TW201744B - - Google Patents

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修.L縣 g A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製附件三 五、發明説明（3) 本發明乃新穎的苯并眯唑衍生物，其製法以及含有該 衍生物為活性成分的止吐劑與其製劑用中間化合物質有關 者。 癌症的治療上，使用順鉑丹（C i s p 1 a t i η )等化學治療 劑乃不可缺少的治療方法之一種。但由於副生嘔吐等作用 ，使治療難於繼續下去。 最近，發現上述喔吐作用跟血清素（Serotonin, 5 -經 色胺，以下簡稱為5-HT)受體之一有關聯，5-HT為體内神 經傳遞物質之一種，上述跟5-HT有相關的受體已知大別為 5-HTi, 5-HT2和5-HT3等三種。其中癌症化學療法所伴生 的嘔吐作用有相關的受體為5-HT3。換言之，經投與化學 療法製劑而有5-HT游離發生，該5-HT和腹部的5-HT3受體 結合而介腹部迷走神經引發存在於延錢第四腦室中的化學 物質受體之開關而剌激嘔吐中樞，結果發生嘔吐現象。 據報告恩單賜隆（暫訳，GR38032F，參考下式）對於投 與順鉑丹等癌症化學治療劑所伴生的嘔吐有抑制效果（參 考 CancerChemother Pharmacol . , 23, 3 8 9 - 3 9 1 , 1989年）

另一方面，藥學上也己知如何應用2-(4 -甲基-4-六氫 吡畊基）苯并味唑衍生物在藥劑用途。例如日本專利特開 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 3 (修正頁） 81.9.20,000 (請先閱筇背面之注-事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂_ Λ 6 W 6 201744 五、發明説明（4) 昭50-126682號公開有2-(4 -甲基-卜六氫吡阱基）苯并咪唑 衍生物具有鎮痛、消炎作用、舉例有1-甲基2-U -甲基-1-六氫吡畊基）苯并眯唑（化合物A)等。但是對於2-(4 -甲基-1-六氫吡阱基）苯并咪唑衍生物具有5-HT3拮抗作用以及據 此而具有止吐作用則完全不詳（參照後述試驗例1)。 本發明研究者以開發使用順鉑丹等癌症化學治療劑所 引發喔吐作用能利用的止吐劑為目的，就5-HT3拮抗作用 而能顯示強有力且能保持有持缠性抑制嘔吐作用的新穎的 止吐劑加以多方面研討结果，發現由下式（1)所示新穎的 苯并咪唑衍生物或其藥理學上容許使用的酸加成塩能達成 上述目的而完成本發明。 (請先閱-背而之注总事項朴艰寫木")

經濟部屮央標準局员工消汾合作社印製 本發明的苯并眯唑衍生物（I)可在不活性溶劑中，對 於下式（Π)所示化合物而言，通常加以4〜7當量的還原劑 ，在室溫至溶液能回流溫度條件下反應1〜10小時而製造 之。

(II) 本紙Λ尺度逍用中a B家楳準（CNS)甲4規格（2】0x297公*) 4 81. 6. 10,000張（H) 201744 Λ Γ» ___η_6 五、發明説明（5 ) 上述還原劑可採用鋅和塩酸，鐵和塩酸氛化亞鐵和塩 酸等。 本發明化合物（I )必要時可依照常法製成藥理學上容 許使用的酸加成塩。上述加成塩之例舉如塩酸，硫酸等無 機酸的酸加成塩，馬來酸，富馬酸等有機酸的酸加成塩。 上述製法中所用化合物（I )乃過去文獻未有記載的新 穎化合物，本製劑用中間物質可依照下列甲、乙兩種方 法製造之。 甲法： (請先閲筇背而之'注意事項再艰寫本頁) 裝· 線， 經濟部屮央標準局Ε3：工消费合作社印製 81. 6. 10,000張（H) 本紙張尺度逍用中國Β家樣準（CNS)甲4規怙（210x297公;《：) 201^44 Λ 6 I? 6 五、發明説明（6) 經濟部屮央梂準局貞工消赀合作社印製 (請先閲讀背而之：¾¾卞項再堝寫本頁)

,CH I 、CH 3 c,'v^nn/N〇2 H2N_Cs^(i

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XXV N. N-CH, CH h3。/ \h3 (VIII) ηνο3

Ν —CH3 本紙張尺度逍用中國H家樣準（CNS) TM規怙（2】0><297公*) 81. 6. 10,000張（Η) 201744 Λ Γ» Π 6 五、發明説明（7 ) 甲法如上述反匾流程所示由化合物（Π )和異丙胺反應 而得化合物（IV)。其次，在塩酸存在下，由鋅和化合物（ IV)作用而製成化合物（V)後，再和尿素反應而得化合物（ VI)。再利用磷醛氯和化合物（VI)作用而成為化合物（VD), 然後跟H -甲基六氫吡畊反應而得化合物（VII)。其次，將化 合物（VI)在乙酸中跟發煙硝酸作用，或在低溫下濃硫酸中 蹈濃硝酸作用而製得化合物（H )(參考後述製' 造例舉）。 乙法： 請 先 Μ] ί* 背 而 之 注- 意 事 項· 再 寫 本 頁

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02N H3C CH3(vi) χγν〇 0H h3c 、ch3 (IX) POCI3

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〇2N 經濟部中央標準局员工消«合作社印31 XXVc .CH H3C CH3 (X)

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Cl. ΎΎ^ν0H H3C CH3 (ii) N-CH, 81. 6. 10,〇〇〇張(Η) 本紙張尺度逍用中國B家標毕(CNS)IM規怙（2】0x297公;《：) 修正的.1. A6 B6 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 乙法如上述反應流程所示將甲法中所得化合物（VI)溶 解在二氯苯後滴加硝酸變成硝基化合物（K)後，再用磷醯 氣等氮化作用而得化合物（X )。然後溶解或懸濁化合物（ X)在苯，甲苯等不活性溶劑中，通常，將2〜6倍莫耳量 的N -甲基六氫吡肼在室溫〜6 0它下添加後，在室溫至溶劑 的沸點溫度範圍内，其中以採用60 °C〜溶劑的沸點溫度範 圍下，反應10分鐘至1小時而製成化合物（Π)(參照後述製 造例舉）。 本發明化合物如後述具有持缠性的5-ΗΤ3拮抗作用， 對於順鉑丹所誘發的嘔吐作用顯示予防效果和治療效果。 又因為其毒性低，可提供使用順鉑丹等癌症化學治療劑所 伴生嘔吐現象用止吐劑有益用途。 本發明化合物做為治療由癌症化學治療法所引起嘔吐 作用時，通常製劑後以經口投與或注射劑使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述經口投與劑型包括錠劑，顆粒劑，散劑，膠囊劑 等固形製劑之外，也包括糖漿劑等液劑。上述製劑可按一 般k見製劑方法進行。製造固形製劑時可使用一般醫藥添 加劑，例如乳糖，玉米澱粉，結晶狀纖維素，羥丙基纖維 素，硬脂酸鎂，軟質矽酐，滑石等。按上述製成的顆粒劑 ，散劑等填充在適當的膠囊中就可成為膠囊劑。另外糖漿 劑乃將本發明化合物溶解或懸濁在含糖，羧甲基纖維素等 水溶液中而製成。又注射劑也按照一般方法調製之，必要_ 時，尚可添加安定劑，溶解輔助劑等。 _ ' 本發明化合物之投與量視症狀，體重，年齡等而不定 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 (修正頁） 81.9.20,00« 經济部屮央標準局EX工消奸合作社印則灰 S01744 Λ 6 ___U6_, 五、發明説明（9 ) 。但經口投與時，通常以成人計每日投與0.2〜200« g/kg, 可一次或分為二、三次投與之。另外，注射投與時通常以 成人計，每日投與0.1〜100«g/kg,也做一次或分為二、 三次注射之。 本發明化合物對於5-HT所引發的具錯待耶律許反射顯 示強有力的拮抗作用（5-HT3拮抗怍用），同時可以長時間持 缠保持上述作用（參照後述試驗例1)。另外，對於順鉑丹 所引起的喔吐作用顯示有力的予防和治療效果（參照後述 試驗例2)。本發明化合物的毒性低（參照後述試驗例3)。 因此，本發明化合物對於使用順鉑丹等癌症化學治療劑所 伴生嘔吐作用，顯示具有強力而持缠性抑制作用且高安全 性，可提供其止吐劑有益用途。 本發明化合物的效用舉試驗例說明如下： 試驗例1 5-HT3拮抗作用： (試驗化合物） (1) 6 -胺基-5-氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊基 )苯并咪唑（本發明化合物1) (2) 6 -胺基-5-氣-1-異丙基-2-(4 -甲基-1-六氫吡畊基 )苯并眯唑· 2馬來酸塩（本發明化合物2) (3) 1-甲基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊基）苯并咪唑（化合 物A,特開昭50-126683號專利所記載之化合物） (4) 恩單賜隆（暫譯，對照化合物） (試驗方法） 依照柯林士等人的方法（參考Collins et al, Br, J. 本紙張尺度逍用中a _家樣準（CHS)甲4規格（210X297公龙) ' 81. 6. 10,000張(H) .......................裝.....灯：：嫁 (請先閲-背而之注意事項再艰寫本頁) Λ 6 Β6 201744 五、發明説明（1)0

Pharnaco 1 . , SJL^ 570, 1983年）以對於見錯特♦耶律許反 射（Bezold-Jarisch reflex)的抑制作用為指標，測定由 5-HT所引發的反射性心動徐缓而代表5-HT3拮抗作用。 換言之，以S.D.糸雄鼠（體重為2 0 0〜3 5 0 g)為試驗動 物，藉腹腔内投與胺基甲酸乙酯而麻醉後，插入套管於頸 動脈中，測定心搏數。溶解5-HT於生理食塩水中，施與靜 脈内投與（0.04mg/kg劑量）。試驗化合物溶解於生理食塩 水中或5〆乙醇生理食塩水中，在投與5-HT前5分鐘進行靜 脈内投與。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反 * 量 劑 率 制 抑 的 缓括 徐3f 動 Η 心5-性其 射較 反比 得並 所 ， 物值 合50 化ED 驗得 試求 由線 曲 應 用 作 抗 裝· 法 方 同 相 述 上 照置與 按倍投 5 I 1 2 内 外約脈 另大靜 的性 值時 及 以 物 合 化 驗 試 將 經反 ED做得 述ΗΤ所 上5-物 { 將合 , 化 後驗 與試 投因 内定 脈測 靜 ， 經d) ο 5 、可 線· 間 時 需AI定 所物測 下合加 以化未 〆是此 20但因 到1 (-0 ^ ^ $性砠 ㈣缠❺ 抑I極 持 的彳言 的 缓 — 而 用 徐 # 物 S <口 、^化 ''拮 性 3 明 射 35 發 得 求 本 較 用 作 抗 拮 的 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 結 驗 試 表 IX i ίΠΚ 如 示 mt/ β 結 本紙張尺度逍用中國11家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) 201744 A6 B6 五、發明説明（U) 表1對於見錯特•耶律許反射的拮抗作用 試驗化合物 ED5〇(u g/kg,i.v.) 作用持缠時間 95涔可倍界限 投與劑量 時間 {μ ε/kg,i.V.) (小時） 本發明化合物1 0.044(0.013-0.068) -1.0 » 8 本發明化合物2 0.071(0.050-0.097) 1.0 »8 化合物A >3.0 - - 對照化合物 4.0(2.7-6.3) 100 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印Μ 試驗例2 對於由順鉑丹所引發嶇吐作用的予防和治療效果： (試驗化合物） (1) 6 -胺基-5-氛-1-異丙基-2-(4 -甲基-卜六氬吡姘基 )茉并咪唑（本發明化合物1) (2) 6-胺基-5-氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫批讲基 )苯并眯唑·2馬來酸塩（本發明化合物2) (3) 恩單賜隆（對照化合物） (試驗方法） 本紙張尺度通用中a a家標準(CNS)甲4規格(210X297公煃) 11 201744 Λ6 _Β_6_ 五、發明説明（1)2 木試驗依照柯士特等人的方法（參考Castall et, al, Neuropharaacology, 2 6. 1321-1326, 1987年）進行。 換言之，以雄性費麗恃雪貂（ferret,體重1.0〜1. 6kg, 1群3隻）為試驗動物，在頸靜脈上施與套管插入手術 以便靜脈内投與。予防效果之測定藉在經手術後3日的雪 貂，將試驗化合物溶解於生理食塩水或5〆乙醇生理食塩 水，或生理食塩水（對照群）施與靜脈内投與，再5分鐘後 將溶解於生理食塩水中的順鉑丹按l〇fflg/kg劑置以30秒鐘 施與靜脈内投與，順鉑丹投與後四小時内所發生喔吐次數 而表示之。另外，治療效果之測定藉經手術後3日的雪貂 ，利用30秒鐘把溶解在生理食塩水中的順鉑丹（劑置為 10mg/kg)加以靜脈内投與，發生堰吐後（投與順鉑丹後·大 約80分鐘），將溶解有試驗化合物的生理食塩水或5〆乙 醇生理食塩水以及生理食塩水（對照群）進行靜脈内投與， 測定四小時内所發生喔吐次數。抑制率按照下式計算之。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 抑制率（〆）= 〇- (試驗化合物投與群的平均嘔吐次數/ 對照群的平均喔吐次數）}x 100 (試驗結果） 結果示如表2。 本紙張尺度通用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 ^01744 五、發明説明（13) 表2 對於順鉑丹引發喔吐的予防和治療效果 試驗化合物 投與劑量 抑制率 (〆) (mg/kg, i.v.) 予防效果 治療效果 本發明化合物1 0.01 ' 100 100 本發明化合物2 0.01 85 100 對照化合物 0.1 31 77 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- *可_ 試驗例3 急性毒性試驗： (試驗化合物） 和試驗例2所使用者相同 (試驗方法） 使用ddY条雄鼠（醴重2 0 - 3 0 g, 1群5隻）為試驗動物， 經禁食一夜後，將試驗化合物溶解在生理食塩水或含有相 等莫耳的塩酸的生理食塩水中，再施與靜脈内投與（100mg /kg剤量），投與後調査7日内的死亡數。 (試驗結果） 本發明化合物投與群未發現任何一掴死亡例，但對照 化-合物投與群全部死ΐ：,可知本發明化合物較之對照化合 本紙張尺度逍用中a Β家標準(CNS)甲4規格(210x297么龙) 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 Λ 6 Β6 201744 五、發明説明（14) 物的恩賜單賜隆其毒性甚低。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明藉下列製造例和實施例具體說明之製造例1 4 -氛-Ν-異丙甚-2-硝甚荣胺（IV式所示化会物 將15(^的2,5-二氯硝基苯加入15(^的異丙胺，在封管 中100 =下攪拌反應4小時。冷却後加水於反應混合物，再 用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層經水洗，無水硫酸鎂乾燥 後，減壓下蒸餾去除溶劑而得163g的4 -氣-N-異丙基-2 -硝 基苯胺。取其部分經由甲醇再晶後的物性如下所示： 熔點：72.0-74.〇υ NMR (CDC 1 3 , δ ppm) : 1 . 33 (6Η，d) , 3· 5 6 - 4 . 20 ( 1 Η . m)， 6.89(lH,d) ,7.44(lH，dd), 8.09(lH,brs),8.21(lH,d)〇 元素分析值：（以C9H11CIH2O2計）： 計算值（〆）（：，50.36; H,5.17; 13.05 實測例（〆）（：，50. 21; Η ,5.10; N, 13, 05 製造例2 2 -胺某-4 -氛-Ν-基丙某荣胺化合物）： 經濟部中央標準局员工消費合作社印敢 溶解8g的4 -氯-N-異丙基-2-硝基苯胺於20ml乙醇中， 加入9.8g的鋅粉，一點點加入20b1的濃塩酸。加入氨水於 混合物中加以中和後用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層經水 洗，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘漆經蒸 皤（沸點：9010 / 0.4BnHg)而得4.2g的2-胺基-4-氣-N-異丙 基苯胺。 熔點：35.0-36.010 本紙張尺度通用中®國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Π 201744 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（1 5) HMR (CDC 1 3 , δ ρρβ) : 1 · 22 (6Η , d) , 2 . 50-4 . 10 (4Η , β), 6 · 3 8 - 7 . 0 8 ( 3 Η，腿）。 元素分析值：（以C9H13CIN2計）： 計算值（〆）（：，58.54; H, 7.10; N，15.17 實測例（〆）（：，58.39; H,7.09; 15.33 製造例3 5-氣-1-里丙某茱#眯邮：2-丽（VI)式的彳h会物： 將14g的2 -胺-4-氣-N-異丙基苯胺和15g的尿素在160 υ下攪拌反應3.5小時。冷却後，加水在反應混合物並用 乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用稀塩酸，氫氣化納水溶液 ,飽和食塩水洗淨，經無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去 除溶劑。殘渣中加入異丙醇，濾取所得結晶，再經由乙腈 再結晶而得7g的5-氣-1-異丙基苯并眯唑-2-酮。 熔點：183.0-186.〇1〇 NMR (CDC 1 3 , δ ρρβ ) : 1 . 55 (6Η，d )，4 · 46-5 . 0 1 (1 Η · m)， 6.85-7.41 (3H,m)〇 元素分析值：（以C i 〇 H i i C 1 N 2 0計）： 計算值（Y)C,57.02; H,5.26; N, 13.30 實測例（〆）（：，57.07; H, 5.32; N,13.38 « 製造例4 2.5-二親-1-里丙某荣#味_(认式：>仆.会物）： 在207g的磷醛氣中將81g的5-氯-1-異丙基苯并眯唑-2 -酮還流反應1小時。冷却後注入冰水中，再用乙酸乙酯 萃取之。乙酸乙酯層用氫氧化納水溶液，水洗淨，經用無 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Γ5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- '?τ_ 線- 經濟部中央標準局5工消費合作社印製 20Π44 Λ6 ___B6_ 五、發明説明（1 6) 水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣中加入 400ml的乙腈，濾除不溶性物質，減壓下蒸皤去除溶劑而 得73g的2,5 -二氣-卜異丙基苯并眯唑。取其局部經矽膠管 柱層析（用氣仿溶出），再經由己烷再結晶所得化合物之物 性如下所示。

熔點：72.0-75.0 °C HMR (CDC 1 3 , δ ppm) : 1 . 61 (6Η , d) , 4 . 3 2 - 5 . 2 9 ( 1 Η · β), 7 . 12 (1Η , dd) , 7 . 37 (1Η , d), 7 . 58 (1 Η , d)。 元素分析值：（以C10H10CI2N2計）： 計算值（〆）（：，52.42; Η ,4.40; N，12.23 實測例（〆）（：，52.56; Η，4.49; Ν, 12. 37 製造例5 5 -氣-1-異丙某-2-(4 -甲甚-1-六值肼某）荣#眯_ ( VB式：> 化会物）： 將7g的2,5 -二氣-1-異丙基苯并眯唑和l〇g的N -甲基六 氫吡畊的混合物在14〇υ下攪拌反應3.5小時。冷却後加入 2Ν的塩酸，以乙酸乙酯洗淨之。2Ν的塩酸層用2Ν的氫氣化 納水溶液變為驗性後，再用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 經飽和食塩水洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸 皤去除溶劑而得4.2g的5 -氯-1-異丙基-2-(4 -甲基-1-六氫 吡肼基）苯并咪唑。取其局部經由乙腈再結晶後之物性值 如下：

熔點：124.0-125.5*C 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) ΓΒ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 201744 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 7) HHR (CDC 1 3, δ ppm) ：1.59(6H,d) ,2.39(3H.s) ,2.50- 2 . 86 (4H,m) ,3. 15-3 . 60 (4H , m) 4.34-4.98(lH,m) ,7. 13(lH,dd), 7.39(lH,d),7.67(lH,d)〇 元素分析值：（以C15H21CIN4計）： 計算值（〆）（：，61.53; Η ,7.23; N, 19. 13 實測例（〆）（：，61. 3》；Η, 7.40; N, 19.25 製造例6 5-氣-1-里丙某- fi-硪某荣#眯_-2 -酾（IX式：> /卜，会物 溶解4.0g的5 -氣-1-異丙基苯并咪唑-2-酮於80ml的鄰 -二氯苯中，滴加2.0g的70涔硝酸，在60t下搜拌1小時後 放冷之，濾取所析出結晶。用乙醱和水洗淨結晶而得4 . 1 g 的5 -氛-1-異丙基-6-硝基苯并眯唑-2 -酮。另外，取其局 部經由乙醇再結晶後之物性值如下： 熔點：2 70.0-272.〇υ NMR(DMS0-d6, δ ppu)：1.46(6H,d),4.25-4.95(lH. ib)，7.25(1H,s),8.03(1H，s)o 元素分析值：（以Cl0Hl〇ClN3〇3計）： 計算值（〆）（：，46.98; Η, 3.94; N, 16.44 實測例（知）C, 47.04; Η,3.86; N, 16.59 製造例7 2,5-二氣-1-思丙某-6-硝某芏#味睞（）<式：：>仆.会物） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *51- 線· 本紙張尺度逍用中ΒΗ家標準(CHS)甲4規格(210X297公；S：) 1 7 201^44 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（1 8) 1.07的5-氣-1-異丙基-6-硝基苯并眯唑-2-酮中加入 〇.7g的碩酸乙烯和1.1ml的磷醛氣，並還流反應5小時。減 壓下蒸餾去除磷醛氣，溶解殘渣於乙酸乙酯後加入冰水中 ,再用氫氧化鈉水溶液中和之。有機層經水洗，無水硫酸 鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑而得0.9g的2,5 -二氣-1-異丙基-6-硝基苯并咪哩。取其局部經由乙醇再結晶後之 物性值如下所示。 熔點：150.5-152.51 NMR (CDC 1 3 , δ ppm) : 1 . 66 (6Η, d)，4 · 55 - 5 . 3 0 ( 1 Η. m), 7.79(lH,s)，8.11(lH，s)〇 元素分析值：（以Cl0H9Cl2H3〇2計）： 計算值（涔）C，43.82; Η，3,31; 15.33 實测例（X)C, 44.97; Η ,3.38; Ν, 15.39 製造例8 5-氣-1-基丙某- 2- U- ff某-1-六氪BH： D#甚）-fi-硝某笼 井味_(1[忒：>仆，会物 溶解2.7g的5-氛-1-異丙基-2-(4 -甲基-1-六氫吡畊基 )苯并咪唑於15ml的乙酸中。在0C下加X3ml的發煙硝酸 後，在60¾下攪拌1小時。將反懕混合物注入水中，用氫 氣化鈉水溶液變為齡性後以氯仿萃取之。氯仿層經水洗， 用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸皤去除溶劑，殘渣施加矽 膠管柱層析[用氣仿和甲醇混合液（10:1, V/V)溶出]而得 1.8g的5-氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊基）-6-硝基 苯并咪唑。另外，取其局部經由乙腈再結晶後之物性值如 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Ϊ1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 201744 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（1 9) 下所示。 熔點：160.0-161.5Ό NMR (CDC 1 3 , δ ppm) ：1.62(6H,d) ,2.40(3H.s) ,2.48- 2 . 90 (4H , in) , 3 . 16-3 . 70 (4H , m), 4.32-5.00(lH,m),7.72(lH,s), 8 . 1 2 (1 H , s ) 〇 元素分析值：（以Cl5H20(HN5〇2計）： 計算值（〆）（：，53. 33; Η ,5.97; N ,20.73 實測例（〆）（：，53.21; Η ,5.85; N, 20.73 製造例9 5 -氣-1-¾丙某-2-U -申某-1-六氪报D#甚）-fi-硝某荣 井眯_ ( H式仆.会物）.： 溶解24. lg的5-氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊 基）苯并眯唑於160ml的濃硫酸中。在〇υ下滴加7.8g的濃 硝酸和20.2g的濃硫酸的混合液，並在0亡下攪拌5分鐘。 將反應混合物注入水中，用氫氣化鈉水溶液變為鹾性後以 氣仿萃取之。氣仿層經水洗，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 下蒸餾去除溶劑而得到25.5g的5 -氣-1-異丙基-2-(4 -甲基 -卜六氫吡畊基）-6 -硝基苯并眯唑。另外.取其局部經乙 腈再結晶後的物性值測定结果和製造例8所得者符合一致。 製造例10 5-氛-1-里丙某- 甲甚-1-六氫吡曲某硝某茱 并咪唑（I式：>仆，会物）： 懸濁4.6g的2,5 -二氯-1-異丙基-6-硝基苯并眯唑於 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) Γδ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 201744 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 〇) 31b丨的甲苯中，滴加8.4g的Ν -甲基六氫吡畊後還流反應 30分鐘。加入乙酸乙酯於反應溶液中，水洗後用2N的塩酸 萃取之。分取得水層用氫氣化鈉水溶液變為鹾性後，以乙 酸乙酯萃取之。有機層經水洗，用無水硫酸鎂乾燥後，減 壓下蒸餾去除溶劑而得4.8g的5 -氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-卜六氫吡畊基）-6 -硝基苯并眯唑。另外，取其局部經由乙 腈再結晶後之物性值和製造例8所得者符合一致。 實施例1 6-胺某-fi-氣-1-基丙甚- 2- (4 -甲某-1-六氫吡〇#某）荣 并眯式夕仆.会物）： 溶解l,2g的5 -氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊基 )-6 -硝基苯并眯唑於20ml的2.5N塩酸中，分批加入1.5g的 鋅粉後在8 0 下攪拌4小時。加入氨水成為鹼性後用氣仿 萃取之。氣仿層經水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸 餾去除溶劑。殘渣由乙腈中再結晶而得0.6g的6 -胺基- 5-氮-1-異丙基-2-(4 -甲基-1-六氫吡畊基）苯并眯唑的無色 結晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：192.0-193.0X： NMR (CDC 1 3 , δ ppm) ：1.53(6H,d) ,2.38(3H.s) ,2.48- 2.80 (4H , , 3 . 05 - 3 . 47 (4H , m), 4.03(2H,brs) ,4.30-4. 9 2 (1H, 膽），6.84(lH,s),7.57(lH，s)〇 兀素分析值：（以C15H22CIN5計）： 計算值（知）C,58.53; Η,7.20; N, 22.75 本紙張尺度逍用中a 8家標华(CNS)甲4規格(210x297公釐) 20 ^01744 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（？1) 實測例（〆）（：，58.48 ; H,7.06; Η ,22.77 二 m m 但： 溶解2.0g的6-胺基-5-氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六 氫吡畊基）苯并咪唑於5ml的乙醇中，加入ΙΟιπΙ的11涔（W/ W )塩酸和乙醇的混合液。冷却後濾取析出的結晶，所得結 晶經由乙醇和甲醇的混合液中再结晶而得1.7g的6 -胺基-5 -氣-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氫吡畊基）苯并眯唑•二 塩酸塩的無色结晶。 熔點：2 7 5 . 0 - 2 8 0 . 0 Ό (分解） NMR (CDsOD , 6 ppm) ：1.69(6H,d) ,3.02(3H.s) ,3.43- 4 . 09 (8H , m) ,4.3 0 - 5 . 3 0 ( 5 H , m), 7.41(lH,s),7.55(lH,s)〇 元素分析值：（以C15H22CIN5· 2HC1計）： 計算值（％)C, 47.31; Η ,6.35; N,18.39 實測例（Y)C, 46. 96; Η,6.19; N, 18.29 二馬夾酴煊 加入5b1的甲醇於0,8g的馬來酸中後加熱溶解之。再 將l.〇g的6 -胺基-5-氣-卜異丙基- 2- U-甲基-卜六氫吡阱 基）苯并咪唑溶解於5«1的甲醇中，然後加入馬來酸溶液中 。冷却後濾取析出的结晶，所得结晶經由乙腈再结晶而得 1.2g6 -胺基-5 -氮-1-異丙基- 2- (4 -甲基-1-六氳吡畊基）苯 并眯唑♦二馬來酸塩的無色結晶。 熔點：1 7 1 . 0 - 1 7 2 . 0 Ό (分解） HMR(CDS0-d6, δ ppm) ： 1 . 51 (6Η , d) , 2.93 (3Η . s), (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货) 21 201744 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 2) 3 . 16-3 . 71 (8Η,β) ,4 . 32-5 . 00 值 析值值 分算測Μ 素計實2 i 元 例t 施 實 酬 射 泮 2 5 4 Η ο 4 計 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 丙 異 I 11 I 氣 * 5 I 基 胺 * 6 的 ε 2 解 溶 氫 六 I 1X - 基 甲 整 爾 並 中 水 製 精 用 射 注 於 塩 酸 來 馬 二 ο 唑 咪 并 苯 基 畊 為 器 濾 膜 用 利 後

按 後 然 rmt 理 處 菌 無 行 .=£ 進 \i/ D 鐘 分 ο 2 m: 理 處 菌 殺 下 V ο 2 ΊΑ 在 I 进 ο 封 密 加 並 瓶 安 在 裝 分 董 割 餘 /C 例 3 割 例恝 施 簧 方 (S1L基 胺 成 Α j 裝< 線. 丙 異 I 1 I 氣 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 畊 ¾ 氫 六 I 1X I 基 甲 糖 唑 咪乳 并 苯 粉 澱 米 玉 素素 維維 纖繼£i 狀基酴 晶丙瞄 结羥if 合 基基 2 計 本紙張尺度逍用中B困家標準(CNS)甲4規格(2〗0><297公龙) 22 Λ 6 Β6 201744 五、發明説明（2 3) (諝配方法） 將上述各組成分加以混合均匀後，依照常法製成每粒 140mg重的鍵劑。 實施例4 製繭例（散勘Μ : (配方） 組成份 ~_铺配 畺 （g ) 6-胺基-5-氣-1-異丙基-2-(4 -甲基-1-六氫吡畊基） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 苯并咪唑 20 乳糖 8 2 5 玉米澱粉 150 _释暫砂肝_5_ 合 計 1000 (諝配方法） 裝- 訂· 線- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 將上述各組成充分混合均勻成為混合粉末後分裝成為 1 g重散劑。 本紙張尺度逍用中B Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)

Claims (1)

1. 九 ...........J H3 _ —…一；；；一 _ ~ —— 第81104854號專利申請案 申請專利範圍修正本 (82年1月29日） 1. 一種苯并眯唑衍生物或其酸加成塩，其特徽為由下式（工 )所示的苯并咪唑衍生物

   或其藥理學上容許使用的酸加成塩。 2. —種用於止吐之藥學組成物，其特徽為含有下式（j)* 示苯并眯唑衍生物或其藥理學上容許使用的酸加成塩為 活性成分》

   (I) 3.—種用以製備申請專利範圍第1項之苯并眯唑衍生物之 中間物，傈下式（H)所示之化合物。

   N 甲 4 (210X297公寿）