥐 백혈병에 대한 항암제의 스크리닝법은 미국립 암연구소(National Cancer Institute)의 표준 스크리닝 방법으로서 제란(Geran, R. I)등에 의해 Cancer Chemother. Rep. Part3. 3, 1-103(1972)에 상세하게 보고되어 있다.

[표1]

L1210생쥐 백혈병에 대한 항종양효과(qd 1→9)

a) : 중간생존기간(Mean Survival Times)

b) :

c) : 장기간 생존수(＞60일)

d) : 5일째 기준.

-. 독소루비신염산염 및 다우노루비신염산염은 생리식염수에 용해시킴.

-. 화합물 Ia, IIa, Ib와 IIb는 수중 10% 트윈 80에 현탁시킴.

-. 투여방법 : 1일부터 9일동안 매일 0.1미리미터씩 9회 복강내투여.

* : 독성용량.

[표2]

L1210 생쥐 백혈병에 대한 항종양효과(qd 1, 5, 9)

a) : 중간생존기간(Mean Survival Times)

b) :

c) : 장기간 생존주(＞30)

d) : 7일째 기준

-.독소루비신염산염 생리식염수에 용해시킴.

-.화합물 IIa는 수중 10% 트윈 80에 현탁시킴.

-.투여방법:1일, 5일, 9일 0.1미리미터씩 3회 복강내투여

* : 독성용량

Claims (3)

1. 다음의 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 화합물

   

   식중 R₁은 수소 또는 하이드록실기이고, R₂는 F 또는 N₃이다.
2. 다음구조식(IV)의 화합물 또는 다음구조식(V)의 화합물을 다음구조식(III)의 화합물과 반응시키고 필요하면 보호기를 제거하여 다음구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법

   

   

   

   

   식중, R₁및 R₂는 전술한 바와 같으며, R₃는 OH, 지방족 또는 방향족 카보닐옥시, 지방족 또는 방향족설포닐옥시 또는 할로겐이다.
3. 다음 구조식(III)의 신규화합물

   

   식중, R₂는 F 또는 N₃이며, R₃는 OH, 지방족 또는 방향족 카보닐옥시, 지방족 또는 방향족 설포닐옥시 또는 할로겐이며, R₄는 H, 아세틸 또는 벤조일기이다.