JPH07304789A

JPH07304789A - グリセロ糖脂質化合物の製造法

Info

Publication number: JPH07304789A
Application number: JP7054524A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Nishida; 芳弘西田; Hiroshi Orui; 洋大類
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1995-11-21
Anticipated expiration: 2020-11-16
Also published as: JP3717962B2

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、構造式Ｉで示される新規化合物Ｉか
ら、ホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物誘導体
の新規な化合物ＩＩＩを経由して、構造式ＩＶで示され
るホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物（化合物
ＩＶ）を製造する方法、並びに、前記の新規な化合物Ｉ
ＩＩに関するものである。【効果】本発明は、マイコプラズマ・フェルメンタンス
−ＨＴＬＶ−Ｉに重複感染したヒトヘルパーＴ細胞の脂
質画分から分離精製によってのみ得られていたホスホリ
ルコリン含有グリセロ糖脂質化合物を化学的に製造する
方法を始めて提供することができるのである。本発明の
化合物ＩＩＩは、前述のホスホリルコリン含有グリセロ
糖脂質化合物（化合物ＩＶ）を簡単な反応で得ることが
でき、その化合物ＩＶはマイコプラズマ・フェルメンタ
ンス、ＨＴＬＶ−Ｉの感染についての診断薬又は医薬、
或いは、それらの薬品の中間体として有用な化合物であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、マイコプラズマ・フェ
ルメンタンス（Mycoplasma fermentans)−ＨＴＬＶ−Ｉ
（Human T-lymphotropic virus type Ｉ) に重複感染し
たヒトヘルパーＴ細胞の脂質画分から見出された新規な
『ホスホリルコリン含有α−グルコース（糖）脂質化合
物』を新たに化学的に合成する方法、並びに、その合成
法における新規な中間体化合物を提供するものである。

【０００２】

【従来技術の説明】従来からウイルス感染によって細胞
の糖脂質糖鎖に大きな変化が生じることが知られてい
た。ヒトレトロウイルスであるＨＴＬＶ−Ｉ、およびＨ
ＩＶ（humanimmunodeficiency virus）はいずれもリン
パ球のなかでもとくにヘルパーＴ細胞に感染しやすく、
ＨＴＬＶ−Ｉではこれをモノクローナルに腫瘍化し、Ｈ
ＩＶではこれを破壊することにより発症する。

【０００３】これらのウイルス感染により細胞の脂質に
変化があることを見出すことにより病態解明への手掛か
りを得ようという試みられてきたが、前述のヒトレトロ
ウイルス感染によって生じる細胞の糖脂質変化を詳しく
調べているうちに、ＨＴＬＶ−Ｉ感染細胞において、中
性スフィンゴ糖脂質が大きく減少し、一方、アルカリ不
安定な糖リン脂質が特徴的にしかも異常に増加している
こと見出された。また、この細胞へは、ＨＩＶ、ＨＴＬ
Ｖ−Ｉの病態との関連が注目されているマイクロプラズ
マ・フェルメンタンス（Mycoplasma fermentans)が感染
していることもわかってきた。

【０００４】最近、山本直樹、松田和洋により、前述の
感染による発症と密接な関連を有する可能性のある『前
記の増加物質の糖リン脂質』が分離、精製されて構造解
析が試みられた結果、生理活性を有する可能性のある新
規な構造の物質であるホスホリルコリン含有グリセロ糖
脂質化合物が見出され、特願平６−２１４２９号として
特許出願された。

【０００５】

【本発明が解決しようとする問題点】発明者らは、前記
の天然に分離、精製されて構造解析がなされた新規な構
造物質であるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合
物を化学的に合成する方法について鋭意研究を行った結
果、この発明の合成法を見出し、発明を完成した。

【０００６】

【問題点を解決する手段】本願における第１の発明は、
第１段階において、構造式Ｉ

【０００７】

【化６】

【０００８】〔但し、構造式Ｉにおいて、Ａは−ＯＨ基
の保護基であり、Ｒ₁及びＲ₂は炭素数６〜２６の炭化
水素基である。〕で示される化合物Ｉとハロゲン化アル
キルホスホリルジハライドとを、塩基の存在下、溶媒中
で反応させて、構造式ＩＩ

【０００９】

【化７】

【００１０】〔但し、構造式ＩＩにおけるＡ、Ｒ₁及び
Ｒ₂は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＩを合
成し、次いで、第２段階において、前述のようにして得
られた化合物ＩＩとトリメチルアミンとを溶媒中で反応
させて、構造式ＩＩＩ

【００１１】

【化８】

【００１２】〔但し、構造式ＩＩＩにおけるＡ、Ｒ₁及
びＲ₂は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＩＩ
を合成し、最後に、第３段階において、前述のようにし
て得られた化合物ＩＩＩを水添触媒の存在下に水素と接
触させて構造式ＩＶ

【００１３】

【化９】

【００１４】〔但し、構造式ＩＶにおけるＲ₁及びＲ₂
は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＶを生成す
ることを特徴とするホスホリルコリン含有グリセロ糖脂
質化合物の製造法に関する。また、第２の発明は、構造
式ＩＩＩ

【００１５】

【化１０】

【００１６】〔但し、構造式ＩＩＩにおいて、Ａ、Ｒ₁
及びＲ₂は前述と同様である。〕で示されるホスホリル
コリン含有グリセロ糖脂質化合物誘導体に関する。

【００１７】前記の構造式ＩＩＩで示される化合物ＩＩ
Ｉの代表的なものとして、次に示す構造式Ｖ（Ａがベン
ジル基である）で示される１，２−ジ−Ｏ−パルミトイ
ル−３−Ｏ−〔2, 3, 4-トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−
（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−
α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ルを挙
げることができる。

【００１８】

【化１１】

【００１９】本発明におけるホスホリルコリン含有グリ
セロ糖脂質化合物誘導体（即ち、構造式ＩＩＩで示され
る化合物ＩＩＩ）は、水添触媒の存在下で水素と接触さ
せることによって、前述のようにして得られた新規な構
造物質であるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合
物〔即ち、前記の構造式ＩＶで示される化合物ＩＶにお
いて、Ｒ₁及びＲ₂が−（ＣＨ₂)₁₄ＣＨ₃である化合物
を例示できる〕などを容易に得ることができる。

【００２０】前記の各構造式において、保護基Ａは、−
ＯＨ基を、−ＯＡ基の状態で保護することができればど
のよう種類の保護基であってもよく、例えば、そのよう
な保護基としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリチル基のような置換基を有してもよいアラルキ
ル基が好適である。

【００２１】また、各構造式において、炭素数６〜２５
の炭化水素基Ｒ₁及びＲ₂は、互いに異なっていても同
じであってもよく、そして直鎖状又は分岐状炭化水素基
のいずれであってもよく、あるいは炭素−炭素不飽和結
合を内部に有している炭化水素であってもよく、例え
ば、−（ＣＨ₂)₁₃−ＣＨ₃、−（ＣＨ₂)₁₄−ＣＨ₃、−
（ＣＨ₂)₁₅−ＣＨ₃などの炭素数１０〜２０を有する直
鎖状アルキル基であることが好ましく、特に−（ＣＨ₂)
₁₄−ＣＨ₃が最適である。

【００２２】本発明の製造法は、例えば、次に示す反応
式１（１）〜（３）によって示すことができる。なお、
反応式１（１）〜（３）における各構造式中のＡ、Ｒ₁
及びＲ₂は、前述に説明したとおりの定義と同じであ
る。

【００２３】

【数１】

【００２４】

【数２】

【００２５】本発明の製造法における第１段階の反応と
しては、前記の構造式Ｉで示される化合物Ｉとハロゲン
化アルキルホスホリルジハライドとを、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミンの
ようなトリアルキルアミン等の有機塩基と共に、ハロゲ
ン化炭化水素等の有機溶媒中へ添加して、反応溶液を調
製し、その反応溶液を約０〜６０℃、特に５〜５０℃の
反応温度に維持して、約１〜２５時間、特に２〜２０時
間攪拌しながら、化合物Ｉとハロゲン化アルキルホスホ
リルジハライドとを反応させて、前記の構造式ＩＩで示
される化合物ＩＩを合成することが好ましい。

【００２６】前記のハロゲン化アルキルホスホリルジハ
ライドとしては、例えば、２−ブロモエチルホスホリル
ジクロライド、２−イオドエチルホスホリルジクロライ
ド、２−クロロエチルホスホリルジクロライドなどを挙
げることができる。前記の第１段階の反応において有機
溶媒として使用されるハロゲン化炭化水素としては、ト
リクロロエチレン、１，２−ジクロルエタン、ジクロル
メタンなどを挙げることができる。

【００２７】前記の第１段階の反応において、反応溶液
中の化合物Ｉの濃度は、約１〜５０重量％、特に２〜２
０重量％程度であることが好ましい。また、前記のトリ
アルキルアミンの使用割合は、１モルの化合物Ｉに対し
て約０．１〜５モル、特に０．２〜２モル程度であるこ
とが好ましい。

【００２８】前記の第１段階の反応において、反応が終
了した後に反応液から目的物の化合物ＩＩを回収するた
めには、公知の回収方法を採用することができるが、例
えば、反応が終了した後に、反応液を塩酸等の無機酸で
酸性として、目的物である化合物ＩＩをエチルエーテル
等で抽出して、食塩水等で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、更に、その乾燥された溶液を濃縮し
そして精製することによって化合物ＩＩ（液状物）を得
ることが好ましい。

【００２９】本発明の製造法における第２段階におい
て、前述のようにして得られた化合物ＩＩを、トリメチ
ルアミンガスで飽和した有機溶媒に溶解させ、その反応
溶液を、約３０〜１００℃、特に４０〜８０℃の反応温
度に加熱し、その温度で約１〜２０時間、特に２〜１５
時間で化合物ＩＩとトリメチルアミンとを反応させて、
さらに、必要であれば、その反応液を冷却した後、反応
液へ炭酸銀などの銀塩を臭素陰イオン除去のために加え
て、再度、４０〜７０℃の温度に加熱し、約０．１〜１
０時間、特に０．２〜５時間還流させて、前記の構造式
ＩＩＩで示される化合物ＩＩＩを合成することが好まし
い。

【００３０】前記の第２段階の反応において、反応溶液
中の化合物ＩＩの濃度は約１〜５０重量％、特に２〜２
０重量％程度であることが好ましい。また、前記のトリ
アルキルアミンの使用割合は、１モルの化合物ＩＩに対
して約１．０〜５．０モル、特に３〜４モル程度である
ことが好ましい。

【００３１】前記の有機溶媒としては、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素溶媒、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の低級脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジエチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、あるいは、
それらの混合溶媒（例えば、クロロホルム−２−プロパ
ノール−ＤＭＦの混合溶媒、１，２−ジクロロエタン−
２−プロパノール−ＤＭＦ）が好適である。

【００３２】前記の第２段階の反応において、反応が終
了した後に反応液から目的物の化合物ＩＩＩを回収する
ためには、公知の回収方法を採用することができるが、
例えば、反応が終了した後に、反応液を室温（約０〜４
０℃）まで冷却し、セライト等のフィルターを通して濾
過し、その濾液を濃縮し、精製して、目的物の化合物Ｉ
ＩＩ（液状物）を得ることが好ましい。

【００３３】本発明の製造法における第３段階におい
て、前述のようにして得られた化合物ＩＩＩを有機溶媒
などの溶媒に溶解した溶液にパラジウム系触媒等の水添
触媒を添加した混合物を、０〜５０℃、特に５〜４０℃
の温度で、約１〜２０時間、特に２〜１５時間、水素ガ
スと接触させて水添反応を行わせることによって化合物
ＩＩＩの−ＯＡ基をすべて−ＯＨ基に変換させて、構造
式ＩＶで示される化合物ＩＶを生成させることが好まし
い。

【００３４】前記の水添触媒としては、水素添加反応に
使用できるものであればどのようなものであってもよい
が、特に、水酸化パラジウム〔Ｐｄ（ＯＨ）₂〕、パラ
ジウムブラック、パラジウムカーボン、酢酸パラジウ
ム、シュウ酸パラジウムなどのパラジウム系触媒を好適
に挙げることができ、さらに、ニッケル系触媒、白金系
触媒も挙げることができる。その水添触媒の使用割合
は、公知の水添反応における使用割合で用いればよい
が、特にパラジウム系触媒の場合には、１モルの化合物
ＩＩＩに対して約０．１〜０．５モル、特に０．３〜
０．４モル程度であることが好ましい。

【００３５】前記の第３段階の反応において使用する溶
媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ケトン、メチルエーテル、酢酸、酢酸メチルエステルな
どの有機溶媒、水、あるいは、それらの有機溶媒と水と
の混合液を挙げることができ、特に、メタノール−水−
酢酸の混合溶媒（例えば、メタノール：水：酢酸が、１
０：１：１である混合溶媒）を好適に挙げることができ
る。前記の第３段階の反応において、反応が終了した後
に反応液から目的物の化合物ＩＶを回収するためには、
公知の回収方法を採用することができるが、例えば反応
液を濾過し、精製した後、濃縮して、目的物である化合
物ＩＶ（固体：ワックス状）のを得ることができる。

【００３６】本発明の製造法によって得られる構造式Ｉ
Ｖで示される化合物ＩＶとしては、次に示す構造式ＶＩ
で示される化合物ＶＩ〔１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル
−３−Ｏ−〔６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキ
シ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−
ｓｎ−グリセロ−ル〕を挙げることができる。

【００３７】

【化１２】

【００３８】この発明の製造法に使用する構造式Ｉで示
される化合物Ｉは、反応式２（１）〜（３）、及び、反
応式３（１）〜（３）に従って、製造することができ
る。反応式２及び３の各構造式において、Ａ、Ｒ₁及び
Ｒ₂は、前述の定義と同様であり、Ｘ₁およびＸ₂は、
−ＯＨ基の保護基である。

【００３９】

【数３】

【００４０】

【数４】

【００４１】前述の反応式２で示される反応では、グル
コース環の２位、３位及び４位の−ＯＨ基が保護基Ａ及
び１位及び６位の−ＯＨ基がＸ₁で保護されているα−
Ｄ−グルコピラノース誘導体（構造式ＶＩＩ：化合物Ｖ
ＩＩ）を出発原料として、まず、第１段階（１）で、化
合物ＶＩＩとハロゲン化水素とを溶媒中で反応させて化
合物ＶＩＩにおけるグルコース環の１位の−ＯＸ₁基の
みをＢｒ等のハロゲン原子に変換し構造式ＶＩＩＩの化
合物ＶＩＩＩを生成し、次いで、第２段階（２）で、
（Ｓ）−グリシドール（グリシド）と有機塩基化合物と
化合物ＶＩＩＩとを溶媒中で反応させて、化合物ＶＩＩ
Ｉのグルコース環の１位のハロゲン原子を無水グリセロ
ール基に変換して構造式ＩＸの化合物ＩＸを生成し、最
後に、第３段階（３）で、その化合物ＩＸとアルカリ金
属アルコラートとをアルコール溶媒中で反応させて該化
合物ＩＸのグルコース環の６位の−ＯＸ₁基のみを−Ｏ
Ｈ基に変換して、1,2-アンヒドロ−3-Ｏ−〔α−Ｄ−グ
ルコピラノシル〕−Ｓｎ−グリセロール誘導体（構造式
Ｘ：化合物Ｘ）を生成することができる。

【００４２】前述の反応式２で示される反応において、
出発物質である化合物ＶＩＩのグルコース環の１位及び
６位に−ＯＸ₁基を形成するための水酸基の保護剤とし
ては、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシ
ベンジルブロマイドなどのベンジルハライド、トリフェ
ニルメチルクロライド、tert−ブチルジメチルシリルク
ロライド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライドな
どの『Ｘ₁−Ｈａｌ化合物』を挙げることができる。

【００４３】前述の反応式２で示される第１段階の反応
で使用するハロゲン化水素としては塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素などを挙げることができるが、特に、臭
化水素が好適である。また、前記の第１段階の反応で使
用する溶媒としては、塩化メチレン、トリクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒などを挙げるこ
とができる。

【００４４】前述の反応式２で示される第２段階の反応
で使用する有機塩基化合物としては、テトラメチル尿
素、テトラエチル尿素などの尿素化合物、塩化テトラメ
チルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、塩
化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモ
ニウムなどのハロゲン化テトラアルキルアンモニウムな
どの窒素系化合物を好適に挙げることができ、特にテト
ラメチル尿素等の尿素化合物と臭化テトラメチルアンモ
ニウム等のテトラアルキルアンモニウム化合物を併用す
ることが好適である。又、この第２段階の反応で使用す
る溶媒としては、前述の第１段階の反応で使用する溶媒
と同様の溶媒を使用することができる。

【００４５】前述の反応式２における第３段階の反応で
使用するアルカリ金属アルコラートとしては、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートなどを好適に挙げ
ることができ、又、その第３段階の反応で使用するアル
コール溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコ
ールなどの低級脂肪族アルコール（炭素数１〜５を有す
る）を挙げることができる。

【００４６】また、前記の反応式２における反応は、い
ずれの段階に反応においても反応温度がそれぞれ０〜６
０℃、特に５〜５０℃程度、さらに１０〜４０℃である
ことが好ましく、一方、前記反応式２の反応における反
応時間が、第１段階では１〜６０分間、特に５〜５０分
間、また、第２段階では１〜６０分間、特に２〜３０分
間、さらに、第２段階では、１〜５０時間、特に２〜４
０時間程度であることが好ましい。

【００４７】反応式３で示される反応では、前述の反応
式２（１）〜（３）の反応で得られた『グルコース環の
２位、３位及び４位が保護基Ａで保護されている1,2-ア
ンヒドロ−3-Ｏ−〔α−Ｄ−グルコピラノシル〕−Ｓｎ
−グリセロール誘導体（構造式Ｘ：化合物Ｘ）』を出発
原料として、まず、第１段階（１）で、化合物Ｘと、高
級カルボン酸金属塩（Ｒ₁−ＣＯＯＭ）との混合物を溶
媒中で高温で反応反応させ、化合物Ｘのグリシジル基の
エポキシ環を開環させて、ハーフエステル構造を有する
構造式ＸＩで示される化合物ＸＩを生成さる。

【００４８】次いで、反応式３の第２段階（２）で、化
合物ＸＩと、トリアルキルアミン、アルキルアミノピリ
ジン等の有機塩基とを溶解した塩化メチレン等の溶媒の
溶液に、水酸基の保護剤（Ｘ₂−Ｈａｌ）および高級カ
ルボン酸ハライド（Ｒ₂−ＣＯ−Ｈａｌ）の塩化メチレ
ン等の溶媒の溶液を添加して、その結果、化合物ＸＩと
保護剤（Ｘ₂−Ｈａｌ）と高級カルボン酸ハライド（Ｒ
₂−ＣＯ−Ｈａｌ）とを反応させて、化合物ＸＩのグル
コース環の６位の−ＯＨ基を−ＯＸ₂基に変換すると共
に該化合物ＸＩのグリセロール構造の２位の−ＯＨ基を
エステル結合に変換させて構造式ＸＩＩで示される化合
物ＸＩＩを生成させる。

【００４９】最後に、反応式３の第３段階（３）で、前
記の化合物ＸＩＩをトリフルオロ酢酸のアルコール溶液
に添加して、０〜５０℃、特に５〜４０℃、さらに室温
付近で約１〜２０時間、特に２〜１５時間、十分に反応
させて、前記の化合物ＸＩＩのグルコース環の６位の−
ＯＸ₂基を再度−ＯＨ基に変換させて、本発明の製造法
に出発物質として使用される『構造式Ｉで示される化合
物Ｉ』を生成させるのである。

【００５０】前記の反応式３の第１段階（１）で使用さ
れる高級カルボン酸金属塩（Ｒ₁−ＣＯＯＭ）として
は、ラウリン酸、トリデシル酸、ミスチン酸、ペンタデ
シル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸
等の高級脂肪族カルボン酸と、炭酸セシウム、炭酸ナト
リウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等の炭酸金属
塩とから得られた炭素数１０〜２０を有する高級脂肪族
カルボン酸金属塩（例えば、パルミチン酸セシウム）を
好適に挙げることができる。

【００５１】前記反応式３の第１段階（１）において
は、反応温度が８０〜２００℃、特に１００〜１５０℃
程度であり、また、反応時間が１〜２０時間、特に２〜
１５時間程度であることが好ましく、さらに、反応溶媒
として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチ
ルホスホニウムアミド、エチレングリコールを挙げるこ
とができる。

【００５２】前記反応式３の第２段階（２）で使用され
る水酸基の保護剤（Ｘ₂−Ｈａｌ）としては、tert−ブ
チルジメチルシリルクロライド、tert−ブチルジフェニ
ルシリルクロライドなどのトリアルキルシリルハライド
が好ましい。また、前記反応式３の第２段階（２）で使
用される高級カルボン酸ハライドとしては、ラウリン酸
クロライド、トリデシル酸クロライド、ミスチン酸クロ
ライド、ペンタデシル酸クロライド、パルミチン酸クロ
ライド、ヘプタデシル酸クロライド、ステアリン酸クロ
ライドなどの炭素数１０〜２０を有するカルボン酸ハラ
イドを好適に挙げることができる。

【００５３】前記の反応式２及び３の反応において、反
応中間体又は目的物である各化合物のグルコース環の２
位、３位及び４位の−ＯＡ基は、いずれも−ＯＨ基に変
換されることなく各反応が行われることが好ましく、前
記の−ＯＡ基が各反応条件に対してかなり安定であるこ
とが好ましい。

【００５４】以下、本発明の製造法に関する実施例、及
び参考例を示す。前記の実施例及び参考例において、得
られた反応生成物の融点は未補正のまま使用し、ＩＲス
ペクトルはＪＡＳＣＯＡ−２０２分光計で測定し、¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬＧＸ−４００または
２７０ＭＨｚの分光計を用い、溶媒としてＣＤＣｌ₃
（重水素化クロロホルム）を用い、また内部標準（物
質）としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定
し、さらに、旋光度は、波長５８６ｎｍでＪＡＳＣＯ
Ｊ−２０で測定した〔K8sel gel 60 Ｆ₂₅₄（メルク社
製）をＴＬＣ分析に用いた。〕

【００５５】前記の実施例及び参考例において、濃縮は
減圧下に揮発分の蒸発によって行い、濾過はセライトを
通して行った。さらに、実施例及び参考例において、反
応液の後処理は、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって行っ
た。

【００５６】参考例１〔反応式２−（１）の反応〕２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｐ−ニトロ
ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（化合
物ＶＩＩＩ）の合成２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，６−ジ−Ｏ−ｐ
−ニトロベンゾイル−Ｄ−グルコピラノ−ス（１．４５
ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の臭化水素で飽和した塩化メチ
レン液（１５ｍｌ）を室温中で、３０分間攪拌した。セ
ライトを通して濾過した後、溶液を減圧下濃縮し、塩化
メチレン（５ｍｌ）を加えて減圧下濃縮を繰り返して、
得られた化合物ＶＩＩＩ^1,2)のシロップ状の残渣を、更
なる精製をすることなく次の参考例２の反応〔反応式２
−（２）〕に供した。

【００５７】1)T.Ishikawa and H.G.Fletcher,J.Am.Che
m.Soc.,34,563(1969). 2)R.U.Lemieux, K.B.Hendrix, R.V.Stick and k.James,
J.Am.Chem.Soc.,97,4056(1975).

【００５８】〔反応式２−（２）の反応〕１，２−アンヒドロ−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ
−ベンジル−６−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−α−Ｄ−
グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物Ｉ
Ｘ）の合成塩化メチレン中の（Ｓ）−グリシド−ル（グリシド）
（７２０ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）、テトラメチル尿素
（３３８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、臭化テトラエチルア
ンモニウム（４４０ｍｇ，３．８ｍｇ）および粉状モリ
キュラ−シ−ブ３Ａ（３００ｍｇ）の混合物の塩化メチ
レン溶液（１０ｍｌ）を室温で１５分間攪拌した。上記
参考例１のようにして合成した１．４５ｇの２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−１, ６−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾ
イル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（化合物Ｖ
ＩＩ１）の塩化メチレン溶液５ｍｌを室温下５分間で該
混合物の塩化メチレン溶液に添加し、反応混合物を一夜
攪拌した。混合液は通常の後処理を行い、そして得られ
たシロップはシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒；トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、シ
ロップ状の化合物ＩＸを９７２ｍｇ（収率：７８％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.96（1H, d, J＝3.8Hz, H-1')
、2.60(1H, dd, J＝2.8,4.9Hz, H-1a) 、2.79（1H, d
d, J＝4.3, 4.9Hz, H-1b）、3.22（1H, m, H-2）、3.8
3（1H, dd, J＝3.0, 12.0Hz, H-3a ）、3.50（1H, dd,
J＝6.3, 12.0Hz,H-3b ）

【００５９】〔反応式２−（３）の反応〕１，２−アンヒドロ−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリ
セロ−ル（化合物Ｘ）の合成参考例２で得られた化合物ＩＸの粗製シロップ（５００
ｍｇ）とナトリウムメチラ−ト１０ｍｇを含むメタノ−
ル溶液（１０ｍｌ）との混合物を３時間攪拌し、Ａｍｂ
ｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ⁺型）で中和処理し、そしてシ
ロップ状の化合物Ｘを３８４ｍｇ（収率：１００％）得
た。〔α〕²² _D：＋３８°（ＣＨＣｌ₃，ｃ０．１）、¹ Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.90（1H, d, J＝3.6Hz, H-1')
、2.60(1H, dd, J＝4.6,4.8Hz, H-1a) 、2.80（1H, d
d, J＝4.5, 4.5Hz, H-1b）、3.21（1H, m, H-2）、3.8
3（1H, dd, J＝3.1, 11.8Hz, H-3a ）、3.50（1H, dd,
J＝6.3, 11.8Hz,H-3b ）

【００６０】参考例２〔反応式３−（１）の反応〕１−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グ
リセロ−ル（化合物ＸＩ）の合成ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｘ（３００ｍｇ、０．６
１ｍｍｏｌ）、パルミチン酸（１ｇ）および炭酸セシウ
ム（６５０ｍｇ）との混合物を、８時間、１２０〜１３
０℃で攪拌した。混合物を濾過しそして通常の後処理を
行い、化合物ＸＩをワックス状の固体として３９０ｍｇ
（収率：８５％）得た。〔α〕²² _D：＋２５°（ＣＨＣｌ₃，ｃ０．２）、ｍ
ｐ．：３８℃、¹Ｈ−ＮＭＲ：4.74（1H, d, J＝3.5Hz,
H-1）、3.40(1H, dd, J＝7.5, 10.2Hz,H-1a)、3.77（1
H, H-1b）、4.05（1H, m, H-2）、4.14（1H, dd, J＝
5.6, 11.7Hz, H-3a ）、4.18（1H, dd, J＝4.5, 11.7H
z, H-3b ）、ＦＢ−ＭＳ：７０４（Ｍ＋１）

【００６１】〔反応式３−（２）の反応〕１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリ
セロ−ル（化合物ＸＩＩ）の合成化合物ＸＩ（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．２ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液１０ｍｌに
攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
０．５ｍｌを添加した。室温で１２時間攪拌後、塩化パ
ルミトイル（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加
し、さらに６時間攪拌した。混合物に水０．２ｍｌを加
え、そして３０分間攪拌した。有機層を分離し、通常の
後処理を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製
して、シロップ状の化合物ＸＩＩを２５２ｍｇ（収率：
８６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ppm ）：4.75（1H, d, J＝
3.6Hz, H-1) 、3.53(1H,dd, J ＝6.1, 11.2Hz, H-3
a)、3.74（1H, dd, J＝5.3, 11.2Hz, H-3b ）、5.24
（1H, m, H-2）、4.40（1H, dd, J＝3.5, 11.9Hz, H-1
a ）、4.20（1H, dd,J＝5.8, 11.9Hz, H-1b ）、ＦＢ−
ＭＳ：８７８（Ｍ＋１）

【００６２】〔反応式３−（３）の反応〕１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−
ｓｎ−グリセロ−ル（化合物Ｉ）化合物ＸＩＩ（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリ
フルオロ酢酸（０．１ｍｌ）との混合物のメタノ−ル溶
液（０．９ｍｌ）を、室温で、１２時間攪拌した。そし
て、その後減圧濃縮し、トルエンを加えて減圧下に繰り
返し濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（溶媒；トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製し
て、ワックス状の固体として化合物Ｉを１７０ｍｇ（収
率：９５％）得た。〔α〕²² _D：＋２３°（ｃ０．２，ＣＨＣｌ₃）、¹
Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.71（1H, d, J＝3.6Hz, H-1) 、4.
42（1H, dd, J＝3.7, 12.0Hz, H-1a)、4.19(1H,dd, J
＝6.2, 12.0Hz, H-1b)、3.96（1H, t, J＝9.2Hz, H-
3')、0.88（6H, t,J＝7Hz, CH₃）、5.24（1H, m, H-
2）、3.55（1H, dd, J＝5.1, 10.8Hz, H-3a)、3.74（1
H, dd, J＝6.0, 10.8Hz, H-3b)、ＦＢ−ＭＳ：１００
２（Ｍ＋１）

【００６３】実施例１〔反応式１−（１）の反応〕１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−ブロモエトキ
シ）−フォスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕
−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＩ）の合成トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）と２−ブロモエチル
−ホスホリル−ジクロライド（１００ｍｇ）とのトリク
ロロエチレン溶液２ｍｌを化合物Ｉ（１５０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）のトリクロルエチレン溶液（３．２ｍ
ｌ）に添加した。そして混合物は室温下で１２時間攪拌
した。エチルエ−テル（５ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．１ｍｌ）を添加した後、混合物を２時間還流し
た。冷却後、反応混合物は５％塩酸で酸性とし、エチル
エ−テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒；クロロホルム：メタノ−ル
＝１０：１）で精製して、シロップ状の化合物ＩＩを１
４１ｍｇ（収率：７９％）得た。〔α〕²² _D：＋１１．４°（ｃ０．３５，ＣＨＣ
ｌ₃）、¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm)：0.88（6H, t, CH₃) 、4.7
2（1H, d, J＝3.7Hz, H-1')、4.40(1H, dd, J＝3.3,12.
1Hz, H-1a)、4.19（1H, dd, J＝6.1, 12.1Hz, H-1b)、
5.23（1H, m, H-2)、3.95（1H, t, J＝9.3Hz, H-3')、
4.10（2H, m, -CH₂-O-P)、3.42（2H, t,-CH₂-Br)、ＦＢ
−ＭＳ：１１８８（Ｍ＋１）

【００６４】〔反応式１−（２）の反応〕１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔2, 3, 4-ト
リ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエ
トキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＩＩ）の合成トリメチルアミン（ガス）で飽和しているクロロホルム
−２−プロパノ−ル−ＤＭＦ（３：５：５）混合溶液３
ｍｌに化合物ＩＩ（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を
溶解した後、７０℃で８時間加熱し、その後冷却し、炭
酸銀を加えた。反応混合液は加熱下（７０℃）で１時間
還流し、その後室温まで冷却した。そしてセライトを通
して濾過した。濾液を濃縮し、残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒；クロロホルム：メタノ−ル
＝１：１）で精製して、シロップ状の化合物ＩＩＩを６
１ｍｇ（収率：６２％）得た。〔α〕²² _D：＋３０．０°（ｃ０．０４，ＣＨＣ
ｌ₃)、¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm)：0.88（6H, t, CH₃) 、3.17
(9H, S, N(CH₃)₃)、3.92(1H, t, J ＝9.3Hz, H-3')、4.
18（1H, dd, J＝6.0, 12.1Hz, H-1b)、4.39（1H, dd,
J＝3.3, 12.1Hz, H-1a)、5.23（1H, m, H-2）、ＦＢ−
ＭＳ：１１７５（Ｍ＋１）

【００６５】〔反応式１−（３）の反応〕１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔６−Ｏ−
（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−
α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化
合物ＩＶ）（ＧＧＰＬ−Ｉ）の合成化合物ＩＩＩ（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および水
酸化パラジウム〔Ｐｄ（ＯＨ）₂〕（５０ｍｇ）の混合
物を室温で１２時間水素ガスと処理した（メタノール：
水：酢酸＝１０：１：１である混合溶媒、５ｍｌ）。そ
の反応液を濾過し、溶媒を濃縮してワックス状の固体と
して化合物ＩＶ（ＧＧＰＬ−Ｉ）を３５ｍｇ（収率：９
１％）得た。〔α〕²² _D：２４．９゜（ｃ０．０６，ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ＝２：１）、ＦＢ−ＭＳ８９７（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）： 3.13（9H, S, N(CH
₃)₃) 、3.53（1H, dd,J ＝5.4, 11.0Hz, H-3a ）、3.68
（1H, dd, J＝5.2, 11.0Hz, H-3b ）、4.32（1H, dd,
J＝3.2, 11.8Hz, H-1a)、4.14（1H, dd, J＝6.7, 11.
8Hz, H-1b)、4.65（1H, d, J＝3.6Hz, H-1' ）

【００６６】

【本発明の作用効果】本発明の製造法は、水酸基が保護
されているグリセロ糖脂質化合物誘導体を出発原料とし
て天然にしか得られなかったホスホリルコリン含有グリ
セロ糖脂質化合物を化学的に製造することができる新規
な製造法を提供するものである。また、本発明は、その
中間体である１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−
〔2, 3, 4-トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−トリメ
チルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グル
コピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ルを含む新規な化合
物に関する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】第１段階において、構造式Ｉ【化１】〔但し、構造式Ｉにおいて、Ａは−ＯＨ基の保護基であ
り、Ｒ₁及びＲ₂は炭素数６〜２６の炭化水素基であ
る。〕で示される化合物Ｉとハロゲン化アルキルホスホ
リルジクロライドとを、塩基の存在下、溶媒中で反応さ
せて、構造式ＩＩ【化２】〔但し、構造式ＩＩにおけるＡ、Ｒ₁及びＲ₂は前述と
同様である。〕で示される化合物ＩＩを合成し、次い
で、第２段階において、前述のようにして得られた化合物Ｉ
Ｉとトリメチルアミンとを溶媒中で反応させて、構造式
ＩＩＩ【化３】〔但し、構造式ＩＩＩにおけるＡ、Ｒ₁及びＲ₂は前述
と同様である。〕で示される化合物ＩＩＩを合成し、最
後に、第３段階において、前述のようにして得られた化合物Ｉ
ＩＩを水添触媒の存在下に水素と接触させて構造式ＩＶ【化４】〔但し、構造式ＩＶにおけるＲ₁及びＲ₂は前述と同様
である。〕で示される化合物ＩＶを生成することを特徴
とするホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物の製
造法。
【請求項２】構造式ＩＩＩ【化５】〔但し、構造式ＩＩＩにおいて、Ａは−ＯＨ基の保護基
であり、Ｒ₁及びＲ₂は炭素数６〜２６の炭化水素基で
ある。〕で示されるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂
質化合物誘導体。