MXPA06003226A - Derivados de acidos-1-(carboxialquil)- ciclopentil carbonilamino -benzazepina-n -aceticos sustituidos con amidometilo, proceso y productos intermedios para su preparaciony medicamentos que conienen estos compuestos. - Google Patents

Derivados de acidos-1-(carboxialquil)- ciclopentil carbonilamino -benzazepina-n -aceticos sustituidos con amidometilo, proceso y productos intermedios para su preparaciony medicamentos que conienen estos compuestos.

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Abstract

Se describen compuestos nuevos con actividad inhibidora de la endopeptidasa neutra (NEP) y/o la endopeptidasa humana soluble (hSEP) de la formula general I, (ver formula I) en donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados en la descripcion, asi como medicamentos que contienen estos compuestos, en particular medicamentos adecuados para tratamiento o prevencion de enfermedades cardiovasculares, disfuncion sexual y/o condiciones adversas asociadas con apoptosis.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDOS 1- (CARBOXIALQUIL) -CICLOPENTILCARBONIL- AMINO-BENZAZEPINA-N-ACÉTICOS SUSTITUIDOS CON AMIDOMETILO, PROCESO Y PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA SU PREPARACIÓN, Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS ; La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácidos 1- (carboxialquil) ciclopentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos sustituidos con amidometilo que son útiles, por ejemplo, para la profilaxis o el tratamiento de afecciones o enfermedades cardiovasculares, . especialmente insuficiencia cardiaca,' en particular insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión, con inclusión de formas secundarias de hipertensión tales como hipertensión esencial, hipertensión renal y/o hipertensión pulmonar y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones adversas asociadas con apoptosis, y también a medicamentos que contienen estos compuestos . Adicionalmente, la invención se refiere a un proceso para la preparación de los nuevos derivados de ácidos benzazepina-N-acéticos sustituidos con amidometilo y productos intermedios de este proceso. La disfunción sexual (SD) es un problema clínico importante que puede afectar tanto a varones como a mujeres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas como psicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD están causados típicamente por enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con la hipertensión o diabetes mellitus, por medicación de prescripción y/o por enfermedad psiquiátrica tal como la depresión. Los factores psicológicos incluyen miedo, ansiedad de eficiencia . y conflicto interpersonal. La SD deteriora la eficiencia sexual, disminuye la autoestima y destruye las relaciones personales induciendo por lo tanto angustia personal. La apoptosis está implicada estrechamente en la morfogénesis y la histogénesis en el proceso del desarrollo, el mantenimiento de la ho eostasis, y la bio-defensa, y consiste en la muerte celular, que tiene un papel importante en el mantenimiento de las vidas de los individuos. Cuando el proceso de muerte regulado por los genes se ve impedido congénita o post-natalmente, la apoptosis se induce o inhibe excesivamente causando trastornos funcionales en diversos órganos, y por consiguiente enfermedades. Los fármacos que exhiben una actividad inhibidora de la apoptosis pueden utilizarse como agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades que se cree están mediadas por la promoción de la apoptosis. Derivados de ácidos benzazepina-, benzoxazepina- y benzotiazepina-N-acéticos . con actividad cardiovascular, que tienen una acción inhibidora acusáda sobre la encima endopeptidasa neutra (= NEP) se conocen ya por la memoria descriptiva EP 0 733 642 Al (= US 5.677.297). Adicionalmente, los compuestos descritos en dicho lugar tienen también propiedades menores que inhiben la enzima convertidora de la endotelina (= ECE) . Propiedades farmacológicas favorables adicionales de los compuestos que caen dentro del alcance estructural del documento EP 0 733 642 Al se conocen por los documentos EP 0 830 863 Al (= US 5,783,53), WO 00/48601 Al (= US 6,482,820) y WO 01/03699 Al (= US-2003-0040512-A1) . Derivados ' de ácidos benzazepinona-N-acidicos sustituidos con ácido fosfónico con un efecto inhibidor combinado sobre NEP y ECE se dan a conocer en el documento EP 0 916 679 Al (= US 5,952,327). Por la memoria descriptiva WO 02/094176 A2 se conocen preparaciones farmacéuticas que contienen compuestos que tienen una acción combinada ventajosa que inhibe las enzimas metaloproteasas NEP e IGS5 y tienen, entre otras cosas, propiedades cardiovasculares activas. Compuestos adecuados para dichas preparaciones de combinación son también compuestos que caen dentro del alcance de las memorias descriptivas EP 0 733 642 Al y EP 0 916 679 Al . La enzima IGS5, como se comprenderá en el contexto de esta invención, y su papel fisiológico en conexión con las enfermedades cardiovasculares, es conocida per se por la memoria descriptiva WO 01/36610 Al. La enzima IGS5 mencionada anteriormente se conoce también como "endopeptidasa humana soluble" (= hSEP) . Por el documento WO 99/55726 Al se sabe que ciertos inhibidores de tipo tiol de la ECE son útiles para tratar o inhibir, entre otras cosas, la disfunción eréctil. El documento EP 1097 719 Al da a conocer el uso de inhibidores de la NEP para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (= FSD) . La publicación WO 02/06492 Al da a conocer, entre otras cosas, anticuerpos contra e inhibidores de un polipéptido especifico que tiene actividad de endopeptidasa soluble secretada (= SEP) . En- la solicitud de patente US 20030045449 se describe que ciertos inhibidores de metaloproteasas de la matriz son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Problemas asociados con dicha invención son, en primer lugar, que los inhibidores de las metaloproteasas de la matriz comprenden un extenso grupo de inhibidores de proteasas y, en segundo lugar, que de acuerdo con dicha solicitud, las metaloproteasas tienen que utilizarse en una composición farmacéutica que contiene también un inhibidor de N-NOS . La solicitud de Patente publicada US 2002/0013307 expone el uso de inhibidores de vasopeptidasas para tratar o ralentizar la progresión de la disfunción cognitiva y tratar y/o prevenir la demencia. M. Sumitomo et al. (véase Clinical Cáncer Research 1C¿ (2004) 260-266) describen de hecho la quimiosensibilización con NEP del cáncer de próstata independiente de andrógenos.
Fue un objeto de la presente invención proporcionar nuevas sustancias activas que tienen un perfil de acción combinado inhibidor de las enzimas NEP, hSEP y ECE que son adecuadas, entre otras cosas, para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión, con inclusión de formas secundarias de hipertensión tales como hipertensión esencial, hipertensión renal , y/o hipertensión pulmonar; y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones adversas asociadas con la apoptosis. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un grupo de nuevos derivados de ácidos 1- (carboxialquil) -ciclo-pentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos sustituidos con amidometilo de acuerdo con la invención se distingue por un perfil de acción que inhibe las enzimas NEP y hSEP, y en cierta extensión también ECE, y parece por consiguiente adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades cardiovasculares, especialmente la insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión, con inclusión de formas secundarias de hipertensión tales como hipertensión esencial, hipertensión renal y/o hipertensión pulmonar; y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones adversas asociadas con la apoptosis. El objeto de la invención está constituido por nuevos derivados de ácidos 1- (carboxialquil) ciclopentil-carbonilamino-benzazepina-N-acéticos sustituidos con amidometilo de la fórmula general I, 50en donde R1 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-n o hidroxialquilo Ci-4, cuyo grupo hidroxilo . está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido, y R3 es alquilo C^; alcoxi Ca_4-alquilo Ci_4; hidroxialquilo C1-4," que está sustituido opcionalmente con un segundo grupo hidroxilo y cuyos grupos hidroxilo están esterificados cada uno opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido; (alquil C0-4) 2amino-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3_7-alquilo Ci_4; fenil-alquilo Ci_ 4, cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo Ci_4, alcoxi C1-4 y/o halógeno; naftil-alquilo Ci-4; oxoalquilo C3_6; fenilcarbonilmetilo, cuyo grupo fenilo está sustituido op'cionalmente 1-2 veces con alquilo Cx_4, alcoxi C1-4 y/o halógeno, o 2-oxoazepanilo, o R2 y R3 juntos son alquiieno C4_7, cuyos grupos metileno están reemplazados opcionalmente 1-2 veces por carbonilo, nitrógeno, oxigeno y/o azufre, y que están sustituidos opcionalmente una sola vez con hidroxi, que está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2- o un residuo de aminoácido; alquilo Ci_4; hidroxialquilo Ci_4, cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido; fenilo o bencilo, y R4 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, y las sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de Fórmula I y/o las sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de los compuestos de Fórmula I. Adicionalmente, un objeto de la invención está constituido por medicamentos que 'contienen los compuestos de Fórmula I. Todavía adicionalmente, un objeto de la invención es un proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula I y productos intermedios de este proceso. En los casos en que en los compuestos de Fórmula I o en otros compuestos descritos dentro del contexto de la presente invención los sustituyentes son o contienen alquilo Cj-4 , éstos pueden ser cada uno de cadena lineal o ramificada. En los casos en que los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I · representan halógeno, son adecuados flúor, cloro o bromo. Se prefiere el cloro. En los casos en que los sustituyentes contienen alcanoilo C2- , éste puede ser de cadena lineal o ramificada. Se prefiere acetilo como alcanoilo C2-4 · En los casos en que en los compuestos de Fórmula I los grupos hidroxilo están esterificados con residuos de aminoácidos, estos residuos de aminoácidos pueden derivarse de a- o ß-aminoácidos naturales o no naturales. Aminoácidos adecuados que pueden utilizarse se seleccionan por ejemplo del grupo consistente en alanina, ácido 2-aminohexanoico (= norleucina) , ácido 2-aminopentanoico (= norvalina) , arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, 3, 4-dihidroxifenil-alanina (= dopa) , glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina (= ácido 2, 5-diaminovalérico) , ácido 5-oxo-2-pirrolidina-carbónico (= ácido piroglutámico) , fenilalanina, prolina, serina, treonina, tironina, triptófano, tirosina y valina. Se prefieren residuos de aminoácidos que se derivan de alanina, asparagina, glutamina, glicina, isoleucina, leucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina y valina. . Los compuestos de Fórmula I representan derivados de ácidos dicarboxilicos esterificados opcionalmente con grupos formadores de ásteres biolábiles. Los ásteres biolábiles de Fórmula I representan, como regla, precursores administrables (= "profármacos") de los ácidos libres. Por consiguiente, pueden existir monoésteres o diésteres de los compuestos de Fórmula I. Dependiendo de la forma de administración, se prefieren los ésteres biolábiles de los ácidos libres, siendo adecuados los últimos en particular para administración intravenosa (= i.v.) . Los grupos que pueden escindirse en condiciones fisiológicas in vivo, liberando derivados biodisponibles de los compuestos ¦ de Fórmula I, son adecuados como grupos formadores de ésteres biolábiles R1 y R4. Ejemplos adecuados . de esto son grupos alquilo Ci-4, en particular metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; grupos alquiloxi Ci_4-alquiloxi · C1-.4, en particular metoxietoximetilo; grupos cicloalquilo C3_7, en particular ciclohexilo grupos cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, en particular ciclopropilmetilo; grupos N, -di- (alquil Co-4)amino-alquilo x-5; grupos fenilo o fenil-alquilo C1-4 sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo una o dos veces con halógeno, alquilo C1- o alcoxi C1-4 o con una cadena alquileno C1-4 unida a dos átomos de carbono adyacentes; grupos dioxolanilmetilo sustituidos opcionalmente en el anillo dioxolano con alquilo Ci_ 4; grupos alcanoiloxi C2-6~alquilo C1-.4 sustituidos opcionalmente en el grupo oxi-alquilo Ci_4 con alquilo i-¿; ésteres dobles tales como l-[[ (alquil Ci_4) carbonil] oxi] -alquilésteres Ci_4, por ejemplo, (RS) -1- [[ (isopropil) carbonil] oxi] etilo o (RS)-l-[[ (etil) -carbonil] oxi] -2-metilpropilo (para su preparación, véase por ejemplo, F.W. Sum et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. _ (1999) 1921-1926 o Y. Yoshimura et al., The Journal of Antibiotics 39/9 (1986) 1329-1342); esteres carbonato tales como 1- [ [ (cicloalquiloxi C4_7) carbonil] oxi] -alquilésteres Ci_4, preferiblemente (RS) -1- [[ (ciclohexiloxi) -carbonil] oxi] etilo (= cilexetilo; para la preparación, véase, por ejemplo, K. Kubo et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 2343-2349; citado como "Kubo et. al." en lo sucesivo))- o 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-alquilésteres Ci_4 que contienen opcionalmente un enlace doble en el anillo dioxolano, preferiblemente 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il-metilo (= medoxomil, para la preparación véase, por ejemplo, Kubo et al.) o 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-metilo (= (metil) etilencarbonato) . En los casos en que el grupo formador de un éster biolábil represente un grupo fenil-alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, éste puede contener una cadena alquileno con 1 a 3, preferiblemente 1, átomos de carbono y preferiblemente representa bencilo opcionalmente sustituido, en particular 2-clorobencilo o 4-cloro-bencilo . En los casos en que el grupo formador de un éster biolábil represente un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cuyo anillo fenilo está sustituido con una cadena alquileno inferior, ésta puede contener 3 a 4, preferiblemente 3, átomos de carbono y en particular puede ser indanilo. En los casos en que el grupo formador de un éster biolábil represente un grupo alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, el grupo alcanoilo C2- 6 puede ser de cadena lineal o ramificado. R1 tiene preferiblemente los significados hidrógeno, etilo, metoxietoximetilo, (RS) -1- [[ (isopropil) carbonil] -oxi] etilo, (RS) -1- [[ (etil) carbonil] oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il-metilo, 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS)-l- [ [ (etoxi) carbonil] oxi] etilo . R2 tiene preferiblemente los significados hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo, estando cada grupo hidroxilo esterificado opcionalmente con alcanoilo C2_4 o un resto de aminoácido. En los casos en que R3 tiene el significado (alquil C0-4) 2amino-alquil-o Ci_5, pueden estar presentes uno o dos grupos alquilo C0-4, con independencia uno de otro. De modo más especifico, "(alquil C0-4) 2amino-alquilo Ci_6" comprende expresamente los significados " (C0) 2-alquilamino-alquilo Ci-e" r " (Co) ( C1-4) -alquilamino-alquilo Ci_6" y " (Ci_4) 2-alquilamino-alquilo Ci-6"- ? (C0) 2-alquilamino-alquilo Ci_6" tiene por objeto designar un grupo amino primario (= -NH2) insustituido unido a alquil (eno) Cx-6/ " (C0) (C3.-4) -alquilamino-alquilo Cx-6" tiene por objeto designar un grupo amino secundario monosustituido con alquilo (C^) y unido a alquil (eno) Ci_6; " ( C1-4) 2-alquilamino-alquilo-Ci-e" tiene por objeto designar un grupo amino terciario disustituido con alquilo ( C1-4) y unido a alquil (eno) Ci-s. R3 tiene preferiblemente los significados isopropilo; metoxietilo ; 2-hidroxietilo o 3-hidroxípropilo, estando cada grupo hidroxilo esterificado opcionalmente con alcanoilo C2_4 o un residuo de aminoácido; 3-acetiloxi-n-propilo; ciclopropilmetilo; 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo; · 4-metoxifeniletilo; 2,4-di-metoxibencilo; 1-naftilmetilo; 3-oxo-l, 1-dimetilbutilo; fenil-2-oxoetilo; 2- ( 4-metoxifenil) -2-oxoetilo; 3- (2-oxoazepanilo) ; (alquil C0-4) 2amino-alquilo C1-6, en particular dimetilamino-n-propilo, (metil) aminoetilo, amino-n-propilo, amino-n-butilo o amino-n-pentilo . En los casos en que R2 y R3 son juntos alquilenó C4-7, cuyos grupos metileno están reemplazados opcionalmente o sustituidos opcionalmente, opcionalmente en cada caso morfolina; piperidina; 4-cetopiperidina; 4-hidroxipiperidina, que está esterificada opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido en el grupo hidroxilo; se ' prefiere piperazina o pirrolidina. R4 tiene preferiblemente los significados hidrógeno, alquilo C1-4, p-metoxibencilo, N, N-di- (alquil C0-4) amino-alquilo Ci-6, (RS) -1- [[ (isopropil) -carbonil] oxi] etilo, (RS)-l-[ [ (etil) carbonil] oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [ [ (ciclohexiloxi) -carbonil] oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, 2-oxo-1, 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS)-l- [[ (etoxi) carbonil] oxi] etilo. Compuestos particularmente preferidos de Fórmula I se seleccionan del grupo constituido por Ácido 2-{l- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-??] -amino} -carbonil) ciclopentil] -metil } -4- [isopropil (metil) amino] -4-oxobutanoico (32) ;. ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il]-amino}carbonil) ciclopentil] -metil}-4- (dimetilamino) -4-oxobutanoico (54) ; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino }carbonil) ciclopentil] -metil}-4- (dietilamino) -4-oxobutanoico (55); ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-l.H-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil ) ciclopentil] -metil} -4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] -4-oxobutanoico (43); ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil ) ciclopentil] -metil} -4- [ (3-hidroxipropil ) (metil) mino] -4-oxobutanoico (56); ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil] -metil}-4- (4-hidroxipiperidin'-l-il) -4-oxobutanoico (57) ; ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, ,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil] -metil}-4-oxo-4- [ 4- (L-valiloxi) piperidin-l-il] butanoico (68) ; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil ) ciclopentil] -metil } -4-morfolin-4-il-4-oxobutanoico (66) ; ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepin-3-il] amino} -carbonil) ciclopentil] -metil } -4-OXO-4- (4-oxopiperidin-l-il)butanoico (45) ; ácido 4- [bis (2-hidroxietil) amino] -2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) ~2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino] carbonil) ciclopentil] metil} -4-oxobutanoico (58); ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil] -metil}-4-{etil [3- (etilamlno) propil] amino } -4-oxo-butanoico (52) ; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil] -metil}-4- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -4-oxo-butanoico (59), ácido 4- [ (3-aminopropil) (etil) amino] -2-{ [1- ({ [1- ( carboximetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxobutanoico (67), ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-???-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4- {metil [2- (metilamino) etil] amino} -4-oxo-butanoico (68) , ácido 4- [ (4-aminobutil) (metil) amino] -2- { [1- ({ [1-(carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4, 5~tetrahidro-líf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxo-butanoico (75) , ácido 4- [ (4-aminobutil) (etil) amino] -2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-líf-l~benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4-oxo-butanoico (76), ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, , 5-tetrahidro-l.H-l--benzazepin-3-il] amino}carbonil) ciclopentil] -metil}-4- {metil [3- (metilamino) ropil] amino}-4-oxo-butanoico (77) y ácido 4-[ ( 5-aminopentil) (metil) amino] -2- { [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJf-l-benzazepin-3-il] amino }carbonil) ciclopentil] metil } -4-oxo-butanoico (78) , junto con sus ésteres biolábiles y sales fisiológicamente compatibles de ácidos de estos compuestos de Fórmula I y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de estos compuestos de Fórmula I. De acuerdo con la invención, los nuevos compuestos de Fórmula I y sus sales se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula general II, en donde R101 y R401, independientemente uno de otro, son cada uno un grupo protector de ácido, con un compuesto de la fórmula general III, R3 R2—NH III en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, donde R2 y/o R3 contienen grupos hidroxilo libres, si se desea éstos se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula general IV, en donde X representa un grupo lábil, o ¦ con un derivado de aminoácido protegido por un grupo protector adecuado, donde R101 y/o R401 no representan grupos deseados que formen un éster biolábil y/o donde R2 y/o R3 comprenden grupos protectores en cualquier residuo de aminoácido presente, éstos se escinden sucesivamente en los compuestos resultantes simultánea o individualmente en cualquier secuencia deseada y, si se desea, las funciones ácidas liberadas en cada caso se convierten en grupos éster biolábiles, y, si se desea, los ácidos resultantes de Fórmula I se convierten en sus sales fisiológicamente compatibles, o las sales de los ácidos de Fórmula I se convierten en los ácidos libres y/o las bases de Fórmula I se convierten en sus sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido se convierten en las bases libres de Fórmula I. Sales fisiológicamente compatibles adecuadas de los ácidos de Fórmula I son en cada caso sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o de amonio de los mismos, por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio de los mismos, sales orgánicas fisiológicamente compatibles y farmacológicamente neutras de los mismos con aminas tales como por ejemplo amoniaco, dietilaraina, tere . butilamina, N-metilglucamina, colina, o con aminoácidos tales como por ejemplo arginina. En los casos en que en los compuestos de Fórmula I los sustituyentes R2 y/o R3 contienen grupos básicos, en particular nitrógeno, los compuestos de Fórmula I pueden presentarse también en la forma de sales de adición de ácido. Sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de los compuestos de Fórmula I son sus sales convencionales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrácidos halogenados, preferiblemente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos inferiores monocarboxílieos, dicarboxílicos o tricarboxílicos tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcansulfónicos inferiores tales como ácido metansulfónico . Grupos protectores convencionales para protección de las funciones ácido carboxílíco pueden seleccionarse como los grupos protectores de ácido R101 y R401, los cuales pueden escindirse luego nuevamente utilizando métodos conocidos. Grupos protectores adecuados para ácidos carboxílicos se conocen, por ejemplo, por McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (citado como "McOmie" en lo sucesivo), y Greene, Wuts, "Protectxve Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publication (citado como "Greene" en lo sucesivo) , cada uno en la edición más reciente. Los grupos formadores de un éster biolábil pueden utilizarse también como grupos protectores de ácido. Los compuestos obtenidos por la reacción de los compuestos de Fórmula II con compuestos de Fórmula III en estos casos representan ya ésteres de Fórmula I de acuerdo con la invención. Grupos protectores de ácido R101 y R401 adecuados son en particular aquellos grupos que pueden escindirse selectivamente o introducirse selectivamente con independencia uno de otro. Ejemplos de grupos protectores de ácido que son escindibles bajo condiciones diferentes, que pueden representar también grupos formadores de ésteres biolábiles, son: grupos alquilo inferior no ramificados tales como etilo, que pueden escindirse con relativa facilidad en condiciones básicas; grupos alquilo inferior ramificados tales tere. butilo, que pueden escindirse fácilmente por ácidos tales como ácido trifluoroacético; grupos fenilmetilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo tales como bencilo, que pueden ser escindidos fácilmente por hidrogenólisis o alternativamente én condiciones básicas; grupos fenilmetilo sustituidos una o más veces en el anillo fenilo con alcoxi inferior, tales como p-metoxibencilo, que son escindidos con relativa facilidad en condiciones oxidantes, por ejemplo bajo la acción de 2,3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-benzoquinona (= DDQ) o nitrato cérico-amónico; o los grupos protectores conocidos que contienen silicio, que pueden ser escindidos fácilmente por iones fluoruro. Las personas expertas en la técnica están familiarizadas con la selección de grupos protectores adecuados para obtener un patrón de sustitución deseado. Los compuestos de Fórmula I contienen dos átomos de carbono quirales, a saber el átomo de carbono que lleva la cadena lateral amida en posición 3 del esqueleto de benzazepina (= QD*) y e^ átomo de carbono que lleva el radical "-COOR1" (= Ca*) · Los compuestos pueden estar presentes por tanto en un total de cuatro formas estereoisómeras . La presente invención comprende a la vez las mezclas de estereoisómeros y enantiómeros, asi como los compuestos - isómeros puros de Fórmula I. Se prefieren los compuestos isómeros puros de Fórmula I. Son particularmente preferidos los compuestos de Fórmula I en los cuales el átomo de carbono que lleva la cadena lateral amida en la posición 3 del esqueleto de benzazepina se encuentra en la configuración "S". Con respecto al átomo de carbono quiral "*Ca" que lleva el radical "-COOR1", la configuración de los compuestos de Fórmula I que se prefiere de acuerdo con la invención en el contexto de esta invención ha recibido provisionalmente la designación de configuración "rell" (véase la parte experimental) . Por observaciones análogas de compuestos adecuados de configuración conocida puede deducirse que la configuración "rell" preferida en el centro quiral "*Ca" es probablemente también la configuración "S". La reacción de los ácidos de Fórmula II con las aminas de Fórmula III puede efectuarse de acuerdo con métodos convencionales para la formación de grupos amida por aminoacilación. Los ácidos carboxilicos de Fórmula II o sus derivados reactivos pueden utilizarse como agentes de acilación. En particular, los anhídridos de ácido y haluros de ácido mixtos son derivados reactivos adecuados. Así, por ejemplo, pueden utilizarse cloruros de ácido o bromuros de ácido de los ácidos de Fórmula II o los ésteres mixtos de los ácidos de Fórmula II con ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo con ácidos alcansulfónicos inferiores sustituidos opcionalmente con halógeno, tales como ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico, o con ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácidos bencenosulfónicos o con ácidos bencenosulfónicos sustituidos con alquilo inferior o halógeno, por ejemplo, ácidos toluensulfónicos o ácidos bromobencensulfónicos . La acilación puede tener lugar en un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y la temperatura ambiente (= TA) . Disolventes adecuados son hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, o éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano (= THF) o dioxano' o mezclas de estos disolventes. Convenientemente, en particular si se utiliza un anhídrido mixto de los ácidos de Fórmula II con un ácido sulfónico como agente de acilación, la acilación puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de fijación de ácido. Agentes de fijación de ácido adecuados son por ejemplo bases orgánicas que son solubles en la mezcla de reacción tales como bases nitrogenadas terciarias, por ejemplo alquilaminas terciarias inferiores y piridinas tales como trietilamina, tripropilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-dietilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina . Bases orgánicas utilizadas en exceso pueden servir también al mismo tiempo como disolventes. Si se utilizan como agentes de acilación los ácidos de Fórmula II propiamente dichos, la reacción de los aminocompuestos de Fórmula III con los ácidos carboxilicos de Fórmula II puede llevarse a cabo también convenientemente en presencia de un reactivo de acoplamiento conocido, por ejemplo, por la química de péptidos como adecuado para la formación de amidas. Ejemplos de reactivos de acoplamiento que promueven la formación de amidas con los ácidos libres por reacción con el ácido in situ, formando un derivado de ácido reactivo, son en particular: cloroformiato de etilo, alquilcarbodiimidas, por ejemplo, cicloalquilcarbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida o N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (== EDC) , carbonildiimidazol y sales de N-alquilo inferíor-2-halopiridinio, en particular haluros o toluensulfonatos . La reacción en presencia de . un reactivo de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente a temperaturas de -30° a · +50°C en disolventes tales como hidrocarburos halogenados y/o disolventes aromáticos y opcionalmente en presencia de una amina de fijación de ácido descrita anteriormente. En los compuestos obtenidos por reacción de los compuestos de Fórmula II con los compuestos de Fórmula III en donde R2 y/o R3 contienen grupos hidroxilo libres, éstos pueden, si se desea, hacerse reaccionar de manera conocida con un compuesto de Fórmula IV. En los compuestos de Fórmula IV, el grupo lábil X representa por ejemplo halógeno, preferiblemente cloro. En los compuestos obtenidos por reacción de los compuestos de Fórmula II con los compuestos de Fórmula III, en donde R2 y/o R3 contienen grupos hidroxilo libres, éstos pueden, en caso deseado, hacerse reaccionar de manera conocida con un derivado de aminoácido protegido por un grupo protector adecuado. Grupos protectores adecuados para aminoácidos junto con métodos de introducción o escisión selectiva de los mismos se conocen en la técnica, por ejemplo, por McOmie o por Greene. Derivados de aminoácidos protegidos convenientemente están, o bien disponibles en el comercio, o se pueden preparar de manera conocida. Los grupos protectores R101 y R401, con la condición de que los mismos no representen ningún gxupo deseado que forme un éster biolábil, y/o los grupos protectores que pueden estar presentes en cualquier resto de aminoácido presente en R2 y/o R3, pueden escindirse de manera conocida y si se desea de modo selectivo a partir de los compuestos obtenidos por reacción de los compuestos de Fórmula II con los compuestos de Fórmula III. Los compuestos de Fórmula I pueden aislarse de la mezcla de reacción y, en caso necesario, purificarse de manera conocida, por ejemplo por cromatografía líquida de alta resolución (= HPLC) . Los compuestos de partida de Fórmula II son compuestos nuevos que son adecuados como productos intermedios para la preparación de sustancias activas nuevas, por ejemplo para la preparación de los compuestos de Fórmula I . Los compuestos de Fórmula II se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula general V, en donde R5 es un grupo protector de ácido y R101 tiene el significado indicado anteriormente, con compuestos de la fórmula general VI, en donde R tiene el significado anterior, y escisión subsiguiente de los grupos protectores de ácido R5 de nuevo de manera conocida. La reacción se puede llevar a cabo de manera conocida para las aminoacilaciones, por ejemplo conforme a la manera indicada anteriormente para la reacción de compuestos de Fórmula II con compuestos de Fórmula III. Para evitar reacciones secundarias indeseables, puede ser ventajoso escindir los grupos protectores de ácido R5 por un método que no opere en un medio alcalino y seleccionar por consiguiente correspondientemente los grupos protectores de ácido R5-adecuados. Las aminas de Fórmula III son conocidas per se o se pueden preparar de manera conocida a partir de compuestos conocidos. Los derivados de ácido reactivos de Fórmula IV son conocidos per se o se pueden preparar de manera conocida a partir de compuestos conocidos. Éstos son derivados de ácidos carboxilicos Ci_4 de cadena lineal o ramificados. Los compuestos de Fórmula V se pueden preparar por reacción de derivados de ésteres acrilicos de la fórmula general VII, en donde R101 y R5 tienen los significados anteriores, con ácido ciclopentancarboxilico . La reacción puede tener lugar de manera conocida en las condiciones de una condensación de Mic ael en un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción por reacción del ácido ciclopentancarboxilico con una base fuerte capaz de formar el dianión del ácido ciclopentancarboxilico, y reacción subsiguiente con el derivado de éster acrilico de Fórmula VII. Disolventes adecuados son éteres, en particular éteres cíclicos tales como THF. Bases fuertes adecuadas son amiduros orgánicos de metal alcalino no nucleófilos o alquilos inferiores de metal alcalino tales como diisopropilamiduro de litio o n-butil-litio. Convenientemente, el ácido ciclopentancarboxilico se hace reaccionar en THF con dos equivalentes de n-butil-litio y la mezcla de reacción se hace reaccionar luego ulteriormente con el compuesto de Fórmula VII. La temperatura de reacción puede estar comprendida entre -80° y 0°C. Los compuestos de Fórmula VI se conocen, por ejemplo por la- memoria descriptiva EP 0 733 642 Al, y se pueden preparar en la forma de sus racematos o, alternativamente, en forma de isómeros puros de acuerdo con los métodos descritos en dicho lugar o métodos análogos a los mismos. Los compuestos de Fórmula VII se pueden preparar por esterificación de compuestos de la fórmula general VIII, en donde R5 representa un grupo protector de ácido, de manera conocida con un alcohol deseado. Los compuestos de Fórmula VIII pueden obtenerse por ejemplo por reacción de anhídrido del ácido itacónico en condiciones conocidas que abren el grupo anhídrido con un reactivo susceptible de formación del grupo protector de ácido R5 tal como un alcohol correspondientemente sustituido. En las reacciones arriba descritas, los centros quirales en los compuestos de partida de Fórmula V y de Fórmula VI no se alteran, por lo que dependiendo del tipo de compuestos de partida pueden obtenerse finalmente compuestos isómeros puros de Fórmula I o mezclas de isómeros. Para la preparación de compuestos estereoquímicamente uniformes de Fórmula I, se hacen reaccionar convenientemente compuestos estereoquímicamente uniformes de Fórmula V con compuestos estereoquímicamente uniformes de Fórmula VI. Si se hace reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de Fórmula V con un compuesto racémico de Fórmula VI o un compuesto racémico de Fórmula V con un compuesto enantioméricamente puro de Fórmula VI, se obtiene en cada caso una mezcla de dos diastereoisómeros que, si se desea, pueden separarse en la etapa de los compuestos de Fórmula II o en la etapa de los compuestos de Fórmula I de manera conocida. La reacción de compuestos racémicos de Fórmula V con compuestos racémicos de Fórmula VI produce mezclas correspondientes de cuatro isómeros, que se pueden separar en caso deseado de manera conocida, por ejemplo por separación HPLC sobre materiales de separación a ser posible quirales. Los compuestos de Fórmula V tienen un centro quiral en el átomo de carbono que lleva el radical "-COOR101" y se obtienen por síntesis a partir de derivados de ásteres acrílicos de Fórmula VII en la forma de sus racematos. Los compuestos ópticamente activos pueden obtenerse en principio a partir de las mezclas racémicas de manera conocida per se, por ejemplo, por separación cromatográfica sobre materiales de separación quirales o por reacción con bases ópticamente activas adecuadas, por ejemplo, oí-metilbencilamina, cinconidina o pseudoefedrina, y separación subsiguiente en sus antípodas ópticos por cristalización fraccionada de las sales obtenidas. Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacológicamente compatibles se distinguen por propiedades farmacológicas ventajosas. En particular, las sustancias inhiben la enzima NEP. NEP es una enzima que descompone los péptidos natriuréticos endógenos, por ejemplo, el péptido natriurético atrial (= ANP) . Debido a su acción inhibidora sobre la actividad de NEP, las sustancias son capaces de aumentar la actividad biológica y la vida útil de los péptidos natriuréticos que pueden ser atacados por NEP, en particular ANP,' y son por tanto adecuados para el tratamiento de condiciones patológicas que se ven influenciadas beneficiosamente por la acción de tales hormonas, sobre todo de enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia cardíaca, en particular insuficiencia cardiaca congestiva. En la insuficiencia cardíaca congestiva, se produce una resistencia periférica vascular que es incrementada por el reflejo debido a una fracción de expulsión reducida del corazón inducida por' la enfermedad. Esto significa que el miocardio tiene que comenzar a bombear contra una post-carga incrementada. Esto conduce en un círculo vicioso a un esfuerzo incrementado sobre el corazón y hace la situación peor aún. El aumento en la resistencia periférica está mediado, entre otras cosas, por el péptido vasoactivo endotelina (= ET-1) . La endotelina es la sustancia vaso-constrictora' endógena más potente conocida actualmente y es producida por el precursor endotelina grande (= Big-ET-1) . Con arreglo a lo que. se conoce actualmente, diversas enzimas colaboran en la conversión de Big-ET-1 en ET-1, entre otras las enzimas ECE y hSEP (véase acerca de este punto, por ejemplo, el documento WO 02/094176) .
En la insuficiencia cardiaca congestiva, como resultado del gasto cardiaco reducido y el aumento en la resistencia periférica, se producen fenómenos de contrapresión de la sangre en la circulación pulmonar y. en el corazón propiamente dicho. Como resultado, se produce una tensión de pared incrementada del músculo cardiaco en el área de las aurículas y las cavidades. En una situación de este tipo, el corazón funciona como un órgano endocrino y secreta, entre otras cosas, ANP al torrente sanguíneo. Debido a su marcada actividad vasodilatadora y natriurética/diurética, ANP produce a la vez una reducción en la resistencia periférica y una disminución en el volumen de sangre circulante. La consecuencia es una disminución acusada de la pre- y post-carga. Esto constituye un mecanismo cardioprotector endógeno. Este mecanismo endógeno positivo está limitado en el sentido de gue ANP tiene solamente una semi-vida muy corta en el plasma. La razón de esto es que la hormona es descompuesta muy rápidamente por NEP. Los compuestos de · acuerdo con la invención reducen la producción de endotelina por inhibir la actividad de ECE e inhibir adicionalmente la actividad de hSEP y contrarrestan por consiguiente un aumento en la resistencia periférica, lo cual da como resultado consiguientemente un alivio del esfuerzo del miocardio. Los resultados obtenidos hasta ahora sugieren adicionalmente que las sustancias de acuerdo con . la presente invención, por inhibir la actividad de NEP dan como resultado niveles más altos de ANP y una duración extendida de la acción de ANP. Esto deberla dar como resultado una intensificación del mecanismo endógeno de acción cardioprotectora mediado por ANP e impartiría a las sustancias de Fórmula I eficacia alta con respecto a la intensificación de las actividades diuréticas/natriuréticas inducidas por ANP. La NEP está implicada no sólo en la descomposición de ANP sino también en la descomposición de la endotelina. De esto se sigue que la inhibición pura de NEP además del aumento deseado en los niveles de ANP conduciría también a un aumento ' desfavorable en los niveles de endotelina. Por esta razón, un perfil mixto de NEP, hSEP y una cierta proporción de inhibición de ECE debería considerarse como particularmente beneficioso, dado que ello impide tanto la descomposición del ANP natriurético/diurético (por bloqueo de NEP) , e inhibe simultáneamente la formación de endotelina (por inhibición de hSEP y ECE) . Como resultado, puede ejercerse una influencia positiva sobre el efecto adverso concomitante de los inhibidores puros de la NEP (concretamente, un aumento indeseable en los niveles de endotelina) . El perfil de acción combinado de los compuestos de Fórmula I como inhibidores de NEP, hSEP y, en menor extensión, también de ECE, hace que los compuestos de acuerdo con la invención resulten particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones patológicas tales como afecciones o enfermedades tales como afecciones o enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia cardíaca, con inclusión de insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia cardiaca crónica, y en particular insuficiencia cardiaca congestiva; pero también hipertensión, con inclusión de formas secundarias de hipertensión tales como hipertensión esencial, hipertensión renal y/o hipertensión pulmonar; insuficiencia cardiaca, angina de pecho, arritmias cardiacas, infarto de miocardio, infarto de miocardio perioperativo, infarto de miocardio con mal pronóstico, hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía congestiva, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, cardiomiopatía idiopática, miocarditis, pericarditis y/o endocarditis de los mamíferos superiores, particularmente los humanos. Los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse también beneficiosamente en la profilaxis o el tratamiento de las lesiones del corazón, en particular del miocardio, inducidas por dosis cardiotóxicas de medicamentos, en particular de agentes citostáticos , preferiblemente de antibióticos o productos químicos citostáticos; angina abdominal, isquemias cerebrales, enfermedad vascular periférica, . hemorragia subaracnoidea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, enfermedad renal (insuficiencia renal) , ateroesclerosis, y dolor en casos de carcinoma colorrectal o prostático en los mamíferos superiores, particularmente los humanos. Es llamativa la eficacia sorprendentemente satisfactoria de los compuestos de Fórmula I después de la administración i.v. con relación a su acción reguladora de la presión sanguínea, en particular su acción hipotensora.
Descripción de los métodos de ensayo farmacológicos Los números de ejemplos citados se refieren a los ejemplos de preparación descritos más adelante. 1. Investigación in vitro de la acción inhibidora de la NEP de las sustancias Para demostrar la acción inhibidora de las sustancias de acuerdo con la invención sobre NEP, se investigó la acción inhibidora de las sustancias sobre la descomposición hidrolítica del polipéptido Mca-Asp-Ile-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH que se produce como resultado de la actividad enzimática de NEP en un ensayo estándar in vitro. En este ensayo, la medida de la actividad inhibidora de las sustancias que se determinó fue su valor CI50. El valor CI50 de una sustancia de ensayo que tiene actividad inhibidora de las enzimas es aquella concentración de la sustancia de ensayo para la cual se bloquea el 50% de la actividad enzimática de la NEP.
Tampón de ensayo: Tris 100 mM de pH 7.0, NaCl 250 mM Enzima : NEP recombinante humana soluble Prof. Crine, Universidad de Montreal, Canadá Solución de origen: 100 µg/ml en Tris 20 mM de pH 7.0, Solución de trabajo: solución de origen con tampón de ensayo diluido a 2 g/ml Sustrato : Mca*-Asp-Ile-Ala-Trp-Phe-Dpa**-Thr-Pro- Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly- COOH; un análogo de Big~ET-l extinguido en fluorescencia, es decir un sustrato de metaloproteasas que es detectable por la señal de fluorescencia, en particular de NEP y ECE-1. La fluorescencia del fluoróforo MCA se extingue inicialmente por la presencia del "extintor" Dpa. *Mca = (7-metoxicumarin-4-ilo) **Dpa = (3- [2, 4-dinitrcfenil]-L-2, 3-di- aminopropionilo) de Polypeptide Laboratories, Wolfenbüttel, Alemania Solución 100 µ? en tampón de ensayo origen: Sustancias de Todas las sustancias se disolvieron en ensayo : DMSO (10 mM) y se diluyeron hasta la concentración a ensayar con tampón ensayo . 70 µ? de tampón de ensayo, 10 µ? de solución de enzima de trabajo y 10 µ? de solución de la sustancia de ensayo se mezclaron en un matraz Eppendorf y se preincubaron a 37°C durante 15 minutos (= min) . A continuación se añadieron 10 µ? de la solución de origen de sustrato y el lote de ensayo se incubó durante 60 minutos a 37°C. La reacción enzimática se terminó luego por calentamiento durante 5 minutos a 95°C. Después de centrifugación (Heraeus Biofuge B, 3 min) , se investigó el sobrenadante liquido por HPLC de acuerdo con las especificaciones siguientes. El sustrato se separó de los productos de escisión por medio de HPLC en fase inversa (columna CC125/4 Nucleosil 300/5 Cis RP con precolumna CC 8/4 Nucleosil 100/5 C18, de Macherey-Nagel, Düren, Alemania) . Para esto, se inyectaron 60 µ? de la mezcla de ensayo en el punto de inyección de muestra HPLC y la columna se eluyó · luego a un caudal de 1 ml/min con el gradiente siguiente: Fase móvil A: 100% H20 + H3P04 0.5M, de pH 2.0 Fase móvil B: 100% acetonitrilo + ¾P04 0.5M 0-2 min 20% B 8-10 min 60-90% B 2-6 min 20-50 B 10-13 min 90% B 6-8 min 60% B 13-15 min 90-20% B Todos los péptidos se detectaron por absorción a 214 nm y por fluorescencia con una longitud de onda de excitación de 328 nm y una longitud de onda de emisión de 393 nm. Después de la escisión enzimática del péptido, el fluoroforo (= Mea) y · el extintor terminan en diferentes fragmentos peptidicos, lo cual reduce la eficacia de la extinción. Esto da como resultado un aumento de fluorescencia. La señal de fluorescencia creciente (corresponde a la superficie, A) del pico HPLC del péptido con el fluoroforo Mea no extinguido se utiliza para los cálculos ulteriores. Esta señal se comparó para muestras con (= h±n ib) Y sin (= Acontroi) sustancia de ensayo de Fórmula I, y el valor "% inhibición" se calculó sobre la base de las áreas de los picos respectivos de acuerdo con la fórmula siguiente: % inhibición = 100 * (1 - Ainhib/Acontroi) Todas las muestras se midieron por duplicado y se calcularon los valores medios a partir de ello. Un inhibidor estándar (tiorfano 10 nM) y un control de disolvente (DMSO al 0.1%) se midieron análogamente como controles de calidad en cada operación.
En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de Fórmula I enumeradas en la tabla 1 siguiente tenian los valores CI50 dados a continuación: Tabla 1: Acción inhibidora de la NEP de las sustancias de ensayo in vitro Ejemplo No. - CIS0 (NEP) 3 17.9 10 37 16 20.0 17 <1 19 18.2 20 12.9 21 16.9 23 10.6 24 11.1 25 15.5 27 7.8 31 4.0 32 13.8 43 3.2 59 12 63 9 76 10.0 2. Investigación in vitro de la acción inhibidora de hSEP de las sustancias Para demostrar la acción inhibidora de las sustancias de acuerdo con la invención sobre hSEP, se investigó la acción inhibidora de las sustancias sobre la descomposición hidrolitica del polipéptido Mca-Asp-Ile-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH que se producía como resultado de la actividad enzimática de la hSEP en un ensayo estándar in vitro. En este ensayo, la medida de la actividad inhibidora de las sustancias que se determinó fue su valor CI50. El valor CI50 de una sustancia de ensayo que tiene actividad inhibidora de las enzimas es aquella concentración de la ' sustancia de ensayo para la cual se bloquea el 50% de la actividad enzimática de la hSEP, Tampón de ensayo: Tris 100 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM Enzima: Ectodominio de hSEP marcado con His5 de Innogenetics , Gante, Bélgica Solución de origen: 53 mg/ml en HEPES 20 mM de pH 7.2, 5% glicerol, 0.005% Tween 20, NaCl 100 mM, pureza >99% Solución de trabajo: solución de origen con tampón de ensayo diluido a 10 mg/ml Sustrato: Mca-Asp-Ile-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr- Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly- Leu-Gly-COOH; análogo de Big-ET-1 extinguido en fluorescencia. Solución de origen: 100 µ en tampón de ensayo, de Polipeptide Laboratories, olfenbüttel, Alemania Sustancias de ensayo: Todas las sustancias se disolvieron en DMSO (10 naM) y se diluyeron a la concentración a ensayar con tampón de ensayo.
El ensayo y el procedimiento HPLC se llevaron a cabo análogamente al modo indicado anteriormente para determinación de la acción inhibidora in vitro de las sustancias de ensayo sobre NEP. Como inhibidor estándar en el procedimiento HPLC se utilizó fosforamidón 10 nM. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de Fórmula I enumeradas en la Tabla 2 siguiente tenían los valores CI5o dados a continuación: Tabla 2 : Acción inhibidora de hSEP de las sustancias de ensayo in vitro Ej emplo No . CI50 ( SEP) 2 21.4 3 7.8 10 25.3 16 15.0 17 24.0 19 9.5 20 36.3 23 17.3 24 27.0 25 3.4 27 26.8 28 11.9 31 12.3 43 2.9 56 2.5 59 4.0 76 4.0 Investigación in vivo de la acción inhibidora de las sustancias sobre la formación de ET-1 a partir de Big-ET-1 en las ratas Para demostrar la acción inhibidora de las sustancias de acuerdo con la invención sobre la formación de ET-1 a partir de Big-ET-l, se investigó la acción inhibidora de las sustancias de ensayo sobre la descomposición hidrolítica de Big-ET-l a ET-1 que se producía como resultado de la actividad enzimática de ECE y enzimas afines tales como hSEP en un ensayo estándar in vivo. ET-1 es una sustancia endógena fuertemente vasoconstrictora. Un aumento en el nivel de ET-1 da como resultado un aumento en la presión sanguínea. Después de la infusión de Big-ET-l, tiene lugar un aumento en la presión sanguínea en tal grado que se produce ET-1 a partir de aquélla por escisión de Big-ET-l catalizada, enzimáticamente . Como medida de la acción inhibidora de la enzima de las sustancias, se determinó su acción inhibidora sobre el aumento en la presión sanguínea inducido por la infusión de Big-ET-l. Ratas (Sprague-Dawley, CRLD = Charles River) se anestesiaron con 1 ml/kg de Rompun/Ketavet 1:1. Se insertó un transductor de presión (Statham) en la arteria carótida para medir la presión sanguínea. Se canuló una vena yugular para administrar la sustancia, y la otra- para administrar Big-ET-l. Después de una fase de reposo de 20 minutos, se administraron a las ratas la sustancia de ensayo correspondiente de Fórmula I en una concentración de 10 pmol/kg como regla general, o un vehículo. Cinco minutos después, ' se infundieron 0.5 nmol/kg de Big-ET-l durante un periodo de un minuto. Se midieron cada una de las presiones sanguíneas sistólica (SAP = presión arterial sistólica) y dlastólica (DAP = presión arterial diastólica) , asi como la frecuencia cardiaca antes de la administración de la sustancia o antes de la administración de Big-ET-1 y en todos los casos cada cinco minutos durante un periodo de 30 minutos después de la administración de Big-ET utilizando el transductor de presión de manera conocida. Se calcularon el aumento máximo inducido por Big-ET-1 en la presión sanguínea y la disminución máxima de la frecuencia cardiaca a partir de los valores medidos como la diferencia entre el valor medido en el momento de máximo desarrollo de la acción de Big-Et (típicamente al cabo de 5 min) y el valor medido antes de la infusión de Big-ET. Adicionalmente, se determinó la integral de la curva de presión sanguínea bajo la influencia de Big-ET-1 durante 30 minutos (AUC = área bajo la curva) . El valor AUC proporciona información acerca de la extensión y duración totales de la acción de Big-ET o la reducción de las mismas por las sustancias; el valor AUC puede por consiguiente - además de la acción máxima de Big-ET - proporcionar información adicional acerca del efecto de las sustancias, por ejemplo en el caso de que las sustancias por ejemplo, no influyen, o lo hacen sólo ligeramente, en la acción máxima de Big-ET-1, pero aceleran considerablemente la cesación de esta acción. La inhibición porcentual del efecto máximo de Big-ET-1 sobre la presión sanguínea arterial sistólica (SAP) después de administración . i . v. de las sustancias de ensayo comparada con la administración de un vehículo se expone a continuación en la Tabla 3 : Tabla 3 : Investigación in vivo de las propiedades antihipertensivas de las sustancias de ensayo Ej emplo No , % de inhibición relacionada con la sustancia del efecto máximo de Big-ET sobre SAP frente al control -53 -94 -95 -113 14 -59 (3 µp???; 16 -45 17 -46 20 -67 21 -43 23 -40 24 -54 26 -53 29 -49 32 -52 34 -7í 35 -63 38 -48(3 µ????) 59 -98 67 -109 68 -108 75 -52 (3 pmol) 76 -93 Los compuestos de Fórmula I exhiben también de hecho propiedades inhibidoras de ECE en cierto grado. Las propiedades inhibidoras de ECE de las sustancias de Fórmula I pueden demostrarse en un ensayo estándar in vitro. Los compuestos de Fórmula I son compuestos de acción dual que son capaces de inhibir NEP y hSEP y son adecuados también para profilaxis y/o tratamiento de SD. En la clínica, los trastornos SD se han dividido en trastornos de la disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de la disfunción sexual masculina ( SD) (véase Melman, A. & Gingell, J.C. (1999)). The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J. Urology 161:5-11, a la que se hace referencia en lo sucesivo como "Melman et al. 1999"). Los compuestos de acción dual de la invención que son capaces de inhibir NEP y hSEP, en particular los compuestos de Fórmula I, son particularmente beneficiosos para la profilaxis y/o el tratamiento de la MSD (por ejemplo, la disfunción eréctil masculina - MED) . Una ventaja adicional de los compuestos de Fórmula I en esta indicación es una cierta participación inhibidora de la ECE en su perfil de acción. La MSD está asociada generalmente con la disfunción eréctil, conocida también como disfunción eréctil masculina (= MED) (véase Benet, A.E. et al. (1994), Male erectile dysfunction assessment and treatment options. C07Sp. TheY. 20: 669-673) citado en lo sucesivo como "Benet et al. 1994"). MED se define como: "... la incapacidad para conseguir y/o mantener una erección del pene para eficiencia sexual satisfactoria (véase NIH Consensus Development Panel on Impotence (1993) . NIH Consensus Conference Impotence. JA.M.A. .270:83)...". Se ha estimado que la prevalencia de la disfunción eréctil (= ED) de todos los grados (impotencia mínima, moderada y completa) es 52% en los hombres de 40 a 70 años de edad, con tasas mayores en los más viejos de 70 (Melman et al. 1999) . La condición tiene un impacto negativo importante en la calidad de vida del paciente y su pareja, dando a menudo como resultado ansiedad y tensión incrementadas, lo que conduce a depresión y autoestima baja. En tanto que hace dos décadas la MED estaba considerada fundamentalmente como un trastorno psicológico (Benet et al., 1994) , se sabe ahora que para la mayoría de los pacientes existe una causa orgánica subyacente. Como resultado, se han hecho muchos progresos en la identificación del mecanismo de erección normal del pene y la patofisiologia de la MED. Cuando los compuestos de acción dual capaces de inhibir EP y hSEP de la invención, en particular los compuestos de Fórmula I, se utilizan en la terapia de la FSD, se prefiere la terapia del trastorno de excitación sexual femenina (= FSAD) . La FSD se define óptimamente como la dificultad o incapacidad de una mujer para encontrar satisfacción en la expresión sexual. FSD es un término colectivo para varios trastornos sexuales femeninos de diverso tipo (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options . ürology, 54, 385-391.). La mujer puede tener falta de deseo, dificultad con la excitación o el orgasmo, dolor con el acto sexual o una combinación de estos problemas. Varios tipos de enfermedad, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos pueden causar la FSD. Los tratamientos en desarrollo están enfocados a tratar subtipos específicos de FSD, predominantemente trastornos de deseo y excitación. Las categorías de FSD se definen mejor contrastándolas con las fases de respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106) . El deseo o libido es el impulso para la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen a menudo pensamientos sexuales sea cuando se está en compañía de una pareja interesada o cuando se está expuesto a . otros estímulos eróticos . La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, un componente importante del cual es la dilatación de los genitales e incluye lubricación vaginal incrementada, alargamiento de la vagina y sensación/sensibilidad genital incrementada. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado, durante la excitación. Por consiguiente, la FSD ocurre cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en cualquiera de estas fases, usualmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de la FSD incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejoraran la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenina) , al hacerlo así pueden mejorar también el dolor asociado, la angustia y la incomodidad asociadas con el acto sexual y tratar así otros trastornos sexuales femeninos. Así pues, de acuerdo con un aspecto particular de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno . de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, más preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis del trastorno de la excitación sexual, trastorno orgásmico, y trastorno de dolor sexual,' y preferiblemente en el tratamiento o la profilaxis del trastorno de la excitación sexual. El trastorno de deseo sexual hipoactivo está presente si una mujer no tiene deseo alguno o tiene poco deseo de ser sexual, y tiene ningún o pocos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de FSD puede estar causado por niveles bajos de testosterona, debidos ya sea a la menopausia natural o a menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicaciones, fatiga, depresión y ansiedad. El FSAD se caracteriza por una respuesta genital inadecuada a la estimulación sexual. Los genitales no sufren la dilatación que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes vaginales están deficientemente lubricadas, por lo cual el acto sexual es doloroso. Los orgasmos pueden verse impedidos. El trastorno de excitación puede estar causado por un nivel reducido de estrógenos en la menopausia o después del parto y durante la lactancia, así como por enfermedades, con componentes vasculares tales como diabetes y ateroesclerosis . Otras causas son resultado del tratamiento con diuréticos, antihistaminas, antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (= SSRIs) o agentes antihipertensivos . Los trastornos de dolor sexual (que incluyen dispareunia y vaginismo) se caracterizan por dolor resultante de la penetración y pueden estar causados por medicaciones que reducen la lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria intestinal o problemas del tracto urinario. La 1 prevalencia de la FSD es difícil de calibrar debido a que el término abarca varios tipos de problema, algunos de los cuales son difíciles de medir, y debido a que el interés en el tratamiento de la FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de las mujeres están asociados ya sea directamente con el proceso de enve ecimiento femenino o con enfermedades crónicas tales como diabetes e hipertensión. Dado que la FSD está constituida por varios subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de la respuesta sexual, no existe una terapia única. El tratamiento actual de ' la FSD está enfocado f ndamentalmente en problemas psicológicos o de relación. El tratamiento de la FSD está evolucionando gradualmente a medida que se dedican más estudios clínicos y de ciencia básica a la investigación de este problema médico. Las quejas sexuales femeninas no son totalmente psicológicas en patofisiología, especialmente para aquellos individuos que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica (por ejemplo, FSAD) que contribuye a la queja sexual femenina global. Actualmente no existe ningún fármaco registrado para el tratamiento de la FSD. La terapia empírica con fármacos incluye administración de estrógenos (tópicamente o como terapia de reemplazamiento hormonal) , andrógenos o fármacos de alteración del estado de ánimo tales como buspirona o trazodona. Estas opciones de tratamiento son a menudo insatisfactorias debido a la baja eficacia o a efectos secundarios inaceptables. Dado que el interés es relativamente reciente en el tratamiento farmacológico de la FSD, la terapia consiste en lo siguiente': asesoramiento psicológico, lubricantes sexuales de venta sin receta, y candidatos para investigación, con inclusión de fármacos aprobados para otras afecciones. Estas medicaciones se componen de agentes hormonales, sea testosterona o combinaciones de estrógeno y testosterona y más recientemente fármacos vasculares, que han demostrado eficacia en la MED. No se ha demostrado todavía que ninguno de estos agentes sea eficaz en el tratamiento de la FSD. El Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV de la American Psychiatric Association define el FSAD como: v... una incapacidad persistente o recurrente para alcanzar o mantener hasta la culminación de la actividad sexual una respuesta de lubricación-hinchamiento adecuada de excitación sexual. La alteración debe causar angustia o dificultad interpersonal acusada...". La respuesta de excitación está constituida por vasocongestión" en la pelvis, lubricación vaginal y expansión e hinchamiento de los genitales 'externos. La alteración causa angustia y/o dificultad interpersonal acusada. Estudios de investigación de la disfunción sexual en parejas revelan que hasta el 76% de las mujeres tienen .quej as de disfunción sexual y que el 30-50% de las mujeres en los Estados Unidos experimentan FSD (Berman, J.R., Berman, L.A., Werbin, T.J. et al. (1999). Female sexual dysfunction: Anatoiny, physiology, evaluation and treatment options . Curr Opin ürology, 9, 563-568). El FSAD es un trastorno sexual altamente predominante que afecta a mujeres pre-, peri- y post-menopaúsicas (terapia de reemplazamiento hormonal (HRT) ) . La misma está asociada con trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos urogenitales. Las consecuencias primarias del FSAD son falta de dilatación/hinchamiento, falta de lubricación y falta de sensación genital agradable. Las consecuencias secundarias del FSAD son deseo sexual reducido, dolor durante el acto sexual y dificultad en alcanzar un orgasmo. Recientemente se ha emitido la hipótesis de que existe una base vascular para al menos cierta proporción de pacientes con síntomas de FSAD (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998) con datos animales que soportan esta opinión (Park et al., Int. J. Impot. Res. , 9, 27-37, 1997) .
Es sabido que los inhibidores de la SEP mejoran los aumentos estimulados por los nervios pélvicos e inducidos por el péptido intestinal vasoactivo (= VIP) en el flujo vaqinal y el flujo de sangre del clitoris. Se sabe también que los inhibidores de la SEP mejoran las relajaciones de la pared vaginal aislada mediadas por VIP y por nervios. Por ello, la presente invención es ventajosa en el sentido de que contribuye a proporcionar un medio para restablecer un flujo sanguíneo genital incrementado concretamente por la respuesta de excitación sexual normal, que conduce a dilatación de la vagina, del clitoris y de los labios. Esto dará como resultado una lubricación vaginal -incrementada por la via de trasudación de plasma, elasticidad vaginal incrementada y sensibilidad genital incrementada. Por tanto, la presente invención proporciona un medio para restablecer, o potenciar, la respuesta de excitación sexual normal. Por genitales femeninos se entiende en esta memoria: "Los órganos genitales están constituidos por un grupo interno y un grupo externo. Los órganos internos están situados dentro de la pelvis y se componen de los ovarios, los tubos uterinos, el útero y la vagina. Los órganos externos son superficiales al diafragma urogenital y están situados por debajo del arco pélvico. Los mismos comprenden el monte de Venus, las partes pudendas de los labios mayores y menores, el clitoris, el vestíbulo, el bulbo del vestíbulo, y las glándulas vestibulares mayores" (Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13a edición americana). R.J. Levin expone que, dado que "... los genitales masculinos y femeninos se desarrollan embriológicamente a partir de los primordios tisulares comunes, se argumenta que [dichas] estructuras genitales masculinas y femeninas son homologas unas de otras. Asi, el clitoris es el homólogo del pene y los. labios son homólogos del saco escrotal..." (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Efzdocrinol. , 98, 6169). Con relación a la MSD, en particular a la MED, la erección del pene es un suceso hemodinámico que depende del equilibrio de contracción y relajación de la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos y la vasculatura del pene (véase Lerner, S.E., et al. (1993). A revie of erectile dysfunction: new insights and more questions. J. Urology 149: 1246-1255). Se hace referencia también en esta memoria a la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos como musculatura lisa corporal o en el sentido plural cuerpos cavernosos. La relajación de la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos conduce a un flujo sanguíneo incrementado hacia los espacios trabeculares de los cuerpos cavernosos, haciendo que los mismos se expandan contra la túnica que los rodea y compriman las venas de drenaje. Esto produce una gran elevación en la presión de la sangre en los cuerpos cavernosos que da como resultado una erección (véase Naylor, A.M. (1998). Endogenous neurotransmitters mediating penile erection. B . J. Urology 81: 424-431), citado en lo sucesivo como "Naylor, 1998") . Los cambios que ocurren durante el proceso de erección son complejos y requieren un alto grado de control coordinado que implica los sistemas nerviosos periférico y central, asi como el sistema endocrino (Naylor, 1998) . La contracción de la musculatura lisa corporal está modulada por la inervación noradrenérgica simpática por la via de activación de a-adrenoceptores postsinápticos . La MED puede estar asociada con un aumento en el tono de la musculatura lisa endógena del cuerpo cavernoso. Sin embargo, el proceso de relajación de la musculatura lisa corporal está mediado parcialmente por neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica (= NANC) . Existe cierto número de otros neurotransmisores NANC que se encuentran en el pene, distintos del óxido nítrico (= NO) , tales como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (= CGRP) y VIP. El factor' relajante principal responsable de la mediación de esta relajación es NO, que se sintetiza a partir de L-arginina por la sintasa de óxido nítrico (= NOS) (véase por ejemplo, Taub, H.C. et al., 1993. Relatiqnship between contraction arid relaxation in human and rabbit corpus cavernosum. Urology 42: 698-704) . Se cree que la reducción del tono de la musculatura lisa corporal puede ayudar a la inducción por NO de la relajación del cuerpo cavernoso. Durante la excitación sexual en el varón, se libera NO a partir de las neuronas y el endotelio y se fija a y activa la guanilato-ciclasa soluble (sGC) localizada en las células y el endotelio de la musculatura lisa, lo que conduce a una elevación en los niveles intracelulares de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (cGMP) . Este aumento de cGMP conduce a una relajación del cuerpo cavernoso debido a una reducción de la concentración intracelular de calcio ([Ca2+]i), por mecanismos desconocidos que se cree implican activación de la proteína-quinasa G (debido posiblemente a la activación de bombas de Ca2+ y canales + activados por Ca2+) . Se ha demostrado recientemente que el péptido natri-urético de tipo c (= CNP) puede jugar también un papel en la NEB, actuando sobre la guanilil-ciclasa B (= GC-B) fijada a la membrana, que se expresa en el tejido del cuerpo cavernoso humano. La estimulación de GC-B conduce a un aumento en la cGMP intracelular y, por consiguiente, a la relajación de la musculatura lisa. Los inhibidores de PDE5, por ejemplo, sildenafil, aumentan la cGMP intracelular en el tejido del cuerpo cavernoso por inhibir su descomposición. Los inhibidores de PDE5 son inactivos en ausencia de un estimulador de la formación de cGMP, por ejemplo, en ausencia de NO. Este descubrimiento sugiere que la tasa basal (sin estimulación) de formación de cGMP en el cuerpo cavernoso es bastante baja, por lo que la inhibición de la descomposición de cGMP por los inhibidores de PDE5 no es suficiente para una respuesta eréctil sin estimulación concomitante de la guanilil-ciclasa. El aumento de la concentración de CNP conduce a una concentración intracelular elevada de cGMP, por un aumento en la formación de cGMP. Por consiguiente, la elevación de la concentración de CNP en el cuerpo cavernoso tendrá probáblemente efectos similares a la inhibición de PDE5. Debido a sus mecanismos de acción diferentes, es decir el incremento de la formación de cGMP frente a la inhibición de su descomposición, los métodos de inhibición de PDE5 o de la descomposición de CNP, respectivamente, se consideran aditivos, lo que hace que sea una hipótesis razonable que una combinación de estos dos mecanismos de acción resulte particularmente eficaz en aquellos pacientes que no responden a la administración exclusiva de inhibidores de la PDE5. Se han encontrado fibras nerviosas VIP-positivas en la red trabecular del cuerpo cavernoso, lo que sugiere un papel de la liberación de VIP en la erección del pene. Se cree que los efectos de VIP están mediados por aumentos en cAMP y son por consiguiente complementarios a los de los agentes elevadores de cGMP. En pacientes con ED, se ha encontrado que una inyección intracavernosa de VIP (combinada con el antagonista -adrenoceptor fentolamina) es un tratamiento seguro y eficaz, con una tasa de respuesta de 67% (erecciones suficientes para el acto sexual) . Las endopeptidasas NEP y hSEP degradan ambas CNP y VIP y limitan por ello los efectos de CNP y VIP sobre la musculatura lisa cavernosa. La inhibición de la descomposición de CNP y VIP conducirá a una disponibilidad incrementada de estos factores vasorrelaj antes, aumentando con ello el flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso, que finalmente debería dar como resultado una función eréctil mejorada. Soporte para esto puede encontrarse por datos experimentales en conejos, que demuestran un aumento significativo en la presión intracavernosa y el flujo sanguíneo genital femenino después de la aplicación de un inhibidor de NEP (véase el documento WO 02/079143) . Adicionalmente, se ha encontrado un gen (SMR1) codificante de un pro-péptido del inhibidor endógeno de NE? sialorfina (véase User H. ., Zender D.J., McKenna K.E., McVary K.T. (2003). Microarray analysis and description of SMRl gene in rat penis in a post-radical prostatectomy model of erectile dysfunction. J. Urol.; 170 (1): 298-301) que está acusadamente regulado en sentido decreciente (>80· veces) en un modelo de disfunción eréctil neurógena en ratas, que sugiere que en esta enfermedad, la actividad de NEP puede mejorarse y contribuir al desarrollo de la disfunción eréctil.
Descripción del método de ensayo farmacológico Los números de ejemplos citados se refieren a los ejemplos de preparación descritos más adelante. La inhibición de la descomposición enzimática de CNP y VIP por los compuestos utilizados de acuerdo con la invención se midió en un ensayo enzimático in vitro de acuerdo con el protocolo siguiente: Enzimas: a) hSEP (sol hu) (his) 6; o: Ectodominio de hSEP marcado con His6. solución de origen: 53 g/ml en HEPES 20 mM de pH 7.2, 5% glicerol, 0.005% Tween 20, NaCl 100 mM, pureza >99% Solución de trabajo: solución de origen diluida con tampón de ensayo hasta 5 ug/ml Suministrador : Innogenetics, Gante, Bélgica. La preparación y purificación de la proteina se realizaron como se describe en el documento WO 02/094176. b) NEP (preparada a partir de córtex de riñon de cerdo) Solución de origen: 120 ug/ml en bis-Tris 20 mM, pureza >95% Solución de trabajo: solución de origen diluida con tampón de ensayo hasta 5 g/ml Suministrador: Dr. Philippe Crine, Univ. de Montreal, Canadá Sustratos: a) VIP b) CNP (32-53) Solución de origen: 100 µ? en tampón de ensayo Suministrador: Bachem, Weil am Rhein, Alemania Tampón de , ensayo: Tris 100 mM de pH 7.0, NaCl 250 mM Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a 10 mM y se diluyeron ulteriormente con tampón. de ensayo. Procedimiento de Ensayo de Actividad 80 µ? de tampón de ensayo, 10 µ? de solución de trabajo enzimática (NEP o hSEP) y 10 µ? de solución de origen del péptido (VIP o CNP) se mezclaron en un vial Eppendorf y se incubaron durante 120 min a 37 °C. La reacción enzimática se terminó subsiguientemente por calentamiento a 95°C durante 5 min. Después de centrifugación (Heraeus Biofuge B, 3 min) , el sobrenadante se sometió a HPLC.
Procedimiento de Ensayo de Inhibición 70 µ? de tampón de ensayo, 10 µ? de solución de enzimas de trabajo (NEP o hSEP) y 10 µ? de una solución del compuesto de ensayo se mezclaron en un vial Eppendorf y se preincubaron a 37 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 10 µ? de la solución de origen del péptido (VIP o CNP) y se incubó la mezcla de reacción a 37°C durante 60 min para permitir la hidrólisis enzimática. La reacción enzimática se terminó subsiguientemente por calentamiento a 95°C durante 5 min. Después de centrifugación (Heraeus Biofuge B, 3 min) el sobrenadante se sometió a HPLC. Para separar el sustrato remanente de los productos de escisión, se utilizó una técnica de HPLC en fase inversa con una columna CC 125/4 Nucleosil 300/5 Ci8 RP y una precolumna CC 8/4 Nucleosil 100/5 C18 ( acherei-Nagel, Duren, Alemania) . Se inyectaron en la HPLC 60 µ? de las muestras de reacción, y la columna se eluyó a un caudal de 1 ml/min con el gradiente siguiente : Solución A 100% H20 + H3P04 0.5M de pH 2.0 Solución B 100% acetonitrilo + ¾P04 0.5 0-2 min: 5% B 8-10 min:. 90% B 2-7 min: 5-50% B 10-12 min: 90-5% B 7-8 min: 50- 90% B Todos los péptidos se detectaron por absorbancia a 214 nm (espectroscopia ÜV) . El porcentaje (= %) de hidrólisis se calculó sobre la base del área del pico del péptido no degradado para una muestra Y que contenia enzima en correlación con una muestra que contenia la misma concentración de péptido sin enzima (blanco) por la ecuación siguiente: % hidrólisis = 100 * (blanco - Y) La base del cálculo del % de inhibición es el área del pico del péptido no degradado (VIP o CNP) para una muestra X que contiene inhibidor en comparación con muestras que contienen solamente péptido (blanco) o péptido y enzima sin inhibidor (control) de acuerdo con la ecuación siguiente: % inhib = 100 * (X - control) / (blanco - control) Todas las muestras se verificaron por duplicado y se utilizaron valores medios. Se añadió un control de disolvente (DMSO al 0.1%) a cada operación de ensayo. CNP y VIP eran escindidos por NEP y hSEP in vitro. La descomposición de ambos péptidos era más rápida con hSEP que con NEP, como se muestra a continuación en la Tabla 4: Tabla 4 : Velocidades de descomposición de VIP y CNP por NEP o hSEP Los compuestos de ensayo de acuerdo con la invención eran capaces de prevenir la degradación de CNP y VIP tanto por NEP como por SEP. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de Fórmula I enumeradas en la Tabla 5 siguiente .tenían los valores CI50 que se dan a continuación: Tabla 5: Prevención de la degradación de CNP y VIP por los compuestos de ensayo Inhibición de la Descomposición de Descomposición de descomposición por CNP VIP el Ejemplo No. hSEP NEP hSEP NEP CI50 (nM) CI50 (nM) CI50 (nM) CI50 (nM) 4 1.0 10.1 3.1 3.1 Los compuestos de Fórmula I son adecuados también para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones adversas asociadas con apoptosis. Dichas condiciones son por ejemplo: trastornos neurodegenerativos tales como por ejemplo, apoplejía isquémica, isquemia cerebral, lesión traumática cerebral encefalomielitis aguda diseminada, esclerosis amiotrófica lateral (ALS) , retinitis pigmentosa, deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia senil, parálisis supranuclear progresiva, demencias subcorticales, enfermedad de Wilson, enfermedad de infartos múltiples, demencia por arterieesclerosis, demencia asociada al SIDA, degeneración cerebelar, síndromes de degeneración espinocerebelar, ataxia de Friedreichs, ataxia-telangiectasia, deterioro cerebral relacionado con epilepsia, lesión de . la médula espinal, síndrome de pierna inquieta, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, degeneración estriatonigral, vasculitis cerebral, encefalomiopatías mitocondriales, lipofuscinosis neuronal ceroidea, atrofias musculares espinales, trastornos de almacenamiento de lisosomas con implicación del sistema nervioso central, leucodistrofxas , trastornos por defecto del ciclo de la urea, encefalopatías hepáticas, encefalopatías renales, encefalopatías metabólicas, porfiria, meningitis bacteriana o vírica y meningoencefalitis, enfermedades causadas por priones, envenenamientos con compuestos neurotóxicos, síndrome de Guillain Barre, neuropatías inflamatorias crónicas, polimiositis, dermatomiositis, deterioro cerebral inducido por radiaciones; trastornos gastrointestinales tales como enfermedad del intestino irritable y síndromes de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, gastritis por Helicobacter pylori y otras gastritis infecciosas, enterocolitis necrotizante, enterocolitis pseudomembranosa, enterocolitis inducida por radiaciones, gastritis linfocítica, enfermedad del injerto contra el receptor, pancreatitis aguda y crónica; enfermedades hepáticas tales como por ejemplo, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica, hepatitis metabólica, hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por radiaciones, cirrosis hepática, síndrome hemolítico urémico, glomerulonefritis, nefritis por lupus; enfermedades víricas tales como hepatitis fulminante; enfermedades de las articulaciones tales como artritis traumática y osteoartritis ; inmunosupresión o inmunodeficiencia, en particular enfermedades autoinmunes tales como miopatía inflamatoria idiopática, neutropenia crónica, púrpura trombocitopénica trombótica, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica , idiopática, síndromes hemolíticos autoinmunes, síndromes de anticuerpos antifosfolípidos, miocarditis, esclerosis múltiple y sus sub-clasificaciones diagnósticas esclerosis múltiple recurrente-remitente, esclerosis múltiple progresiva secundaria, esclerosis múltiple progresiva primaria, esclerosis múltiple progresiva recurrente, esclerosis múltiple aguda, esclerosis múltiple recurrente benigna o esclerosis múltiple asintomática, neuromielitis óptica (síndrome de Devic) , hipofisitis linfocítica, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, penfigoide buloso, artritis psoriásica, endometriosis, orquitis autoinmune, disfunción eréctil autoinmune, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, sordera autoinmune, enfermedad de Sjógren, uveorretinitis autoinmune, cistitis intersticial, síndrome de Goodpasture y fibromialgia; mielodisplasias tales como anemia aplástica; enfermedades dermatológicas con inclusión de pénfigo vulgar, dermatomiositis , dermatitis atópica, púrpura de Henoch-Schonlein, acné, esclerosis sistémica, queratosis seborreica, mastocitosis cutánea, dermatitis proliferativa crónica, disqueratosis , escleroderma, dermatitis granulomatosa intersticial, psoriasis, infecciones bacterianas de la piel, dermatomicosis, lepra, leishmaniasis cutánea, vitíligo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven-Johnson, adenoma sebáceo, alopecia, fotodeterioro de la piel, liquen escleroso, heridas cutáneas agudas, incontinentia pigmenti, deterioro térmico de la piel, pustulosis exantemática, dermatosis liquenoide, vasculitis alérgica cutánea, dermatitis citotóxica; enfermedades del oido interno, tales como por ejemplo, muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por traumatismo acústico, · muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por aminoglicósidos , pérdida de oído inducida por fármacos ototóxicos, fístula perilinfática, colesteatoma, isquemia coclear o vestibular, enfermedad de Meniere, pérdida de oído inducida por radiaciones, pérdida de oído inducida por infecciones bacterianas o víricas y pérdida de oído idiopática; trasplante: enfermedad del injerto contra el receptor, rechazo agudo y crónico de trasplantes de corazón, pulmón, riñon, piel, córnea, médula ósea o hígado; curación de las heridas y rechazo de tejidos . La utilidad de los derivados de los ácidos 1-(carboxi-alquil ) -ciclopentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos sustituidos con amidometilo de Fórmula I para la profilaxis y el tratamiento de dichas condiciones adversas asociadas con apoptosis puede demostrarse en modelos animales adecuados predictivos de actividad anti-apoptótica .
Descripción de los métodos de ensayo farmacológicos Los números de ejemplos citados se refieren a los ejemplos de preparación descritos más adelante. 1. Lesión traumática cerebral: Muerte neurona! apoptótica retardada Dispositivo contusionador. El dispositivo contusionador estaba constituido por un tubo de acero inoxidable, de 40 cm de longitud, perforado a intervalos de 1 cm para prevenir la compresión del aire en el tubo. Ratas Wistar adultas, de 230-270 g, se anestesiaron con hidrato de cloral, 400 mg/kg i.p., se practicó una craneotomía a través del hemisferio derecho, el dispositivo que guiaba un peso descendente sobre la placa de soporte que se apoyaba en la superficie de la duramáter se dispuso perpendicularmente a la superficie del cráneo, y se seleccionó una fuerza de 380 g x cm producida por un peso de 20 g para causar la contusión cerebral. Se permitió un máximo de 2.5 mm de depresión de la superficie cerebral para evitar la punción mecánica de la duramáter. El centro de la placa de soporte se posicionó estereotáxicamente 1.5 mm por detrás y 2.5 mm lateralmente respecto al bregma. Las ratas se sometieron a fijación de perfusión tres días después · de la lesión cerebral con una solución que contenia 4% de paraformaldehido en tampón de fosfato.
Inyecciones intracerebroventriculares : Se administraron los compuestos por via intracerebroventrxcular (= i.c.v.) por medio de una jeringuilla Hamilton en un volumen de 5-15 µ?. Se realizaron inyecciones a lo largo de 5 rain, 15 rain -8 horas después del traumatismo utilizando las coordenadas estereotáxicas siguientes: AP = -0.5 rom, L = -2 mm y V = -5.5 en relación al bregma (Swanson, L.W. (1992) Brain Ma s : Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam) .
Análisis morfornétrico en el hipocampo. El deterioro en el subcampo CA3 del hipocampo se determinó estereológicamente a 5 niveles rostrocaudales diferentes que se extendían desde .10.21 a 11.21 mm (Swanson, L.W. (1992), Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, sterdam) y a todo lo largo de su eje mediolateral tres días después de la lesión traumática. Para evaluar cuantitativamente la pérdida neuronal en el hipocampo, se utilizó la técnica estereológica disectorial (Cruz-Orive, L.M. & Weibel, E.R. (1990) Am. J. Physiol. 258, L148-L156) para estimar la densidad numérica (Nv) de neuronas piramidales. Se utilizaron para el muestreo un marco de recuento no polarizado (0.05 mm x 0.05 mm; altura del disector 0.01 mm) y un objetivo de gran abertura (x40) . Las neuronas normales se identificaron por la presencia de los núcleos típicos con nucleoplasma claro y nucléolo diferenciado rodeado por citoplasma que contenía la sustancia Nissl. El limite entre los subcampos CA2 y CA3 se consideró como el punto en el que la configuración más suelta de células piramidales grandes pasa a las células piramidales densamente compactadas del subcampo CA3. Una linea arbitraria que conectaba los extremos laterales de las capas celulares granulares dentadas se consideró como una unión entre los subcampos CA3 y CA4. En este modelo de ensayo, la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 provocaba un efecto neuroprotector dependiente de la dosis. Era evidente todavía un efecto neuroprotector cuando la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 se administró por vía i.c.v. hasta 8 horas después del traumatismo: Se midió la respuesta a la dosis del efecto neuroprotector de la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 cuando se administró por vía i.c.v. 15 minutos después de un traumatismo a ratas istar adultas. Se determinaron las densidades neuronales en el subcampo CA3 del hipocampo como se describe en los métodos. Se midieron las densidades de neuronas CA3 ± Error Estándar de Medida (= SEM) en 6 niveles estereotácticos en el lado izquierdo no traumatizado de ratas tratadas con vehículo y el lado derecho traumatizado de ratas tratadas con vehículo y en ratas tratadas con la sustancia del ensayo del Ejemplo 3, y los resultados se enumeran a continuación en la Tabla 6. En la totalidad de las tablas siguientes, los números ("n") indican el número de ratas por grupo, en caso aplicable.
Tabla 6: Densidades neuronales del hipocampo CA3, células x 103/mm3 La inyección de vehículo dio como resultado la disminución de las densidades neuronales en el hipocampo CA3 hasta 35% de los valores de control, mientras que la inyección de 3, 10 ó 30 g de la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 prevenía parcialmente la pérdida neuronal del hipocampo, siendo la más eficaz la dosis de 10 g. El análisis de la varianza ("ANOVA") reveló que existía un efecto protector significativo del tratamiento sobre la pérdida neuronal en el hipocampo CA3 para las tres dosis ensayadas de la sustancia de . ensayo del Ejemplo 3 (P < 0.001; n = 10 por grupo). El estudio ANOVA reveló también que la dosis de 10 g confería una neuroprotección significativamente mejor que las dosis de 3 µg o 30 µg. Se midió la ventana de tiempo del efecto neuroprotector de la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 cuando se administró por via i.c.v. 2, 4 u 8 horas después del traumatismo a ratas Wistar adultas. Se determinaron las densidades neuronales en el subcampo CA3 del hipocampo como se describe en los métodos. Se midieron las densidades de neuronas CA3 ± SEM en 6 niveles estereotácticos en el lado derecho traumatizado de las ratas tratadas con vehículo o con el compuesto de ensayo del Ejemplo 3, y los resultados se enumeran a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7 : Densidades neuronales en el hipocampo CA3, lulas x 103/mm3 Nivel Vehículo Compuesto Compuesto Compuesto 1 ester'eotáctico izquierdo; del Ej . 3, del Ej . 3, del Ej . 3, (n - 8) 2 h; 4 h; 8 h; (n = 8) (n = 8) (n = 8) 10.21 55.2115.81 72.30±4.80 72.20±5.70 62.0014.901 10.41 50.65±7.30 68.10±6.30 65.90±8.80 53.00+6.44 10.61 49.35±8.75 60.80±5.60 63.00±6.30 53.00+6.00 j 10.81 51.21±7.97 60.20+9.40 60.50±10.50 52.5014.48 11.01 54.80±10.30 63.00±11.70 62.20113.50 61.80+4.48 11.21 60.00±13.00 67.70±14.00 63.30115.90 65.90+4.90 La inyección de vehículo dio como resultado una disminución de las densidades neuronales en el hipocampo CA3 hasta 35% de los valores de control. La inyección intracerebroventricular de 10 µg de la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 prevenía parcialmente la pérdida neuronal del hipocampo. El estudio ANOVA reveló que existia un efecto importante del tratamiento con la sustancia de ensayo del Ejemplo 3 sobre la pérdida neuronal en el hipocampo CA3 para los tres puntos de tiempo (P < 0.001 para dos y cuatro horas, P < 0.01 para 8 horas). 2. Toxicidad de la adriamicina: Determinación de la actividad anti-apoptótica Ratas Wistar, que pesaban 200-250 g, se anestesiaron con hidrato de doral, 400 mg/kg, y se implantaron minibombas osmóticas Alzet (2ML1) subcutáneamente (= s.c). Las bombas se hablan llenado con vehículo o con solución que contenía los compuestos de la invención a la concentración apropiada y se cebaron antes de la implantación. Los animales recibieron subsiguientemente . adriamicina a tres dosis diarias iguales de 5 mg/kg i.p. los días 1, 2 y 3. Las ratas se sacrificaron mediante eutanasia 5 días después de la primera inyección de adriamicina y se sometieron a perfusión transcardial con una solución que contenía 4% de paraformaldehído en tampón de fosfato. Se extirparon posteriormente el corazón, el hígado y los ríñones y se embebieron en parafina . Tinción TUNEL: Para el análisis histológico basado en marcación en los extremos con muesca de dUTP mediada por desoxinucleótido-transferasa terminal (TUNEL) , los órganos se post-fi aron durante 5 días a 4°C y se embebieron en parafina. La tinción TUNEL se realizó sobre secciones de parafina de 10 m de espesor utilizando el estuche ApopTag Peroxidase (S 7100, Oncor Appligene, Heidelberg, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Resumidamente, después de pretratamiento con proteinasa K y extinción de la peroxidasa endógena, las secciones se incubaron en tampón de equilibración seguido por la enzima de fuerza de trabajo TdT (que incorporaba nucleótidos dUTP marcados con digoxigenina a los extremos 3 '-OH de ADN libres), (1 h, 37°C) . Las' secciones se incubaron en tampón de parada/lavado (30 min, 37°C) , y luego con conjugado anti-digoxigenina-peroxidasa (30 min) seguido por sustrato DAB (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y se sometieron a tinción de contraste ligera con verde de metilo. En este modelo de ensayo, la sustancia de ensayo del Ejemplo 4 confería protección significativa contra la toxicidad de adriamicina en el corazón, el hígado y el riñon, en el sentido de que reducía significativamente las densidades de las células TUNEL-positivas en los tres órganos. Este efecto era dependiente de la dosis, siendo la más eficaz la dosis de 100 mg/kg y día.
Se' administró adriamicina a ratas Wistar a- la dosis acumulada de 15 mg/kg i.p. La sustancia de ensayo del Ejemplo 4 se administró por vía s.c. a las dosis de 20, 50 ó 100 mg/kg y dia por medio de minibombas osmóticas Alzet a lo largo de 5 días. Los animales se sacrificaron por eutanasia y se sometieron a perfusión transcardial 5 dias después de la primera inyección de adriamicina y se procesaron corazón, riñon e hígado por tinción TUNEL. Se determinaron las densidades de células TUNEL-positivas como se describe en los métodos. Los resultados para cada órgano (corazón, hígado, riñon) se midieron como densidades medias de células TUNEL-positivas ± SEM para los grupos de control y los diferentes grupos de ensayo (20, 50 ó- 100 mg/kg y día del compuesto de ensayo del Ejemplo 4) y se enumeran a continuación en la Tabla 8.
Tabla 8: Células TUNEL-positivas/mm3 x 102 La sustancia de ensayo del Ejemplo 4 disminuía de modo dependiente de la dosis el efecto citotóxico de la adriamicina en los tres órganos. Se realizaron comparaciones entre los grupos por medio del ensayo t de Student (** P<0.01; *** P<0.001 comparado con las ratas tratadas con vehículo) . La presente invención proporciona también un método de tratamiento o prevención de trastornos o enfermedades cardiovasculares y/o tratamiento de condiciones adversas asociadas con apoptosis en mamíferos y humanos, que comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona adicionalmente un método de tratamiento o prevención de la disfunción sexual en mamíferos y humanos que comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de acción dual capaz de inhibir NEP y hSEP, en particular de un compuesto de Fórmula I, de acuerdo con la invención. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar en composiciones farmacéuticas convencionales. Las dosis a utilizar pueden variar individualmente y variarán naturalmente de acuerdo con el tipo de afección a tratar y la sustancia utilizada. En general, sin embargo, formas medicinales con un contenido de sustancia activa de 0.2 a 500 mg, en particular 10 a 200 mg, de sustancia activa por dosis individual son adecuadas para administración a humanos y mamíferos superiores. Los agentes de la presente invención pueden administrarse también por infusión intravenosa, a una dosis que variará probablemente entre 0.001 y 10 mg/kg/h. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso promedio. Los compuestos pueden estar contenidos de acuerdo con la invención, junto con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos convencionales, en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas. Ejemplos de composiciones farmacéuticas sólidas son composiciones que pueden administrarse por vía oral, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos o gránulos, o alternativamente supositorios. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener excipientes farmacéuticos convencionales inorgánicos y/u orgánicos, tales como talco,- lactosa o almidón, además de adyuvantes farmacéuticos convencionales, por ejemplo lubricantes, o agentes de desintegración de tabletas. Las composiciones farmacéuticas líquidas tales como suspensiones o emulsiones de las sustancias activas pueden contener los diluyentes usuales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como polietilenglicoles y análogos. Pueden añadirse adicionalmente otros adyuvantes, tales como conservadores, correctores del gusto y análogos. Las sustancias activas pueden mezclarse y formularse con los adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos de manera conocida. Para la preparación de formas sólidas de medicamentos, las sustancias activas pueden mezclarse por ejemplo con los adyuvantes y/o excipientes de manera convencional y pueden granularse' en húmedo o en seco. Los gránulos o el polvo pueden verterse directamente en cápsulas o prensarse en núcleos de tableta de manera convencional. Éstos pueden recubrirse de manera conocida en caso deseado. Los ejemplos siguientes tienen por objeto explicar adicionalmente la invención, sin limitar su alcance. Los espectros de masas se midieron utilizando el método siguiente: HPLC-MS: Espectrómetro de masas cuadrupolo API100 (PE Applied Biosystems) acoplado a una bomba LC200 (PE) . Ionización por electropulverización, modo positivo. Intervalo de barrido m/z 100 a 1000. Soporte lógico, columna MassChrom 1.2.XTerra® (4.6 mm x 50 mm, 2.5 um) . Sistema disolvente: Agua (acetato de amonio 10 mM, pH 5) y acetonitrilo, gradiente lineal desde 5% aceto-nitrilo a 95% en 10 min. Ejemplo 1: 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc. Butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-líf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclo-pentil]metil}-4- (isopropilamino) -4-oxobutirato de etilo ?) Se añadieron 91.9 mi de alcohol bencílico a 99.07 g de anhídrido del ácido itacónico y la mezcla se agitó durante 8 horas (= h) a 65°C. Los cristales producidos por enfriamiento se convirtieron en una suspensión con 35 mi de una mezcla de n-hexano/dietil-éter 2:1 (v/v) y se separaron del disolvente por filtración. El producto bruto resultante se disolvió en 150 mi de dietiléter en condiciones moderadamente calientes y se cristalizó de nuevo por adición de 80 mi de n-hexano. Las aguas madres reunidas se concentraron, se recristalizaron conforme al método anterior y los cristales obtenidos se añadieron finalmente a la cantidad principal; se obtuvieron 120 g de ácido 2- [ (2-benciloxi) -2-oxoetil] acrílico que .se utilizó directamente para la reacción siguiente sin purificación ulterior, 1H-NMR (CDC13) : 7 .35, m, [5]; 6.47, s, [1]; 5.83, s, [1]; 5.15, s, [2]; 3.40, s, [2] ppm. B) 100 g del ácido 2- [ (2-benciloxi) -2-oxoetil] acrílico obtenido arriba se suspendieron en 100 mi de metil-terc .butileter (= MTBE) y se añadieron a ello 0.5 mi de piridina. Se añadieron gota a gota a lo anterior 47 mi de cloruro de tionilo y la mezcla resultante se calentó durante 1.5 h qon enfriamiento del reflujo hasta ebullición. Después de enfriar a TA, se evaporó aproximadamente hasta sequedad a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 50 mi de, diclorometano y se añadió gota a gota a 0-5°C a una solución receptora constituida por 16 mi de etanol y 36.5 mi de trietilamina en 150 mi de diclorometano. Una vez que hubo terminado la adición, se continuó la agitación durante 1 h aproximadamente 0°C. Se lavó luego sucesivamente dos veces con 250 mi de agua cada vez, una sola vez con 100 mi de solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio y finalmente una sola vez con solución acuosa saturada de sal común. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó todo lo posible a presión reducida. La destilación del residuo resultante a 0.015 mbar y 150°C proporcionó 56.3 g de 4-benciléster-l-etiléster del ácido 2-metilenosuccínico, que se utilizó sin purificación o caracterización ulterior directamente para la reacción siguiente. C) Se disolvieron 118 mi de diisopropilamina en 3 1 de tetrahidrofurano (= THF) seco en atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a 0°C. Se añadieron a esta solución receptora 340 mi de una solución 2.5 M de n-butil-litio en n-hexano y se continuó la agitación durante otros 45 minutos a 0°C una vez que hubo terminado la adición. Se vertió luego gota a gota una solución de 45 g de ácido ciclopentancarboxilico en 100 mi de THF seco en la mezcla resultante a 0-5°C y la mezcla se agitó luego durante 2 h a 0°C. Se enfrió a -80°C y se añadió gota a gota a lo anterior una solución de 72.6 g de 4- benciléster-l-etiléster del ácido 2-metilenosuccinico obtenido anteriormente (cantidad total de varios lotes) en 100 mi de THF. Se agitó luego durante 2 h a -75°C y se añadieron después 1.5 1 de ácido clorhídrico acuoso 2 N. Después de descongelación y separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (= EA) , se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y las sustancias volátiles se separaron por destilación a 0.02 nabar y 140°C. La cromatografía del residuo remanente después de destilación sobre gel de sílice (fase móvil: EA/n-hexano 1:6 a 1:7 v/v) proporcionó 22.8 g de ácido 1- [4- (benciloxi) -2- (etoxicarbonil) -4-oxobutil] ciclopentancarboxílico; 1H-NMR (CDCI3) : 7.33, m, [5] ; 5.10, s, [2]; 4.04, m, [2]; 2.88, m, [1]; 2.80-2.48, AB-Q. , [2]; 2.2-2.1, m, [2]; 1.7-1.4, m, [6];, 1.20, tr, [3]. D) 49.5 g de un ácido 1- [4- (benciloxi) -2- (etoxicarbonil) -4-oxobutil] -ciclopentancarboxílico como el obtenido arriba (cantidad total de varios lotes) se disolvieron en 435 mi de diclorometano . Se añadieron a esta solución receptora 39.5 g de [ (3S) -3-amino-2-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahidro) -1H-benzazepin-l-il] -acetato de tere. utilo (para su producción, véase el documento EP 0 733 642 Al), 18.3 g de hidroxibenzotriazol y 60 mi de morfolina. Se añadieron a continuación 52 g de EDCxHCl a la mezcla resultante en una sola porción y se llevó a cabo agitación durante la noche a TA. Se evaporó' luego el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 750 mi de EA. La base orgánica se lavó sucesivamente dos veces con 100 mi de ácido clorhídrico acuoso 2N cada vez, dos veces con 100 mi de agua cada vez y una sola vez con 100 mi de solución acuosa saturada de sal común, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente a presión reducida y secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite (5xl0-2 mbar) proporcionó 87.9 g de 4-benciléster-l-etiléster del ácido 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino}carbonil) ciclopentil] metil } -succinico, como un aceite amarillento, que se utilizó sin purificación o caracterización ulterior para la reacción subsiguiente. E). 87.9 g del 4~benciléster-l-etiléster del ácido 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] metil} succinico obtenido anteriormente se disolvieron en 600 mi de acetato de etilo (= EA) y se añadieron a ello 20 g de paladio sobre carbono activado (= Pd/C) . Se hidrogenó durante 2 h a una presión de hidrógeno de 1 bar y la mezcla de reacción se filtró luego sobre Celita. La torta del filtro se lavó subsiguientemente con 1.5 1 de EA y las fases orgánicas reunidas se evaporaron en gran parte a presión reducida. El residuo' se recogió en 500 mi de EA/ciclohexano (1:1, v/v) y se extrajo dos veces con 200 mi de solución semisaturada de Na2CÜ3 cada vez. La fase acuosa se aciduló con solución concentrada de KHSO4 y se extrajo tres veces con 200 mi de EA cada vez. Después de secar sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida. El secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite proporcionó 71 g de ácido 3-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-tere. butoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3,4, S-tetrahidro-l-ff-l-benzazepin-3-il] amino } -carbonil) ciclopentil]metil } -4-metoxi-4-oxo-butirico como una espuma blanca, 1H-NMR (CDC13) : 7.31-7.17, m, [3]; 7.11, d, [0.5]; 7.08, d, [0.5]; 6.81, d, [0.5]; 6.73, d, [0.5]. El producto intermedio obtenido en este caso puede, si se desea, separarse en sus constituyentes diastereoisómeramente puros por cromatografía líquida preparativa de alta resolución (= HPLC) . 70 g del producto intermedio obtenido anteriormente se separaron utilizando el método expuesto a continuación: Columna: LC80-1, 23.4x8 era; fase estacionaria: 740 g de C iralpak AD, 20 µ; fase móvil: heptano/isopropanol (85:15); detección UV; ciclo de tiempos: 45 minutos. Análisis: fase estacionaria: Chiralpak AD, 20 µ; fase móvil: heptano/isopropanol 9:1 (v/v), caudal: 2 ml/min; ciclo de tiempos: 15 minutos. Con un tiempo de retención de 11.6 min, se obtuvieron 30 g del primer estereoisómero, al que se asignó la designación "rell" en relación con el centro quiral "*Ca" que llevaba el grupo -COOR1, como ácido (3 "rell") -3-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l.ff-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil] metil } -4-etoxi-4-oxobutirico, 1H-NMR (CDC13) : 7.31-7.18, m, [3]; 7.09, d, [1] ; 6.74, d, [1]; 4.53,.4.48, 4.37, 4.32, AB-Q . , [2]; 4.48, m, [1] ; 4.11, m, [1] . Con un tiempo de retención de 6.5 min, se obtuvieron 33 g del segundo estereoisómero, al que se asignó la designación "rel2" en relación con el centro quiral "*Ca" que llevaba el grupo "-COOR1", como ácido (3 "rel2") -3-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc .butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil] etil }-4-etoxi-4-oxobutirico, 1H-NMR (CDC13) : 7.31-7.17, m, [3]; 7.11, d, [2] ; 6.81, d, [1]; 4.60, 4.56, 4.35, 4.31, AB-Q. [2]; 4.48, m, [1] ; 4.10, m, [1]; [a] D = -136° (1% en metanol) . F) 4 g del ácido 3-{ [1- ({[ (3S) -1- (2-terc. butoxi-2-oxo-etil) -2-???-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4-etoxi-4-oxobutirico obtenido arriba se disolvieron en 15 mi de diclorometano . Después que esta solución receptora se hubo enfriado a 0°C, se añadieron lentamente gota a gota a la misma 1.12 mi de trietilamina y 0.77 mi de cloroformiato de etilo en sucesión, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añadieron luego a la mezcla 0.94 mi de isopropilamina y se continuó la agitación durante 3 h adicionales a 0°C. Se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 100 mi de EA. La fase orgánica se lavó sucesivamente una sola vez en cada caso con 50 mi de solución acuosa saturada de HS04 y con solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida. El secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite proporcionó 4.29 g del compuesto del titulo como un aceite amarillento, MS : [M+H]+: 586; m/z: 530; 484; 425.
Ejemplo 2: Ácido 2-{ [ (3S)-l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, ,5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil}-4- (isopropilamino) -4-oxobutirico oxoetil) -2-0x0-2, 3, , 5-tetrahidro-lñ~l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclopentil] metil } -4- (isopropil-amino) -4-oxobutirato de etilo como el obtenido anteriormente en 1E) se disolvieron en 200 mi de una mezcla de agua/etanol (1:1 v/v) y se añadieron a ello 6.64 g de NaOH sólido con agitación. Se continuó la agitación durante la noche, se evaporó luego en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 100 mi de EA. La fase acuosa se neutralizó con solución acuosa saturada de KHS04 y se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 mi de solución acuosa saturada de sal común y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente a presión reducida y el secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite proporcionaron 5.59 g del compuesto del titulo.
E emplo 3 : Ácido (2"rell")-2-{ [ (3S)-l-({ [ 1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-l-benzazepin~3-il] amino } -carbonil ) -ciclopentil]metil } -4- (isopropilamino) -4-oxobutírico 400 mg de la mezcla de diastereoisómeros obtenida anteriormente en el Ejemplo 2) se separaron por HPLC de acuerdo con el procedimiento expuesto a continuación: Columna: LC80-1, 25x8 cm; fase estacionaria: Chiralpak AD, 20 µ; fase móvil: heptano/isopropanol 85:15 (v/v) + ácido trifluoroacético (= TFA) al 0.1% v/v; detección UV; caudal: 1 ml/min; ciclo de tiempos: 15 minutos. Análisis: columna: DAICEL Chiralpak AD; longitud: 250 mía; diámetro: 4.6 mm; fase móvil: n-heptano 800 mi, 2-propanol 200 mi, TFA 2 mi; caudal: 0.8 ml/min; tiempo de análisis: 30 minutos. Con un tiempo de retención de 13.5 min, se obtuvieron en estas condiciones 130 mg del primer estereoisómero (= compuesto del título) , al que se asignó la designación "rell" en relación con el centro quiral "*Ca" que llevaba el grupo "-C00R1", como un sólido blanco, que precipitó en EE; 1H-NMR (metanol) : 7.37-7.2, m, [4]; 4.76, 4.71, 4.43, 4.38, AB-Q.; 4.4, m, [1]; 3.90, m, [1]; 3.40, m, [1]; 2.22-2.60, m, [2] ; 2.48-2.0, m, [12]; 1.10, d, [6]; [a]D = -90° (0.5% en metanol) ; p.f.: 145°C. Con un tiempo de retención de 16.2 min, se obtuvo' en estas condiciones el segundo estereoisómero, al que se asignó la designación "rel2" en relación con el centro quiral "*Ca" que llevaba el grupo "-COOR1".
Ejemplo 4 : Ácido { (3S) -3- [ ( {1- [ (2"rell") -2-etoxicarbonil) -4 (iso-propilamino) -4-oxobutil] -ciclo-pentil } -carbonil) amino] -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-líí-benzazepin-l-il } acético 4.29 g de (2"rell") -2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] -amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4- (isopropil-amino) -4-oxo-butirato de etilo (preparado análogamente al Ejemplo 1, pero utilizando el ácido (3"rell") -3- { [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil] metil } -4-etoxi-4-oxobutírico obtenido por separación HPLC como producto intermedio de la etapa 1E) , se disolvieron en 30 mi de diclorometano y se añadieron 17 mi de TEA. la mezcla se dejó en reposo durante la noche y se evaporaron a presión reducida el disolvente y el exceso de TFA. El residuo remanente se recogió en 100 mi de EA y la fase orgánica se lavó con agua, hasta que adquirió pH neutro. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y a continuación el disolvente se evaporó en gran parte a presión reducida. Se añadieron dos veces 30 mi de tolueno en cada caso al residuo y la mezcla se evaporó de nuevo a presión reducida. El secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite proporcionó 2.8 g del compuesto del titulo como espuma blanca; 1H-N R (CDCI3) : 7.33, m, [4]; 6.82, d, [1]; 5.86, d, [1]; 4 m, [1]; 4.54, 4.50, 4.46, 4.42, AB-Q . ; 3.20, m, [1]; 1.23, 1.09, [6]; [a]D: -155° (1% en metanol) .
Ejemplo 5: (2"rell") -2-{ [!-{{[ (3S) -1- (2-terc . butoxi-2-oxoetil) - 2-OXO-2, 3,4, 5-tetrahidro-lJí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) - ciclopentil] metil } -4- [ (3-hidroxipropil) amino] -4-oxobutirato de etilo ' 4.2 g de ácido (3wrell") -3-{ [1- ({[ (3S) -1- (2-terc. but- oxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lfí~l-benzazepin-3- il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4-etoxi-4-oxobutírico (preparación de la mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con el Ejemplo 1E) y separación subsiguiente de los diastereoisómeros por medio de HPLC) se disolvieron en 30 mi de diclorometano . Se añadieron 1.17 mi de 3-amino-1-propanol, 235 mg de dimetilaminopiridina y 1.61 g de EDC a esta . solución receptora con agitación. Después de 1 h, la mezcla se evaporó en gran parte a presión reducida, se recogió el residuo remanente en 100 mi de EA y la fase orgánica se agitó dos veces mediante sacudidas con 30 mi de solución acuosa diluida de KHSO4 cada vez. La fase orgánica se lavó dos veces más con 30 mi de solución acuosa saturada de sal común cada vez, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó luego en gran parte a presión reducida. El secado del residuo remanente al vacio de una bomba de aceite proporcionó 4 g del compuesto del titulo como resina de espuma blanca, MS : [M+H] + : 602; m/z : 546, 500, 425; 1H-NMR (CDCI3) : 7.32-7.18, m, [3] ; 7.12, d, [2] ; 6.63, d, [1]; 6.49, tr, [1]; 4.57, 4.63, 4.34, 4.30, AB-Q. [2] ; 4.51, m, [1]; 4.11, m, [2]; 3.57, tr, [2].
Ejemplo 6: ¦ (2"rell")-4-{ [3- {Acetiloxi) propil] amino}-2-{ [1-({ [ (3S) -1- (2-terc. butoxi-2-oxoetii) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxo-butirato de etilo 1 g del (2"rell") -2-{ [1- ({[ (3S) -1- (2-terc. butoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-l-benzazepin-3-il] -amino] Jcarbonil) ciclopentil]metil}-4- [ (3-hidroxi-propil) -amino-4-oxobutirato de etilo obtenido anteriormente en el Ejemplo 5 se disolvió en 20 mi - de diclorometano y se añadieron a ello 340 µ? de cloruro de acetilo. Después de 90 minutos, se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 20 mi de EA y se lavó con 10 mi de una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. Se secó luego sobre sulfato de magnesio, se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se llevo a cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: EA/n-hexano 7:3 v/v).' El secado de las fracciones de producto al vacío de una bomba de aceite (5xl0~2 mbar) proporcionó 920 g del compuesto del título como aceite incoloro; MS : [M+H] : 644; m/z: 588, 542, 482, 425.
Ejemplo 7: Ácido { ( 3"rell")-3-[ ({!-[ (2S)-4-{ [3- (acetiloxi) propíl] -amino } -2- (etoxicarbonil) -4-oxo-butil] ciclopentil}carbonil) -amino] -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií- 1-benzazepin-l-il } -acético 929 mg del 2"rell") -4-{ [3- (acetiloxi) propil] amino }- 2-{ [!-({[ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-liT-l-benzazepin-3-il] amino} -carbonil) -ciclopentil]metil}-4-oxobutirato de etilo obtenido anteriormente en el Ejemplo 6 se disolvieron en 10 mi de diclorometano y se añadieron a ello 2.2 mi de TFA. La mezcla se dejó en reposo durante la noche, se evaporó luego en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 30 mi de ??. La fase orgánica se lavó, con agua hasta que su pH se volvió neutro, se evaporó luego nuevamente en gran parte a presión reducida y el residuo remanente se llevó a humos dos veces con 10 mi de tolueno cada vez. Se obtuvieron 750 mg del compuesto del titulo como una resina espumosa blanca, MS: [M+H] : 588; m/z: 542, 482, 425; 1H-NMR (CDC13) : 7.33-7.14, m, [4]; 6.67, d, [1]; 6.59, tr, [1]; 4.69, 4.64, 4.35, 4.30, AB-Q . , [2]; 4.63, m, [1]; 4.17, m, [1]; 4.09, q, [2]; 3.33, m, [1]; 3.15, m, [2].
Ejemplo 8 : Ácido ( (3S) -3-{ [ (l-{ (2vrell") -2-etoxicarbonil ) -4- [ (3-hidroxipropil) amino] -4-oxo-butil] ciclopentil}-carbonil) amino] -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-l-il } -acético 580 mg de (2"rell") -2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l~benzazepin-3-il] -amino] }carbonil) ciclopentil]metil} -4- [ (3- idroxi-propil) -amino-4-oxobutirato de etilo (para su preparación, véase Ejemplo 5) se hicieron reaccionar con TFA de acuerdo con el método expuesto anteriormente en el Ejemplo 4. Después de purificación del producto bruto resultante por cromatografía en columna (fase estacionaria: gel de sílice; fase móvil: EA/metanol 9:1 (v/v) ) , se obtuvieron 240 mg del compuesto del título como resina incolora, 1H-N R (CDC13) : 7.34-7.15, m, [4]; 6.76, tr, [1]; 6.61, d, [1]; 4.75, 4.71, 4.20, 4.16, AB-Q . , [2]; 4.57, m, [1]; 4.09, q, [2]; MS : [M+H] +: 546; [a]D = -112.5° (1% en metanol) .
Ejemplo 9: Ácido 2-{ [1- ( { [ (35) -1- (carboximetil) -2-???-2, 3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino }-carbonil) ciclopentil] -metil}-4- [ (3-hidroxípropil) amino] -4-oxobutírico 6.43 g de (2S) -2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc . butoxi-2-???-etil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-benzazepin-3-il] amino}-carbonil) ciclopentil]metil}-4- [ (3-hidroxipropil) -amino] -4- oxobutirato de etilo (para su preparación, véase el Ejemplo 5) se disolvieron el 140 mi de una mezcla 1:1 (v/v) de agua y etanol, y se añadieron a ello 4.28 g de NaOH sólido con agitación. Después de 15 h, se evaporó el disolvente a presión reducida, se recogió el residuo en 100 mi de ER y se lavó una sola vez con 50 mi de solución acuosa de KHSO4. La fase acuosa se extrajo dos veces con 30 mi de EA cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 30 mi de solución acuosa de sal común cada vez y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó 5.41 g del compuesto del titulo.
Ejemplo 10: Ácido (2"rell") -2-{ [l-({ [ (3S) -1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) -ciclopentil]metil}-4- [ (3-hidroxipropil) amino] -4-oxobutirico 800 mg de la mezcla de isómeros obtenida arriba en el Ejemplo 9 se separaron por HPLC preparativa de acuerdo con el procedimiento expuesto a continuación: Fase estacionaria: Nucleosil 100-10; columna: 250 mm de longitud, 20 mm de diámetro; caudal: 8 ml/min; fase móvil: n- eptano (800 mi), 2-propanol (200 mi), TFA (1 mi). Análisis: fase estacionaria: EC 250/4 Nucleosil 100-10; columna de 250 mi de longitud y 4 mm de diámetro, caudal: 1.5 ml/min; fase móvil: n-heptano (800 mi), 2-propanol (200 mi) , TFA (1 mi) . Con un tiempo de retención de 7.89 min, se obtuvieron en estas condiciones 200 mg del primer estereoisómero (= compuesto del título) , al que se asignó la designación "rell" en relación al centro quiral "*Ca" que llevaba el grupo "-COOR1", ^-NMR (CD3OD) : 7.38, m, [4]; 4.78, 4.73, 4.43, 4.38, AB-Q. , [2]; 4.41, m, [1]; 3.93, m, [1] ; 3.56, tr, [2]; 3.40, m, [1]; 3.31,, m, [1]; 3.22, m, [2]; 2.78, m, [1]; 2.65, m, [1]. Con un tiempo de retención de 4.47 min, se obtuvo en estas condiciones el segundo estereoisómero, al que se asignó la designación "rel2" en relación con el centro quiral "*Ca" que -llevaba el grupo "-COOR1".
Ejemplo 11: Ácido 2-{ [1- ({[ (3S) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-l-benzazepin-3-il] amino}carbonil) ciclo-pentil]metil } -4- [ (3-hidroxipropil) amino] -4-oxobutírico 800 mg del ácido 2- { [1- ( { [ (3S) -1- (carboximetil) -2- oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lJí-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) -ciclopentiljmetil} -4- [ (3-hidroxipropil) amino] -4-oxobutírico (mezcla de isómeros) obtenido anteriormente de acuerdo con el Ejemplo 9 se disolvieron en 15 mi de dimetil-formamida (= DMF) . Se añadieron a esta solución receptora 302.5 mg de CS2CO3 y 169 mg de bromuro de etilo, a TA con agitación. Después, de agitar durante la noche, se diluyó con 42 mi de agua y 21 mi de diclorometano, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano . El disolvente se evaporó en gran parte a presión reducida y el residuo remanente se llevó a cromatografía (fase estacionaria: gel de sílice, fase móvil: EA (100%) hasta EE/MeOH 7:3 (v/v) ) . El secado de las fracciones de producto al vacío de una bomba de aceite (5xl0~2 mbar) proporcionó 241 g del compuesto del título como una resina espumosa, MS: [M+H] + : 546; m/z: 453, 425, 379; 1H-NMR (CDCI3) : 7.34-7.1, m, [4]; 4.82, 4.77, 4.34, 4.29, AB-Q-. [2]; 3.62, m, [2]; 3.37, m, [3].
Ejemplo 12 : Ácido 2-{ [!-({ [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2- oxo-2, 3, 4, 5~tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino} -carbonil) ciclopentil] metil}-4- (isopropilamino) -4-oxobutirico 2.6 g de 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc . utoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ci-clopentil]metil}-4- (isopropilamino) -4-oxo-butirato de etilo (para su preparación véase el Ejemplo 1) se disolvieron en 52 mi de etanol. Se añadió a esta solución receptora una solución de 710' mg de NaOH sólido en 52 mi de agua. Después de 30 minutos, se aciduló con solución acuosa diluida de KHS04 hasta aproximadamente pH 2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 mi de EA cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: EA/ciclohexano 2:1 /v) . El secado de las fracciones de producto al vacío de una bomba de aceite (5xl0~2 mbar) proporcionó 2.2 g del compuesto del título como una resina espumosa blanca, MS: [M+H]+: 558; m/z: 502, 425, 397, 323.
Ejemplo 13: 2-{ [!-({ [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } -carbonil) ciclo-pentiljmetil } -4- (isopropilamino) -4-oxobutirato de 4-clorobencilo 300 mg del ácido 2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líf-l-benzazepin-3-ilJ -amino}-carbonil) ciclopentil]metil}-4- ( isopropil-amino) -4-oxobutirico obtenido anteriormente se disolvieron en 5 mi de diclorometano . Se añadieron a .ello 33 mg de 4-dimetilaminopiridina (= DMAP) , 85 mg de alcohol 4-clorobencilico y 124 mg de EDCxHCl y se llevó a cabo luego bajo agitación durante la noche. La mezcla se diluyó con 5 mi de diclorometano y la fase orgánica se lavó sucesivamente una vez en cada caso con 2 mi de solución acuosa diluida de KHS04 y con solución acuosa saturada de sal común. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó en gran parte el disolvente hasta sequedad a presión reducida y el residuo remanente se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: EA/ciclohexano 3:2 v/v) . El secado de las fracciones de producto al vacio de una bomba de aceite (5x10 , mbar) proporcionó 320 g del compuesto del titulo como una resina espumosa; . MS : [M+H]+: 682/684; m/z: 626-628, 576, 484, 425.
Ejemplo 14 : Ácido { (3S) -3- [ ( {1- [2-{ [ ( 4-clorobencil) oxi] carbonil } - 4- (isopropilamino) -4-oxobutil] -ciclopentil } carbonil) amino}-2- oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-l -l-benzazepin-1-il } acético 318 g del 2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) - · 2-OXO-2, 3,4, 5-tetra idro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } -carbonil) - ciclopentil]metil}-4- [isopropilamino) -4-oxo-butirato de 4- clorobencilo obtenido anteriormente se disolvieron en 11 mi de diclorometano, se añadieron a ello 1.08 mi de TFA y la mezcla se agitó durante la noche. Se evaporó luego el disolvente en gran parte a presión reducida, se recogió el residuo remanente en 10 mi de EA y la fase orgánica se lavó con agua hasta que su pH se volvió neutro. Se evaporó luego nuevamente el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se llevó a humos una sola vez con 5 mi de tolueno. Se obtuvieron 305 mg del compuesto del título como una resina espumosa blanca, MS : [M+H]+: 626-628; m/z: 657, 484, 425.
Ejemplo 15: Ácido (2-metoxietoxi)metil-2-{ [l-({ [ (35) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino } carbonil) ciclopentil]metil } -4- (isopropilamino) -4-oxobutirico 300 mg de ácido 2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-tere. utoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3,4, 5-tetra idro-líí-l-benzazepin-3-il] -amino}-carbonil) ciclopentil] metil } -4- (isopropilamino) -4-oxobutirico (para su preparación, véase el Ejemplo 12) se disolvieron en 5 mi de diclorometano. Se añadieron a esta solución receptora 33 mg de DMAP, 74 µ? de cloruro de metoxietoximetilo y 90 µ? de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó luego con 5 mi de diclorometano y la fase orgánica se lavó sucesivamente una vez en cada caso con 3 mi de solución acuosa diluida de KHS04 y solución acuosa saturada de sal común, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: EA/ciclohexano 2:1 v/v) . El secado de las fracciones de producto al vacío de una bomba de aceite proporcionó 191 g del compuesto del título, S: [M+H] + : 646;· m/z: 590, 540, 484, 425.
Ejemplo 44 : (2"rell")-2-{ [l-({ [ ( 3S) -1- (2-Etoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin~3-il] amino} carbonil) -ciclopentil]metil}-4- [ (3-hídroxipropil) amino] -4-oxo-butirato de etilo 140 mg de ácido { (3S) -3- [ ( { 1- [ (2 rell") -2-etoxi-carbonil) -4- ( isopropilamino) -4-oxobutil] ciclopentil } -carbonil) amino] -2-oxo~2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-l-il} acético (para su preparación, véase el Ejemplo 4) se disolvieron en 3 mi de etanol, se añadieron a ello 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó durante 2 dias a TA. A continuación se eliminó en gran parte el disolvente a presión reducida y el residuo remanente se recogió en 5 mi de EA. la fase orgánica se lavó dos veces con 2 mi de solución acuosa de NaHS04 cada vez. Después de secado sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: EA/ciclohexano 8:2 (v/v) ) . Se obtuvieron 46 mg del compuesto del título como una espuma blanca; MS : [M+H] +: 574; m/z: 528, 323: 1H-NMR (CDC13) : 7.33-7.11, m, [4] ; 6.69, m, [1]; 6.44, m, [1]; 4.79, 4.75, 4.34, 4.30, AB-Q-, [2] ; 4.48, m, [1] . Los compuestos de Fórmula I enumerados en la Tabla 9 siguiente se pueden preparar también de acuerdo con los procesos descritos en los ejemplos anteriores o de acuerdo con procesos análogos a ellos: Tabla 9 : Compuestos adicionales de Fórmula I -CH2- (CHOH)- H metilo H rae S 548 C¾OH H etilo -(CH2)3-NH-C2H5 H rae S 573 2- Et hidroxi- 2-hidroxietilo H rae S 576 etilo H metilo metilo H rae S 488 H etilo etilo H rae S 516 H metilo 3-hidroxipropilo H rae S 532 1 H -(CH2)2-CH(0H)-(CH2)2- H rae S 544 2- H hidroxi- 2-hidroxietilo H rae S 548 ' etilo H metilo -(CH2)2-N(CH3)2 H rell S 545 H metilo -(CH2)3-N(CH3)2 H rae S 559 Et - (CH2) 2-CH ?-?-valina) - (CH2) 2- H rae S 671 Et metilo - (CH2) 3-0-valina H rae S 659 H metilo isopropilo H rell S 516 H metilo - (CH2)3-N(CH3)2 H rell S 559 H metilo -(CH2)3-NH2 H rae S 531 H -{CH2)-0-(CH2)2 H rae S 530 H etilo - (CH2)3-NH2 H rae S 545 H metilo - (CH2)2-NH(CH3) H rae S 531 1 H metilo -(CH2)4-NH2 H rae S 545.J 76 H etilo -(CH2)4-NH2 H rae S 559 1 77 H metilo - (CH2)3-NH(CH3) H rae S 545 78 H metilo -{CH2)5-NH2 H rae S 79 H etilo -(CH2)S-NH2 H rae • S 5 Tabla 9, continuación; rae = racémico; Bn = bencilo Ejemplo 69 : 2-{ [l-({ [ (3S)-1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) - ciclopentil]metil}~4- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-oxo-butanoato de tere. butilo 100 g de ácido 2- [ (2-benciloxi) -2-oxoetil] acrílico (para la producción, véase Ejemplo 1?) se hicieron reaccionar con 47 mi de cloruro de tionilo, 43 mi de terc.butanol y 110 mi de piridina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IB) para proporcionar 69.8 g de 4-benciléster-l-terc.butiléster del ácido 2-metilenosuccinico, [M+H]+: 277. 29.6 g de 4-benciléster-l-terc.butiléster del ácido 2- metilenosuccínico como se obtuvo anteriormente se hicieron reaccionar con 41.4 mi de diisopropilamina, 200 mi de. una solución 1.6 M de n-butil-litio en n-hexano y 12 mi de ácido ciclopentancarboxilico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C) para proporcionar 24.5 g de ácido 1- [4- (benciloxi) -2- (tere . utoxicarbonil ) -4-oxobutil] ciclopentancarboxilico . 15.8 g de ácido 1- [4- (benciloxi) -2- (tere. utoxicarbonil ) -4-oxobutil] -ciclo-pentancarboxilico 'como el obtenido anteriormente se hicieron reaccionar con 11.75 g de [ (3S) -3-amino-2-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahidro) ~1H-benzazepin-3-il] acetato de tere. utilo (para la producción, véase EP 0 733 642 Al) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo ID) para proporcionar 21 g de 4-benciléster-l-terc.butiléster del ácido 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] aminojear-bonil ) ciclopentil ] -metil ) succinico . 21 g de 4-benciléster-l-terc. butiléster del ácido 2-{ [ (3S) -1- ( { [1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) -ciclopentil] metil } succinico como el obtenido anteriormente se trataron con 6 g de paladio sobre carbono activado y se hidrogenaron durante 12 h y a una presión de hidrógeno de 1.3 bar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E) para proporcionar 10 g de ácido 4-terc . butoxi-3- { [1- ({[ (35) - 1- (2~terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- li¾"-l-benzazepin-3-il] amino}-carbonil) ciclopentil]me-til}-4-oxobutanoico; S : [M+H]+: 573; m/z: 517, -461; 1H-NMR (CDC13) : 7.31-7.17, m, [3]; 7.10, m, [1]; 6.80, d, [0.5]; 6.72, d, [0.5]; 4.60-4.30, m, [3]; 3.30, m, [0.5]; 3.17, m, [0.5] 1.11 g de ácido 4-terc .butoxi-3- { [1- ( { [ (35) -1- (2-terc .butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lff-l-benzazepin-3-il] amino}carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxobutanoico como el obtenido arriba se disolvieron en 7.8 mi de diclorometano y se añadieron 300 µ? de trietilamina . Después de enfriar a 0°C en un baño con hielo, se añadieron gota a gota 222 µ? de cloroformiato de etilo a esta solución receptora. Se dejó la mezcla en agitación durante 30 minutos, se añadieron luego 216 mg de 4-hidroxipiperidina y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa de KHSO4 y con salmuera. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase líquida: EA/ciciohexano 1:1 (v/v) cambiada a EA puro, cambiado a EA/metanol 4:1 (v/v)) proporcionaron 550 mg del compuesto del titulo como una espuma blan [M+H]+: 656; m/z: 425, 397, 323.
Ejemplo 70: Ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3, tetrahidro-li?-l-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] metil } -4-OXO-4- [4- (L-valiloxi) piperidin-l-il] butanoico 548 mg de 2-{ [ 1- ( { [ (3S) -1- (2-terc . butoxi-2-oxoetil) -2- oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino}- carbonil) ciclopentil] metil } -4- ( 4-hidroxipiperidin-l- il ) -4-oxobutanoato de tere. utilo como el obtenido en el Ejemplo 67 se disolvieron en 3 mi de diclorometano . Se añadieron a continuación 51 mg de DMAP, 182 mg de BOC-L-valina y 176 mg de EDC. Después de agitar durante 3 h, la mezcla se diluyó con EA y se lavó sucesivamente con solución acuosa de KHSO^ y con salmuera. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase líquida: EA/ciclohe.xano 1:1 (v/v) cambiado a EA puro) proporcionaron 551 mg de 1- (4-terc.butoxi-3-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-terc.butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclo-pentiljmetil } -4-oxobutanoil) piperidin-4-il-N- (terc.butoxicarbonil) -N-valinato, S: [M+H]+: 855; m/z: 699, 643, 625, 425, 397, 323, 235. 551 g de 1- ( 4-terc. butoxi-3- { [l-( { [ (3S) -1- (2-terc . -butoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-l-benzazepin-3-il] amino) carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxo-butanoil) iperidin-4-il-N- (tere. butoxicarbonil) -L-valinato como el obtenido arriba se disolvieron en 14 mi de diclorometano y se añadieron a esta solución receptora 1.49 mi de ácido trifluorcacético . Después de enfriar a 0°C en un baño con hielo, se añadieron gota a gota 222 µ? de cloroformiato de etilo a esta solución receptora. Después de agitar durante la noche se evaporaron a presión reducida el disolvente y el exceso de ácido. Se añadió EA al residuo remanente y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó un pH de . La capa acuosa se extrajo luego tres veces con EA y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente a presión reducida y el secado subsiguiente del residuo remanente en una bomba de vacio de aceite proporcionaron 310 mg del compuesto del título como una espuma blanca, MS: [M+H] : 643; m/z: 425, 397, 323.
Ejemplo 71: 2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lJí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil}-4- [isopropil (metil) amino] -4-oxobutanoato de tere. butilo A) 20 g de ácido 1- [-4- (benciloxi) -2- (terc.butoxicarbonil) - 4-oxobutil] ciclo-pentano-carboxílico (para la preparación, véase Ejemplo 69B) ) se hicieron reaccionar con 13.4 g de [ (3S) -3-amino-2-oxp-2, 3, 4, 5-tetrahidro- lfí-benzazepin-l-il] acetato de etilo (preparación análoga a los métodos descritos en EP 0 733 642 Al) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo ID) para proporcionar 28.6 g de 4-bencil-l-terc .butil-2- { [1- ( { [ (3S) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3, 4, 5- tetrahidro-.líf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil]metil } -succinato . B) 28.6 g de 4-bencil-l-terc. butil-2-{ [1- ({[ (3S) -1- (2- etoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-li7-l- benzazepin-3-íl] amino} carbonil) ciclopentil]metil }- succinato como se obtuvo anteriormente se trataron con 5 g de paladio sobre carbono activado y se hidrogenaron durante 4.5 h y a una presión de 2.3 bar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E) para proporcionar 16 g de ácido 4-terc . butoxi-3-{ [1- ( { [ (35) - 1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-l- benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4- oxobutanoico, [M+H]+: 545; m/z: 489. 3 g de ácido 4-terc.butoxi-3-{ [1- ({[ (3S) -1- (2-etoxi-2- oxoetil) -2-OXO-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3- il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4-oxobutanoico como se obtuvo anteriormente se hicieron reaccionar con 859 µ? de etilisopropilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F) para proporcionar 1.6 g del compuesto del titulo como una espuma blanca, NS: [M+H]+: 600; m/z: 544.
Ejemplo 72 : Ácido 2-{ [1- ( { [ (35) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-liT-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ci-clopentilJmetil } -4- [isopropil (metil) amino] -4-oxobutanoico 507 mg de 2-{ [1- ( { [ (3S) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-lii-l-benzazepin-3-il] amino}carbonil) -ciclopentil]metil}-4- [isopropil (metil) amino] -4-oxo-butanoato de tere. butilo como el obtenido en el Ejemplo 69 se disolvieron en 18 mi de diclorometano y se añadieron a esta solución receptora 1.95 mi de ácido trifluoroacético . Después de agitar durante la noche, se evaporaron el disolvente y el exceso de ácido a presión reducida. Se añadió ?? al residuo restante y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, hasta que se alcanzó un pH de 5 de la capa acuosa. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase líquida: EA/ciclohexano 1:1 (v/v) cambiado a EA puro) proporcionó -430 mg del compuesto del título como una espuma blanca, MS : [M+H]+: 544.
Ejemplo 73 : 2-{ [l-({ [ (3S)-l-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxo-2, 3,4,5-tetra-hidro-lií-l-benzazepin-3-il] amino }carbonil) ciclopentil] - metil }-4- [isopropil (metil) -amino] -4-oxobutanoato [ (etoxicarbonil) oxi] etilo 107 mg de ácido 2- { [ 1- ( { [ (35) -1- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3,4, 5-tetrahidro-lJi-l-benzazepin-3-il] amino } carbon-il) ciclopentil]metil}-4- [isopropil (metil) -amino] -4-oxobutanoico (para su preparación, véase el Ejemplo 72) se disolvieron en 1 mi de DMF. Se añadieron luego 83 µ? de trietilamina, 20 mg de K2CO3 sólido y 85 µ? de carbonato de cloroetiletilo . Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con EA y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de KHSO4 y con salmuera. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase líquida: EA/ciclohexano 1:1 (v/v) ) proporcionaron 41 mg del compuesto del título como una espuma blanca, MS: [M+H]+: 660; m/z: 526, 449, 310, 253.
Ejemplo 74: 2-{ [!-({[ (3S) -1- (2-{l- [ (etoxicarbonil) oxi] etoxi] -2-oxoetil) -2-???-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino }carbonil) ciclopentil]metil}-4- [isopropil (metil) -amino] -4- oxobutanoato de 1- [( etoxicarbonil ) oxi] etilo 500 mg de 2-{ [1- ( { [ (35) -1- (2~terc-butoxi-2-oxoetil) -2-???-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lif-l-benzazepin-3-il] amino } carbon-il) ciclopentil] metil } -4- fisopropil (metil) -amino] -4-oxobutanoato de etilo (véase Ejemplo 32, síntesis análoga al Ejemplo 2) se disolvieron en 10 mi de DMF. Se añadieron luego 312 µ? de carbonato de cloroetiletilo, 758 mg de CS2CO3 sólido y 80 mg de yoduro de potasio sólido. Después de agitar durante 5 h a 60°C, la mezcla se diluyó con EA y se lavó luego dos veces con agua. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase líquida: ciclohexano, cambiado a EA/ciclohexano 1:1 (v/v) ) proporcionaron 360 mg del compuesto del título como un aceite blanco, MS : [M+H]+: 748; m/z: 614, 480.
Ejemplo I : Cápsulas que contienen ácido { (3S) -3- [ ( { 1- [ (2"rell") -2-etoxicarbonil) -4- (isopropilamino) -4-oxobutil] ciclopentil}car-bonil) amino] -2-oxo~2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-l-il} acético: Se produjeron cápsulas con la composición siguiente por cápsula: Acido { (3S)-3-[ ({l-[ (2"rell") -2-etoxicarbon- il) -4- (isopropil-amino) -4-oxobutil] ciclopentil} carbonil) amino] -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-l- benzazepin~l-il} -acético Almidón de maíz Lactosa EA . La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se transformaron en una mixtura pastosa homogénea utilizando EA. La pasta se molió y los gránulos resultantes se pusieron en una bandeja adecuada y se secaron a 45°C con objeto de eliminar el disolvente. Los gránulos secos se pasaron a través de una trituradora y se mezclaron en un mezclador con los adyuvantes adicionales siguientes: Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 9 mg y se vertieron luego en cápsulas de 400 mg (= tamaño de cápsula 0) .

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, R2 es hidrógeno, alquilo ¾_4 o hidroxialquilo C1-4í cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido, y R3 es alquilo Ci-l- alcoxi C1--alquilo Ci-4; hidroxialquilo ¾_4, que está sustituido opcionalmente con un segundo grupo hidroxilo y cuyos grupos hidroxilo están esterificados cada uno opcionalmente con alcanoilo C2.4 o un residuo de aminoácido; (alquil C0-4) 2amino-alquilo · Cx-6; cicloalquilo C3_7; cicloalquil C3_7-alquilo Cx-4; fenil-alquilo Ci-4/ cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 y/o halógeno; naftil-alquilo Ci-4; oxoalquilo C3_s; fenilcarbonilmetilo, cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y/o halógeno, o 2-oxoazepanilo, o R2 y R3 juntos son alquileno C4-7, cuyos grupos metileno están reemplazados opcionalmente 1-2 veces por carbonilo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y/o que están sustituidos opcionalmente una sola vez con hidroxi, que está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2- o un residuo de aminoácido; alquilo Ca-4; hidroxialquilo C1-4, cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2_4 o un residuo de aminoácido; fenilo o bencilo, y R4 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolabil, y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de Fórmula I y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de los compuestos de Fórmula I.
  2. 2. Compuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, R2 es hidrógeno, alquilo ¾_4 o hidroxialquilo Ci-4, cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4, y R3 es alquilo ¾-4; alcoxi Ci-4-alquilo 0_4/· hidroxialquilo Ci-4, que está sustituido opcionalmente con un segundo grupo hidroxilo y cuyos grupos hidroxilo están sustituidos opcionalmente con alcanoilo C2-; alquilamino Ci_4-alquilo Ci-4; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo ¾-4; fenil-alquilo Ca-4, cuyo grupo fenilo .está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo Ci_4, alcoxi Ci_ y/o halógeno; naftil-alquilo ¾-4; oxoalquilo C3-S; fenilcarbonilmetilo, cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4 y/o halógeno, o 2-oxoazepanilo, o R2 y R3 juntos son alquileno C4-7, cuyos grupos metileno están reemplazados opcionalmente 1-2 veces por carbonilo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y que están sustituidos opcionalmente una sola vez con alquilo Ci_4; hidroxialquilo C1-4, cuyo grupo hidroxilo está sustituido opcionalmente con alcanoilo C2-4 ; oxígeno; fenilo o bencilo, y R4 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, y sales fisiológicamente conpatibles de los ácidos de Fórmula I y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de los compuestos de Fórmula I.
  3. 3. Conpuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, etilo, metoxietoximetilo, (RS) -1- [ [ (isopropil) carbonil]oxi] etilo, (RS) -1- ¦ 5 [ t (etil)carbonil]oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [ [ (ciclohexil- oxi) carbonil] oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metilo, 2-oxo- 1, 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS) -1- [ [ (etoxi) -carbonil] oxi]etilo.
  4. 4. Conpuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 10 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo, estando cada grupo hidroxilo esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido.
  5. 5. Compuestos de Fórmula I de conformidad con · la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es isopropilo; metoxietilo; 2- hidroxietilo o 3-hidroxipropilo, estando cada grupo hidroxilo 15 esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido; 3-acetiloxi-n-propilo; ciclopropil-metilo; 2-metoxibencilo, 4- metoxibencilo, 4-metoxi-fenil-etilo, 2,4-dimetoxibencilo; 1-naftilmetilo; 3-oxo-l,l-dimetilbutilo; fenil-2-oxoetilo, 2- (4-metoxifenil) -2-oxo-etilo, 3- (2-oxoazepanilo) , dimetilamino-n-propilo, (metil) -aminoetilo, amino-n- 20 propilo, amino-n-butilo o amino-n-pentilo.
  6. 6. Compuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 y R3 juntos son morfolina; piperidina; 4-cetopiperidina; 4-hidroxipiperidina, que está esterificada opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un óxido de aminoácido en el grupo 25 hidroxilo; piperazina o pirrolidina.
  7. 7. Compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es hidrógeno, alquilo Ci-, p-metoxibencilo, ?,?-di- (alquil Ci-4) amino-alquilo Ci-4, (RS)-l- [ [ (isopropil) carbonil] oxi] etilo, (RS) -1- [ [ (etil) carbon-il] oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [ [ (ciclohexiloxi) carbonil] -oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l/S-dioxolen- -ilmetilo, 2-oxo-1, 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS) -1- [ [ (etoxi) carbonil] -oxi] -etilo.
  8. 8. Compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo constituido por ácido 2- { [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lfí~l-benzazepin-3-il] amino}-carbonil) ci-clopentil] -metil}-4- [isopropil (metil) amino] -4-oxobutanoico; ácido 2- { [1- ({ [1- (carboximetil) -2-???-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino]carbonil) ciclopentil] -metil)-4- (dimetilamino) -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] -mstil}-4- (dietilamino) -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, ,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] -tmetil}-4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] -4-oxobutan-oico; ácido 2-f [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfí-l-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] -metil} -4- [ (3-hidroxipropil) (metil) amino] -4-oxobu-tanoico; ácido 2-{ [1-({[1- (carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lír-l-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] -metil}-4- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-liM-benzazepin-3-il] -amino}carbonil) ciclopentil] -metil}-4-oxo-4- [4- (L-valiloxi)piperídin-l-il]butan-oico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2 oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -aminojcarbonil) ciclopentil] -metil}-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2 oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzazepin-3-il] -amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-oxo-4- (4-oxopiperidin-l-il)butanoico; ácido 4- [bis (2-hidroxietil) amino] -2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-6-il] -aminojcarbonil) ciclopentil] metil}-4-oxobutanoico; ácido 2- { [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -aminojcarbonil) ciclopentil] ~metil}-4-{etil [3- (etilamino)propil] aminoj -4-oxobu-tanoico; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -aminojcarbonil) ciclopentil] -metilj -4- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -4-oxo-butanoico; ácido 4-[(3-aminopropil) (etil) amino] -2-{ [1- ({ [1- (carboxi-metil) -2-oxo-2,3, , 5-tetra-hidro-lfí-l-benzazepin-3-il] -aminoJcarbonil)ciclopentil]metil}-4-oxobutanoi-co, ácido 2- { [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] -aminojcarbonil) ciclopentil] -metil} -4-{metil [2- (metilamino) etil] amino} -4-oxobu-tanoico, ácido 4- [ (4-aminobut.il) (metil) amino] -2- { [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] aminojcarbonil) ciclopentil] metil} -4-oxo-butanoico, ácido 4- [ (4-aminobutil) (etil) amino] -2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-???-2, 3 , , 5-tetrahidro-lií-l-benzazepin-3-il] aminojcarbonil) ciclopentil]metil}-4-oxo-butanoico, ácido 2-{ [l-({ [1-(carboximetil) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] aminojcarbonil) ciclopentil] metil} -4-{metil [3- (metilaniLno)propil]amino}-4-oxo-butanoico y ácido 4-[(5-aminopentil) (metil)anxÍno] -2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino}carbonil) ciclopentil]metil}-4-oxo-butanoico, junto con sus esteres biolábiles y sales fisiológicamente compatibles de ácidos de estos compuestos de Fórmula I y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de estos compuestos de Fórmula I .
  9. 9. Compuestos de Fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el átomo de carbono quiral que lleva la cadena lateral amida en posición 3 del esqueleto de benzazepina se encuentra en la configuración "S" .
  10. 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos convencionales.
  11. 11. Uso de los compuestos de . Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades cardiovasculares .
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno o enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo constituido por insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión, con inclusión de formas secundarias de hipertensión tales como hipertensión esencial, hipertensión renal y/o hipertensión pulmonar.
  13. 13. Uso de un compuesto de acción dual caracterizado porque es capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa humana soluble en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la disfunción sexual .
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado por los compuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porgue la disfunción sexual se selecciona del grupo constituido por disfunción sexual femenina y disfunción sexual masculina.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la disfunción sexual es una disfunción sexual masculina.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la disfunción se selecciona del grupo constituido por disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación y trastornos de deseo.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la disfunción es una disfunción eréctil.
  19. 19. Uso de compuestos de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado por la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones adversas asociadas con apoptosi .
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son trastornos neurodegenerativos tales como apoplejía isquémica, isquemia cerebral, lesión traumática cerebral, encefalotnielitis aguda diseminada, esclerosis amiotrófica lateral (ALS) , retinitis pigmentosa, deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de -Pick> demencia senil, parálisis supranuclear progresiva, demencias súbcorticales, enfermedad de Wilson, enfermedad de infartos múltiples, demencia por arterieesclerosis, demencia asociada al SIDA, degeneración cerebelar, síndrome de degeneración espinocerebelar, ataxia de Friedreichs, ataxia-telangiectasia, deterioro cerebral relacionado con epilepsia, lesión de la médula espinal, síndrome de pierna inquieta, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, degeneración estriatonigral, vasculitis cerebral, encefalomiopatías mitocondriales, lipofuscinosis neuronal ceroidea, atrofias musculares espinales, trastornos de almacenamiento de lisosomas con implicación del sistema nervioso central, leucodxstrofias, trastornos por defecto del ciclo de la urea, encefalopatías hepáticas, encefalopatías renales, encefalopatías metabólicas, porfiria, meningitis bacteriana o vírica y meningoencefalitis, enfermedades causadas por priones, envenenamientos con compuestos neurotóxicos, síndrome de Guillain Barre, neuropatías inflamatorias crónicas, polimiositis, dermatomiositis, deterioro cerebral inducido por radiaciones; trastornos gastrointestinales tales como enfermedad del intestino irritable y síndromes de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa., enfermedad celíaca, gastritis por Helicobacter pylori y otras gastritis infecciosas, enterocolitis necrotizante, enterocolitis pseudomembranosa, enterocolitis inducida por radiaciones, gastritis linfocí ica, enfermedad del injerto contra el receptor, pancreatitis aguda y crónica; enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica, hepatitis vírica, hepatitis metabólica, hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por radiacionés, cirrosis hepática, síndrome hemolítico urémico, glomerulonefritis, nefritis por lupus, enfermedades víricas tales como hepatitis fulminante: enfermedades de las articulaciones tales como artritis traumática y osteoartritis; inmunosupresión o inmunodeficiencia, en particular enfermedades autoinmunes tales como miopatía inflamatoria idiopática, neutropenia crónica, púrpura trombocitopénica trombótica, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática, síndromes hemolíticos autoinmunes, síndromes de anticuerpos antifosfolípidos, miocarditis, esclerosis múltiple y sus sub-clasificaciones diagnósticas esclerosis múltiple recurrente-remitente, esclerosis múltiple progresiva secundaria, esclerosis múltiple progresiva primaria, esclerosis múltiple progresiva recurrente, esclerosis múltiple aguda, esclerosis múltiple recurrente benigna o esclerosis múltiple asintomtica, neuromielitis óptica (síndrome de Devic) , hipofisitis linfocítica, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, penfigoide buloso, artritis psoriásica, endometriosis, orquitis autoinmune, disfunción eréctil autoinmune, sarcoidosis, granulomatosis de egener, sordera autoinmune, enfermedad de Sjógren, uveoretinitis autoinmune, cistitis intersticial, síndrome, de Goodpasture y fibromialgia; mielodisplasias tales como anemia aplástica; enfermedades dermatológicas con inclusión de pénfigo vulgar, dermatomiositis, dermatitis atópica, púrpura de Henoch-Schonlein, acné, esclerosis sistémica, queratosis seborreica, mastocitosis cutánea, dermatitis proliferativa crónica, disqueratosis, escleroderma, dermatitis granulomatosa intersticial, psoriasis, infecciones bacterianas de la piel, dermatomicosis, lepra, leishmaniasis cutánea, vitíligo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven-Johnson, adenoma sebáceo, alopecia, fotodeterioro de la piel, liquen escleroso, heridas cutáneas agudas, incontinentia pigmenti, deterioro térmico de la piel, pustulosis exantemática, dermatosis liquenoide, vasculitis alérgica cutánea, • 5 dermatitis citotóxica; enfermedades del oído interno, tales como por ejemplo, muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por traumatismo acústico, muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por aminoglicósidos, pérdida de oído inducida por fármacos ototóxicos, fístula perilinfática, 10 colesteatoma, isquemia coclear o vestibular, enfermedad de Meniere, pérdida de oído inducida por radiaciones, pérdida de oído inducida por infecciones bacterianas o víricas y pérdida de oído idiopática; trasplante: enfermedad del injerto contra el receptor, rechazo agudo y crónico de trasplantes de corazón, pulmón, riñon, piel, córnea, médula 15 ósea o hígado; curación de las heridas y rechazo de tejidos.
  21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son trastornos neurodegenerativos tales como apoplejía isquémica, isquemia cerebral, lesión traumática cerebral, encefalomielitis aguda diseminada, 20 esclerosis amiotrófica lateral (ALS) , retinitis pigmentosa, deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia senil, parálisis supranuclear progresiva, demencias subcorticales, enfermedad de Wilson, enfermedad de infartos múltiples, demencia por arteriosclerosis, demencia asociada al SIDA, degeneración cerebelar, 25 síndromes de degeneración espinocerebelares, ataxia - de Friedreichs, ataxia-telan-giectasia, deterioro cerebral relacionado con epilepsia, lesión de la médula espinal, síndrome de pierna inquieta, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, degeneración estriatonigral, vasculitis cerebral, encefalo-miopatías mitocondriales, lipofuscinosis neuronal ceroidea, atrofias musculares espinales, trastornos de almacenamiento de lisosomas con implicación del sistema nervioso central, leucodistrofias, trastornos por defecto del ciclo de la urea, encefalopatías hepáticas, encefalopatías renales, encefalopatías metabólicas, porfiria, meningitis bacteriana o vírica y meningoencefalitis, enfermedades causadas por priones, envenenamientos con compuestos neurotóxicos, síndrome de Guillain Barre, neuropatías inflamatorias crónicas, polimiositis, dermatomiositis, deterioro cerebral inducido por radiaciones.
  22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosxs son enfermedad de colón irritable y síndromes de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa,, enfermedad celíaca, gastritis por Helicobacter pylori y otras gastritis infecciosas, enterocolitis necrotizante, enterocolitis pseudomembranosa, enterocolitis inducida por radiaciones, gastritis linfocítica, enfermedad del injerto contra el receptor, pancreatitis aguda y crónica.
  23. 23. Uso.de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica, hepatitis vírica, hepatitis metabólica, hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por radiaciones, cirrosis hepática, síndrome hemolítico urémico, glomerulonefritis y nefritis por lupus. ·
  24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosxs son enfemnedades ¦ 5 víricas tales como hepatitis fulminante.
  25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son enfermedades de las articulaciones tales como artritis traumática y osteoartritis .
  26. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado 10 porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son inmunosupresión o inmunodeficiencia, en particular enfermedades autoinmunes tales como miopatía inflamatoria idiopática, neutropenia crónica, púrpura trorribocitopénica trombótica, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática, síndromes hemolíticos autoinmunes, 15 síndromes de anticuerpos antifosfolípidos, miocarditis, esclerosis múltiple y sus sub-clasificaciones diagnósticas esclerosis múltiple recurrente-remitente, esclerosis múltiple progresiva secundaria, esclerosis múltiple progresiva primaria, esclerosis múltiple progresiva recurrente, esclerosis múltiple aguda, esclerosis múltiple recurrente 20 benigna o esclerosis múltiple asintomática, neuromielitis óptica (síndrome de Devic) , hipofisitis linfocítica, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, penfigoide buloso, artritis psoriásica, endometriosis, orquitis autoinmune, disfunción eréctil 25 autoinmune, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, sordera autoinmune, enfermedad de Sjógren, uveorretinitis autoinmune, cistitis intersticial, síndrome de Gcodpasture y fibromialgia.
  27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son mielodisplasias tales como anemia aplástica.
  28. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son enfermedades dermatológicas con inclusión de pénfigo vulgar, dermatomiositis, dermatitis atópica, púrpura de Henoch-Schonlein, acné, esclerosis sistémica, queratosis seborreica, mastocitosis cutánea, , dermatitis proliferativa crónica, disqueratosis, escleroderma, dermatitis granulomatosa intersticial, psoriasis, infecciones bacterianas de la piel, dermatomicosis, lepra, leishmaniasis cutánea, vitíligo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven-Johnson, adenoma sebáceo, alopecia, fotodeterioro de la piel, liquen escleroso, heridas cutáneas agudas, incontinentia pigmenti, deterioro térmico de la piel, pustulosis exantemática, dermatosis liquenoide, vasculitis alérgica cutánea y dermatitis citotóxica. . '
  29. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son enfermedades del oído interno tales como muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por traumatismo acústico, muerte de las células pilosas auditivas y pérdida de oído inducidas por aminoglicósidos, pérdida de oído inducida por fármacos ototóxicos, fístula perilinfática, colesteatoma, isquemia coclear o vestibular, enfermedad de Meniere, pérdida de oído inducida por radiaciones, pérdida de oído inducida por infecciones bacterianas o víricas y pérdida de oído idiopática.
  30. 30. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis están causadas por trasplante: enfermedad del injerto contra el receptor, rechazo agudo y crónico de trasplantes de corazón, pulmón, riñon, piel, córnea, médula ósea o hígado.
  31. 31. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones adversas asociadas con apoptosis son curación de las heridas y rechazo de tejidos.
  32. 32. Método de tratamiento o prevención de trastornos o enfermedades cardiovasculares en mamíferos y humanos que comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
  33. 33. Método de tratamiento o prevención de la disfunción sexual en mamíferos y humanos, caracterizado porque comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
  34. 34. Método de tratamiento o prevención de condiciones adversas asociadas con apoptosis en mamíferos y humanos, caracterizado porque comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
  35. 35. Proceso para la preparación de compuestos de Fórmula I, en donde R1 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-C4 o hidroxialquilo C1-4, cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2- o un residuo de aminoácido, y R2 es alquilo Ci-4; alcoxi Ci_4-alquilo (_a-4; hidroxialquilo Ci-4, que está sustituido opcionalmente con un segundo grupo hidroxilo y cuyos grupos hidroxilo están esterificados cada uno opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido; (alquil C0-) 2amino-alquilo (¾-6; cicloalquilo C3_7; cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4; fenil-alquilo QL-4, cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 y/o halógeno; naftil-alquilo QL-4; oxoalquilo C3-6; fenilcarbonilmetilo, cuyo grupo fenilo está sustituido opcionalmente 1-2 veces con alquilo C1-4, alcoxi ¾-4 y/o halógeno, o 2-oxoazepanilo, o R2 y R3 juntos son alquileno C4-7, cuyos grupos metileno están reemplazados opcionalmente 1-2 veces por carbonilo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y que están sustituidos opcionalmente una sola vez con hidroxi, que está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2_ o un residuo de aminoácido; alquilo ¾.4 hidroxialquilo <¾-4, cuyo grupo hidroxilo está esterificado opcionalmente con alcanoilo C2-4 o un residuo de aminoácido; fenilo o bencilo, y R4 es hidrógeno o un grupo formador de un éster biolábil, así como las sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de Fórmula I y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de los compuestos de Fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general II, en donde R y R , independientemente uno de otro, son cada uno un grupo protector de ácido, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general III, R3 R2 H III en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, donde R2 y/o R3 contienen grupos hidroxilo libres, si se desea se hacen reaccionar éstos con un compuesto de la fórmula general IV, CM-C(0)-X IV en donde X representa un grupo lábil, o con un derivado de aminoácido protegido por un grupo protector adecuado, donde R101 y/o R401 no representan grupos deseados que formen un éster biolábil y/o donde R2 y/o R3 comprenden grupos protectores en cualquier residuo de aminoácido presente, éstos se escinden sucesivamente en los conpuestos resultantes simultánea o individualmente en cualquier secuencia deseada y, si se desea, las funciones ácidas liberadas en cada caso se convierten en grupos éster biolábiles, y, si se desea, los ácidos resultantes de Fórmula I se convierten en sus sales fisiológicamente compatibles, o las sales de los ácidos de Fórmula I se convierten en los ácidos libres y/o las bases de Fórmula I se convierten en sus sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido se convierten en las bases libres de Fórmula I . Compuestos de la fórmula general II, caracterizados porque R es un grupo protector de ácido y R ,4'01 grupo protector de ácido.
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