JPH01151541A - 含フッ素シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業−１−の利用分野１ 本発明は、新規な含フツ素シクロペンタン１透導体、お
よびその製造法に関するものである。 ［従来の技術１ 含フッ素糖な有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウィ
ルス剤として知られている。具体的には、たとえば３−
デオキシ−３−フルオロフラノシド誘導体　（特開昭５
９−１７５４９８号公報、　Ｊ、　Ａ。 ■ｒｉｇｈＬ他、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、　　１８．　３４５−３４７　（＋９７１１
　参照）が知られている。しかし、多くの場合インビト
ロに比ベインビボでの活性の低下がみられる。 本発明者らは、この原因を一ヒ記化合物のインビボでの
化学的不安定性に起因するものと結論し鋭意検討を行っ
た結果、カルボサイクリック誘導体の合成に至った。 カルボサイクリック誘導体は、糖のエーテル部の酸素原
子が炭素原子に置き換わったもので、この置換によりグ
リコシド結合が安定になり、生体内での化学的安定性の
向−に、さらにホスホリボシルトランスフェラーセ等の
酸素に対する安定性が向」ニすることが期待できる。カ
ルボサイクリック誘導体としては、アリステロマイシン
、ネブライシンなどが知られているが、現在までに含フ
ツ素カルボサイクリック誘導体は知られていない。 １発明の解決しようとする問題点１ 本発明は、リボースのカルボサイクリック類似体の含フ
ツ素誘導体のうちリボースの３位の水酸基の立体的位置
にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な含
フツ素カルボサイクリックヌレオシド誘導体およびその
合成中間体を見出すに至った。また、同時に４位にフッ
素原子を有する誘導体も得られることがわかった。以下
、本発明では、これらをシクロペンタンの誘導体として
表わす。 本発明は以下この新規なフッ素原子を有するシクロペン
タン誘導体とその製造法である。 下記式　Ｎ］で表わされる３（あるいは４）−フルオロ
−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン誘導体。 ただし　Ｂ：核酸塩基、アジド基、アミノ基、あるいは
保護されたアミ ノ基。 Ｒ１、Ｒ２，それぞれ独立に、水素原 子あるいは保訛基 に：０あるいはｌの整数 下記式　［１１１で表わされるシクロペンタンポリオー
ル誘導体をフッ素化剤でフッ素化して３位（あるいは４
位）にフッ素原子を導入すること、次いで必要により脱
保護、核酸塩基類の残ノ、ｃの形成などを行うことを特
徴とする下記式［＋］で表わされる３（あるいは４）−
フルオロ−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシ
メチルシクロペンタン誘導体の製造法。 ただし　Ｂ：核酸塩基類の残基、アジド基、アミノ基、
あるいは保護された アミノ基 Ｒ１、Ｒ８，それぞれ独立に、水素原 子あるいは保護基 に：０あるいは１の整数 ただし　Ｒ３，アジド基、アミノ基、あるいは保護され
たアミノ基 Ｒ’、Ｒ’：それぞれ独立に、保護基 Ｙ：水素原子、あるいは脱離基 式［＋１で表わされる本発明の誘導体は、ｋが０の３−
フルオロ体　（即ち、３−フルオロ−２−ヒドロキシ−
１ｉＩＹ（換−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘
導体）とｋが１の４−フルオロ体（即ち、４−フルオロ
−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン誘導体）の２種がある。いずれの誘導体に
おいても、Ｂの位置はシクロペンクン環に対して４位の
ヒドロキシメチル基（−ＣＩｌ□ＯＲ’　ｌと同じ側（
即ち、シス）、つまりβ位になければならない。また、
２位のヒドロキシ基（−ＯＲ”ｌと３位あるいは４位の
フッ累加ｒはいずれもα位になければならない。なお、
式［＋］においてフッ素原子が存在しない３位あるいは
４位（即ち、ｋが０の３−フルオロ体の場合は４位、あ
るいはｋが１の４−フルオロ体の場合は３位）のβ位に
は水素原子が存在する。 本発明の３−フルオロ体は、３−デオキシ−３−フルオ
ロリボフラノースに対応するカルボサイクリック体であ
り、４−フルオロ体は、３−デオキシ−４−フルオロリ
ボフラノースに対応するカルボサイクリック体であると
みなしつる。また、Ｂが核酸塩基類の残基であるものは
、それぞれ３′−デオキシ−３−フルオロリボヌクレオ
シドおよび３′−デオキシ−４′−フルオロリボヌクレ
オシドに対応するカルボサイクリック型リボヌクレオシ
ド体とみなしつる。Ｂが核酸塩基類の残基以外の場合、
その誘導体は核酸塩基類の残基な何する誘導体の１■１
駆体として有用である。この場合、口はアジド基、アミ
ノ基、保護基のついたアミノ基であることが好ましく、
保護基としては、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル
基、ピパロイル基が好ましい。 Ｒ’、　Ｒ２およびＹが水酸基の保護基である場合、そ
れらは公知の水酸基の保護基が適当である。たとえば、
トリオルガノシリル基　（有機基としてはアルキル、ア
リール、あるいはアルアルキルなど）、アシル基、アル
アルキル基などがある。アリール基やアルアルキル基の
芳呑核はアルキル基やアルコキシ基などの置換基を有し
てもよい。また、トリオルガノシリル基のケイ素原子に
結合する３個の有機基は同一でも互いに異なっていても
よい。具体的には、たとえば、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、し−ブチルジメチルシリル基、フエ
ニルジメチルシリル基、アセデル基、ベンゾイル基、ベ
ンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基、モノメ
トシキトリチル基などの保護基がある。さらに、ある場
合にはアルキル基を保護基として使用しつる。このアル
キル基としての低級アルキル基、特にメチル基が適当で
ある。 本発明において核酸塩基類とは核酸塩基あるいはその誘
導体または核酸塩基類縁体をいう。 核酸塩基あるいはその誘導体とは置換基を有していても
よいプリン類およびピリジミン類をいい、その残基（１
３）とは置換基を有していてもよい９−プリニル基およ
び１−ピリミジニル基をいう。置換基としては、アミノ
基、オキソ基、メチル基は勿論、他の置換基、たとえば
ハロゲン原ｒ、アルキル基、ハロアルキル基、へロビニ
ル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メル
カプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アリールオキシ基、アルアルキル基などであって
もよい。なお、ここにおいてハロゲンとはフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素をいい、特に言及しない限り以下におい
ても同様である。これら置換基の結合位置は、プリン類
では２位、６位、および８位の少なくとも１つ、ピリミ
ジン類では２位、４位、および５位の少なくとも１つで
ある。さらに、環の窒素原子に酸素原子が結合したアミ
ンオキシドも有用である。具体的な置換基をイエするプ
リン！ｎとしては、たとえば、アデニン、グアニン、ヒ
ボキサンチン、キサンチン、２．６−ジアミツプリン、
６−へロブリン、２−ハロプリン、２．６−シハロプリ
ン、６−アルキルメチルアミノプリン、６−アシルアミ
ノプリン、アデニン１−オキシト、アデニン７−オキシ
ドなどがあり、置換基を有するピリミジン類としてはた
とえば、ウラシル、シトシン、チミン、５−へロウラシ
ル、５−八ロメチルウラシル、５−ハロチミン、５−へ
ロメヂルヂミン、５−β−ブロモビニルチミンなどがあ
る。好ましい核酸塩基あるいはその誘導体は、２−およ
び／または６−置換プリン並びに２．４＝置換あるいは
２．４．６−置換ピリミジンであり、特に、アデニン、
グアニン、ピポキサンチン、キサンチン、２−ハロアデ
ニン　Ｎ６−置換アデニン、２．６−ジアミツプリン、
６−へロブリン、２．６−シハロプリン、ウラシル、シ
トシン、チミン、５−ハロウラシルなどが好ましい。 本発明における上記核酸塩基縁体とは、プリン類あるい
はピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物ある
いはその誘導体をいい、その残基（１３）とは、プリン
類の９位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手
を有する残基ないう。このような複素環化合物としては
、核酸塩基の類縁体として公知のものが好ましい。 具体的には、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素
原子の少くとも１つを炭素原子あるいは窒素原ｒ以外の
ヘデロ原子に変換するか、環の炭素原子の少くとも１つ
を窒素原子あるいは他のヘデロ原子に変換するか、また
はそれら変換の両方を行って得られるような複素環化合
物が好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環の１つ
の窒素原子（特に、１位、３位、あるいは７位の窒素原
子）を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる複
素環化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に２位
、５位、あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換し
て得られる複素環化合物、およびこの両変換を行って得
られる（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原
子に変換し、かつ１つの炭素原子に窒素原子に変換して
得られる）複素環化合物が好ましい。また、ピリミジン
類では、同様に３位の窒素原子を炭素原子に変換するか
、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原子に変換して得
られる複素環化合物がより好ましい。これら複素環化合
物の誘導体は、１１丁ｊ記と同様の置換基を導入した化
合物であり、置換基としては特にアミノ基、オキソ基、
ハロゲン基、メチル基が好ましい。具体的化合物として
、たとえば、グアニンの類縁体である５−アミノ−３，
６−シヒドロー７１１−１．２．３−トリアジン［４，
５，−ｄｌピリミジン−７−オ゛ン（下記構造式第１番
［１参照）がある。さらに、核酸塩基類縁体の残基の具
体例を下記に示すが、これらに限られるものではない。 なお、化学式の下の０内に対応する核酸塩基を示す。 ＋ｉｉｊ記式【１１で表わされる含フツ素シクロペンタ
ン誘導体は、前記式目１で表わされるシクロペンタンポ
リオール誘導体よりフッ素化工程を経て製造されること
が好ましい。Ｒ″はアジド基、アミツノ１（または保護
基のついたアミノ基であることが好ましい。保護基とし
てはベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイ
ル基が好ましい。またその立体化学はβ位でなければな
らない。Ｒ４、Ｒ６はいずれもｉｉｉ記と同様の水酸基
の保護基であり、両者は同一であっても異なっていても
よい。アルキル基やアルアルキル基が好ましく、特にベ
ンジル基などのアルアルキル基が好ましい。また、Ｌ−
ブチルジメチルシリル基や、し−ブチルジフェニルシリ
ル基のようなシリル基であってもよい。 Ｙは水素原子であってもよいが、この場合、３位に結合
した水酸基の脱離およびそれに続く３位あるいは４位の
フッ素化は必ずしも容易ではな（、用いるフッ素化剤と
の組合わせが重要である。即ち、後述のように、フッ素
化剤として金属フッ化物あるいは第４級アンモニウムフ
ッ化物の混合、Ｙが水素原子であると−ＯＹの脱離が充
分に進行し難く、Ｙをスルホニル基などの脱離活性化基
（−〇Ｙの脱離が容易となるような活性化基）に変えて
脱離を行なうことが好ましい６フツ素化剤がアミノサル
ファ−フルオリド系フッ素化剤の場合、Ｙが水素原子で
あっても脱離を行なうことができ、さらにＹをトリオル
ガノシリル基などの脱離活性化基に変えてされに容易に
脱離を行なうことができる。 式［■１］で表されるシクロペンタンポリオール誘導体
をフッ素化剤でフッ素化すると、−０Ｙが脱離し、かつ
３位あるいは４位にフッ素原子が導入される。３位に導
入されるフッ素原子は０位となる生成物は通常３−フル
オロ体と４−フルオロ体の混合物である。即ち、生成物
は平均してにがＯと１の間の数値となる混合物が生じる
。この混合物から、３−フルオロ体と４−フルオロ体を
容易に分離することができる。通常のフッ素化反応条件
下において、３−フルオロ体と４−フルオロ体の生成割
合は、および１：９〜９：１の範囲内にある。［１的に
応じてさらに反応条件を調節して一方の生成割合を高め
ることも可能である。３−フルオロ体と４−フルオロ体
はその物理的あるいは化学的性質の相違により、分離さ
れる。たとえば、カラムクロマトグラフィーなどの手段
で容易に分離できる。３−フルオロ体と４−フルオロ体
の分離はフッ素化後の任意の段階で行なうことができる
。たとえば、核酸塩基類の残基を導入する前のフッ素化
等の段階、保護基を除去した段階、核酸塩基類を導入す
る途中の段階あるいは導入後などの段階で分離を行なう
ことができる。 ３位の水酸基を活性化した後フッ素化を行う場合、３位
の水酸基を脱離活性化基　（Ｙ）に変換する。たとえば
、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、Ｐ−トルエンスルホニル基、あるいはイミダゾリル
スルホニル基などのスルホニル基やアセチル基などがあ
る。特にトリフルオロメタンスルホニル基が活性化作用
が高く、好ましい脱離活性化基としての使用される。こ
の場合、用いられるフッ素化剤としては、カリウムなど
の金属のフッ化物や第４級アンモニウムのフッ化物など
の公知のフッ素化剤を使用しつるが、特にフッ化テトラ
アルキル（あるいはアルアルキル）アンモニウムが適当
である。アルキル基としては低級アルキル基、アルアル
キル基としてはペンシル基が適当であり、４個のアルキ
ル基やアルアルキル基は異なっていても良く、アルキル
基とアルアルキル基の両者からなってもよい。好ましく
は、フッ化デトラブチルアンモニウムが使用される。 これらフッ素化剤は通常テトラヒドロフランやアセトニ
トリルなどの不活性溶媒中数１０度以下の温度で行われ
、特に−７（ＪＣ−室温下で行われることが好ましい。 ３３位水酸基をそのまま、または脱離活性化基（Ｙ）を
トリメデルシリル基あるいはトリエチルシリル基とした
後、フッ素化することもできる。この場合のフッ素化剤
としては、アミノサルファ−フルオリド系フッ素化剤が
用いられ、このフッ素化剤はＦ記式［＋１１１あるいは
　［１ｖ１で表わされるような　（＞Ｎ−３Ｆ）なる基
を何する化合物である。 ただし、Ａ’、　Ａ”、　Ａ”、　Ａ’、　Ａ’、八〇
（まそれぞれ同一あるいは異なる１価の有機基で あるか、Ａ１とＡ”、　Ａ’とＡ４、あるいは八６とＡ
６は窒素原子と共同して複素環基を表わす。 上記式　［１ｒｌｌ、　［！ｖ１ニオイテＡＩナイシ、
八〇はそれぞれ、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、あるいはアルキル基が好ましい。 また（ま、八１と八２．Ａ３とＡ４、あるし１（まＡ６
とＡ６ｉま、窒素原子と共同して５−７Ｈの窒素原子含
有複素環基を表わずことが好ましく、特に１個の窒素、
あるいは１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する５−
６員環の非芳香族の複素環基が好ましい。具体的化合物
としては、　［ｒｌｌｌ　としてたとえばジメチルアミ
ノサルファ−トリフル才リド、ジエチルアミノサルファ
ートリフル才リド、シイソブロビルアミノサルファート
リフルオリド、ビベリジノサルファートリフルオリド１
モルホリノサルファートリフルオリドなどがある。　［
ＩＶ］　としては、たとえばビス　（ジメチルアミノ）
サルファージフルオリド、ビス（ジエチルアミノ）サル
ファージフルオリド、ジメヂルアミノジエチルアミノサ
ルファージフルオリド、ジエヂルアミノビベリジノサル
ファージフルオリドなどがある。特に好ましいフッ素化
剤は、ジエチルアミノサルファートリフルオリドやビベ
リジノサルファートリフルオリドなど］−記式［１＋１
１で表わされるフッ素化剤である。 この場合のフッ素化反応は通常不活性溶媒中で行われる
。この溶媒としてはへキサン、ペンタンなどの脂肪族炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素溶媒、１．１．２−トリクロロ−１，２，２−トリフ
ルオロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒、などが適当である
が、これらに限られるものではない。好ましくは、１．
１．２−トリクロロ−１，２，２−）リフルオロエタン
、ジクロロメタンが用いられる。基質に対するフッ素化
剤の量は特に限定されるものではないが、１−１Ｏ倍当
量用いる。反応温度は約−７８℃から溶媒還流温度の範
囲が採用される。 前記式　団１で表わされるシクロペンタンポリオール誘
導体は立体特異的に合成される必要がある。また３位水
酸基の除く他の水酸基はフッ素化反応を受けないように
選択的に保護されていなくてはならない。これらの理由
により、式［■１１であられされるシクロペンタンポリ
オール誘導体は下記の経路で合成されることが好ましい
。なお、式＋１１の化合物は文献既知の化合物である　
（Ｓ、　Ｂ、　Ｊｏｒｇｎｓｅｎ他、Ａｃｔａ　Ｃｈ−
ｃｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、　２０．２１
９２−２１６４（＋９６６１、八、　　Ｍａｅｒｃｋｃ
ｒ他、Ｃｈｃｍ、Ｂｃｒ、、１０６、？７３−７９７（
１９７３）、Ｉｆ、　　Ｐａｕｌｓｃｎ他、Ｃｈｃｍ、
　Ｂａｒ、　、　　月」、３４６−３５８　（１９８１
１１゜ この化合物を酸化してエポキシド（式（２）でＲ４が水
素原子）に変換する。酸化剤として過ギ酸、過酢酸、ｍ
−り四日過安息香酸などの４１機過酸過カルボン酸やＬ
−ブチルヒドロペルオキシド、その他の過酸化物を使用
しつる。特に、立体特異的にエポキシ化するために、モ
リブデンヘキサカルボニル／Ｌ−ブチルヒドロペルオキ
シド、バナジルアセチルアセトナート／Ｌ−ブチルヒド
ロペルオキシドなどの金属系触媒を併用する方法が好ま
しい。また不斉エポキシドを得るために、　（＋）−ジ
メチルまたはジイソプロピル酒石酸−チタニウムテトラ
イソプロポキシド／Ｌ−ブチルヒドロペルオキシドなど
を用いることもできる。 次に水酸基を保護する。保護基として、メチル基、ベン
ジル基、トリチル基、し−ブチルジメチルシリル基が好
ましく、特にペンシル基が好ましい。 次に式（２）のエポキシドを還元剤の存在下に開環させ
シクロベンゾンアルコール　（式（３）　Ｒ’が水素片
ｒ・の場合）に変換する。エポキシド開環反応剤として
ジフェニルジセレニドなどの有機セレン化合物が用いら
れる。導入されたオルガノセレノ基を３０％過酸化水素
溶液などの酸化剤で容易にシクロベンゾンアルコール　
（式（３）Ｒ７が水素原子の場合）に変換される。 次いで、３位水酸基を保護する。保護基として、トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、し−ブチルジメチ
ルシリル基、し−ブチルジフェニルシリル基を用いるこ
とが好ましく、あとの−１，稈のために１ン体的にかさ
高いし一ブチルジメチルシリル基、し−ブチルジフェニ
ルシリル基を用いることが！Ｉｒましい。 次に、１位、２位のオレフィンをエポキシ化する。酸化
剤としては過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの道カル
ボン酸などが適当である。式（３）で採用した７３位水
酸基の保護基の１γ体的効果のために、生成するエポキ
シドはＩａ、２ａ−エポキシシクロベンクン誘導体とな
る。 生成したエポキシドをアミノアルコールに変換する。こ
のエポキシドの開環反応にはアジ化す−トリウムが使用
される。アジトノ、（は１位に導入され、２位水酸基は
保護される。保護基としてメチルノ、虹、ベンジル基な
どが使用されるが、ベンジル基が好ましい。次に３位水
酸基を脱保護する。この脱保護には、テトラアルキルア
ンモニウムフルオリド、好ましくはテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドやフッ化セシウムなどが、用いられ、
アジドシクロペンタンポリオール誘導体とする　（式（
５）でＲ″がアジド基、Ｙが水素原子の場合。式（５）
は式［１１に一致する）。 また、三フッ化ホウ素エーテル錯体存在下アセトニトリ
ルを反応させた後、ピリジン中で無水酢酸と反応させて
アセチル化することにより、同様にアミノアルコールに
変換することもできる。 ＋ｉｉｆ記の通り式　［１１］で表わされるシクロペン
タンポリオール誘導体フッ素化剤でフッ素化することに
より、口Ｙ基の脱離とフッ素原子の導入が怒る。３位に
フッ素原子が結合する場合、フッ素原子がＯＹ基の立体
的に反対の側に結合する。４位にフッ素原子が結合する
理由は３位のＯＹ基の脱離性により４位が活性化される
ものと考えられる。 次に水酸基の脱保護やアジド基の還元を行う。特に、両
反応を一挙に行うことが好ましい。これにはパラジウム
−炭素触媒存在下、水素を添加することが好ましい。得
られたアミノジオール　（式（６）でＲ４、Ｒ６が水素
原子、Ｒ３がアミノ基の場合。式（６）は弐Ｈ］で表わ
される本発明の化合物の一種である）を用いてカルボサ
イクリックヌレオシドへと導かれる。 核酸塩基類の残基の骨格形成は種々の方法で行いつる。 たとえば、文献　（Ｓ、　Ｄａｉｕｇｃ他、Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｃｍ、、　　４３．　２３１１　　（１９７８）
、　　Ｙ、Ｆ、Ｓｈｃａ１ｇ他、Ｊ、八ｍ、ｃｈｃｍ、
　Ｓａｃ、、旦、３０７５　（１９６９）、Ｙ、Ｆ。 ５ｈｃａｌｙ他、Ｊ、ｌ１ｃＬｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｃ
ｈｃｍ、、　　１３．１０１５（１９７６））の記載の
方法などを採用しつる。この方法は、例えばアデノシン
の場合５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンと式Ｈ
］　　（Ｒ’とＲ２が水素片Ｙ、Ｂがアミノ基の場合）
を反応させジアミノピリミジン誘導体としたのち、オル
トギ酸エチルを用いてプリン骨格を形成するものである
。プリン環６位の塩素源ｒはアンモニアで処理してアデ
ノシンに変換できる。 ［実施例１ 以下１本発明を実施例によって具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない。以ドの合
成例は、式１ｒ１］で表わされる化合物の合成を示す。 なお、置換基の位置は個々の化合物毎に定めたので、１
ｉ１１記説明中の位置とは必ずしも一致しない。 合成例 ■　２β、３β−エポキシシクロペンテン−ｌβ−メタ
ノール［式（２）においてＲ４が水素原子である化合物
１の合成。 モリブデンヘキサカルボニル０．Ｉ６ｇ（０，６ｍｍｏ
ｌｌ　およびし−ブチルヒドロペルオキシド３．０ｇ　
（３０ｍｍｏｌ）のベンゼン　（８０ｍｌｌ懸濁液に、
２−シクロペンテンメタノール２．０ｇ　（２０ｍｍｏ
１）のベンセン溶液　ｆ２０ｍｌｌを加え、１．５時間
加熱還流した。反応混合物を冷却した飽和亜硫酸ナトリ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、カラムクロマトグラ
フで精製し、エポキシアルコール１．６ｇ（収率７０％
）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ０．８−１．４　
（ｍ、　　ｌ１ｌ）　。 １．４−２．５　（ｍ、　５１１１　、３．５６　（ｂ
ｒｓ、　２１１）、３．７８（ｄ、、１ニ６．５１１／
、、　　２１１）　、。 ■　２β、３β−エポキシ−１６−シクロペンタンメチ
ル　ベンジル　ニーデル１式（２）においてＲ４がベン
ジル基である化合物ｌの合成。 水素化ナトリウム　（５５％）　５．７ｇ　（０，１３
ｍａｌｌをテトラヒドロフラン　（９０ｍｌ）に懸ン蜀
させ、０℃に冷却し、ここに合成例■で得られたエポキ
シアルコール１２．３２ｇ　（０，ｌｌｍｏｌ）　　を
テトラヒトしフラン　（４０ｍｌ）に溶解して加えた。 室温で３０分攪拌後、ベンジルプロミド２５．　’Ｉｇ
（０，ｌ　５ｍｏ　ｌ）を加えて還流条件下３０分反応
させた。常法通りに後処理してベンジルエーテル２１．
８ｇ　（収率〇９％）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｉｌ　：δ０．８−１．５
　（ｍ、　５１１）、２．４−２．７　　ｆｍ、　　４
１１）　　、　３．６２　Ｉｓ、　２１１）、７．４４
［ｓ、　５１１） ■　２β−ヒドロキシ−３−シクロペンテン−ｌβ−メ
チル　ベンジル　ニー　チル［式（３）でＲ４がベンジ
ル基、Ｒ７が水累加　子である化合物】の合成。 ジフェニルジセレニド３３．３ｇ　（０，ｌｌｍｏｌ）
をエタノール　（１３１ｍｌｌに懸濁させ０℃に冷却し
た。ここに水素化ホウ酸ナトリウム８．０７ｇ（０，２
１ｍｏｌ）をすこしずつ加えた。室温で３０分攪拌後、
合成例■で得たエポキシド２１．７ｇ（０，Ｉｌｍｏｌ
）をエタノール　（１５，６ｍ１）に溶解して４５分か
けて滴下した。１時間加熱還流し冷却して３０％−過酸
化水素１１４．５ｍｌを滴下し、反応温度は１５℃以上
にならないようにした。 反応路−ｒ後、通常通りに後処理して標掲生成物６，６
ｇを得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ２．０−２．７　
（ｍ、　４１１１　、３．６−３．８　（ｍ、　２１１
）、　４．６０　（ｓ、　２１１）、　４．８−５０．
　ｆｍ。 ＩＩＩ）　、　５．８−６．２　（ｍ、２１１）、７．
４４　（ｓ、　５１１）。 ■　２β−し−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロペ
ンテン−ｌβ−ブチル　ベンジル　エーテル　１式（３
）で１４がベンジル基、Ｒ？がし一ブチルジメチルシリ
ル基である化合物ｌの合成。 合成例■で得られたアルコール６、５８ｇ（３２，３ｍ
ｍａ　ｌ　ｌ、クロロし一ブチルジメチルシラン５．８
ｇ　（３８，１１ｍｍｏｌ）を加えてシリル化した。 １．５時間４０℃で反応させたのち、氷水を加えヘキサ
ンで抽出した。４１゛機層を乾燥、濃縮後、カラムクロ
マト精製し、シリルニーデル９．８２ｇ　（収；＋ミロ
５％）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＩＩ　（ＣＤＣ１，１，）　　：δ０．１
８　（ｓ、　６１１）、！、４１（ｓ、　９１１１　、
２．３−２．７　（ｍ、３１１）、３．５−４．０　（
ｍ。 ２１１）、５．１４　（ｄ、　Ｊ　＝　１．８１１７．
、２１１）、　４．９−５．Ｏｆｍ。 ｌ１１１．５．８−６．２　（ｍ、　２１１１．７．５
０　（ｓ、５１１）。 ■　２β−し−ブチルジメチルシロキシー３ａ、４ａ−
エポキシシクロベンタン−１６−メチルベンジル　ニー
デル［式（４）でＲ’がベンジル基、Ｒ７がし一ブチル
ジメチルシリル基である化合物ｌの合成。 合成例■で得られた生成物９．ＩＯｇ　（２８，５ｍｍ
ａｌｌ　をジクロロメタン　（２０ｍｌ）に溶解し、ｍ
−クロロ過安息香酸６．２２ｇ　（３４，２ｍｍｏｌ）
　　のジクロロメタン懸濁液を加えた。２時間反応後、
混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、混合
物をカラムクロマトグラフ精製して、標記生成物７．６
ｇ　（収率８０％）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ０．１９　Ｉｓ、
　３１１）、０．２２（ｓ、　３１１）　、　ｌ　、　
００　（ｓ、９１１）、１．３−１．８　（ｍ、　２１
１１　。 ２、０−２．３　（ｍ、　２１１）、３．４−３．８　
（ｍ、　３１１）　、　４．４６ｆｄｉｓ−Ｌｏｒｔ、
ｏｄ　ｄ、Ｊ＝４．０１１７．、　＋１１１．４．６２
　（ｄ。 Ｊ＝４．３１１７．、２１１１　、？、５５　（ｓ、　
５１１）。 ■　４β−アジド−３ａ−ヒドロキシ−２０−し−ブチ
ルジメチルシロキシシクロベンタン−１β−メチル　ベ
ンジル　エーテル　［式（５）でＲ３がアジド基、Ｒ４
がベンジル基、Ｒ６が水素原子、Ｙがし一プチルジブチ
ルシリル基である化合物１の合成。 合成例■で得られたエポキシド　５．８９ｇ（１７，６
ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌｌ、２−メトキシエタノール
　（６０ｍｌｌ　に溶解し、塩化アンモニウム１．２６
ｇとアジ化ナトリウム６、０８ｇを加え７５℃で１８時
間反応した。反応終了後、溶媒を留去し、食塩水、エー
テルを加え、エーテルで抽出した。カラムクロマト精製
し、標記精製物３、５２ｇと原料２．３２ｇを得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｉ）　：６０．０４　（８
，３１１１，０，０８（ｓ、３１１）、　０．９８　（
ｓ、　９１１）、　１．６−２．４　（ｍ、　４１１１
゜３．３−３．８　（ｍ、　３１１１．３．９−４．１
　　（ｍ、　２１１１．４．５−４．６　　（ｍ、　　
２１１Ｌ７．３−７．５　　（ｍ、　　５１１１゜■　
４β−アジド−３ａ−ベンジロキシ−２β−Ｌ−ブチル
ジメチルシロキシシクロベンタン−ｌβ−メチル　ベン
ジル　エーテル　［式（５）でＲ３がアジド基、Ｒ’、
　Ｒ’がベンジル基、ＹがＬ−ブチルジメチルシリル基
である化合物１の合成。　合成例■で得られたアルコー
ル３．５２ｇ　（９，３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム
０．４９ｇ　（１１，２ｍｍｏｌｌ　　のテトラヒドロ
フラン　（２０ｍｌｌ懸濁液に加えた。室温で３０分攪
拌ののち、ベンジルプロミド２．２ｇ　（１３、Ｏｍｍ
ａｌｌ　を加え１時間加熱還流した。常法通り後処理し
てカラムクロマト精製により、標記精製物を４．０ｇ（
収率９３％）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ０．００　（Ｓ、
　６＋１１．０．８４（ｓ、９１１）、　１．５−２．
６　　（ｍ、　　３１１）　　、　　３．３−３．８　
　（ｍ。 ４１１）、４．０−４．２　　（ｍ、　　ＩＩＩ）、　
　４．４−４．６　　（ｍ、　　４１１）、７．４０　
　（ｓ、　　１０１１）　　。 ■　４β−アジド−３ａ−ベンジロキシ−２β−ヒドロ
キシシクロベンクン−ｌβ−メチルベンジル　エーテル
１式（５）でＲ″がアジド基、Ｒ４、Ｒ５がペンシル基
、Ｙが水素原子である化合物１の合成。 合成例■で得られたシリルニーデル４．０５ｇｆ８．６
５ｍｍｏ　ｌ　ｌをテトラヒドロフラン　ｆ１５ｍｌｌ
　に溶解し、ここにフッ化テトラブチルアンモニウムの
テトラヒドロフラン溶ン夜　（ファクター＝　Ｉ　ｌ　
　（２６ｍ１．２６ｍｍｏｌ）を４０分かけて加え、室
８１．１で２時間攪拌した。溶媒を留去後、反応混合物
に飽和塩化アンモニウムを加え、クロロホルムで抽出し
た。カラムクロマヒレ１１製し、標記化合物２．５８ｇ
　　（収率８５％）を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ１．６−２．６　
（ｍ、　３０）、２．９−３．１　　（ｍ、　　ＩＩＩ
）、３．６−３．９　（ｍ、　４１１）　、　４．１４
．４　（ｍ、　ｌ１１１．４．５６　（ｓ、　２１１）
、４．７２　Ｉｓ、　２１１１　。 ７．４４　　（ｓ、　　ＩＩＩ）。 実施例１ 合成例■で得られたアルコール１．８４ｇ　（５，２２
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン　（１５ｍｌ）に溶解し、
ピリジン４．２ｍｌ　　ｆ５２ｍｍｏｌ）、クロロトリ
メチルシラン２．Ｏｍｌ　　（１６，０ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で３０分攪拌した。常法通り後処理し、粗生成
物をジクロロメタン　（２５ｍ　Ｉ　）に溶解し、ビベ
リジノアミノサルファ−トリフルオリド１．Ｏｍｌ　　
（７，８ｍｍｏｌ）をノ用え、０°０で１時間反応した
。トリエチルアミン（１，２ｍ１）を加え、飽和炭酸カ
リウム水溶液で後処理した。カラムクロマト精製（シリ
カゲル、ヘキセン：酢酸エチル−２０：Ｉ）　Ｌ、３−
フルオロ体（イ）を０．３０ｇと４−フルオロ体（ロ）
　０．３５ｇを得た。 なお、３−フルオロ体（イ）は４β−アジド−３（１−
ベンジロキシ−２ａ−フルオロ−シクロベンクン−１β
−メチルベンジルニーデルであり、４−フルオロ体（１
１）は４β−アジド−３ａ−ヘンシロキシ−Ｉａ−フル
才ローシク口ペンタシーｌβ−メチルベンジルニーデル
である。 ３−フルオロ体（イ）のスペクトルデータ１９Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　　：　（ＣＣＩ、Ｆ基準）−１’１
１．０（ｄｄｄ、　Ｊ　＝２２．５．３０．７．５４．
３１１ｚｌ。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ　：δ１．９−２．４　
（ｍ、　３１１）　。 ３．０−４．１　　（ｍ、　　４１１）、　　４．２−
５．１　　（ｍ、　　５１１１゜７．３９　（ｓ、　１
０１１）　。 ＩＲ（ｎｅａし）　　　２１６０．　　１５００．　　
１４６０．　　　ｃｍ−’。 ４−フルオロ体（０）のスペクトルデータマススペクト
ル３２６　（Ｍ”ＮＩ＋□）’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３
１：６１．７−１．９　（ｍ、　　１１１１゜２．０−
２．２　（ｍ、１１１１．２．３−２．５　（ｍ、　２
１１）　。 ３．４−３．６　（ｍ、　２１１）、　３．８−３．９
　（ｍ、　　ｌ１ｌ）。 ４、　Ｉ−４，２（ｍ、　ｌ１１１．４．６０（ｓ、　
４１１１゜７．２−７．５　（ｍ、　１０１１）　。 １９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＤＣｌ　３ＦＪ、ｔ、
準）　ニー１４１．５（ｍｌ。 −［で得た３−フルオロ体（（）　３００ｍｇをエタノ
ール　（５０ｍｌ）、クロロホルム（２ｍ　ｌ　ｌ　に
溶解し、５％−パラジウム−炭素　（０，５ｇｌを加え
、水素添加し、アミノジオールを得た。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ｌ　　：　（ＣＣＩ、Ｆ基
へ１１−１１１８．１０（ｄｄｄ、　　Ｊ　　＝　２４
．２．　３３．４．　５６．４１１ｚ、）　。 アミノジオール相生成物を１−ブタノール（６ｍｌ）　
に溶解し、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン３
０ＯＨ（１，８ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン（０，
５ｍ１ｌ　を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を留去
してクロロホルム−水　（ＩＩＩ）で抽出し、水層なア
ンバーライト　ＣＧ−１００（ＩＩＩ型）（３ｍｌｌ　
のカラムを通し、４％アンモニア水（２００ｍｌ）を用
いて［二１的生成物を溶出した。溶媒を濃縮しピリミジ
ン誘導体１７６ｍｇ　（数十８１％、２段階）を得た。 ピリミジン誘導体１７６＋Ｈ（０，６８ｍｍｏｌｌ　　
をオルトギ酸エチル　（６ｍ　ｌ　）に溶解し、濃塩酸
　（０，５ｍ１）を加え、オートクレーブ中１００°Ｃ
で１８時間加熱した。溶媒を留去し、Ｉ　Ｎ−１１ｃＩ
　（５ｍｌｌを加え、室温で３時間攪拌し、溶媒留去後
、逆相Ｃ−１８シリカゲルクロマト精製して、９−＋３
（１−フルオロ−２α−ヒロ、ドキシー４β−ヒドロキ
シメチル−１β−シクロペンチル）−６−アミノプリン
１０３ｍｇ　（収率６１％）を得た。 融点　１９６．２−１９９．２　（分解）１９Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　：　　（ＣＣ１３Ｆ）−１８
５，９（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．０．　３０．０．　５４．
２１１７．１゜’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　　δ２．０−３．０．　（ｍ、　　３１１）　。 ３．０−３．７　　（ｍ、　　５１１）、　　３．８−
４．５　　（ｍ、　　２１１）。 ５．４５　　（ｄ、　　Ｊ＝５．５１１ｚ、　　ＩＩＩ
）、　　７．１９　　（ｂｒｓ。 ２１１）、　　８．１１　　（ｓ、　　ｌ１ｌ）、　　
８．１９　　（ｓ、　　１１１１゜・方、１１カ記４−
フルオロ体（ＩＩ）　０．２５ｇ　（０，６９ｍｍｏｌ
）をエタノール　（３７，ｍｌ）、クロロホルム　（１
，６ｍ１）に溶解し、５％パラジウム−炭素（０，４０
ｇ）を加え水素添加し、アミノジオールＯ，１５ｇを得
た。 アミノジオール相生成物を１−ブタノール（６ｍｌ）に
溶解し、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン３０
（１ｍｇ　（１，８ｍｍｏｌ）　、　　ｈリエチルアミ
ン（０，５ｍ１）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒
を留去してクロロホルム−水　（１：　１１で抽出し、
水層をアンバーライト　ＣＧ−１２０（ｌｒ型）（３ｍ
ｌ）のカラムを通し、４％アンモニア水（２００ｍｌ）
を用いて目的化合物を溶出した。溶媒を濃縮しピリミジ
ン誘導体０．Ｉ５ｇを得た。 ピリミジン誘導体０．１５ｇをオルトギ酸エチル（６ｍ
ｌｌに溶解し、濃塩酸　（０，５ｍ１）を加え、室温で
２１１間攪拌した。溶媒を留去し、０℃で飽和したメタ
ノール−アンモニア　（６ｍｌ）を加え、オートクレー
ブ中１００℃で１８時間加熱した。溶媒を留去し、　　
Ｉ　Ｎ−ＩＩＣＩ（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌
し、溶媒留去後、逆相Ｃ−１８シリカゲルクロマトグラ
フ精製して、９−（４ａ−フルオロ−′２ａ−ヒロドキ
シー４β−ヒドロキシメチル−１ρ−シクロペンチル）
−６−アミノプリン８０ｍｇを１１また。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　　δ　２．０−３．
０　　（ｍ、　　４１１）、３．７−４．０　　（ｓ、
　　ｌ１ｌ）、　４．８−５．０　（ｍ、　　２１１）
、８．１０　（ｓ、　　ＩＩＩ）、　８．２５　（ｓ、
　　ＩＩＩ）。 １９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ、０．ＣＣｌ３Ｆ　基瞠１　　ニー
１４１．９（ｍｌ　。 実施例２ １−［：’、ａ−フルオロー２ａ−ヒドロキシ−４β−
ヒドロキシメチル−１０−シクロベンチル］ウラシル［
弐［１でＲ’、　Ｒ”が水素原子、ｋがＯｌＢがウラシ
ル残基である化合物］の合成。 ３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１β−シクロペンデルアミン（実施例１で示し
た３−フルオロ体（イ）を水素添加して得たアミンジオ
ール）　１８０ｍｇ　（１，２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）に溶解し、３−エトキ
シ−２−プロペノイルイソシアナート（０，４Ｍ−ベン
ゼン溶液、３．０ｍ１．１．２ｍｍｏｌ）を５分かけて
滴下した。１０分後室温に戻し、さらに３０℃に加熱し
て溶媒を留去した。 エタノール（５ｍｌＸ３）で低沸点物を完全に留去した
後、２Ｎ−塩酸１０ｍ１を加え、２０分間加熱還流した
。０℃に冷却後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、４
０°Ｃに加熱して水を留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフ精製し、表掲化合物を２７０ｍｇ　　（収率
９２％）得た。 ”　Ｆ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ−、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニ
ー１８７．０（ｄｄｄ、Ｊ・２４．２．２９．６．５３
．７１ｌｚ）’Ｉｔ−ＮＭＩＩ　　（アセトン−ｄ、］
　：δ１．８−２．６　（ｍ、　３１１１　。 ３．５−５．３（ｍ、５１１Ｌ　　５．７０（ｄ、Ｊ□
７．９．ｌｌｚ、ＩＩＩ）。 ８、００　（ｄ、　Ｊ・７．９１１７．、　Ｉ　ＩＩ）
　。 実施例３ １−［３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４６−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチルアミン［式１１１
でＲ’、　Ｒ”が水素原子、ｋがＯ，Ｂがチミン残基で
ある化合物］の合成。 ３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４６−ヒドロキシ
メチル−１β−シクロペンチルアミン（実施例１で示し
た３−フルオロ体（イ）を水素添加して得たアミンジオ
ール）　２４０ｍｇ　ｆｌ、６ｍｍｏ　ｌ　）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ｌＯｍｌ）に溶解し、３−メ
トキシ−２−メチル−２−プロペノイルイソシアナート
＋０．４　Ｍ−ベンゼン溶液４．０ｍ１．１．６ｍｍｏ
ｌ）を５分かけて滴−ドした。１０分後室温に戻し、さ
らに３０℃に加熱して溶媒を留去した。エタノール（５
ｍｌＸ３）で低沸点物を完全に留去した後、２Ｎ−塩酸
１０ｍ１を加え、２０分間加熱還流した。０℃に冷却後
、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、　４（１℃に加熱
して水を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精
製し、表掲化合物を４６０ｍｇ（収率１００％）得た。 ”　Ｆ−ＮＭＲＩアセトン−ｄ、、ＣＣ１，Ｆ基準）ニ
ー１８６．９（ｄｄｄ、　Ｊ＝２３．　’１．’　２９
．８．５３．７１１ｚ）。 ’ＩＩ−ＮＭＩＩ　（アセトン−δ６）：δ１．４−２
．８　（ｍｉｓ　（δ１．９０）、ＬｏＬａｌｌｙ　　
５１１）、３．５−５．２（ｍ、３１１）。 ７．７０（ｂｒ　ｓ、　ｌ１ｌｌ。 実施例４ １−［３ａ−フルオロ−２０−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１０−シクロペンチルアミンシン［式Ｉ
ｌｌでＲ’、　Ｒ”が水素原子、Ｂがシトシン残基であ
る化合物］の合成。 実施例２で製造したウラシル誘導体９８ｍｇ　（０，４
ｍｍａｌｌ　を無水ピリジン（ＩＯｍｌ）に溶解し、４
−ジメヂルアミノビリジン（ＩＯｍｌ）、無水酢酸（２
ｍ　Ｉ　）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を０
．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）にあけ
、クロロホルム（２０ｍｌ）で抽出し、クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。この
残渣を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、２−メ
シチレンスルホニルクロリド　２７０ｍｇ（１，２ｍｍ
ｏｌ）　、　　トリメチルアミン１７０μＩ　（１，２
ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に飽和アンモニア−メタノール溶液（３ｍ
ｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。この反応液を
減圧上濃縮し、水（５ｍｌ）に溶解した後にアンバーラ
イトＣＧ−１２０（Ｉ＋’″型）に吸着させ、水洗後５
％アンモニア水で溶出し表掲化合物を得た。収：＋ｉ：
６６ｍｇ　（６７％）。 Ｉ９Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ２０，ＣＣＬＦ基’ＩＪニー１８８
．４ｐｐｍ　ｆｄｄｄ。 Ｊ・２２．４６１１７．、　３２．２３１１７．、　５
４．６９１１Ｚ）’　ＩＩ−ＮＭＲ（０，０１：　δ　
１．４８−１．８０（ｍ、ｆｉｌｌ　、２．３２−２．
８２価、２１１）、　　３．８６（ｍ、２１１）、　　
４．８０−５．４４（ｍ。 ３１１）、　　６．３０［ｄ、、１・７．５１１ｚ、ｌ
ｌｌ１　、　７，９４（ｄ、　、Ｉ＝７．５１１７．、
　ＩＩＩ）　。 実施例５ ９−　［３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒ
ドロキシメチル−１β−シクロペンチルコグアニン［式
［１で１セ１゜Ｒ２が水素原子、Ｂがグアニン残基であ
る化合物］の合成。 ３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１４−シクロペンチルアミン（実施例１で示し
た３−フルオロ体（イ）を水素添加して得たアミンジオ
ール）　２３６ｍｇ　（１，６ｍｍｏｌｌ　を１−ブタ
ノール（３３ｍｌ）に溶解し、２−アミノ−４，６−シ
クロロビリミシン５１８ｍｇ（３，２ｍｍａｌｌ。 トリエチルアミン４４０μｌを（３，２ｍｍｏｌ）加え
１５時間加熱還流した。反応液を水冷し、生じた沈澱を
濾去し、ＩｊＪ液を減圧−１濃縮し残渣を酢酸（８ｍ１
１．水（８ｍ１１．に溶解して、酢酸ナトリウム−：ｌ
水和物（３，１６ｇ）、４−クロロベンゼンジアゾニウ
ムクロリド水溶液３．６ｍｌ　（１，８ｍｍｏｌ）を加
え室温で１５時間攪拌し生じた沈澱を濾取し乾燥した。 この沈澱に５０％エタノール水（２５ｍｌ）を加えて溶
解し、酢酸１．３ｍ１．亜粉末１．３ｇを加え、７０℃
で３時間攪拌した。反応液を濾過し、Ｌ：Ｉ液を濃縮し
た後に水（２０ｍｌｌに溶解してニーてルで洗浄した。 この水層をアンバーライトＣＧ−１２０（１１°型）に
吸着させ、水洗した後に５％アンモニア水で溶出し、溶
出２夜を減圧ド濃縮してピリミジン体を得た。収：１ｉ
　１０６ｍｇ　（２４％）。 ピリミジン体２５０ｍｇ（０，８５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ
−ジメチルボルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルオルトギ酸エステル（１５ｍｌ）、濃塩酸（０，５ｍ
１ｌを加え室と、１１で１５時間攪拌した。反応液を減
圧ド濃縮し、残渣に２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、３時
間加熱還流した。反応液は放冷した後にアンバー＝／　
イトＣＧ　−１２０（Ｉｆ　”　型）　ｌ：ｌｔＬ？’
ｉサセ、水洗後、５％アンモニア水で溶出して減圧上濃
縮して表掲化合物を得た。収ｉ１′Ｌ９０ｍｇ（３７％
）。 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、、ＯＤ、　ＣＣＩＪＦＪ、ｔ、準
）　ニー　１８９．０ｐｐｍ　（ｍｌ　。 ’ＩＩ−ＮＭＲｆｃＤ、ｌ０Ｄ）　：δ１．２０−１．
７８（ｍ、ｌ１ｌ）、　１．９８−２、ＯＮｍ、３１１
）、３．８８（ｍ、２１１１．４．７２−５．５０（ｍ
、３１１）　、　８．０８　（ｓ、　ｌ　Ｉｌｌ　。 実施例６ ９−［３ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−２，６−ジア
ミツプリン［式［１１でＲ’、　Ｒ”ｂ〜水素原子、ｋ
がＯ，Ｂが２．６−ジアミツプリン残基である化合物］
の合成。 実施例５で製造した中間体化合物であるピリミジン体２
５０ｍｇ　（０，８６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルポ
ルムアミド（２ｍ　Ｉ　ｌ　に溶解し、トリエチルオル
トギ酸エステルｆ１５ｍｌ）、濃塩酸（０，５ｍ１ｌ　
を加え、室温で１５時間攪拌した。反応域圧下濃縮し、
残渣に飽和アシモニア−メタノール溶液（３ｍ　Ｉ　）
を加え、７０℃で１５時間放置し、減圧上濃縮した。こ
の残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、アンバーライト（二
Ｇ　　ｌ　２０　（ｔｌ　４型）に吸着させ、水洗した
後に５％アンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下淵縮し
て表掲化合物を得た。収１ｉ１６３ｍｇ（３０％）。 １９Ｆ−ＮＭＲｆｃＤ、ＯＤ）ニー１７３．７７ｐｐｍ
　ｆｍ）。 実施例７ ５−アミノ−３，６−シヒドロー３−［３ａ−フルオロ
−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチル−１０−
シクロペンチル］−７１１−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン［式　［１でＲ’
、　Ｒ２が水素原子、ｋがＯ，Ｂが５−アミノ−３，６
−シヒドロ７＋１−１．２．３−トリアゾロ［４，５−
ｄ］　−ピリミジン−７−オン残基である化合物］の合
成。 実施例５で製造したピリミジン体（中間体）２５０ｍｇ
　（０，８６ｍｍｏ１．）をＩＮ塩酸（２，５ｍ１ｌ　
に溶解し、亜硝酸ナトリウム５５ｍｇを加え、水冷下で
１時間攪拌した。反応液をダイヤイオンＳへ−２１Ａ（
０１１型）に通した後に２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、３時間
加熱還流した。この反応液をアンバーライトＣＧ　−１
２０＋Ｉ＋　”型）に吸着し、水洗した後に５％アンモ
ニア水で溶出し、溶出液を減圧ド濃縮し表掲化合物を得
た。収：、′Ｌ６０ｍｇ。 １９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＪＯＤ、ＣＣ１３）基へ’ｌニー
１８８．７ｐｐｍ（ｄｄｄ。 Ｊ・２１．７１１１２．３２．５７１１７．、５５．４
３１１７．）。 ’ＩＩ−ＮＭＩＩ　　（ＣＤ３００）：　　δ２．１４
−２．９５（ｍ、３１１）、　　３．８８（ｍ、　２１
１）　。 ４、３２　（ｍ、　ｌ１ｌ）　、　４．５４−５．４４
　（ｍ、　２１１）。 実施例８ Ｉ−［４ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル１ウラシル［式［
１１でＲ’、　Ｒ２が水素原子、ｋが１、■３が２．６
−ジアミツブリン残基である化合物］の合成。 ４ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１０−シクロペンチルアミン（実施例１で示し
た４−フルオロ体（ロ）を水素添加して得たアミンジオ
ール）　５８ｍｇ　（０，３９ｍｍａｌｌ　をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１ｌに溶解し、３−エ
トキシ−２−プロベノイルイソシアナ−１−（０，４Ｍ
−ベンゼン溶液、０．９８ｍ１．０．３９ｍｍｏ　Ｉ　
ｌを５分間かけて滴下した。 １０分後室温に戻し、さらに３０℃に加熱して溶媒を留
去した。エタノール（２ｍｌＸ２）で溶媒を完全に留去
した後、２Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、２０分間加熱還流し
た。０℃に冷却後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、
４０℃に加熱して水を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を
５３ｍｇ　（収率５６％）得た。 ＋９１ＮＭＲ（ＣＤＪＤ）　：　　１４１．２　（ｍｌ
。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　δ１．５−３．０　
［ｍ、　４１１）　、　３．５−４．０（ｍ、２１１）
、　４．３−５．４（ｍ、２１１）、　５．９５　（ｄ
、Ｊ□？、’ｌ　　１１７．、＋１１１．　７．９５（
ｄｌ＝７．９　１１７．、＋１１１　　。 実施例９ １−［４α−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４０−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチルアミン［式［１１
でＲ’、　Ｒ”が水素原丁−１ｋが１、！木がチミン残
基である化合物］の合成。 ４ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシ
メチル−１β−シクロペンチルアミン（実施例１で示し
た４−フルオロ体（ロ）を水素添加して得たアミンジオ
ール）　３４ｍｇ（０，２３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドｆ１．ｏｍｌ）に溶解し、３−メトキ
シ−２−メチル−２−プロペノイルイソシアナート（０
，４Ｍ−ベンゼン溶液。 ０．５７ｍ１．０．２３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴ド
した。 １０分後室温に戻し、さらに３０°０に加熱して溶媒を
留去した。エタノール［２ｍ１Ｘ２１で低沸点物を完全
に留去した後、２Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、２０分間加熱
還流した。０℃に冷却後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中
和し、４０℃に加熱して水を留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を２８Ｂ（収率４
７％）得た。 ”　Ｆ−ＮＭＲＩアセトン−δ６．ＣＣ１３Ｆ）　ニー
１３８．３（ｍ）。 ’ＩＩ−ＮＭＲＩアセトン−δ６）：　　δ１．８−２
．８　（ｍ＋ｓ　（δ１．９０）、　ｔｏｔａｌｌｙ　
７１１）、　３．４−４．０（ｍ、２１１）４．３−５
．１（ｍ、２１１）、　７．６５　（ｂｒ　ｓ、ｌｌ１
）。 実施例１０ １−［４ａ−フルオロ−２ａ−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロベンチルコシトシン［式［
１］でＲ’、　Ｒ”が水素原子、ｋが１、■３がシトシ
ン残基である化合物］の合成。 実施例８製造したウラシル誘導体４００ｍｇ　（１，６
ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、４−
ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）、無水酢酸（２ｍ
ｌｌを加え室温で１５分間攪拌した。反応液を０．５Ｍ
リン酸二水素カリウム水溶液（６［１ｍ１ｌにあけ、酢
酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後に減圧上濃縮したこの残渣に無
水アセトニル（１０ｍｌｌを加えて溶解し、２−メシチ
レンスルホニルクロリド　１．０８ｇ（４，９ｍｍａｌ
ｌ　、　　トリエチルアミン６ｆｌＯμｌ　（４，９ｍ
ｍａｌｌを加え室ｉ４で１５分間攪拌した。この反応液
を減圧上濃縮し、残渣に飽和アンモニア−メタノール溶
液（５ｍｌｌ　を加え室と１！で１５時間攪拌した。 反応液を減圧ド濃縮し、残渣に水（３０ｍｌ）を加えて
溶解した後に、アンバーライトＣＧ　−１２０（ＩＩ＋
＋７２）に吸着させ、水洗後に５％アンモニア水で溶出
し、溶出液を減圧上濃縮して表掲化合物を得た。収率１
７４ｍｇ　（４５％）。 ”　Ｆ−ＮＭＲ（０２０，ＣＣ１，Ｆ）　ニー１４３．
５　ｐｐｍ　（ｍ）　。 １ｎ−ＮＭＲ（ｏ□０）：　　δ１．９４−３．１４（
ｍ、６１１）、　４．７５（ｍ、１Ｉ１１，４．８４（
ｍ、ＩＩＩ）、　６．３２（ｄ、Ｊ＝７．７１１Ｚ。 ＩＩＩ）　、　７．９６　（ｄ、　Ｊ＝７．７１１７．
、　ｌ１ｌ）　。 代理人（弁理上）平イー；（・１１す

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる３（あるいは４）−
   フルオロ−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシ
   メチルシクロペンタン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ただしＢ：核酸塩基類の残基、アジド 基、アミノ基、あるいは保護 されたアミノ基。 Ｒ＾１、Ｒ＾２：それぞれ独立に、水素原 子あるいは保護基 ｋ：０あるいは１の整数
2. （２）下記式［II］で表わされるシクロペンタンポリオ
   ール誘導体をフッ素化剤でフッ素化して３位あるいは４
   位にフッ素原子を導入すること、次いで必要により脱保
   護、核酸塩基類の残基の形成などを行うことを特徴とす
   る下記式［ I ］で表わされる３（あるいは４）−フル
   オロ−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチ
   ルシクロペンタン誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ただしＢ：核酸塩基類の残基、アジド 基、アミノ基、あるいは保護 されたアミノ基 Ｒ＾１、Ｒ＾２：それぞれ独立に、水素原 子あるいは保護基 ｋ：０あるいは１の整数 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ ただしＲ＾３：アジド基、アミノ基、あるいは保護され
   たアミノ基 Ｒ＾４、Ｒ＾５：それぞれ独立に、保護基 Ｙ：水素原子、あるいは脱離活性 化基
3. （３）フッ素化後の任意の段階で３−フルオロ体と４−
   フルオロ体を分離することを特徴とする特許請求の範囲
   第２項の方法。
4. （４）Ｙがスルホニル基であり、フッ素化剤が金属ある
   いは第４級アンモニウムのフッ化物である、特許請求の
   範囲第２項の方法。
5. （５）Ｙが水素原子あるいはトリアルキルシリル基であ
   り、フッ素化剤がアミノサルファ−フルオリド系フッ素
   化剤である、特許請求の範囲第２項の方法。