JP2018529648A5

JP2018529648A5 -

Info

Publication number: JP2018529648A5
Application number: JP2018506914A
Authority: JP
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2019-09-26
Anticipated expiration: 2036-08-10

Description

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏの各変数について個々別々に、さまざまな実施形態とその態様が記載されている（または先行段落で考察されているように、黙示されている）が、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏにおける変数の各々についての各種実施形態および態様の可能な組み合わせすべてを包含する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式ＩＶ _ａ、ＩＶ _ｂ、ＩＶ _ｃまたはＩＶ _ｄ

の化合物、そのラセミ混合物、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。（式中、
Ｒ _１は、−ＳＯ _３Ｈ、または−（ＣＨ _２） _ｎＳＯ _３Ｈであり、
Ｒ _３は、−ＮＲ _ａＲ _ｂであり、
Ｒ _ａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ _ｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、前記アミノ酸または前記ジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ _３の窒素原子に結合しているか、または
Ｒ _ａとＲ _ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ _ｚは、アミノ酸またはジペプチドであるか、
または
Ｒ _３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ _ａＲ _ｂであり、
Ｒ _ａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ _ｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
Ｒ _ａとＲ _ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ _３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _ｚであり、
Ｒ _ｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ _４は、−Ｈ、−ＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _ｎＯＨ、−ＮＨ _２、−（ＣＨ _２） _ｎＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、または−（ＣＨ _２） _ｎＣ（Ｏ）ＮＨ _２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ _１は、−ＣＨ _２ −、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ _２は、−ＣＨ _２ −、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ _３は、−ＣＨ _２ −、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）
（項目２）
Ｒ _１は−ＳＯ _３Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ _２は−Ｈである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ _４は−Ｈである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ _ａは、−Ｈ、非置換アルキル、およびヒドロキシ置換アルキルから選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ａ _１、Ａ _２およびＡ _３は各々−ＣＨ _２である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ａ _１およびＡ _２は各々−ＣＨ _２ −であり、Ａ _３は−ＮＨ−である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
式中、
Ｒ _３は、−ＮＲ _ａＲ _ｂであり、かつ
Ｒ _ｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ _３で置換されたアルキル、およびＲ _３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
式中、
Ｒ _３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ _ａＲ _ｂであり、かつ
Ｒ _ｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択でさらに置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、および任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルの中から選択されるか、または
Ｒ _ａとＲ _ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
式中、
Ｒ _３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _ｚであり、
Ｒ _ｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＶ−１）：

（ＩＶ−１）、
（式中、
Ｒ _ｂ１は、水素、−（ＣＨ _２） _１−３ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ _２） _１−３ −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ ^Ａ）］ _１−２ −ＮＨ−Ｒ ^Ｂ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ ^Ａ）］ _１−２ −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ ^Ａ）］ _１−２ −ＮＨ−Ｒ ^Ｂから選択され、
各Ｒ _７と各Ｒ _８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ _２、−ＮＲ _ａＲ _ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣ（Ｏ）ＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＯＨ、−ＣＯ _２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣＯ _２Ｈ、−ＳＯ _３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＳＯ
_３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ ^Ａは互いに独立して、水素または、天然もしくは非天然アミノ酸の側基から選択され、かつ
Ｒ ^Ｂは、水素または保護基から選択される）
を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
（項目１２）
各Ｒ ^７と各Ｒ ^８は水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式中、
Ｒ _ａ１は、水素、−（ＣＨ _２） _２ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ −Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ _３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ ^Ａ）］ _１−２ −ＮＨ−Ｒ ^Ｂから選択され、
各Ｒ ^Ａは、存在する場合、−ＣＨ _３、−ＣＨ _２ＯＨ、−（ＣＨ _２） _４− ＮＨ _２、−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２、−（ＣＨ _２） _２ −Ｓ（Ｏ） _２ −ＣＨ _３、−ＣＨ _２ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ _２、−ＣＨ _２ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ _３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択され、かつ
Ｒ ^Ｂは、水素およびＣｂｚから選択される、項目１１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、図２の化合物２０００〜２０２７のいずれかから１つ選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、式ＩＶ−２ａ：

（ＩＶ−２ａ）、
または式ＩＶ−２ｂ：

（ＩＶ−２ｂ）（式中、
Ｒ _ｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ _７と各Ｒ _８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ _２、−ＮＲ _ａＲ _ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣ（Ｏ）ＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ））
_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＯＨ、−ＣＯ _２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣＯ _２Ｈ、−ＳＯ _３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＳＯ _３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される）
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（項目１６）
各Ｒ ^７と各Ｒ ^８は水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式中、
Ｒ _ａ１は、存在する場合、水素、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、項目１５または１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、図２の化合物２０３０〜２０５３のいずれかから１つ選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式ＩＶ−３ａ：

（ＩＶ−３ａ）、または
式ＩＶ−３ｂ：

（ＩＶ−３ｂ）
（式中、
Ｒ _ａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ _ｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ _７と各Ｒ _８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ _２、−ＮＲ _ａＲ _ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ｘ）（Ｒ _ｙ）） _ｎＮＲ _ａＲ _ｂ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣ（Ｏ）ＮＨ _２、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣ（Ｏ）ＮＲ _ａＲ _ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＯＨ、−ＣＯ _２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＣＯ _２Ｈ、−ＳＯ _３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ _ａ）（Ｒ _ｂ）） _ｎＳＯ _３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される）
を有する、項目１に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、および上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
（項目２０）
各Ｒ _７と各Ｒ _８は水素である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
式中、
Ｒ _ａ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択され、
Ｒ _ｂ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物は、図２の化合物２０５４〜２１１０のいずれかから１つ選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または

もしくは

から選択される化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対し、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または項目２２に記載の組成物を投与するステップ含む、前記方法。
（項目２５）
前記患者はＡｐｏＥ４陽性である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者はホモ接合のＡｐｏＥ４を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記方法は、プラセボ対照患者と比較した場合に前記患者の認知機能の低下を抑制する、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。

Claims

式ＩＶ_ａ、ＩＶ_ｂ、ＩＶ_ｃまたはＩＶ_ｄ

の化合物、そのラセミ混合物、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。（式中、
Ｒ_１は、−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈであり、
Ｒ _２は−Ｈであり、
Ｒ_３は、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
Ｒ_ａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ_ｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、前記アミノ酸または前記ジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ_３の窒素原子に結合しているか、または
Ｒ_ａとＲ_ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
Ｒ_ａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ_ｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
Ｒ_ａとＲ_ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚであり、
Ｒ_ｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ_４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ_１は、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ_２は、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ_３は、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）
Ｒ_１は−ＳＯ_３Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４は−Ｈである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_ａは、−Ｈ、非置換アルキル、およびヒドロキシ置換アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は各々−ＣＨ_２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ａ_１およびＡ_２は各々−ＣＨ_２−であり、Ａ_３は−ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
式中、
Ｒ_３は、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、かつ
Ｒ_ｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ_３で置換されたアルキル、およびＲ_３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
式中、
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、かつ
Ｒ_ｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択でさらに置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、および任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルの中から選択されるか、または
Ｒ_ａとＲ_ｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
式中、
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚであり、
Ｒ_ｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、式（ＩＶ−１）：

（ＩＶ−１）、
（式中、
Ｒ_ｂ１は、水素、−（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ^Ａ）］_１−２−ＮＨ−Ｒ^Ｂ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ^Ａ）］_１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ^Ａ）］_１−２−ＮＨ−Ｒ^Ｂから選択され、
各Ｒ_７と各Ｒ_８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＳＯ_３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ _ｘとＲ _ｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ _１ −Ｃ _６アルキル基であり、
各Ｒ^Ａは互いに独立して、水素または、天然もしくは非天然アミノ酸の側基から選択され、かつ
Ｒ^Ｂは、水素または保護基から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
各Ｒ^７と各Ｒ^８は水素である、請求項１０に記載の化合物。
式中、
Ｒ_ｂ１は、水素、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ^Ａ）］_１−２−ＮＨ−Ｒ^Ｂから選択され、
各Ｒ^Ａは、存在する場合、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択され、かつ
Ｒ^Ｂは、水素およびＣｂｚから選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
前記化合物は、図２の化合物２０００〜２０２７のいずれかから１つ選択される、請求項１２に記載の化合物。
前記化合物は、式ＩＶ−２ａ：

（ＩＶ−２ａ）、
または式ＩＶ−２ｂ：

（ＩＶ−２ｂ）（式中、
Ｒ_ｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ_７と各Ｒ_８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））
_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＳＯ_３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ _ｘとＲ _ｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ _１ −Ｃ _６アルキル基であり、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
各Ｒ^７と各Ｒ^８は水素である、請求項１４に記載の化合物。
式中、
Ｒ_ｂ１は、存在する場合、水素、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１４または１５に記載の化合物。
前記化合物は、図２の化合物２０３０〜２０５３のいずれかから１つ選択される、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＶ−３ａ：

（ＩＶ−３ａ）、または
式ＩＶ−３ｂ：

（ＩＶ−３ｂ）
（式中、
Ｒ_ａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ_ｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ_７と各Ｒ_８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ））_ｎＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ））_ｎＳＯ_３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ _ｘとＲ _ｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ _１ −Ｃ _６アルキル基であり、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、および上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
各Ｒ_７と各Ｒ_８は水素である、請求項１８に記載の化合物。
式中、
Ｒ_ａ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択され、
Ｒ_ｂ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
前記化合物は、図２の化合物２０５４〜２１１０のいずれかから１つ選択される、請求項２０に記載の化合物。
前記化合物は、式：

の化合物またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または

もしくは

から選択される化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
患者におけるアルツハイマー病を治療するための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２３に記載の組成物を含む、前記組成物。
前記患者はＡｐｏＥ４陽性である、請求項２４に記載の組成物。
前記患者はホモ接合のＡｐｏＥ４を有する、請求項２５に記載の組成物。
前記組成物の投与は、プラセボ対照患者と比較した場合に前記患者の認知機能の低下を抑制する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。