JP2004535451A - ＰＴＰ１Ｂおよび／またはＴ細胞ＰＴＰおよび／または４８位にＡｓｐ残基をもつ他のＰＴＰａｓｅを阻害する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP 1B）および／またはT細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（TC-PTP）および／または48位（PTP1 B numbering, Chemoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 2735-2789 (1989)）にアスパラギン酸（Asp）を有するタンパク質チロシンホスファターゼ（PTPase）のオキザリルアミド阻害剤、および該酵素を本発明による阻害剤化合物に露出させることによる当該PTPaseを阻害する方法に関する。また、本発明は、（I）PTP1 B および／またはTC-PTPおよびまたは48位にアスパラギン酸（Asp）を有するPTPaseの活性部位に結合する阻害剤の設計および選別、（II）前記阻害剤の合成、その調製方法、および（III）該阻害剤化合物を含有する組成物に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）および／またはT細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（TC-PTP）および／または48位（PTP1 B numbering, Chemoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 2735-2789 (1989)）にアスパラギン酸（Asp）を有するタンパク質チロシンホスファターゼ（PTPase）のオキザリルアミド阻害剤、および該酵素を本発明による阻害剤化合物に露出させることによる当該PTPaseを阻害する方法に関する。また、本発明は、（I）PTP1Bおよび／またはTC-PTPおよびまたは48位にアスパラギン酸（Asp）を有するPTPaseの活性部位に結合する阻害剤の設計および選別、（II）前記阻害剤の合成、その調製方法、および（III）該阻害剤化合物を含有する組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
可逆性のタンパク質リン酸化は、今や、種々の段階における細胞機能の際に信号を伝達および調節するために、細胞が利用する重要な機構として十分に認識されている（Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583-605 (1998); Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994); Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21-68 (1997); Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113-19 (1996); Fischer et al, Science 253: 401-6(1991); Flintet al., EMBO J. 12: 1937-46 (1993)）。チロシンリン酸化のレベルは、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質チロシンホスファターゼの対立する作用によって均衡されている。
【０００３】
少なくとも二つの主要な分類のホスファターゼが存在する。即ち、（１）セリンまたはチロシン部分上にホスフェート基を含むタンパク質（またはペプチド）を脱リン酸化するもの（Ser/thrホスファターゼと称する）、および（２）アミノ酸のチロシンからリン酸基を除去するもの（タンパク質チロシンホスファターゼまたはPTPaseまたはPTPと称する）である。
【０００４】
PTPaseは、ａ）細胞内または非膜貫通型TPTase、およびｂ）受容体型または膜貫通型PTPaseの二つの群に分類できる酵素のファミリーである。加えて，二重特異性のホスファターゼおよび低分子量ホスファターゼは、ホスホチロシルタンパク質を脱リン酸化することができる。例えば、WO 97/39746；WO 97/40017；WO 99/15529；WO 97/08934；WO 98/27065；WO 99/46236；WO 99/46244；WO 99/46267；WO 99/46268およびWO 99/46237を参照されたい。
【０００５】
＜細胞内PTPase＞： 最も知られた細胞内型のPTPaseは、220〜240アミノ酸残基からなる一つの保存された触媒ホスファターゼドメインを含んでいる。PTPaseドメインの外の領域は、細胞内PTPaseを細胞下に位置決めすることにおいて重要な役割を果たすと信じられている（Mauro, L. J.およびDixon, J. E.TIBS 19: 151-155 (1994)）。精製および特徴付けされるべき最初の細胞内PTPaseは、ヒト胎盤から単離されたPTP1Bであった（Tonkset al., J.Biol. Chem. 263: 6722-6730 (1988)）。その直ぐ後に、PTP1Bは組換えで発現された（Charbonneau et al., Proc. Natl.Acad Sci. USA86 : 5252-5256 (1989)；Chernoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 : 2735-2789 (1989)）。PTPaseの他の例には、（１）T細胞PTPase/TC-PTP（Cool et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5257-5261 (1989)）、（２）ラット脳PTPase（Guanetal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1501-1502 (1990)）、（３）ニューロンホスファターゼSTEP（Lombroso et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA 88: 7242-7246 (1991)）、（４）ezrinドメイン含有PTPases：PTPMEG1（Guetal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 : 5867-57871(1991)）、PTPH1（Yang and Tonks, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5949-5953(1991)）、PTPD1およびPTPD2（Moller et al., Proc.Natl. Acad.Sci. USA91: 7477-7481 (1994)）、FAP-1/BAS（Satoet et al., Science 268: 411-415 (1995); Banvilleeta/., J.Biol. Chem. 269: 22320-22327 (1994); Maekawaetal., FEBS Letters337: 200-206 (1994)）、およびSH2ドメイン含有PTPases：PTP1C/SH-PTP1/SHP-1（Plutzky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11231127 (1992); Shen et al., Nature Lond. 352: 736-739 (1991)）およびPTP1D/Syp/SH-PTP2/SHP-2（Vogel et al., Science 259: 1611-1614 (1993); Feng et al., Science 259: 1607-1611 (1993); Basteinet al., Biochem. Biophys. Res.Comm. 196: 124-133 (1993)）が含まれる。
【０００６】
受容体型PTPaseは、ａ）推定リガンド結合性細胞外ドメイン、ｂ）膜貫通切片、およびｃ）細胞内触媒領域からなっている。受容体型PTPaseの推定リガンド結合性細胞外ドメインの構造およびサイズは、非常に多岐に亘っている。対照的に、受容体型PTPaseの細胞内触媒領域は、相互におよび細胞内PTPaseに対して非常に均質である。殆どの受容体型PTPaseは、二つの縦列に反復する触媒PTPaseドメインを有している。
【０００７】
同定されるべき第一の受容体型PTPaseは、（１）CD45/LCA(Ralph, S. J., EMBO J. 6: 1251-1257(1987)）、および（２）LAR（Streuliet al., J. Exp.Med. 168 : 1523-1530 (1988)）であり、これらはPTP1B（Charbonneau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5252-5256 (1989)）に対する相同性に基づいて、この分類の酵素に属することが分かった。CD45は、高分子量糖タンパク質のファミリーで、最も豊富な白血球表面糖タンパク質の一つであり、また専ら造血系の細胞に発現するように思える（Trowbridge およびThomas,Ann. Rev Immunol. 12 : 85116 (1994)）。
【０００８】
PTPaseファミリーの一員としてのCD45およびLARの同定の直ぐ後に、受容体型PTPase群の幾つかの異なるメンバーが同定およびクローニングされた。こうして、五つの異なるPTPase、即ち（３）PTPα、（４）PTPβ、（５）PTPδ、（６）PTPε、および（７）PTPζが、初期の一つの研究において同定された（Krueger et al., EMBO J. 9: 3241-3252 (1990)）。受容体型PTPaseの他の例には、（８）PTPζ（Krueger and Saito, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 7417-7421 (1992)）のように、細胞外領域に炭酸アンヒドラーゼ様ドメインを含んだPTPγ（Barneaet al., Mol. Cell. Biol. 13 : 1497-1506 (1995)）、（９）PTPμ（Gebbink et al., FEBS Letters 290: 123-130 (1991)）、（１０）PTPκ（Jianget al., Mol. Cell. Biol. 13 : 2942-2951 (1993)）が含まれる。構造的相違に基づいて、受容体型PTPaseはサブタイプに分類することができる（Fischer et al., Science 253: 401-406 (1991)）：即ち、(I)CD45；(II)LAR，PTPd、（１１）PTPσ；(III)PTPβ、（１２）SAP-1（Matozakiet al., J. Biol. Chem. 269: 2075-2081 (1994)）、（１３）PTP-U2/GLEPP1（Seimiyaetal., Oncogene10 : 17311738 (1995); Thomaset al., J. Biol. Chem. 269: 19953-19962 (1994)）、および（１４）DEP-1；(IV)PTPα，PTPε。III型以外の全ての受容体型PTPaseは、二つのPTPaseドメインを含んでいる。新規なPTPaseが屡々同定され、ヒトゲノムには100〜500以上の異なる種が存在するであろうことが予想される。
【発明の説明】
【０００９】
PTPaseは、チロシンキナーゼ（PTK）に対する生物学的対応物である。従って、PTPaseの一つの重要な機能は、PTKの活性を制御し且つ容易にダウンレギュレートすることである。しかし、PTPaseの機能の更に複雑な臨床像が出現した。即ち、幾つかの研究によって、幾つかのPTPaseは細胞シグナリングの正の媒介物質として作用することが示された。一例として、SH2ドメインを含有するSHP-2は、インスリンに刺激されたRas活性化（Noguchiet al., Mol. Cell. Biol. 14 : 6674-6682 (1994)）および成長因子に刺激されたマイトジェン信号伝達（Xiao et al., J.Biol. Chem. 269: 21244-21248 (1994)）における正の媒介物質として作用し、ここで相同性のSHP-1は、成長因子に刺激された増殖の不の調節因子として作用する（Bignon and Siminovitch, Clin. lmmunol.Immunopathol. 73: 168-179 (1994)）。正の調節因子としてのPTPaseのもう一つの例が、Srcファミリーのチロシンキナーゼの活性化を定義するために設計された研究によって与えられている。特に、幾つかの系統の証拠は、CD45が造血系細胞の活性化を正に調節していること、およびこのような正の調節は、FynおよびLckのC末端チロシンにおける脱リン酸化に関与し得ることを示している（Chanet al., Annu. Rev. Immunol. 12 : 555-592 (1994)）。加えて、最近の研究により、CD45はJAK（Janus kinase）キナーゼを抑制し、且つサイトカイン受容体シグナリングを負に調節することが示された。従って，cd45遺伝子のターゲッティングされた破壊は、増大したサイトカインや、JAKsおよびSTAT（信号トランスジューサおよび転写のアクチベータ）タンパク質のインターフェロン受容体に媒介された活性化に導く。インビトロにおいて、CD45は直接的に脱リン酸化し、またJAKsに結合する（irie-Sasaki et al., Nature409 : 349-354 (2001)）。
【００１０】
多くのPTPaseの細胞増殖，形質転換および分化との関連性は、今や確立されている。その構造が解明されるべき最初のPTPaseであったホスファターゼのPTP1B（BarFord et al., Science 263: 1397-1404 (1994)）は、インスリンに誘導された卵母細胞成熟（Flint et al., The EMBOJ. 12 : 1937-46 (1993)）に関与することが示され、またこの酵素の過剰発現は、p185 c-erb B2関連の乳癌および卵巣癌と関連付けられた（Weiner, etaL, J. Natl. 癌 Inst. 86 : 372-8 (1994); Weineret al., Am. J. Obstet. Gynecol. 170 :1177-883 (1994)）。癌との関連性は、PTP1Bの過剰発現が、卵巣癌および乳癌におけるp185C-erbB2の増大したレベルと統計的に相関するという証拠に基づいている。これら疾患の病因論および進行におけるPTP1Bの役割は、未だ解明されていない。従って、PTP1Bの阻害剤は、癌におけるPTP1Bの役割を明瞭にするのを補助し、また幾つかの事例においては、一定の形態の癌の治療的処置を提供するであろう。
【００１１】
＜PTPase：インスリン受容体シグナリング経路／糖尿病＞
インスリンは、種々の代謝プロセスの重要なレギュレータであり、血糖の制御において中心的役割を果す。その合成またはシグナリングに関する欠陥は真性糖尿病を導く。インスリンのインスリン受容体（IR）への結合は、βサブユニットの細胞内部分における幾つかのチロシン残基の迅速な（自己）リン酸化を生じる。インスリン受容体チロシンキナーゼ（IRTK）の完全な活性を得るためには、三つの近接して位置するチロシン残基（チロシン-1150ドメイン）が全てリン酸化されなければならならず、該キナーゼは、インスリン受容体基質-1（IRS-1）を含む他の細胞基質のチロシンリン酸化によって、信号を更に下流へと伝達する（Wilden etal., J. Biol. Chem.267 : 1666016668 (1992); Myers and White, Diabetes 42: 643-650 (1993); Lee and Pilch, Am. J. Physio. 266: C319-C334 (1994); White et al., J.Bio/. Chem. 263: 29692980(1988)）。チロシン-トリプレット機能の構造的基礎は、チロシン-1150ドメインがその非リン酸化状態で自己阻害的であることを示したIRTKのＸ線結晶学的研究（Hubbard et al., Nature 372: 746-754 (1994)）および活性化されたIRTKの結晶学的研究（Hubbard,EMBO J. 16 : 5572-5581 (1997)）によって与えられた。
【００１２】
幾つかの研究によって、自己リン酸化されたIRTKの活性はインビトロでの脱リン酸化によって反転されることができ（reviewed in Goldstein, Receptor 3 : 1-15 (1993); Mooney and Anderson, J. Biol. Chem. 264:6850-6857 (1989)）、二リン酸化または一リン酸化形に比較して、三リン酸化されたチロシン-1150ドメインが最も感受性のある標的であること（Kinget al., Biochem. J. 275: 413-418 (1991)）が明瞭に示された。チロシン-トリプレットはIRTKの制御スイッチとして機能し、またIRTKはインビボでのPTPに媒介された脱リン酸化によって緊密に調節されるように見える（Khanet al., J.Biol. Chem. 264: 12931-12940(1989) ; Faureeta/., J.BioL Chem.267 : 11215-11221 (1992); Rothenberg etaL, J.Biol. Chem. 266: 8302-8311 (1991)）。インスリン信号伝達経路に対するPTPaseの緊密なカップリングは、ラット肝臓癌細胞において（Meyerovitch etaL, Biochemistry31 :10338-10344 (1992) )、およびアロキサン糖尿病ラットの肝臓において（Boylanetal., J. Clin. Invest 90: 174-179 (1992)）、インスリンがPTPase活性を区別して調節するとの発見によって更に証明されている。
【００１３】
最近まで、IRTK調節に関与するPTPaseの同定に関しては、比較的少ししか知られていなかった。しかし、上記で述べたように、インスリン受容体に対する活性をもったPTPaseの存在は立証することができる。更に、強いPTPase阻害剤である過バナジン酸塩を全細胞に加えると、脂肪細胞において（Fantuset al., Biochemistry 28 : 8864-8871 (1989); Erikssonet al., Diabetologia 39: 235-242 (1995)）、また骨格筋において（Leightonet al., Biochem. J. 276: 289-292 (1991)）、殆ど完全なインスリン応答を得ることができる。加えて、他の研究により、新しい種類の過酸化バナジウム化合物がインビボで血糖低下性化合物として作用することが示された（Posner etal., supra）。これら化合物のうちの二つは、EGF受容体よりもインスリン受容体の脱リン酸化における強力な阻害剤であることが示され、従って、このような比較的非選択的な阻害剤が種々の信号伝達経路の調節において或る特異性を示し得ることが示された。
【００１４】
最近、タンパクチロシンホスファターゼ1B遺伝子（PTP1B）を欠失したマウス（Elchebly et al., Science 283 : 1544-1548 (1999)）が、増大したインスリン感受性を示し且つ食事で誘導される肥満に対して抵抗性である健康なマウスを生むことが見出された。これらの結果は、Kaman at al Mol. Cell Biol. 20: 5479-5489 (2000)によって確認された。また、PTP-l-マウスの向上したインスリン感受性は、グルコースおよびインスリン耐性試験においても明らかである。
【００１５】
PTP-1Bノックアウトマウスは、抗糖尿病治療のために極めて望ましい結果である多くの特性を示した。最も重要なこととして、このノックアウトマウスは正常に成長し、繁殖性であり、かつ増大した癌の発生を示さなかった。血中のグルコースレベルおよびインスリンレベルは低下し、インスリン感受性は増大した。更に、インスリンに刺激されたIRおよびIRS-1のチロシンリン酸化レベルが、筋肉および肝臓では増大／延長されるが、脂肪組織ではそうならないことが分かった。従って、このタイプのアプローチの主要な標的組織は、肝臓及び組織におけるインスリン作用であるように思える。
【００１６】
また、血漿トリグリセリドを含む幾つかの他の「糖尿病」パラメータも改善され、血漿トリグリセリドはこのノックアウトマウスにおいて減少した。該ノックアウトマウスはまた、高脂肪食餌の下に置かれたときに、体重増加に対して抵抗性を示した。これは、むしろ体重増加を誘発するPPARγアゴニスト分類のインスリン増感剤（Murphy & Nolan, Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 1347-1361,2000）の作用とは対照的であり、PTP1Bの阻害は肥満性２型糖尿病の治療のための特に魅力的なオプションであり得ることを示唆するであろう。
【００１７】
このことはまた、この研究で得られたヘテロ接合マウスが、これら望ましい特徴の多くを示した事実によっても裏付けられた。高脂肪食餌摂取の際、脂肪細胞の数に関しても差が認められたが、該ノックアウトマウスの体重増加減少は、脂肪細胞の質量減少によるものであることが見出された。該ノックアウトマウスにおいては、恐らくは減少した脂肪質量の反映として、レプチンのレベルもまた低下した。意味深いことに、Klaman等のグループはまた、このノックアウト動物が野生型に比較して約20％の増大したエネルギー消費および増大した呼吸商を有することを見出した。ここでも、ヘテロ接合動物は中間レベルのエネルギー消費を示した。従って、この酵素の阻害は有効な高糖尿病療法である可能性があり、また恐らくは有効な抗肥満療法である可能性がある。実際に、最近の二つの刊行物は、PTP1Bがレプチン信号伝達の重要な負の調節因子であることの証拠を提供している（Zabolotny et al.,Deve/opmental Ce/l 2 : 489-495 (2002); Cheng etaL, Developmental Cell 2 : 497- 503 (2002)）。
【００１８】
また、PTP-1Bノックアウトマウスにおいては、インスリン受容体チロシンキナーゼの基本チロシンリン酸化レベルが増大するようには見えず、これはリン酸化が増大または延長するインスリン治療後の状況とは対照的であることに留意すべきである。これは、該ノックアウトマウスにおいては、他のPTP類がインスリン受容体の基本的リン酸化状態を制御しており、人間においてもそうであると期待されることを示し得るものである。
【００１９】
他のPTPaseはまた、インスリン信号伝達経路の調節因子であることも示唆されている。従って、普遍的に発現されたSH2ドメインを含むPTPaseであるPTP1 D/SHP-2（Vogel et al., 1993, supra）は、IRS-1と結合し且つこれを脱リン酸化するが、明らかにIR自身に結合および脱リン酸化することはない（Kuhne eta/, J Biol. Chem 268: 11479-11481 (1993);(Kuhne et al., J.Biol. Chem. 269: 15833-15837 (1994)）。
【００２０】
他の研究は、受容体型または膜結合型のPTPaseがIRTK調節に関与することを示唆している（Faure et a/., J.Biol. Chem.267: 11215-11221 (1992); Haringet al., Biochemistry 23: 3298-3306 (1984); Sale, Adv.Prot. Phosphatases 6: 159-186 (1991)）。
【００２１】
以前の報告は、src活性化を介した信号変換（Zheng et al., Nature 359: 336-339 (1992); den Hertog et a/., EMBOJ. 12 : 3789-3798 (1993)）およびGRB-2との相互作用（den Hertog etal., EMBO J. 13 : 3020-3032 (1994); Suet al., J.Biol. Chem. 269: 18731-18734(1994)）におけるPTPαの役割を示しているが、Moeller, Lammersおよび共同研究者等は、インスリン受容体信号の負の調節因子としての、該ホスファターゼおよびその関連PTPεの機能を示唆する結果を提供した（Moeller et al., 1995 supra; Lammers, et al., FEBS Lett. 404: 37-40 (1997)）。これらの研究はまた、受容体様PTPaseが、インスリン受容体自身に対する直接の影響を介することを含め、IRTKの調節において重要な役割を果たし得ることを示した。
【００２２】
他の研究は、PTP1BおよびTC-PTPが、インスリン信号伝達における記述された調節の役割に加えて、幾つかの他の細胞プロセスの調節に関与している可能性を示した。従って、PTP1Bおよび／またはTC-PTP、並びにPTP1BおよびTC-PTPの重要な構造的特徴を示す他のPTPaseは、ヒトおよび動物の種々の病気における重要な治療的標的となる可能性がある。本発明の化合物は、PTP1Bおよび／またはTC-PTP、並びにPTP1BおよびTC-PTPの重要な構造的特徴を示す他のPTPaseを調節または阻害するために有用であり、従ってそれらの機能を解明するために有用であり、また前記調節または阻害が示される疾患状態を治療するために有用である。
【００２３】
更に、PTPaseは次のホルモン、疾患または疾患状態に影響する：PCT公開WO 99/15529に開示されているようにソマトスタチン、免疫系／自己免疫、細胞-細胞相互作用／癌、血小板凝集、骨粗鬆症、および微生物。
【００２４】
＜PTPase：免疫系／自己免疫＞
幾つかの研究は，受容体型PTPaseおよびCD45が、T細胞活性化の開始だけでなく、T細胞に媒介された信号伝達カスケードを維持するためにも決定的に重要な役割を果たすことを示唆している。これらの研究は文献の中で概説されている（Weiss A., Ann. Rev. Genet 25: 487-510 (1991); Chanet aL, Annu. Rev. Immunol. 12 : 555-592 (1994); Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. 12 : 85-116 (1994)）。
【００２５】
CD45は、最も豊富な細胞表面糖タンパク質の一つであり、専ら造血細胞上に発現される。T細胞において、CD45は、リンパ球の信号変換機構における決定的に重要な成分の一つであることが示されている。特に、CD45ホスファターゼは、抗原がT細胞受容体に結合した後の抗原に刺激されたTリンパ球増殖において、中心的役割を果すことの証拠が存在する（Trowbridge,Ann. Rev. Immunol, 12 : 85-116 (1994)）。幾つかの研究は、Lck（Srcファミリーのタンパク質チロシンキナーゼのリンパ球特異的メンバー）の活性化において、CD45のPTPase活性が役割を果すことを示している（Mustelin etal., Proc. Natl. Acad.Sci. USA 86: 6302-6306 (1989); Ostergaard etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 8959-8963 (1989)）。CD45-エキソン6に変異を持ったトランスジェニックマウスを用いた研究は、成熟T細胞の欠失を示した。これらのマウスは、抗原による攻撃に対して典型的なT細胞媒介性応答で応答しない（Kishihara et al., Cell 74 : 143-56 (1993)）。従って、CD45の阻害剤は、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病および炎症性腸疾患のような、自己免疫疾患に関連した症状における非常に効果的な治療剤になるであろう。CD45ホスファターゼ阻害剤のもう一つの重要な機能は、例えば移植および免疫抑制が必要とされる他の症状のように、このような結果が指示される場合に免疫抑制を行うことにある。
【００２６】
CD45はまた、肥満細胞の抗体媒介性分解にとって不可欠であることが示されている（Bergeret al., J. Exp. Med. 180 : 471-476 (1994)）。これらの研究は、CD45欠損マウスでも行われた。この場合、野生型においてはIgE媒介性の分解が示されたが、マウス由来のCD45欠損T細胞では示されなかった。これらのデータは、CD45阻害剤が喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、湿疹、蕁麻疹およびアナフラキシーのようなアレルギー疾患の対症的処置および治療的処置においても、役割を果たし得るであろうことを示唆している。もう一つのPTPaseである誘導性のリンパ球特異的タンパク質チロシンホスファターゼ（HePTP）もまた、免疫応答に関連付けられている。このホスファターゼは、休止中のTリンパ球およびＢリンパ球の両者に発現されるが、非造血系細胞には発現されない。これら細胞を刺激すると、HePTP遺伝子由来のmRNAレベルは10〜15倍に増大する（Zanke etal., Eur. J. Immunol. 22: 235-239 (1992)）。
【００２７】
同様に、造血系細胞特異的なSHP-1は負の調節因子として作用し、従って免疫細胞の発生において不可欠な役割を果す。CD45、HePTPおよびSHP-1の上記重要な機能に従えば、選択的PTPase阻害剤は、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての初期の開発候補またはプロトタイプ薬剤である。最近の研究は、バナジウムに基づく比較的非選択性PTPase阻害剤であるBMLOVの能力を示すことによって、T細胞に比較して明らかなB細胞選択的アポトーシスを誘導する免疫調節剤としてのPTPaseの能力を証明している（Schievenet al., J. Biol. Chem. 270: 20824-20831 (1995)）。
【００２８】
＜PTPase：細胞-細胞相互作用／癌＞
限局性の接着プラーク、即ち、繊維芽細胞が適切な基質上で成長するときに特異的接触点が形成されるインビトロでの現象は、或る点において、細胞とそれらの天然の環境を擬態する。幾つかの限局性接着タンパク質は、繊維芽細胞が細胞該マトリックスに接着してその上に広がるときに、チロシン残基上でリン酸化される（Gumbiner, Neuron11 : 551-564(1993)）。しかし、これらタンパク質の異所性チロシンリン酸化は、細胞の形質転換を導く可能性がある。PTPaseと限局性接着との間の密接な関連は、ezrin様Ｎ末端ドメインを備えた幾つかの細胞内PTPase、例えばPTPMEG1（Guet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5867-5871(1991)）、PTPH1（Yang and Tonks, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5949-5953 (1991)）およびPTPD1（Mller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA91: 7477-7481 (1994)）の発見によって支持される。このezrin様ドメインは、細胞膜と細胞骨格との間のリンクとして働くと思われる幾つかのタンパク質に対する類似性を示す。PTPD1は、インビトロでc-srcとの会合によりリン酸化されることが見出され、限局性接着のリン酸化の調節に関与すると仮定された（Moeller et al., supra）。
【００２９】
PTPaseは、限局性接着タンパク質のリン酸化の原因であるものを含めて、チロシンキナーゼの作用に対立し、従って形質転換の天然の阻害剤として機能するかもしれない。TC-PTP、特にこの酵素の短縮形態（Coolet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 72807284 (1990)）は、v-erbおよびv-fmsの形質転換活性を阻害することができる（Lammers et al., J. BioL Chem. 268: 22456-22462 (1993), Zander et al., Oncogene 8: 1175-1182 (1993)）。更に、発癌性形態のHER2/neu遺伝子よる形質転換は、PTP1Bを過剰発現するNIH 3T3繊維芽細胞によって抑制されることが見出された（Brown-Shimer et al., CancerRes. 52: 478-482 (1992)）。
【００３０】
PTPZBの発現レベルは、neuで形質転換された哺乳類細胞株において増大することが見出された（Zhay et al., Cancer Res. 53: 22722278 (1993)）。癌の発生におけるチロシンキナーゼとPTPaseの間の密接な関係は、c-neuおよびv-Ha-rasを過剰発現するがc-mycor int-2は過剰発現発現しないトランスジェニックマウスのマウス乳腺腫瘍において、PTPeが高度に発現されるという最近の発見によって更に立証された（Elson and Leder, J. Biol. Chem.270 : 26116-26122 (1995)）。更に、PTPγをコードするヒト遺伝子は、to3p21、即ち、腎臓および肺の癌において頻繁に欠失される染色体領域にマップされた（LaForgia et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 88: 5036-5040 (1991)）。
【００３１】
PTPaseは、繊維芽細胞の成長制御に関与するように思える。最近の研究において、高密度で回収されたSwiss 3T3細胞は、低密度または中程度の密度で回収された細胞よりも平均で8倍高い活性をもった、膜結合型PTPaseを含むことが発見された（Pallen and Tong, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6996-7000 (1991)）。
【００３２】
二つの密接に関連した受容体型PTPase、即ち、PTPκおよびPTPμは、非接着性昆虫細胞に発現されたときに同種親和性の細胞-細胞相互作用を媒介することができ、これは細胞から細胞への信号伝達におけるこれらPTPaseの正常な生理学的機能を示唆している（Gebbink et aL, J.Biol. Chem. 268: 16101-16104 (1993),Brady-Kalnay et aL, J.Cell Biol. 122 : 961-972 (1993); Sapet al., Mol. Cell. Biol. 14 : 1-9 (1994)）。興味深いことに、PTPκおよびPTPμは、それらの構造的類似性（Zondag et al., J.Biol. Chem. 270: 14247-14250 (1995)）にもかかわらず相互に結合しない（PTPκは自己会合する）。
【００３３】
上記で述べた研究から、PTPaseは正常な細胞成長の調節に重要な役割を果すことが明らかである。加えて、上記で指摘したように、PTPaseは細胞内信号伝達の正の媒介物質としても機能し、それによってマイトジェン応答を誘導または向上させる。従って、一定のPTPaseの増大した活性は、細胞の形質転換および腫瘍形成をもたらす。Zheng, supra; Uchidaet al., J.Biol. Chem. 269:12220-12228（1994 Hunter, Cell 80: 225-236 (1995)）を参照されたい。従って、特定のPTPaseの阻害剤は、一定の形態の癌の治療において有意な治療的価値をもつと思われる。
【００３４】
＜PTPase：血小板凝集＞
PTPaseは血小板凝集に中心的に関与する。従って、アゴニストに誘導された血小板活性化は、カルバインに触媒されたPTP1Bの開裂をもたらし、同時にPTPase活性の２倍の刺激を伴う（Frangioni et al., EMBO J. 12 :4843-4856 (1993)）。このPTP1Bの開裂は、該酵素の細胞成分の再配置を導き、また血小板に富んだ血漿における可逆的血小板凝集から不可逆的血小板凝集への移行と相関する。加えて、SH2ドメインを含むPTPase、即ちSHP-1は、トロンビン刺激後の血小板において、凝集に依存して細胞骨格へと転移することが見出された（Li et al., FEBS Lett. 343 : 89-93 (1994)）。.
上記二つの研究の詳細には幾分疑問があるが、PTPABおよびSHP-1が、血小板凝集において重要な機能的役割を果すことにおいては全体的に合意が存在する（Ezumi et al., J.Biol. Chem. 270 : 11927-11934 (1995)）。これらの観察によれば、PTPase阻害剤である過バナジン酸を用いた血小板の処理は、チロシンのリン酸化、分泌および凝集における顕著な増大を導く（Pumiglia et al., Biochem. J. 286 : 441-449 (1992)）。
【００３５】
＜PTPase：骨粗鬆症＞
骨芽細胞の数および活性は骨形成の速度を決定する。また、これらはそれぞれ、骨芽細胞前駆体細胞の増殖および分化の速度によって決定される。組織形態計測的研究は、骨芽細胞の数が、ヒトにおける骨形成速度の主要な決定要因であることを示している（Gruber et al., Mineral Electrolyte Metab. 12 : 246-254 (1987), reviewed in Lauet al., Biochem. J. 257: 23-36 (1989)）。酸ホスファターゼ／PTPaseは、骨芽細胞増殖の負の調節因子に関係している。こうして、ホスファターゼ阻害活性を有するフッ化物は、骨芽細胞の増殖を増大させることにより、骨粗鬆症における脊髄骨密度を増大させることが見出された（Lau et aL, supra）。この所見に一致して、PTPase活性を備えた骨芽細胞酸ホスフェートは、マイトジェン濃度のフッ化物に対して高度に感受性であることが分かった（Lauet al., J.Biol. Chem. 260: 4653-4660(1985), Lauet al., J.Biol. Chem. 262: 1389-1397 (1987), Lauet al., Adv. Protein Phosphatases 4 : 165-198(1987)）。従って、フッ化物および他のホスファターゼ阻害剤（モリブデン酸塩およびバナジン酸塩）のマイトジェン作用は、骨芽細胞の細胞増殖を負に調節する酸ホスファターゼ／PTPaseのそれらによる阻害によって説明されるかもしれない。骨形成におけるPTPaseの関与の複雑な性質が、骨および精巣に発現される副甲状腺に調節された新規な受容体様PTPase、即ち、OST-PTPの最近の同定によって更に示唆される（Mauro etal., J.Biol. Chem. 269: 30659-30667 (1994)）。OST-PTPは、一次骨芽細胞の分化およびマトリックス形成に続いてアップレギュレートされ、その後、培養において骨を活発に鉱物化している骨芽細胞においてダウンレギュレートされる。加えて、バナジン酸塩、バナジルおよび過バナジン酸塩は全て、骨芽細胞様細胞株UMR106の成長を増大させることが最近認められた。バナジルおよび過バナジン酸塩は、バナジン酸塩よりも強い細胞成長の刺激因子であった。バナジン酸塩だけが、細胞アルカリホスファターゼ活性により測定したときに細胞分化を調節することができた（Cortizoetal., Mol. Cell. Biochem. 145 : 97-102 (1995)）。より重要な幾つかの研究は、アレンドロネート（alendronate）およびチルドロネート（tiludronate）のようなビホスホネートが破骨細胞におけるPTPase活性を阻害すること、およびPTPase活性の阻害はインビトロでの骨細胞形成および骨再吸収の阻害と相関することを示した（Scmidt,et al., Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. 93: 3068-3073, (1996); Murakami etal., Bone 20: 399-404, (1997); Opas etal., Biochem. Pharmacol. 54: 721-727, (1997); Skorey etal., J.Biol. Chem. 272: 2247222480, (1997)）。従って、他のPTPase阻害剤は、破骨細胞活性を打消すこと、従って骨粗鬆症を治療することにおいて潜在的に有効である。
【００３６】
＜PTPase：微生物＞
Dixonおよび共同研究者は、PTPasesがYersiniaの病原性における重要な要素であり得るとの事実に注目している（reviewed in Clemens et al. Molecular Microbiology 5: 2617-2620 (1991)）。チロシンホスフェートはバクテリアには存在しないと考えられているので、この発見はむしろ驚くべきものであった。Yersinia属は三つの種、即ち、Y. pestis（腺ペストの原因）、Y. pseudoturberculosisおよびY. enterocolitica（腸炎および腸間膜リンパ節炎を起こす）を含んでいる。二重特異性ホスファターゼであるVH1が、ワクシニアウイルスにおいて同定された（Guan et al., Nature 350: 359-263 (1991)）。これらの所見は、PTPaseが微生物および寄生虫感染において重要な役割を果し得ることを示しており、またそれらは更に、感染性疾患の新規な推定治療原理としてのPTPase阻害剤を示している。PTPase阻害剤の入手可能性は、これらが以下で説明するようにこれら問題の幾つかに対るアッセイ技術を可能にするであろうから、PTPase機能に関する上記全ての考察を解明する助けとなるであろう。
【００３７】
＜PTP1B：レプチン＞
最近、PTP1Bノックアウトマウスに関する二つの詳細な研究が、グルコースホメオスタシスの維持におけるPTP1Bの役割を明瞭に指摘した（Elchebly etal. Science 283: 1544-1548 (1999); Klamanet al. Mol. Cell. Biol. 20: 5479-5489 (2000)）。これらマウスにおいて同時に増大するインスリン感受性およびインスリン受容体チロシンキナーゼ（IRTK）の遷延性チロシンリン酸化は、IRTK自身に対するPTP1Bの直接的作用を示唆する。更に、PTP1Bアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた４週間にわたるob/obマウスおよびdb/dbマウスの治療は、血中グルコースレベルの略正常値への顕著な減少を生じた（personal communication, Brett Monia, ISIS Pharmaceuticals）。驚くべきことに、PTP1BノックアウトおよびPTP1B ASOの研究の両者において、食餌誘導性肥満に対する抵抗性が観察された。PTP1Bノックアウトマウスの場合、増大したエネルギー消費が観察された（Klaman et al. Mol. Cell. Biol. 20: 5479-5489 (2000)）。
【００３８】
血中グルコースレベルに対する上記の効果は、インスリン受容体信号伝達経路の調節におけるPTP1Bの直接的役割と一致しているが、増大したエネルギー消費および食餌誘導性の体重増加に対する抵抗性が、インスリン信号伝達に対する効果に関連していることはありそうにないように思える。実際のところ、体重の増大は、実際にはインスリンの同化作用によると予測されるであろう。従って、PTP1Bの他の効果が作用している可能性が高い。エネルギー消費における増大は、レプチン信号伝達に対する中心的な効果と一致するであろう。この仮説に合致して、Neelおよび共同研究者は、PTP1Bノックアウトマウスの視床下部において、特定のタンパク質の増大したチロシンリン酸化レベルを観察した（B. G.Neel, personal communication）。しかし、オリゴヌクレオチドは血液脳関門を通過できないであろうから、レプチン信号伝達経路に対する中心的効果が、PTP1BASO治療後の正常マウスにおける食餌誘導性体重増加に対する抵抗性の基礎をなす機構であるとは考え難い。PTP1Bは末梢レプチン信号伝達を調節できるらしい。最近の研究は、肝細胞および肝細胞株において、レプチンがインスリン様信号伝達をも誘導することを示している（Szanto etal. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A. 97 : 2355-2360 (2000); Zhaoet al. J. Biol. Chem. 275: 11348-11354 (2000)）。理論的に、PTP1Bは、ヤーヌスキナーゼ（Janus kinase (JAK)）およびSTATの両方のレベルにおいて、レプチン信号伝達を調節できるであろう。実際に、トランスフェクトされたCOS細胞において、PTP1Bは、プロラクチン活性化されたSTAT5aおよびSTAT5bを脱リン酸化および不活性化することが見出された（Aoki et al. J.Biol. Chem. 275: 39718-39726 (2000)）。更に、JAK/STAT信号伝達に関連して、JAKはIRTKと同様、活性化ループに二つの隣接するチロシン残基（インスリン受容体のチロシン残基1162および1163に対応する）を含むことは興味深い。最近、Tonks、Barfordおよび彼等の共同研究者によって、これら二つのリン酸化された残基（pTyr）は、PTP1Bのための極めて良好な標的であることが示された。これは、活性部位および第二のリン酸アリール結合部位への同時結合に起因するものであり、これはむしろPTP1Bに独特なものであるように思える（Puiuset al. Proc.Natal. Acad.Sci. U. S. A 94: 13420-13425 (1997)）。従って、IRTKおよび隣接するpTyr残基を備えたJAKsの両者が、PTP1Bの本来の基質であり得るであろう。
【００３９】
上記に基づけば、PTP1Bの選択的阻害剤は、２型糖尿病における幾つかの欠陥、即ち、（１）インスリン抵抗性；（２）異常脂血症；および（３）肥満を同時に治療するために非常に有用であり得るであろう。
【００４０】
PTPaseは、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞信号伝達機構の上記調整および調節において、主要な役割を果すことが発見された（Fisher et al, Science 253: 401-406 (1991); Tonks およびNeel, Cell 87 :365-368 (1966)" Neel and Tonks, Current Opinion in Cell Biology 9: 193-204 (1997); Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583-605 (1998); Hunter, Cell 100: 113-120 (2000); Zhang, Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 33: 1-52 (1988)）。多くの研究室からの報告は、PTPaseが信号変換プロセスの正および負の両方の調節因子として作用できることを示している。PTPaseは、糖尿病、肥満、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨粗鬆症、種々の形態の癌を含む増殖性障害、成長障害、および血小板凝集障害を含む種々のヒト疾患に関与している（WO97/39748、WO97/40017、WO99/1529、WO97/08934、WO98/27065、WO99/46236、WO99/46244、WO99/46267、WO99/46268、WO99/46237）。従って、これらPTPaseの阻害が、これら疾患の治療および管理を補助するであろうことを示唆する証拠が増大している（Hunter, vide supra ; Neel and Tonks, vide supra: Frangione et al., EMBOJ. 12 :4843-4856 (1993); Zhang,Curr. Top. Cell. Reg. 35.21-68 (1997): Zhang, vide supra; Evans and Jalian, Exp. Opinion. Invest Drugs 8 : 139-160 (1999); Burke and Zhang, Bioploymers (Peptide Science)47 : 225-241 (1998): Elchebly et al., Science 283: 1544-1548 (1999); Wrobel etal., J. Med. Chem. 42: 3199-3202(1999)）。加えて、一定の感染性疾患もまた、PTPase阻害剤を投与することによって治療または管理され得る（Clemens et al., Molecular Microbiology 5 : 2617-2620 (1991)）。
【００４１】
選択的PTPase阻害剤および幾つかのPTPaseに結合する阻害剤（非選択的阻害剤）は、PTPase媒介性の信号変換プロセスの乱れを部分的または完全に修復するために、従って上記疾患を管理、治療、軽減または予防するために、治療的に使用することができる。
【００４２】
PTPase阻害剤は、例えばWO99/46267から公知である。しかし、増大した能力および選択性を持ったPTPase阻害剤が必要とされている。
【００４３】
式１の化合物は、加水分解されないタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、就中、PTP1B阻害剤および／またはTC-PTP阻害剤に必要な、共通の重要な構造的特徴を有するオキザリルアミド化合物である。これらの構造的特徴は、当該酵素の活性部位に嵌り込んで該部位に非共有結合的に結合することにより、該部位をブロックし且つ酵素の生物学的活性を阻害するために必要な適切な分子形状を、本発明の化合物に与える。式１を参照すると、このような構造的特徴には、オキザリルアミド、および疎水性基（好ましくは以下で定義するアリール基）に結合したオルトカルボン酸が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、プロドラッグとして更に修飾することができる。
【００４５】
本発明は、次式１の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、または何れかの光学異性体もしくはラセミ体混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体に関する：
【化７】

【００４６】
ここで、
R₁およびR₂は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり；
R₃およびR₄は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルアミノC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキル-アミノC₁-C₁₀アルキル、ジ(アリールC₁-C₁₀アルキル)アミノC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノC₁-C₁₀アルキル、CONR₅R₆であり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシまたはアリールで独立に置換され；
R₅およびR₆は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキル-カルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキルオキソカルボニルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換され；
または、R₅ およびR₆ は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜14の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3の追加のヘテロ原子を含む飽和、一部飽和または芳香族の環系、二環系または三環系を形成してもよく、該環系は任意に、少なくとも一つのC₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、NR₇R₈またはC₁-C₁₀アルキルアミノC₁-C₁₀アルキルで置換されることができ、ここでのR₇およびR₈は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボキシ、またはアリールC₁-C₁₀アルキルカルボキシから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、または アリールで独立に置換され；
または、R₅ およびR₆は、独立に、飽和または一部飽和の5、6 または7員の環状アミン、イミドまたはラクタムであり；
Aは、存在しないか、または-[C(R₉R₁₀)]_i-、-[C(R₁₁R₁₂)]_j-C(R₁₃)=C(R₁₄)-[C(R₁₅R₁₆)]_k-、-[C(R₁₇R₁₈)]_y-(X)-[C(R₁₉R₂₀)]_z-であり；ここでのX は、O、NR₂₁またはSであり；iは1、2、3 または 4であり、yおよびzは、独立に0、1、2または3であり；jおよびkは、独立に0、1または2であり；
またはAは、下記のアリールもしくはヘテロアリール基から選択され；
【化８】

【００４７】
ここで、B、D、E、GおよびJは、独立に、炭素または窒素原子であり；YおよびUは独立に、原子価結合 、またはC₁-C₄アルキルオキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは独立に、1または2であり；R₂₂およびR₂₃は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、または-CONR₂₇R₂₈であり；
Mは、存在しないか、または-[C(R₂₉R₃₀)]_p-であり；ここで、pは1、2または3であり；
但し、AおよびMが両方とも存在しないことはあり得ず；
Wは、原子価結合または-[C(R₃₁R₃₂)]_q-であり；ここで、qは1または2であり；
W1は、原子価結合または-[C(R₃₃R₃₄)]_qq-であり；ここで、qqは1または2であり；
R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₃₁、R₃₂、R₃₃およびR₃₄は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、およびアリールC₁-C₄アルキルから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換され；
R₂₁、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、およびR₂₈は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀アルキルから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、独立に、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換される。
【００４８】
好ましい実施例においては、R₁およびR₂は独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、およびアリールC₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００４９】
もう一つの好ましい実施例においては、Aは存在しないか、または[C(R₉R₁₀)]_i-、-[C(R₁₇R₁₈)]_y-(X)-[C(R₁₉R₂₀)]_z-であり、ここでのXはO、NR₂₁またはS;であり；iは1、2、3または4であり；yおよびzは、独立に0、1、2 または3であるか；または、Aは下記のアリール基またはヘテロアリール基から選択され：
【化９】

【００５０】
ここで、B、D、E、GおよびJは、独立に炭素原子または窒素原子であり；YおよびUは、独立に原子価結合またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオまたはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノ、または-CONR₂₇R₂₈である。
【００５１】
もう一つの好ましい実施例において、Aは -[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでiは1、2、3または4であるか；
またはA は下記のアリール基またはヘテロアリール基から選択され：
【化１０】

【００５２】
ここで、
B、D、E、GおよびJは、独立に炭素原子または窒素原子であり；YおよびUは、独立に原子価結合、またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノ、または-CONR₂₇R₂₈である。
【００５３】
もう一つの好ましい実施例において、Aは -[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのiが1、2、3または4であるか；
またはAは下記のアリール基から選択され：
【化１１】

【００５４】
ここで、YおよびUは、独立に原子価結合、またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、またはCONR₄₇R₂₈である。
【００５５】
もう一つの好ましい実施例において、
Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのi が1、2、3または4であるか；または
Aは下記のアリール基から選択され：
【化１２】

【００５６】
ここで、YおよびUは、独立に原子価結合またはC₁-C₄アルキルであり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、またはC₂-C₁₀アルキニルである。
【００５７】
もう一つの好ましい実施例において、Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのiは1、2、3または4である。
【００５８】
もう一つの好ましい実施例において、Mは[C(R₂₉R₃₀)]_p-であり、ここでのpは1、2 または3である。
【００５９】
もう一つの好ましい実施例において、Mは存在しない。
【００６０】
もう一つの好ましい実施例において、Wは原子価結合である。
【００６１】
もう一つの好ましい実施例において、Wは-[C(R₃₁R₃₂)]_q-であり、ここでのq は1または2である。
【００６２】
もう一つの好ましい実施例において、W1は原子価結合である。
【００６３】
もう一つの好ましい実施例において、W1は-[C(R₃₃R₃₄)]_qqであり、ここでのqqは1または2である。
【００６４】
もう一つの好ましい実施例において、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００６５】
もう一つの好ましい実施例において、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００６６】
もう一つの好ましい実施例において、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００６７】
もう一つの好ましい実施例において、R₁は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００６８】
もう一つの好ましい実施例において、R₂は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００６９】
もう一つの好ましい実施例において、R₂は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリールであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００７０】
もう一つの好ましい実施例において、R₂は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで 任意に置換される。
【００７１】
もう一つの好ましい実施例において、R₂は水素またはC₁-C₁₀アルキルである。
【００７２】
もう一つの好ましい実施例において、R₃は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリール任意に置換される。
【００７３】
もう一つの好ましい実施例において、R₃は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００７４】
もう一つの好ましい実施例において、R₃は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで 任意に置換される。
【００７５】
もう一つの好ましい実施例において、R₃は水素またはC₁-C₁₀アルキルである化合物。
【００７６】
もう一つの好ましい実施例において、R₃はC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルケニルであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはカルバゾリルである。
【００７７】
もう一つの好ましい実施例において、R₄は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００７８】
もう一つの好ましい実施例において、R₄は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀であり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される。
【００７９】
もう一つの好ましい実施例において、R₄は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールでに置換される。
【００８０】
もう一つの好ましい実施例において、R₄は水素またはC₁-C₁₀アルキルである。
【００８１】
もう一つの好ましい実施例において、R₉またはR₁₀は、水素、C₁-C₄アルキルまたはアリールから独立に選択され、ここでのアルキルおよびアリール基は独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリール基で任意に置換される。
【００８２】
もう一つの好ましい実施例において、R₉またはR₁₀は、水素、C₁-C₄アルキルまたはアリールから独立に選択される。
【００８３】
以下の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が好ましい：
2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(エトキシオキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,7-ジヒドロ-4,8-メタノ-ベンゾ[f]チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,8-テトラヒドロ-4,7-メタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸；
9-メチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-6-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
7-メチル-2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,8-テトラヒドロ-4,7-エタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ベンゾ[g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-5,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-1,3,4,6-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-f][1,4]-オキサゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-5-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-10-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
9-ヘプチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
9-ヘプチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ナフト[2,3-g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-7-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
9-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
9-(2-メチルスルファニル-エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
9-(エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-(プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(イソプロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(ベンズオキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2- (ベンズオキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(オキザリル-アミノ)-9-(オクチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-(4-フェニル-ブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-(2-シクロペンチル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
9-(3-メチル-ブチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(オキザリル-アミノ)-9-(4-フェニル-2-メチルブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(イソプロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
9-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル；
9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
9-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル；
9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸。
【００８４】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、または何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に含有する薬学的組成物である。
【００８５】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、または肥満を治療するために適した薬学的組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、または何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に含有する薬学的組成物である。
【００８６】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌 および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療するために適した薬学的組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、または何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に含有する薬学的組成物である。
【００８７】
本発明のもう一つの側面は、経口投与単位または非経腸的投与単位の形態の、本発明の薬学的組成物である。
【００８８】
本発明のもう一つの側面は、前記化合物が１日当り約0.05〜1000mg、好ましくは約0.1〜500mg、特に50〜200mgの範囲の投与量で投与される、本発明の薬学的組成物である。
【００８９】
本発明のもう一つの側面は、治療的用途のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体である。
【００９０】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性および／または肥満を治療、管理または予防することにおける治療的使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体である。
【００９１】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌 および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療または予防することにおける治療的使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体である。
【００９２】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体の使用である。
【００９３】
本発明のもう一つの側面は、医薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００９４】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性および／または肥満を治療、管理または予防するのに適した医薬を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体の使用である。
【００９５】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌 および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療または予防するのに適した医薬を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、またはその何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、またはその何れかの互変異性体の使用である。
【００９６】
本発明のもう一つの側面は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性および／または肥満を治療、管理または予防する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００９７】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌 および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００９８】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性および／または肥満の治療、管理または予防に使用するための医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をガレン薬剤投与形態にすることを含む方法である。
【００９９】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌 および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をガレン薬剤投与形態にすることを含む方法である。
【０１００】
＜定義＞
ここで用いる「結合した」または「-」は安定な共有結合を意味し、好ましい一定の結合点は当業者に明らかである。
【０１０１】
「ハロゲン」および「ハロ」の用語には、フッ素、塩素、臭素、および要素が含まれる。
【０１０２】
「アルキル」の用語には、直鎖のC₁-C₁₀飽和炭化水素基、分岐鎖のC₁-C₁₀飽和炭化水素基、および環状のC₃-C₁₀飽和炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはメチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（Pr）、ブチル（Bu）、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル（i-Pr）、イソブチル（i-Bu）、tert-ブチル（t-Bu）、sec-ブチル（s-Bu）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「アルケニル」の用語には、特定数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有するC₂-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基、分岐鎖のC₂-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基、および環状のC₃-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「アルキニル」の用語には、特定数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖のC₂-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基、分岐鎖のC₂-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基、および環状のC₂-C₁₀不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはアセチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「アルキルオキシ」（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）の用語は、指定された数の炭素原子を有し且つ酸素ブリッジを介して結合された、上記で定義した「アルキル」基を表す。
【０１０６】
「アルキルオキシアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義した「アルキルオキシ」基を表す。
【０１０７】
「アルキルオキシアルキルオキシ」の用語は、酸素ブリッジを介して結合され且つ指定された数の炭素原子を有する、上記で定義した「アルキルオキシアルキル」基を表す。
【０１０８】
「アリールオキシ」（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等）の用語は、酸素ブリッジを介して結合された、以下で定義するアリール基を表す。
【０１０９】
「アリールアルキルオキシ」（例えばフェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等）の用語は、酸素ブリッジを介して結合された、以下で定義する「アリールアルキル」基を表す。
【０１１０】
「アリールアルキルオキシアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された、上記で定義した「アリールアルキルオキシ」基を表す。
【０１１１】
「アリール」の用語は、安定な共有結合を形成できる何れかの環位置（一定の好ましい結合点は当業者に明らかである）で共有結合された不飽和の一置換、二置換または三置換の単環式、多環式、ビアリール式またはヘテロ環式の芳香族基（例えば 、インドリル、4(5)-イミダゾリル）である。
【０１１２】
「アリールアルキル」（例えばベンジル、フェニルエチル）の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキルを介して結合された、上記で定義した「アリール」基をあらわす。
【０１１３】
「アリールアルケニル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルケニル基を介して結合された、上記で定義した「アリール」基を表す。
【０１１４】
「アルキルアミノ」（例えばメチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、N-プロピル-N- ヘキシルアミノ、(2-シクロペンチル) プロピルアミノ、ヘキセニルアミノ、ピロリジニル、およびピペリジニル等）の用語は、アミンブリッジを介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義された一つまたは二つの「アルキル」基を表す。この二つのアルキル基は、3〜14の炭素原子、およびそれらが結合する窒素と共に窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3の追加のヘテロ原子を含む、飽和の、部分的に飽和の、または芳香族の環系、二環系または三環系を形成してもよい。
【０１１５】
「アリールアルキルアミノ」（例えばベンジルアミノ、およびジフェニルエチルアミノ等）の用語は、アミンブリッジを介して結合された、指定された炭素原子を有する上記で定義した一つまたは二つの「アリールアルキル」基を表す。この二つの「アリールアルキル」基は、3〜14の炭素原子およびそれらが結合する窒素と共に、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3の追加のヘテロ原子を含む飽和の、部分的に飽和の、または芳香族の環系、二環系、または三環系を形成してもよい。
【０１１６】
「アルキルアミノアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義した「アルキルアミノ」基を表す。
【０１１７】
「アリールアルキルアミノアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義した「アリールアルキルアミノ」基を表す。
【０１１８】
「アルキルカルボニル」（例えばシクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、3-ヘキセニルカルボニル）の用語は、カルボニル基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキル」基を表す。
【０１１９】
「アリールカルボニル」（ベンゾイル）の用語は、カルボニル基を介して結合された、上記で定義した「アリール」基を表す。
【０１２０】
「アリールアルキルカルボニル」（例えば、フェニルシクロプロピルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）の用語は、カルボニル基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アリールアルキル」基を表す。
【０１２１】
「アルキルカルボニルアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された、上記で定義した「アルキルカルボニル」基を表す。
【０１２２】
「アリールアルキルカルボニルアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義した「アリールアルキルカルボニル」基を表す。
【０１２３】
「アルキルカルボニルアミノ」（例えばヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）の用語は、カルボニルがアミノ基の窒素を介して結合されている、上記で定義した「アルキルカルボニル」基を意味する。その窒素原子は、それ自身がアルキル基またはアリール基で置換されてもよい。
【０１２４】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」の用語は、「アルキル」基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキルカルボニルアミノ」基を表す。その窒素原子は、それ自身がアルキル基またはアリール基で置換されてもよい。
【０１２５】
「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された、上記で定義された「アリールアルキルカルボニルアミノ」基を表す。その窒素原子は、それ自身がアルキル基またはアリール基で置換されてもよい。
【０１２６】
「アルキルオキシカルボニル」（例えばtert-ブチルオキシカルボニル等）の用語は、カルボニル基を解して結合された、上記で定義した「アルキルオキシ」基を表す。
【０１２７】
「アリールオキシカルボニル」（例えばフェニルオキシカルボニル等）の用語は、カルボニル基を介して結合された、上記で定義した「アリール」基を表す。
【０１２８】
「アリールアルキルオキシカルボニル」（例えばベンジルオキシカルボニル等）の用語は、カルボニル記を介して結合された、上記で定義した「アリールアルキル」基を表す。
【０１２９】
「アルキルチオ」（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキセニルチオ等）の用語は、硫黄ブリッジを介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義された「アルキル」基を表す。
【０１３０】
「アリールlチオ」（例えばフェニルチオ、2-ピリジルチオ等）の用語は、硫黄ブリッジを介して結合された、指定された数の炭素原子を有する銃器で定義した「アルキル」基を表す。
【０１３１】
「アリールアルキルチオ」（例えばフェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ等）の用語は、硫黄ブリッジを介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アリールアルキル」基を表す。
【０１３２】
「アルキルチオアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義された「アルキルチオ」基を表す。
【０１３３】
「アリールアルキルチオアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合された、上記で定義した「アリールアルキルチオ」基を表す。
【０１３４】
「アルキルカルボニルアミノ」（例えばヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）の用語は、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合されている、上記で定義した「アルキルカルボニル」基を表す。その窒素原子は、それ自身がアルキル基またはアリール基で置換されてもよい。
【０１３５】
「アリールアルキルカルボニルアミノ」（例えばベンジルカルボニルアミノ等）の用語は、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合されている、上記で定義した「アリールアルキルカルボニル」基を表す。その窒素原子は、それ自身がアルキル基またはアリール基で置換されてもよい。
【０１３６】
「アルキルカルボキシ」（例えばヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、3-ペンテニルカルボキシ）の用語は、そのカルボニルが酸素ブリッジを介して結合されている、上記で定義した「アルキルカルボニル」基を表す。
【０１３７】
「アリールアルキルカルボキシ」（例えばベンジルカルボキシ、フェニルシクロプロピルカルボキシ等）の用語は、そのカルボニルが酸素ブリッジを介して結合されている、上記で定義した「アリールアルキルカルボニル」基を表す。
【０１３８】
アリールの定義には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（1-ナフチル、2ナフチル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル 1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル）、チオフェニル（2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル）、キノリル（2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、ベンズイミダゾリル（1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル）が含まれる。
【０１３９】
「飽和の、部分的に飽和の、または芳香族の環系、二環系、または三環系」の用語は、アジリジニル、ピロリル、ピロリニルl、ピロリウジニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4テトラヒドロ-キノキサリニル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イミノジベンジル、イミノスチルベニルを表すが、これらに限定されない。.
本発明の化合物は非対称中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、並びに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができ、本発明は全ての異性体形態およびそれらの混合物を含むものである。
【０１４０】
酵素阻害剤のような化合物は、生化学的アッセイにおいては非常に強力且つ選択的であっても、インビボでは不活性であり得ることは、薬物デリバリーにおける周知の問題である。この所謂生体利用性（bioavailability）の欠如は、腸における吸収の欠如または乏しさ、肝臓における初回代謝パス（first pass metabolisum）、細胞における取り込みの乏しさような多くの異なる因子に起因する可能性がある。生体利用性を決定する因子は完全には理解されていないが、当業者に周知の科学文献には、生化学的アッセイでは強力且つ選択的であるが、インビボでは活性がないかまたは活性が低い化合物を、生物学的に活性な薬物に修飾するための多くの例が存在する。「元の化合物」の用語は、RおよびR₂の両者が水素である式１の化合物であると理解される。本発明の元の化合物を、細胞または哺乳動物における取り込みが促進されるように、該化合物の生体利用性を改善する化学基を結合することによって修飾することは、本発明の範囲内である。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、前記修飾の例には、R₁位およびR₂位における一以上のカルボキシ基をエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステル、または他のアシルオキシメチルエステル）に変化させることが含まれる。化学基を結合させることにより修飾された本発明の元の化合物は、「修飾化合物」と称される。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、修飾化合物の他の例は、特定の位置で環化した化合物（所謂「環状化合物」）であり、該化合物は細胞または哺乳動物中に摂取されると、分子の同じ特異的位置で加水分解されて本発明の化合物、即ち、「非環状」と称される元の化合物を生じるに至る。疑義を回避するために言えば、後者の元の化合物は、殆どの場合に、細胞または哺乳動物内に摂取された後に加水分解されない他の環状またはヘテロ環状構造を含むであろう。一般に、前記修飾された化合物は、生化学的アッセイにおいて元の化合物、即ち、結合された化学基または修飾のない本発明の対応する化合物と同じ挙動を示さなくてもよい。前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて不活性であってもよい。しかし、細胞または哺乳動物に摂取された後に、この修飾化合物の結合された化学基は自然に，または内因性の酵素または酵素系により除去されて、本発明の化合物、即ち元の化合物を生じることができる。「摂取」は、細胞または哺乳動物内における当該化合物の実質的濃度を導く何等かのプロセスとして定義される。細胞または哺乳動物内への摂取の後で、かつ前記結合された化学基の除去、または前記環状化合物の加水分解の後に、当該化合物は元の化合物と同じ構造を有することにより、それらの活性を回復し、従って摂取後には細胞内および／またはインビボにおいて活性になる。
【０１４１】
こうして、「インビボで水素に変換され得る官能基」の用語は、それを必要としている患者に対して本発明の化合物を投与したときに、例えば酵素的に，または胃の中の酸性環境によって水素に変換され得る如何なる基をも含むものである。
【０１４２】
「治療的な有効量」の用語は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する薬物または医薬の量を意味し、研究者、獣医または医師等によって探究される。
【０１４３】
＜化合物の合成＞
本発明の一つの側面に従えば、本発明の化合物は以下の反応スキームに示したようにして調製され、ここでの出発材料はAldrich社、Fluka社およびLancaster社のような会社から購入でき、または化学文献に記載された標準的な方法により調製することができる。
【０１４４】
方法Ａ：
【化１３】

【０１４５】
置換ケトン（IA）を、25〜70℃の温度において、式（IIA）のシアノアセテート、溶媒（例えばMeOH、EtOH、i-PrOH、tert-BuOHまたはDMF）、塩基（例えばトリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン）および硫黄の混合物と反応させることにより（IIIA）を得る。これを塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、K₂CO₃またはNa₂CO₃）の補助の下に、溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはアセトン）中において、式（IVA）の活性化されたオキザレートとカップリングさせて（I）を得る。ここで、A、M、W、W1、R₁、R₂、R₃、およびR₄は上記で定義した通りである。保護基R₁およびR₂は、当業者に公知の方法によって除去することができる。
【０１４６】
式（IA）のケトンは、次のような公知の文献を参照して得ることができ：J. Med. Chem. (1993) 683; J. Med. Chem. (1997) 226; Chem. Pharm. Bull. (1969) 434; J. Am. Chem. Soc. (1952) 2215; J. org. Chem. (1968) 4376; and Eur. J. Med. Chem. Chim.Ther. (1987) 383、または以下の方法のうちの一つを用いて得ることができる。
【０１４７】
方法Ｂ：
【化１４】

【０１４８】
D. L. CominsがJ. HeterocyclicChem., 36, 1491 (1999) に記載したようにして調製できる式（VIB）の置換ケトンを、当業者に既知の保護基（PGX）除去条件下で反応させて、化合物（VIIB）を得る。これを溶媒（例えばプロピオニトリル）中のMe₃P⁺CH₂CN(I^-)で処理したときに、分子内環化させて、式（IA）のケトンを得ることができる。ここで、A、R₃およびR₄は上記で定義したとおりである。
【０１４９】
方法Ｃ：
【化１５】

【０１５０】
式（IIC）の置換ケトンを、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはEtOH）中で、塩基触媒（例えばLDA、水素化ナトリウム、K₂CO₃ またはEtO^-Na⁺）下において、二官能化されたアルキル化剤（IIIC）と反応させ、（IVC）を得る。当業者に既知の条件下で保護基（PG）を除去し、続いて、溶媒（例えばプロピオニトリル）中で例えばMe₃P⁺CH₂CN(I^-)触媒による分子内環化により、式（VC）のケトンを生じさせる。これは、不活性溶媒（例えばトルエン）中で加熱したときに脱炭酸して、式（IA）のケトンを与える。ここで、XおよびX1は独立に、ハロゲンまたはS0₂Meであり、またA、R₃およびR₄は上記で定義したとおりである。
【０１５１】
方法Ｄ：
【化１６】

【０１５２】
2N硫酸中の硫酸セリウム（IV）で処理したときに、式（IID）の置換ケトンを分子内環化させることにより、式（IA）のケトンを与える。ここで、R₃、R₄、R₉およびR₂₂は上記で定義した通りである。
【０１５３】
方法Ｅ：
【化１７】

【０１５４】
式（IIE）の置換カルボン酸エステルを、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはEtOH）中で、塩基触媒（例えばn-BuLi、LDA、水素化ナトリウム、K₂CO₃またはEtO^-Na⁺）の下に、低温（例えば-50〜-78℃）においてリン酸メチル（IIIE）と反応させることにより、式（IVE）のウィッティッヒ試薬を得る。Horner-Wadsworth Emmons条件（Chem. Ber. 92, 2499 (1959) およびJ. Am. Chem. Soc. 83、1733 (1961)）の下で、（IVE）を式（VE）のアルデヒドと反応させ、またはアセトニトリル中のK₂CO₃と反応させた後、当業者に既知の脱保護工程を行うことにより（VII）を得る。還流温度の溶媒（例えばトルエン）中において、塩基（例えばCs₂CO₃）に触媒された分子内環化により、式（IA）のケトンを生じさせる。ここで、R₃、R₄、R₉およびR₁₀は上記で定義した通りである。
【０１５５】
方法Ｆ：
【化１８】

【０１５６】
式（IIF）の置換カルボン酸エステルを、溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中でグリニャール試薬（IIIF）と反応させて（IVF）を得、これを式（VF）の置換アクリレートに添加して（VIF）を得る。還流温度の溶媒（例えばトルエン）中で、塩基（例えばCs₂CO₃）に触媒された分子内環化を行い、続いて当業者に既知の熱的脱炭酸を行うことにより式（IA）のケトンを生じる。ここで、R₃、R₄、R₉およびR₁₀は上記で定義した通りである。
【０１５７】
方法Ｇ：
【化１９】

【０１５８】
置換ピリジン（IIG）をハロゲン化炭酸エステル（R₃₅OCO-Hal）と反応させ、続いて溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはエタノール）中でハイドライド還元（例えばNaBH₄）を行うことにより、式（IIIG）のピペリジンを得る。これを溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中でグリニャール試薬（IVG）と反応させることにより、当業者に既知の保護基（PG）除去の後に式（VG）の化合物を得る。式（VG）の化合物を式（VIG）の置換アクリレートに加えて、（VIIG）を得る。還流温度の溶媒（例えばトルエン）中において、塩基（例えばCs₂CO₃）に触媒された分子内環化と、これに続く当業者に既知の熱的脱炭酸によって、式（IA）のケトンが生じる。ここで、Halはハロゲンであり、R₃₅はC₁-C₁₀アルキル、アリール、C₁-C₁₀アルキルアリールであり、またアルキル基およびアリール基は上記の通り任意に置換され、またR₁、R₂、R₃、R₄、R₉およびR₁₀は上記で定義した通りである。
【０１５９】
方法Ｈ：
【化２０】

【０１６０】
式（IIH）のケトンを、Storkのエナミン条件（G. Stork J. Org. Chem. 85、207-222 (1963)）下において、式（IIIH）の環状アミンと反応させてエナミン（IVH）を得る。これを、式（VH）の置換アクリレートと反応させて、式（VIH）のケトンを与える。当業者に既知の（VIH）のケタール化に続いて、当業者に既知の保護基の除去およびカルボキシレートのハイドライド還元（例えばLiAlH₄、DiBAL、LiBH₄、またはAlH₃）により、（VIIIH）を得る。これは、溶媒（例えばプロピオニトリル）中において、例えばMe₃P⁺CH₂CN(I^-)に触媒された分子内環化を受けて、式（IA）のケトンを生じる。ここで、Aは環状アミン（例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン）であり、またR₁、R₃、R₄、R₉およびR₁₀は上記で定義したとおりである。
【０１６１】
本発明のための好ましいプロドラッグ類には、本発明の化合物のアシルオキシメチルエステル、またはアシルオキシメチルカルバメートが含まれ、これらは一般的な方法に従って調製すればよい（C.Schultz et al、J. Biol. Chem., 1993, 268: 6316-6322）および（Alexander, J. et al., J. Med. Chem. 1991、34 : 78-81）。
【０１６２】
カルボン酸（1当量）を乾燥アセトニトリル中に懸濁させる（0.1mmol当り2 mL）。ジイソプロピルアミン（3.0当量）を添加し、続いてブロモメチルアセテート（1.5当量）を加える。この混合物を、窒素下において室温で一晩撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去して油状物を得、これを酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄する（３×）。無水硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得る。この生成物を、適切な様倍系を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１６３】
細胞または哺乳動物に摂取された後に、結合されていた化学基が除去されたこと、または環状化合物が加水分解されたことを確認するために、当業者に既知の多くの方法を使用することができる。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、その一例を以下に述べる。アメリカン組織タイプコレクションまたは他の同様の政府もしくは商業的な供給源から入手できる哺乳類細胞株を、前記修飾された化合物と共にインキュベートする。当業者に周知の条件でインキュベートした後に、細胞を適切に洗浄し、溶解し、溶解物を単離する。当業者に周知の適切な対照を含めなければならない。また、当業者に周知の多くの異なる方法を使用して、前記溶解物から前記化合物を抽出および精製する。前記化合物は結合された化学基を保持しているかもしれず、保持していないかも知れないし、また前記環状化合物は加水分解されているかも知れず、加水分解されていないかも知れない。同様に、当業者に周知の多くの異なる方法を使用して、前記精製された化合物を構造的および化学的に特徴づけすることができる。前記精製された化合物は前記細胞溶解物から単離されたものであり、従って前記細胞株によって摂取されたものであるから、前記構造的および化学的に特徴付けられた化合物と、前記元の修飾されていない化合物（即ち、前記結合された化学基がないもの、または前記非環状化合物）との比較は、直ちに、結合された化学基が細胞内で除去されたかどうか、または前記環状化合物が加水分解されたかどうかに関する情報を、当業者に対して提供するであろう。更なる分析として、本発明において詳細に説明するように、前記精製された化合物を酵素的速度分析にかけてもよい。速度論的プロファイルが前記結合された化学基のない元の化合物と同様で、且つ前記修飾された化合物とは異なっていれば、これにより、前記化学基が除去されているか、または前記環状化合物が加水分解されていることが確認される。同様の技術を使用して、動物および哺乳動物の個体において本発明の化合物を分析してもよい。
【０１６４】
その構造の中に塩基性基または酸性基が存在している式１の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。-COOH、5-テトラゾリル、または-P(O)(OH)₂のような酸性置換基が存在するときは、投与形態として使用するための、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、およびカルシウム塩等が存在し得る。アミノ基またはピリジルのような塩基性ヘテロアリール基のような塩基性基が存在するときは、塩酸塩、臭素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびピクリン酸塩等、並びに本明細書の一部として援用するJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) 列記された薬学的に許容可能な塩に関連した酸の塩を含む酸性塩を、投与形態として使用することができる。
【０１６５】
また、-COOHまたは-P(O)(OH)₂ が存在する場合、薬学的に許容可能なエステル、例えばメチル、tert-ブチル、およびピバロイルオキシメチル等のようなエステル、並びに持続的放出処方またはプロドラッグ処方として使用するために、可溶性もしくは加水分解特性を修飾するための、当該技術において既知のエステルを用いることができる。加えて、本発明の幾つかの化合物は、水または普通の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含されるものである。
【０１６６】
本発明はまた、本発明の新規な治療方法に用いるための、適切な局所的、経口的および非経腸的的な薬学処方を提供する目的を有している。本発明の化合物は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシールのように、経口投与することができる。経口的使用のための組成物は、洗練されたまたは口に合った薬学的製剤を製造するために、甘味剤、香料、着色剤および保存剤の群から選択される一以上の物質を含有してもよい。
【０１６７】
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、当該活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；（２）顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；（３）結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、またはアカシア；および（４）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。これらの錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させことにより、長期の持続作用を提供するための公知の技術によってコーティングされてもよく、またはコーティングされなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。また、制御放出のための浸透圧療法錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号、同第4,160,452号および同第4,265,874号に記載の技術を使用してコーティングを行ってもよい。
【０１６８】
経口使用のための処方は硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、その中では活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。また、それは軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、その中では活性成分が水または油性媒質（例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と混合される。
【０１６９】
水性懸濁液は、通常は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分を含んでいる。このような賦形剤は、次のものであってよい：（１）懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスガムおよびアカシアガム；（２）分散剤または湿潤剤、これは(a) レシチンのような天然に存在するホスファチド；(b) アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート；(c) エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン-オキシセタノール（heptadecaethylen-oxycetanol）; (d) エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート；または (e) エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであってよい。
【０１７０】
当該薬学的組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法に従って処方することができる。この滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。就中、使用し得る許容可能な担体および溶媒は、水、リンゲル氏溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒質として慣習的に用いられる。この目的のためには、合成のモノまたはジグリセリドを含む如何なるブランドの不揮発性油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射液の調製に使用してもよい。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、直腸内投与のための座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して該薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製することができる。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞のような、リポソームデリバリー系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１７３】
局所的用途のためには、式１の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。
【０１７４】
本発明の化合物の投与量レベルは、１日に体重１キログラム当り約0.5mg〜約100mgであり、好ましい投与量範囲は体重１キログラム当り約20mg〜約50mg（患者当り１日約25mg〜約5g）である。単回投与量形態を製造するためにキャリア材料と組合せ得る活性成分の量は、治療すべきホストおよび特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を目的とした処方は、全組成物の約5〜約95％で変化し得る適切かつ便宜な量のキャリア材料と共に、5mg〜1gの活性化合物を含有し得る。単位投与量形態は、一般には約5mg〜約500mgの活性成分を含有するであろう。
【０１７５】
しかし、如何なる特定の患者のための特定の投与量レベルも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時期、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存するであろう。
【実施例】
【０１７６】
式１の化合物およびこれらを含んだ製剤の調製方法を以下の例でさらに説明するが、これらの例は限定的に解釈されるべきではない。
【０１７７】
以下、TLCは薄膜クロマトグラフィ、CDCl₃は重クロロホルム、CD₃0Dはテトラ重水素メタノール、およびDMSO-d₆はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析またはNMRのいずれかにより確認され、標題化合物の特徴的プロトンを指定するピークは適切な箇所で提示される。¹H-NMR シフト(δH)は、内部参照基準としてのテトラメチルシランからの低磁場(down field)を百万分の一単位(ppm)で表す。M.p.は融点であり「℃」で表され、補正されていない。カラムクロマトグラフィは、メルクシリカゲル60(Art. 9385)上で、W. C. Stillet al., J. Org. Chem. 43：2923(1978)により記載された技術を用いて実施された。HPLC分析は５μｍC₁₈ 4×250mmカラムを用い、実験の箇所に記載されるように、流速＝１mL／分の水およびアセトニトリルの様々な混合物で溶出させて行う。
【０１７８】
出発物質として用いられる化合物には、公知の化合物、または、それ自体既知方法により容易に調製できる化合物の何れかを用いる。
【０１７９】
例１
【化２１】

【０１８０】
2-(オキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン(1.4g，10mmol)（J. Med. Chem.(1993)，683の記載どおりに調製）、硫黄(0.32g，10mmol)、モルホリン(1.5mL)およびシアノ酢酸tert-ブチル(1.41g，10mmol)をエタノール(30mL)中に溶解させ、50℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解させ、水中の炭酸ナトリウム水溶液(2M)を用いて洗浄した。相を分配し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、次のように調整された溶出剤を用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけた：アンモニア水溶液(25％)をエタノール(99.9％)と7：93の比で混合させて成分Ａを作製した。成分Ａを塩化メチレンと15：85の比で混合させることにより、溶出剤を調整した。これにより900mg(31％)の2-アミノ-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１８１】
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.20(s，2H)，4.16，3.52(ab-syst，2H)，3.10-2.95(m，5H)，1.74(m，1H)，1.72(m，1H)，1.53(s，9H)，1.20(m，2H)。
【０１８２】
2-アミノ-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(900mg，3.1mmol)およびイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tertブチルエステル(2mL)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、次のように調整された溶出剤を用いたシリカ(40g)上のクロマトグラフィにかけた：アンモニア水溶液(25％)をエタノール(99.9％)と7：93の比で混合させ成分Ａを作製した。成分Ａを塩化メチレンと10：90の比で混合させることにより溶出剤を調整した。これにより917mgの2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tertブチルエステルを得た。
【０１８３】
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.33，3.75(ab-syst，2H)，2.96-3.25(m，5H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)。
【０１８４】
上記の2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンの混合物(1：1，15mL)中に溶解させ、２時間撹拌した。溶剤の蒸発に続き、塩化メチレンを用いた共蒸発(coevaporation)を３回(5mL)行い、618mgの標題化合物を固体で得た。
【０１８５】
LC-MS：m/z：311[M+H]⁺。
【０１８６】
¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ4.55，4.25(ab-syst，2H)，3.81(s，1H)，3.3-3.45(m，4H)，1.51-1.72(m，4H)。
【０１８７】
C₁₃H₁₄N₂O₅S, 1.5×C₂HF₃O₂についての計算値：C，39.92％；H，3.25％；N，5.82％；実測値：C，39.87％；H，3.57％；N，6.02％。
【０１８８】
例２
【化２２】

【０１８９】
2-(エトキシオキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル
例１と同様に、ただしシアノ酢酸tert-ブチルをシアノ酢酸エチルに代え、かつイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステルを塩化エチルオキザリルに代え、最終的に最後の工程を省略して標題化合物を調製した。
【０１９０】
LC-MS：m/z：367.0[M+H]⁺。
【０１９１】
¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ1.31(m，6H)，1.45(m，1H)，1.73(m，1H)，1.76(m，1H)，1.86(m，1H)，3.35(m，3H)，3.51(m，1H)，3.70(m，1H)，4.36(m，5H)，4.65(m，1H)。
【０１９２】
C₁₇H₂₂N₂O₅S，HClについての計算値：C，50.68％；H，5.75％；N，6.95％； 実測値：C，50.45％；H，5.75％；N，6.85％。
【０１９３】
例３
【化２３】

【０１９４】
2-(オキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル
例１と同様に、ただしシアノ酢酸tert-ブチルをシアノ酢酸エチルに代えて、標題化合物を調製した。
【０１９５】
LC-MS：m/z：339.2[M+H]⁺。
【０１９６】
C₁₅H₁₈N₂O₅S, 2×C₂HF₃O₂についての計算値：C，40.29％；H，3.56％；N，4.95％； 実測値：C，40.24％；H，3.58％；N，5.10％。
【０１９７】
例４
【化２４】

【０１９８】
2-(オキザリルアミノ)-9H-4,7-ジヒドロ-4,8-メタノ-ベンゾ[f]チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1,3,4,6-テトラヒドロ-2,6-メタノ-ベンゾ[c]アゾシン-5-オン(Chem. Pharm. Bull. 17, 434-453(1969)の記載どおりに調製）を出発物質として用いて例１と同様に調製した。この化合物をアンモニア水に溶解させ、水を溶出剤として用いた逆相シリカ(RP-18)に供して分析試料を調製した。化合物はトリフルオロ酢酸アンモニウムとともに共溶出した(co-elute)。
【０１９９】
LC-MS：m/z：359.2[M+H]⁺。
【０２００】
¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ3.55(ab-syst，2H)，4.32(d，2H)，4.80,(ab-syst，2H)，4.95(s，1H)，7.02(m，4H)，7.34(m，1H)。
【０２０１】
2 C₁₇H₁₄N₂O₅S, H₂O, 6 C₂HF₃O₂, 7NH₃についての計算値：C，35.92％；H，3.74％；N,10. 02％；実測値：C，35.96％；H，3.95％；N，10.15％。
【０２０２】
例５
【化２５】

【０２０３】
2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,8-テトラヒドロ-4,7-メタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-4-オン（J. Org. Chem (1968), 4376の記載どおりに調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０２０４】
LC-MS：m/z：297.1[M+H]⁺。
【０２０５】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.72，4.38(ab-syst，2H)，4.09(t，1H)，3.73(t,1H)，3,54(d，1H)，3.46(dd， 1H)，3.38(m，1H)，2.21(m，1H)，2.11(m，1H)。
【０２０６】
C₁₂H₁₂N₂O₅S, 1.5×C₂HF₃O₂, H₂Oについての計算値：C，37.82％；H，3.07％；N，5.88％；実測値：C，37.75％；H，2.99％；N，5.62％。
【０２０７】
例６
【化２６】

【０２０８】
9-メチル-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、8-メチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683 およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215の記載どおりに調製）を出発物質として用いて例１と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０２０９】
LC-MS：m/z：325.1[M+H]⁺。
【０２１０】
C₁₄H₁₆N₂O₅S, C₂HF₃O₂, H₂Oについての計算値：C，42.11％；H，4.20％；N，6.14％；実測値：C，42.16％；H，4.04％；N，5.96％。
【０２１１】
例７
【化２７】

【０２１２】
2-(オキザリルアミノ)-6-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、7-フェニル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン(Eur. J. Med. Chem.Chim. Ther.(1987)，383-392の記載どおりに調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０２１３】
LC-MS：m/z:387.0[M+H]⁺。
【０２１４】
C₁₉H₁₈N₂O₅S, C₂HF₃O₂ 1.5×H₂Oについての計算値：C，47.82％；H，4.20％；N，5.31％；実測値：C，47.88％；H，3.82％；N，5.23％。
【０２１５】
例８
【化２８】

【０２１６】
7-メチル-2-(オキザリルアミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
8-メチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン:
【化２９】

【０２１７】
6-メチルニコチン酸メチルエステル(32.5g，0.2モル)、メタノール(250mL)、酢酸(50mL)および酸化プラチナ(2g)を３日間４気圧で室温にて水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、2M 炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤真空下で除去し、11.7gの6-メチルイソニコチン酸をジアステレオマー混合物で得、これをさらに生成せずに次の工程に直接用いた。6-メチルイソニコチン酸(7.0g)を、エタノール(70mL)およびアクリル酸エチル(5.8mL)中で一晩還流させた。揮発成分を真空下で除去して残渣(11.3g)を得た。この残渣の一部(7.2g)をトルエン(30mL)中に溶解させ、トルエン(50mL)中のカリウムtert-ブトキシド(8.6g)の還流している溶液中に１時間にわたり滴下添加した。還流を更に２時間続けた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水(100mL)および濃塩酸(100mL)の混合物中で一晩還流させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水中に溶解させ、炭酸カリウムを用いて塩基性(pH11)にした。この水溶液相を塩化メチレンを用いて抽出し(3×200mL)、合体した有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶剤真空下で除去することにより、5.3gの8-メチル-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オンをジアステレオマー混合物として得た。LC-MS：m/z：154.0[M+H]⁺。
【０２１８】
標題化合物に至る残りの工程は例１の記載と同様に実施した。HPLC(B1)：R_t：11.38分および11.81分。
【０２１９】
LC-MS：m/z：325.0[M+H]⁺。
【０２２０】
C₁₄H₁₆N₂O₅S, 1.5×C₂HF₃O₂についての計算値。C，41.22％；H，3.56％；N，5.65％；実測値：C，41.03％；H，3.62％；N，5.56％。
【０２２１】
例９
【化３０】

【０２２２】
2-(オキザリルアミノ)-7-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
出発物質8-フェニル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オンを例８の記載と同様に調製し、標題化合物を得るまでの残りの工程は例１の記載と同様に実施した。
【０２２３】
LC-MS：m/z：387.1[M+H]⁺。
【０２２４】
C₁₉H₁₈N₂O₅S, 1.5×C₂HF₃O₂, 0.5×H₂Oについての計算値：C，46.65％；H，3.65％；N，4.95％； 実測値：C，46.63％；H，3.77％；N，4.97％。
【０２２５】
例10
【化３１】

【０２２６】
2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,7-エタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-オン（J. Med.Chem., 40;(1997)，226-235の記載どおりに調製）を出発物質として用いて例１と同様に調製した。
【０２２７】
LC-MS：m/z：311[M+H]⁺。
【０２２８】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，3.11(m，2H)，3.21(m，2H)，4.14(m，1H)，4.67(s，2H)，10.4(s，1H)，12.3(s，1H)。
【０２２９】
C₁₃H₁₄N₂O₅S, 2×C₂HF₃O₂, 1×H₂Oについての計算値：C，36.70％；H，3.26％；N，5.03％； 実測値：C，36.92％；H，3.08％；N，5.14％。
【０２３０】
例11
【化３２】

【０２３１】
2-(オキザリルアミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ベンゾ[g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸
4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル(7.0g，26mmol)をアセトン(150mL)および炭酸カリウム(7.1g，52mmol)中に溶解させ、ブロモキシレン(13.6g，52mmol)を添加し、混合物を一晩還流させた。揮発成分を真空下で除去し、塩化メチレンを添加した。沈殿物を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮し、塩化メチレンおよびlater 酢酸エチル／塩化メチレン(1：20)を溶出剤として用いるシリカ(38×5.5cm)上のクロマトグラフィにかけ、4.5g(38％)の3-(2-ブロモメチルベンジル)-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステルを油状物で得た。
【０２３２】
LC-MS：m/z：354.0[M+H−t-but]⁺および398.0[M+H−Boc]⁺。
【０２３３】
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.05(t，3H)，1.47(s，9H)，2.50(bm，1H)，2.78(bm，1H)，3.03(bm，1H)，3.18(bm，1H)，3.50(d，1H)，4.02(bm，2H)，4.56(ab-syst，2H)，4.75(bm，1H)。
【０２３４】
3-(2-ブロモメチルベンジル)-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル(2.5g 5.5mmol)を、トリフルオロ酢酸(16mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物中に溶解させ、15分室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩化メチレン(10mL)を用いて２回共蒸発させた(coevaporated)。残渣をテトラヒドロフラン(150mL)およびトリエチルアミン(15mL)の混合物中に溶解させ、一晩還流させた。沈殿物を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、1.4g(94％)の5-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロ-2,6-メタノ-ベンゾ[c]アゾニン-6-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２３５】
LC-MS：m/z：274[M+H]⁺。
【０２３６】
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.18(m，1H)，1.27(t，3H)，1.95(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.32(m，1H)，3.40(d，1H)，3.55(t，2H)，3.94(d，1H)，4.03(d，1H)，4.22(q，2H)，4.30(d，1H)，7.10-7.21(m，4H)。
【０２３７】
1,3,4,7-テトラヒドロ-2,6-メタノ-ベンゾ[c]アゾニン-5-オン
【化３３】

【０２３８】
5-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロ-2,6-メタノ-ベンゾ[c]アゾニン-6-カルボン酸エチルエステル(1.4g，5.12mmol)を(15mL)および濃塩酸(15mL)の混合物中に溶解させ、一晩還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(15mL)中に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし(pH11)、塩化メチレンを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて0.76g(74％)の1,3,4,7-テトラヒドロ-2,6-メタノ-ベンゾ[c]アゾニン-5-オンを得た。
【０２３９】
LC-MS：m/z：202[M+H]⁺，220[M+H₂O+H]⁺(水和物)。
【０２４０】
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.15(dt, 1H)，1.85(m，1H)，2.74(m，1H)，3.12(dd，1H)，3.21(m，2H)，3.32(d，1H)，3.50(s，1H)，4.05(d，1H)，4.33(d，1H)，7.05(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，1H)。
【０２４１】
標題化合物を得る残りの工程は例１の記載と同様に実施した。
【０２４２】
LC-MS：m/z：373.4[M+H]⁺。
【０２４３】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-de)：δ3.30(m，1H)，3.48(d，1H)，3.75(m，1H)，3.93(m，2H)，4.13(d，1H)，4.44(d，1H)，4.54(d，1H)，4.78(d，1H)，6.76(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，1H)。
【０２４４】
C₁₈H₁₆N₂O₅S, 2×C₂HF₃O₂, 1×H₂Oについての計算値：C，42.73％；H，3.26％；N，4.53％；実測値：C，43.07％；H，3.16％；N，4.37％。
【０２４５】
例12
【化３４】

【０２４６】
2-(オキザリルアミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ナフト[2.3-g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸
標題化合物を、例11の記載と同様に調製した1,3,4,7-エトラヒドロ-2,6-メタノ-ナフト[2,3-c]アゾニン-5-オンを出発物質として用いて、例１のもとで記載された方法により調製した。
【０２４７】
LC-MS：m/z：423.0[M+H]⁺。
【０２４８】
C₂₂H₁₈N₂O₅S, 1×C₂HF₃O₂, 2×H₂Oについての計算値：C，50.35％；H，4.05％；N，4.89％；実測値：C，50.24％；H，3.84％；N，4.94％。
【０２４９】
例13
【化３５】

【０２５０】
2-(オキザリルアミノ)-5,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
標題化合物を、商業的に入手可能なN-(tert-ブチルオキシカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン3-オンを出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０２５１】
LC-MS：m/z：297[M+H]⁺。
【０２５２】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.70(bs,1H)，12.29(s，1H)，9.24(bs，2H)，5.05(bs，1H)，4.32(bs，1H)，3.26(dd， 1H)，2.94(d，1H)，2.16(m，3H)，1.80(m，1H)。
【０２５３】
C₁₂H₁₂N₂O₅S, 3.15×C₂HF₃O₂についての計算値：C，33.53％；H，2.33％；N，4.27％；実測値：C，33.61％；H，2.44％；N，4.25％。
【０２５４】
例14
【化３６】

【０２５５】
2-(オキザリルアミノ)-4,6,7,9-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-f][1,4]-オキサゾシン-3カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-4-オキサ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン(の記載どおりに調製J. Med. Chem.(1993)，36,683)を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。LC-MS：m/z：313[M+H]⁺。
【０２５６】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：812.32(bs,1H)，5.52(bs，1H)，4.71(d(AB)、1H)，4.58(d(AB),1H)，3.71(d，1H)，3.60-3.30(m，5H)。
【０２５７】
C₁₂H₁₂N₂₀₁₀S, 0.75×C₂HF₃O₂についての計算値：C，40.76％；H，3.23％；N，7.04％；実測値：C，40.90％；H，3.84％；N，6.73％。
【０２５８】
例15
【化３７】

【０２５９】
2-(オキザリルアミノ)-9-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-フェネチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683and J. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載されたオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１のもとで記載された方法により調製した。
【０２６０】
例16
【化３８】

【０２６１】
2-(オキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸8-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン
【化３９】

【０２６２】
6-メチルニコチン酸メチルエステル(3g，0.02モル)、ベンズアルデヒド(6.3g，0.06モル)、無水酢酸(6mL)および1,3-キシレン(16mL)を２日間還流で加熱した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／石油ベンゼン(1：9，20mL)から結晶化させた。これにより3.15gの6-スチリールニコチン酸メチルエステルを得、これをさらに生成せずに次の工程に直接用いた。6-スチリールニコチン酸メチルエステル(3g，0.012モル)、酢酸(150mL)および酸化プラチナ(0.6g)を３日間４気圧で室温にて水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、2M 炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤真空下で除去した。残渣をシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、次のように調製された溶出剤を用いた：アンモニア水溶液(25％)をメタノールと7：93の比で混合させ成分Ａを作製した。成分Ａを塩化メチレンと1：9の比で混合させることにより溶出剤を調製し、1.6g(52％)の6-フェネチルイソニペコチン酸メチルエステルをジアステレオマー混合物として得、これを次の工程に直接用いた。6-フェネチルイソニペコチン酸メチルエステル(1.6g)をアクリル酸tert-ブチル(1g)とともにエタノール(25mL)中で２日間還流させた。揮発成分を真空下で除去して残渣を残し、これを酢酸エチル／石油ベンゼン(1：4)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけて1.4g，(58％)の1-(2-tert-ブトキシ-カルボニル-エチル)-6-フェネチルイソニペコチン酸メチルエステルをジアステレオマー混合物として得、これを次の工程に直接用いた。1-(2-tert-ブトキシ-カルボニル-エチル)-6-フェネチルイソニペコチン酸メチルエステル(1.4g)をトルエン(15mL)中に溶解させ、トルエン(25mL)中のtert-ブトキシドカリウム(1.2g)の還流溶液に１時間にわたり滴下添加した。還流をさらに５時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(20mL)および濃塩酸(20mL)の混合物中で一晩還流させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水中に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いて塩基性(pH11)にした。水溶液相を酢酸エチルを用いて抽出し(3×40mL)、合体した有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：1)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、930mg,(99％)の8-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オンをジアステレオマー混合物として得た。
【０２６３】
LC-MS：m/z：244.2[M+H]⁺。
【０２６４】
8-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン(930mg，3.82mmol)、硫黄(134mg，4.21mmol)、モルホリン(0.7mL)およびシアノ-酢酸tert-ブチル(594mg，4.21mmol)をエタノール(20mL)中に溶解させ、50℃にまで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解させ、水(2M)中の炭酸ナトリウムの水溶液を用いて洗浄した。相を分配し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：5)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより650mg(43％)の2-アミノ-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルをジアステレオマー混合物として得た。
【０２６５】
LC-MS：m/z：399.2[M+H]⁺。
【０２６６】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.15-7.30(m，5H)，6.00(s，2H)，4.29(d，1H)，3.92(d，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.05-3.22(bm，3H)，2.09-2.17(bm，1H)，1.63-1.90(bm，4H)，1.54(s，9H)。
【０２６７】
塩化メチレン(10mL)中の2-アミノ-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(650mg，1.6mmol)、N-エチル-ジイソプロピルアミン(0.84mL)を０℃にまで冷却した後、tert-ブチルオキザリルクロライド(820mg，4.9mmol)中に溶解させ、この混合物に塩化メチレン(10mL)を添加し、０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：3)を溶出剤として用いるシリカ(40g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより２つの化合物を得た：
（Ｉ）酢酸エチル／石油ベンゼン(1：3) R_f 0.6；262mgの2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを光学異性体の混合物として得た。
【０２６８】
LC-MS：m/z：527.2[M+H]⁺。
【０２６９】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.15-7.30(m，5H)，4.45(d，1H)，3.72(d，1H)，3.19-3.29(t，2H)，2.61-2.83(m，4H)，2.11-2.17(m，1H)，1.69-1.93(m，3H)，1.61(s，18H)，1.14-1.28(m，2H)。
【０２７０】
（II）R_f 0.4；400mgの2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを光学異性体の混合物として得た。
【０２７１】
LC-MS：m/z：527.2[M+H]⁺。
【０２７２】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.16-7.31(m，5H)，4.10および3.90(ab-syst，2H)，3.12-3.24(m，3H)，2.84-2.90(m，1H)，2.61-2.74(m，2H)，1.88-1.81(m，3H)，1.69-1.71(m，1H)，1.61(s，18H)，1.33-1.39(m，2H)。
【０２７３】
上記の化合物（Ｉ）2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン(1：1.5mL)の混合物中に溶解させ、２時間撹拌した。ジエチルエーテル(5mL)を添加し、沈殿物を濾過除去し、210mgの標題化合物を固体で得た。
【０２７４】
LC-MS：m/z：415.2[M+H]⁺。
【０２７５】
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.19-7.85(m，5H)，4.70および4.48(ab-syst，2H)，3.69(s，2H)，3.55-3.63(bm，1H)，3.48(d，2H)，2.56-2.78(bm，2H)，2.17-2.32(bm，1H)，1.93-2.12(bm，2H)，1.50-1.66(bm，2H)。
【０２７６】
例17
【化４０】

【０２７７】
2-(オキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
例16からの化合物(II)、2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンの混合物(1：1，5mL)中に溶解させ、２時間撹拌した。ジエチルエーテル(5mL)を添加し、濾過を経て83mgの固体の標題化合物を得、これは例16の標題化合物の立体異性体であった。
【０２７８】
LC-MS：m/z：415.2[M+H]⁺。
【０２７９】
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.15-7.34(m，5H)，4.60，4.47(ab-syst，2H)，3.75(s，2H)，3.55-3.63(bm，3H)，2.56-2.70(bm，2H)，1.75-1.98(bm，4H)，1.20-1.28(bm，1H)。
【０２８０】
例18
【化４１】

【０２８１】
2-(オキザリルアミノ)-5-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
6-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン
【化４２】

【０２８２】
メチルピペリジオン-3-カルボキシレート(25g，0.13mol)、炭酸水素ナトリウム(24g，0.28mol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(34g，0.155mol)を、1,4-ジオキサン／水(1：1，320mL)中に溶解させ、一晩撹拌した。水(160mL)を添加し、有機物を酢酸エチルを用いて抽出した(3×200mL)。有機物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：6)を溶出剤として用いるシリカ(250g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより32.9g(99％)4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを得た。
【０２８３】
LC-MS：m/z：280.0[M+Na]⁺。
【０２８４】
¹H-NMR(300MHz，C_DC_l3)：δ11.97(s，1H)，4.06(s，2H)，3.78(s，3H)，3.57(t，2H)，2.37(t，2H)，1.49(s，9H)。
【０２８５】
塩化メチレン(40mL)中の4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル(5g，19.4mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(23mL)を−78℃にまで冷却した後、塩化メチレン中のトリフルオロメタンスルホン酸(13.7g，48mmol)を１時間にわたり添加した。この混合物を−78℃で２時間撹拌し、冷却槽を取り外して反応物を室温にまで加温した。溶剤を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：4)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより7.1gの4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを得た。
【０２８６】
LC-MS：m/z：412.1[M+Na]⁺。
【０２８７】
4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル(7.1g，18.3mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(640mg，0.55mmol)、トリエチルアミン(3.1mL)およびフェニルボロン酸(2.9g，23mmol)をN,N-ジメチル-ホルムアミド(50mL)中に溶解させ、３時間100℃で撹拌した。冷却し、水(50mL)を添加し、有機物を酢酸エチルを用いて抽出し(3×100mL)、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：8)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより3.18g(55％)の4-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを得た。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.26-7.35(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，4.25(s，2H)，3.61(t，2H)，2.51(bt，2H)，1.51(s，9H)。
【０２８８】
4-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル(3.17g，10mmol)を、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン(1：1，10mL)の混合物中に溶解させ、２時間撹拌した。溶剤の蒸発に続き、塩化メチレンを用いた共蒸発(co-evaporation)を経て、4-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチルエステルを得、これをさらに生成せずに次の工程に直接用いた。4-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチルエステルを、アクリル酸エチル(1.2g)を含んだエタノール(25mL)中で４日間還流させた。揮発成分を真空下で除去して残渣を残し、これを酢酸エチル／石油ベンゼン(1：4)を溶出剤として用いるシリカ(50g)上のクロマトグラフィにかけ、1.42g(45％)の1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２８９】
LC-MS：m/z：318.3[M+H]⁺。
【０２９０】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.35(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，4.16(q，2H)，3.45(s，3H)，3.39(t，2H)，2.89(t，2H)，2.72(t，2H)，2.53-2.63(m，4H)，1.27(t，3H)。
【０２９１】
メタノール／蟻酸(30mL，9：1)中で、1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(1.42g，4.5mmol)、および炭素上のパラジウム10％(1g，水を用いて50％湿潤)を３日間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：2)を溶出剤として用いるシリカ(50g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより682mg(47％)1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２９２】
LC-MS：m/z：320.2[M+H]⁺。
【０２９３】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.26-7.29(m，3H)，7.14-7.20(m，2H)，4.08-4.18(m，2H)，3.49(s，3H)，3.23-3.28(m，1H)，2.99-3.02(m，2H)，2.57-2.89(m，4H)，2.44-2.52(m，3H)，2.19-2.27(m，1H)，1.80-1.86(m，1H)，1.21-1.30(m，3H)。
【０２９４】
1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル(682mg，2.13mmol)をトルエン(10mL)中に溶解させ、トルエン(10mL)中のカリウムtert-ブトキシド(659mg)の還流している溶液に１時間にわたり滴下添加した。還流をさらに16時間続けた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水(10mL)および濃塩酸(10mL)の混合物中で一晩還流させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水中に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした(pH11)。この水溶液相を酢酸エチルを用いて抽出し(3×40mL)、合体した有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶剤真空下で除去して393mgの6-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オンを得、これをさらに生成せずに次の工程に直接用いた。
【０２９５】
標題化合物を得るに至る残りの工程は例１の記載と同様に行われた。
【０２９６】
LC-MS：m/z：387.1[M+H]⁺。
【０２９７】
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.27-7.58(m，5H)，4.76 and 4.54(ab-syst，2H)，4.09(s，1H)，3.53-3.62(m，2H)，3.11-3.62(m，4H)，2.15-2.18(m，1H)，1.91-2.02(m，1H)。C₂₁H₂₂N₂O₅S, 1×C₂HF₃O₂についての計算値：C，50.40％；H，3.83％；N，5.60％；実測値：C，50.43％；H，3.52％；N，5.24％。
【０２９８】
例19
【化４３】

【０２９９】
2-(オキザリルアミノ)-10-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のエチル-2-クロロニコチン酸塩(3.7g，20mmol)および塩化bis(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)(981mg，0.3mmol)に、窒素雰囲気下で、臭化フェネチル亜鉛の溶液(THF, 40mL中に0.5M)を添加し、この混合物を３日間撹拌した。塩化アンモニウム(20mL)の飽和溶液を添加し、水溶液相を酢酸エチルを用いて抽出し(3×30mol)、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油ベンゼン(1：4)を溶出剤として用いるシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ、これにより3.81g(75％)の2-フェネチルニコチン酸エチルを得た。
【０３００】
LC-MS：m/z：415.2[M+H]⁺。
【０３０１】
9-フェネチル-1-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オンおよび標題化合物をジアステレオマー混合物として得るに至る残りの工程は例16の記載と同様に行われた。
【０３０２】
LC-MS：m/z：415.1[M+H]⁺。
【０３０３】
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.17-7.33(m，5H)，4.79および4.50(ab-syst，2H)，3.71(s，2H)，3.24-3.63(bm，3H)，2.69-2.74(t，2H)，2.32-2.42(m，1H)，1.96-2.19(m，2H)，1.42-1.59(bm，2H)。
【０３０４】
C₂₁H₂₂N₂O₅S, 0.4×C₂HF₃O₂, 0.8×H₂Oについての計算値：C，54.83％；H，5.08％；N，5.85％； 実測値：C，54.77％；H，5.35％；N，5.80％。
【０３０５】
例20
【化４４】

【０３０６】
9-ヘプチル-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物をエナンチオマー混合物として調製した。これは、アルミナおよび溶出剤としてジクロロメタン／ヘプタン＝1：1を用いて例16の記載と同様にジアステレオマーに分離しされた1-アザ-2-ヘプチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質に用いて、例１のもとで記載された方法により調製された、例21に対するジアステレオマーであった。
【０３０７】
HPLC(A1)：R_t=24.20分(100％)
HPLC(B1)：R_t=29.03分
LC-MS：m/z：409[M+H]⁺。
【０３０８】
例21
【化４５】

【０３０９】
9-ヘプチル-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物は例20の立体異性体であり、1-アザ-2-ヘプチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem. (1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１のもとで記載された方法により調製された。
【０３１０】
HPLC(A1)：R_t=22.86分(100％)
LC-MS：m/z：409[M+H]⁺。
【０３１１】
例22
【化４６】

【０３１２】
2-(オキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-ペンチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０３１３】
LC-MS：m/z：381.2[M+H]⁺。
【０３１４】
C₁₈H₂₄N₂O₅S, 1.3×C₂HF₃O₂, 1×H₂Oについての計算値：C，45.09％；H，5.00％；N，5.09％； 実測値：C，45.25％；H，4. 91％；N，5.09％。
【０３１５】
例23
【化４７】

【０３１６】
9-(2-シクロへキシル-エチル)-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(2-シクロへキシル-エチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０３１７】
LC-MS：m/z：421.2[M+H]⁺。
【０３１８】
C₂₁H₂₈N₂O₅S，1×C₂HF₃O₂，1×H₂O：についての計算値：C，49.99％；H，5.65％；N，5.07％； 実測値：C，49.68％；H，5.42％；N，5.32％。
【０３１９】
例24
【化４８】

【０３２０】
9-(2-メチルスルファニル-エチル)-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(2-メチルスルファニル-エチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０３２１】
LC-MS：m/z：386.3[M+H]⁺。
【０３２２】
C₁₆H₂ON₂O₅S, 1×C₂HF₃O₂についての計算値：C，43.39％；H，4.54％；N，5.75％； 実測値：C，443.37％；H，4.25％；N，5.62％。
【０３２３】
例25
【化４９】

【０３２４】
9-(エチル)-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-エチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した。
【０３２５】
LC-MS：m/z：339[M+H]⁺。
【０３２６】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.41(bs，1H)，10.21(bs，1H)，4.79(dd， 1H)，3.75(bs,1H)，3.65-3.15(m，4H)，2.11(m，1H)，1.96(m，1H)，1.87(m，1H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)，1.35(m，1H)，1.12(t，3H)。
【０３２７】
C₁₅H₁₈N₂O₅S, 0.8×C₂HF₃O₂についての計算値：C，46.41％；H，4. 41％；N，6.52％；実測値：C，46.25％；H，4.80％；N，6.80％。
【０３２８】
例26
【化５０】

【０３２９】
2-(オキザリルアミノ)-9-(プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-プロピル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem. (1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３３０】
LC-MS：m/z：353[M+H]⁺。
【０３３１】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.28(bs,1H)，10.19(bs,1H)，4.85(dd，1H)，3.74(bs，1H)，3.60-3.15(m，4H)，2.00-0.90(m，11H)。
【０３３２】
C₁₆H₂ON₂O₅S, 0.65×C₂HF₃O₂についての計算値：C，48.72％；H，4.88％；N，6.57％；実測値：C，48.80％；H，5.25％；N，7.60％。
【０３３３】
例27
【化５１】

【０３３４】
2-(オキザリルアミノ)-9-(オクチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-オクチル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem. (1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３３５】
LC-MS：m/z：424[M+H]⁺。
【０３３６】
C₂₁H₃₀N₂O₅S, 1.0×C₂HF₃O₂, 1.7×H₂Oについての計算値：C，48.71％；H，6.11％；N，4.94％； 実測値：C，48.29％；H，5.93％；N，5.54％。
【０３３７】
例28
【化５２】

【０３３８】
2-(オキザリルアミノ)-9-(4-フェニル-ブチル))-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(4-フェニル-ブチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem. (1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３３９】
LC-MS：m/z：444[M+H]⁺。
【０３４０】
例29
【化５３】

【０３４１】
2-(オキザリルアミノ)-9-(2-シクロペンチル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(2-シクロペンチル-エチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質とし用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３４２】
LC-MS：m/z：408[M+H]⁺。
【０３４３】
例30
【化５４】

【０３４４】
9-(3-メチル-ブチル)-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(3-メチル-ブチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem. (1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質とし用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３４５】
LC-MS：m/z：382[M+H]⁺。
【０３４６】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.28(bs,1H)，4.6(bs,1H)，3.77-3.5(m，4H)，1.92(m，2H)，1.82(m，1H)，1.69(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，1.24(m，1H)，1.09(t，1H)，0.89(m，6H)。
【０３４７】
例31
【化５５】

【０３４８】
2-(オキザリルアミノ)-9-(4-フェニル-2-メチル-ブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、1-アザ-2-(4-フェニル-2-メチル-ブチル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質とし用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３４９】
LC-MS：m/z：458[M+H]⁺。
【０３５０】
C₂₄H₂₈N₂O₅S，1.5×C₂HF₃O₂についての計算値：C，51.67％；H，4.74％；N，4.46％； 実測値：C，51.45％；H，5.02％；N，4.56％。
【０３５１】
例32
【化５６】

【０３５２】
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例１の記載と同様に、ただしシアノ酢酸tert-ブチルをシアノ酢酸エチルに代え、最終の脱保護工程を省略して調製した。
【０３５３】
LC-MS：m/z：395.2[M+H]⁺。
【０３５４】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.20(m，1H)，1.25(t，3H)，1.48(m，3H)，1.58(s，9H)，3.01-3.25(m，5H)，3.74(d，1H)，4.29(d，1H)，4.25(m，2H)，12.5(s，1H)。
【０３５５】
C₁₉H₂₆N₂O₅S, 0.5×H₂Oについての計算値：C，56.56％；H，6.74％；N，6.94％； 実測値：C，56.56％；H，6.77％；N，6.90％。
【０３５６】
例33
【化５７】

【０３５７】
2-(イソプロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例１の記載と同様に、ただしシアノ酢酸tert-ブチルをシアノ酢酸エチルに、およびイミダゾール-1-イルオキソ-酢酸tertブチルエステルをイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸イソプロピルエステルに代え、かつ最終の脱保護工程を省略して調製した。
【０３５８】
LC-MS：m/z：381.0[M+H]⁺。
【０３５９】
例34
【化５８】

【０３６０】
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物を、例１の記載と同様に、ただしシアノ酢酸tert-ブチルの代わりにシアノ酢酸ベンジルを用い、最終の脱保護工程を省いて調製した。
【０３６１】
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.22(bt,1H)，1.40(m，1H)，1.62(s，9H，t-Bu)、1.66(t,1H)，1.69-1.75(m，1H)，2.95-3.13(m，5H)，3.74(d，1H)，4.31(d，1H)，5.35(m，2H，COOCH₂Ph)、7.41(m，5H)，12.53(s，1H,-NHCOCOt-Bu)。
【０３６２】
例35
【化５９】

【０３６３】
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物に至る残りの工程は例１の記載と同様に実施した。
【０３６４】
LC-MS：m/z：527.2[M+H]⁺。
【０３６５】
¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δ0.89(t，3H)，1.20-1.70(m，21H)，2.90-3.10(m，3H)，3.55(dd，1H)，3.81(dd，1H)，4.14(m，1H)，5.32(ab-syst，2H)，7.30-7.45(m，5H)，12.6(s，1H)。
【０３６６】
例36
【化６０】

【０３６７】
2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル
標題化合物に至る残りの工程は例１の記載と同様に実施した。
【０３６８】
LC-MS：m/z：465.2[M+H]⁺。
【０３６９】
¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)：δ0.90(t，3H),1. 20-1.82(m，27H)，2.9-3.23(m，4H)，3.58(dd， 1H)，4.37(m，2H)，12.5(s，1H)。
【０３７０】
例37
【化６１】

【０３７１】
9-(3-シクロへキシル-プロピル)-2-(オキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を調製した（ジアステレオマー混合物として）例１のもとで記載された方法により、1-アザ-2-(3-シクロへキシル-プロピル)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-4-オン（J. Med. Chem.(1993)，683およびJ. Am. Chem. Soc.(1952)，2215に記載のオン類と同様の手順により調製）を出発物質として用いて例１の記載と同様に調製した（ジアステレオマー混合物として）。
【０３７２】
LC-MS：m/z：435[M+H]⁺。
【０３７３】
C₂₂H₃₀N₂O₅S, 1.5×H₂Oについての計算値：C，50.08％；H，5.95％；N，4.87％；実測値：C，49.63％；H，5.49％；N，4.81％。
【０３７４】
例38
【化６２】

【０３７５】
9-ペンチル-2-(イソ-プロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
標題化合物を、例１の記載と同様に、ただしイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸 tert-ブチルエステルをイミダゾール-1-イル-オキソ酢酸イソプロピルエステルに代え、最終の脱保護工程を省略して調製した。
【０３７６】
代表的なピークを示す：
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.92(t，3H)，1.20-1.28(m，3H)，1.38(m，3H)，1.42(d，6H)，1.60(s，9H)，1.81(m，3H)，2.84(m，1H)，3.11-3.32(m，3H)，4.094.19(m，1H)，5.19-5.30(m，1H)，12.6(bs，1H)。
【０３７７】
例39
【化６３】

【０３７８】
9-ペンチル-2-(イソ-プロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸
標題化合物を、例１の記載と同様に、ただしイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸 tert-ブチルエステルをイミダゾール-1-イル-オキソ酢酸 イソプロピルエステルに代えて調製した。
【０３７９】
LC-MS：m/z：423[M+H]⁺。
【０３８０】
¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.92(t，3H)，1.25(m，1H)，1.37-1.45(m，12H)，1.69(m，3H)，1.85-2.10(m，3H)，3.30-3.70(m，3H)，3.81(s，1H)，4.93(m，1H)，5.25(m，1H)，2.37(bs，1H)。

Claims (34)

1. 式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩：
   

   

   ここで、
   R₁およびR₂は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり；
   R₃およびR₄は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルアミノC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキル-アミノC₁-C₁₀アルキル、ジ(アリールC₁-C₁₀アルキル)アミノC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノC₁-C₁₀アルキル、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノC₁-C₁₀アルキル、CONR₅R₆であり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシまたはアリールで独立に置換され；
   R₅およびR₆は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキル-カルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキルオキソカルボニルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換され；
   または、R₅ およびR₆ は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜14の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3の追加のヘテロ原子を含む飽和、一部飽和または芳香族の環系、二環系または三環系を形成してもよく、該環系は任意に、少なくとも一つのC₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、NR₇R₈またはC₁-C₁₀アルキルアミノC₁-C₁₀アルキルで置換されることができ、ここでのR₇およびR₈は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボキシ、またはアリールC₁-C₁₀アルキルカルボキシから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、または アリールで独立に置換され；
   または、R₅ およびR₆は、独立に、飽和または一部飽和の5、6 または7員の環状アミン、イミドまたはラクタムであり；
   Aは、存在しないか、または-[C(R₉R₁₀)]_i-、-[C(R₁₁R₁₂)]_j-C(R₁₃)=C(R₁₄)-[C(R₁₅R₁₆)]_k-、-[C(R₁₇R₁₈)]_y-(X)-[C(R₁₉R₂₀)]_z-であり；ここでのX は、O、NR₂₁またはSであり；iは1、2、3 または 4であり、yおよびzは、独立に0、1、2または3であり；jおよびkは、独立に0、1または2であり；
   またはAは、下記のアリールもしくはヘテロアリール基から選択され；
   

   

   ここで、B、D、E、GおよびJは、独立に、炭素または窒素原子であり；YおよびUは独立に、原子価結合 、またはC₁-C₄アルキルオキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは独立に、1または2であり；R₂₂およびR₂₃は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、または-CONR₂₇R₂₈であり；
   Mは、存在しないか、または-[C(R₂₉R₃₀)]_p-であり；ここで、pは1、2または3であり；
   但し、AおよびMが両方とも存在しないことはあり得ず；
   Wは、原子価結合または-[C(R₃₁R₃₂)]_q-であり；ここで、qは1または2であり；
   W1は、原子価結合または-[C(R₃₃R₃₄)]_qq-であり；ここで、qqは1または2であり；
   R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₃₁、R₃₂、R₃₃およびR₃₄は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、およびアリールC₁-C₄アルキルから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換され；
   R₂₁、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、およびR₂₈は、独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀アルキルから選択され；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基は、独立に、任意に一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換される。
2. 請求項１に記載の化合物であって、前記R₁およびR₂は独立に、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、およびアリールC₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
3. 請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、前記Aは存在しないか、または[C(R₉R₁₀)]_i-、-[C(R₁₇R₁₈)]_y-(X)-[C(R₁₉R₂₀)]_z-であり、ここでのXはO、NR₂₁またはSであり；iは1、2、3または4であり；yおよびzは、独立に0、1、2 または3であるか；
   または、Aは下記のアリール基またはヘテロアリール基から選択され：
   

   

   ここで、B、D、E、GおよびJは、独立に、炭素原子または窒素原子であり；YおよびUは、独立に原子価結合またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオまたはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノ、または-CONR₂₇R₂₈である化合物。
4. 請求項３に記載の化合物であって、Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでiは1、2、3または4であるか；
   またはAは下記のアリール基またはヘテロアリール基から選択され：
   

   

   ここで、B、D、E、GおよびJは、独立に炭素原子または窒素原子であり；YおよびUは、独立に原子価結合、またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニル-アミノ、または-CONR₂₇R₂₈である化合物。
5. 請求項４に記載の化合物であって、Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのIが1、2、3または4であるか；
   またはAは下記のアリール基から選択され：
   

   

   ここで、YおよびUは、独立に原子価結合、またはC₁-C₄アルキル、オキシ、チオもしくはNR₂₄であり；nおよびmは、独立に1または2であり；R₂₂およびR₂₃は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシ、C₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシ、アリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオ、アリールC₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、NR₂₅R₂₆、C₁-C₁₀アルキルカルボニル、C₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₁₀アルキルカルボニルアミノ、またはCONR₄₇R₂₈である化合物。
6. 請求項５に記載の化合物であって、Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのiが1、2、3または4であるか；または
   Aは下記のアリール基から選択され：
   

   

   ここで、YおよびUは、独立に原子価結合またはC₁-C₄アルキルであり；n およびmは、独立に1または2であり；R₂₂は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、またはC₂-C₁₀アルキニルである化合物。
7. 請求項６に記載の化合物であって、Aは-[C(R₉R₁₀)]_i-であり、ここでのiは1、2、3または4である化合物。
8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Mは[C(R₂₉R₃₀)]_p-であり、ここでのpは1、2または3である化合物。
9. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Mは存在しない化合物
10. 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Wは原子価結合である化合物。
11. 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Wは-[C(R₃₁R₃₂)]_q-であり、ここでのqは1または2である化合物。
12. 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、W1は原子価結合である化合物。
13. 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、W1は-[C(R₃₃R₃₄)]_qqであり、ここでのqqは1または2である化合物。
14. 請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
15. 請求項１４に記載の化合物であって、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで 任意に置換される化合物。
16. 請求項１５に記載の化合物であって、R₁は水素、C₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
17. 請求項１６に記載の化合物であって、R₁は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
18. 請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物であって、R₂は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルオキシであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで 任意に置換される化合物。
19. 請求項１８に記載の化合物であって、R₂は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリールであり；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル およびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
20. 請求項１９に記載の化合物であって、R₂は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり；ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
21. 請求項２０に記載の化合物であって、R₂は水素またはC₁-C₁₀アルキルである化合物。
22. 請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、R₃は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリール任意に置換される化合物。
23. 請求項２２に記載の化合物であって、R₃は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、C₁-C₁₀アルキルチオC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
24. 請求項２３に記載の化合物であって、R₃は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで 任意に置換される化合物。
25. 請求項２４に記載の化合物であって、R₃は水素またはC₁-C₁₀アルキルである化合物。
26. 請求項１〜２５の何れか１項に記載の化合物であって、R₄は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、アリールC₁-C₁₀アルキル、アリールオキシC₁-C₁₀アルキル、またはアリールC₁-C₁₀アルキルオキシC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
27. 請求項２６に記載の化合物であって、R₄は水素、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₂-C₁₀アルキニル、アリール、またはアリールC₁-C₁₀であり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで任意に置換される化合物。
28. 請求項２７に記載の化合物であって、R₄は水素またはC₁-C₁₀アルキルであり、ここでのアルキル基は、独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリールで置換される化合物。
29. 請求項２８に記載の化合物であって、R₄は水素またはC₁-C₁₀アルキルである化合物。
30. 請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物であって、R₉またはR₁₀は、水素、C₁-C₄アルキルまたはアリールから独立に選択され、ここでのアルキルおよびアリール基は独立に、一以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、またはアリール基で任意に置換される化合物。
31. 請求項３１に記載の化合物であって、R₉またはR₁₀は、独立に水素、C₁-C₄アルキルまたはアリールから選択される化合物。
32. 下記のものから選択される、先行する全ての請求項の何れかに記載の化合物：
    2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(エトキシオキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,7-ジヒドロ-4,8-メタノ-ベンゾ[f]チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,8-テトラヒドロ-4,7-メタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸；
    9-メチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-6-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    7-メチル-2-(オキザリル-アミノ)-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,8-テトラヒドロ-4,7-エタノ-チエノ[2,3-c]アゼピン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ベンゾ[g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-5,7-エタノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-1,3,4,6-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-f][1,4]-オキサゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-7-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-5-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-10-フェネチル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    9-ヘプチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    9-ヘプチル-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-4,5,8,10-テトラヒドロ-4,9-メタノ-ナフト[2,3-g]チエノ[2,3-c]アゾニン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-7-フェニル-9H-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    9-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    9-(2-メチルスルファニル-エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
    9-(エチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-(プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(イソプロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(ベンズオキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2- (ベンズオキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-(オクチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-(4-フェニル-ブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-(2-シクロペンチル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
    9-(3-メチル-ブチル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(オキザリル-アミノ)-9-(4-フェニル-2-メチルブチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(イソプロポキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
    2-(tert-ブトキシオキザリルアミノ)-9-ペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸エチルエステル；
    9-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸；
    9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル；
    9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
    9-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-(オキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸;
    9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノチエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル；
    9-ペンチル-2-(iso-プロポキシオキザリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,8-メタノ-チエノ[2,3-c]アゾシン-3-カルボン酸。
33. １型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性および／または肥満を治療、管理または予防する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１〜３２の何れか１項に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。
34. 自己免疫を含む免疫機能不全、凝血系の機能障害を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの増大または減少した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの増大もしくは減少した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および統合失調症を含む脳疾患、並びに感染病を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１〜３２の何れか１項に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。