JPH07116206B2 - 新規なシアル酸誘導体 - Google Patents

新規なシアル酸誘導体

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JPH07116206B2
JPH07116206B2 JP61186467A JP18646786A JPH07116206B2 JP H07116206 B2 JPH07116206 B2 JP H07116206B2 JP 61186467 A JP61186467 A JP 61186467A JP 18646786 A JP18646786 A JP 18646786A JP H07116206 B2 JPH07116206 B2 JP H07116206B2
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sialic acid
methyl
methylene chloride
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明 長谷川
真 木曽
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Wako Pure Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として
有用な新規なシアル酸誘導体に関する。
〔発明の背景〕
シアル酸は生物の各種の組織に存在し、通常糖鎖を構成
する部分にその構成単位としてグリコシド結合して存在
する。シアル酸は糖脂質や糖タンパク質の重要な構成成
分である為、その機能研究の目的で、また近年ガングリ
オシドの様々な生理活性が非常に注目されているところ
から、その医薬面での応用という見地から、その類縁
体、誘導体やグリコシド、シアロオリゴ糖についての合
成検討が盛んに行われており、各種誘導体が合成されつ
つあるが、未だ研究は緒についたばかりであり、更に新
たな誘導体の出現とそれに伴う更に新たなる展開が待た
れている。
〔発明の目的〕
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、種
々の医学的、生化学的成果が期待できる新規なシアル酸
誘導体を提供することを目的とする。
〔発明の構成〕
本発明は、式[I]、 (式中、R1は低級アルキル基を表わす。)で示される2
β−アルキルチオシアル酸誘導体、の発明である。
一般式〔I〕に於て−SR1基のR1としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基
等、炭素数1〜5の低級アルキル基が挙げられるか、O
−グリコシドに導く為の中間体としてはメチル基、エチ
ル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
一般式〔I〕で示される本発明化合物の合成ルートを示
すと下記の如くなる。
本発明化合物は上記合成ルートに従い、通常下記の如く
して容易に合成し得る。
即ち、先ず式〔III〕で示される2β−アシルチオシア
ル酸誘導体をアルコール系溶媒中、通常当量のアルカリ
金属アルコキシドと低温、好ましくは−30℃以下で数分
乃至数十分反応させる。反応後は常法により溶媒を留去
すれば化合物〔II〕が得られるから、次いでこれを適当
な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド(HEMPA)、アルコール類
等)中、アルキルハライドと室温乃至若干加温下に数時
間反応させ、反応後は常法により後処理を行い、要すれ
ばカラムクロマトグラフィー等により精製すれば目的
物、即ち、本発明の2β−アルキルチオシアン酸誘導体
が得られる。
また、式〔III〕で示される2β−アシルチオシアル酸
誘導体を得るには、シアル酸の2β‐Cl体を例えばアセ
トニトリル中AgFと室温で数時間反応させて2α‐F体
とした後、これを塩化メチレン中BF3・O(C3H5)2の存在下
CH3COSHと室温で数時間反応させればよく、後処理、精
製法等は常法に従えばよい。
2β−アルキルチオシアル酸誘導体の原料となるシアル
酸の2β‐Cl体は、例えば、カーボハイドレート リサ
ーチ 110,11(1982)に記載の方法に従って天然のノイ
ラミン酸から容易に合成し得るので、このようにして得
られたものを用いることで足りる。
式〔I〕で示される本発明化合物は新規化合物であり、
医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として種々の展開
が期待できる化合物であるが、例えばこれをジメチル
(メチルチオ)スルホニウム トリフレイト(以下、DM
TSTと略す。)等の如きルイス酸の存在下で一級アルコ
ールと反応だせると対応する式[IV] (式中、R2は直鎖のアルキル基を表す。)で示されるシ
アル酸のO−グリコシドが容易に且つ高収率で得られ
る。即ち、公知の方法、例えばKnigs-Knorr反応等に
よれば2β‐Cl体から2α−O−グリコシドと2β−O
−グリコシドの混合物が得られており、2β−O−グリ
コシドのみを選択的に得る方法はこれまで知られていな
かった。
尚、本発明化合物〔I〕から2β−O−グリコシドを合
成する際に触媒として使用するDMTSTは公知文献ジャー
ナル オブ ケミカル ソサエティ,パーキン トラン
ス.II,1569(1982)に記載の方法に従い、二硫化ジメチ
ルとトリフルオロメタンスルホン酸メチルとから用時調
製し、使用に供する。
以下に実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例により
何ら制約を受けるものではない。
〔実施例〕
参考例1. メチル(メチル 5−アセトアミド−4,7,8,
9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−2−チオ
−D−グリセロ−α−D−ガラクト−2−ノヌロピラノ
シド)オネート(化合物〔Ia〕の合成 化合物〔IIIa〕550mgを無水メタノール15mlに溶解し、
−40℃に冷却下当量のNaOCH3を加えて5分間攪拌反応さ
せた。反応後、20℃以下で濃縮し、アモルファス状の化
合物〔IIa〕を得た。これを無水DMF5mlに溶解し、ヨウ
化メチル420mgを加えて室温で3時間攪拌反応させた。
反応後、溶媒を留去し、得られたシラップを塩化メチレ
ンで抽出し、水洗、Na2SO4乾燥後、濃縮して得たシラッ
プをカラムクロマトグラフィー〔ワコーゲルC−200,溶
出液:CH2Cl2/CH3OH(100/1)〕で精製してアモルファ
ス状の化合物〔Ia〕325mgを得た。
収率62%。mp80〜84℃。▲〔α〕25 D▼+17.8°(C=
0.47,CHCl3)。
元素分析値:C21H31NO12S(M.W.521.5) 計算値(%)C:48.36,H:5.99,N:2.69 実測値(%)C:48.31,H:6.12,N:2.60。
IR(film)νmax:3280(NH),1740,1230(エステル)16
60,1540(アミド)cm-1
NMR(CDCl3)δ:1.88(s,3H,CH3CON),2.04(s,6H,2×C
H3COO),2.11,2.14,2.17(3s,9H,2×CH3COO,SCH3),2.
73(dd,1H,J3a,3e4.6,J3e,412.6Hz,H−3e),3.81(s,3
H,CH3O),3.84(dd,1H,J8,9′≒0Hz,J9,9′12.5Hz,H−
9′)、4.11(dd,1H,J5,612.5,J6,74.0Hz,H−6),4.
34(dd,1H,H−9),4.89(m,1H,H−4),5.33−5.42
(m,2H,H−7,8),5.5(d,1H,J5,NH9.9Hz,NH)ppm.。
実施例1. メチル(メチル 5−アセトアミド−4,7,8,
9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−2−チオ
−D−グリセロ−β−D−ガラクト−2−ノヌロピラノ
シド)オネート(化合物〔Id〕の合成 (1) メチル 5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ
−O−アセチル−2−フルオロ−2,3,5−トリデオキシ
−D−グリセロ−α−D−ガラクト−2−ノヌロピラノ
ソネート(化合物〔B〕)の合成 化合物〔A〕1.1gを乾燥アセトニトリル5mlに溶解し、A
gF300mg(1.1当量)を加えて遮光下室温で3時間攪拌反
応させた。反応後、反応液をセライト過し、塩化メチ
レンで洗浄して液と洗液を合わせ、減圧濃縮後得られ
たシラップを塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層
を飽和Na2S2O3水溶液、水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄
し、Na2SO4乾燥後、濃縮して得たシラップをカラムクロ
マトグラフィー〔ワコーゲル C−200,溶出液:酢酸エ
チル/ヘキサン(4/1)〕により精製し、更にベンゼン
−エーテル−ヘキサンで結晶化して、化合物〔B〕980m
gを得た。
収率91.3%。mp45〜47℃。▲〔α〕25 D▼−16.17°(C
=0.718,CH2Cl2)。
元素分析値:C20H28FNO12(M.W.493.44) 計算値(%)C:48.65,H:5.72 実測値(%)C:48.55,H:5.68 IR(Nojol)νmax:3300(NH),1760,1670(CO,NHCO),1
550,1440,1380,1230,1050cm-1
NMR(CDCl3)δ:1.92(s,3H,NCOCH3),2.04,2.05,2.09,
2.15(4s,12H,4×OCOCH3),2.70(ddd,1H,J3a,3e13.9,
J3e,F8.8Hz,H−3e),3.85(s,3H,CH3),4.11(m,1H,H−
5),4.12(dd,1H,H−9),4.24(d,1H,J5,611.0Hz,H−
6),4.37(dd,1H,J9,9′0Hz,H−9),5.22(ddd,1H,J
4,5=J3a,49.2,J3e,45.5Hz,H−4),5.32(near,s,1H,
J6,70Hz,H−7),5.32(nears,1H,J8,9<2.2,J8,9′=J
7,80Hz,H−8),5.67(d,1H,J5,NH9.2Hz,NH)ppm.。
(2) メチル 5−アセドアミド−4,7,8,9−テトラ
−O−アセチル−2−S−アセチル−3,5−ジデオキシ
−2−チオ−D−グリセロ−β−D−ガラクト−2−ノ
ヌロピラノソネート(化合物〔IIIb〕)の合成 (1)で得た化合物〔B〕800mgを乾燥塩化メチレン20m
lに溶解し、これにCH3COSH1.76mlおよびBF3・O(C2H5)20.
6mlを加えて室温で10時間攪拌反応させた。反応液を塩
化メチレンで抽出し、水洗、Na2SO4乾燥後、濃縮して得
られたシラップをカラムクロマトグラフィー〔ワコーゲ
ルC−200,溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(4/1)〕に
より精製し、更にエーテル−ヘキサンで結晶化して化合
物〔IIIb〕640mgを得た。
収率72%。mp140〜142℃。▲〔α〕25 D▼−77.38°(C
=0.672,CHCl3)。
元素分析値:C22H31NO13S(M.W.549.55) 計算値(%)C:48.08,H:5.69,N:2.55 実測値(%)C:48.20,H:5.58,N:2.41。
IR(KBr)νmax:3300(NH),1750,1660(CO,NHCO),157
0,1440,1380,1240,1140,1100,1040cm-1
NMR(CDCl3)δ:1.89(s,3H,NCOCH3),2.03,2.04,2.07,
2.15(4s,12H,4×COCH3),2.34(s,3H,SCOCH3),2.52
(dd,1H,J3a,3e13.6Hz,H−3e),3.84(s,3H,CH3),4.09
(ddd,1H,H−5),4.14(dd,1H,H−9),4.22(dd,1H,J
3,610.3Hz,H−6),4.62(dd,1H,J9,9′12.5Hz,H−
9′),5.00(ddd,1H,J8,97.0,J8,9′2.2Hz,H−8),
5.14(ddd,1H,J3e,44.8,J4,510.3,J3a,410.3Hz,H−
4),5.35(d,1H,J5,NH10.3Hz,NH),5.39(dd,1H,J
6,72.2,J7,84.0Hz,H−7)ppm.。
(3) 化合物〔Ib〕の合成 (2)で得た化合物〔IIIb〕550mgを実施例1の化合物
〔IIa〕の合成法に従って反応及び後処理を行い、アモ
ルファス状の化合物〔1b〕400mgを得た。
収率77%。mp65〜70℃。▲〔α〕25 D▼−80.8°(C=
0.64,CHCl3)。
元素分析値:C21H31NO12S(M.W.521.5) 計算値(%)C:48.36,H:5.99,N:2.69 実測値(%)C:48.21,H:6.03,N:2.65。
IR(film)νmax:3280(NH),1745,1230(エステル),1
660,1540(アミド)cm-1
NMR(CDCl3)δ:1.89(s,3H,CH3CON),2.07,2.09,2.14
(3s,15H,4×OCOCH3,SCH3),2.54(dd,1H,J3a,3e13.
9,J3e,44.8Hz,H−3e),3.82(s,3H,CH3O),4.10(q,1
H,H−5),4.18(dd,1H,J8,9′8.4Hz,H−9′),4.34
(dd,1H,J5,610.3Hz,H−6),4.83(dd,1H,J8,92.2,J
9,9′12.3Hz,H−9),5.16(m,1H,H−8),5.27(m,1H,
H−4),5.47(dd,1H,J6,7=J7,8=2.2Hz,H−7),5.55
(d,1H,J5,NH10.3Hz,NH)ppm.。
参考例2. メチル(オクチル 5−アセトアミド−4,7,
8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−D−グ
リセロ−β−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシド)オ
ネート(化合物[IV]′)の合成 参考例1.で得た化合物〔Ia〕43.7mgとn−オクタノール
0.02mlを乾燥塩化メチレン中、モレキュラーシーブ4Å
約40mlと共に30分間攪拌した後、0℃でDMTSTの0.04M塩
化メチレン溶液8mlを加えて8分間攪拌した。反応後、
塩化メチレン10mlを加え、Na2CO3水溶液、及び、水で順
次洗浄し、Na2SO4乾燥後、溶出を留去して得たシラップ
をカラムクロマトグラフィー〔ワコーゲルC−300,溶出
液:CH2Cl2→CH2Cl2/CH3OH(200/1)〕により精製して
化合物[IV]′のシラップ33mgを得た。
収率62%。▲〔α〕25 D▼+30.7°(C=1.0,CHCl3)。
元素分析値:C28H45O13N(M.W.603.7) 計算値(%)C:55.71,H:7.51,N:2.32 実測値(%)C:55.73,H:7.64,N:2.30。
IR(film)νmax:3260(NH),2930,2850(CH3,メチレ
ン),1730,1220(エチレン),1650,1530cm-1
NMR(CDCl3)δ:0.86〜0.95(m,13H,(CH2)5CH3),1.88
(s,3H,CH3CON),2.02,2.03,2.07,2.14(4s,12H,4×CH3
COO),2.48(dd,1H,J3a,3e5.1,J3e,413.0Hz,H−3e),
3.79(s,3H,CH3O),3.93(dd,1H,J6,72.4,J5,610.7Hz,
H−6),4.85(dd,1H,J8,92.4,J9,9′12.2Hz,H−9),
5.17(m,1H,H−8),5.27(m,1H,H−4),5.40〜5.43
(m,2H,NH,H−7)ppm.。
参考例3.化合物[IV]′の合成 実施例1で得た化合物[Ib]43.7mgを用い、参考例2と
全く同様にして化合物[IV]′35mgを得た。
収率64%。このものの物性、恒数等は参考例2で得たも
のと全く一致した。
〔発明の効果〕
以上述べた如く、本発明は種々の医学的、生化学的成果
が期待できる新規なシアル酸誘導体を提供するものであ
り、例えば、本発明化合物を用いるシアル酸−O−グリ
コシドの製造法によればβ−体のみが選択的に得られる
点等に特に顕著な作用効果を有するものである。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式[I]、 (式中、R1は低級アルキル基を表わす。)で示される2
    β−アルキルチオシアル酸誘導体。
JP61186467A 1986-08-08 1986-08-08 新規なシアル酸誘導体 Expired - Lifetime JPH07116206B2 (ja)

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