JP2007535482A5

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Publication number: JP2007535482A5
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Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2011-08-04
Anticipated expiration: 2024-09-23

Description

式Ｉの化合物中において、ヒドロキシル基がアミノ酸残基でエステル化されている場合には、これらのアミノ酸残基は、天然または非天然由来のものであってもよく、α−またはβ−アミノ酸であってもよい。使用可能な適したアミノ酸は、たとえば、アラニン、２−アミノヘキサン酸（＝ノルロイシン）、２−アミノペンタン酸（＝ノルバリン）、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン（＝ドーパ）、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン（＝２，５−ジアミノ吉草酸）、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（＝ピログルタミン酸）、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるものであってもよい。好ましくは、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリンおよびバリンから誘導されるアミノ酸である。

Claims

一般式Ｉ

［式中、Ｒ¹は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
この場合、生体反応活性エステルを形成する基は、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ _０〜 _４ −アルキル）アミノ−Ｃ _１〜Ｃ _６ −アルキル基、フェニルまたはフェニル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基であり、この場合、これらは、場合によってはフェニル環中で、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルまたはＣ _１〜Ｃ _４ −アルコキシまたは２個の隣接する炭素原子と結合したＣ _１〜Ｃ _４ −アルキレン鎖によって１回または２回置換されていてもよく、
ジオキソラニルメチル基、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、Ｃ _２〜Ｃ _６ −アルカノイルオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、この場合、これらは、場合によってはオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、１−［［（Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、１−［［（Ｃ _４〜Ｃ _７ −シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステルまたは２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中に二重結合を含有していてもよく、
Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、
この場合、アミノ酸残基は、
アラニン、２−アミノヘキサン酸、２−アミノペンタン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるアミノ酸から誘導されたものであり、
かつ、
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ₂〜₄−アルカノイルまたは前記アミノ酸残基でエステル化されているものであって；（Ｃ₀〜₄−アルキル）₂アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｃ₃〜₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；フェニル−Ｃ₁〜₄−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ｃ₄〜Ｃ₇−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換され、および／または、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたは前記アミノ酸残基によってエステル化されており；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたは前記アミノ酸残基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ⁴は水素または前記生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物、式Ｉの酸の生理学的認容性の塩または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
式中、Ｒ¹は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
この場合、生体反応活性エステルを形成する基は、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ _０〜 _４ −アルキル）アミノ−Ｃ _１〜Ｃ _６ −アルキル基、フェニルまたはフェニル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基であり、この場合、これらは、場合によってはフェニル環中で、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルまたはＣ _１〜Ｃ _４ −アルコキシまたは２個の隣接する炭素原子と結合したＣ _１〜Ｃ _４ −アルキレン鎖によって１回または２回置換されていてもよく、
ジオキソラニルメチル基、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、Ｃ _２〜Ｃ _６ −アルカノイルオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、この場合、これらは、場合によってはオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、１−［［（Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、１−［［（Ｃ _４〜Ｃ _７ −シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステルまたは２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中に二重結合を含有していてもよく、
Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルで置換されており、かつ、
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、そのヒドロキシル基は、場合によってはＣ₂〜₄−アルカノイルで置換されているものであり；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；フェニル−Ｃ₁〜₄−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ｃ₄〜Ｃ₇−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって１回置換されており；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルで置換されており；酸素；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ⁴は水素または前記生体反応活性エステルを形成する基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの酸の生理学的認容性の塩または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
Ｒ¹が水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］−オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］−エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており、
この場合、アミノ酸残基は、
アラニン、２−アミノヘキサン酸、２−アミノペンタン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるアミノ酸から誘導されたものである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ³がイソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており
この場合、アミノ酸残基は、
アラニン、２−アミノヘキサン酸、２−アミノペンタン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるアミノ酸から誘導されたものであり、
；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル、３−（２−オキソアゼパニル）、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²およびＲ³が一緒になってモルホリン；ピペリジン；４−ケトピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン、この場合、これらは場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりヒドロキシ基でエステル化されており
この場合、アミノ酸残基は、
アラニン、２−アミノヘキサン酸、２−アミノペンタン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるアミノ酸から誘導されたものであり、
；ピペラジンまたはピロリジンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₀〜₄−アルキル）アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］−オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］−オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）酪酸；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸および
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸ならびにその生体反応活性エステルから成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の酸の生理学的認容性の塩または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
ベンズアゼピン骨格の３位でアミド側鎖を有するキラル炭素原子が、"Ｓ"配置である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および／または賦形剤を含有する、医薬組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、心臓血管障害または疾病を予防および／または治療するための医薬。
心臓血管障害または疾病が、鬱血性心不全；高血圧および高血圧の二次的形態から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、性的機能不全を予防または治療するための医薬。
性的機能不全が、女性の性的機能不全および男性の性的機能不全から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
性的機能不全が男性の性的機能不全である、請求項１３に記載の医薬。
性的機能不全が、勃起機能不全、射精障害および性欲障害から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
性的機能不全が、勃起機能不全である、請求項１６に記載の医薬。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、虚血性発作、大脳虚血および外傷性脳疾患から成る群から選択された神経変性障害の予防および／または治療のための医薬。
式Ｉ

［式中、Ｒ¹は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
この場合、生体反応活性エステルを形成する基は、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルコキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル基、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ _０〜 _４ −アルキル）アミノ−Ｃ _１〜Ｃ _６ −アルキル基、フェニルまたはフェニル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基であり、この場合、これらは、場合によってはフェニル環中で、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルまたはＣ _１〜Ｃ _４ −アルコキシまたは２個の隣接する炭素原子と結合したＣ _１〜Ｃ _４ −アルキレン鎖によって１回または２回置換されていてもよく、
ジオキソラニルメチル基、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、Ｃ _２〜Ｃ _６ −アルカノイルオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基、この場合、これらは、場合によってはオキシ−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル基で、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていてもよく、１−［［（Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、１−［［（Ｃ _４〜Ｃ _７ −シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステルまたは２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキルエステル、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中に二重結合を含有していてもよく、
Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、
この場合、アミノ酸残基は、
アラニン、２−アミノヘキサン酸、２−アミノペンタン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるアミノ酸から誘導されたものであり、
かつ、
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ₂〜₄−アルカノイルまたは前記アミノ酸残基でエステル化されているものであって；（Ｃ₀〜₄−アルキル）₂アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｃ₃〜₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；フェニル−Ｃ₁〜₄−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ｃ₄〜Ｃ₇−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノニルまたは前記アミノ酸残基によってエステル化されており；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルまたは前記アミノ酸残基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ⁴は水素または前記生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物、式Ｉの酸の生理学的認容性の塩または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法において、
一般式ＩＩ

［式中、Ｒ¹⁰¹およびＲ⁴⁰¹は、それぞれ互いに独立して、それぞれ酸保護基である］の化合物と、一般式ＩＩＩ

［式中、Ｒ²およびＲ³は前記意味を有する］の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るか、得られた式Ｉの酸をこれらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Ｉの酸の塩を式Ｉの遊離酸に変換するか、および／または、式Ｉの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換することを特徴とする、式Ｉの化合物、式Ｉの酸の生理学的認容性の塩または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法。
Ｒ ² および／またはＲ ³ が遊離ヒドロキシル基を含有する場合に、一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合物の反応に引き続いて、一般式ＩＶ

［式中、Ｘが脱離基である］の化合物と反応させるか、あるいは適した保護基によって保護されたアミノ酸誘導体と反応させる、請求項１９に記載の方法。
Ｒ ¹⁰¹ および／またはＲ ⁴⁰¹ が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および／またはＲ ² および／またはＲ ³ が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合に、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の望ましい順序で分離除去する、請求項１９または２０に記載の方法。
それぞれ分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換する、請求項２１に記載の方法。
一般式ＩＩ

［式中、Ｒ¹⁰¹は酸保護基であり、かつ、Ｒ⁴⁰¹は酸保護基である］の化合物。