ES2965867T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de trastornos neurodegenerativos - Google Patents
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Abstract
Se describen compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos y kits para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de trastornos neurodegenerativos
ANTECEDENTES
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro que se asocia principalmente al envejecimiento. En el año 2000, la prevalencia de AD en Estados Unidos fue de cerca de 4,5 millones. Se estimó que aproximadamente uno de cada diez individuos de más de 65 años y casi la mitad de aquellos mayores de 85 años padecen la enfermedad de Alzheimer. Cada año, se diagnostica que aproximadamente 360.000 pacientes padecen AD solamente en Estados Unidos. La presentación clínica de AD se caracteriza por pérdida de memoria, deterioro cognitivo, reducción de la capacidad de razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad evoluciona, también afecta las capacidades motrices, sensoriales y lingüísticas, hasta que se produce el deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Dicho deterioro cognitivo se produce de forma gradual, pero usualmente lleva a un deterioro grave y a la muerte eventual en un intervalo de cuatro a doce años.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: ovillos neurofibrilares y placas de amiloide beta (placas neuríticas), las que comprenden, de forma predominante, un agregado de un fragmento peptídico conocido como amiloide beta (Ap). Los individuos con AD presentan depósitos de amiloide beta característicos en el cerebro (placas de amiloide beta) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía de amiloide beta), así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares se producen tanto en la enfermedad de Alzheimer como en otros trastornos que inducen demencia. Se cree que tanto Ab fibrilar como Ab oligomérico soluble son neurotóxicos e inflamatorios.
ALZ-801 (ácido 3-(2-amino-3-metilbutanamido)propano-1-sulfónico), un profármaco de ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS, tramiprosato) es un producto de investigación prometedor candidato para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que el tramiprosato reduce la formación de depósitos y/o la carga de amiloide en el cerebro mediante su unión a péptido Ap soluble.
El documento de patente US 2008/146642, titulado “Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid”, se publicó el 19 de junio de 2008.
Aún son necesarios agentes farmacéuticos adicionales y mejorados para la prevención y el tratamiento de enfermedades vinculadas a amiloides, tales como la enfermedad de Alzheimer. En el caso de agentes farmacéuticos mejorados, se desea aumentar la biodisponibilidad, estabilidad y/o cruce de la barrera hematoencefálica del agente. La descripción de la presente invención de nuevas composiciones y sus usos para tratar varios trastornos médicos puede satisfacer estas y otras necesidades.
SUMARIO
La presente invención hace referencia a los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. En la presente invención también se desvelan compuestos que se ha descubierto que se unen a Ap y que, por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos neurodegenerativos. Sin limitarse a la teoría, se cree que la unión de los compuestos de la presente invención tiene un efecto contra la agregación de amiloides beta, lo que previene la formación de protofibrillas, fibrillas y oligómeros de amiloides tóxicos y, eventualmente, de placas. Además, pueden favorecer la depuración de la proteína, lo que reduce la acumulación de placa y provee un medio para tratar la enfermedad de Alzheimer. En lo que respecta al reconocimiento biomolecular y la complementariedad de un ligando y el receptor (en términos generales), los compuestos se diseñan de forma que expresen la unión y actividad biológica basándose en estos principios.
En la presente invención también se desvelan compuestos de la prevente divulgación para su uso en métodos para tratar y/o prevenir enfermedades vinculadas a amiloides en un sujeto que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación. Entre los compuestos de la presente divulgación están aquellos conforme a las fórmulas que se indican más adelante, los que, cuando se administrar, reducen o inhiben la formación de fibrillas de amiloides, la perturbación del funcionamiento de un órgano (por ejemplo, neurodegeneración) o la toxicidad celular.
En la presente invención se desvelan composiciones para su uso en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer, o en métodos para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer para pacientes que los necesitan. En determinadas divulgaciones de la invención, los pacientes son homocigotos o heterocigotos para el alelo de ApoE4.
En la presente invención también se desvelan compuestos que comprenden un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático, en donde:
a) el anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático comprende de 3 a 7 átomos de anillo, en donde de 2 a 4 átomos de anillo se sustituyen con un sustituyente de grupo funcional, en donde:
(i) cada sustituyente de grupo funcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H y un grupo alquilo inferior de cadena lineal o ramificado sustituido con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H y -SO<3>H; en donde cada uno de R<a>y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido o dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; y (ii) en donde no más de tres de dichos sustituyentes de grupos funcionales pueden ser idénticos, si 4 átomos de anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático se sustituyen con sustituyentes de grupos funcionales, y
b) el anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático también comprende de 0 a 12 sustituyentes adicionales, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos que comprenden un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático en los que:
a) el anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático comprende de 3 a 7 átomos de anillo, en donde 2 a 4 átomos de anillo se sustituyen con un sustituyente de grupo funcional, en donde:
(i) cada sustituyente de grupo funcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -COOalquil/carboxilésteres, -SO<3>H y un grupo alquilo inferior de cadena lineal o ramificado sustituido con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)Rz, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -COOalquilo y -SO<3>H; en donde cada uno de R<a>y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido o dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo, R<z>es un aminoácido o un dipéptido; y
(ii) en donde no más de tres de los sustituyentes de grupos funcionales pueden ser idénticos, si 4 átomos de anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático se sustituyen con sustituyentes de grupos funcionales, y
b) el anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático también comprende de 0 a 12 sustituyentes adicionales, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvela compuestos de Fórmula I:
en donde:
B<1>es un anillo no aromático de 3 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se encuentra opcionalmente sustituido o no sustituido, opcionalmente carbocíclico o heterocíclico, u opcionalmente saturado o insaturado;
cada R<g>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -COOalquilo, (C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>alquilo, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; siempre que no más de tres grupos R<g>sean idénticos;
cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido o dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada R<c>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
m es un número entero de 2 a 4;
cada n es un número entero de 1 a 6;
p es un número entero de 0 a 12;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula Ia:
en donde:
B1 es un anillo no aromático de 3 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se encuentra opcionalmente sustituido o no sustituido, opcionalmente carbocíclico o heterocíclico, u opcionalmente saturado o insaturado;
Q<1>es -C(R<1>)(R<2>)- o -N(R<5>)-;
Q<2>es -C(R<3>)(R<4>)- o -N(R<6>)-;
A<1>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<5>, R<6>y R<9>es independientemente -H, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido o dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula Ia en donde:
cada uno de R<i>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<s>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula Ib:
en donde:
B<1>es un anillo no aromático de 3 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se encuentra opcionalmente sustituido o no sustituido, opcionalmente carbocíclico o heterocíclico, u opcionalmente saturado o insaturado;
R<1>es -SO<3>H, o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
A<1>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<9>es independientemente -H,-C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, - (C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula Ib en donde:
cada uno de R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos no aromáticos de Fórmula II:
en donde:
Q<i>es -C(R<i>)(R<2>)- o -N(R<5>)-;
Q<2>es -C(R<3>)(R<4>)- o -N(R<b>)-;
A<i>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<g>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de A<2>, A<3>, A<4>y A<5>es independientemente -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<g>)-, -O-, -S-, -SO<2>-; o A<2>y A<3>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N o -N=C(R<7>)-, o A<3>y A<4>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-; o A<4>y A<5>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-;
cada uno de R<i>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(c(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<5>, R<6>y R<9>es independientemente -H, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH2, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO2H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula II en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos no aromáticos de Fórmula III:
en donde:
Q<1>es -C(R<1>)(R<2>)- o -N(R5)-;
Q<2>es -C(R3)(R4)- o -N(R6)-;
A<1>es -CH<2>-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de A<2>, A<3>y A<4>es independientemente -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>-; o A<2>y A<3>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-, o A<3>y A<4>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-;
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, (C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<5>, R<6>y R<9>es independientemente -H, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente
un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo
que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula III en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H,
-SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos no aromáticos de Fórmula IV:
en donde:
Q<1>es -C(R<1>)(R<2>)- o -N(R<5>)-;
Q<2>es -C(R<3>)(R<4>)- o -N(R<6>)-;
A<1>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de A<2>y A<3>es independientemente -CH<2>-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-;
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<5>, R<6>y R<9>es independientemente -H, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente
un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<i>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<s>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula IV en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos no aromáticos de Fórmula V:
en donde:
Q<1>es -C(R<1>)(R<2>)- o -N(R<5>)-;
Q<2>es -C(R<3>)(R<4>)- o -N(R<6>)-;
A<1>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
A<2>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>-;
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<5>, R<6>y R<9>es independientemente -H, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula V en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula III<a>o III<b>:
en donde:
A<i>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<g>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de A<2>, A<3>y A<4>es independientemente -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<g>)-, -O-, -S-, -SO<2>-; o A<2>y A<3>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-, o A<3>y A<4>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-; cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>son independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<9>es independientemente -H,-C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; R<a>y R<b>en conjunto con el nitrógeno forman opcionalmente un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)Rz, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula Mí<a>o III<b>en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En una divulgación particular, las variables de Fórmula Ill<a>o III<b>son:
R<1>es -SO<3>H, o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2;
A<1>es -CH<2>- o -NH-;
A<2>es -CH<2>- o -NH-;
A<3>es -CH<2>- o -NH-;
A<4>es -CH<2>- o -NH-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>:
A<1>es -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>- o un enlace covalente;
cada uno de A<2>y A<3>es independientemente -CH<2>-, -C(R<7>)(R<8>)-, -C(O)-, -NH-, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -SO<2>-; o A<2>y A<3>en conjunto son -C(R<7>)=C(R<8>)-, -C(R<7>)=N- o -N=C(R<7>)-;
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)Rz, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -COOalquilo, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<9>es independientemente -H,-C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R<a>y R<b>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoácido, dipéptido; o R<a>y R<b>se toman en conjunto con el nitrógeno al que usualmente se enlaza para formar un heterociclo; R<z>es un aminoácido o un dipéptido;
cada R<x>y R<y>es independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
cada n es un número entero de 1 a 6;
en donde al menos dos de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprenden un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<z>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -OH, -CO<2>H, -SO<3>H; y en donde un máximo de tres de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>y R<9>comprende un grupo funcional idéntico;
una mezcla racémica de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Una primera divulgación particular hace referencia a compuestos de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>en donde:
cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>y R<8>es independientemente -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
En una divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son:
R<1>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<3>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-.
En una tercera divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son: R<i>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H;
R<3>es -H, -CH<3>, --(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>VNH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<4>es -H, -CH<3>, --(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>VNH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<3>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-.
En una cuarta divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son: R<1>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<3>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
En una quinta, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son:
R<1>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H;
R<3>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<3>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-.
En una sexta divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son: R<1>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -NR<a>R<b>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<a>es -H o alquilo opcionalmente sustituido;
R<b>se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido con un carboxilo o un carboxilato, un aminoácido o un dipéptido, en donde el aminoácido o el dipéptido se enlaza al átomo de nitrógeno en R3 a través de un grupo carboxi;
n es 1 o 2 ;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A3 es -CH2-, -NH- o -C(O)-.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, R<1>es -SO<3>H, R<2>es -H y R<4>es -H. En la sexta divulgación particular, R<a>puede ser -H. En la sexta divulgación particular, R<b>se puede seleccionar de hidrógeno, alquilo con sustitución terminal con -COOH, -COOCH<3>o -COOalquilo, y un a-aminoácido enlazado al átomo de nitrógeno en R<3>a través de un grupo carboxi. En la sexta divulgación particular, cada uno de A<1>, A<2>y A<3>puede ser -CH<2>-.
En una séptima divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son:
R<1>es -SO<3>H, -(CH<2>VSO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -C(O)-NR<a>R<b>;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<a>es -H o alquilo opcionalmente sustituido;
R<b>se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y alquilo opcionalmente sustituido, o;
R<a>y R<b>se toman en conjunto para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 1 o 2 ;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A3 es -CH2-, -NH- o -C(O)-.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, R<1>es -SO<3>H, R<2>es -H y R<4>es -H. Por lo tanto, en las realizaciones de la invención definidas en las reivindicaciones adjuntas en las que R<3>es -C(O)-NR<a>R<b>, R<a>es -H, alquilo sustituido con hidroxi o no sustituido; R<b>se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxi y alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino, R<a>y R<b>se toman en conjunto para formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido, y cada uno de A<1>, A<2>y A<3>es -CH<2>-, o A<1>y A<2>son -CH<2>-, y A<3>es -NH-.
En una octava divulgación particular, las variables de Fórmula IV<a>, IV<b>, IV<c>o IV<d>son:
R<1>es -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H;
R<2>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
R<3>es -C(O)R<z>, en donde:
R<z>se selecciona de un aminoácido o un dipéptido, en donde el aminoácido o el dipéptido se enlaza al átomo de carbono a través de un grupo amino, o alquilo opcionalmente sustituido;
R<4>es -H, -CH<3>, -(CH<2>)<n>OH, -NH<2>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -C(O)NH<2>o -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>;
n es 1 o 2 ;
A<1>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-;
A<2>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-; y
A<3>es -CH<2>-, -NH- o -C(O)-.
En la octava divulgación particular, R<i>puede ser -SO<3>H. En la octava divulgación particular, R<2>puede ser -H. En la octava divulgación particular, R<4>puede ser -H. En la octava divulgación particular, R<z>puede ser un aminoácido de origen natural. En la octava divulgación particular, R<z>puede ser un dipéptido que comprende uno o dos aminoácidos de origen natural. En la octava divulgación particular, R<z>puede ser alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, prolina, serina, treonina, metionina, histidina, triptófano, lisina. En la octava divulgación particular, cada uno de A<1>, A<2>y A<3>puede ser -CH<2>-. En la presente invención se desvela un compuesto de Fórmula IV-1:
o un enantiómero, diastereómero o estereoisómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde
R<b1>se selecciona de hidrógeno, -(CH<2>)<1 -3>-C(O)OH, -(CH<2>)<1-3>-C(O)O(alquilo C<1>-C<3>), -C (O )-[CH (R ><-2>-NH-R<B>o -C(O)-[CH(R<A>)]<1 -2>-NH-C(O)-[CH(R<A>)]<1 -2>-NH-R<B>, en donde: cada R<7>y cada R<8>se selecciona independientemente de -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R<A>se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo lateral de un aminoácido natural (por ejemplo, el grupo lateral de Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr o Val) o un grupo lateral de un aminoácido no natural, en donde el grupo lateral del aminoácido no natural es ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, ácido aminobutanoico, selenocisteína, pirrolisina, hidroxiprolina, hidroxilisina, norvalina o ácido 2-aminoisobutírico);
R<B>se selecciona de hidrógeno o un grupo protector, en donde el grupo protector es Cbz, p-metoxibencilcarbonilo, BOC, FMOC, acetilo, benzoilo, tosilo, un éster metílico, un éster bencílico, un éster de terc-butilo o un éster de sililo; y cada n es un número entero de 1 a 6.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, cada R<7>y cada R<8>es hidrógeno.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-1, R<a1>se puede seleccionar de hidrógeno, -(CH<2>)<2>-C(O)OH, -(CH<2>)<2>-C(O)O-CH<3>y -C(O)-[CH(R<A>)]<1 -2>-NH-R<B>.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-1, cada R<A>, si se encuentra presente, se puede seleccionar de -CH<3>, -CH<2>OH, -(CH<2>KNH<2>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -(CH<2>)<2>-S(O)<2>-CH<3>, -(CH<2>)<2>-S-CH<3>-CH<2>-C(O)-NH<2>, -CH<2>-C(O)OH, -CH(CH<3>)OH, -CH(CH<3>)<2>, bencilo, 1 H-imidazol-4-il-metilo, 4-hidroxibencilo y 1 H-indolil-3-ilmetilo.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-1, R<B>se puede seleccionar de hidrógeno y Cbz. En la presente invención se desvela un compuesto de Fórmula IV-2a:
o Fórmula IV-2b:
o un enantiómero o estereoisómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R<b1>se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C5 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo, arilo, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxilo, dialquilamino, alquilamino y arilalquilamino; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino; cada R<7>y cada R<8>se selecciona independientemente de -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada n es un número entero de 1 a 6; y
el anillo A se selecciona de morfolinilo, prolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, cada R<7>y cada R<8>es hidrógeno.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-2a, R<b1>se puede seleccionar de hidrógeno, desaminoaminoácido natural o no natural, 4-aminociclohexilo, 2-aminociclohexilo, piperidin-4-ilo, 2-(bencilamino)etilo, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo, 5-amino-1 -(hidroxicarbonil)pentilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-carbamil-1 -hidroxicarboniletilo, 1,2-bishidroxicarboniletilo, 2-(1 H-indol-3-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-(4-hidroxifenil)-1 -hidroxicarboniletilo, 3-(metiltio)-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarboniletilo, 3-metil-1 -hidroxicarbonilbutilo, 2-metil-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-fenil-1 -hidroxicarboniletilo, 1-hidroxicarboniletilo, hidroxicarbonilmetilo y bencilo.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, el anillo A se selecciona de cicloamino sustituido o no sustituido, 3-aminopirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo y 2-aminopiperidin-1 -ilo, morfolinilo, prolilo. En la presente invención se desvela compuesto de Fórmula IV-3a:
o Fórmula IV-3b:
o un enantiómero o estereoisómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R<a1>se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<b1>se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C5 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo, arilo, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxilo, dialquilamino, alquilamino y arilalquilamino; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino; cada R<7>y cada R<8>se selecciona independientemente de -H, -NH<2>, -NR<a>R<b>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<a>R<b>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NH<2>, -(C(R<x>)(R<y>))<n>NR<a>R<b>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NH<2>, -(C(R<a>)(R<b>))<n>C(O)NR<a>R<b>, -OH, -(C(R<a>)(R<b>))<n>OH, -CO<2>H, -(C(R<a>)(R<b>))<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(C(R<a>)(R<b>))<n>SO<3>H; deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
cada n es un número entero de 1 a 6; y
el anillo A se selecciona de cicloamino, pirrolidinilo, piperidinilo, prolilo, morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido o no sustituido.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, cada R<7>y cada R<8>es hidrógeno.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-3a, R<a1>se puede seleccionar de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
En determinadas divulgaciones de compuestos de Fórmula IV-3a, R<b1>se puede seleccionar de hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 4-aminociclohexilo, 2-aminociclohexilo, piperidin-4-ilo, 2-(bencilamino)etilo, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo, 5-amino-1 -(hidroxicarbonil)pentilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-carbamil-1 -hidroxicarboniletilo, 1,2-bishidroxicarboniletilo, 2-(1 H-indol-3-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-(4-hidroxifenil)-1 -hidroxicarboniletilo, 3-(metiltio)-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarboniletilo, 3-metil-1 -hidroxicarbonilbutilo, 2-metil-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-fenil-1 -hidroxicarboniletilo, 1-hidroxicarboniletilo, hidroxicarbonilmetilo y bencilo.
En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, el anillo A se selecciona de 3-aminopirrolidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo y 2-aminopiperidin-1-ilo.
En la Figura 2, se ilustran ejemplos de compuestos de Fórmula IVa, IVb, IV-1, IV-2a, IV-2b, IV-3a y IV-3b desvelados en la presente invención.
En la presente invención se desvelan compuestos de Fórmula VI<a>, VI<b>, VI<c>o VI<d>:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5 o 6;
q es 1,2, 3, 4 o 5;
cada R10 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula VIIa:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5 o 6;
q es 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula VIIb:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5 o 6;
m es 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula VINa-VINo:
en donde:
R1 es -SO3H o -(CH2)nSO3H;
R2 es -H
R3 es -H, -CH3, -C(O)NH2 o -(CH2)nSO3H;
R4 es -H, -CH3, -C(O)NH2 o -(CH2)nSO3H;
cada n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente invención también se desvelan compuestos de Fórmula VINaa-VINoo:
en donde:
Ri es -SO3H o -(CH2)nSO3H;
R2 es -H
R3 es -H, -CH3, -C(O)NH2 o -(CH2)nSO3H;
R4 es -H, -CH3, -C(O)NH2 o -(CH2VSO3H;
cada n es 1 o 2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una tabla que ilustra ejemplos de compuestos de la presente divulgación.
LaFigura 2es una tabla que ilustra ejemplos seleccionados de compuestos de la presente divulgación y/o útiles para las composiciones y métodos de la presente divulgación, lo que incluye datos de NMR y espectrometría de masa, en los casos en los que estuvieran disponibles.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el significado que les otorga comúnmente un experto en la técnica a la que hace referencia la invención. A efectos de simplificación, se indica a continuación el significado de determinados términos y frases que se utilizan en la memoria descriptiva. Se debe observar que las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales, a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene “un compuesto” incluye una mezcla de dos o más compuestos. También se observa que el término “o” se emplea por lo general en un sentido que incluye “y/o”, salvo que el contenido exprese claramente lo contrario.
Las estructuras químicas de la presente invención se representan de acuerdo con los estándares convencionales conocidos en la técnica. Por lo tanto, cuando un átomo representado, tal como un átomo de carbono, parece no tener su valencia completa, se asume que la valencia se satisface con un átomo de hidrógeno, incluso cuando no se representa dicho átomo de hidrógeno de forma explícita. Se debería asumir que átomos de hidrógeno forman parte del compuesto.
En general, el símbolo “-” representa un enlace entre dos átomos de la cadena. Por lo tanto, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 representa un compuesto 1-metoxipropano sustituido en 2. Además, el símbolo “-” representa el punto de unión del sustituyente a un compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, un aril-alquilo(C1-C6) indica un grupo arilalquilo, tal como bencilo, unido al compuesto en el resto alquilo.
En los casos en los que se indican múltiples sustituyentes unidos a una estructura, se entiende que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Por lo tanto, por ejemplo, “Rm opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rq” indica que Rm se sustituye con 1,2 o 3 grupos Rq, los que pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos desvelados en la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. En los casos en los que se representan o se nombran compuestos desvelados en la presente sin indicar su estereoquímica, se debe entender que se comprenden tanto sus formas estereoméricamente puras (por ejemplo, geométricamente puras, enantioméricamente puras o diastereoméricamente puras) como mezclas estereoisoméricas.
Cuando se indica o se representa la estereoquímica de los compuestos descritos mediante la estructura, el estereoisómero indicado o representado tiene una pureza de al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando se nombra o representa un único enantiómero mediante la estructura, el enantiómero nombrado o representado tiene una pureza óptica de al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. El porcentaje de pureza óptica en peso es la relación del peso del enantiómero respecto al peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Tal como se usa en la presente invención, una mezcla racémica hace referencia a aproximadamente el 50 % de un enantiómero y aproximadamente el 50 % de su enantiómero correspondiente respecto a todos los centros quirales en la molécula. La invención comprende todas las mezclas racémicas, enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas, diastereoméricamente puras y diastereoméricamente enriquecidas de los compuestos de la invención definidos en las reivindicaciones adjuntas.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante métodos conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía líquida de alto rendimiento de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sales quirales o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. También es posible obtener los enantiómeros y diastereómeros de productos intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros mediante métodos sintéticos asimétricos conocidos.
Definiciones
Las definiciones que se encuentran a continuación se utilizan en relación con la descripción.
Tal como se usan en la presente invención, “compuestos de la presente invención” y expresiones equivalentes hacen referencia a los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas, así como sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden identificar ya sea por su estructura química y/o nombre químico. Si la estructura química y el nombre químico no concordaran, la estructura química determinaría la identidad del compuesto. Los compuestos desvelados en la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de enlaces dobles (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas desveladas en la presente invención comprenden todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, lo que incluye la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros y estereoisómeros componentes mediante técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía quiral (tal como HPLC quiral), técnicas de inmunoensayos o el uso de reactivos quirales enlazados de forma covalente (tales como ésteres de Mosher) y no covalente (tales como sales quirales) para formar, respectivamente, una mezcla diastereomérica que se puede separar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego se intercambia o se escinde la sal o éster quiral mediante métodos convencionales para recuperar los isómeros deseados. Los compuestos también pueden existir en diversas formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de estas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente invención abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos también incluyen compuestos etiquetados de forma isotópica, en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra en mayor abundancia en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas y en formas solvatadas, las que incluyen formas hidratadas. En general, los compuestos se pueden encontrar hidratados o solvatados. Determinados compuestos pueden existir en formas amorfas o cristalinas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención. Además, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, los paréntesis o equivalentes indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula.
El término “profármaco” y expresiones equivalentes hacen referencia a agentes que se pueden convertirin vitrooin vivodirecta o indirectamente en una forma activa (véase, por ejemplo, R.B. Silverman, 1992, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, Academic Press, Chap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), “Design of Prodrugs”.360 pp. Elsevier, Amsterdam; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J. (Eds.) (2007), “Prodrugs: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer). Se pueden utilizar profármacos para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir el acceso de agentes que no accederían usualmente al sitio de la proteasa) o la farmacocinética para un agente particular. Se ha utilizado una amplia variedad de grupos para modificar compuestos para formar profármacos, por ejemplo, amidas, ésteres, éteres, fosfatos, etc. Cuando se administra el profármaco a un sujeto, el compuesto se escinde de forma enzimática o no enzimática, mediante reducción, oxidación o hidrólisis, o de otra forma para revelar la forma activa. Tal como se usa en la presente invención, “profármaco” incluye sales farmacéuticamente aceptables de este, o solvatos farmacéuticamente aceptables de este, así como formas cristalinas de cualquiera de los anteriores. Los profármacos son frecuentemente, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco original.
Tal como se usa en la presente invención, el término “acíclico” hace referencia a un resto orgánico sin sistema anular.
El término “grupo alifático” incluye restos orgánicos caracterizados por cadenas lineales o ramificadas, usualmente con entre 1 y 12 átomos de carbono. Los grupos alifáticos incluyen grupos alquinilo, grupos alquenilo y grupos alquilo no cíclicos.
Tal como se usa en la presente invención, el término “alquilo” hace referencia a un hidrocarburo saturado. En una realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C12, lo que hace referencia a un hidrocarburo saturado con uno a doce átomos de carbono, lo que incluye grupos alquilo lineales y ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo e isobutilo. El término alquilo incluye tanto grupos alquilo no sustituidos como grupos alquilo sustituidos. En una realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1 -C6, en donde el grupo alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C3, en donde el grupo alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono.
El término “alquilo” utilizado solo o como parte de un resto mayor, tal como “alcoxi”, “haloalquilo”, “arilalquilo”, “alquilamina”, “dialquilamina”, “alquilamino”, “dialquilamino”, “alquilcarbonilo” y “alcoxicarbonilo” incluye, tal como se usa en la presente invención, , significa un grupo alifático ramificado, cíclico o de cadena lineal saturado.
A menos que se especifique de otra forma la cantidad de carbonos, tal como se usa en la presente invención, “inferior” como en “alifático inferior” significa que el resto tiene al menos uno (dos, en el caso de alquenilo y alquinilo) y 6 átomos de carbono o menos. De manera similar, los términos “alcoxi inferior”, “haloalquilo inferior”, “arilalquilo inferior”, “alquilamina inferior”, “cicloalquilalquilo inferior”, “dialquilamina inferior”, “alquilamino inferior”, “dialquilamino inferior”, “alquilcarbonilo inferior”, “alcoxicarbonilo inferior” incluyen cadenas lineales y ramificadas saturadas que contienen de uno a seis átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente invención, el término “alquenilo” hace referencia a hidrocarburos insaturados de dos a doce átomos de carbono, lo que incluye grupos alquenilo lineales, ramificados y cíclicos no aromáticos, y comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, cinilo, alilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 1,3-pentadien-5-ilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etilciclopentenilo y eticiclohexenilo. El término alquenilo incluye tanto grupos alquenilo no sustituidos como grupos alquenilo sustituidos. El término “alquenilo C2-Cn”, en donde n es un número entero de 3 a 12, hace referencia a un grupo alquenilo con 2 a la cantidad n indicada de átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente invención, el término “alquinilo” hace referencia a hidrocarburos insaturados de dos a doce átomos de carbono, lo que incluye grupos alquinilo lineales, ramificados y cíclicos no aromáticos, y comprende al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, 1-propin-3-ilo, 1 -butin-4-ilo, 2-butin-4-ilo, 1 -pentin-5-ilo y 1,3-pentadiin-5-ilo. El término “alquinilo” incluye tanto grupos alquinilo no sustituidos como grupos alquinilo sustituidos. “Alquinilo C2-Cn”, en donde n es un número entero de 3 a 12 , hace referencia a un grupo alquinilo con 2 a la cantidad n indicada de átomos de carbono.
El término “alcoxi” significa -O-alquilo, “hidroxialquilo” significa alquilo sustituido con hidroxilo, “aralquilo” significa alquilo sustituido con un grupo arilo, “alcoxialquilo” significa alquilo sustituido con un grupo alcoxi, “alquilamina” significa amina sustituida con un grupo alquilo, “cicloalquilo” significa alquilo sustituido con cicloalquilo, “dialquilamina” significa amina sustituida con dos grupos alquilo, “alquilcabonilo” significa C(O)R, en donde R es alquilo, “alcoxicarbonilo” significa C(O)OR, en donde R es alquilo y donde el alquilo es tal como se define en la presente invención.
El término “aminoácido” significa un resto que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. En algunas realizaciones, los aminoácidos son a, p o y aminoácidos, lo que incluye sus estereoisómeros y racematos (por ejemplo, D o L-aminoácidos). El grupo carboxilo o amino libre de un aminoácido puede estar protegido o no protegido. La orientación del resto aminoácido en un compuesto desvelado en la presente invención determinará si existe un grupo amino libre, por ejemplo, -C(O)-[CH(R<A>)]<i -3>-NH-R<B>, o un carboxilo libre, por ejemplo, -NH-[CH(R<A>)]<i -3>-C(O)OR<B>, en donde R<A>es cualquier cadena lateral de aminoácido y R<B>es hidrógeno (es decir, no protegido), o un grupo protector (es decir, protegido). En parte, el átomo en el compuesto al que se enlaza el resto aminoácido determina su orientación en un compuesto desvelado en la presente invención. Cuando un resto aminoácido se enlaza a un átomo de nitrógeno, tendrá un grupo amino libre, por ejemplo, -C(O)-[CH(R<A>)]<1-3>-NH-R<B>. Cuando un resto aminoácido se enlaza a un átomo de carbono, usualmente tendrá, aunque no siempre, un grupo carboxilo libre, por ejemplo, -NH-[CH(R<A>)]<1-3>-C(O)OR<B>.
El término “protegido”, tal como se usa para describir un resto, hace referencia al reemplazo de un hidrógeno reactivo con un grupo (protector) no reactivo. Se conocen en la técnica grupos protectores de amino e incluyen Boc (tercbutoxicarbonilo) y Cbz (benciloxicarbonilo). Se conocen en la técnica grupos protectores de carboxilo e incluyen, de modo no taxativo, alquilo y bencilo.
El término “cicloalquilo” significa un anillo carbocíclico saturado de tres a ocho carbonos.
El término “dipéptido” significa dos aminoácidos enlazados entre sí en la misma orientación, por ejemplo, -C(O)-[CH(R<a>)]1-3-NH-C(O)-CH(R<a>)-NH-R<b>o -C(O)-CH(R<a>)-NH-C(O)-[CH(R<a>)]1-3-NH-Rb.
Los términos “haloalquilo” y “haloalcoxi”, respectivamente, significan un alquilo o alcoxi sustituido con uno o más átomos halógenos.
Los anillos aromáticos carbocíclicos tienen únicamente átomos de anillo carbono (usualmente, seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos, tales como fenilo, y sistemas anulares aromáticos policíclicos en los que dos o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan entre sí. Los ejemplos incluyen 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo.
También incluyen solvatos, hidratos o polimorfos de los compuestos desvelados en la presente invención. Por lo tanto, se debe entender que las referencias en la presente invención al nombre y la estructura de cualquier compuesto, se incluyen hidratos y polimorfos de este.
El término “solvato” hace referencia a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. La asociación física incluye unión de hidrógeno. En determinados casos, existe posibilidad de aislación del solvato, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la retícula cristalina del sólido cristalino. “Solvato” abarca tanto solvatos aislables como en fase de disolución. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y hemietanolatos.
Los términos “cicloalquilo”, “alicíclico”, “carbocíclico” y expresiones equivalentes hacen referencia a un grupo que comprende un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado en un sistema anular carbocíclico simple, espiro (que comparte un átomo) o fusionado (que comparte al menos un enlace) con tres a quince miembros anulares. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-2-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclohexilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-2-ilo, ciclohexen-3-ilo, cicloheptilo, biciclo[4,3,0]nonanilo y norbornilo. El término cicloalquilo incluye tanto grupos cicloalquilo no sustituidos como grupos cicloalquilo sustituidos. “Cicloalquilo C3-Cn”, en donde n es un número entero de 4 a 15, hace referencia a un grupo alquinilo con 3 a la cantidad n indicada de átomos de carbono en la estructura anular. A menos que se indique de otra forma la cantidad de carbonos, los grupos “cicloalquilo inferiores” tal como se usan en la presente invención tienen entre al menos 3 y hasta 8 átomos de carbono en su estructura anular.
El término “heterocicloalquilo” y expresiones equivalentes hacen referencia a un grupo que comprende un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado en un sistema anular carbocíclico simple, espiro (que comparte un átomo) o fusionado (que comparte al menos un enlace) que tiene de tres a quince miembros anulares, los que incluyen de uno a seis heteroátomos (por ejemplo, N, O, S, P) o grupos que contienen dichos heteroátomos (por ejemplo, N<h>, NR<x>(R<x>es alquilo, acilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo), PO<2>, SO y SO<2>). Los grupos heterocicloalquilo se pueden enlazar mediante C o un heteroátomo (por ejemplo, mediante un átomo de nitrógeno) cuando es posible. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, pirrolidino, tetrahidrofuranilo, tetrahidroditienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperatizinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y azúcares. El término “heterocicloalquilo” incluye tanto grupos heterocicloalquilo no sustituidos como grupos heterocicloalquilo sustituidos. “Heterocicloalquilo C<3>-C<n>”, en donde n es un número entero de 4 a 15, hace referencia a un grupo heterocicloalquilo con 3 a la cantidad “n” indicada de átomos en la estructura anular, lo que incluye al menos un heterogrupo o heteroátomo, tal como se definió anteriormente. A menos que se indique de otra forma la cantidad de carbonos, los grupos “heterocicloalquilo inferiores” tal como se usan en la presente invención tienen entre al menos 3 y hasta 8 átomos de carbono en su estructura anular.
“Arilo” y “anillo arilo” hacen referencia a grupos aromáticos con “(4n+2)”n (pi) electrones, en donde n es un número entero de 1 a 3, en un sistema monocíclico o policíclico conjugado (fusionado o no) y con seis a catorce átomos de anillo. Un “grupo arilo sustituido” es un grupo arilo sustituido en uno o más cualesquiera de los átomos de anillo sustituibles. “Heteroarilo”, “heteroaromático” y “anillo heteroarilo” hacen referencia a un grupo aromático con (4n+2)n (pi) electrones, en dondenes un número entero de 1 a 3, en un sistema monocíclico o policíclico conjugado (fusionado o no) y con cinco a catorce miembros anulares, los que incluyen de uno a seis heteroátomos (por ejemplo, N, O, S) o grupos que contienen los heteroátomos (por ejemplo, NH, NR<x>(R<x>es alquilo, acilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo) y SO). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, cromenilo, isocromenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y dibenzofuranilo. El término “heteroarilo” incluye tanto grupos heteroarilo no sustituidos como grupos heteroarilo sustituidos. “Heteroarilo C5-Cn”, en donde n es un número entero de 6 a 15, hace referencia a un grupo heteroarilo con 5 a la cantidad “n” indicada de átomos en la estructura anular, lo que incluye al menos un heterogrupo o heteroátomo, tal como se definió anteriormente.
Un “grupo arilo sustituido” es un grupo arilo sustituido en uno o más cualesquiera de los átomos de anillo sustituibles.
Los términos “heterociclo” o “heterocíclico” incluyen grupos heterocicloalquilo y heteroarilo. Ejemplos de heterociclos incluyen, de modo no taxativo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4^H-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiacinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. El término “heterociclo” incluye tanto grupos heterocíclicos no sustituidos como grupos heterocíclicos sustituidos.
El término “nitro” significa -NO<2>.
Los términos “halo” y “halógeno” hacen referencia a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
Los términos “tiol”, “tio” o “mercapto” significan -SH y los términos “hidroxilo” o “hidroxi” significan -OH.
El término “alquiltio” hace referencia a un grupo alquilo con un grupo sulfhidrilo unido a este. Los grupos alquiltio adecuados incluyen grupos con 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. “Alquiltioalquilo” significa un alquilo sustituido con un grupo alquiltio. Un ejemplo de grupo alquiltioalquilo es -CH<2>SCH<3>.
El término “alquilcarboxilo”, tal como se usa en la presente invención, significa un grupo alquilo con un grupo carboxilo unido a este.
Tal como se usan en la presente invención, “alcoxi” o “alcoxi inferior” significan un grupo alquilo con un átomo de oxígeno unido a este. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos con 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propxi, butoxi, pentoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi. El término “alcoxi” incluye tanto grupos alcoxi no sustituidos como sustituidos, etc., así como grupos alquiloxi perhalogenados.
Los términos “carbonilo” o “carboxi” incluyen compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un átomo de oxígeno. Ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres y anhídridos.
El término “acilo” hace referencia a un grupo carbonilo unido a través de su átomo de carbono a un hidrógeno (es decir, formilo), un grupo alifático (alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, por ejemplo, acetilo), un grupo cicloalquilo (cicloalquilo C3-C8), un grupo heterocíclico (heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo C5-C6) y un grupo aromático (arilo C6, por ejemplo, benzoilo). Los grupos acilo pueden ser grupos acilo no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, saliciloilo).
Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que dicha sustitución conforme la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución produzca un compuesto estable, por ejemplo, que no se transforma espontáneamente tal como por reorganización, ciclación, eliminación, etc. Tal como se usa en la presente invención, el término “sustituido” incluye todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes posibles pueden ser uno o más. Cuando se asocia con cualquiera de los grupos anteriores, el término “sustituido” hace referencia a un grupo sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como acilo, amino (lo que incluye amino simple, monoalquilamino y dialquilamino, monoarilamino y diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (lo que incluye carbamoilo y ureido), alquicarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alcoxicarbonilo, carboxi, carboxilato, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, ciano, azido, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, tio, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, ariloxi, ariloxicarboniloxi, benciloxi, bencilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, sulfonamido, fosfato, fosfonato, fosfinato, oxo, guanidina, imino y formilo. Cualquiera de los sustituyentes anteriores se puede sustituir adicionalmente, si fuera posible, por ejemplo, si el grupo contiene un grupo alquilo, un grupo arilo u otro.
Un “grupo funcional” es un grupo específico (o resto) de átomos o enlaces en las moléculas que son responsables de las reacciones y/o propiedades químicas características de dichas moléculas. Tal como se usa en la presente invención, los ejemplos de grupos funcionales incluyen, de modo no taxativo, -NH<2>, -NR<5>R<6>, -C(O)NH<2>, -C(O)NR<s>R<6>, -(CH<2>)<n>NH<2>, -(CH<2>)<n>NR<a>R<6>, -(CH<2>)<n>C(O)NH<2>, -(CH<2>)<n>C(O)NR<a>R<6>, -OH, -(CH<2>)<n>OH, -CO<2>H, -(CH<2>)<n>CO<2>H, -SO<3>H o -(CH<2>)<n>SO<3>H, en donde n, R<5>, R<6>son tal como se definen en la presente invención.
“Farmacéuticamente aceptable” hace referencia a fármacos, medicamentos, ingredientes inertes, etc. descritos por la expresión, adecuados para uso en contacto con el tejido de humanos y animales inferiores sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica no deseadas y similares, conforme a una relación razonable de riesgo y beneficio. Preferentemente, hace referencia a un compuesto o composición que está aprobado o es aprobable por un organismo regulador del gobierno federal o estatal o que se enumera en la Farmacopea de Estados Unidos o cualquier otra farmacopea reconocida en general para el uso en animales y, particularmente, en humanos.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” hace referencia a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto.
“Composición farmacéutica” hace referencia a al menos un compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable con el que se administra el compuesto a un paciente.
Tal como se usa en la presente invención, se tiene la intención de que “prevenir” o “prevención” hagan referencia al menos a la reducción de la probabilidad de riesgo (o susceptibilidad) de contraer una enfermedad o trastorno (es decir, lograr que al menos uno de los síntomas clínicos no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto a la enfermedad o predispuesto a ella, pero que aún no experimenta o no demuestra síntomas de la enfermedad).
En algunas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno hacen referencia al menos a mejorar una enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En determinadas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” hacen referencia a mejorar al menos un parámetro físico, lo que el paciente puede percibir o no. En determinadas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” hacen referencia a la inhibición de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En determinadas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” hacen referencia al retraso de la aparición de la enfermedad o trastorno. Los términos “tratar” o “tratamiento” hacen referencia a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, patología o afección, lo que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como moderación, remisión, reducción de los síntomas o logro de que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el sujeto, ralentización de la velocidad de degeneración o debilitamiento, logro de que el punto final de degeneración sea menos debilitante, mejora del bienestar físico o mental de un sujeto o, en algunos casos, prevención de la aparición de demencia. El tratamiento o la mejora de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos, lo que incluye los resultados de un examen físico, una evaluación psiquiátrica o una prueba cognitiva como CDR, MMSE, DAD, ADAS-Cog u otro ensayo conocido en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento satisfactorio de la demencia de un sujeto puede ralentizar la tasa de o reducir el grado de deterioro cognitivo.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable. Son deseables sales de un compuesto que mantienen o mejoran las propiedades y la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto progenitor, tal como se define en la presente invención, o que se benefician de un grupo funcional intrínsicamente básico, ácido o cargado en la molécula que no es deseable biológicamente o de otra forma. También se describen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 119 (1977).
Dichas sales incluyen:
(1 ) sales de adición de ácidos formadas con grupos funcionales básicos o con carga positiva mediante la adición de ácidos inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico o agentes de formación de carbonato; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido piválico, ácido terc-butilacético, ácido phidroxibutírico, ácido valérico, ácido hexanoico, acid ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2 hidroxietanosulfónico, ácido ciclohexilaminosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfanílico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2 naftalenosulfónico, ácido 4 toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 3-fenil-propiónico, ácido laurilsulfónico, ácido laurilsulfúrico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido embónico (pamoico), ácido palmoico, ácido pantoténico, ácido lactobiónico, ácido algínico, ácido galactárico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glutámico, ácido naftoico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido esteárico o ácido mucónico;
(2) sales de adición de bases formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor se reemplaza con un ion metálico que incluye un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, bario) u otros iones metálicos tales como aluminio, cinc o hierro; o se coordina con otra base orgánica tal como amoníaco, etilamina, dietilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, piperazina, cloroprocaína, procaína, colina o lisina.
Es posible sintetizar mediante métodos químicos convencionales las sales farmacéuticamente aceptables a partir del agente progenitor que contiene un resto básico o ácido. En general, dichas sales se preparan mediante la reacción de las formas ácida o básica de dichos agentes con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico, o una mezcla de los dos. Las sales se pueden prepararin situ,durante el aislamiento o purificación final del agente o mediante una reacción independiente de un compuesto purificado de la invención en su forma de ácido o base libre con la base o ácido correspondiente deseada y el aislamiento de la sal formada de ese modo. Las “sales farmacéuticamente aceptables” también incluyen los compuestos de ion dipolar que contienen un grupo catiónico enlazado de forma covalente a un grupo aniónico, dado que son “sales internas”.
Todos los ácidos, bases, sales y otras formas iónicas o no iónicas de los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas se incluyen como compuestos de la invención. Por ejemplo, si se muestra un compuesto como un ácido de la presente invención, también se incluyen las formas salinas del compuesto. De igual forma, si se ilustra un compuesto como una sal, también se incluyen las formas ácidas y/o básicas.
Tal como se usa en la presente invención, a menos que se defina de otra forma, el término “sujeto” es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé o babuino. En una realización, el sujeto es un humano.
Tal como se usa en la presente invención, a menos que se defina lo contrario, el término “sal farmacéuticamente aceptable” es una sal de un grupo básico, tal como un grupo amino, o de un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, en los compuestos descritos en la presente invención. Ejemplos de sales de un grupo básico incluyen, de modo no taxativo, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ejemplos de sales de un grupo ácido incluyen, de modo no taxativo, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, cinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio y amonio orgánica.
Tal como se usan en la presente invención, y a menos que se defina de otra forma, los términos “hidrato” y “solvato” describen un compuesto o sales de este, lo que también incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua u otro disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
“Cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” significan la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para lograr el tratamiento o la prevención de la enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc. del paciente con la enfermedad a tratar o prevenir.
Cuando se usa en conexión con una indicación numérica mencionada, la expresión “aproximadamente” significa la indicación numérica mencionada más o menos hasta 10 % de dicha indicación numérica mencionada. Por ejemplo, “aproximadamente el 50 %” incluye el intervalo de 45 a 55.
“Neurodegeneración” hace referencia a una reducción o alteración gradual o progresiva de función o estructura neuronal o tejido neural, lo que incluye la desmielinización o muerte de neuronas. Por consiguiente, un “trastorno neurodegenerativo” o “enfermedad neurodegenerativa” es cualquier trastorno que implica neurodegeneración. Las enfermedades o trastornos neurodegenerativos suelen reducir la función del sistema nervioso central (SNC) como resultado de una reducción gradual y progresiva de tejido neural.
Ejemplos de trastornos neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer (AD), demencias relacionadas a la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson (PD), enfermedades con cuerpos de Lewy difusos, demencia con cuerpos de Lewy (DLB), demencia senil, enfermedad de Huntington (HD), encefalitis, esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedades priónicas, síndrome de Tourette, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), accidente cerebrovascular, lesión cerebral por traumatismo, síndrome de x frágil, encefalopatía espongiforme bovina (BSE) y tembladera. Trastornos neurodegenerativos adicionales incluyen, por ejemplo, aquellos enumerados por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos.
Ejemplos adicionales de trastornos neurodegenerativos incluyen insomnio familiar letal (FFI), insomnio letal esporádico (FSI), síndrome de Gerstmann-Straussler (GSS); kuru; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrogénica (iCJD); enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD); enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (sCJD), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnio familiar letal (FFI), insomnio letal esporádico (sFI); encefalopatía espongiforme bovina (BSE); tembladera; enfermedad de atrofia crónica (CWD) y tauopatías, tales como parálisis supranuclear progresiva, demencia, demencia pugilística (encefalopatía traumática crónica), demencia frontotemporal y parkinsonismo vinculado al cromosoma 17, enfermedad de Lytico-Bodig, ganglioglioma y gangliocitoma, meningioangiomatosis, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía principal, esclerosis tuberosa, enfermedad de Hallervorden-Spatz, lipofuscinosis, enfermedad de Pick, complejo de Pick, argirofilia granulosa (AGD), degeneración corticobasal, demencia frontotemporal y degeneración lobular frontotemporal.
Ejemplos adicionales de trastornos neurodegenerativos incluyen trastornos neurodegenerativos asociados con la inflamación cerebral y de la médula espinal, por ejemplo, encefalomielitis, encefalomielitis diseminada aguda (o encefalomielitis postinfecciosa); encefalomielitis diseminada, es decir, esclerosis múltiple; encefalomielitis equina; encefalomielitis miálgica y encefalomielitis autoinmunitaria (EAE).
Ejemplos adicionales de trastornos neurodegenerativos incluyen los trastornos asociados a desmielinización en los que se daña la vaina de mielina de las neuronas. La desmielinización se asocia a varias enfermedades tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico, tales como esclerosis múltiple, deficiencia de vitamina B12, mielinólisis pontina central, tabes dorsal, mielitis transversal, enfermedad de Devic, leucoencefalopatía multifocal progresiva, neuritis óptica, leucodistrofias, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía periférica anti-MAG, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y deficiencia de cobre.
Las enfermedades “vinculadas a amiloides” son enfermedades asociadas con la formación, agregación o depósito de fibrillas amiloides (por ejemplo, proteína amiloide AL (vinculada a la cadena λ o κ, por ejemplo, amiloide A, amiloidek, amiloidekIV, amiloide AVI, amiloide γ, amiloide γ1 ), Aβ, IAPP, β2M, AA o AH).
La “amiloidosis” hace referencia a una afección patológica caracterizada por la presencia de fibrillas amiloides. “Amiloide” es un término genérico que hace referencia a un grupo de depósitos de proteínas diversas, pero específicas (intracelulares o extracelulares) que se observan en varias enfermedades diferentes.
“Abeta”, “Ap” o “amiloide p” se definen como cualquier péptido producido por la escisión mediada por beta secretasa de la proteína precursora de amiloide beta (APP), lo que incluye, por ejemplo, péptidos de 37, 38, 39, 40, 41,42 y 43 aminoácidos, y que se extiende desde el sitio de escisión de beta secretasa hasta los aminoácidos 37, 38, 39, 40, 41, 42 o 43. También incluyen especies truncadas en el extremo N de los péptidos anteriores, tales como las formas piroglutámicas pE3-40, pE3-42, pE3-43, pE11 -42 y pE11 -43. A efectos de conveniencia de nomenclatura, se puede hacer referencia a “Ap1-42” en la presente invención como “Ap(1-42)” o “Ap42” (y de igual forma para cualesquiera otros péptidos amiloides mencionados en al presente). Tal como se usan en la presente invención, “Abeta”, “Ap”, “p amiloide”, “amiloide p” son sinónimos que hacen referencia colectivamente a especies peptídicas truncadas o no truncadas de secuencia entre los sitios de unión β y γ de APP.
Las expresiones “enfermedad de p amiloides” o “enfermedad relacionada a p amiloides” se pueden utilizar para hacer referencia a impedimento cognitivo leve, demencia vascular; enfermedad de Alzheimer temprana; enfermedad de Alzheimer que incluye enfermedad de Alzheimer esporádica (no hereditaria) y enfermedad de Alzheimer familiar (hereditaria); deterioro cognitivo vinculado a la edad; angiopatía amiloide cerebral (CAA); hemorragia cerebral hereditaria; demencia senil; síndrome de Down; miositis de cuerpos de inclusión (IBM) o degeneración macular vinculada a la edad (ARMD), impedimento cognitivo leve (MCI), angiopatía amiloide cerebral (CAA), degeneración macular vinculada a la edad (ARMD).
Composiciones farmacéuticas
A efectos de administración, los compuestos desvelados en la presente invención se pueden administrar como químico en bruto o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden los compuestos desvelados en la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Un compuesto de la presente divulgación se encuentra presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o afección particular de interés.
Los compuestos y composiciones de este se pueden administrar por vía oral. Los compuestos y composiciones también se pueden administrar mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión intravenosa, mediante absorción a través del revestimiento mucocutáneo o epitelial (por ejemplo, mucosa oral, rectal e intestinal) y pueden administrarse en conjunto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas o cápsulas, y se pueden utilizar para administrar un compuesto. En determinadas divulgaciones, se administra más de un compuesto a un sujeto. Los métodos de administración incluyen intradérmicos, intramusculares (lo que incluye depósitos), intraperitoneales, intravenosos, subcutáneos (lo que incluye depósitos), intranasales, epidurales, orales, sublinguales (lo que incluye comprimidos de disolución rápida, chicles o equivalentes), intranasales, intracerebrales, intravaginales, transdérmicos, rectales, intrapulmonares (aerosol o equivalente, lo que incluye la inhalación) o tópicos, particularmente en oídos, nariz, ojos o piel.
Las presentes composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción, opcionalmente, más de un compuesto, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proveer una forma de administración al sujeto.
Las presentes composiciones se pueden encontrar en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, atomizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 5.698.155). Se describen otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” de E.W. Martin.
Un compuesto de la presente divulgación o sal farmacéutica de este puede revestir un dispositivo médico adecuado para implantación o impregnar dicho dispositivo médico. Dicho dispositivo revestido o impregnado podría proveer la liberación controlada de dicho compuesto o sal farmacéutica de este. El dispositivo médico puede ser un disco.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones se formulan conforme a procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adoptada para administración intravenosa a humanos. Los compuestos y composiciones de los compuestos para administración intravenosa pueden ser disoluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Los ingredientes se pueden suministrar ya sea de forma individual o mezclados en conjunto en una forma de administración unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolla o un sachet.
Los compuestos y composiciones de los compuestos para administración oral se pueden encontrar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Los compuestos y composiciones de los compuestos para administración oral también se pueden formular en alimentos y mezclas comestibles. Las composiciones que se administran por vía oral pueden comprender uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes endulzantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proveer una preparación farmacéutica de sabor agradable. Las composiciones se pueden revestir para demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, de forma de proveer una acción sostenida durante un período de tiempo extenso. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos administrados por vía oral y composiciones de los compuestos. También es posible utilizar un material retardante, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio.
En determinadas realizaciones, los compuestos o composiciones se pueden encontrar en forma de perlas o minicomprimidos. Los minicomprimidos, también descritos en la bibliografía como microcomprimidos, son comprimidos pequeños que usualmente tienen un diámetro (o longitud) de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 10 mm. En general, los minicomprimidos se preparan mediante técnicas conocidas, tales como granulación húmeda o en seco, seguida de compresión de los gránulos, compresión directa de los materiales molidos o cualesquiera otras técnicas de producción de comprimidos conocidas en la técnica.
En realizaciones adicionales, los compuestos y composiciones de compuestos se pueden formular en formas de dosificación múltiple, es decir, en formas de dosificación de múltiples partículas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o comprimidos convencionales preparados con una prensa para comprimidos giratoria), las que comprenden una o más esferas o minicomprimidos para administración oral. Los comprimidos convencionales se dispersan rápidamente al ingresar al estómago. La o las poblaciones de minicomprimidos o esferas con revestimiento se pueden comprimir junto con excipientes adecuados para formar comprimidos (por ejemplo, un aglutinante, un diluyente/relleno y un desintegrante para comprimidos convencionales).
Los comprimidos, píldoras, esferas o minicomprimidos de los compuestos y composiciones de compuestos se pueden revestir o mezclar para proveer una forma de administración que tienen como ventaja la liberación controlada, lo que incluye la liberación retrasada o extendida, o para brindar protección contra las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, y este último se encuentra en forma de un revestimiento sobre el primero. Una capa polimérica que controla la liberación de la dosis interna puede separar los dos componentes.
En determinadas realizaciones, la capa puede comprender al menos un polímero entérico. En realizaciones adicionales, la capa puede comprender al menos un polímero entérico en combinación con al menos un polímero insoluble en agua. En incluso realizaciones adicionales, la capa puede comprender al menos un polímero entérico en combinación con al menos un polímero soluble en agua. En aun realizaciones adicionales, la capa puede comprender al menos un polímero entérico en combinación con un formador de poros.
En determinadas realizaciones, la capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua. En incluso realizaciones adicionales, la capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua en combinación con al menos un polímero soluble en agua. En aun realizaciones adicionales, la capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua en combinación con un formador de poros.
Ejemplos representativos de polímeros solubles en agua incluyen polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y polietilenglicol.
Ejemplos representativos de polímeros entéricos incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilcelulosa), ftalato de polivinilacetato, copolímeros de metilmetacrilato y ácido metacrílico, y goma laca. Estos polímeros se pueden utilizar como un polvo seco o una dispersión acuosa. Algunos materiales comercialmente disponibles que se pueden utilizar son copolímeros de ácido metacrílico vendido con la marca Eudragit (L100, S100, L30D) producido por Rohm Pharma, Cellacefate (ftalato de acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de ftalato de acetato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K.K.
Ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles incluyen etilcelulosa, acetato polivinílico (por ejemplo, Kollicoat SR#30D de BASF), acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, y copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternarios, tales como Eudragit NE, r S y RS30D, RL o RL30D.
Cualquiera de los polímeros anteriores se puede plastificar adicionalmente con uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos representativos de plastificantes incluyen triacetina, citrato tributílico, citrato trietílico, dietilftalato de citrato tri-n-butílico de acetilo, aceite de ricino, sebacato dibutílico, monoglicéridos acetilados, o mezclas de estos. Cuando se utiliza, el plastificante puede comprender aproximadamente 3 a 30 % en peso y más usualmente, aproximadamente 10 a 25 % en peso basado en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o polímeros y de la naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo, con base acuosa o de disolvente, con base en disolución o dispersión y los sólidos totales).
El término “vehículo” hace referencia a diluyentes o agentes de relleno, desintegrantes, inhibidores de precipitación, tensioactivos, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, antioxidantes y otros excipientes y vehículos con los que se administra el compuesto. Los vehículos se describen en líneas generales en la presente invención y en “Remington's Pharmaceutical Sciences” de E.W. Martin. Ejemplos de vehículos incluyen monoestearato de aluminio, estearato de aluminio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, isoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 407, povidona, dióxido de sílice, dióxido de sílice coloidal, silicona, adhesivo de silicona 4102 y emulsión de silicona. Sin embargo, se debe entender que los vehículos seleccionados para las composiciones farmacéuticas provistos en la presente divulgación y las cantidades de dichos vehículos en la composición pueden variar de acuerdo con el método de formulación (por ejemplo, formulación con granulación en seco, formulación con dispersión de sólidos).
Los términos “diluyente” o “relleno” hacen referencia, en general, a una sustancia que se utiliza para diluir el compuesto de interés antes de su administración. Los diluyentes también pueden ser útiles para estabilizar compuestos. Ejemplos de diluyentes pueden incluir almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcares, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidratada, fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato de calcio dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina y fosfato de calcio tribásico.
El término “desintegrante” hace referencia, en general, a una sustancia que, al agregarse a una preparación sólida, facilita la ruptura o desintegración de esta luego de su administración y hace posible la liberación de un principio activo con la mayor eficiencia posible para permitir su disolución rápida. Ejemplos de desintegrantes pueden incluir almidón de maíz, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, almidón carboximetílico de sodio, povidona, almidón pregelatinizado y ácido algínico.
En general, “inhibidores de precipitación” hace referencia a una sustancia que previene o inhibe la precipitación del agente activo. Un ejemplo de un inhibidor de precipitación incluye hidroxipropilmetilcelulosa.
El término “tensioactivo” hace referencia, en general, a compuestos que reducen la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Ejemplos de tensioactivos incluyen poloxámero y laurilsulfato sódico.
El término “deslizante” hace referencia, en general, a sustancias utilizadas en formulaciones en comprimidos y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de los comprimidos y para producir un efecto antiaglutinante. Ejemplos de deslizantes pueden incluir dióxido de silicio coloidal, talco, sílice ahumada, almidón, derivados de almidón y bentonita.
El término “aglutinante” hace referencia, en general, a cualquier película farmacéuticamente aceptable que se puede utilizar para unir los componentes activos e inertes del vehículo para mantener partes cohesivas y discretas. Ejemplos de aglutinantes pueden incluir hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona, etilcelulosa, gelatina y polietilenglicol.
El término “lubricante” hace referencia, en general, a una sustancia que se añade a una mezcla en polvo para evitar que la masa en polvo se adhiera al equipo durante el proceso de formación de comprimidos o encapsulación. Un lubricante puede ayudar a extraer el comprimido del troquel y puede mejorar el flujo de polvo. Ejemplos de lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio o talco, y solubilizantes tales como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico y ácido graso C&C10.
En la presente invención también se desvelan kits que contienen un compuesto de la presente divulgación, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender: (a) un primer recipiente sellado que contiene un compuesto de la presente invención y (b) un segundo recipiente sellado que contiene un diluyente.
En determinadas realizaciones, la dosis se administra respecto al peso del compuesto de la presente invención. En realizaciones adicionales, la dosis hace referencia a solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptable de estos. Las cantidades de las dosis descritas en la presente invención hacen referencia a las cantidades totales administradas, es decir, si se administra más de un compuesto, las dosis pueden corresponder a la cantidad total de los compuestos administrados. Las composiciones orales pueden comprender de 10 % a 95 % de principio activo en masa.
En determinadas realizaciones, el rango de dosis para administración oral es generalmente de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es de 0,01 mg a 100 mg por kg de masa corporal, 0,1 mg a 50 mg por kg de masa corporal, 0,5 mg a 20 mg por kg de masa corporal, o 1 mg a 10 mg por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es de 5 mg de un compuesto por kg de masa corporal.
En realizaciones adicionales, la dosis es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, lo que incluye todos los intervalos y subintervalos entre dichos valores, por ejemplo, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg aproximadamente 50 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, , aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg , aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg. , aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg. , aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 900 mg , aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 500 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg. En realizaciones particulares, el intervalo es de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg.
En más realizaciones adicionales, la dosis es 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg o 1000 mg.
Métodos de tratamiento
La divulgación también provee compuestos desvelados en la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en pacientes. La divulgación también provee un compuesto o una composición desvelada en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriormente mencionadas, lo que comprende la administración a un sujeto, preferentemente, un sujeto humano, que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que lo comprende. También se desvela un compuesto o una composición desvelada en el presente documento para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente divulgación a un sujeto humano que lo necesita.
También se desvela un compuesto o una composición desvelada en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriormente mencionadas, lo que comprende la administración a un sujeto, preferentemente, un sujeto humano, que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que lo comprende, en donde el paciente es heterocigoto u homocigoto para el alelo de ApoE4 (o £4) (es decir, pacientes positivos para ApoE4).
La identificación de pacientes positivos para ApoE4 se puede llevar a cabo mediante cualquier enfoque particular capaz de determinar que un paciente presenta una o dos copias del alelo de ApoE4 (o £4). En aspectos particulares, se emplea la tecnología de secuenciación para determinar el genotipo del paciente antes de la administración de un compuesto.
Se puede determinar la eficacia de un compuesto mediante ADAS-cog (subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer). La escala ADAS se diseñó para medir la gravedad de los síntomas más importantes de la enfermedad de Alzheimer (AD). Su subescala ADAS-cog es el instrumento de evaluación cognitiva más popular utilizado en ensayos clínicos de nootrópicos. Consiste en 11 tareas que miden los problemas de memoria, con el lenguaje, praxis, atención y otras capacidades cognitivas a las que a menudo se hace referencia como los síntomas principales de AD. La escala ADAS-cog ayuda a evaluar los síntomas cognitivos y diferencia entre función cognitiva normal y función cognitiva impedida. Es especialmente útil para determinar la extensión de los problemas cognitivos y puede ayudar a evaluar en qué estadio de la enfermedad de Alzheimer se encuentra un individuo basándose en sus respuestas y su calificación. La escala ADAS-cog se puede utilizar en ensayos clínicos para determinar mejoras o reducciones progresivas de la función cognitiva. Un aumento de la calificación de ADAS-cog en comparación con el placebo demuestra la mejora de la función cognitiva.
Se puede administrar los compuestos o una composición que comprende un compuesto una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces a diario mediante cualquier modo adecuado anteriormente descrito. La administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente invención puede ser continuo durante una cantidad de semanas, por ejemplo, usualmente, el tratamiento se podría continuar durante al menos 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, 60 semanas, 64 semanas, 68 semanas, 72 semanas, 76 semanas, 80 semanas, 84 semanas, 88 semanas, 92 semanas, 96 semanas, 100 semanas o 104 semanas. La administración o tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente invención puede ser continuo durante una cantidad de meses, por ejemplo, el tratamiento usual se extendería durante al menos 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 20 meses o 24 meses. La administración o tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente invención puede continuar indefinidamente. La administración o tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente invención puede continuar hasta que la escala de ADAS-cog mejore aproximadamente 1,5 veces a aproximadamente 4,5 veces. La mejora de calificación puede ser aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 2,0 veces, aproximadamente 3,5 veces, aproximadamente 4,0 veces, aproximadamente 4,5 veces, aproximadamente 5,0 veces, aproximadamente 7,5 veces, aproximadamente 10,0 veces o aproximadamente 15,0 veces. La mejora puede ser aproximadamente 1,5 veces a aproximadamente 10,0 veces.
La administración o tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente invención puede continuar hasta que un metabolito de ácido 3-sulfopropanoico se encuentra presente en el plasma. La aparición de metabolito se puede detectar y cuantificar mediante métodos de análisis biológico de LC/MS/MS.
Se puede administrar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este por vía oral en una cápsula con relleno libre y genera una semivida extendida. Por ejemplo, el ácido 3-sulfopropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este suministrados en la cápsula de relleno libre provee una semivida de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 horas.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1. Modelado molecular
Se modeló la unión de compuestos de la presente divulgación con Schrodinger Maestro versión 10.1.013. El modelo resultante ilustró que los compuestos se unen al mismo sitio de unión en Ap42 que 3-APS (tramiprosato). Las interacciones superficiales del sitio de unión interactúan con energía similar, tal como se ilustra en el esquema de potencial electrostático. De manera adicional, los compuestos interactúan con Lys16, la que cumple una función central en la neurotoxicidad, la agregación y la distribución de confórmeros de Ap42.
EJEMPLO 2. Ensayo de unión
Se analizaron los compuestos de la divulgación mediante ensayos de espectrometría de masa (“MS”) para evaluar la capacidad de los compuestos para unirse a la proteína.
Preparación de muestras
Se reconstituyó aproximadamente 1 mg del compuesto en 1 ml de agua MilliQ y se centrifugó en vórtice vigorosamente durante 2 minutos hasta que se encontró totalmente en disolución. Entonces, se diluyó la mezcla para crear una disolución de aproximadamente 2200 pmol/pl.
Se reconstituyó 1 mg de péptido amiloide p humano recombinante (1-42) de BioLegend (99 % de pureza, catálogo: 843801) en 200 pl de agua MilliQ y se sometió a centrifugación en vórtice vigorosamente durante 2 minutos para solubilizar el péptido y crear una disolución de 5 mg/ml. Luego, se diluyeron las muestras hasta una concentración final de 44 pmol/pl, antes de mezclarlas con la disolución de fármaco.
Se mezclaron las muestras entre sí para lograr una concentración final de 22 pmol/pl (x) de péptido y 1100 pmol/pl de compuestos individuales (50x).
Se infundieron las muestras directamente en espectrofotómetros de masa luego de la adición de 50 pl de ácido fórmico al 10 % en disolución final para aumentar la ionización.
Instrumentación
La adquisición de datos se llevó a cabo con un espectrómetro de masas en tiempo de vuelo Waters (Q-TOF Micro). Los datos se adquirieron con un modo de evaluación que hace posible detectar el péptido. Todas las muestras se infundieron a temperatura ambiente.
Las condiciones de espectrometría de masa se mantuvieron durante el ensayo para garantizar la coherencia de los datos. Las condiciones de Waters Qtof fueron las siguientes:
Polaridad positiva en modo de sensibilidad
Capilaridad= 3,5 kV
Flujo de gas de desolvatación= 500 l/h
Flujo de gas de cono= 50 l/h
Temperatura de fuente= 150 °C
Temperatura de desolvatación= 60 °C
Fijación de cono de muestra= 35 V
Fijación de cono de extracción= 3 V
Intervalo de masa= 1475 a 2000 m/z
Se infundieron las mezclas directamente en el espectrómetro de masas a una velocidad de flujo de 20 pl/min con una bomba de jeringa integrada y una jeringa Hamilton de 1 ml, y se mantuvo el tiempo de adquisición de 2 minutos.
Análisis de muestras
Una vez que se completó la adquisición de las muestras, se analizaron los datos en bruto con Water MassLynx 4.1, SCN744. Se determinó la estequiometría de la unión y se comparó la evaluación semicuantitativa de la unión con un blanco.
Los resultados del ensayo anterior de dichos compuestos evaluados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1: Datos de unión para compuestos de la invención (y para determinados Ejemplos de referencia)
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EJEMPLO 3. Efectos del tratamiento a corto plazo en ratones CRND8 transgénicos adultos con sobreexpresión a pAPP
Los ratones transgénicos, TgCRND8, con expresión de proteína precursora amiloide humana (hAPP) desarrollan una patología similar a la enfermedad de Alzheimer. En particular, se han informado niveles elevados de Ap40 y Ap42 en el plasma y el cerebro de dichos animales a 8-9 semanas de edad, seguida de la acumulación temprana de placas amiloides similares a las placas seniles que se observan en pacientes con AD. Dichos animales también presentan déficits cognitivos progresivos en paralelo a la aparición de cambios degenerativos. Véase, por ejemplo, Chishti et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70 (2001).
Se estudia el efecto terapéutico a corto plazo de 19 compuestos de la invención. Dichos compuestos se administran durante un período de 14 o 28 días, al final del cual se determinan los niveles de péptidos Ap en el plasma y el cerebro de los animales TgCRND8.
Se utilizan ratones transgénicos machos y hembras de 3.<a>y 4.<a>generación B6C3F1 en este ejemplo y se les proveen administraciones subcutáneas u orales diarias de uno de una serie de compuestos durante 14 o 28 días. Las siguientes abreviaciones se utilizan para designar a dichos animales de los cruzamientos de la 3.<a>y la 4.<a>generación en el presente protocolo: TgCRND8-2.B6C3F1 (N<3>); TgCRND8-2.B6C3F1 (N<4>).
Los animales de referencia (grupo 1) incluyen TgCRND8-2.B6C3F1 (N<3>) sin tratamiento previo de 11 ±1 semanas de edad. Dichos ratones se utilizan para determinar los niveles de Ap en plasma y en el cerebro de animales transgénicos sin tratamiento previo al inicio del tratamiento.
A partir de las 11 semanas de edad (±1 semana), los animales recibieron administraciones diarias de su tratamiento respectivo durante un período de 14 o 28 días (grupos 2-21) en una dosis de 250 mg/kg a 10 ml/kg, o únicamente de vehículo (agua, grupo 2) o únicamente de metilcelulosa al 1 % (grupo 21). La vía de administración para los compuestos solubles en agua fue subcutánea y para los compuestos solubilizados en metilcelulosa al 1 % (MC 1 %) fue oral. Al final de los períodos de tratamiento, se recuperaron plasma y cerebros perfundidos para cuantificar los niveles de Ap.
Sistema de prueba
Los ratones utilizados en este estudio derivaron de una colonia de cría del Instituto Armand Frappier y se adaptaron al entorno de la instalación para animales previamente al inicio del ensayo. Los animales se asignaron, conforme a edad y género, a los siguientes grupos experimentales:
Grupos de ratones
Monitorización de la salud de los animales
Se evaluaron todos los animales a diario para determinar señales de enfermedad cuando se manipulan en la mañana para su tratamiento diario y se comprobó que siguieran vivos dos veces al día (una vez al día durante fines de semana y feriados). Se llevaron a cabo evaluaciones detalladas del inicio del tratamiento, semanalmente durante el ensayo y una vez antes de los procedimientos finales. Se realizaron observaciones más frecuentes cuando se consideró adecuado. Se registraron individualmente las muertes y todas las señales clínicas individuales. Se registraron los pesos corporales individuales al momento de asignación al azar, una vez a la semana durante el ensayo y una vez antes de los procedimientos finales.
Obtención de muestras
En el caso del grupo de referencia, se sacrificaron animales de 11 ± 1 semanas de edad y al final del período de tratamiento (14 o 28 días), en el caso de los grupos 2 a 21,24 horas después de la última administración de compuesto y se recogieron muestras. Se recogió un volumen sanguíneo aproximado de 500 gl del seno orbital y se mantuvo en hielo hasta que se centrifugó a 4 °C a una velocidad mínima de 3000 rpm durante 10 minutos. Se congelaron inmediatamente muestras de plasma y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis. Se extrajeron cerebros, se congelaron y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis.
Mediciones de niveles de A/3
Se pesan los cerebros congelados y se homogenizan con 4 volúmenes de tampón de pH 8,0 Tris-Cl 50 mM helado con una mezcla de inhibidores de proteasa (4 ml de tampón para 1 g de cerebro húmedo). Las muestras se centrifugan a 15000g durante 20 minutos y los sobrenadantes se transfieren a tubos nuevos. Se mezclan 150 gl de cada sobrenadante con 250 gl de guanidina-HCl 8 M/Tris-HCl 50 mM a pH 8,0 (relación de 0,6 volúmenes de sobrenadante: 1 volumen de guanidio 8 M/Tris-HCl 50 mM a pH 8,0) y se añaden 400 gl de guanidio 5 M/Tris-HCl 50 mM a pH 8,0. Los tubos se centrifugan en vórtice durante 30 segundos y se congelan a -80 °C. En paralelo, se tratan los gránulos con 7 volúmenes de guanidina-HCl 5 M/Tris-HCl 50 mM a pH 8,0 (7 ml de guanidina para 1 g de cerebro húmedo), se centrifugan en vórtice durante 30 segundos y se congelan a -80 °C. Las muestras se descongelan a temperatura ambiente, se someten a sonicación a 80 °C durante 15 minutos y se vuelven a congelar. Este ciclo se repite 3 veces para garantizar la homogeneidad y se vuelve a llevar las muestras a -80 °C hasta su análisis.
Se evalúan los niveles de Ap en muestras de plasma y cerebro mediante ELISA con kits de ELISA fluorométricos de Ap40 y Ap42 humanos de Biosource (n° de cat. 89-344 y 89-348) de acuerdo con los procedimientos recomendados por el fabricante. Las muestras se descongelaron a temperatura ambiente durante 5 minutos a 80 °C (con sonicación para homegeneizados de cerebro, sin sonicación para muestras de plasma) y se mantuvieron en hielo. Los péptidos Ap se capturan con 100 gl de las muestras diluidas en la placa y se incuban sin agitación a 4 °C durante la noche. Se aspiran las muestras y se enjuagan los pocillos 4 veces con tampón de lavado obtenido del kit de ELISA de Biosource. Se añade antisuero policlonal de ratón anti-Ap40 o anti-Ap42 (específico para el péptido Ap40 o Ap42, 100 gl) y se incuba la placa a temperatura ambiente durante 2 horas sin agitación. Se aspiran los pocillos y se lavan 4 veces antes de añadir 100 gl de la fosfatasa alcalina marcada con anticuerpo anticonejo e incubar a temperatura ambiente durante 2 horas sin agitación. Entonces, se enjuagan las placas 5 veces y se añade sustrato fluorescente (100 gl) a la placa. La placa se incuba durante 35 minutos a temperatura ambiente y se lee con un lector de placas a una longitud de onda de excitación de 460 nm y una emisión a 560 nm.
Los compuestos se califican basándose en su capacidad para modular los niveles de péptidos Ap en el plasma y los niveles insolubles/solubles cerebrales en el cerebro. Se normalizaron los niveles de Ap observados en el plasma y el cerebro de animales tratados con valores de grupos de control tratados con vehículo (agua) o tratados con metilcelulosa, y se clasificaron de acuerdo con la fortaleza del efecto farmacológico. Los resultados muestran niveles de péptidos Ap en el plasma y el cerebro de ratones TgCRND8 tratados durante 14 y 28 días con compuestos de la invención.
EJEMPLO 4. Síntesis de ácido 3-aminociclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2005)
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 3-aminociclopentilmetanosulfonato:
Se disolvió metanosulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentilo (5,0 g, 17,9 mmoles, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (25 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (25 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener el producto del título como un sólido blancuzco (3,7 g, 96,1 %). LC-MS: inactivo ante UV. MS calculada para [M] 179,06 y observada [M+H]+ 179,95. 1H NMR (400MHz, D2O): 55,31-5,29 (t,J =4,0 Hz, 1H), 3,82-3,80 (d,J =8,0 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de metanosulfonato de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentilo:
Se suspendió clorhidrato de 3-aminocidopentilmetanosulfonato (2,0 g, 9,28 mmoles, 1,0 eq) en DCM (20 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (12,9 ml, 92,8 mmoles, 10,0 eq) y CbzCl (disolución al 50 % en tolueno, 3,48 ml, 10,2 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agitó durante 48 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), el extracto orgánico se separó y se lavó con agua (2 x 20 ml). Luego, el extracto orgánico se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado para obtener un residuo bruto, el que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 10-40 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido viscoso incoloro (0,85 g, 30,1 %). LCMS: pureza 31,33 %. MS calculada para [M] 313,10 y observada [M-H]- 312,05. 1H NMR (400MHz, CDCla): 5 7,37-7,28 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,71 -4,70 (d,J= 4,0 Hz, 3H), 4,45-4,33 (m, 2H), 2,40-2,12 (m, 2H), 1,97-1,96 (d,J =4,0 Hz, 2H), 1,64 1,59 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de S-3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentil)etanotioato
Se disolvió 3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentilmetanosulfonato (0,85 g, 2,71 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 ml). Se añadió tioacetato de potasio (0,46 g, 4,07 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (10 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua fría (1 x 20 ml) seguida de salmuera fría (1 x 20 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-12 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un sólido marrón (0,4 g, 50,0 %). LC-MS: pureza 91,94 %. MS calculada para [M] 293,11 y observada [M+H]+ 294,13.
1H NMR (400MHz, CDCla): 57,36-7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 2,58 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de ácido 3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentano-1-sulfónico
Se disolvió etanotioato de S-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentilo (0,4 g, 1,4 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (4 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,19 g, 1,4 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (1,4 ml, 12,3 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (4 ml) y se lavó con DCM (2 x 4 ml). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con dietiléter para obtener el producto del título como un sólido amarillo (0,32 g, 80,0 %). LC-MS: pureza 94,53 %. MS calculada para [M] 299,08 y observada [M+H]+ 299,98. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,45-7,34 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,97-3,94 (d,J =12,0 Hz, 1H), 3,45-3,41 (t,J =6,0 Hz, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,01 -1,92 (m, 3H), 1,78-1,60 (m, 2H).
Etapa 5: Síntesis de ácido 3-aminociclopentano-1-sulfónico:
Se disolvió ácido 3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopentano-1-sulfónico (0,32 g, 1,07 mmoles, 1,0 eq) en metanol (5,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, 0,32 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se concentró la mezcla del producto filtrado y lavado a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna preparativa Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2005 como un sólido marrón (0,065 g, 37,0 %). ELSD-MS: pureza 98,74 %.
EJEMPLO 5. Síntesis de ácido 3-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)ciclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2010)
Se disolvió el Compuesto 2023 (14g_4) (0,3 g, 0,75 mmoles, 1,0 eq) en metanol (6,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, 0,3 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol (30 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3 x 20 ml). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua (6,0 ml) y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. El producto filtrado se concentró y se liofilizó para obtener el Compuesto 2010 como un sólido blanco (0,115 g, 57,8 %). ELSD-MS: pureza 98,94 %.
EJEMPLO 6. Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-hidroxifenil)propanamido)ciclopentanp-1-sulfónico (Compuesto 2021)
Etapa 1: Síntesis de S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(tercbutoxi)fenil)propanamido)ciclopentil)etantioato:
Se disolvió ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(terc-butoxi)fenil)propanoico (0,95 g, 2,55 mmoles, 1,0 eq) en DCM (5,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (1,32 ml, 7,66 mmoles, 3,0 eq) y HATU (1,46 g, 3,83 mmoles, 1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato10g(0,5 g, 2,55 mmoles, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml). Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 ml). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3 x 10 ml), seguida de NaHCü3 acuoso saturado (1 x 10 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-30 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,49 g, 37,4 %). LC-MS: pureza 94,17 %. MS calculada para [M] 512,23 y observada [M+H]+ 513,30. 1H NMR (400MHz, CDCla): 57,33 (s, 5H), 7,08-7,06 (d,J =8,0 Hz, 2H), 6,92-6,90 (d,J =8,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,24-4,19 (m, 2H), 3,70-3,66 (t,J =8,0 Hz, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,28-2,27 (d,J =4,0 Hz, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,16-1,11 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(tercbutoxi)fenil)propanamido)ciclopentan-1 -sulfónico:
Se disolvió S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(terc-butoxi)fenil)propanamido)ciclopentil)etanotioato (0,49 g, 0,96 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (5 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,13 g, 0,96 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (0,98 ml, 8,61 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con DCM (3 x 10 ml). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter. El residuo resultante se liofilizó para obtener el producto del título como un semisólido incoloro (0,45 g, 88,9 %). LC-MS: pureza 71,96 %. MS calculada para [M] 518,21 y observada [M+H]+ 519,34. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,31-7,24 (m, 5H), 7,06-7,04 (d,J =8,0 Hz, 2H), 6,90-6,88 (d,J =8,0 Hz, 2H), 5,01-4,91 (m, 2H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,27-2,47 (m, 3H), 2,16-1,36 (m, 6H), 1,20 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-hidroxifenil)propanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2021)
Se disolvió ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(terc-butoxi)fenil)propanamido)ciclopentan-1-sulfónico (0,3 g, 0,59 mmoles, 1,0 eq) en la mezcla de THF y DCM (1:9, 10 ml), y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió TFA (5 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para proveer 0,25 g de producto bruto. Se purificaron 0,05 g de compuesto bruto mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2021 como un sólido blanco (0,025 g, 46,0 %). LC-MS: pureza 90,74 %.
EJEMPLO 7. Síntesis de ácido 3-((S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2015)
Se disolvió el Compuesto 2021 (0,2 g, 0,43 mmoles, 1,0 eq) en metanol (6,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, 0,2 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol (30 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3 x 20 ml). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua (6,0 ml) y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. Se concentró el filtrado y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna preparativa Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2015 como un semisólido marrón (0,04 g, 28,3 %). ELSD-MS: pureza 92,67 %.
EJEMPLO 8. Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-metilpentanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2024)
Etapa 1: Síntesis de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentilmetanosulfonato:
Compuesto 2-3(24
Se disolvió (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (40,0 g, 198,7 mmoles, 1,0 eq) en DCM (400 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (23,2 ml, 298,1 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (55,3 ml, 397,5 mmoles, 2,0 eq), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua (400 ml), se separó la capa de DCM y se lavó nuevamente con agua (2 x 400 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida para obtener el producto del título como un sólido de color amarillo claro (54,0 g, 97,0 %). LC-MS: Baja respuesta ante UV. MS calculada para [M] 279,11 y observada [M+H]+ 280,09.<1>H NMR (400MHz, CDCI<3>): 55,13 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,11-2,09 (s, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de S-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)etanotioato:
Se disolvió 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentilmetanosulfonato (30,0 g, 107,4 mmoles, 1,0 eq) en DMF (300 ml). Se añadió tioacetato de potasio (18,4 g, 161,1 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (300 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua fría (1 x 600 ml), seguida de salmuera fría (1 x 600 ml), se secó en Na<2>SÜ<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-6 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido marrón (20,5 g, 74,0 %). LC-MS: pureza 94,96 %. MS calculada para [M] 259,12 y observada [M+H]<+>260,05.<1>H NMR (400MHz, CDCl<a>): 54,51 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,83-3,79 (t,J =8,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 2,10 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato:
Se disolvió S-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentiletanotioato (20,5 g, 79,04 mmoles, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (200 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (200 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener el producto del título como un sólido marrón claro (14,0 g, 91,0 %). LC-MS: pureza 97,79 %. MS calculada para [M] 159,07 y observada [M+H]<+>160,03.<1>H NMR (400MHz, D<2>O): 53,94-3,76 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H).
Etapa 4: Síntesis de S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-metilpentanamido)ciclopentil)etanotioato
Se disolvió ((benciloxi)carbonil)-L-leucina (0,78 g, 3,06 mmoles, 1,2 eq) en DCM (5,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DI<p>E<a>(1,32 ml, 7,66 mmoles, 3,0 eq) y HATU (1,55 m, 4,08 mmoles, 1,6 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato (0,5 g, 2,55 mmoles, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml). Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua (3 x 10 ml) seguida de salmuera (1 x 10 ml), se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-10 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,65 g, 62,1 %). LCMS: pureza 82,67 %. MS calculada para [M] 406,19 y observada [M+H]<+>407,24.<1>H NMR (400MHz, D<2>O): 5 7,34 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,29 (sa, 1H), 4,08 (sa, 1H), 3,80 (sa, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,95-1,94 (d,J =4,0 Hz, 2H), 1,59-1,44 (m, 4H), 0,93-0,92 (d, J = 4,0 Hz, 6H).
Etapa 5: Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-metilpentanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2024)
Se disolvió S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-metilpentanamido)ciclopentil)etanotioato (0,15 g, 0,37 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (2 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,05 g, 0,37 mmoles, 1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (0,37 ml, 3,32 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (6 ml) y se lavó con DCM (2 x 10 ml). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter. El residuo resultante se liofilizó para obtener el Compuesto 2024 como un semisólido incoloro (0,13 g, 85,52 %). LCMS: pureza [(38,52 % 53,84 %), mezcla de isómero cis e isómero trans].
EJEMPLO 9. Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(metilsulfonil)butanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2026)
(Ejemplo de referencia)
Etapa 1: Síntesis de S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(metiltio)butanamido)ciclopentil)etanotioato:
Se disolvió ((benciloxi)carbonil)-L-metionina (0,72 g, 2,55 mmoles, 1,0 eq) en DCM (5,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DiPEA (1,32 ml, 7,66 mmoles, 3,0 eq) y h At U (1,46 g, 3,83 mmoles, 1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato (0,5 g, 2,55 mmoles, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml). Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 ml). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3 x 10 ml), seguida de NaHCÜ3 acuoso saturado (1 x 10 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 10-30 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,8 g, 73,8 %). LCMS: pureza 82,13 %. MS calculada para [M] 424,15 y observada [M+H]+ 425,25.
1H NMR (400MHz, CDCla): 57,35 (s, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,82-3,78 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22-2,02 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,58-1,43 (m, 5H).
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(metilsulfonil)butanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2026):
Se disolvió S-(3-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(metiltio)butanamido)ciclopentil)etanotioato (0,5 g, 1,18 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (5 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,16 g, 1,18 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (1,2 ml, 10,61 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con DCM (2 x 10 ml). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter. El residuo resultante se liofilizó para obtener el Compuesto 2026 como un sólido blanco (0,45 g, 83,0 %). ELSD-MS: pureza 97,18 %.
EJEMPLO 10. Síntesis de ácido 3-((S)-2-amino-4-metilpentanamido)ciclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2011)
Se disolvió el Compuesto 2024 (0,35 g, 0,85 mmoles, 1,0 eq) en metanol (6,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, 0,35 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol (30 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3 x 20 ml). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua (6,0 ml) y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. El producto filtrado se concentró y se liofilizó para obtener el Compuesto 2011 como un sólido blancuzco (0,030 g, 12,3 %). ELSD-MS: pureza 98,76 %.
EJEMPLO 11. Síntesis de ácido 3-((S)-2-amino-4-(metilsulfonil)butanamido)ciclopentan-1-sulfónico (Compuesto 2014)
(Ejemplo de referencia)
Se disolvió el Compuesto 2026 (0,45 g, 0,97 mmoles, 1,0 eq) en metanol (9,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, 0,45 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol (45 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3 x 20 ml). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua (9,0 ml) y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. El producto filtrado se concentró y se liofilizó para obtener el Compuesto 2014 como un sólido marrón (0,15 g, 47,0 %). ELSD-MS: pureza 96,76 %. MS calculada para [M] 328,08 y observada [M+H]+ 329,00. 1H NMR (400MHz, D2O): 54,20-4,16 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,56 (sa, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,23-3,19 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,21-2,05 (m, 5H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,57 (sa, 1H).
EJEMPLO 12. Síntesis de ácido 3-(metoxicarbonil)ciclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2028)
(Ejemplo de referencia)
Etapa 1: Síntesis de 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo:
Se disolvió ácido 3-oxociclopentano-1-carboxílico (10,0 g, 78,13 mmoles, 1,0 eq) en metanol (100 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió ácido sulfúrico (2 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Tras el consumo completo del material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se inactivó con agua (100 ml). Luego, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml) y el filtrado combinado se lavó nuevamente con bicarbonato de sodio acuoso (1 x 100 ml) seguido de agua (1 x 100 ml). Luego, se secó el extracto orgánico en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida para obtener el producto del título como un líquido incoloro (10,0 g, 91,0 %). LC-MS: compuesto inactivo ante UV. MS calculada para [M] 142,06 y observada [M+H2O]+ 159,96. 1H NMR (400MHz, CDCh): 5 3,73 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,55-2,24 (m, 4H), 2,21-2,04 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 3-hidroxiciclopentano-1-carboxilato de metilo:
Se disolvió 3-oxociclopentano-1 -carboxilato de metilo (1,0 g, 7,04 mmoles, 1,0 eq) en THF (10 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió borohidruro de sodio (0,32 ml, 8,45 mmoles, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na<2>SÜ<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del producto filtrado para obtener un residuo bruto. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-25 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido incoloro (0,7 g, 70,0 %). ELSD-MS: pureza 98,23 %. MS calculada para [M] 144,08 y observada [M+H]<+>145,00.<1>H NMR (400MHz, CDCl<a>): 54,31 (sa, 1H), 3,70-3,67 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,09-1,74 (m, 6H).
Etapa 3: Síntesis de 3-((metilsulfonil)oxi)ciclopentano-1-carboxilato de metilo:
Se disolvió 3-hidroxiciclopentano-1-carboxilato de metilo (0,7 g, 4,86 mmoles, 1,0 eq) en DCM (10 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,56 ml, 7,29 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (2,0 ml, 14,58 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla se agitó durante 4 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na<2>SÜ<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del producto filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-25 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido incoloro (0,70 g, 70,0 %).<1>H NMR (400MHz, CDCl<a>): 55,15 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,86 2,77 (m, 1H), 2,34-1,86 (m, 6H).
Etapa 4: Síntesis de 3-(acetiltio)ciclopentano-1-carboxilato de metilo:
Se disolvió 3-((metilsulfonil)oxi)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (6,6 g, 29,72 mmoles, 1,0 eq) en DMF (66 ml). Se añadió tioacetato de potasio (5,0 g, 44,59 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (66 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 132 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua fría (1 x 132 ml) seguida de salmuera fría (1 x 132 ml), se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-12 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido incoloro (3,4 g, 57,0 %). LC-MS: pureza [(35,99 % 62,89 %), mezcla de isómero cis e isómero trans]. MS calculada para [M] 202,07 y observada [M+H]<+>202,99.<1>H NMR (400MHz, D<2>O): 5 3,86-3,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32-1,78 (m, 4H), 1,77-1,6 (m, 1H).
Etapa 5: Síntesis de ácido 3-(metoxicarbonil)ciclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2028):
Se disolvió 3-(acetiltio)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (3,3 g, 16,33 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (30 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (2,22 g, 16,33 mmoles, 1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (16,6 ml, 146,97 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (30 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para proveer 2,9 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,3 g de compuesto bruto mediante HPLC preparativa en columna preparativa Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2028 como un sólido blanco (0,03 g, 10,0 %). ELSD-MS: pureza 95,68 %.
EJEMPLO 13. Síntesis de ácido 3-sulfociclopentano-1-carboxílico (Compuesto 2029)
(Ejemplo de referencia)
Se disolvió el Compuesto 2028 (0,3 g, 1,43 mmoles, 1,0 eq) en una mezcla de THF y agua (1:1, 6,0 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,18 g, 4,3 mmoles, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente.
Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 12 ml). La capa acuosa resultante se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 2 y se filtró. La capa acuosa se concentró a presión reducida. Se trituró el producto bruto obtenido con etanol al 10 % en dietiléter y se purificó mediante HPLC preparativa en columna preparativa Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2029 como un sólido blanco (0,06 g, 22,2 %). ELSD-MS: pureza [(87,82 % 10,72 %), mezcla de isómerocise isómerotrans].
EJEMPLO 14. Síntesis de ácido 3-(bencilcarbamoil)ciclopentano-1-sulfónico (Compuesto 2030)
Se disolvió el Compuesto 2028 (0,3 g, 1,44 mmoles, 1,0 eq) en bencilamina (3,0 ml) y se calentó la mezcla a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se lavó con DCM (2 x 10 ml) y acetato de etilo (2 x 10 ml). Se concentró la capa acuosa resultante a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el Compuesto 2030 como un sólido blanco (0,03 g, 7,35 %). LCMS: pureza 99,60 %.
EJEMPLO 15. Síntesis del compuesto 2055
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo:
Se disolvió (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)2-metilo (30,0 g, 92,9 mmoles, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (150 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 48 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter y pentano. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (23,4 g, 98,0 %). LCMS: compuesto inactivo ante UV.<m>S calculada para [M] 223,05 y observada [M+H]+ 224,16.
Etapa 2: Síntesis de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo:
Se disolvió clorhidrato de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (23,0 g, 88,8 mmoles, 1,0 eq) en DCM (230 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (124,0 ml, 888,0 mmoles, 10,0 eq) y CbzCl (50 % de disolución en tolueno, 33,4 ml, 97,7 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agitó durante 72 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla se diluyó con agua enfriada (230 ml), el extracto orgánico se separó y se lavó con agua enfriada (2 x 230 ml). Luego, el extracto orgánico se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado para obtener un residuo bruto, el que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-5 % de metanol en DCM como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido incoloro (22,3 g, 70,0 %). LCMS: pureza 91,58 %. MS calculada para [M] 357,09 y observada [M+H]+ 358,05. 1H N<m>R (400MHz, CDCla): 57,36-7,32 (m, 5H), 5,30-5,03 (m, 3H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 1,5H), 3,56 (s, 1,5H), 3,04-3,02 (d,J= 8,8 Hz, 3H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,31 -2,27 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-4-(acetiltio)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo:
Se disolvió (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo3b(22,3 g, 62,5 mmoles, 1,0 eq) en DMF (220 ml). Se añadió tioacetato de potasio (10,7 g, 93,8 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (220 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 440 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua (1 x 440 ml) seguida de salmuera (1 x 440 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-15 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido viscoso marrón (14,5 g, 69,0 %). LCMS: pureza 85,24 %. MS calculada para [M] 337,10 y observada [M+H]+ 338,04. 1H NMR (400MHz, CDCla): 57,36-7,31 (m, 5H), 5,22-5,03 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,58 (s, 1,5H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico
Se disolvió (2S,4S)-4-(acetiltio)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo4b(1,5 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (15 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,6 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (4,53 ml, 40,1 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para obtener 1,44 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,1 g de compuesto bruto mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,05 g, 47,4 %). LCMS: pureza 97,81 %. MS calculada para [M] 343,35 y observada [M+H]+ 344,03. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,47-7,38 (m, 5H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,77-3,61 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,41 -2,35 (m, 1H).
Etapa 5: Síntesis de ácido (3S,5S)-5-(bencilcarbamoil)-1-((benciloxi)carbonil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (0,3 g, 0,87 mmoles, 1,0 eq) en bencilamina (3,0 ml) y se calentó la mezcla a 50 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 ml), el sólido precipitado se filtró y se lavó con dietiléter (2 x 9 ml). Luego, el residuo se secó al vacío para obtener 0,3 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,1 g de compuesto bruto mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,029 g, 23,5 %). LCMS: pureza 96,91 %.<m>S calculada para [M] 418,12 y observada [M+H]+ 419,10. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,41-7,22 (m, 10H), 5,19-5,03 (m, 2H), 4,46-4,02 (m, 4H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,75 (sa, 1H), 2,31 -2,26 (m, 1H).
Etapa 6 : Compuesto 2055:
Se disolvió el intermedio de la etapa previa (1,0 eq) en metanol en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. Se concentró el filtrado y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa. Se concentraron las fracciones con producto deseado y se liofilizaron para obtener el compuesto final.
EJEMPLO 16. Síntesis del compuesto 2059
Etapa 1: Síntesis de ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(bis(2-hidroxietil)carbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se mezclaron ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (0,45 g, 1,3 mmoles, 1,0 eq) y 2,2'-azanodiilbis(etan-1 -ol) (0,41 g, 3,9 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se lavó con DCM (3 x 10 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 1,0 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,5 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,075 g, 27,5 %). LCMS: pureza 97,30 %.<m>S calculada para [M] 416,13 y observada [M+H]+ 417,20.
1H NMR (400MHz, D2O): 57,48-7,38 (m, 5H), 5,16-5,06 (m, 2H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,80-3,22 (m, 10H), 2,73 (m, 1H), 2,16 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2059:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 17. Síntesis del compuesto 2056
Etapa 1: Síntesis de ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metilcarbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (1,0 ml, 7,26 mmoles, 6,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de metilaminaA_5(0,164 g, 2,42 mmoles, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con DCM (3 x 12 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 2,3 g de compuesto bruto. Se purificaron 1,15 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blancuzco (0,037 g, 18,1 %). LCMS: pureza 96,95 %. MS calculada para [M] 342,09 y observada [M+H]+ 343,16. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,45-7,36 (m, 5H), 5,22-5,01 (m, 2H), 4,39-4,34 (m, 1H), 4,10 3,99 (m, 1H), 3,79-3,59 (m, 2H), 2,74 (s, 1,5H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,25-2,17 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2056:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 18. Síntesis del compuesto 2057 (Ejemplo de referencia)
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-(clorosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo:
Se disolvió (2S,4S)-4-(acetiltio)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo (1,5 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) en etanol (15,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta -10 °C. Luego, la mezcla de reacción se purgó con cloro gaseoso durante 15 minutos, lo que permite que la temperatura se eleve gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Después, se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (1 x 30 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida para obtener el producto del título como un líquido marrón (2,0 g, bruto). El producto bruto obtenido se utilizó como tal sin purificación adicional. LCMS: pureza 26,78 % 26,18 % (análogo de éster etílico, el que se formó debido a la transesterificación durante la etapa 1). MS calculada para [M] 361,04 y observada [M+H]+ 361,97.
Etapa 2: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico:
Se disolvió (2S,4S)-4-(clorosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -bencilo 2-metilo (0,3 g, bruto, 0,83 mmoles, 1,0 eq) en una mezcla de THF y agua (1:1,6,0 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,105 g, 2,49 mmoles, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y se lavó con DCM (2 x 12 ml). La capa acuosa resultante se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 2 y se filtró. La capa acuosa se concentró a presión reducida para obtener 0,235 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,1 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener una mezcla del producto del título (isómero cis) y un contaminante menor (isómero trans) como un sólido blanco (0,048 g, 41,4 %). LCMS: pureza 75,49 % (isómerocis)+ 22,95 % (isómerotrans).MS calculada para [M] 329,06 y observada [M+H]+ 330,05. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,47-7,41 (m, 5H), 5,19-5,09 (m, 2H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,06-3,58 (m, 3H), 2,83 2,66 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(dietilcarbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (0,5 ml, 3,63 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió dietilamina (0,134 g, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con DCM (3 x 12 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 1,6 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,8 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido marrón claro (0,022 g, 9,6 %). LCMS: pureza 92,81 %. MS calculada para [M] 384,14 y observada [M+H]+ 385,21. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,46-7,36 (m, 5H), 5,12-5,01 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 4H).
Etapa 4: Compuesto 2057:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 19. Síntesis del compuesto 2058
Etapa 1: Síntesis de ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(morfolino-4-carbonil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (0,5 ml, 3,63 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió morfolino (0,159 g, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con DCM (3 x 12 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 3,0 g de compuesto bruto. Se purificaron 1,5 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blancuzco (0,02 g, 8,3 %). LCMS: pureza 96,61 %. MS calculada para [M] 398,11 y observada [M+H]<+>399,17.
<1>H NMR (400MHz, D<2>O): 57,46-7,40 (m, 5H), 5,17-5,02 (m, 2H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,81-3,29 (m, 10H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2058:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 20. Síntesis del compuesto 2086
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo:
Se disolvió (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo (30,0 g, 92,9 mmoles, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (150 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con etanol al 10 % en dietiléter. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (18,6 g, 77,5 %). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 510,21-10,17 (sa, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,50 (fusionado con el pico de disolvente, 1H).
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo:
Se disolvió clorhidrato de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (18,0 g, 69,5 mmoles, 1,0 eq) en DCM (180 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (97,0 ml, 695,0 mmoles, 10,0 eq) y CbzCl (50 % de disolución en tolueno, 26,0 ml, 76,5 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla se diluyó con agua enfriada (180 ml), el extracto orgánico se separó y se lavó con agua enfriada (2 x 180 ml). Luego, el extracto orgánico se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado para obtener un residuo bruto, el que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 10-40 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido viscoso incoloro (22,0 g, 88,7 %). LCMS: pureza 83,38 %. MS calculada para [M] 357,09 y observada [M+H]+ 358,07. 1H NMR (400MHz, CDCla):57,36-7,32 (m, 5H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,60-4,51 (dd,J= 8,0 Hz, 28,0 Hz, 1H), 3,87-3,85 (d,J= 10,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1,5H), 3,00 (s, 3H), 2,62-2,46 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de (2S,4fí)-4-(acetiltio) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo:
Se disolvió (2S, 4S)-4-((metilsulfonil)oxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -bencil-2-metilo (22,0 g, 61,6 mmoles, 1,0 eq) en DMF (220 ml). Se añadió tioacetato de potasio (10,5 g, 92,4 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (220 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 440 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua (1 x 440 ml) seguida de salmuera (1 x 440 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-15 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener el producto del título como un líquido viscoso marrón (14,1 g, 68,0 %). LCMS: pureza 98,01 %. MS calculada para [M] 337,10 y observada [M+H]+ 338,03. 1H NMR (400MHz, CDCla):57,36-7,28 (m, 5H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 1,5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,51-3,41 (dd,J= 5,0 Hz, 36,4 Hz, 1H), 2,43-2,41 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1 H).
Etapa 4: Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico
Se disolvió (2S,4R)-4-(acetiltio) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -bencil-2-metilo (1,5 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (15 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,6 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (4,6 ml, 44,5 mmoles, 10,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para obtener 1,5 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,25 g de compuesto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en el sistema de purificación Agela Cheetah con columna C18 AQ (20-35 gm, 12 g) y gradiente de 0-17 % de agua en MeCN como eluyente. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,06 g, 23,5 %). LCMS: pureza 90,93 %. MS calculada para [M] 343,07 y observada [M+H]+ 344,00. 1H NMR (400MHz, D2O):57,45-7,36 (m, 5H), 5,24-5,04 (m, 2H), 4,67-4,58 (m, 1H), 3,92-3,85 (dd,J= 6,8 Hz, 24,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,62 (s, 1,5H), 3,75-3,72 (m, 1H), 2,73 2,64 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H).
Etapa 5: Síntesis de ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico:
Se disolvió ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (0,3 g, 0,87 mmoles, 1,0 eq) en una mezcla de THF y agua (1:1,6,0 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,11 g, 2,61 mmoles, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y se lavó con DCM (2 x 12 ml). La capa acuosa resultante se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 2 y se filtró. Se concentró la capa acuosa a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,045 g, 15,7 %). LCMS: pureza 99,23 %. MS calculada para [M] 329,06 y observada [M+H]+ 329,92. 1H NMR (400MHz, D2O):57,48-7,40 (m, 5H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H).
Etapa 6 : Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(morfolino-4-carbonil)pirrolidina-3-sulfónico
Se disolvió ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (0,5 ml, 3,63 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió morfolino (0,159 g, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 12 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 1,5 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,75 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blancuzco (0,05 g, 20,0 %). LCMS: pureza 98,50 %. MS calculada para [M] 398,11 y observada [M+H]+ 399,15. 1H NMR (400MHz, D2O):57,47-7,39 (m, 5H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,95-4,89 (m, 1H, fusionado con el pico de disolvente), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,81-3,67 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 4H), 3,49-3,38 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,11-2,08 (m, 1H).
Etapa 7: Compuesto 2086:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 21. Síntesis del compuesto 2084
Etapa 1: Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metilcarbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (0,8 ml, 6,05 mmoles, 5,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de metilamina (0,164 g, 2,42 mmoles, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 12 ml). Se concentró la capa acuosa resultante a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido marrón claro (0,035 g, 17,0 %). LCMS: pureza 98,72 %. MS calculada para [M] 342,09 y observada [M+H]+ 343,12. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,46-7,36 (m, 5H), 5,19-5,02 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,77-3,59 (m, 2H), 2,75 (s, 1,5H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,25-2,19 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2084:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 22. Síntesis del compuesto 2085 (Ejemplo de referencia)
Etapa 1: Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(dietilcarbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 1,21 mmoles, 1,0 eq) en DMF (4,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (50 % en acetato de etilo, 1,15 ml, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (0,5 ml, 3,63 mmoles, 3,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió dietilamina (0,134 g, 1,82 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con DCM (2 x 12 ml). La capa acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener 0,7 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,35 g del producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido marrón claro (0,042 g, 9,0 %). LCMS: pureza 97,59 %. MS calculada para [M] 384,45 y observada [M+H]+ 385,14. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,45-7,35 (m, 5H), 5,16-5,01 (m, 2H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,75 (sa, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 3H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 1H), 1,26-1,22 (t,J =8,0 Hz, 1H), 1,13-1,09 (t,J =8,0 Hz, 1H), 0,97-0,90 (m, 4H).
Etapa 2: Compuesto 2085:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 23. Síntesis del compuesto 2083
Etapa 1: Síntesis de ácido (3R,5S)-5-(bencilcarbamoil)-1-((benciloxi)carbonil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se disolvió ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (0,3 g, 0,87 mmoles, 1,0 eq) en bencilamina (3,0 ml) y se calentó la mezcla a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 ml), el sólido precipitado se filtró y se lavó con dietiléter (2 x 9 ml). Luego, el residuo se secó al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blanco (0,055 g, 15,1 %). LCMS: pureza 99,20 %. MS calculada para [M] 418,12 y observada [M+H]+ 419,09. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,46-7,20 (m, 10H), 5,21-5,10 (m, 2H), 4,59-4,55 (m, 1H), 4,48 4,23 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,77-3,73 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2083:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 24. Síntesis del compuesto 2087
Etapa 1: Síntesis de ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(bis(2-hidroxietil)carbamoil)pirrolidina-3-sulfónico:
Se mezclaron ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (0,40 g, 1,16 mmoles, 1,0 eq) y 2,2'-azanodiilbis(etan-1-ol) (0,61 g, 5,8 mmoles, 5,0 eq), y la mezcla se calentó la mezcla a 80 °C durante 5 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se lavó con DCM (3 x 10 ml). Se concentró la capa acuosa resultante a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener el producto del título como un sólido blancuzco (0,065 g, 13,4 %). ELSD-MS: pureza 92,5 %. MS calculada para [M] 416,13 y observada [M+H]+ 417,20. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,45 7,38 (m, 5H), 5,16-5,03 (m, 2H), 4,89-4,87 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,54-3,22 (m, 6H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H).
Etapa 2: Compuesto 2087:
Se desprotegió el producto de la etapa previa, tal como se describió en la etapa 6 del Ejemplo 15.
EJEMPLO 25. Síntesis de compuestos de biblioteca basados en ciclopentilamina
Esquema 1: Esquema general para la síntesis de compuestos basados en ciclopentilamina
Esquema 2: Preparación del armazón 10g (utilizado para la síntesis de biblioteca):
Etapa 1: Síntesis de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil metanosulfonato (2 g):
Se disolvió (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo,1g(40,0 g, 198,7 mmoles, 1,0 eq) en DCM (400 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (23,2 ml, 298,1 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (55,3 ml, 397,5 mmoles, 2,0 eq), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua (400 ml), se separó la capa de DCM y se lavó nuevamente con agua (2 x 400 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida para obtener2 gcomo un sólido de color amarillo claro (54,0 g, 97,0 %). LC-MS: Baja respuesta ante UV. MS calculada para [M] 279,11 y observada [M+H]+ 280,09. 1H NMR (400MHz, CDCla): 55,13 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,11-2,09 (s, 2H), 1,95 1,85 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de S-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)etanotioato (3 g):
Se disolvió 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil metanosulfonato, 2g(30,0 g, 107,4 mmoles, 1,0 eq) en DMF (300 ml). Se añadió tioacetato de potasio (18,4 g, 161,1 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (300 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua fría (1 x 600 ml) seguida de salmuera fría (1 x 600 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-6 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener3gcomo un líquido marrón (20,5 g, 74,0 %). LC-MS: pureza 94,96 %. MS calculada para [M] 259,12 y observada [M+H]+ 260,05. 1H NMR (400MHz, CDCla): 54,51 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,83-3,79 (t,J =8,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 2,10 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato (10 g):
Se disolvió S-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil etanotioato,3g(20,5 g, 79,04 mmoles, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (200 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (200 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener10gcomo un sólido marrón claro (14,0 g, 91,0 %). LC-MS: pureza 97,79 %. MS calculada para [M] 159,07 y observada [M+H]+ 160,03. 1H NMR (400MHz, D2O): 53,94-3,76 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H).
Esquema 3: Esquema general para síntesis de biblioteca:
Procedimiento experimental general para la etapa 4:
Se disolvió el aminoácido protegido con CbzCbzAA(1,0 eq) en DCM y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió clorhidrato de S-(3-aminociclopentil)etanotioato10g(1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua. Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3x). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3x) seguida de NaHCO3 acuoso saturado (1 x), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de EtOAc en hexanos como eluyente. Se concentraron las fracciones que contienen el producto deseado para obtener13g_1 a 14correspondientes.
Procedimiento experimental general para la etapa 5:
Se disolvió13g(1,0 eq) en AcOH. Se añadieron acetato de sodio trihidratado (1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con DCM (3x). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter. El residuo resultante se liofilizó para obtener14gcorrespondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 6:
Se disolvió14g(1,0 eq) en la mezcla de THF y DCM (1:9) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió TFA (50 %, v/v) y la mezcla se agitó durante 4 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para obtener el15gcorrespondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 7:
Se disolvieron14go15g(1,0 eq) en metanol en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. Se concentró el filtrado y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa. Se concentraron las fracciones con producto deseado y se liofilizaron para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla.
EJEMPLO 26. Síntesis de compuestos basándose en ácido ciclopentilcarboxílicoEsquema 1: Esquema general para la síntesis de compuestos basados en ácido ciciopentilcarboxflico:
Esquema 2: Preparación del armazón 19 h (utilizado para la síntesis de biblioteca):
Etapa 1: Síntesis de 3-oxociclopentano-1-carboxilato de terc-butilo (15 h):
Se disolvió ácido 3-oxociclopentano-1-carboxílico,1h(5,0 g, 39,8 mmoles, 1,0 eq) en DCM (50 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron DCC (12,0 g, 58,8 mmoles, 1,5 eq), DMAP (0,476 g, 3,9 mmoles, 0,1 eq) y tercbutanol (3,46 g, 46,8 mmoles, 1,2 eq), y la mezcla se agitó de 0 °C a 5 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se añadió dietiléter (50 ml) a la mezcla de reacción, el precipitado se filtró y se lavó con dietiléter (3 x 50 ml). El producto filtrado y el producto lavado combinados se evaporaron a presión reducida para obtener un producto bruto. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 30-40 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para proveer15hcomo un líquido amarillento (4,5 g, 61,98 %).<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>): ó 3,04-2,98 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 3H), 2,35-2,11 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de 3-hidroxiciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo (16 h):
Se disolvió 3-oxociclopentano-1-carboxilato de terc-butilo,15h(4,5 g, 24,45 mmoles, 1,0 eq) en THF (45 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió borohidruro de sodio (1,115 ml, 29,34 mmoles, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (45 ml). Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 45 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del producto filtrado para obtener un residuo bruto. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 40-50 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener16 hcomo un líquido amarillo (4,10 g, 90,3 %). 1H NMR (400MHz, CDO<b>): 54,29 (sa, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de 3-((metilsulfonil)oxi)ciclopentano-1-carboxilato de tere-butilo (17h):
Se disolvió 3-hidroxiciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo,16h(4,1 g, 22,04 mmoles, 1,0 eq) en piridina (41 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (6,03 g, 52,90 mmoles, 2,4 eq) y la mezcla se agitó durante 3 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (41 ml) y se extrajo con DCM (2 x 41 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del producto filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-40 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener17hcomo un líquido incoloro (4,0 g, 68,84 %). 1H NMR (400MHz, CDOb): 55,12 (s, 1H), 3,00-2,95 (m, 3H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,28-1,85 (m, 6H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis de 3-(acetiltio)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo (18h):
Se disolvió 3-((metilsulfonil)oxi)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo,17h(4,0 g, 15,14 mmoles, 1,0 eq) en DMF (40 ml). Luego, se añadió tioacetato de potasio (2,59 g, 22,71 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (40 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 80 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua fría (1 x 80 ml) seguida de salmuera fría (1 x 132 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-20 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener18hcomo un líquido incoloro (3,5 g, 94,85 %). 1H NMR (400MHz, CDCL): 53,87-3,84 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29-1,80 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis de ácido 3-(acetiltio)ciclopentano-1-carboxílico (19h):
Se disolvió 3-(acetiltio)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo,18h(3,5 g, 14,34 mmoles, 1,0 eq) en DCM (48 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió TFA (12 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida para obtener19hcomo un líquido rojo (3,5 g, bruto). 1H NMR (400MHz, D2O): 5 12,15 (s, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 1H).
Esquema 3: Esquema general para síntesis de biblioteca:
Procedimiento experimental general para las etapas 6_1 a 14:
Se disolvió el armazón19h(1,0 eq) en DCM y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadióAA_1 a 14(1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua. Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3x). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3x) seguida de NaHCÜ<3>acuoso saturado (1 x), se secó en Na<2>Sü<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de EtOAc en hexanos como eluyente. Se concentraron las fracciones que contienen el producto deseado para obtener20h_1 a 14correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 7_1 a 14:
Se disolvió20h_1 a 14(1,0 eq) en AcOH. Se añadieron acetato de sodio trihidratado (1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con DCM (3 x). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter para obtener21 h_1 a 14correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 8_1 a 14:
Se disolvió21 h_1 a 14(1,0 eq) en la mezcla de DCM y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió TFA (50 %, v/v) y la mezcla se agitó durante 2 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para obtener los siguientes compuestos de la invención (y Ejemplos de referencia):
Procedimiento experimental general para las etapas 9_1 a 4:
Se disolvió el armazón19h(1,0 eq) en DCM y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadieron aminasA_1,A_ 6,DA_1yDA_2(1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua. Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3x). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3x) seguida de NaHCÜ<3>acuoso saturado (1x), se secó en Na<2>SÜ<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de EtOAc en hexanos como eluyente. Se concentraron las fracciones que contienen el producto deseado para obtener22h_1 a 4correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 10_1 a 4:
Se disolvió 22h_1 a 4 (1,0 eq) en AcOH. Se añadieron acetato de sodio trihidratado (1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con DCM (3 x). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter para obtener 2030, 2031, 2046, 2047 correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 11_5 a 10:
Se disolvió el armazón 19h (1,0 eq) en DCM y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió DA_3 a 8 (1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua. Luego, se extrajo la mezcla con DCM (3x). Se lavó nuevamente el extracto orgánico con agua (3x) seguida de NaHCÜ<3>acuoso saturado (1 x), se secó en Na<2>Sü<4>anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de EtOAc en hexanos como eluyente. Se concentraron las fracciones que contienen el producto deseado para obtener 22h_5 a 10 correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 12_5 a 10:
Se disolvió 22h_1 a 10 (1,0 eq) en AcÜH. Se añadieron acetato de sodio trihidratado (1,0 eq) y H<2>O<2>al 33 % (9,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con DCM (3x). La capa acuosa se concentró al vacío y se trituró con éter para obtener 23h_5 a 10 correspondientes.
Procedimiento experimental general para las etapas 13_5 a 9:
Se disolvió 23h_5 a 9 (1,0 eq) en la mezcla de DCM y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió TFA (50 %, v/v) y la mezcla se agitó durante 2 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para obtener 2048, 2051, 2052 correspondientes.
Procedimiento experimental general B para la etapa 13_10:
Se disolvió 23h_10 (1,0 eq) en metanol en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con metanol (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El compuesto bruto se disolvió en agua y se filtró a través del filtro de jeringa de 0,2 micrones. El producto filtrado se concentró y se liofilizó para obtener los productos diamina correspondientes.
Productos de biblioteca de ciclofenilcarboxilo
EJEMPLO 27. Síntesis de compuestos basados en cis-prolinaEsquema 1: Esquema general para la síntesis de compuestos basados en cis-prolina:
Esquema 2: Preparación del armazón 2132 (utilizado para la síntesis de biblioteca):
Experimental:
Etapa 1: Síntesis de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de l-(terc-butil) 2-metilo (4 a):
Se disolvió (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 2 metilo,3a(20,0 g, 81,6 mmoles, 1,0 eq) en piridina (100 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (15,2 ml, 195,8 mmoles, 2,4 eq) y la mezcla se agitó durante 12 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Tras el consumo completo de material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml). Luego, la mezcla se lavó nuevamente con HCl 0,1 N (1 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-30 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener4acomo un sólido blanco (20,0 g, 76,0 %). LC-MS: pureza 98,69 %. MS calculada para [M] 323,10 y observada [M+H]+ 324,04. 1H NMR (400MHz, CDCla): 5 5,26 (s, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 1,46-1,42 (d,J =16,0 Hz, 9H).
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (2b):
Se disolvió (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 2-metilo4a(30,0 g, 92,9 mmoles, 1.0 eq) en 1,4-dioxano (150 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 48 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter y pentano. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener2bcomo un sólido blanco (23,4 g, 98,0 %). LCMS: compuesto inactivo ante UV. m S calculada para [M] 223,05 y observada [M+H]+ 224,16.
Etapa 3: Síntesis de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo (3 b):
Se disolvió clorhidrato de (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo2b(23,0 g, 88,8 mmoles, 1.0 eq) en DCM (230 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (124,0 ml, 888,0 mmoles, 10.0 eq) y CbzCl (50 % de disolución en tolueno, 33,4 ml, 97,7 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agitó durante 72 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla se diluyó con agua enfriada (230 ml), el extracto orgánico se separó y se lavó con agua enfriada (2 x 230 ml). Luego, el extracto orgánico se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado para obtener un residuo bruto, el que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-5 % de metanol en DCM como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener3bcomo un líquido incoloro (22,3 g, 70.0 %). LCMS: pureza 91,58 %. MS calculada para [M] 357,09 y observada [M+H]+ 358,05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5 7,36-7,32 (m, 5H), 5,30-5,03 (m, 3H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 1,5H), 3,56 (s, 1,5H), 3,04-3,02 (d,J= 8,8 Hz, 3H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,31 -2,27 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de (2S,4S)-4-(acetiltio)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo (4 b):
Se disolvió (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo3b(22,3 g, 62,5 mmoles, 1,0 eq) en DMF (220 ml). Se añadió tioacetato de potasio (10,7 g, 93,8 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (220 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 440 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua (1 x 440 ml) seguida de salmuera (1 x 440 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-15 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener4bcomo un líquido marrón viscoso (14,5 g, 69,0 %). LCMS: pureza 85,24%. MS calculada para [M] 337,10 y observada [M+H]+ 338,04. 1H NMR (400MHz, CDCla): 57,36-7,31 (m, 5H), 5,22-5,03 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,58 (s, 1,5H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 1H).
Etapa 5: Síntesis de ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (2131):
Se disolvió (2S, 4S)-4-(acetiltio) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo4b(1,5 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (15 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,6 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (4,53 ml, 40,1 mmoles, 9,0 eq), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para obtener 1,44 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,1 g de compuesto bruto mediante HPLC preparativa en columna de Waters Sunfire C18 OBD. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener2131como un sólido blanco (0,05 g, 47,4 %). LCMS: pureza 97,81 %. MS calculada para [M] 343,35 y observada [M+H]+ 344,03. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,47-7,38 (m, 5H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,77-3,61 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H).
Etapa 6: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (2132):
Se disolvió ácido (3S,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico, 2131 (31,5 g, 91,74 mmoles, 1,0 eq) en una mezcla de THF y agua (1:1, 300,0 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (3,85 g, 91,74 mmoles, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se lavó con DCM (2 x 600 ml). La capa acuosa resultante se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 2 y se filtró. Se concentró la capa acuosa a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para obtener 2132 como un sólido blanco (30,0 g, 99,3 %). LCMS: pureza 99,23 %. MS calculada para [M] 329,06 y observada [M+H]+ 329,92. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,46 7,39 (m, 5H), 5,18-5,13 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H).
Esquema 3: Esquema general para síntesis de biblioteca:
Procedimiento experimental general para la etapa 7:
Se disolvió el armazón 2132 (1,0 eq) en DMF y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió el aminoácido AA (1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se vertió en dietiléter. Se trituró el precipitado obtenido con la mezcla de acetato de etilo y DCM, se filtró el residuo sólido y se lavó exhaustivamente con acetato de etilo (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en agua, la capa acuosa se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 1 y se filtró la resina. La capa acuosa se concentró a presión reducida para obtener 11b correspondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 8:
Se disolvió 11b (1,0 eq) en la mezcla de acetato de etilo, THF y agua (1:1:0,5) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos 2060-2073 correspondientes enumerados en la Figura 2 con datos de NMR yMs .
Procedimiento experimental general para la etapa 9:
Se disolvió el armazón 2132 (1,0 eq) en DMF y la mezcla se enfrió hasta 02C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadieron aminas AA_1 a A_6 , DA_1y DA_2(1 ,5 eq) y la m e zc la de reacc ión se ag itó d u ra n te 16 horas, lo q u e p e rm itió q u e la te m p e ra tu ra a u m e n ta ra g ra d u a lm e n te ha s ta te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez que se co n su m ió c o m p le ta m e n te el m a te ria l de pa rtida , la m ezc la de rea cc ió n se ve rtió en d ie tilé te r. S e tr itu ró el p re c ip ita d o o b te n id o con la m e zc la de ace ta to de e tilo y DC M , se filtró el res idu o só lido y se lavó e xh a u s tiva m e n te con ace ta to de e tilo (3x ). S e co n ce n tró la m e zc la de p ro d u c to f iltra d o y p ro d u c to lavado a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to resu ltan te se d iso lv ió en agua , la c a p a a cu o sa se a c id ificó con re s in a A m b e rlite IR 120 (H+) h a s ta pH = 1 y se filtró la res ina . La c a p a a cu o sa se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a pa ra o b te n e r12 bco rre sp o n d ie n te .
Procedimiento experimental general para la etapa 10:
S e d iso lv ió12b(1 ,0 eq) en la m e zc la de ace ta to de etilo , T H F y a g u a (1 :1 :0 ,5 ) en u n a a tm ó s fe ra de n itró ge no . Se añ ad ió P d /C (10 % p/p , 50 % de hu m ed ad , p/p ) y la m e zc la se ag itó en una a tm ó s fe ra de h id ró gen o (ba lón dehidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla, enumerados también en la Figura 2 con datos de NMR y MS.
Procedimiento experimental general para la etapa 11:
Se disolvió el armazón 2132 (1,0 eq) en DMF y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió DA_3 a 8 (1,5 eq) y la mezclade reacc ión se ag itó d u ra n te 16 ho ras, lo que pe rm itió q u e la te m p e ra tu ra a u m e n ta ra g ra d u a lm e n te h a s ta te m p e ra tu ra am b ie n te . U na ve z q u e se co n su m ió c o m p le ta m e n te el m a te ria l de pa rtida , la m e zc la de reacc ión se v e rtió en d ie tilé te r. S e tr itu ró el p re c ip ita d o o b te n id o con la m e zc la de ace ta to de e tilo y DC M , se filtró el res idu o só lid o y se lavó e xh a u s tiva m e n te con a ce ta to de e tilo (3x ). Se co n ce n tró la m e zc la de p ro d u c to filtrad o y p ro d u c to lavado a p res ión red uc ida . El p ro d u c to b ru to resu ltan te se d iso lv ió en agua , la c a p a a c u o s a se ac id ificó con res ina A m b e rlite IR 120 (H+) ha s ta pH = 1 y se filtró la res ina . La c a p a a c u o s a se co n ce n tró a p res ión re d u c id a p a ra o b te n e r13bco rre sp o n d ie n te .
Procedimiento experimental general para la etapa 12:
S e d iso lv ió13b (1,0 eq) en d ioxa no y la d iso lu c ió n se en frió h a s ta 0 °C. Luego, se añ a d ió HC l 4 M en d io xa n o (50 % , v /v) y la m e zc la se ag itó du ra n te 3 horas, en las que se de jó q u e la te m p e ra tu ra a u m e n ta ra de 0 °C a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na ve z q u e se co n su m ió co m p le ta m e n te el m a te ria l de pa rtida , los d iso lve n te s se eva p o ra ro n de la m ezc la de rea cc ió n a p res ión re d u c id a y el p ro d u c to b ru to o b te n id o se tr itu ró con d ie tilé te r p a ra ob te n e r el14bco rre sp o n d ie n te .
Procedimiento experimental general para la etapa 13:
S e d iso lv ió13bo14b(1 ,0 eq) en la m e zc la de ace ta to de etilo , T H F y a g u a (1 :1 :0 ,5) en una a tm ó s fe ra de n itrógeno . S e añ a d ió P d/C (10 % p/p, 50 % de hu m ed ad , p/p) y la m e zc la se ag itó en una a tm ó s fe ra de h id ró g e n o (ba lón dehidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla, enumerados también en la Figura 2 con datos de NMR y MS.
EJEMPLO 28. Síntesis de compuestos basados en trans-prolina
Esquema 1: Esquema general para la síntesis de compuestos basados en trans-prolina
Esquema 2: Preparación del armazón 2134 (utilizado para la síntesis de biblioteca):
Experimental:
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metilo (2c):
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico, 1c (4,0 g, 17,3 mmoles, 1,0 eq) en metanol (40 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de tionilo (1,9 ml, 26,0 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se agitó durante 6 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter y pentano. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener 2c como un sólido blanco (3,07 g, 98,0 %). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 610,58 (sa, 1 H), 8,98 (sa, 1 H), 5,48-5,44 (sa, 1H), 4,49-4,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,33 2,28 (m, 1H), 2,15-2,12 (d, J = 12 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato 2-metílico de 1-(terc-butilo) (3c)
Se disolvió clorhidrato de(2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato, 2c (4,0 g, 22,09 mmoles, 1,0 eq) en DCM (40 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (9,25 ml, 66,27 mmoles, 3,0 eq), dimetilamino piridina (0,27 g, 2,21 mmoles, 0,1 eq) y Boc2O (6,1 ml, 25,50 mmoles, 1,2 eq), y la mezcla se agitó durante 16 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se separó la capa de DCM. Luego, la fase orgánica se lavó con agua (2 x 40 ml) seguida de salmuera (1 x 40 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-30 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener 3 c como un sólido blanco (4,0 g, 74,0 %). LC-MS: pureza 98,57 %. MS calculada para [M] 245,13 y observada [M+H]+ 246,05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6 4,38-4,34 (m, 2H), 3,80-3,78 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,11 -2,04 (m, 1H), 1,46-1,42 (d, J = 16,0 Hz, 9H).
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metilo (4c):
Se disolvió (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 2 metilo, 3c (50,0 g, 204,1 mmoles, 1,0 eq) en piridina (250 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (37,0 ml, 489,8 mmoles, 2,4 eq) y la mezcla se agitó durante 6 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Tras el consumo completo de material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (500 ml). Luego, la mezcla se lavó nuevamente con HCl 0,1 N (1 x 500 ml), agua (2 x 500 ml) y salmuera (1 x 500 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, 100-200 de malla, con gradiente de 0-30 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener 4c como un sólido blancuzco (37,0 g, 93,6 %). 1H NMR (400MHz, CDCh): 6 5,23 (sa, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 3,72 3,63 (m, 4H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,41 -1,35 (d, J = 24,0 Hz, 9H).
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (2d):
Se disolvió (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)2-metilo 4c (30,0 g, 92,9 mmoles, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (150 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con etanol al 10 % en dietiléter. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío para obtener 2d como un sólido blanco (18,6 g, 77,5 %). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):5 10,21-10,17 (sa, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,50 (fusionado con el pico de disolvente, 1 H).
Etapa 5: Síntesis de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo (3d):
Se disolvió clorhidrato de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, 2d (18,0 g, 69,5 mmoles, 1.0 eq) en DCM (180 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadieron trietilamina (97,0 ml, 695,0 mmoles, 10.0 eq) y CbzCl (50 % de disolución en tolueno, 26,0 ml, 76,5 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Durante la agitación, se dejó que la temperatura del sistema aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla se diluyó con agua enfriada (180 ml), el extracto orgánico se separó y se lavó con agua enfriada (2 x 180 ml). Luego, el extracto orgánico se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado para obtener un residuo bruto, el que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 10-40 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Las fracciones con el producto deseado se concentraron para obtener 3d como un líquido viscoso incoloro (22,0 g, 88,7 %). LCMS: pureza 83,38 %. MS calculada para [M] 357,09 y observada [M+H]+ 358,07. 1H NMR (400MHz, CDCla): 57,36-7,32 (m, 5H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,60-4,51 (dd, J = 8,0 Hz, 28,0 Hz, 1H), 3,87-3,85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1,5H), 3,00 (s, 3H), 2,62-2,46 (m, 2H).
Etapa 6: Síntesis de (2S,4R)-4-(acetiltio) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo (4d):
Se disolvió (2S, 4S)-4-((metilsulfonil)oxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo 3d (22,0 g, 61,6 mmoles, 1.0 eq) en DMF (220 ml). Se añadió tioacetato de potasio (10,5 g, 92,4 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada (220 ml). Luego, la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 440 ml). El extracto orgánico se lavó nuevamente con agua (1 x 440 ml) seguida de salmuera (1 x 440 ml), se secó en Na2SÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron del filtrado a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 230-400 de malla, con gradiente de 0-15 % de EtOAc en hexanos como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para obtener 4d como un líquido marrón viscoso (14,1 g, 68,0 %). LCMS: pureza 98,01 %. MS calculada para [M] 337,10 y observada [M+H]+ 338,03. 1H NMR (400MHz, CDCla): 57,36-7,28 (m, 5H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,06 4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 1,5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,51-3,41 (dd, J = 5,0 Hz, 36,4 Hz, 1H), 2,43-2,41 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H).
Etapa 7: Síntesis de ácido (3R, 5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico (2133):
Se disolvió (2S,4R)-4-(acetiltio)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil-2-metilo 4d (1,5 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (15 ml). Se añadieron acetato de sodio trihidratado (0,6 g, 4,45 mmoles, 1,0 eq) y H2O2 al 33 % (4,6 ml, 44.5 mmoles, 10,0 eq), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La fase acuosa se concentró al vacío para obtener 1,5 g de compuesto bruto. Se purificaron 0,25 g de compuesto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en el sistema de purificación Agela Cheetah con columna C18 AQ (20-35 pm, 12 g) y gradiente de 0-17 % de agua en MeCN como eluyente. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener 2133 como un sólido blanco (0,06 g, 23,5 %). LCMS: pureza 90,93 %. MS calculada para [M] 343,07 y observada [M+H]+ 344,00. 1H NMR (400MHz, D2O): 5 7,45-7,36 (m, 5H), 5,24-5,04 (m, 2H), 4,67-4,58 (m, 1H), 3,92-3,85 (dd, J = 6,8 Hz, 24,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,62 (s, 1,5H), 3,75-3,72 (m, 1H), 2,73 2,64 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H).
Etapa 8: Síntesis de ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)carbonil)-4-sulfopirrolidina-2-carboxílico (2134):
Se disolvió ácido (3R,5S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidina-3-sulfónico, 2133 (0,3 g, 0,87 mmoles, 1.0 eq) en una mezcla de THF y agua (1:1, 6,0 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,11 g, 2,61 mmoles, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y se lavó con DCM (2 x 12 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 2 y se filtró. Se concentró la fase acuosa a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa en columna Atlantis HILIC. Las fracciones con producto deseado se concentraron y se liofilizaron para obtener 2134 como un sólido blanco (0,045 g, 15,7 %). LCMS: pureza 99,23 %. MS calculada para [M] 329,06 y observada [M+H]+ 329,92. 1H NMR (400MHz, D2O): 57,48 7,40 (m, 5H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1 H).
Esquema 3: Esquema general para síntesis de biblioteca:
Procedimiento experimental general para la etapa 9:
S e d iso lv ió e l a rm a zó n2134(1,0 eq ) en D M F y la m ezc la se en frió ha s ta 0 2C. S e añ ad ie ro n D IP E A (3 ,0 eq ) y HATU (1 ,5 eq), y la m ezc la de reacc ión se ag itó a 0 °C d u ra n te 0 ,5 ho ras. Luego, se añ ad ió el a m in o á c id oAA(1 ,5 eq ) y la m e zc la de reacc ión se ag itó d u ra n te 16 ho ras, lo q u e pe rm itió q u e la te m p e ra tu ra a u m e n ta ra g ra d u a lm e n te hasta te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez q u e se co n su m ió c o m p le ta m e n te e l m a te ria l de pa rtida , la m ezc la de reacc ión se ve rtió en d ie tilé te r. S e tr itu ró el p re c ip ita d o o b te n id o con la m ezc la de a ce ta to de e tilo y DCM , se filtró e l res iduo só lid o y se lavó e xh a u s tiva m e n te con a ce ta to de e tilo (3x ). S e c o n c e n tró la m ezc la de p ro d u c to f iltra d o y p ro d u c to lavado a p res ión red uc ida . El p ro d u c to b ru to resu lta n te se d iso lv ió en agua , la fa se a cu o sa se ac id ificó con res ina A m b e rlite IR 120 (H+) ha s ta pH = 1 y se filtró la res ina . La fa se a cu o sa se co n ce n tró a p res ión re d u c id a p a ra o b te n e r11 dco rre sp o n d ie n te .
Procedimiento experimental general para la etapa 10:
Se disolvió 11d (1,0 eq) en la mezcla de acetato de etilo, THF y agua (1:1:0,5) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla, enumerados también en la Figura 2 con datos de NMR y MS.
Procedimiento experimental general para la etapa 11:
Se disolvió el armazón 2134 (1,0 eq) en DMF y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadieron aminas A_1 a A_ 6 , DA_1 y DA_2 (l,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se vertió en dietiléter. Se trituró el precipitado obtenido con la mezcla de acetato de etilo y DCM, se filtró el residuo sólido y se lavó exhaustivamente con acetato de etilo (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en agua, la fase acuosa se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 1 y se filtró la resina. La fase acuosa se concentró a presión reducida para obtener 12 d correspondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 12:
Se disolvió 12d (1,0 eq) en la mezcla de acetato de etilo, THF y agua (1:1:0,5) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla, enumerados también en la Figura 2 con datos de NMR y MS.
Procedimiento experimental general para la etapa 13:
Se disolvió el armazón 2134 (1,0 eq) en DMF y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DIPEA (3,0 eq) y HATU (1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Luego, se añadió DA_3 a 8 (1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, lo que permitió que la temperatura aumentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, la mezcla de reacción se vertió en dietiléter. Se trituró el precipitado obtenido con la mezcla de acetato de etilo y DCM, se filtró el residuo sólido y se lavó exhaustivamente con acetato de etilo (3x). Se concentró la mezcla de producto filtrado y producto lavado a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en agua, la fase acuosa se acidificó con resina Amberlite IR 120 (H+) hasta pH = 1 y se filtró la resina. La fase acuosa se concentró a presión reducida para obtener 13d correspondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 14:
Se disolvió 13d (1,0 eq) en dioxano y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió HCl 4 M en dioxano (50 %, v/v) y la mezcla se agitó durante 3 horas, en las que se dejó que la temperatura aumentara de 0 °C a temperatura ambiente. Una vez que se consumió completamente el material de partida, los disolventes se evaporaron de la mezcla de reacción a presión reducida y el producto bruto obtenido se trituró con dietiléter para obtener el 14d correspondiente.
Procedimiento experimental general para la etapa 15:
Se disolvió 13 d o 14 d (1,0 eq) en la mezcla de acetato de etilo, THF y agua (1:1:0,5) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de humedad, p/p) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez que se consumió completamente el material de partida, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de un lecho de Celite. Luego, se lavó exhaustivamente el lecho de Celite con agua (3x). La mezcla de producto filtrado y producto lavado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los compuestos correspondientes en la siguiente tabla, enumerados también en la Figura 2 con datos de NMR y MS.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto (a) de la fórmula IV<d>, IV<a>, IV<b>o IV<c>:una mezcla racémica de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde: R<1>es -SO<3>H; R<2>es -H; R<3>es -C(O)-NR<a>R<b>, en donde: R<a>se selecciona de -H, alquilo no sustituido y hidroxi-alquilo sustituido; y R<b>se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo, arilo, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxi, y alquil- o dialquilamino opcionalmente sustituido adicionalmente; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino; y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino; o R<a>y R<b>se toman en conjunto para formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o R<3>es -NR<a>R<b>, en donde: R<a>se selecciona de -H, alquilo no sustituido e hidroxi-alquilo sustituido; y R<b>se selecciona de hidrógeno, alquilo terminalmente sustituido con -COOH o -COOCH<3>; R<4>es -H; y cada uno de A<1>y A<2>es -CH<2>-, y A<3>es -NH- o cada uno de A<1>, A<2>y A<3>es -CH<2>; (b) de la fórmula IV-3a o Fórmula IV-3b:o un enantiómero o estereoisómero de estos, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde: Ra1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi Rb1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C5 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo, arilo, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxi, dialquilamino, alquilamino y arilalquilamino; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino; cada R7 y cada R8 es hidrógeno; y el anillo A se selecciona de 3-aminopirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-aminopiperidin-1 -ilo y 2 -aminopiperidin-1 -ilo; (c) de la fórmula (IV-1):o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R<bi>se selecciona de hidrógeno, -(CH<2>)<1-3>-C(O)OH, -(CH<2>)<1-3>-C(O)O(alquilo C<1>-C<3>), -C(O)-[CH(R<A>)]<1 -2>-NH-R<B>o -C(O)-[CH(R<a>)]<1 -2>-NH-C(O)-[CH(R<a>)]<1 -2>-NH-R<b>, en donde: cada R<7>y cada R<8>es hidrógeno; cada R<A>se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo lateral de un aminoácido natural o no natural, en donde el aminoácido no natural es ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, ácido aminobutanoico, selenocisteína, pirrolisina, hidroxiprolina, hidroxilisina, norvalina o ácido 2-aminoisobutírico; y R<B>se selecciona de hidrógeno o un grupo protector, en donde el grupo protector es Cbz, p-metoxibencilcarbonilo, BOC, FMOC, acetilo, benzoilo, tosilo, un éster metílico, un bencil éster, un éster de terc-butilo o un éster de sililo; o (d) de Fórmula IV-2a o Fórmula IV-2b:o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde: R<b1>se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C5 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, amino, heteroarilo, arilo, alquiltio, aminocarbonilo, hidroxi, dialquilamino, alquilamino y arilalquilamino; cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, y heterociclilo opcionalmente sustituido con amino; cada R<7>y cada R<8>es hidrógeno; y el anillo A se selecciona de 3-aminopirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-aminopiperidin-1 -ilo y 2-aminopiperidin-1 -ilo.
- 2. El compuesto de la fórmula IV-3a según la reivindicación 1, en donde: R<a1>se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo y 2-hidroxietilo; y R<b1>se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 4-amino ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, piperidin-4-ilo, 2-(bencilamino)etilo, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo, 5-amino-1 -(hidroxicarbonil)pentilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-carbamil-1 -hidroxicarboniletilo, 1,2-bishidroxicarboniletilo, 2-(1 H-indol-3-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2- (4-hidroxifenil)-1 -hidroxicarboniletilo, 3-(metiltio)-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarboniletilo, 3-metil-1 -hidroxicarbonilbutilo, 2-metil-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-fenil-1 -hidroxicarboniletilo, 1 -hidroxicarboniletilo, hidroxicarbonilmetilo y bencilo.
- 3. El compuesto de la fórmula (IV-1) según la reivindicación 1, en donde: R<b1>se selecciona de hidrógeno, -(CH<2>)<2>-C(O)OH, -(CH<2>)<2>-C(O)O-CH<3>y -C (O )-[CH (R ><-2>-NH-R<B>; cada R<A>, si se encuentra presente, se selecciona de -CH<3>, -CH<2>OH, -(CH<2>)<4->NH<2>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -(CH<2>)<2>-S(O)<2>-CH<3>, -CH<2>-C(O)-NH<2>, -CH<2>-C(O)OH, -CH(CH<3>)OH, -CH(CH<3>)<2>, bencilo, 1 H-imidazol-4-il-metilo, 4-hidroxibencilo y 1 H-indolil-3- ilmetilo; y R<B>se selecciona de hidrógeno y Cbz.
- 4. El compuesto de la fórmula IV-2a según la reivindicación 1, en donde: R<b1>se selecciona de hidrógeno, 4-amino ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, piperidin-4-ilo, 2-(bencilamino)etilo, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo, 5-amino-1 -(hidroxicarbonil)pentilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 1,2-bishidroxicarboniletilo, 2-(1 H-indol-3-il)-1 -hidroxicarboniletilo, 2-(4-hidroxifenil)-1 -hidroxicarboniletilo, 3-(metiltio)-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarbonilpropilo, 2-hidroxi-1 -hidroxicarboniletilo, 3-metil-1 -hidroxicarbonilbutilo, 2-metil-1-hidroxicarbonilpropilo, 2-fenil-1 -hidroxicarboniletilo, 1 -hidroxicarboniletilo, hidroxicarbonilmetilo y bencilo.
- 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula:o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
- 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula:o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
- 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de enfermedad de
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