RU2368601C2 - Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения - Google Patents
Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2368601C2 RU2368601C2 RU2006113946/04A RU2006113946A RU2368601C2 RU 2368601 C2 RU2368601 C2 RU 2368601C2 RU 2006113946/04 A RU2006113946/04 A RU 2006113946/04A RU 2006113946 A RU2006113946 A RU 2006113946A RU 2368601 C2 RU2368601 C2 RU 2368601C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- carbonyl
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC1(CCCC1)C(NC(CCc1ccccc1N1C*)C1=O)=O)CC(N(C)*)=O Chemical compound CC(CC1(CCCC1)C(NC(CCc1ccccc1N1C*)C1=O)=O)CC(N(C)*)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I,
в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1-C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, где группы R1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила;
C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил; и к физиологически совместимым солям кислот формулы I и/или к физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений формулы I по п.1, к способу получения соединений формулы I, а также к соединениям общей формулы II.
Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении нейтральной эндопептидазы (НЭП), эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ) и растворимой эндопептидазы человека (чРЭП).
7 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
Claims (20)
1. Соединения общей формулы I, в которой
R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1-C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
где группы R1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;
и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I.
R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1-C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
где группы R1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;
и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и
R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и гидроксигруппы которого необязательно замещены C2-C4-алканоилом; C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и который необязательно 1 раз замещен C1-C4-алкилом; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно замещена C2-C4-алканоилом; кислород; фенил или бензил, и
R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I.
R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и
R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и гидроксигруппы которого необязательно замещены C2-C4-алканоилом; C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и который необязательно 1 раз замещен C1-C4-алкилом; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно замещена C2-C4-алканоилом; кислород; фенил или бензил, и
R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I.
3. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(пиклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-метил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.
4. Соединения формулы I по п.1, в которой R2 обозначает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.
5. Соединения формулы I по п.1, в которой R3 обозначает изопропил; метоксиэтил; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксигруппа необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; 3-ацетилокси-н-пропил; циклопропилметил; 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилэтил, 2,4-диметоксибензил; 1-нафтилметил; 3-оксо-1,1-диметилбутил; фенил-2-оксоэтил, 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил, 3-(2-оксоазепанил), диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.
6. Соединения формулы I по п.1, в которой R2 и R3 совместно обозначают морфолин; пиперидин; 4-кетопиперидин; 4-гидроксипиперидин, необязательно этерифицированный C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком по гидроксигруппе; пиперазин или пирролидин.
7. Соединения формулы I по п.1, в которой R4 обозначает водород, C1-C4-алкил, п-метоксибензил, N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-метил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.
8. Соединения формулы I по п.1, которые выбраны из группы, включающей
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тстрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил)-4-(диэтиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил)бутановую кислоту;
4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту и
4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту,
совместно с их биологически лабильными сложными эфирами и физиологически совместимыми солями кислот этих соединений формулы I и/или физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями этих соединений формулы I.
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тстрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил)-4-(диэтиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил)бутановую кислоту;
4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту и
4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту,
совместно с их биологически лабильными сложными эфирами и физиологически совместимыми солями кислот этих соединений формулы I и/или физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями этих соединений формулы I.
9. Соединения формулы I по одному из предшествующих пунктов, в которой хиральный атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового каркаса, находится в конфигурации "S".
10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтральной эндопептидазы (НЭП), эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ) и растворимой эндопептидазы человека (чРЭП), содержащая фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.1 и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или инертные наполнители.
11. Применение соединений формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых нарушений или заболеваний.
12. Применение по п.11, в котором сердечно-сосудистое нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей застойную сердечную недостаточность; гипертензию, включая вторичные формы гипертензии, такие как эссенциальная гипертензия, почечная гипертензия и/или легочная гипертензия.
13. Применение соединения двойного действия, способного ингибировать нейтральную эндопептидазу и растворимую эндопептидазу человека, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения половой дисфункции, где соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и растворимую эндопептидазу человека, представляет собой соединение формулы I по п.1.
14. Применение по п.13, в котором половая дисфункция выбрана из группы, включающей женскую половую дисфункцию и мужскую половую дисфункцию.
15. Применение по п.13, в котором половая дисфункция представляет собой мужскую половую дисфункцию.
16. Применение по п.13, в котором дисфункция выбрана из группы, включающей эректильную дисфункцию, нарушения эякуляции и нарушения желания.
17. Применение по п.16, в котором дисфункция является эректильной дисфункцией.
18. Применение соединений формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения патологических состояний, связанных с апоптозом, которые представляют собой нейродегенеративные заболевания, выбранные из группы, включающей ишемический удар, ишемию головного мозга и травматическое повреждение головного мозга.
19. Способ получения соединений формулы I
в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и
R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1-C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и
R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
где группы R1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;
а также физиологически совместимых солей кислот формулы I и/или физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I, характеризующийся тем, что соединение общей формулы II
в которой R101 и R401, независимо друг от друга, обозначают защитную группу кислоты, вводят в реакцию с соединением общей формулы III
в которой R2 и R3 обладают указанными выше значениями,
в которой R2 и/или R3 содержат свободные гидроксигруппы, при необходимости их вводят в реакцию с соединением общей формулы IV
в которой Х обозначает отщепляющуюся группу, или с производным аминокислоты, содержащим подходящую защитную группу,
в которой R101 и/или R401 не обозначают необходимые группы, образующие биологически лабильный сложный эфир, и/или в которой R2 и/или R3 обозначают защитные группы в любом содержащемся аминокислотном остатке, их последовательно отщепляют от полученных соединений одновременно или по отдельности в любой необходимой последовательности и при необходимости образовавшуюся кислотную группу в каждом случае превращают в биологически лабильные сложноэфирные группы, и при необходимости образовавшиеся кислоты формулы I превращают в их физиологически совместимые соли, или соли кислот формулы I превращают в свободные кислоты, и/или основания формулы I превращают в их кислотно-аддитивные соли, или кислотно-аддитивные соли превращают в свободные основания формулы I.
в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и
R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1-C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3-C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или
R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и
R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,
где группы R1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;
а также физиологически совместимых солей кислот формулы I и/или физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I, характеризующийся тем, что соединение общей формулы II
в которой R101 и R401, независимо друг от друга, обозначают защитную группу кислоты, вводят в реакцию с соединением общей формулы III
в которой R2 и R3 обладают указанными выше значениями,
в которой R2 и/или R3 содержат свободные гидроксигруппы, при необходимости их вводят в реакцию с соединением общей формулы IV
в которой Х обозначает отщепляющуюся группу, или с производным аминокислоты, содержащим подходящую защитную группу,
в которой R101 и/или R401 не обозначают необходимые группы, образующие биологически лабильный сложный эфир, и/или в которой R2 и/или R3 обозначают защитные группы в любом содержащемся аминокислотном остатке, их последовательно отщепляют от полученных соединений одновременно или по отдельности в любой необходимой последовательности и при необходимости образовавшуюся кислотную группу в каждом случае превращают в биологически лабильные сложноэфирные группы, и при необходимости образовавшиеся кислоты формулы I превращают в их физиологически совместимые соли, или соли кислот формулы I превращают в свободные кислоты, и/или основания формулы I превращают в их кислотно-аддитивные соли, или кислотно-аддитивные соли превращают в свободные основания формулы I.
20. Соединения общей формулы II
в которой R101 обозначает защитную группу кислоты, и
R401 обозначает защитную группу кислоты,
где группы R101 и R401, независимо друг от друга, выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой, или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C1-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; и 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил.
в которой R101 обозначает защитную группу кислоты, и
R401 обозначает защитную группу кислоты,
где группы R101 и R401, независимо друг от друга, выбраны из C1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1-C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксигруппой, или C1-C4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C1-C6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; и 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10344848.9 | 2003-09-26 | ||
DE10344848A DE10344848A1 (de) | 2003-09-26 | 2003-09-26 | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
EP04100065.4 | 2004-01-12 | ||
EP04100065 | 2004-01-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006113946A RU2006113946A (ru) | 2007-11-10 |
RU2368601C2 true RU2368601C2 (ru) | 2009-09-27 |
Family
ID=34395054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006113946/04A RU2368601C2 (ru) | 2003-09-26 | 2004-09-23 | Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1670814A1 (ru) |
JP (1) | JP4824562B2 (ru) |
KR (1) | KR101264934B1 (ru) |
AR (1) | AR045798A1 (ru) |
AU (1) | AU2004276002B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0414744A (ru) |
CA (1) | CA2539895A1 (ru) |
HK (1) | HK1096105A1 (ru) |
IL (1) | IL174373A (ru) |
MX (1) | MXPA06003226A (ru) |
NO (1) | NO20061821L (ru) |
RU (1) | RU2368601C2 (ru) |
SA (1) | SA04250283B1 (ru) |
TW (1) | TWI332947B (ru) |
WO (1) | WO2005030795A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1753433A1 (en) * | 2004-05-14 | 2007-02-21 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and pde v inhibitors |
MXPA06014448A (es) * | 2004-06-23 | 2007-03-01 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y antagonista del receptor at1. |
JP2008524159A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | NEP阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびHMGCoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 |
ATE464904T1 (de) * | 2005-02-18 | 2010-05-15 | Solvay Pharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen mit nep- inhibitoren, inhibitoren des endogenes endothelin produzierenden systems und diuretika |
CA2681267C (en) * | 2007-04-13 | 2013-11-19 | Southern Research Institute | Anti-angiogenic agents and methods of use |
AR071375A1 (es) * | 2008-04-22 | 2010-06-16 | Solvay Pharm Gmbh | Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto |
PL424452A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19750002A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Solvay Pharm Gmbh | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
IL162645A0 (en) * | 2002-01-16 | 2005-11-20 | Solvay Pharm Bv | solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds |
-
2004
- 2004-09-12 SA SA04250283A patent/SA04250283B1/ar unknown
- 2004-09-22 AR ARP040103409A patent/AR045798A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-22 TW TW093128652A patent/TWI332947B/zh active
- 2004-09-23 CA CA002539895A patent/CA2539895A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-23 MX MXPA06003226A patent/MXPA06003226A/es active IP Right Grant
- 2004-09-23 EP EP04766846A patent/EP1670814A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-23 RU RU2006113946/04A patent/RU2368601C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 JP JP2006527420A patent/JP4824562B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 AU AU2004276002A patent/AU2004276002B2/en not_active Ceased
- 2004-09-23 WO PCT/EP2004/052289 patent/WO2005030795A1/en active Application Filing
- 2004-09-23 BR BRPI0414744-8A patent/BRPI0414744A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-16 IL IL174373A patent/IL174373A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-24 KR KR1020067005869A patent/KR101264934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-25 NO NO20061821A patent/NO20061821L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-30 HK HK07103455.5A patent/HK1096105A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2006113946A (ru) | 2007-11-10 |
NO20061821L (no) | 2006-06-22 |
BRPI0414744A (pt) | 2006-11-21 |
JP4824562B2 (ja) | 2011-11-30 |
TW200524874A (en) | 2005-08-01 |
WO2005030795A1 (en) | 2005-04-07 |
IL174373A (en) | 2011-12-29 |
CA2539895A1 (en) | 2005-04-07 |
KR101264934B1 (ko) | 2013-05-20 |
SA04250283B1 (ar) | 2008-05-26 |
MXPA06003226A (es) | 2006-05-22 |
HK1096105A1 (en) | 2007-05-25 |
KR20060101460A (ko) | 2006-09-25 |
JP2007535482A (ja) | 2007-12-06 |
AU2004276002B2 (en) | 2010-07-22 |
AU2004276002A1 (en) | 2005-04-07 |
IL174373A0 (en) | 2006-08-01 |
AR045798A1 (es) | 2005-11-16 |
EP1670814A1 (en) | 2006-06-21 |
TWI332947B (en) | 2010-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2214400C2 (ru) | Производные 1-[(1-замещенного-4-пиперидинил)метил]-4-пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
US7718674B2 (en) | Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine | |
US20060079558A1 (en) | R-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetics | |
RU2000129161A (ru) | Производное 1-[(1-замещенного-4-пиперидинил)метил]-4-пиперидина, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, и промежуточный продукт | |
WO2006119958A2 (en) | Use of flibanserin in the treatment of chronic pain | |
EP1619192A3 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
ATE300941T1 (de) | Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung | |
TW200621249A (en) | Substituted amide beta secretase inhibitors | |
CA2328990A1 (en) | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
RU2007128080A (ru) | Производные пирролидиния в качестве мускариновых рецепторов мз | |
RU2006130866A (ru) | Новые спиропентациклические соединения | |
RU2008102911A (ru) | Фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы | |
RU2368601C2 (ru) | Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
RU94030812A (ru) | Производные фосфоноянтарной кислоты, способ их получения и содержащие эти соединения фармацевтические композиции | |
AU2005315608B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors | |
HUP0100024A2 (hu) | Alzheimer-kór kezelésére szolgáló hatóanyagként karvedilolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
WO2019241020A1 (en) | Serdexmethylphenidate conjugates, compositions and methods of use thereof | |
JP2006501306A5 (ru) | ||
US20230071766A1 (en) | Sigma-1 receptor agonist systolic blood pressure therapy | |
RU2001126348A (ru) | 4-гетероциклилсульфонамидил-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридил пиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
JP2007535482A5 (ru) | ||
EP4051269A1 (en) | D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same | |
RU2000101294A (ru) | 3-бензилпиперидины | |
CZ378597A3 (cs) | Použití derivátů pyrrolidinu k léčení alkoholismu | |
HUT70564A (en) | Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 27-2009 FOR TAG: (72) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150924 |