CN1086385C - 由色胺衍生的药用芳基哌嗪甲磺酸盐及其溶剂化物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了4-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈的甲磺酸盐、其溶剂化物或水合物以及所述盐的制备方法。本发明还公开了含有所述盐的药物组合物、在制备用于治疗血管痉挛性疾病的药物中的用途。
Description
本发明涉及活性药物的特定盐。具体地讲,本发明涉及从色胺衍生的芳基哌嗪酰胺的甲磺酸盐,该物质在血清素(5-HT)受体水平产生作用,特别是作为5-HT1D/1B受体的选择性激动剂。因此,该化合物可用于治疗这些受体的选择性激动剂适用的病理学状态。
已知具有选择性血管收缩活性的5-HT1D/1B受体激动剂(根据最近在TiPS,17,103,1996中提出的命名法命名)可用于治疗偏头痛(参见,例如A.Doenicke等,柳叶刀(Lancet),1,1309,1988)。本发明的盐在5-HT1D/1B受体水平表现出很强的激动剂活性,因此特别适用于治疗、包括治疗和预防标准偏头痛(有先兆)、普通偏头痛(无先兆)以及伴随的或密切相关的疾病,例如血管痉挛性疾病、血管性脸部疼痛或慢性血管性头痛。
专利申请PCTFR9401343(WO-9514004)公开了一种从吲哚衍生的芳基哌嗪类化合物,该化合物是5-HT1D/1B受体的选择性的并且有效的激动剂,因此特别适用于治疗偏头痛和相关疾病。
4-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈的可药用盐总体上构成了专利申请WO-9514004的一部分。事实上,WO-9514004中特别提到了盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、马来酸盐和富马酸盐。但是,该专利申请中从未描述或建议过构成本发明一部分的式(I)的特定盐。
完全出人意料的是,上述式(I)的盐具有非常有吸引力的优点,特别是其作为治疗剂的用途。例如,式(I)化合物的溶解度明显高于专利申请WO-9514004中具体要求的4-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈的其它盐。
另一方面,本发明涉及药用组合物,该组合物含有甲磺酸盐(I)和一种或多种治疗应用上可接受的药物载体。
本发明还涉及含有至少一种纯净状态或组合物形式的式(I)化合物的药物,在所述药物中,式(I)化合物与另一种惰性或生理学活性的药物相容性产物混合。本发明的药物可以通过口服、胃肠外、直肠或经鼻给药,或通过其它给药途径给药。
可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊或扁囊剂)或颗粒剂作为口服给药的固体组合物。在这些组合物中,将本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或硅胶在氩气流下混合。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的其它物质,例如一种或多种润滑剂,例如硬脂酸镁或滑石;着色剂;包衣剂(糖衣丸)或上光剂。
可以使用含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或液体石蜡的可药用溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂作为口服给药的液体组合物。这些组合物可以含有除稀释剂之外的其它物质,例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂或稳定剂。
用于胃肠外给药的无菌组合物优选为混悬液、乳液或非水性或水性溶液。可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射的有机酯例如油酸乙酯或其它适宜的有机溶剂作为溶剂或载体。这些组合物还可以含有辅剂,特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以通过多种方法灭菌,例如无菌过滤、在组合物中掺入杀菌剂、辐射或加热。还可以将其制成无菌固体组合物的形式,该固体组合物可以在临用时溶于无菌水或其它任何无菌可注射溶媒中。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊,所述栓剂或直肠胶囊中除了含有活性成分外,还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以是,例如霜剂、洗剂、滴眼液、漱口水、滴鼻剂或气雾剂。
剂量取决于所需的效果、治疗的持续时间以及所采用的给药途径;所述剂量通常为0.0001g-1g(优选0.0005g-0.25g)/天,优选口服或经鼻给药,对于成年人的单位剂量为0.05mg-500mg活性成分,优选0.5mg-50mg。
通常,医生可以根据待治疗患者的年龄、体重以及其它因素来确定适宜的剂量。以下实施例用来说明本发明的组合物[其中,术语“活性成分”指以上定义的式(I)化合物]。
片剂
片剂可以通过直接压片或经过湿法制粒而制得。优选直接压片的方法,但该方法可能不适合于所有的情况,这取决于活性成分的剂量。A-直接压片
mg/片活性成分 10.0微晶纤维素,B.P.C. 89.5硬脂酸镁 0.5
100.0
将活性成分通过筛孔尺寸为每边250μm的筛网,与赋形剂混合后用6.0mm冲模压片。其它机械强度的片剂可以通过用适宜的冲模改变压力制得。B-湿法制粒
mg/片活性成分 10.0乳糖,药物级 74.5淀粉,药物级 10.0预胶化玉米淀粉,药物级 5.0硬脂酸镁 0.5
压片时的重量 100.0
将活性成分通过筛孔尺寸为每边250μm的筛网,与乳糖、淀粉和预胶化淀粉混合。将混合的粉末用纯水润湿,制粒,干燥,过筛并与硬脂酸镁混合。将润滑后的颗粒按照直接压片的方式压片。可用适宜的成膜材料例如甲基纤维素或羟丙甲基纤维素根据常规技术涂覆一层薄的包衣层。还可将该片剂用糖包衣。胶囊
mg/粒胶囊活性成分 10.0*淀粉1500 89.5硬脂酸镁,药物级 0.5
填充重量 100.0*一种可直接压片的淀粉,由Colorcon有限公司,Orpington,Kent,United Kindom提供。
将活性成分通过筛孔尺寸为每边250μm的筛网并与其它物质混合。将该混合物用适宜的填充机填充到2号硬明胶胶囊中。通过改变填充重量并在需要时改变胶囊大小来制备其它剂量单位。糖浆
mg/5ml药物活性成分 10.0蔗糖,药物级 2750.0甘油,药物级 500.0缓冲剂)矫味剂)着色剂) 适量防腐剂)蒸馏水 5.0
将活性成分、缓冲剂、矫味剂、着色剂和防腐剂溶于部分水中并加入甘油。将剩余的水加热至80℃,将蔗糖溶解在其中,然后将溶液冷却。将两种溶液混合,调节体积并进行混合。通过过滤使得到的糖浆澄清。栓剂活性成分 10.0mg*Witepsol H15 加至 1.0g*欧洲药典中Adeps Solidus的商标名。
制备活性成分在Witepsol H15中的混悬液并将其加入到带有1g栓剂模具的适宜机器中。用于通过静脉内注射给药的液体
g/l活性成分 2.0注射用水,药物级 加至 1000.0
可以加入氯化钠以调节溶液的渗透压,并可用稀碱或酸或通过加入适宜的缓冲盐来调节pH以达到最大的稳定性和/或促进活性成分的溶解。制备溶液,澄清并加入到适宜大小的小药瓶中,然后通过熔融玻璃将药瓶密封。还可以通过在高压釜中加热对注射用液体进行灭菌。还可以通过在无菌条件下过滤并加入到无菌小药瓶中进行灭菌。可以在气体氛围下将溶液加入到药瓶中。吸入给药的药筒
g/药筒微粉化的活性成分 1.0乳糖,药物级 加至 39.0
将活性成分在液能(fluid-energy)磨中微粉化使其变成细颗粒的形式,然后将其与片剂用乳糖在高能混合器中混合。将粉状混合物在适宜的包封机上填充到3号硬明胶胶囊中。将药筒的内容物通过粉末吸入器进行给药。
抗偏头痛药物的口服给药可能会遇到一些问题,因为偏头痛(以及其它密切相关的或伴随的病理学情况)有时会伴有恶心和呕吐,这使得难以忍受药物的口服给药。因此,通过经鼻途径施用抗偏头痛药物是一种非常有利的替代给药方法。
令人惊奇的是,式(I)的盐在水中的溶解度比从相同的氨基碱衍生的并在专利申请WO-9514004中所公开的盐的溶解度高得多。
表14-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈的各种盐在水中溶解度的比较
*用每ml水中碱的mg数表示
盐 | 溶解度 |
甲磺酸盐(化合物I)盐酸盐硫酸盐马来酸盐富马酸盐 | 4.00.87<1<1<1 |
因此,本发明的式(I)化合物特别适于以溶解的形式用于治疗,特别是通过经鼻或口服给药进行使用。因此,本发明包括适于经鼻或口服给药的药物组合物,所述组合物含有式(I)的甲磺酸盐以及一种或多种治疗应用可接受的赋形剂。
给药用式(I)化合物的溶液通常为用水本身(例如无菌水)或用水和可药用助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇制得的含水溶液。所述溶液可选择性地含有其它赋形剂,例如防腐剂(例如洁尔灭或苯乙醇)、缓冲剂、用于调节渗透压的试剂(例如氯化钠)、矫味剂(例如薄荷醇、桉油醇或樟脑)或甜味剂(例如糖精或天冬甜精)。
用于经鼻给药的溶液可通过常规方法用例如滴管、吸管或喷雾器直接施用于鼻腔内。可以将该制剂以单剂量或重复剂量的形式给药。鼻内给药还可以通过气雾剂类型的制剂进行,其中,式(I)化合物包含在用推进气体如氯氟化碳(CFC)或二氧化碳加压的瓶中。
适用于经鼻给药的药物组合物含有水溶液形式的式(I)的盐,该组合物是非常有价值的并构成了本发明的一部分。
用于鼻内给药的本发明的盐(I)的水溶液优选pH为4-8,更优选5-7。式(I)的甲磺酸盐水溶液通过将式(I)的盐溶于水中制得。通过将式(I)盐溶于水来制备式(I)中磺酸盐水溶液。制备式(I)的甲磺酸盐水溶液的另一种方法是,将一摩尔当量的4-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈与1.0-1.2摩尔当量的甲磺酸在水中混合。
对于鼻内给药,本发明式(I)盐的水溶液优选含有浓度为1mg/ml-4mg/ml、优选1.5mg/ml-4mg/ml的盐。
本发明还包括制备如上定义的式(I)甲磺酸盐的方法,该方法包括,将式(II)的中间体用甲磺酸在水或有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、乙醚、二氧六环、DMF或硝基甲烷中,或在水/THF、水/二氧六环、水/丙酮或水/DMF混合物中,在0℃-80℃的温度下处理。制备式(I)甲磺酸盐的特别有价值的方法包括,将式(II)的N-叔丁氧羰基衍生物用1-3当量的甲磺酸在氯仿中于15-30℃的温度下处理。
上述式(II)化合物可以通过本领域技术人员熟知的用于制备该类型衍生物的各种方法和技术进行制备,例如专利申请WO-9514004中所述的方法。制备式(II)化合物的特别有价值的方法包括,将式(III)的芳基哌嗪与式(IV)的羧酸或其适于和胺缩合的衍生物之一进行缩合以生产酰胺。
式(IV)羧酸与式(III)芳基哌嗪的缩合可以通过本领域技术人员熟知的用于从胺和羧酸制备酰胺的方法和技术来完成,该方法包括使用式(IV)羧酸的衍生物,例如相应的酰氯。制备式(II)中间体的一个特别有价值的方法包括,通过用氯甲酸乙酯在有机溶剂如二氯甲烷中、在-5℃至-20℃的温度下、在碱如N-甲基吗啉的存在下处理中间体(IV)使其活化。与哌嗪(III)在-15℃至25℃的温度下反应以82%的收率生成中间体(II)。
以下过程说明从中间体(II)制备式(I)的盐的方法:
将中间体(II)(1.3g,2.58mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在室温下用甲磺酸(0.335ml,5.16mmol)处理。将混合物搅拌24小时,然后将形成的白色沉淀用烧结玻璃漏斗过滤并用2/1二氯甲烷/乙醇混合物(20ml)和乙醚(30ml)洗涤。将得到的晶体真空干燥得到化合物(I)(1.12g,87%)。元素分析:(C24H29N5O5S·0.6H2O)%计算值:C:56.08, H:6.00, N:13.63%实测值:C:55.91, H:5.80, N:13.631HNMR,d6-DMSO(ppm):2.33s,3H;2.90-3.10m,4H;3.45m,4H;3.63m,4H;4.80s,2H;6.79dd,1H;7.02d,2H;7.09d,1H;7.19d,1H;7.25d,1H;7.60d,2H;7.75宽s,3H;10.83s,1H熔点:142℃。
Claims (8)
1.可用作药物的式(I)的4-(4-{2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈甲磺酸盐:或其水合物。
2.药物组合物,该组合物含有作为活性成分的权利要求1的式(I)化合物和治疗应用上可接受的药物载体。
3.根据权利要求2的药物组合物,其为适用于经鼻或口服给药的形式。
4.根据权利要求2或3的药物组合物,其中,权利要求1的式(I)化合物以含水溶液的形式存在。
5.权利要求4的药物组合物,含有浓度为1-4mg/ml的式(I)的盐。
7.根据权利要求6的方法,其中所述溶剂为氯仿或二氯甲烷。
8.权利要求1的式(I)化合物在制备用于预防和治疗疼痛、偏头痛发作、面部血管性疼痛和慢性头痛的药物中的用途。
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HUE036008T2 (hu) * | 2013-12-02 | 2018-06-28 | Suven Life Sciences Ltd | Eljárás 1-[(2-brómfenil)szulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol-dimezilát-monohidrát nagyüzemi léptékben történõ elõállítására |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2162522A (en) * | 1984-08-01 | 1986-02-05 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
GB2185020A (en) * | 1986-01-08 | 1987-07-08 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
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WO1995014004A1 (fr) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Pierre Fabre Medicament | Arylpiperazines derivees d'indole comme ligands pour les recepteurs 5 ht1-like 5 ht1b et 5 ht1d |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2162522A (en) * | 1984-08-01 | 1986-02-05 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
GB2185020A (en) * | 1986-01-08 | 1987-07-08 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
EP0490689A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Glaxo Group Limited | 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide sulphate (2:1) |
WO1995014004A1 (fr) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Pierre Fabre Medicament | Arylpiperazines derivees d'indole comme ligands pour les recepteurs 5 ht1-like 5 ht1b et 5 ht1d |
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