CH645121A5 - Antitumorglycoside. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Antitu- 35 Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Antitumorgly-morglycoside der Anthracyclinreihe. coside der allgemeinen Formel coch2r worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet. Die Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, ist 3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin und die Verbindung, worin R Hydroxy bedeutet, ist 3',4'-Diepi-4'-0-methyldoxorubicin.
65 Die erfindungsgemässe Verbindung 3 ' ,4' -Diepi-4' -O-methyl-daunorubicin (I, R = H) kann hergestellt werden, indem Daunomycinon mit 4-0-Methyl-2,3,6-trideoxy-3-tri-fluoracetamidoribohexopyranosylchlorid der Formel
645121
(III)
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator und eines Mole kularsiebes als Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird, wobei das geschützte a-Glycosid der Formel
GOCH.
"OH
(IV)
erhalten wird und anschliessend durch milde alkalische Hydrolyse die N-Trifluoracetylschutzgruppe entfernt wird. Das 3'-4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin kann als Hydrochlorid isoliert werden.
Das inerte organische Lösungsmittel, in welchem die Kondensation durchgeführt wird, ist zweckmässigerweise Chloroform oder Methylendichlorid. Das lösliche Silbersalz kann Silbertrifluormethansulfonat sein. Das Molekularsieb kann jenes sein, das unter der Markenbezeichnung Merck im Handel erhältlich ist. Die Bedingungen, unter denen die Kondensation durchgeführt wird, können jene sein, die in der US-PS 4 112 076 beschrieben sind.
Der geschützte Halogenzucker (III), welcher ebenfalls neu ist, kann aus Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranosid der Formel
OCH-
NHCOCF
CH,
Die Behandlung der Verbindung (V) mit Diazomethanbor-trifluoridätherat in Methylendichlorid, wie von J.O. Defer-40 rari et al. (Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, S. 365 (1972), Academic Press, New York und London) und in der BE-Patentanmeldung 862 102 beschrieben, jedoch bei einer niedrigeren Temperatur (-70°C) ergibt das bisher nicht bekannte 4-O-Methylderivat der Formel
45
50
55
(V)
60 CH30
OCH.
(VI)
HO-
65
hergestellt werden. Diese Verbindung ist in der US-PS 4 112 076 beschrieben.
Saure Hydrolyse der Verbindung (VI) ergibt die Verbindung der Formel
645121
NHCOCF.
(VII)
mit einer freien Hydroxygruppe in Stellung 1. Die Verbindung (VII) wird mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem
Pyridin umgesetzt, wobei das entsprechende 1-O-p-Nitroben-15 zoylderivat der Formel
NHCOCF.
H,0 C-
\ /
(VIII)
erhalten wird. Schliesslich wird die Verbindung (VIII) mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methylendichlorid behandelt, wobei das 1-Chlorderivat (III) erhalten wird.
Das erfindungsgemässe 3 ' ,4' -Diepi-4' -methyldaunoru- 35 bicin (I, R = OH) kann erhalten werden, indem 3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin (I, R = H) bromiert und das erhaltene 14-Bromderivatmit wässrigem Natriumformiat hydro-lysiert wird. Die Bedingungen, unter welchen dieses Verfahren durchgeführt wird, können jene sein, die in der US-PS 40 3 803 124beschrieben sind. Das 3',4'-Diepi-4'-0-methyldo-xorubicin kann als Hydrochlorid isoliert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Herstellung des Zwischenproduktes 4-0-Methyl-2,3,6-tri- 45 deoxy-3-trifluoracetamido-ribohexopyranosylchlorid (III).
Eine Lösung von 11,7 g (45 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranosid (V) in 100 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei —70°C mit 0,6 ml Bortrifluoridätherat behandelt. Während die Temperatur bei 50 —70°C gehalten wurde, wurde ein Überschuss an Diazome-than in Methylendichlorid zugesetzt, bis eine schwachgelbe Farbe bestehen blieb. Nach 60 min bei —70°C wurde ein weisser Feststoff (Polymethylen) abfîltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung 55 und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, der durch Eindampfen erhalten wurde, wurde auf einer Silikagelsäule chromatogra-phiert. Bei Eluieren mit Chloroform wurde reines Methyl-4-0-methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexo- co pyranosid (VI) als amorpher Feststoff erhalten; Fp. 55 bis 60°C, [cc]d°= — 110° (c=0,5 in CHCh); Massespektrum: m/e 271 (M+). Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 1,30 (d, CH3-C-5), 2,95 (dd, J=9,5 und 4,0 Hz, C-4-H), 3,42 und 3,43 (s, 2 CH3O-), 3,70 (dq, J=6,0 und 9,0 Hz, C-5-H), 4,45- es 4,85 (m, C-3-H) und 4,75 S (breites s, Wh=5,5 Hz, C-l-H).
Zu einer Lösung von 1,76 g (6,5 mMol) der Verbindung (VI) in 35 ml Essigsäure wurden 140 ml Wasser zugegeben.
Die Lösung wurde dann 1 h auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 1,64 g (98%) 4-O-Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranose
(VII) erhalten wurden; Fp. 113 bis 115°C, [<x]d°=-61,5cC (c=0,5 in CHCb); Massespektrum: m/e 257 (M+). Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 1,27 (d, CH3-C-5), 2,96 (dd, J=9,5 und 4,0 Hz, C-4-H), 3,44 (s, CH3O), 4,00 (dq, J=6,5 und 9,5 Hz, C-5-H), 4,69 (m, C-3-H) und 5,32 Ô (Wh=6,0 Hz, C-l-H).
Eine Lösung von 1,64 g (6,38 mMol) der Verbindung (VII) in 76 ml trockenem Pyridin wurde bei 0°C unter Rühren mit 2 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt. Nach 30 min bei 0°C und 20 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Chloroformextrakte wurden nacheinander mit 10%iger Kaliumbisulfatlösung, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule chromatogra-phiert. Bei Eluieren mit einer Chloroform-Aceton-Mischung (95:5, bezogen auf das Volumen) wurden 1,76 g (68%) 4-O-Methyl-1 -0-p-nitrobenzoyl-2,3,6-trideoxy-3 -trifluorace-tamido-L-ribohexopyranose (VIII) erhalten.
Eine Lösung von 1,76 g (4,34 mMol) der Verbindung
(VIII) in 48 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei 0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene p-Nitrobenzoesäureniederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Rückstand von 1,2 g (100%) 4-0-Methyl-2,3,6-tri-deoxy-3-trifluoracetamido-L-ribohexopyranosylchlorid (III) erhalten wurde.
Dieses Material war zur Verwendung bei der in Beispiel 1 beschriebenen Kopplungsreaktion ohne weitere Reinigung geeignet.
Beispiel 1
3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin (I, R=H) (IMI 94) Zu einer Lösung von 2,7 g (6,78 mMol) Daunomycinon in
5
645 121
310 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1,2 g 4-0-Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-L-ribohexo-pyranosylchlorid (III) (in 25 ml trockenem Methylendichlorid) und 8,2 g Molekularsieb (4 Â Merck) zugesetzt.
Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,4 g Silbertrifluor-methansulfonat in 34 ml wasserfreiem Diäthyläther unter starkem Rühren behandelt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 0,72 ml s-Collidin neutralisiert, filtriert, mit 0,1 n wässeriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Bei chromatographischer Reinigung des rohen Rückstandes auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform: Aceton (9:1, bezogen auf das Volumen) als Lösungsmittel wurden 1,42 g (51 %) 3 ' ,4' -Diepi-4' -O-methyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV) erhalten, Fp. 94 bis 95°C, [a]2D3°= +137,5° (c=0,05 in CHCb). Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 1,29 (d, CH3-C-5'), 2,40 (s, CH3CO), 2,97 (dq, J=9,0 und 4,0 Hz, C-4'-H), 3,40 (s, CH30-C-4), 4,04 (s, CH30-C-4), 4,47 bis 4,91 (m, C-3'-H), 5,13 (breites s, Wh = 8,0 Hz, O-7-H), 5,42 (breites s, Wh=6,0 Hz, C-1 -H), 7,35 (dd, J=7,5 und 2,0 Hz, C-3-H), 7,33 (dd, J=7,5 Hz, C-2-H), 7,87 (dd, J=7,5 und 2,0 Hz, C-l-H), 13,40 und 14,20 8 (zwei s, C-6-OH und C—11— OH).
Eine Lösung von 1,4 g (2,2 mMol) der Verbindung (IV) in 24 ml Aceton wurde mit 57 ml 0,2n wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung mit In wäss-riger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um etwaige Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Phase, auf pH 7,5 eingestellt, wurde mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 0,5n methanolischem Chlorwasserstoff auf pH 4,5 angesäuert. Bei Zusetzen von Diäthyläther wurde ein Niederschlag von 500 mg (39%) 3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin (I, R=H) als Hydrochlorid erhalten, Fp. 188 bis 192°C (Zers.), [«]□"=+373° (c=0,015 in Methanol).
Beispiel 2
3',4'-Diepi-4'-0-methyl-doxorubicin (I, R=OH)(IMI 124)
Eine Lösung von 0,29 g (0,5 mMol) 3 ' ,4' -Diepi-4' -O-me-thyldaunorubicinhydrochlorid in einer Mischung von 4 ml wasserfreiem Methanol, 11,5 ml Dioxan und 0,3 ml Äthyl-orthoformiat wurde mit 1,2 ml einer 1,3 M Lösung von Brom in Chloroform behandelt. Nach 2 h bei 10°C wurde die Reaktionsmischung in eine 2:1- (bezogen auf das Volumen) Mischung von Diäthyläther und n-Hexan (90 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde nach Filtrieren und
Waschen mit Diäthyläther in einer 1:1- (bezogen auf das Volumen) Mischung von Aceton und 0,25n wässriger Bromwasserstoffsäure (20 ml) gelöst. Nach 20 h bei 30°C wurde zu der Reaktionsmischung eine l,3n wässrige Lösung von Na-s triumformiat (5 ml) zugesetzt und die Mischung 48 h bei 30°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, um etwaige lypophile Verunreinigungen zu entfernen, worauf die wässrige Phase wiederholt mit Chloroform bei pH 7,6 extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte 10 wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Zu der erhaltenen, mit wasserfreiem methanolischem Chlorwasserstoff auf pH 3,5 eingestellten Lösung wurde Diäthyläther zugesetzt, wobei 3',4'-Diepi-4'-0-methyldoxorubicin 's (I, R=OH) als Hydrochlorid ausfiel, Fp. 185 bis 187°C (Zers.), [a]D= + 188° (c=0,05 in Methanol).
Biologische Wirksamkeit
20
Tabelle I
35
Verbindung
ID50 auf HeLa-Zellen
(ng/ml)
Daunorubicin
14
IMI 94
36
Doxorubicin
9,5
IMI 124
5,9
Tabelle II
Verbindung
Wirksamkeit auf P 388 Leukämie
(Behandlung i.p. am 1. Tag)
mg/kg T/C% Toxizität LTS
Daunorubicin
IMI 94
Doxorubicin
IMI 124
50
2,9 4,4 6,6 6,6 10 15 22 33 4,4 6,6 1,9 2,9 4,4 6,6
172,168
181,187
163
145
154
190,213 222 231 209 233 180 200 109 76
0/18 0/18 3/8 0/8 0/8 0/18 0/10 2/10 0/8 0/8 0/10 2/10 10/10 10/10
0/18
0/18
0/8
0/8
0/8
0/18
0/10
1/10
2/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
B
Claims (3)
1. Verbindung der Formel
2
PATENTANSPRÜCHE
worin R Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet oder deren Verbindung nach Anspruch 1.
Hydrochlorid. 3. 3',4'-Diepi-4'-0-methyldoxorubicin-hydrochloridals
2.
3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunorubicin-hydrochloridals 30 Verbindung nach Anspruch 1.
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PL | Patent ceased |