JPH02277A - ヌクレオシド類縁化合物 - Google Patents

ヌクレオシド類縁化合物

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JPH02277A
JPH02277A JP63260487A JP26048788A JPH02277A JP H02277 A JPH02277 A JP H02277A JP 63260487 A JP63260487 A JP 63260487A JP 26048788 A JP26048788 A JP 26048788A JP H02277 A JPH02277 A JP H02277A
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JP
Japan
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group
residue
compound
mmol
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JP63260487A
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English (en)
Inventor
Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Yasushi Matsumura
靖 松村
Arata Yasuda
新 安田
Keiichi Uchida
内田　啓一
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AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH02277A publication Critical patent/JPH02277A/ja
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロペンテン環を有するヌクレオシド
類縁化合物に関するものである。
ヌクレオシドやヌクレオチドおよびその種々の誘導体は
、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の発
育、増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、また
ＲＮＡ合成■害剤として抗腫瘍剤、抗ウィルス剤をはじ
めとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられている
。
近年特に注目されている抗ウィルス剤のうち糖部フラン
環を修飾した化合物例えば、２゛、３°−デヒドロヌク
レオシドが知られているものの、そのカルボサイクリッ
ク類縁体は知られていなかったにのカルボサイクリック
類縁体においてはグリコシド結合が安定になり、生体内
での化学的安定性の向上、さらにはホスホリボシルトラ
ンスフェラーゼ等の酵素に対する安定性の向上が期待で
きる。
本発明者は、糖部に二重結合を有するヌクレオシドのう
ち、フラン環の酵素原子をメチレン基に置き換えかつフ
ッ素原子を導入したシクロペンテン環を有するヌクレオ
シドの開発に成功した。本発明は下記式（１）で表わさ
れるフルオロシクロペンテン環を有するヌクレオシド類
縁化合物に関するものである。
ヒ ただし、Ｂは核酸塩基類の残基であり、フッ素原子は不
飽和基を形成する２つの炭素原子のいずれかに結合する
。
本発明のヌクレオシド類縁化合物は、式（１）で示すよ
うに核酸塩基類の残基（Ｂ）とヒドロキシメチル基とが
、シクロペンテン環の同じ側（シス）に存在する必要が
ある。式（１）において、シクロペンテン環の核酸塩基
類の残基（Ｂ）が結合している位置を１位、ヒドロキシ
メチル基結合位置を４位とすると、フッ素原子は２位あ
るいは３位のいずれかに結合している。
本発明において核酸塩基類とは、核酸塩基あるいはその
誘導体または核酸塩基類縁体をいう。核酸塩基あるいは
その誘導体とは置換基を有していてもよいプリン類およ
びピリジミン類をいい、その残基（Ｂ）とは置換基を有
していてもよい９−プリニル基およびｌ−ピリミジニル
類をいう。置換基としては、アミノ基、オキソ基、メチ
ル基は勿論、他の置換基、たとえばハロゲン原子、アル
コキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、
アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アリ
ールオキシ基、アルアルキル基などであってもよい。な
お、ここにおいて、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素をいい、特に言及しない限り以下においても同様
である。これら置換基の結合位置は、プリン類では２位
、６位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類で
は、２位、４位、および５位の少なくとも１つである。
さらに、環の窒素原子に酸素原子が結合したアミノキシ
ドも有用である。具体的な置換基を有するプリン類とし
ては、たとえば、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン
、キサンチン、２．６−ジアミツプリン、６−ハロプリ
ン、２−ハロプリン、２，６−シハロプリン、６−アル
キルメチルアモノプリン、６−アシルアミノプリン、ア
デニンｌ−オキシト、アデニン−７−オキシドなどがあ
り、置換基を有するピリミジン類としてはたとえば、ウ
ラシル、シトシン、チミン、５−ハロメチルウラシル、
５−ハロチミン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブロ
モビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基あるいは
その誘導体としては、特にアデニン、グアニン、ヒボキ
サンチン、キサンチン、２−ハロアデニン、Ｎ６−置換
アデニン、２．６−ジアミツプリン、６−へロブリン、
２．６−シハロプリン、ウラシル、シトシン、チミン、
５−へロウラシルなどが好ましい。
本発明における上記核酸塩基類縁体とは、プリン類ある
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基（Ｂ）とは、プリン
類の９位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手
を有する残基をいう。このような複素環化合物としては
、核酸塩基の類縁体として公知のものが好ましい。、具
体的には、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原
子の少なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外の
へテロ原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１
つを窒素原子あるいは他のへテロ原子に変換するか、ま
たはそれら変換の両方を行なって得られるような複素環
化合物が好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環の
１つの窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素
原子）を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる
複素環化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、
２位、５位あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換
して得られる複素環化合物およびこの両変換を行なって
得られる（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素
原子に変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換し
て得られる）複素環化合物が好ましい。また、ピリミジ
ン類では同様に３位の窒素原子を炭素原子に変換するか
、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原子に変換して得
られる複素環化合物がより好ましい。これら複素環化合
物の誘導体は、前記と同様の置換基を導入した化合物で
あり、置換基としては特にアミノ基、オキソ基、ハロゲ
ン原子、メチル基が好ましい。具体的化合物としては、
たとえばグアニンの類縁体である５−アミノ−３，６−
シヒドロー７１１−１．２．３−トリアゾロ［４，５，
−ｄｌピリミジン−７−オン（下記構造式第１番目参照
）がある。さらに核酸塩基類縁体の残基の具体例を下記
に示すが、これらに限られるものではない。なお、化学
式下の（）内に対応する核酸塩基を示す。
本発明のヌクレオシド類縁化合物は、下記式Ｃ１１）で
表される化合物を出発原料とし、脱離反応を経て製造す
ることができる。
Ｒ１は核酸塩基類の残基（Ｂ）か、または後で核酸塩基
類の残基を導入することができる官能基な表す。核酸塩
基類の残基である場合、それがアミノ基などの脱離反応
により影響を受けるおそれのある官能基を有する場合、
その官能基はあらかじめ保護基で保護されていることが
好ましい。また、後で核酸塩基類の残基を導入すること
ができる官能基としてはアミン基や水酸基が好ましく、
この場合、同様の理由によりそのアミノ基や水酸基は保
護されていることが好ましい。Ｒ２は水素原子あるいは
水酸基の保護基を表し、特に脱離反応により影響を受は
易いのでこのＲ２は水酸基の保護基であることが好まし
い。ＸとＹは、一方がフッ素原子で他方がフッ素原子以
外のハロゲン原子、水酸基、あるいはその他の脱離基を
表わす。両者はそれぞれシクロペンタン環に対していず
れの側に存在していてもよい（即ち、Ｒ１やＲ２０ＣＩ
４□基に対してシスでもトランスでもよい）。水酸基の
場合、後述のようにそれを他の脱離基に変換して脱離を
行なうことができ、上記脱離基としてはこのような水酸
基を変換して得られる脱離基が好ましい。
上記水酸基やアミノ基の保護基としては、トリオルガノ
シリル基、アシル基、ベンジル基などが適当である。特
に水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリエチルシリル基、し−ブチルジメチ
ルシリル基、フエニルジメチルシリル基などのトリオル
ガノシリル基やアセチル基、ベンゾイル基などのアシル
基が好ましく、アミノ基の保護基としてはベンジル基や
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などのアシル
基が好ましい。
脱離反応は式（１）の化合物よりＸとＹの内フッ素原子
でない方のＸあるいはＹと、フッ素原子である方のＸあ
るいはＹが存在する炭素原子に結合した水素原子とが脱
離して炭素−炭素不飽和二重結合が生じる反応である。
仮にＸがフッ素原子であるとすると、２位のＹと３位の
水素原子とが脱離して不飽和二重結合が生じる反応であ
る。この反応により得られる生成物より保護基を脱保護
することにより本発明の化合物が得られる。ただし、Ｒ
１が核酸塩基類の残基でない場合は脱離反応後１位のア
ミノ基や水酸基を用いて核酸塩基類の残基が導入される
。
この場合、Ｒ２は保護基のままで反応を行ない、核酸塩
基類の残基が導入された後に脱保護したＲ２を水素原子
に変換することが好ましい。
Ｒ１がピリミジン類の残基の場合、脱離反応時に副反応
が起り易い場合がある。Ｂがピリミジン類の残基である
本発明化合物を合成するためには、Ｒ１が後でピリミジ
ン類の残基を導入することができる官能基、特に水酸基
であることが好ましい。たとえば、１位の水酸基をアシ
ル基などで保護し、脱離反応で２．３位間に二重結合を
導入し、その後１位の水酸基をピリミジン類の残基に変
換する。この方法は、Ｂがプリン類の残基である本発明
化合物の合成にも適用できる。
上記核酸塩基類の残基の導入、あるいは式（ＩＩ　）で
表わされる化合物の製造における核酸塩基類の残基の導
入は公知の方法で行なうことができる。たとえば、文献
（アデノシン＝Ｓ、　Ｄａｌ　ｉｕｇｅ他、　Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、、　４３，２３１１１９７８）。
Ｙ、Ｆ、５ｈｅａｌｙ　　他、　Ｊ、１Ｉｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１３゜１０１５　（１９７６
１、チミジン、ウリジン：　Ｙ、Ｆ、５ｈｅａｌｙ他、
　Ｊ、ＩＩｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１３
．！０４１（１９７６））の記載の方法などが採用しつ
る。
前記式（ＩＩ　）で表わされるシクロペンタン誘導体の
一部は公知である。たとえば、１−置換−２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシ′クロペン
タンは、たとえばＳ、　Ｍ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ他。
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、　、　２５１．　（１９８７）に記載されてい
る。また、１−置換−２−ヒドロキシ−３＝フルオロ−
４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体は、本発明
者らの発明に係る特願昭６２−１８５７３号明細書や同
特願昭６２−２０２９０号明細書に記載されている。式
（ＩＩ　）で表されるシクロペンタン誘導体としては、
特にＲ１が核酸塩基類の残基（Ｂ）である誘導体（ただ
し、前記のように保護基を有していてもよい）である。
この誘導体を用いて脱離反応を行ない、次いで保護基を
脱保護することによって本発明のフルオロシクロペンタ
ン環を有するヌクレオシド誘導体が得られる。また、場
合によっては、脱離反応と同時に保護基を脱保護するこ
ともできる。
フッ素原子でない方のＸあるいはＹが水酸基あるいは水
酸基から変換して得られる脱離基である場合、その脱離
反応としては以下の公知の方法を適用して行なわれるこ
とが好ましい。例えば、遊離の水酸基を水酸化ナトリウ
ムや水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、二硫化
炭素と反応させ、さらにヨウ化゛メチレンで処理してメ
チルキサンテートとし、加熱（１００〜２５０℃）して
炭素−炭素二重結合を得る方法（チューガエフ反応）、
水酸基をｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダシリルス
ルホニル基などの脱離基に変換し、トリエチルアミン、
水酸化ナトリウム、ビス（テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム）オキサレート、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基
と反応させる方法、水酸基をトリエチルアンモニウムＮ
−カルボアルコキシスルファメートに変換した後、３０
℃〜７０℃に加熱する方法、水酸基を水素化ナトリウム
などの塩基で処理した後、ジメチルチオカルバモイルク
ロリドと反応させた後、加熱（１５０〜ＺＯＯ℃）する
方法などがあり、より反応を円滑に行なうためにはジメ
チルスルホキシドや、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミドなどの溶媒を加えることもある。
フッ素でない方のＸあるいはＹがフッ素原子以外゛のハ
ロゲン原子（即ち、塩素原子、臭素原子、あるいはヨウ
素原子）である場合、その脱離反応は脱ハロゲン化水素
である。このハロゲン化物は、水酸基を立体的反転を伴
うハロゲン置換反応を用いてフッ素でない方のＸあるい
はＹが水酸基である化合物から製造することができる。
従って、ハロゲン原子を上記水酸基から変換して得られ
る脱離基とみなすことができるが、上記の脱離反応は基
本的に脱水反応であり、この脱離反応は脱ハロゲン化水
素反応であるので、本発明においては異なるものとして
扱う。出発ハロゲン化物を製造するためのハロゲン化の
方法としては例えば、水酸基をメジラードやトリフラー
トの脱離基に変換し、テトラブチルアンモニウムヨージ
ドと反応させる方法、トリフェニルホスフィン−ヨウ素
法、Ｐ２１４法、アゾジカルボン酸ジエステル−トリフ
ェニルホスフィン−ヨウ化リチウム（ヨウ化亜鉛）法な
ど公知の水酸基からハロゲンの置換反応を用いることが
できる。脱ハロゲン化水素反応には、カリウムし−ブト
キシや、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１．８−
ジアザビシクロ［５，４，０］　−７−ランジンセン、
１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１５−ノネンなど
の塩基を用いることができ、溶媒としてはアセトニトリ
ルやＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどを用いることができる。反応温度は０℃から溶
媒還流までの範囲を採用しうるが、０℃から室温までの
温度が好ましい。
Ｂが特にピリミジン類の残基である本発明化合物を合成
するためには、Ｒ′がアシル基などで保護された水酸基
で、Ｒ２がアシル基などの保護基である式［１１］で表
わされる化合物を出発として、２．３位に不飽和二重結
合を導入し。
次に１位にピリミジン類の残基を導入する方法が好まし
く採用される。この出発化合物は、２．３位にエポキシ
基を有する化合物をフッ素化して合成されることが好ま
しい。このエポキシ基を有する化合物は既知化合物（１
，ｐａｕｌｓｅｎ他、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　１１
４．３４６−３５８（１９８１））であり、このジオー
ルエポキシドの水酸基を保護し、それをＩＩＦ−Ｐｙｒ
ｉｄｉｎｅと反応させフルオロアルコールとした後、＋
２−ＰＰｈ、＋で水酸基をヨウ素原子に変え、１．８−
ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌ　−７ウンデセンｆＤＢ
Ｕ）等の塩基と反応してビニルフルオリドを合成する。
次にこのビニルフルオリドをルイス酸（トリメチルシリ
ルトリフラート、トリフルオロボラン・エーテル錯体、
四塩化チタン等）触媒の存在下、シリル化した核酸塩基
と反応させると、ド位で置換反応が起こり、ヌクレオシ
ドとなる。
以下、本発明は実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
実施例１ （ｌａ、２β、３β、４ａ）−（±）−１２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチル１−５−メチル−２，４（１１１，３旧ピリミジ
ンジオン９９ｍｇ　（０，３７ｍｍａｌｌをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し
てイミダゾール７５ｍｇ　Ｉｌ、　Ｉｍｍｏｌ）　　と
しｅｒＬ−ブチルジメチルシリルクロリド６７ｍｇ　（
（１，４４ＩＩＩｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した
。
水処理後ベンセン抽出し、有機層を乾燥濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製して、（Ｉａ、２β、３
β、４ａ）−（±）−１２−フルオロ−３−ヒドロキシ
−４−（Ｌｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）シ
クロペンチル１−５−メチル−２，４（ＩＩＩ。
３旧　ピリミジンジオン８９ｍｇ　（収率６６％）を得
た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌ　　：　　δ０．０８　（
ｓ、６１１１　、　０．９６　（ｓ、　９１１１　。
１、９６　（ｓ、　３１１）　、　　２．０−２．６　
（ｍ、　２１１）　。
３．０−３．３（ｍ、ＩＨ）、３．７−５．５（ｍ、５
１１１゜７、１４　（ｓ、　１１１１　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ、ＣＦＣｌ３基準）ニー１９
６．８　（ｄｄｄ、　Ｊｌｌ、　２．２４．４．５３．
２１１ｚ）　。
上記シリル化体８７ｍｇ　（０，２４ｍｍｏ　Ｉ　）を
ピリジン２ｍ１に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロ
リド６２ｕ　ｌ　（０，８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪
拌した。飽和重菩水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥
、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフで精製して、
メシル化休日３ｍｇ　（収率１０θ％）を得た。
メシル化体４４ｍｇ　（０，０９８ｍｍｏ　１１をジメ
チルスルホキシド１ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド３４ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）を加え室温で
２時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを留去後して、
シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を
９ｍｇを得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　６１．７−２．０
（ｍ、１ｌｌ）、　２．０７（ｄ、Ｊ＝１．３２１１７
．．３１１）、　２．７−３．１（ｍ、　２１１）。
３．７−３．９（ｍ、２１１）、　５．７−６．０＜ｍ
、２１１）。
７．７８（Ｌ、　Ｊ・１．３２１１ｚ、　ＩＩＩ）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、ＣＦＣｌ、基準）　ニー１
２６．１３（ｂｒ　ｓ）。
実施例２ （Ｉａ、４α　−±　−２−フルオロ−４−ヒドロキシ
メチル−２−シクロペンテニル−２，４１１１，３１１
ビミジンジオン Ｉ　でＢ　がウラシル　基で （Ｉａ、２β、３β、４ａｉ　（±）−１２−フルオロ
−３ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペン
チル］−２，４（ＩＩＩ、　３）１）ピリミジンジオン
４９ｍｇ　（０，２０ｍｍｏ　Ｉ　）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してイ
ミダゾール４１ｍｇ（０，６［１ｍｍｏ　ｌ　）　　と
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３６ｍｇ　（
０，２４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。
水処理後ベンゼン抽出し、有機層を乾燥濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製して、（Ｉａ、２β、３
β、４ａ）、−（±）−［２−フルオロ−３−ヒドロキ
シ−４−（ｔｅｒＬ−ブチルジメチルシロキシメチル）
シクロペンチル］　−２，４ＩＩＩ、　３１１）ピリミ
ジンジオン５６ｍｇを得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：　δ０．０８　（
ｓ、　６１１）　、　０．９２　（ｓ、　９１１１　。
２、２−３．２　（ｍ、　２１１）　、　３．７−５．
６　（ｍ、　６１１）　、　５．８０（ｄ、Ｊ・８．３
）１ｚ、　ＩＩＩ）　、　７．５０　（ｄ、　Ｊ・８．
３１１ｚ）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＦＣｌ、基１　　ニー１
９６．８　（ｄｄｄ、　Ｊ・１２．７．２３．９．５２
．７１１ｚ）　。
上記シリル化体５６ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）をピリジ
ン１ｍｌに溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド５
０ｕ　ｌ　ｆｏ、　６４ｍｍｏｌ）を加え、５０分攪拌
した。飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥、
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフで精製して、メ
シル化体５２ｍｍｏｌを得た。
メシル化体５２ｍｇ　（０，１１６ｍｍｏｌ）をジメチ
ルスルホキシド１ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド３９ｍｇ（０，３５ｍｍｏｌ）を加え室温で５
０分攪拌した。ジメチルスルホキシドを留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を８ｍｇ
得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　δ１．７−２．０
（ｍ、ＩＩＩ）、　２．８−３．２（ｍ、　２１１）　
、　　５．７−６、　ｌ　（ｍａｄ　（δ５．９０゜Ｊ
＝７．９１１ｚｌ、　Ｌｏｃａｌｌｙ　２１１）。
７．９２（ｄｄ、　Ｊｌ、４．７．９１１ｚ、　ｌ１ｌ
）。
”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、　ＣＦＣｌ３基準）　ニ
ー１２７．０［ｂｒ　ｓ）一実施例３ ■１−アセ　キシ−４−アセ　キシメチル−３−フルオ
ロ−２−ヒドロキシシクロペンタンの　吐７０％フッ化
水素−ビリジン（０，８ｍ１）に塩化メチレン（３ｍｌ
）を加えて氷冷し、次いで１−アセトキシ−４−アセト
キシメチル−２，３−エポキシシクロペンタン７００ｍ
ｇ　（３，３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４，５ｍ
１）を滴下し、水冷下で６時間攪拌した。反応液を飽和
重曹水（３０ｍｌ）にあけ、クロロホルム（３０ｍｌ）
で３回抽出した。クロロホルム層を合せて無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧上濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、２：
１）で精製し表掲化合物（立体異性体の混合物）を得た
。
収量２００ｍｇ、　０．９ｍｍｏｌ　（２６，１９６）
’　ｌｈＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　　：　δ２．２１（
ｍ、６１１１．　２．２４−２．６８（ｍ、　２１１）
　、　３．３０　（ｍ、　ｌ１ｌ）　、　４．０８−４
．６０（ｍ、４１１）、　　５．０ロー５．３６　（ｍ
、２１１）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１
９Ｇ、２　ｐａｉｎ　（１／３Ｆ、　ｍｌ。
−１８８，１ｐｐｍ（２／３Ｆ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝Ｉ５
．２１１ｚ、２４．０１１ｚ。
５４、４１１ｚｌ　。
■ｌ−アセトキシー４−アセ　キシメチル−３−フル■
で製造したフッ素化体５３０ｍｇ　（２，３ｍｍｏｌ）
を無水トルエン（４５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール４
６２ｍｇ　（６，８ｍｍａｌｌヨウ素　１．１５ｇ　（
４，５ｍｍｏｌ）　、　トリフェニルホスフィン　１．
７８ｇ（６，８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した
。反応液を飽和重曹水（５０ｍｌ）にあけて有機層を分
液し、水槽を酢酸エチル（５０ｍｌｌで２回洗浄し、有
機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮した。
この残渣を減圧下で乾燥した後に無水アセトニトリル（
１４ｍｌ）に溶解し、０８００．３８ｍ１（２，６ｍｍ
ｏｌ）を加え、６時間加熱下還流した。反応液を減圧上
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
）で精製し、表掲化合物を得た。
収量２７９ｍｇ、１．３　ｍｍｏｌ　（５６，５％）。
’ＩＩ−ＮＭＲｔＣＤＣ１，）　　：　　δ２．１０（
ｍ、６１１）、　　　２．４０−３．０２（ｍ、　２１
１）　、　　４．１９　（ｍ、　３１１）　、　　５．
２３−５．９８（ｍ、　２１１）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１１
１．１　　ｐｐｍ　　（ｄ、Ｊ＝６．４１１ｚ）５、４
８−５．９２　（ｍ、　２１１）　、　７．１７　（ｂ
ｓ、　ｌ１ｌ）　。
８、８９　（ｂｓ、　１ｉｔ）　− ’　９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ＣＣ１，Ｆ基準）ニ
ー１０８．０　ｐｐｍ　　（ｄ、　Ｊ＝＝５．０ｌｌｚ
）　。
■で製造したビニルフルオリド　６２０ｍｇ　（２，９
ｍｍｏｌ）　、ビストリメチルシリルチミン　１．５５
ｇ（５，７ｍｍｏｌ）に　１．２−ジクロロエタン（３
０ｍｌ）を加え、トリメチルシリルトリフラート６６０
μｍ（３，４ｍｍａｌｌを滴下し室温で３０分間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水にあけ、有機層を分液したのち
、水層をクロロホルムで２回洗浄し、有機層を合せて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。この残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール、３０：Ｉ）で精製し表掲化合物を得た。
収Ｎ　３１４ｍｇ、　１．１　ｍｍｏｌ　（３８，８％
）。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：δ１．９６　（ｍ
、　３１１）　、　２．　Ｉ　Ｉ　（ｓ、　３１１）　
。
２、２５−２．８２　（ｍ、　２ｔｌｌ　、　４．２６
　（ｍ、　３１１１　。
■で製造したアセチル体３００ｍｇ　（１，１ｍｍｏｌ
）をメタノール（ＩＯｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム１
０６ｍｇ（１，２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌
した。
反応液を減圧上濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール、２ｏ：ｌ）で稍製し表掲
化合物を得た。
収量１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ　（４１，８％）。
’Ｉｔ−ＮＭＲＴＣＤＣ１，）　　：δ１．９５　（ｓ
、　３１１１　、２．２２−２．７０（ｍ、　２１１）
　、　３．５１−３．８７　（ｍ、　３１１）　、　５
．４５５．９７（ｍ、２１１）、　７．２０（ｓ、１１
１１”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＣＣ１，Ｆ　　基準）
、　−ｌロア、３ｐｐｍ　（ｍ）。
実施例４ 実施例３の■で製造したビニルフルオリドＩｇ　（４，
６ｍｍｏｌ）　　　ビス（トリメチルシリル）ウラシル
２．３７ｇ　（９，３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の■
と同様に操作した。
収量２７０ｍｇ、　（２１，８％、立体異性体の混合物
）。
’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：δ２．　ｌ　ｌ　（
ｓｒｓ、　３１１）　、　２．２４−３．４８（ｍ、　
２Ｈ）　、　　４．０４−４．３２　［ｍ、　３１１）
　、　　５．１０（ｍ、ＩＩＩ）、　５．８８（ｍ、２
１１）、　７．４０（ｄ、Ｊ＠５．８１１ｚ、　１ＩＩ
ｌ ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１０
７．６　ｐｐｍ　　（ｄ、　　Ｊ＝５．２１１ｚ）。
−１１４，９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝５．７１１ｚｌ。
ペンテニル−２，４１１１，３１１ビ１ミジンジオンＩ
　でＢ　がウラシル　基である　４　　の合成 ■で製造したアセチル体２７０ｍｇ　（１，Ｏｍｍｏｌ
）を用い実施例３の■と同様に操作した。
収量１５０ｍｇ、　（６６、０％、立体異性体の混合物
）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１
０６．８　ｐｐｍ　（ｍｌ。
一１Ｉ５．８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝４．５１１ｚ）。
実施例５ ９−（４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４βヒドロ
キシメチル川β−シクロペンチル）−６アミノブリン（
本出願人の出願に係る欧州特許ＥＰ２７７５９９、実施
例１参照）　７００ｍｇ　（２，８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ｌＯｍｌ）に溶解し、次いで
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール　１
．８６ｍ１　（１４，Ｏｍｍｏｌ）を滴下して室温で３
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、乾燥した後に、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、イ
ミダゾール５８０ｍｇ　（８，４ｍｍｏ　ｌ）　、塩化
し一ブチルジメチルシラン４２０ｍｇ　（２，８ｍｍｏ
＋）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を
水冷下で滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液を水
（３０ｍｌ）にあけ、ベンセン（３０ｍｌ）で２回抽出
した。ベンゼン濾を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール、２０：ｌ）で精製し、表掲化合物を得た
。
収量７１０ｍｇ、　１．７ｍｍｏｌ　（６０，０％）’
ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δＩ　Ｉ　（ｓ、
　６１１）　、　　０．９５　（ｓ、　９１１）　。
２．２７（ｍ、２）１）、　３．２７（ｓｒｓ、６１１
）、　３．８７（ｍ、　４Ｈ）　、　　４．９６　（ｂ
ｄ、　Ｊ＝５５．９１１ｚ、　ＩＨ）　。
６、２１　（ｂｍ、　ＩＩＩ）　、　８．１４（ｓ、　
ＩＩＩ）　、　８．４６（８，１旧、　８．９１　（ｓ
、　ｌ１ｌ）　。
”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣ１，Ｆ基準）：１７
６、０　ｐｐｍ　（ｄｄｄ、　ＪｓＩ２．４Ｈｚ。
−３１，６Ｈｚ、　５５．９１１ｚ）。
■ Ｉａ、２　　３　．４ａ　　−９−３−フルオロ■で製
造したシリル体１３０ｍｇ　（０，４ｍｍｏｌ）を無水
トルエン（５，５ｍ１）に溶解し、イミダゾール６６ｍ
ｇ、ヨウ素１６５ｍｇ、　トリフェニルホスフィン２４
５ｍｇを加え、３．５時間加熱還流した。反応液を飽和
重曹水（２０ｍｌｌにあけ、有機層を分液し、水層な酢
酸エチル（２０ｍｌｌで２回洗浄した。有機層を合せて
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール、５０：ｌ〜４０：Ｉ）で精製し、表掲化合
物を得た。
収量１６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏＬ　（９７，５％）’
ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δ０．　＋２　（
ｓｒｓ、　８１１）　、　　０．９６　（ｓ。
９１１）、　２．３３（ｍ、２１１）、３．２７（ｓｒ
ｓ、６１１）。
３、８４　（ｍ、　ＩＩＩ）　、　４．９７　（ｍ、　
ＩＨ）　、　５．旧（ｄｍ、　Ｊ＝５３．４１１ｚ、　
１ｉｔ）　、　８．　ＤＯ（ｓ、　ＩＩＩ）　。
８、６４　（ｓ、　ＩＨ）　、　　９．１２　（ｓ、　
ＩＩＩ）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌ（’、１３．ＣＣ１，Ｆ基準）ニ
ー１６７、Ｏｐｐ（ｍ）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＣＣ１ａＦ基準）ニー１１
８．２　　ｐｐｍ　　（ｄ、　〜Ｊ＝５．９１１ｚ）、
■で製造したヨウ素化体８４０ｍｇ　（２，０ｍｍｏ　
ｌ）を無水アセトニトリル（２１ｍ１）に溶解し、ＤＢ
Ｕ５６５　μｌ　ｉ３．９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間
加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、ここへメタノー
ル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム２９５ｍｇ　（２，２ｍ
ｍｏ　Ｉ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン
−酢酸エチル、１：１）で精製し、表掲化合物を得た。
収量１００ｍｇ、　０．２８ｍｍｏｌ　（１４，０％）
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δ０．０７　（
ｓ、　６１１）　、　０．９１　（ｓ、　９旧。
２．６２−３．９９（ｍ、５１１）、　５．３６（ｂｓ
、ＩＩＩ）。
５．７７（ｍ、ｌｌ１ｌ、　６．２５（ｂｓ、２ｔｌ）
、　８．２１（ｓ、　ｌ１ｌ）　、　８．５０　（ｓ、
　Ｉ旧。
■で製造したビニルフルオリド　２００ｍｇ　（０，６
ｍｍｏ　ｌ　）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に
溶解し、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
トーチトラヒドロフラン溶液（１，５ｍ１）を加え室温
で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル、２０：１）で精製し表掲化合物を得た。
収量　７１　ｍｇ、０．３　ｍｍｏｌ　（５１，８％）
。
’ＩＩ−ＮＭＲｆＣＤ３０Ｄ）　　：δ２．５４−２．
８４　（ｍ、　２１１）　、　３．２２３．７１（ｍ、
３１１）、　５．２４（ｂｓ、１ｌ１１．５．４７（ｍ
、　ｌ１ｌ）、８．０８ｔｓ、　ｌ１ｌ）、８．１５（
ｓ、　ＩＩＩ）。
”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＣＣｌ３Ｆ基準）：１
１６、　ｉ　ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝５．４１１ｚｌ　。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 下記式［ I ］で表されるフルオロシクロペ ンテン環を有するヌクレオシド類縁化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ただし、Ｂは核酸塩基類の残基であり、フッ素原子は不
    飽和基を形成する２つの炭素原子のいずれかに結合する
    。
JP63260487A 1987-11-06 1988-10-18 ヌクレオシド類縁化合物 Pending JPH02277A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63260487A JPH02277A (ja) 1987-11-06 1988-10-18 ヌクレオシド類縁化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27929987 1987-11-06
JP62-279299 1987-11-06
JP63260487A JPH02277A (ja) 1987-11-06 1988-10-18 ヌクレオシド類縁化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02277A true JPH02277A (ja) 1990-01-05

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ID=26544625

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63260487A Pending JPH02277A (ja) 1987-11-06 1988-10-18 ヌクレオシド類縁化合物

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0604409A1 (en) * 1990-01-11 1994-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for detecting and modulating rna activity and gene expression

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0604409A1 (en) * 1990-01-11 1994-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for detecting and modulating rna activity and gene expression
EP0604409A4 (en) * 1990-01-11 1996-06-12 Isis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for detecting and modulating rna activity and gene expression.

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