JP2581029B2 - シアル酸誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、生化学試薬等
の原料、中間体として有用なシアル酸誘導体の新規な製
造法に関する。

【０００２】

【発明の背景】シアル酸は生物の各種の組織に存在し、
通常糖鎖を構成する部分にその構成単位としてグリコシ
ド結合して存在する。シアル酸は糖脂質や糖タンパク質
の重要な構成成分である為、その機能研究の目的で、ま
た、近年ガングリオシドの様々な生理活性が非常に注目
されているところから、その医薬面での応用という見地
から、その類縁体、誘導体やグリコシド、シアロオリゴ
糖についての合成検討が盛んに行われており、各種誘導
体が合成されつつあるが、未だ研究は緒についたばかり
であり、更に新たな製造法の出現とそれに伴う更に新た
なる展開が待たれている。

【０００３】

【発明の目的】本発明は、上記した如き現状に鑑みなさ
れたもので、医薬品、生化学試薬等の原料、中間体とし
て有用なシアル酸誘導体の新規な製造法を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【発明の構成】本発明は、式［ＩＩＩ］、

【０００５】

【化４】

【０００６】［式中Ｒ⁶，Ｒ⁷のいずれか一方が−ＣＯＯ
ＣＨ₃基を表わし、他方は−ＳＣＯＣＨ₃基を表わす。］
で示されるアシルチオシアル酸誘導体をアルカリ金属ア
ルコキシドと反応させて式［ＩＩ］、

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中Ｒ⁴，Ｒ⁵はいずれか一方が−ＣＯＯ
ＣＨ₃基を表わし、他方は−ＳＭ基（但し、Ｍはアルカ
リ金属を表わす。）を表わす。但し、式［ＩＩＩ］に於
てＲ⁶が−ＣＯＯＣＨ₃基のときはＲ⁴が−ＣＯＯＣＨ₃基
であり、式［ＩＩＩ］に於てＲ⁷が−ＣＯＯＣＨ₃基のと
きはＲ⁵が−ＣＯＯＣＨ₃基である。］で示されるアルカ
リ金属塩とした後アルキルハライドと反応させることを
特徴とする式［Ｉ］、

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｒ¹，Ｒ²はいずれか一方が−ＣＯ
ＯＣＨ₃基を表わし、他方は−ＳＲ³基（但し、Ｒ³は低
級アルキル基を表わす。）を表わす。但し、式［ＩＩ］
に於てＲ⁴が−ＣＯＯＣＨ₃基のときはＲ¹が−ＣＯＯＣ
Ｈ₃基であり、式［ＩＩ］に於てＲ⁵が−ＣＯＯＣＨ₃基
のときはＲ²が−ＣＯＯＣＨ₃基である。］で示されるア
ルキルチオシアル酸誘導体の製造法の発明である。

【００１１】一般式［Ｉ］に於てＲ¹又はＲ²で表わされ
る−ＳＲ³基のＲ³としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等、炭素数１〜
５の低級アルキル基が挙げられるが、一般式［Ｉ］の化
合物をＯ−グリコシドに導く為の中間体として用いるの
であれば、Ｒ³はメチル基、エチル基が好ましく、特に
メチル基が好ましい。

【００１２】一般式［ＩＩ］に於てＲ⁴又はＲ⁵で表わさ
れる−ＳＭ基のＭとしては、例えば、Ｎａ，Ｋ，Ｌｉ等
のアルカリ金属が挙げられる。

【００１３】本発明の製造法による一般式［Ｉ］の化合
物の合成ルートを、例えば２β−Ｓ−アルキル体の場合
について示すと下記の如くなる。

【００１４】

【式１】

【００１５】２α−Ｓ−アルキル体の場合もこれと全く
同様である。

【００１６】一般式［Ｉ］の化合物は上記合成ルートに
従い、通常下記の如くして容易に合成し得る。即ち、先
ず式［ＩＩＩ］で示される２α（又は２β）−アシルチ
オシアル酸誘導体をアルコール系溶媒中、通常当量のア
ルカリ金属アルコキシドと低温、好ましくは−30℃以下
で数分乃至数十分反応させる。反応後は常法により溶媒
を留去すれば化合物［ＩＩ］が得られるから、次いでこ
れを適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＥＭＰ
Ａ）、アルコール類等）中、アルキルハライドと室温乃
至若干加温下に数時間反応させ、反応後は常法により後
処理を行い、要すればカラムクロマトグラフィー等によ
り精製すれば目的物、即ち、本発明の２α（又は２β）
−アルキルチオシアル酸誘導体が得られる。

【００１７】式［ＩＩＩ］で示される２α−アシルチオ
シアル酸誘導体は、例えば、ジャーナル オブ カーボ
ハイドレート ケミストリー ５，(１) 11-19(1986)に
記載の方法に従い、シアル酸の２β−Ｃｌ体を、例え
ば、塩化メチレン中ＫＳＣＯＣＨ₃と室温で一夜反応さ
せることにより容易に得られるから、このようにして得
られたものを用いればよい。また、式［ＩＩＩ］で示さ
れる２β−アシルチオシアル酸誘導体を得るには、シア
ル酸の２β−Ｃｌ体を例えばアセトニトリル中ＡｇＦと
室温で数時間反応させて２α−Ｆ体とした後、これを塩
化メチレン中ＢＦ₃・Ｏ（Ｃ₂Ｈ₅）₂の存在下ＣＨ₃ＣＯ
ＳＨと室温で数時間反応させればよく、後処理、精製法
等は常法に従えばよい。

【００１８】２α（又は２β）−アシルチオシアル酸誘
導体の原料となるシアル酸の２β−Ｃｌ体は、例えば、
カーボハイドレート リサーチ 110，11(1982)に記載
の方法に従って天然のノイラミン酸から容易に合成し得
るので、このようにして得られたものを用いることで足
りる。

【００１９】式［Ｉ］で示される化合物は、医薬品、生
化学試薬等の原料、中間体として種々の展開が期待でき
る化合物であるが、例えばこれをジメチル（メチルチ
オ）スルホニウム トリフレイト（以下、ＤＭＴＳＴと
略す。）等の如きルイス酸の存在下で一級アルコールと
反応させると対応する式［ＩＶ］、

【００２０】

【化７】

【００２１】［式中、Ｒ⁸は直鎖のアルキル基を表
す。］で示されるシアル酸のＯ−グリコシドが容易に且
つ高収率で得られ、しかも２α−Ｓ−アセチル体から
も、２β−Ｓ−アセチル体からも一様に２β−Ｏ−アル
キル体（２β−Ｏ−グリコシド）のみが得られる。即
ち、公知の方法、例えばケーニッヒス−クノル反応等に
よれば２β−Ｃｌ体から２α−Ｏ−グリコシドと２β−
Ｏ−グリコシドの混合物が得られており、２β−Ｏ−グ
リコシドのみを選択的に得る方法はこれまでに知られて
いなかった。尚、本発明によって製造された化合物
［Ｉ］から２β−Ｏ−グリコシドを合成する際に触媒と
して使用するＤＭＴＳＴは公知文献ジャーナル オブ
ケミカルソサエティ，パーキン トランス．ＩＩ，1569
(1982)に記載の方法に従い、二硫化ジメチルとトリフル
オロメタンスルホン酸メチルとから用時調製し、使用に
供する。以下に実施例を挙げるが、本発明はこれら実施
例により何ら制約を受けるものではない。

【００２２】

【実施例】

実施例１． メチル（メチル ５−アセトアミド−４，
７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキ
シ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−
ノヌロピラノシド）オネート（化合物［Ｉａ］）の合成

【００２３】

【式２】

【００２４】化合物［ＩＩＩａ］ 550mgを無水メタノー
ル 15mlに溶解し、−40℃に冷却下当量のＮａＯＣＨ₃を
加えて５分間攪拌反応させた。反応後、20℃以下で濃縮
し、アモルファス状の化合物［ＩＩａ］を得た。これを
無水ＤＭＦ ５mlに溶解し、ヨウ化メチル 420mgを加え
て室温で３時間攪拌反応させた。反応後、溶媒を留去
し、得られたシラップを塩化メチレンで抽出し、水洗、
Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥後、濃縮して得たシラップをカラムクロ
マトグラフィー［ワコーゲル Ｃ−200，溶出液：ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（100／１）］で精製してアモルファ
ス状の化合物［Ｉａ］ 325mgを得た。 収率 62％。mp 80〜84℃。［α］²⁵ _D ＋17.8゜（ｃ＝
0.47，ＣＨＣｌ₃）。 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₁₂Ｓ（Ｍ．Ｗ．521.5） 計算値（％） Ｃ：48.36，Ｈ：5.99，Ｎ：2.69 実測値（％） Ｃ：48.31，Ｈ：6.12，Ｎ：2.60。 ＩＲ（film）ν_max：3280（NH），1740，1230（エステ
ル），1660，1540（アミド）cm^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.88（s，3H，CH₃CON），2.04
（s，6H，2×CH₃COO），2.11，2.14，2.17（3s，9H，2
×CH₃COO，SCH₃），2.73（dd，1H，J_3a,3e 4.6，J_3e,4l
2.6Hz，H-3e），3.81（s，3H，CH₃O），3.84（dd，1
H，J_8,9'≒ 0Hz，J_{9, 9'} 12.5Hz，H-9'），4.11（dd，1
H，J_5,6 12.5，J_6,7 4.0Hz，H-6），4.34（dd，1H，H-
9），4.89（m，1H，H-4），5.33-5.42（m，2H，H-7,
8），5.5（d，1H，J_{5 ,NH} 9.9Hz，NH）ppm.。

【００２５】実施例２． メチル（メチル ５−アセト
アミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，
５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノヌロピラノシド）オネート（化合物［Ｉ
ｂ］）の合成

【００２６】

【式３】

【００２７】（１）メチル ５−アセトアミド−４，
７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−フルオロ−
２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノヌロピラノソネート（化合物［Ｂ］）の
合成 化合物［Ａ］ 1.1ｇを乾燥アセトニトリル ５mlに溶解
し、ＡｇＦ 300mg（1.1当量）を加えて遮光下室温で３
時間攪拌反応させた。反応後、反応液をセライト濾過
し、塩化メチレンで洗浄して濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮後得られたシラップを塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、水、飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥後、濃縮して
得たシラップをカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
Ｃ−200，溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（４／
１）］により精製し、更にベンゼン−エーテル−ヘキサ
ンで結晶化して、化合物［Ｂ］ 980mgを得た。 収率 91.3％。mp 45〜47℃。［α］²⁵ _D −16.17゜（ｃ
＝0.718，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＦＮＯ₁₂（Ｍ．Ｗ．493.44） 計算値（％） Ｃ：48.65，Ｈ：5.72 実測値（％） Ｃ：48.55，Ｈ：5.68。 ＩＲ（Nujol）ν_max：3300（NH），1760，1670（CO，NH
CO），1550，1440，1380，1230，1050cm^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.92（s，3H，NCOCH₃），2.0
4，2.05，2.09，2.15（4s，12H，4×OCOCH₃），2.70（d
dd，1H，J_3a,3e 13.9，J_3e,f 8.8Hz，H-3e），3.85
（s，3H，CH₃），4.11（m，1H，H-5），4.12（dd，1H，
H-9），4.24（d，1H，J_5,6 11.0Hz，H-6），4.37（dd，
1H，J_9,9' 0Hz，H-9），5.22（ddd，1H，J_{4, 5}＝J_3a,4
9.2，J_3e,4 5.5Hz，H-4），5.32（near s，1H，J_6,7 0H
z，H-7），5.32（near s，1H，J_8,9＜2.2，J_8,9'＝J_7,8
0Hz，H-8），5.67（d，1H，J_5,NH 9.2Hz，NH）ppm.。

【００２８】（２）メチル ５−アセトアミド−４，
７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｓ−アセチル
−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−β−
Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート（化合物［Ｉ
ＩＩｂ］）の合成 （１）で得た化合物［Ｂ］ 800mgを乾燥塩化メチレン20
mlに溶解し、これにＣＨ₃ＣＯＳＨ 1.76ml及びＢＦ₃・
Ｏ（Ｃ₂Ｈ₅）₂ 0.6mlを加えて室温で10時間攪拌反応さ
せた。反応液を塩化メチレンで抽出し、水洗、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄乾燥後、濃縮して得られたシラップをカラムクロマ
トグラフィー［ワコーゲル Ｃ−200，溶出液：酢酸エ
チル／ヘキサン（４／１）］により精製し、更にエーテ
ル−ヘキサンで結晶化して化合物［ＩＩＩｂ］ 640mgを
得た。 収率 72％。mp 140〜142℃。［α］²⁵ _D −77.38゜（ｃ
＝0.672，ＣＨＣｌ₃）。 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＮＯ₁₃Ｓ（Ｍ．Ｗ．549.55） 計算値（％） Ｃ：48.08，Ｈ：5.69，Ｎ：2.55 実測値（％） Ｃ：48.20，Ｈ：5.58，Ｎ：2.41。 ＩＲ（KBr）ν_max：3300（NH），1750，1660（CO，NHC
O），1570，1440，1380，1240，1140，1100，1040c
m^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.89（s，3H，NCOCH₃），2.0
3，2.04，2.07，2.15（4s，12H，4×COCH₃），2.34
（s，3H，SCOCH₃），2.52（dd，1H，J_3a,3e 13.6Hz，H-
3e），3.84（s，3H，CH₃），4.09（ddd，1H，H-5），4.
14（dd，1H，H-9），4.22（dd，1H，J_3,6 10.3Hz，H-
6），4.62（dd，1H，J_9,9' 12.5Hz，H-9'），5.00（dd
d，1H，J_8,9 7.0，J_8,9' 2.2Hz，H-8），5.14（ddd，1
H，J_3e,4 4.8，J_4,5 10.3，J_3a,4 10.3Hz，H-4），5.35
（d，1H，J_5,NH 10.3Hz，NH），5.39（dd，1H，J_6,7 2.
2，J_7,8 4.0Hz，H-7）ppm.。

【００２９】（３）化合物［Ｉｂ］の合成 （２）で得た化合物［ＩＩＩｂ］ 550mgを実施例１の化
合物［ＩＩａ］の合成法に従って反応及び後処理を行
い、アモルファス状の化合物［Ｉｂ］ 400mgを得た。 収率 77％。mp 65〜70℃。［α］²⁵ _D −80.8゜（ｃ＝
0.64，ＣＨＣｌ₃）。 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₁₂Ｓ（Ｍ．Ｗ．521.5） 計算値（％） Ｃ：48.36，Ｈ：5.99，Ｎ：2.69 実測値（％） Ｃ：48.21，Ｈ：6.03，Ｎ：2.65。 ＩＲ（film）ν_max：3280（NH），1745，1230（エステ
ル），1660，1540（アミド）cm^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.89（s，3H，CH₃CON），2.0
7，2.09，2.14（3s，15H，4×OCOCH₃，SCH₃），2.54（d
d，1H，J_3a,3e 13.9，J_3e,4 4.8Hz，H-3e），3.82（s，
3H，CH₃O），4.10（q，1H，H-5），4.18（dd，1H，J
_8,9' 8.4Hz，H-9'），4.34（dd，1H，J_5,6 10.3Hz，H-
6），4.83（dd，1H，J_8,9 2.2，J_9,9' 12.3Hz，H-9），
5.16（m，1H，H-8），5.27（m，1H，H-4），5.47（dd，
1H，J_6,7＝J_{7, 8}＝2.2Hz，H-7），5.55（d，1H，J_5,NH 1
0.3Hz，NH）ppm.。

【００３０】参考例１． メチル（オクチル ５−アセ
トアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−
３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト
−２−ノヌロピラノシド）オネート（化合物［Ｉ
Ｖ］’）の合成 実施例１で得た化合物［Ｉａ］ 43.7mgとｎ−オクタノ
ール 0.02mlを乾燥塩化メチレン中、モレキュラーシー
ブ４オングストローム 約40mgと共に30分間攪拌した
後、０℃でＤＭＴＳＴの0.04Ｍ塩化メチレン溶液 ８ml
を加えて８分間攪拌した。反応後、塩化メチレン 10ml
を加え、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、及び、水で順次洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄乾燥後、溶媒を留去して得たシラップをカラム
クロマトグラフィー［ワコーゲル Ｃ−300，溶出液：
ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（200／１）］によ
り精製して化合物［ＩＶ］’のシラップ 33mgを得た。 収率 62％。［α］²⁵ _D ＋30.7゜（ｃ＝1.0，ＣＨＣ
ｌ₃）。 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₄₅Ｏ₁₃Ｎ（Ｍ．Ｗ．603.7） 計算値（％） Ｃ：55.71，Ｈ：7.51，Ｎ：2.32 実測値（％） Ｃ：55.73，Ｈ：7.64，Ｎ：2.30。 ＩＲ（film）ν_max：3260（NH），2930，2850（CH₃，メ
チレン），1730，1220（エチレン），1650，1530（アミ
ド）cm^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.86〜0.95（m，13H，(CH₂)₅C
H₃），1.88（s，3H，CH₃CON），2.02，2.03，2.07，2.1
4（4s，12H，4×CH₃COO），2.48（dd，1H，J_{3a ,3e} 5.
1，J_3e,4 13.0Hz，H-3e），3.79（s，3H，CH₃O），3.93
（dd，1H，J_6,7 2.4，J_5,6 10.7Hz，H-6），4.85（dd，
1H，J_8,9 2.4，J_9,9' 12.2Hz，H-9），5.17（m，1H，H-
8），5.27（m，1H，H-4），5.40〜5.43（m，2H，NH，H-
7）ppm.。

【００３１】参考例２．化合物［ＩＶ］’の合成 実施例２で得た化合物［Ｉｂ］ 43.7mgを用い、参考例
１と全く同様にして化合物［ＩＶ］’ 35mgを得た。収
率 64％。このものの物性、恒数等は参考例１で得たも
のと全く一致した。

【００３２】

【発明の効果】以上述べた如く、本発明は、医薬品、生
化学試薬等の原料、中間体として有用なシアル酸誘導体
の新規な製造法を提供するものであり、例えば、本発明
によって製造された化合物を用いてシアル酸−Ｏ−グリ
コシドの製造を行えばβ−体のみが選択的に得られる点
等に特に顕著な作用効果を有するものである。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［ＩＩＩ］、 【化１】 ［式中Ｒ⁶，Ｒ⁷のいずれか一方が−ＣＯＯＣＨ₃基を表
   わし、他方は−ＳＣＯＣＨ₃基を表わす。］で示される
   アシルチオシアル酸誘導体をアルカリ金属アルコキシド
   と反応させて式［ＩＩ］、 【化２】 ［式中Ｒ⁴，Ｒ⁵はいずれか一方が−ＣＯＯＣＨ₃基を表
   わし、他方は−ＳＭ基（但し、Ｍはアルカリ金属を表わ
   す。）を表わす。但し、式［ＩＩＩ］に於てＲ⁶が−Ｃ
   ＯＯＣＨ₃基のときはＲ⁴が−ＣＯＯＣＨ₃基であり、式
   ［ＩＩＩ］に於てＲ⁷が−ＣＯＯＣＨ₃基のときはＲ⁵が
   −ＣＯＯＣＨ₃基である。］で示されるアルカリ金属塩
   とした後アルキルハライドと反応させることを特徴とす
   る式［Ｉ］、 【化３】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²はいずれか一方が−ＣＯＯＣＨ₃基を
   表わし、他方は−ＳＲ³基（但し、Ｒ³は低級アルキル基
   を表わす。）を表わす。但し、式［ＩＩ］に於てＲ⁴が
   −ＣＯＯＣＨ₃基のときはＲ¹が−ＣＯＯＣＨ₃基であ
   り、式［ＩＩ］に於てＲ⁵が−ＣＯＯＣＨ₃基のときはＲ
   ²が−ＣＯＯＣＨ₃基である。］で示されるアルキルチオ
   シアル酸誘導体の製造法。