JP2000512307A - 医薬として用いる、トリプタミン由来のアリールピペラジンのメタンスルホン酸塩およびその溶媒和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルのメタンスルホン酸塩、その溶媒和物またはその水和物、ならびに上記塩の調製法を開示する。血管痙攣性障害処置用医薬の調製に際して有用な上記塩を含有する医薬組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬として用いる、トリプタミン由来のアリールピペラジンの メタンスルホン酸塩およびその溶媒和物 本発明の主題は活性医薬物質の特定な塩である。一層具体的には本発明は、セ ロトニン（５−ＨＴ）受容体のレベルで作用する、とりわけ５−ＨＴ_1D/1B受容 体の選択的アゴニストとして作用する、トリプタミン由来のアリールピペラジド のメタンスルホン酸塩に関するものである。結論的にこの化合物は、これら受容 体の選択的アゴニストを必要とする病理的症状の治療に有用であることが判った 。 選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ_1D/1B受容体（TiPS，17，103，1996で提案 された最近の命名法に準拠）のアゴニストは片頭痛の治療に有用であることが最 近報告された(例えば、A．Doenickeら、The Lancet，1，1309，1988参照)。 その結果、５−ＨＴ_1D/1B受容体レベルで強力なアゴニスト活性を示す本発明の 塩は、典型的片頭痛（前兆あり）、-般の片頭痛（前兆なし）および随伴もしく は密接に関連する血管痙攣性障害、顔の血管疼痛または慢性管性頭痛等の障害の 予防と治療の両目的での処置に際して特に有用である。 特許出願ＰＣＴ ＦＲ 9401343号（ＷＯ−9514004号）は、５−ＨＴ_1D/1B受容 体の選択的で有効なアゴニストとして、インドール由来のアリールピペラジンの 部類を開示し、片頭痛および随伴障害の治療に特に有用であることを開示する。 本発明は、式（Ｉ）： で表される４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール− ５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルのメシレー ト（もしくはメタンスルホン酸）塩、および治療用に許容されるその溶媒和物（ 特にその水和物）に関する。 ４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル オキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの医薬的に許容し得 る塩類は、一般的な観点では特許出願ＷＯ−9514004号公報の一部を構成する。 事実、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩類が特許 出願ＷＯ−9514004号公報中に具体的に引用されている。しかし、この特許出願 中には本発明の一部を構成する式（Ｉ）で表される特定の塩についての記載はな く暗示もない。 予想外にも上記式（Ｉ）の塩は、特に治療剤として使用する場合に魅力的な利 点を有する。例えば式（Ｉ）の化合物は、特許出願ＷＯ−9514004号公報中で具 体的に請求されている４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル の他の塩類に比べて著しく大きな溶解性を示す。 本発明の他の面は、治療用として許容される一種または二種以上の医薬用ビヒ クル（vehicle）との併用でメタンスルホン酸塩（Ｉ）を含む、医薬用組成物が 主題である。 また本発明は、純粋状態の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、または不活性 もしくは生理学的に活性で医薬的相容性の他の任意の生成物と併用された組成物 形態の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤に関する。本発明記載の薬 剤は経口、非経口、直腸もしくは鼻腔経由または他の任意の投与経路で使用でき る。 経口投与する場合の固形組成物としては錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル もしくはカシエ剤）または顆粒が使用できる。これらの組成物では、澱粉、セル ロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ等の一種かそれを超す種類の不活 性希釈剤と本発明活性成分とをアルゴン気流中で混合する。これらの組成物は希 釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の一種かそ れを超す種類の滑剤、着色料、被覆剤(ドラジェー)またはワニスも含有できる。 水、エタノール、グリセロール、植物油または液状パラフイン等の不活性希釈 剤を含む、医薬として許容できる溶液、懸濁物、乳化物、シロップおよびエリキ シルは経口投与用液状組成物として使用できる。これらの組成物は、例えば湿潤 剤、甘味料、増粘剤、フレーバーまたは安定化剤等の、希釈剤以外の物質も含有 できる。 非経口投与用無菌組成物は、懸濁物、乳化物または非水性もしくは水性溶液で あることが好ましい。溶剤もしくはビヒクルとしては水、プロピレングリコール 、ポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射用有機エステル例えば オレイン酸エチル、または他の適当な有機溶剤が使用できる。これらの組成物は 、佐剤特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有できる。滅菌 は、例えば無菌濾過により、組成物中への滅菌剤の配合により、放射線照射によ り、または加熱による等の各種方法で実施できる。これらは、使用に際して無菌 水または他の任意の無菌注射用媒体中に溶解し得る無菌固形組成物の形態でも調 製できる。 直腸投与用組成物は、活性成分以外にもココアバター、半合成グリセライドま たはポリ（エチレングリコール）等の賦形剤を含む座薬もしくは直腸用カプセル である。 局所投与用組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼薬、うがい薬、点鼻 薬またはエアゾールであり得る。 服用量は所望の効用、治療期間および投与経路に依存性があり；活性物質０． ０５ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから５０ｍｇの範囲の単位服用 量を使用する成人で、好ましくは経口または鼻腔投与する場合、一般的には０． ０００１ｇから１ｇ／日（好ましくは０．０００５ｇから０．２５ｇ）である。 一般的には年齢、体重および治療する患者特有の他のすべての因子に応じて担 当医が適切な服用量を決定するはずである。次の実施例は本発明の組成物の説明 であり、これらの実施例中、”活性成分”なる用語は上記定義の式（Ｉ）の化合 物を指す。錠剤 錠剤は直接圧縮または湿潤造粒化を通過させて調製できる。直接圧縮法が好ま しいが、全ての場合に適するわけではなく、活性成分の服量に依存する。 Ａ−直接圧縮による場合 １錠中のｍｇ 活性成分 １０．０ 微晶質セルロース，Ｂ．Ｐ．Ｃ． ８９．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．０ 側面（side）当り２５０μｍメッシュのふるいを通して上記活性成分を通過さ せ、賦形剤と混合し、６．０ｍｍダイで圧縮する。他の機械強度を有する錠剤は 、 適当なダイを用いて圧縮荷重を変更して調製できる。 Ｂ−湿式顆粒化 １錠中のｍｇ 活性成分 １０．０ ラクトース、医薬級（grade） ７４．５ 澱粉、医薬級 １０．０ 予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、医薬級 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．０（圧縮時重量） ２５０μｍメッシュのふるいを通じて上記活性成分を通過させ、ラクトース、 澱粉および予備ゼラチン化(pregelatinized)澱粉と混合する。混合粉末を精製水 で湿らせ、造粒し、乾燥させ、篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する 。潤滑化顆粒を直接圧縮処方と同様に圧縮する。適当なフイルム形成性材料例え ばメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて周知技 法により被膜薄層を上記錠剤に施してもよい。この錠剤は砂糖で被覆してもよい 。カプセル １カプセル中のｍｇ 活性成分 １０．０ ＊澱粉１５００ ８９．５ ステアリン酸マグネシウム、医薬級 ０．５ １００．０（充填重量） ＊Colorcon社，Orpington，Kent，United Kingdomから市販の直接圧縮性澱粉 ２５０μｍメッシュのふるいを通じて上記活性成分を通過させ、その他の物質 と混合する。適当な充填機を用いて上記混合物を硬質ゼラチンＮｏ．２カプセル 中に導入する。他の服用単位も充填荷重を変更し、必要に応じてカプセル寸法の 変更により調製できる。シロップ ５ｍｌ服用量当りのｍｇ 活性成分 １０．０ スクロース、医薬級 ２７５０．０ グリセロール、医薬級 ５００．０ 緩衝剤 ） フレーバー ） ｑ．ｓ． 着色料 ） 保存料 ） 蒸留水 ５．０ 上記活性成分、緩衝剤、フレーバー、着色料および保存料を水の一部に溶解し 、グリセロールを添加する。水の残部を８０℃に加熱し、これにスクロースを溶 解し、この溶液を次いで冷却する。上記２溶液を併合し，容量を調整し、混合を 行う。得られたシロップを濾過して透明にする。座薬 活性成分 １０．０ｍｇ ＊Witepsol H15 １．０ｇになるまで ＊欧州薬局方からのAdeps Solidusに対する商品名 Witepsol H15中の上記活性成分の懸濁物を調製し、１ｇ座薬型を具備した適当 な機械中に導入する。静脈注射投与用液体 ｇ／ｌ 活性成分 ２．０ 注射用水、医薬級 １０００．０になるまで 溶液の緊張性（tonicity）を調整し、ｐＨを最高の安定性に調整し、および／ または希釈アルカリまたは酸の手段または適当な緩衝塩添加により活性成分の溶 解を促進するために塩化ナトリウムを添加してもよい。この溶液を調製し、透明 化し、適当寸法の小壜中に導入しガラスを溶融して密封する。許容サイクルの一 つに従ってオートクレーブ中で加熱し注射用液体を滅菌してもよい。溶液を濾過 し、無菌条件下に無菌小壜中に導入して滅菌することもできる。この溶液はガス 状雰囲気中で小壜中に導入してもよい。吸入用カートリッジ g／カートリッジ 微粉化活性成分 １．０ ラクトース、医薬級 ３９．０ 上記活性成分を流体エネルギーミル中で微粉化し、高エネルギーミキサー中で の錠剤用ラクトースとの混合に先立ち微細粒子形態に転換する。上記粉末化混合 物を適当なカプセル封入機を用いて硬質ゼラチンＮｏ．３カプセル中に導入する 。カートリッジ内容物は粉末吸入器を用いて投与する。 抗片頭痛薬の経口投与は、片頭痛（および他の密接に関連もしくは随伴する病 理症状）が時には吐気および嘔吐を伴う限りは、薬剤の経口投与を困難にすると いう、ある種の問題点に遭遇する。この結果、抗頭痛薬の鼻腔経路による投与が 特に有利な代替方法になる。 予想外にも式（Ｉ）の塩は、特許出願ＷＯ−9514004号公報に開示された同一 アミノ塩基由来の他の塩よりも水中に一層良く溶解することが判った（表１参照 ）。 表１ ４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオ キシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの各種塩類の水への溶 解性比較 ＊水１ｍｌ当りの塩基のｍｇで表示 この結果、本発明化合物（Ｉ）は、溶解形態での治療用途特に鼻腔または経口 投与用の場合に特に価値がある。したがって本発明中には、鼻腔または経口投与 用に適する医薬組成物が包含され、この組成物は治療用に許容される一種または 二種以上のビヒクルとの併用における式（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を含有する 。 化合物［式（Ｉ）］の投与に用いる溶液は一般的には水自体（例えば無菌水） から調製される水溶液か、または水および例えばエタノール、プロピレングリコ ールもしくはポリエチレングリコール等の医薬として許容される共溶剤から調製 された水溶液である。かかる溶液は、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウムまた はフエネチルアルコール）、緩衝剤、浸透圧調整用の薬剤（例えばＮａＣｌ）、 フレーバー剤（例えばメントール、オイカリプトールまたは樟脳等）または甘味 料（例えばサッカリンまたはアスパルテーム）等の他の賦形剤も任意に含有でき る。 鼻腔投与用溶液は、例えば点滴注入器、ピペットまたはスプレーを使用する慣 用手段により鼻腔内に直接投与する。この配合は一回服用量または繰り返し服量 での投与形態が想定できる。鼻腔内投与はエアゾール型の配合手段でも実施でき 、この場合の化合物［式（Ｉ）］はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）または二 酸炭素等の噴射ガスで加圧したボトル中に提供される。 本発明の一部を構成する特に有用で鼻腔投与に適する医薬組成物は、水溶液の 形態での式（Ｉ）の塩を含む。 鼻腔内投与目的で本発明で請求される塩（Ｉ）の水溶液のｐＨは、４から８が 好ましく、一層好ましくは５から７である。メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）］の 水溶液は、式（Ｉ）の塩を水中に溶解して調製する。メタンスルホン酸塩［式（ Ｉ）］の水溶液の別の調製法は、４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル） −１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベン ゾニトリルのモル当量をメタンスルホン酸１．０から１．２モル当量、好ましく は１．０当量と共に水中で混合することからなる。 鼻腔内投与の場合、本発明の塩［式（Ｉ）］の水性溶液は、１ｍｇ／ｍｌから ４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍｌから４ｍｇ／ｍｌ範囲濃度の上記塩 を含有する。 本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）のメシレート塩の製造法を包含し、この方 法は式（ＩＩ） で表される中間体を水中かクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｔ ＨＦ、エチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはニトロメタン等の有機溶剤の いずれか中で、または別法として水／ＴＨＦ、水／ジオキサン、水／アセトンま たは水／ＤＭＦ混合物中でメタンスルホン酸と０℃から８０℃の温度で処理する ことからなる。式（Ｉ）のメタンスルホン酸塩調製の場合の特に価値ある方法は 、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体［式（ＩＩ）］をクロロホルム中のメタン スルホン酸１から３当量を用いて１５から３０℃の温度で処理することからなる 。 上記化合物［式（ＩＩ）］は、この種の型の誘導体例えば特許出願ＷＯ−9514 004号開示の誘導体の調製に対して当業者には周知の各種方法および技法により 調製できる。式（ＩＩ）の化合物の調製に対して特に価値のある方法は、式（Ｉ ＩＩ）： で表されるアリールピペラジンを、アミド調製目的でアミンとの縮合に適する式 （ＩＶ）： で表されるカルボン酸またはその誘導体の一つと縮合させることからなる。 式（ＩＶ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアリールピペラジン（ＩＩＩ）との 縮合は、アミンとカルボン酸とからアミドを調製するための当業者周知の方法と 技法とにより実施され、この場合の方法にはカルボン酸式（ＩＶ）の対応酸クロ ライド等の誘導体の使用が包含される。中間体式（ＩＩ）の特に価値ある調製法 は、ジクロロメタン等の有機溶剤中でＮ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、 中間体（ＩＶ）をエチルクロロホルメートで−５℃から−２０℃の温度で処理し て活性化することからなる。−１５℃から２５℃の範囲の温度におけるピペラジ ン（ＩＩＩ）との反応の結果、中間体（ＩＩ）が収率８２％で得られる。 次の方法は、中間体（ＩＩ）から式（Ｉ）の塩の調製法を説明するものである ： 上記中間体（ＩＩ）（１．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液を室温でメタンスルホン酸（０．３３５ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）で 処理する。この混合物を２４時間撹拌し、次いで生成白色沈殿を焼結ガラス上で 濾過し、２／１ジクロロメタン／エタノール混合物（２０ｍｌ）およびエーテル （３０ｍｌ）を用いて洗浄する。得られる結晶を減圧下に乾燥すると化合物（Ｉ ）（１．１２ｇ、８７％）が得られる。元素分析 （Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・０．６０Ｈ₂Ｏ) 計算値％ Ｃ：５６．０8，Ｈ：６．００，Ｎ：１３．６３ 実験値％ Ｃ：５５．９１，Ｈ：５．８０，Ｎ：１３．６３ 融点：１４２℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： で表される４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール− ５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルのメタンス ルホン酸塩、および治療用に許容されるその水和物もしくは溶媒和物。 ２． 治療用に許容される医薬ビヒクルとの併用で、請求項１記載の式（Ｉ） の化合物を活性成分として含む医薬組成物。 ３． 治療用に許容される医薬ビヒクルとの併用で、請求項１記載の式（Ｉ） の化合物を活性成分として含む、鼻腔または経口投与に適する医薬組成物。 ４． 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物が水溶液形態で存在する、請求項２お よび３のいずれか一項記載の医薬組成物。 ５． 濃度１から４ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の塩を含む、請求項４記載の医薬組 成物。 ６． 式（ＩＩ）の誘導体： をクロロホルムまたはジクロロメタン等の溶剤中でメタンスルホン酸で処理する ことからなる、請求項１記載の式（Ｉ）の塩の調製方法。 ７． 疼痛、片頭痛発作、顔の血管疼痛および慢性頭痛の予防および治療両目 的の処置用薬剤の調製に際しての、請求項１記載の式（Ｉ）の塩の使用。