CZ390098A3 - Hydroxyfosfinylové deriváty použitelné jako inhibitory NAALADázy - Google Patents

Hydroxyfosfinylové deriváty použitelné jako inhibitory NAALADázy Download PDF

Info

Publication number
CZ390098A3
CZ390098A3 CZ983900A CZ390098A CZ390098A3 CZ 390098 A3 CZ390098 A3 CZ 390098A3 CZ 983900 A CZ983900 A CZ 983900A CZ 390098 A CZ390098 A CZ 390098A CZ 390098 A3 CZ390098 A3 CZ 390098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pentanedioic acid
acid
hydroxyphosphinyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
CZ983900A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul F. Jackson
Barbara S. Slusher
Kevin L. Tays
Keith M. Maclin
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/665,776 external-priority patent/US5672592A/en
Priority claimed from US08/775,586 external-priority patent/US5795877A/en
Priority claimed from US08/778,733 external-priority patent/US5863536A/en
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ390098A3 publication Critical patent/CZ390098A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových fosfonátových derivátů, hydroxyfosfinylových derivátů a fosforamidátových derivátů, které inhibují aktivitu N-acetylovaných α-vázaných kyselých dipeptidázových enzymů (NAALADáz). Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují a způsobů použití takovýchto derivátů pro inhibici NAALADázových enzymů a léčení nemocí prostaty živočichů.
Dosavadní stav techniky
Rakovina prostaty je ve Spojených státech amerických nejčastější formou rakoviny a druhou nečastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů. Podle odhadů, které uvádí American Cancer Society, bylo jen v roce 1996 zjištěno 317 100 nových případů rakoviny prostaty a v témž roce byla rakovina prostaty příčinou 41 400 úmrtí. Výskyt případů onemocnění rakovinou mezi lety 1980 až 1990 vzrostl o 65 % a bude růst se zlepšováním testů používaných při screeningu a s prodlužováním průměrné délky života. Je to způsobeno tím, že dosud muži umírají na jiné nemoci dříve, než se stačí rakovina prostaty vyvinout. Při předpokládaném prodloužení délky života tedy bude mít rakovina více času se rozvinout.
V roce 1993 bylo publikováno molekulární klonování specifického antigenu PSMA (Prostatě Specific Membrane Antigen) jako potencionálního markéru karcinomu prostaty a předpokládaného cílového činidla pro kontrast ní zobrazen í ·· 4 4 ·· ·· • · · 4 4 4 4 4 • · · · · · · • · 4 4 4 444 444
4 4 4 4
4444 44 44 rakoviny prostaty a pro její cytotoxické léčení. Protilátky PSMA, zejména značení indiem 111a tritiem, již byly popsány a klinicky odzkoušeny pro diagnózu a léčení rakoviny prostaty. PSMA je exprimován epithelem vývodu prostaty a je přítomen v plasmě spermatu, prostatické tekutině a v moči. V r. 1996 bylo zjištěno, že exprese PSMA propůjčuje cDNA aktivitu NAALADázy.
Inhibitory NAALADázy
NAAG a NAALADázy mají spojitost s některými lidskými a zvířecími chorobnými stavy, při kterých se vyskytují abnormální glutamátové hladiny a neurotoxicita. Tak například bylo prokázáno, že intrahipokampální injekce NAAG vyvolávají prodloužení záchvatu. Nověji bylo publikováno, že krysy s genetickými sklony k epileptickým záchvatům mají přetrvávající zvýšenou bazální hladinu aktivity NAALADázy. Tato pozorování vedou k hypotéze, že zvýšený přísun synaptického glutamátu zvyšuje náchylnost k záchvatům a nabízejí myšlenku, že inhibitory NAALADázy mohou mít antiepileptické účinky.
NAAG a NAALADáza mají také spojitost s patogenezi ALS a s podobnou chorobou u zvířat, která se označuje zkratkou HCSMA(Hereditary Canine Spinal Muscular Atrophy). Bylo prokázáno, že koncentrace NAAG a metabolitů této látky - NAA, glutamátu a aspartátu - jsou u pacientů trpících chorobou ALS a u psů trpících HCSMA dvakrát až třikrát vyšší oproti zdravým jedincům. Proto mohou být inhibitory NAALADázy užitečné pro omezování rozvoje ALS, jestliže je NAAG příčinou výkyvů CSF koncentrací těchto kyselých aminokyselin a peptidů.
Abnormální hladiny NAAG a aktivity NAALADáz byly také zjištěny post mortem v mozku zemřelých nemocných, kteří
- 3 ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · ······ • · · · · · · * ·· *'· · ·· ···· ·· ·· trpěli schizofrenií, specificky v prefrontálních a limbických oblastech mozku.
Shora uvedená zjištění naznačují, že inhibitory NAALADázy by mohly být použitelné pro léčení glutamátových abnormalit. Nicméně, předložený vynález je založen na překvapivém a nečekaném zjištění, že nové sloučeniny podle vynálezu nejsou pouze účinné inhibitory NAALADáz ale jsou také účinné při léčení chorob prostaty, zejména při léčení rakoviny prostaty. Přestože jsou uváděny výsledky pro rakovinové buňky prostaty, lze předpokládat, že inhibitory NAALADázy budou stejně účinné při léčení při léčení jiných tkání, ve kterých se vyskytují NAALADázové enzymy. Mezi takové tkáně patří tkáně mozku, ledvin a varlat.
Přestože bylo již identifikováno několik inhibitorů NAALADáz, byly dosud použity pouze v neklinickém výzkumu. Mezi tyto inhibitory patří například inhibitory metalopeptidáz jako je o-fenantrolin, chelatační činidla tvořící cheláty s kovy jako jsou EGTA a EDTA a analogy peptidů jako je kyseliny quisqualová a β-NAAG. V souladu s tím existuje hledat další inhibitory NAALADáz, zejména kvůli možnosti léčení chorob prostaty jako je rakoviny prostaty.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové fosfonátové deriváty, hydroxyfosfinylové deriváty a fosforamidátové deriváty, které inhibují enzymatickou aktivitu N-acetylovaných a-vázaných kyselých dipeptidáz (NAALADáz) a farmaceutické prostředky, které tyto deriváty obsahují a způsobů použití těchto derivátů k inhibici aktivity NAALADáz a k léčení nemocí prostaty živočichů.
• · • ·
- 4 • · • toto • · to · • · · · · • · · · to • · « ··· ·· ··· • ·· · • ·· · • · · to · · • · • · · ·
Výhodný prostředek podle vynálezu sloučeniny vzorce I:
obsahuje
O
Ri-Pv
OH
R2
COOH (I) kde
Ri je vodík, C1-C9 alkyl s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, C2-C9 alkenylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An;
X je CH2, O nebo N a
R2 je C1-C9 alkyl s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, C2-Cg alkenylová skupina alkyl s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, C3-C9 cykloalkyl , C5-C7 cykloalkenyl nebo Ar-ι, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících:
(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5 0 0000 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000 00 0000 0 0 00 000 00 0000 0» 00
Výhodné je sloučenina vzorce I podle vynálezu přítomna v prostředku podle vynálezu v množství, které je dostačující pro inhibici aktivity enzymu NAALADázy u živočicha.
Vynález se dále týká způsobu inhibice aktivity enzymu NAALADázy u živočicha, při němž se uvedenému živočichovi podává účinné množství sloučeniny vzorce I.
Vynález se také týká způsobu léčení chorob prostaty u živočichů, při kterém se uvedenému živočichovi podává účinné množství sloučeniny vzorce I.
Stručný popis obrázků na výkresech
Obr. 1 je sloupcový graf, který ukazuje růst buněk rakoviny prostaty linie LNCAP při různých koncentracích kyseliny quisqualové na tento růst. Obr. 1 ukazuje vliv sedmidenního působení quisqualátu na růst buněk linie LNCAP. Při koncentracích v rozmezí 1 nmol/l až 1 pmol/l quisqualátu se podle těchto výsledků projevila silná závislost poklesu proliferace LNCAP buněk(která je indikována měřením snížení poklesu inkorporace[3H]thymidinu) na velikosti dávky testované sloučeniny podle vynálezu.
Obr. 2 je sloupcový graf, který ukazuje růst buněk rakoviny prostaty linie LNCAP při různých koncentracích kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové. Obr. 2 ukazuje vliv sedmidenního působení kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové na růst buněk linie LNCAP. Při koncentracích v rozmezí 100 pmol/l až 10 nmol/l quisqualátu se podle těchto výsledků projevila silná závislost poklesu proliferace LNCAP buněk (která je indikována měřením snížení poklesu inkorporace » 4 4 · • · · 4
4 4 4
- 6 4 4 4
4444 • 4 4 4
4 4
4 4
444 444
4
4 4 4 [3Η]thymidinu) na velikosti dávky testované sloučeniny podle vynálezu.
Obr. 3 je křivka, znázorňující odezvu nádorů LNCaP lidské prostaty na denní podávání kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové. Je vynesena průměrná hodnota objemu nádoru jako funkce doby, která uběhla od začátku léčení. Svislé úsečky u jednotlivých hodnot představují grafické vyjádření střední relativní odchylky. Tyto výsledky ukazují, že léčení kyselinou 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou po dobu šesti týdnů vedlo u testovaných živočichů ke statisticky průkaznému rozdílu mezi léčenými skupinami a kontrolními skupinami. V první z uvedených léčených skupin byla zvířata ošetřována denními injekcemi účinné látky (p = 0,04) a ve druhé z těchto skupin byl testovaným zvířatům implantován polymer s obsahem účinné látky(p = 0,02).
Obr. 4 je křivka, znázorňující ve směru osy y. procento přežívajících zvířat, ošetřovaných kyselinou 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou, v závislosti na počtu dní. Obr. 4 ukazuje vysoké průměrné procento přežívajících zvířat, která byla ošetřena injekcí kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové.
Obr. 5 je křivka, znázorňující závislost růstu nádoru v závislosti na počtu dní, které uběhly od injekce krysích buněk (Dunning) R3327-G. Buňky rakoviny prostaty byly formou injekce podány v den 0 a počínaje dnem 1 byly denně formou subkutánních injekcí podávány do dne 84. Obr. 5 ukazuje, že růst nádoru se zpomaluje v závislosti na dávce injekcí kyseliny 2(fosfonomethy l)pentandi karboxylové.
·· ···· ·· ·· β· ·· ··· · · ·· ····
7« ···· · · « · · * ·
- ·· ····♦· ··· ··«
9 · 9 9 9 9 9 ··· ·· ···· ·· ·φ
Obr. 6 je křivka odezvy nádorů krysí prostaty R3327-G na denní podávání kyseliny 2[[(fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]methyljpentandikarboxylové. Průměrné hodnoty objemů nádorů, vyjádřené jako relativní hodnota, vztažená na objem na začátku léčení (V/Vo) jsou vyneseny jako funkce času. Podávání kyseliny 2-í [(fenyl m ethyl )hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandi karboxy love po dobu 2,5 týdnů mělo za následek statisticky průkazný rozdíl v růstu objemu nádorů mezi kontrolní skupinou a zvířaty, jimž byl denně vstřikován 1 pg účinné látky injekcemi přímo do nádoru (P = 0,02).
Podrobný popis vynálezu
Definice použitých termínů „Sloučenina 3“ znamená kyselinu 2-(fosfonomethyl)pen ta nd i karboxy lovou.
„Inhibice“ v kontextu s enzymy znamená reversibilní inhibici enzymů a zahrnuje konkurující, nekonkurující a bezkonkurenční inhibici. Konkurující, nekonkurující a bezkonkurenční inhibice se dá rozpoznat studiem vlivu inhibitoru na kinetiku reakce enzymu. Konkurující inhibice je taková, při které se kombinuje inhibitor s enzymem reversibilně vůči enzymu tak, že mu konkuruje v navazování na příslušná aktivní místa normálního substrátu. Afinita mezi inhibitorem a enzymem se dá měřit pomocí inhibiční konstanty Kj, která je definována jako:
[E][l]
Ki = [El] kde:
[E] je koncentrace enzymu, • · *0
- 8 00 000· 00 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 · 0
0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0
000 00 0000
0 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0
00 [I] je koncentrace inhibitoru a [El] je koncentrace komplexu enzym-inhibitor, vzniklého reakcí enzymu s inhibitorem.
Pokud není uvedeno jinak, K, se zde používá v takovém významu, že znamená afinitu sloučeniny podle vynálezu k NAALADáze.
„IC50“ znamená pro určitou látku, koncentraci nebo množství této látky, potřebné k dosažení 50% inhibice cílového enzymu.
Termín „inhibice“ v kontextu s růstem nádoru nebo s růstem nádorových buněk, lze definovat jako zpoždění výskytu primárních a sekundárních nádorů, zpomalení vývoje primárních a sekundárních nádorům zmírnění nebo snížení závažnosti sekundárních efektů choroby, zastavení růstu nádorů, regresi růstu nádorů a podobně. Výjimečně je zde také úplná inhibice uváděna jako prevence.
„NAAG“ znamená N-acetyl-aspartyl-glutamát, který je důležitou peptidickou složkou mozku, s koncentracemi srovnatelnými s hlavním inhibičním neurotransmitérem, kterým je kyselina gama-aminomáselná (GAGA). NAAG je látka specifická pro neurony, přítomná v synaptických váčcích a uvolňuje se při neurologickém podráždění v několika systémech, u kterých je předpoklad, že jsou glutamergické. Studie naznačují, že NAAG může fungovat jako neurotransmitér a/nebo neuromodulátor v centrální nervové soustavě, nebo jako prekursor neurotransmitéru glutamátu.
- 9 » fefefe • fe • fefefe fefe fefe· • · fefe fefe ·· fefe · fe fefe · fefe · · · · · • fe · « fefefe fefefe fefefe fefe • fe ···» ·· «fe
NAALADáza znamená N-acetylovaná α-vázaná kyselá dipeptidáza, membránově vázaná metalopeptidáza která katabolizuje NAAG na N-acethylaspartát (NAA) a glutamát:
Katabolismus NAAG NAALADázou
NAALADáza vykazuje vysokou afinitu pro NAAG s hodnotou Km 540 nmol/l. Jestliže NAAG je bioaktivní peptid, pak NAALADáza může sloužit k inaktivaci synaptické činnosti vlivem působení NAAG. Eventuelně, jestliže NAAG funguje jako prekursor pro glutamát, základní funkcí NAALADázy může být regulovat dostupnost synaptického glutamátu.
Farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl sloučeniny podle vynálezu které mají požadovanou farmakologickou účinnost a která není z biologických ani jiných důvodů nevhodná. Může jít o sůl s anorganickými i s organickými kyselinami jako je například acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzenesulfonát, hydrogensíran butyrát, citrát, kafrát, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethylsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát, mléčnan, maleát, methylsulfonát, 2nafthalensulfonát, nikotinát, šťavelan, thiokyanát, tosylát a
- 10 • 4 4 · 44 4 4 · · 44 44 • 44 4 4 4 φ 4444
4444 4 · « 4 44 4
4444 44 444 444 • 4 4 4 *4 4 4 «4 444 44 444.4 4 4 *1 undekanoát. Příklady bazických solí jsou amoniové soli, soli alkalických kovů jako například sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako například vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi jako například dicyklohexylaminové soli, Nmethyl-D-glukaminové soli a soli s aminokyselinami jako například argininem a lysinem. Zásadité skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány činidly včetně(nižší alkyl)halogenidů jako například methyl-, ethyl-, propyl- a butyl- chloridů, bromidů a jodidů; dialkylsulfáty jako například dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem jako například decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy; a aralkyl halogenidy jako například benzyl a fenylethylbromidy.
Termín prevence, pokud se týče růstu nádoru nebo množení nádorových buněk, znamená že se nevyskytl žádný nádor nebo nedošlo k růstu nádorových buněk a pokud již nádor byl vytvořen, tak už dále nerostl ani se nemnožily nádorové buňky.
Termín „choroba prostaty“ se týká rakoviny prostaty jako například adenokarcinom nebo metastatické rakoviny, stavy charakterizované abnormálním vzrůstem buněk epítelu prostaty jako například benigní hyperplasie prostaty a jiné stavy, které vyžadují léčení sloučeninami podle vynálezu.
PSA znamená „Prostatě Specific Antigen“, což je odborníkům dobře známý markér rakoviny prostaty. Je to protein produkovaný buňkami prostaty a je často přítomen ve zvýšených koncentracích v krvi mužů s rakovinou prostaty. PSA koreluje s nádorovou zátěží a , slouží jako indikátor rozsahu metastáz a představuje parametr pro posouzení úspěšnosti vývoje po chirurgické terapii, ozáření nebo terapii náhradou androgenu.
fcfc fcfcfcfc fc · · • · · fcfc • · ·
9 9 «· fcfc* • fc fcfc ·· ·· • · 9 9 fcfc · • fc fcfcfcfc « fc « ··· fcfcfc fcfc fcfc •fc fcfcfcfc ·· fcfc „PSMA,, znamená Prostatě Specific Membrane Antigen, což je možný indikátor karcinomu prostaty a hypoteticky by se mohl hodit jako terč pro zobrazování a cytotoxickou terapii rakoviny prostaty. PSMA je exprimován epitelu vývodu prostaty a je přítomný v plazmě spermatu, prostatické tekutině a v moči. Bylo zjištěno, že exprese PSMA propůjčuje cDNA aktivitu NAALADázy.
Termín léčení znamená kterýkoliv proces, úkon, aplikaci, terapii a podobně kdy živočich včetně člověka je předmětem pomoci za účelem zlepšení jeho stavu, přímo nebo nepřímo.
Vynález se týká sloučenin vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo jejich směsí, kde:
Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo Ar-ι;
X je CH2, O, nebo NR1, kde R1 je uvedeno výše; a R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo Ar1 přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a * · 9 99 9
9 9
9 9 99
9 9
9 9
9 9 99
9 9 9
9 9
9 9
- 12 ··
99 999 «
9 9 9 aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Vynález také zahrnuje takové sloučeniny, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenylskupinou, halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, trifluormethylem, C1-C6 lineárním nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem, C1-C4 alkoxyskupinou, C1-C4 alkenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou nebo An, přičemž Αη je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl,
3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, nesoucí jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, nebo jejich směsi.
Ve výhodném provedení je sloučenina podle vynálezu vybraná ze souboru, do kterého patří sloučeniny vzorce II:
O
Ri-1
Ra 'X^XCOOH
OH * » #·♦c • · »
*» ···· kde
Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An a R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo An přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
V jiném výhodném provedení jsou R skupiny alifatické nebo karbocyklické substituenty přičemž jako ilustrativní příklady mohou sloužit sloučeniny vybrané ze skupiny vzorce II:
fe
RiII
OH kde
R1 je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, nebo fenyl; a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9
4 ·
4 *
4 ♦ 4 «
4 « *4 4 4
- 14 • · lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1 -naftyl, 2-naftyl nebo fenyl přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
«9 944*
9 ♦ · 9 9
4
9 «« 4 4 4
4 4 4
9 4 4
4 4 4
444 444 ·
• 4 «4
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu, kde R1 je alifatická nebo karbocyklická skupina, R2 je ethyl, substituovaný karboxylovou kyselinou a X je CH2 jsou vybrané ze skupiny, do které patří:
2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylové kyselina;
2-[[ethy Ihydroxyfosf inyl] methyl ]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl] methyl ] pent and i karboxy lová kyselina;
-[[b u ty Ihydroxyf osf inyl] methyl jpentandi karboxy lová kyselina;
2-[[cyklohexylhydroxyf osf inyl] methy I jpentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(cyklohexyl) methy Ihydroxyf osf inyl] methyl jpentandi karboxy lová kyselina;
- [ [f eny Ihydroxyfosf inyl] methy l]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[benzy I hyd roxyfosf inyl] methy l]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[ [fenyl ethy Ihydroxyfosf inyl] methyl jpentandi karboxyl ová kyselina;
·♦ 0··»
• ·
- 15 0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 0 0 • ·
2-[[fenylpropy Ihydroxyfosf i nyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
2-[[fenyl buty Ihydroxyfosf i nyl] methyl] pentandi karboxyl ová kyselina;
2-[[(4-methyl benzyl )hydroxyfosfinyl]methyl] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl]methyl]pentand i karboxylová kyselina;
2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl ] methyl] pentandi karboxylová kyselina;
2-[[(4-methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
-[(d ihydroxyfosf i nyl)methyl]pentand i karboxylová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosf inyl] m ethyl ]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 1 - naftyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
- 16 9« 9*99 99*9 99 99 • 9 9 9 9 ♦ 9 »99« • 9 999 · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9*9 999
9 9 9 * 9 9 9
9*9 99 9999 99 99
2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[( 1 -nafty I) methyl hyd roxyfosf i n yl]m ethyl ]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-nafty I) methy I hyd roxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(1 - nafty I) ethyl hyd roxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naftyl) ethyl hydroxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 1 -naf tyl) propyl hyd roxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naftyl) propyl hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(1 -naftyl) butyl hydroxyfosf inyl ] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-nafty I) butyl hydroxyfosf inyl ] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-f I uorfe ny I )hydroxyfosf inyl] methy l]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[( (hyd roxy)feny lmethyl) hyd roxyfosf inyl] methyl]44 444·
4
9
9 9 • 4
9 • 9
9
9
9
994 «4
4 449
4
4
4« 444
4
4
444
4 pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 3-methy I benzy l)hydroxyfosf i nyl]methyl]pentand i karboxylová kyselina; a
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
Zejména jsou výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, v kterých FU je alifatická nebo karbocyklická skupina, R2 je ethyl, který je substituovaný karboxylovou kyselinou a X je CH2 , které js^u vybrané ze souboru, do něhož patří:
2-[( benzy Ihydroxyfosfinyl) methyl] pentandikarboxylová kyselina;
2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyl]pentand i karboxylová kyselina;
2-[[(( hydroxy )fenyl methyl )hydroxyfosfi nyl]methyl] pentandikarboxylová kyselina;
2-[(buty Ihydroxyfosfinyl) methy Ijpentand i karboxylová kyselina;
2-[[(3-methyIbenzyl)hydroxyfosfi nyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(3-fenylpropy Ihydroxyfosfinyl) methy Ijpentand i karboxylová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfi nyl] methy Ijpentand i karboxyl ová kyselina;
4444
- 18 44 4
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl)methyl]pentand i karboxylové kyselina;
2-[(feny I ethy Ihydroxyfosf inyl) methy Ijpentand i karboxylové kyselina;
2-[[(4-methyl benzyl )hydroxyf osf i nyljmethyljpentandikarboxy lová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyljmethyljpentandi karboxylové kyselina;
2-[[(4-m ethoxy benzy l)hydroxyf osf inyl] met hyl ]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(dihydroxyfosflnyl)methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosf inyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl )hydroxyfosfinyl]methyl] pentandikarboxylová kyselina;
a
2-[[( pentaf luorbenzyl )hydroxyfosfinyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina.
Aniž by však šlo o omezení na některý konkrétní příklad, je vysoce výhodným příkladem sloučenina podle vynálezu, ve které Ri je karbocyklický zbytek, R2 je ethyl, substituovaný karboxylovou kyselinou a X je CH2, kterou je
2-[(benzy Ihydroxyfosf i nyljmethyljpentandi karboxylové kyselina;
- 19 • to to ·· · · · · · • · · ·· · · · ·· < · to · · ·· · · to · ·· to·· ·· ···· • to ·· • · · •toto ··· • · ·· ··
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze souboru hydroxyfosfinylových derivátů, kde X je CH2, R1 je ahfatickký nebo karbocyklický zbytek a R2 je C2 -Ce alkylová nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou. Mezi příklady těchto sloučenin patří:
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl)methyl]hexandi karboxy lová kyselina;
2-[( benzy Ihydroxyfosf i nyl)methyl]hexandikarboxy lová kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl) methy Ijheptandi karboxy lová kyselina;
2-[( benzy Ihydroxyf osf inyl) methy Ijheptand i karboxy lová kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl) methy Ijoktandi karboxy lová kyselina;
2-[( benzyl hydroxyfosf inyl) methy Ijoktandi karboxy lová kyselina;
2-[( methy Ihydroxyf osf i nyl)methyl]nonand i karboxy lová kyselina;
2-[( benzy Ihydroxyf osf i nyl) met hyljnonand i karboxy lová kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl) methy Ijdekandi karboxy lová kyselina;
2-[( benzy Ihydroxyfosf i nyl) methy I ] deka nd i kar boxy lová kyselí na;
- 20 ·· »♦·· • 0 00 00 • 00 ·«·· 0000 • •000 0 0 0 0 00 0 0 0 000 0 0 0 000000 00 0000 ·0 • 0 000 00 0000 00 ··
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Ri je uvedená alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl skupina, substituovaná heterocyklickou skupinou, R2 je ethyl, který je substituovaný karboxylovou kyselinou a X je CH2 , jsou vybrány ze souboru, do něhož patří:
2-[[(2-pyridyl) methy I hydroxyf osf i nyl] methy Ijpentandi karboxylové kyselina;
2-[[( 3-pyridyl) methyl hydroxyf osf i nyl] methy Ijpentandi karboxylové kyselina;
2-[[(4-pyridyl)m ethyl hydroxyf osf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-pyridyl) ethyl hydroxyf osf i nyl] methy Ijpentandi karboxylové kyselina;
2-[[( 3-pyridyl) propyl hydroxyf osf i nyl] methy Ijpentandi karboxylové kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl) methyl hydroxyf osf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-([(tetra hydrof urany I jet hy Ihyd roxyfosf i nyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
-[[(tetrahydrof urany I) p ropy Ihyd roxyfosf i nyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
·· ·000 99 99 00 ·«
0 0 0000 0000 0 0000 0 0 0 0 00 0 00 0000 00 000 000 00 0000 0 0
000 00 0000 00 00
2-[[(2-i ndol yl) met hylhydroxyfosf i nyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosf i nyl]methyl]pentandi karboxylové kyselina;
2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosf iny l]methyl]pentandi karboxylové kyselina;
2-[[(3-índolyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(2-t h ienyl) met hylhydroxyfosf i nyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-thienyl) met hyl hydroxyf osf i nyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosf i nyl] methy l]pentandi karboxylové kyselina;
2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl] pentandikarboxylová kyselina a ·· ···· • · • · « ·
- 22 99
99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 · · · · · • · 9 · · · · 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
V jiném výhodném provedení alespoň jedna R skupina znamená alifatický, karbocyklický nebo heterocyklický substituent a ilustrativními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce II:
r ^^^COOH 11
OH kde
Ri je An; a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo Ari, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu kde R1 je heterocyklická skupina, R2 je ethyl, který je substituovaný karboxylovou kyselinou a X je CH2 jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
2-[ [(2-py ridyl)hy droxyfosf inyl] methy Ijpentand i karboxyl ová kyselina;
2-[[(3-pyr i dyl)hy droxyfosf inyl] methy Ijpentand i karboxyl ová kyselina;
- 23 ·· ···· • fefe • · · fefe • · · • · fe ·· · · · fefe fefe fe fefe · • · · • fefefe • fefe • fe fefefe· • fe
M fe • · • fefe fefe
2-[[(3-pyridyl) hydroxyfosf i nyl]methyl]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(tetrahydrof urany l)hydroxyfosf inyl] methy ljpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl] methyl jpentand i karboxyl ová kyselina;
2-[[(3-indolyl) hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandikarboxyl ová kyselina;
2-[[(4-indolyl) hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(2-t h ie ny I) hydroxyfosf inyl] methy l]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[( 3-thienyl) hydroxyfosf i nyl]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(4-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentand i karboxy lová kyselina a
Sloučeniny jsou také výhodně vybrané ze skupiny vzorce II kde
R! je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo Aru a
- 24 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ♦ ·· · • · ··· · · · · · · · ·· ···· · · ··· ··· ······ ·· ·« ··· ·· ···· ·* ··
R2 je Ar?, přičemž uvedená arylová skupina je substituována karboxylovou kyselinou.
Zvláště příklady sloučenin podle vynálezu kde R2 je aromatický nebo heterocyklický zbytek jsou pro odborníka v oboru snadno připravitelné a použitelné podle zde uvedených a známých návodů.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu také zahrnují deriváty vzorce III:
O
Rz
COOH kde
Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo An a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
• · · · · · • · • · · ·
- 25 ·· ·» ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·
- _ · ········ • · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··
V jiném výhodném provedení jsou R skupiny alifatické nebo karbocyklické substituenty a ilustrativní jsou sloučeniny vzorce III:
Ri
COOH
III kde
Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, nebo fenyl; a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl,
2-naftyl, nebo fenyl přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Zejména výhodnými sloučeninami vzorce III podle vynálezu kde R1 je alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je etnyl substituovaný karboxylovou kyselinou jsou:
2-[[methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
-[[ethy I hydroxyf osf i nyljoxy] pentan dikarboxylová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
- 26 • · ··
2-[[butylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(cyklohexyl) methy Ihydroxyfosfiny l]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[fe ny I hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[benzy I hyd roxyf osf iny l]oxy] pen ta nd i karboxy lová kyselina;
2-[[fenyl ethy I hy d roxyf osf i nyl]oxy]pent and i karboxy lová kyselina;
-[ [f θ ny I propy I hy d roxyf osf inyl] oxy ]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[ [f e ny I b uty I hyd roxyf osf i ny I ] oxy Jpentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(4-met hyl benzyl )hydroxyfosfinyl]oxy]pen ta ndi karboxy lová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(pentaf luorbenzyl)hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[ [( meth oxy benzyl) hyd roxyf osf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
- 27 • 0 · 0 0 00 0 • · · 0 0 0 0 • · · 0 000 000 • 0 0 0 0
0· 0000 00 00
2-[[(4-f luorfenyl)hydroxyfosf iny l]oxy]pentand i karboxylové ky se li na;
2-[[( (hydroxy )fenylmethyl)hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxyl ová kyselina;
2-[[(3-methylbenzyl)hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxylové kyselina;
2-[(d i hy droxyf osf i ny I) oxy] pen fandi karboxyl ová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl)hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-([(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 1 - nafty l)hydroxyfosf inyl] oxy] pen fandi karboxyl ová kyselí na;
2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(1 - naftyl )methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naftyl )methylhyd roxyfosf i nyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 1 - nafty I) et hy I hy droxyf osf i nyl]oxy]pentand i karboxyl ová kyselina;
-[[(2-naftyl )ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxyl ová • · ·· ·· ·· ♦ · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·» ···· ·» ··
- 28 • · · · ·«· kyselina;
- [ [ (1 -nafty l)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(2-naftyl) propyl hydroxyfosfinyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[( 1 -nafty I) buty Ihydroxyfosfinyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(2-naf ty I) butyl hydroxyfosf i nyljoxyjpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
Zejména výhodnými sloučeninami vzorce III podle vynálezu kde Ri je alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je ethyl substituovaný karboxylovou kyselinou jsou:
2-[( benzyl hydroxyfosf i nyl)oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[(f enyl hydroxyfosf i nyl)oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[( buty I hydroxyfosf i nyl)oxy]pent and i karboxy lová kyselina;
• ···
- 29 • · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · » · ·· ··· ·· ·
4 4
4 4
44 4 • · • ·
2-[[(3 -methyIbenzyl)hydroxyfosfinyljoxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(3-fenylpropylhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(fenylethylhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl )hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-m et h oxy be nzy I )hydroxyfosf i nyl] oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[(d i hy droxyf o sf i nyl) oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosf iny l]oxy]pentand i karboxylová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl )hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
a
2-[[( pentaf luorbenzyl)hy droxyf osf i nyl]oxy] pentandikarboxylová
99 9 ·
• · • ·
- 30 9 99
9 • 9 9 •
• · 9 · • · · ·
9 9 9
9 99 9
9
9 9 kyselina;
Aniž by se omezoval rozsah vynálezu na jakýkoliv konkrétní příklad, je třeba uvést, že vysoce výhodnou sloučeninou podle vynálezu kde Ri je karbocyklická skupina, R2 je ethyl substituovaný karboxylovou kyselinou a X je kyslík je
2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentand i karboxylové kyselina.
Zvláště výhodné fosfonátové sloučeniny podle vynálezu kde X je kyslík Ri je alifatická nebo karbocyklická skupina, R2 je C2-Ce alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou. Příklady jsou:
2-[(methyIhydroxyfosfinyl)oxy]hexandikarboxylové kyselina;
2-[( benzyl hydroxyfosfi nyl )oxy]hexand i karboxylové kyselina;
2-[(m ethy I hy droxyf osf i nyl)oxy]heptand i karboxy lové kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandikarboxylová kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl)oxy]oktandikarboxyl ová kyselina;
2-[( benzy I h ydroxyfosf iny I) oxy joktand i karboxylové kyselina;
2-[( m ethy Ihy droxyf osf i nyl) oxy] no nand i karboxylové kyselina;
·· ·* ·· • · • · ·♦ • · • · • · • ·· · « · · · · · · · · 9 • · · · · V · · 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
2-[(be n zy Ihydroxyfosf iny I) oxy] n ona nd i karboxy lová kyselina;
2-[(rnethylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandikarboxylová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandikarboxylová kyselina;
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu, v nichž Ri je uvedená alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, R2 je ethyl substituovaný karboxylovou kyselinou a X je kyslík jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
2-[[(2-pyr idyl) methy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(3-pyridyl) methy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(4-pyridyl) methyl hydroxyfosfinyljoxyjpentand i karboxy lová kyselina;
-[[(3-pyridyl) ethyl hydroxyfosfinyljoxyjpentand i kar boxy lová kyselina;
2-[[( 3-pyridyl) propy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(tet rahydrof uranyl) methy Ihydroxyfosf inyl joxyjpentandikarboxylová kyselina;
• · • φ • * • · ···
- 32 • φφ · • ·· φφ β ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φ
2-[[(tetra hydrof urany I )et h y I h ydroxyf osf inyl] oxy ]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(t et rahydrofuranyl)propyl hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-indolyl) methy Ihydroxyfosfinyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
- Γ [ (3-i ndol y I) methy I hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyi]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-thienyl) met hylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxy lová kyselina;
2-[[(3-th ieny I) met hyl hydroxyfosf inyl] oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(4-t h ie ny I) met hyl hydroxyfosf i nyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 3-thieny I) et hy I hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová ····
11
1 1 11 1 · · · · » • · · ·· · ·· ·
9 11
9 1 ·1 · 19 11
- 33 • · fl · · • · · ·· • · • 9 • 9 9 19 kyselina; a
2-[[( 3-thienyl)propylhydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxyl ová kyselina.
V jiném výhodném provedení je aromatický nebo heterocyklický substituent a ilustrativními příklady sloučenin podle tohoto provedení jsou sloučeniny vzorce III:
Rz
RiIII 'COOH
OH kde
Ri je Ari a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo An, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Zejména jsou výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu kde R1 je heterocyklická skupina, R2 je ethyl, který je substituován karboxylovou kyselinou a X je kyslík, vybrané ze souboru, do něhož patří:
2-[ [(2-py ri dy I )hydroxyfosf i nyljoxyjpentand i karboxyl ová kyselina;
- 34 ·· fcfcfcfc fcfc fcfc ·· ♦· • fcfc · · fc · fcfcfcfc ····· fcfc · ···· fc · fcfcfc · · « ······ • •••fcfc fcfc ·· fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc ··
2- [[(3-py ri dy I) hydroxyf osf i nyl]oxy]pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(4-pyridyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
2-[[(3-thienyl)hydroxyfosf i nyljoxy] pentandi karboxy lová kyselina;
a
2-[[(4-thienyl)hydroxyfosf i nyljoxy] pentand i karboxy lová kyselina
- 35 Výhodné jsou také sloučeniny vybrané ze skupiny vzorce
R2
RiO' ·· ···· ·· ·· « · · 9 · · · • · ··· · · · ♦ · · 9 · · ·
9 9 9 9 9
999 99 9999 'COOH
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 999
9
9 9 9
OH kde
Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An; a
R2 je Ari přičemž uvedená arylová skupina je substituována karboxylovou kyselinou.
Konkrétní příklady sloučenin podle vynálezu kde R1 je aromatický nebo heterocyklický zbytek jsou pro odborníky v oboru snadno připravitelné a použitelné podle zde uvedených i známých technik.
Výhodné fosforamidové sloučeniny podle vynálezu jsou vybrané vzorec IV:
R2
RiOH ^N^^COOH
Rl
IV kde
R1 je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo Ar!, a • · • 444 ·· • 9 • ·
- 36 9 • ·4 • •9
4
4
4· 4 • 9
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, nebo An, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Ve výhodném provedení jsou R skupiny alifatické nebo karbocykl ické substituenty a il ustrativní jsou sloučeniny, které náležejí do skupiny vzorce IV:
Rz
COOH
IV kde
R1 je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, nebo fenyl; a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1 -naftyl, 2naftyl, nebo fenyl přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
Zejména výhodnými sloučeninami vzorce IV, ve kterém R1 je alifatická nebo karbocyklická skupina, R2 je ethyl, který je ·· ··«·
- 37 • ♦ · • · · ·· • · » · • · · ·· ··· • fl ·· • flfl fl • · · fl · · flflfl * · · · · · ·· fl fl* · *· substituovaný karboxylovou kyselinou a NRi je aminoskupina jsou sloučeniny, vybrané ze souboru, do kterého patří:
2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[propyl hydroxyfosfinyljaminojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[butylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[cy klohexylhydroxyfosf i nyljam i nojpentand i karboxylová kyselina;
2-[[(cy kl ohexy I) methy Ihydroxyfosf i nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[feny Ihydroxyfosf i nyljam i nojpentand i karboxyl ová kyselina;
2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyljam i nojpentand i karboxyl ová kyselina;
2-[[feny I ethy I hyd roxyfosfiny I jam i nojpentand i karboxyl ová kyselina
2-[[feny lpropy Ihydroxyfosf i nyljam i nojpentand i karboxylová kyselina;
2-[[f enyl buty Ihydroxyfosf i nyljam i nojpentand i karboxyl ová kyselina;
0000
- 38 • 0 0 00
0 · • · ·
000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000
0 0 0
000
0
0 0
0
2-[[(4-methy I benzy I) hyd roxyfosf i nyl]am i no]pentand i karboxylové kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosf iny l]am i no] pen fandi karboxylové kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl) hydroxy fosf i ny l]am i no] pen t and i karboxylové kyselina;
2-[ [(pen taf luorbenzyl)hy droxyfosf i nyl]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf inyl Jam i no]pentand i karboxylové kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]amin;
pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( (hydroxy )fen ylmethyl) hyd roxyfosf iny I] a mino] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-methyl benzy l)hydroxyfosfinyl]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
2-[(d i hy droxyfosf i nyl)am i nojpentand i karboxylové kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
• · • to toto·· • to
- 39 • · · · · • to · • to · ·· ··· ·· ·· ♦ · · · to· · • · · to · · to · · · · · ·· • ·· to • ·· · ··· ··· • · • to ··
2-[[( 1 -nafty l)hydroxyfosfinyl jam i no] pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(2-naftyl) hydroxyfosf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
- [ [ (1 - nafty I) methyl hydroxy fosfinyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naf ty I) methy Ihydroxyf osf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[ [(1 -nafty l)ethy Ihydroxyf osf i nyl jam i no] pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(2-naftyl) ethy Ihydroxyf osf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(1-naf ty I) propy Ihydroxyfosf iny Ijam ino jpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naftyl) propyl hydroxyfosf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 1 -nafty I) buty I hy droxyf osf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfiny!]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]aminojpentandikarboxylová kyselina;
·· ···· • · • · · 9
- 40 ·· ·· ·· ··
9 · · ···· • · · · · · · ··» « · · · · · * · · ······ 9 9 ·· ··· ·· 9999 99 99
Zejména výhodnými sloučeninami vzorce IV, ve kterém Ri je alifatická nebo karbocyklická skupina, R2 je ethyl, který je substituovaný karboxylovou kyselinou a NR1 je aminoskupina, jsou sloučeniny, vybrané ze souboru, do kterého patří:
2-[(benzyl hydroxyf osf i nyl)am i nojpentandi karboxylová kyselina;
2-[(fenyl hydroxyfosf i nyl)am i nojpentandi karboxyl ová kyselina.
2-[[((hydroxy)fenyl methy Ijhydroxyfosfi nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[( buty I hydroxyf osf i nylja mi nojpentandi karboxyl ová kyselina;
2-[[(3-met hyl benzyl )hydroxyfosf i nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[(3-fenyl propyl hydroxyfosf i nyljam i nojpentandi karboxyl ová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl jaminojpentandikarboxylová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[(feny let hyl hydroxyfosf i nyljam i nojpentandi karboxylová kyselina;
2-[[(4-m ethyl benzyl) hydroxyf osf i nyljam i nojpentandi karboxylová kyselina;
2-[[(4-f luorbenzy I )hy droxyfosf i nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
«000
0 • · 00
0· · • 0 · • 0 ···
00 ·0 ··
00 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 00· 0 0 0 · ·
0000 *0 ··
2-[[(4-methoxy benzyl) hydroxyfosfi nyljam i no] pentandi karboxyl ová kyselina;
2-[(di hydroxyfosfi nyl)am i nojpentand i karboxylová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylfenyl) hydroxyfosfi nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]]ami no]pentandikarboxylová kyselina; a
2-[[( pentaf luorbenzyl )hydroxyfosf inyl jaminojpentandikarboxylová kyselina.
Aniž by se omezoval rozsah vynálezu na jakýkoliv konkrétní příklad, je třeba uvést, že vysoce výhodnou fosforamidovou sloučeninou podle vynálezu, ve které FU je karbocyklická skupina, R2 je ethyl substituovaný karboxylovou kyselinou a X je aminoskupina je
2-[[benzyl hydroxyfosfi nyl jam i no] pentandi karboxyl ová kyselí na.
Další specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrané ze souboru, do kterého patří fosforamidové deriváty, v nichž a X je aminoskupina, Ri je alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je C2-C8 alkylový nebo alkenylový řetězec, substituovaný karboxylovou kyselinou. Příklady jsou:
·· • · · · • · * • · · · • · · • 4 4444
- 42 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · » ·· ··· ·· ·« • · 4 · • 4 4 · ··· ···
4 ·«
2-(( methy Ihydroxyfosf i ny I )am i nojhexand i karboxylové kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]hexandikarboxylová kyselina;
2-[(methy Ihydroxyfosf i nyl)am i no] heptand i karboxy lové kyselina;
2-[( benzy I hy droxyf osf i nyl)am i no] heptandi karboxy lové kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl)am i no]oktandi karboxy lové kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]oktandikarboxylové kyselina;
2-[(methy Ihydroxyfosf i nyl)am i no] no nand i karboxy lové kyselina;
-[(benzy Ihydroxyfosf i nyl)am i no] non and i karboxy lové kyselina;
2-[( methy Ihydroxyfosf i nyl)am i nojdekandi karboxy lové kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]dekandikarboxylová kyselina;
Zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu kde Ri je uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo arylová skupina, R2 je ethyl substituovaný karboxylovou kyselinou a X je aminoskupina, jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
2-[[(2-pyri dyl) methy Ihydroxyfosf i nyl ]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-pyri dyl) methy Ihydroxyfosf i nyl] ami nojpentandikarboxylová kyselina;
• 4
9
- 43 4 4 4 ·
9 4 9 • 4 ·
4 9
9 4
9444
4
4 4 4
4 4 4
994 944
4
4 4 4
2-[[(4-py ridyl) methyl hyd roxyfosf iny l]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3 -pyridyl)propyl hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(tetra hydrof uranyl) methyl hydroxyfosfinyl]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(tetra hydrof uranyl )ethy Ihydroxyfosf iny l]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(tetrahydrof urany I) p ro py I hydroxyfosfihyljam i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)methy Ihydroxyfosf iny l]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(4-i ndo ly I) met hy Ihydroxyfosf i nyl]a mi no] pentand i karboxy lová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandi karboxylové kyselina;
2-([(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
• 4 • · • · • · 4 94 9 • 9
4 4 4
- 44 • · • 499 4 44 4 · 4 4 4 4 4
9 4 9 949 944 • 9 4 4 4 · 4494 94 94
2-[[(2-th ieny I) methy Ihydroxyfosf i nyl jam i nojpentand ikarboxy lová kyselina;
2-[ [ (3-th i eny I) methy Ihydroxyfosfinyl jam i nojpentand i karboxyl ová ky selina;
2-[[(4-thienyl) methy Ihydroxyfosfinyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]am i nojpentand i karboxyl ová kyselina; a
2-[[( 3-th i enyl) propyl hydroxyfosfinyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina.
V dalším výhodném provedení je Ri aromatický nebo heterocyklický substituent a ilustrativní jsou sloučeniny, které náležejí do skupiny vzorce IV:
Rj
RiIV
OH
N
Rl 'COOH kde
Ri je An a
R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2naftyl, nebo fenyl přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou.
- 45 Zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu, ve kterých Ri je heterocyklická skupina, R2 je ethyl, který je substituovaný karboxylovou kyselinou a X je amino skupina, jsou sloučeniny, vybrané ze souboru, do kterého patří:
2-[[(2-pyridyl)hy droxyf osf inyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)hy droxyf osf inyl jam i nojpentandi karboxylové kyselina;
2-[[(4-pyridyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(tet rahydrofuranyl)hy droxyf osf inyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina
2-[[(4-indolyl)hydroxyfosfinyl]am i nojpentandi karboxylové kyselina;
2-[[(2-t h i eny l)hy droxyf osf inyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
2-[[( 3-th i eny l)hy droxyf osf inyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina; a
2-[[(4-thienyl)hydroxyfosf inyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina.
• ·
- 46 ·· · ··· • · • · · · • · • · · • · · » · · · · • · r ··
Také jsou výhodné sloučeniny, vybrané ze skupiny vzorce IV:
OH
IV kde
Rj je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An
R2 je An přičemž uvedená aryl skupina je substituována karboxylovou kyselinou.
Konkrétní příklady sloučenin podle vynálezu kde R2 je aromatický nebo heterocyklický zbytek jsou pro odborníky v oboru snadno připraviteiné a použitelné podle zde uvedených i známých technik.
Syntézy sloučenin
Syntézy sloučenin podle vynálezu mohou být také provedeny normálními technikami organické chemie s pomocí obecných postupů znázorněných na schématech l-IX. Prekursory sloučenin se mohou připravovat způsoby známými v oboru, jako například těmi, které jsou popsány v publikaci Jackson et al. (J.Med.Chem. 39(2), 619-622, Design , Synthesis, and Biological Activity of Inhibitor Neuropeptidase N-Acetylated α-Linked Acid Dipeotidase) nebo například v Froestl et al. (J. Med. Chem., 1995, 38, 3313-3331, Phosphinic Acid Analoques GABA).
NaH, THF ->.
R'-X
O
R·
0
\ P
.O
R'HC1, Reflux H-P
HO
-R'
SCHÉMA I • · · · · · • · • · · ·
- 47 ·-» 0· ·
Výroba sloučenin obsahující substituovanou skupinu R je snadno zvládnutelná pomocí známých způsobů. Dále jsou způsoby syntézy esterů kyseliny fosfinové také popsány v J. Med.
Chem., 1988, 31, 204-212 , a lze je nalézt dále na schématu II.
Metoda A 0
R-CH = NaHzPCU CHa -» R-(CHz)2 — AIBN H2SO4 EtOH II! II —p — OH -H
A. R’ = (CH2)Ph H. η-ΟγΗ 15 0 ||
B. (CH2)4Ph I. n-C8Hi7 R'- —P -H
C. (CH2)5Ph J. n-CgHi9 |
D. (CH2)4(P-F-Ph) K. n-Ci 0H21 OH
E. (C H 2) 4-(3 p y r i d y I) L. CH2(CH)(CH3)C4H9
F. n-CsH11 M. CH2(CH3)CH(CH3)2
G. η-CeH 13
Metoda B c
Cl-P(OEt> R'-MgX ->. 1. HO* R-P(OEt)z ->- R'- 1_ - H
2. aq.NaOH | OH
N. R’ = n-C4Hg
O. CH(CH3)C5Hu
SCHÉMA II
- 48 ·· ···· 4· • · 4 · • · · ·· ·
4 · · · · · ·
4« 4·· 44
44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 444 444
4 4 4
4444 44 44
Vychází se ze shora zmíněných esterů fosfinové kyseliny a různými cestami se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu. Například obecná cesta byla nedávno popsána v J. Med. Chem., 1996, 39, 619-622, a je uvedena dále ve
Schématu III.
SCHÉMA III • · • ·
- 49 4 4 4 ► 4 4 4
444 444
4444 44
4 4 4 4 4 4 • 4444 4 4 «
4 4 4 · · ·
4 4 4 4 4
444 44 4444
Jiná cesta pro přípravu sloučenin podle vynálezu je uvedena dále ve schématu IV a schématu V. Schéma IV a Schéma V také ukazují, jaké deriváty fosfinových kyselin se používají jako výchozí látka na přípravu sloučenin podle vynálezu.
R skupinou může pochopitelně být každá chemicky nahraditelná skupina, zvolená podle zásad, které jsou odborníkům zřejmé. Mezi tyto R skupiny patří substituenty, uvedené ve shora uvedeném schématu II a dále.
Dále je uvedeno shora zmíněné schéma IV:
R-P-H
ORi
1. TMSC1, Et3N 'CCteBn
CO2B11
RORi 'COiBn
Hs, Pd/C HsO
SCHÉMA IV • · φ φ φ φ φ · • · · φφφ · « · φ φ φ ΦΦΦΦ
- 50 ·· φφφ» • φ • φφφ φφ φφ φ · · · φ φ φ φ φφφ φφφ • φ
Dále je uvedeno shora zmíněné schéma V:
H-H + RBr
i) HMDS ii) hq
Riii) BnOH, EDC
H
O-NKÚ
OBn zCOOBn 'COOBn
A Pd/C EtOH
NaH
THF
OH
SCHÉMA V
Jinou cestou přípravy sloučenin podle vynálezu je aromatická substituce v poloze Ri a další syntéza podle následujícího schématu VI:
4444 44 ·4
444 4444 4 4 4 4
44444 44 4 444·
4444 44 444 444
4 4 44 <4
444 44 4444 44 44
SCHÉMA VI
Jinou cestou přípravy sloučenin podle vynálezu je aromatická substituce v poloze R2 a další syntéza podle následujícího schématu VII:
·· ···» ·· • · · · • · · · · · • · « · · fefe · « « · · · · · · o o
EtO^^^^OEt
NaOEt R-Br *
HCHO
EtzNH (R«Bn)
R
SCHÉMA VII
444·
- 53 • 4·· 4 4 4 4 • 4 4 * 4 4 4 • · 4 4 «44444
4 4 4 4
44*4 44 44
Příprava sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je NRi je znázorněna na schématu Vlil:
o
SCHÉMA Vlil
Příprava sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je kyslík je znázorněna na dále uvedeném schématu IX • 9
- 54 COOaBn
O' *99* 99
9 9 * * 9 * 9 * 9
9 9*9 «9 * 9
9 9
9 9
999 999
9
9· 9 9
Ha, Pd/C, HO ->.
2. NalOt
1. DCC, DMAP, THF
O
R-P
HO 'COOiBn
SCHÉMA IX
Farmaceutické prostředky podle vynálezu
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují:
(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, II, III nebo IV a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu obsahují farmaceutické prostředky dále obsahují terapeuticky účinnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující terapeutické hormony, chemoterapeutika, monoklonální protilátky, antiangiogenesně účinné látky, sloučeniny značené pomocí radionuklidů, • Β BB··
Β Β
Β ΒΒΒ
- 55 ·♦ Β· ► · · · » Β Β Β • Β Β Β·Β
Β* ·«· antineoplastické přípravky a jejich směsi. Výhodné příklady terapeutických hormonů jsou diethylstilbestrol (DES), leuprolid, flutamid, cyproteron acetát, ketokonazol a aminoglutetimid. Příklady antineoplastických prostředků jsou 5-fluoruracil, vinblastinsulfát, estramustinfosfát, suramin a
Příklady chemoterapeutik jsou buserelin, fosforečnan chromitý, cisplatin, cyklofosfamid, doxorubicin, estradiol, estradiolvalerát, konjugované a esterifikované estrogeny, estron, ethinylestradiol, floxuridin, goserelin, hydroxymočovina, melphalan, methotrexat, mitomycin a prednison.
stroncium 89. chlortranisen, dexametason,
V dalších výhodných provedeních je sloučenina vzorce I, II, III nebo IV přítomna v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici NAALADázové aktivity u živočicha nebo pro léčení choroby prostaty živočicha.
Způsob přípravy farmaceutických prostředků
V dalším výhodném provedení vynález také řeší způsob přípravy farmaceutického prostředku či léku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu pro léčení chorob.
Způsoby použití sloučenin podle vynálezu
i) Způsob inhibice enzymatické aktivity NAALADázy
Vynález se dále týká způsobu inhibice enzymatické aktivity NAALADázy u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, II, III nebo IV uvedenému živočichovi.
·· 4444
- 56 • · 4 4 · · 4 4 · 4 4
44444 44 4 4444 •4 444« 44 444 444
4444 4 4
444 44 4444 ·> 44 ii) Způsob léčení nemoci prostaty
Vynález se dále týká způsobu léčení choroby prostaty u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny I, II, III nebo IV uvedenému živočichovi.
Ve výhodném provedení je léčenou chorobou rakovina prostaty jako je adenokarcinom prostaty, benigní hyperplasie prostaty nebo stav prostaty vyžadující podávání sloučenin podle vynálezu, jako je například intraepitheliální novotvar prostaty (zkratka „PIN“ podle „prostatic intraepitheliaI neoplasia“).
iii) Způsob léčení rakoviny
Kromě rakoviny prostaty se mohou pomocí sloučenin podle vynálezu léčit i jiné formy rakoviny, přičemž jako příklady, aniž by byl tím jakkoliv rozsah chorob omezen, zahrnují následující choroby: nádory produkující ACTH, akutní lymfocytická leukémie, akutní nelymfocytická leukémie, rakovina kůry nadledvinek, močového měchýře, mozku, prsu, krčku, chronická lymfocytická leukémie, chronická myelocytická leukémie, kolorektální rakovina, kutánní lymfom T-buněk, rakovina děložní sliznice, jícnu, Ewingův sarkom, rakovina žlučníku, leukémie vlasových buněk, rakoviny hlavy a šíje, Hodgkinsův lymfom, Kaposiho sarkom, rakovina ledvin, jater, plic (malobuněčná a/nebo nemalobuněčná), maligní peritoneální výpotek, maligní pleurální výpotek, melanom, mesotheliom, mnohočetný myelom, neuroblastom, ne-Hodgkinsův lymfom, osteosarkom, rakovina vaječníku, rakovina zárodečných buněk vaječníku, rakovina pankreatu, penisu, retinoblastom, rakovina kůže, měkkých tkání, rakoviny šupinových buněk, rakovina žaludku, varlat, štítné žlázy, trofoblastické novotvary, rakovina uteru, vagíny, vulvy a Wilmův nádor.
- 57 • fl flflflfl ·· ·» » fl · · · · fl • flflflfl ·· fl • · 1119 fl* flfl fl flflfl flfl flfl· ·· ···♦ • fl ·· • « · flfl · • flfl flflfl • fl • · · 4
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení takových tkání, ve kterých jsou přítomny NAALADázové enzymy. Mezi tyto tkáně patří prostata stejně jako mozek, ledviny a varlata.
Pro pacienty, kteří netrpí při zahájení léčení pokročilou nebo metastázující rakovinou, je okamžité použití léků na bázi inhibitoru NAALADázy vhodnou terapií před chirurgickým zásahem i před radiační terapií i po něm při riziku návratu nebo metastáz (na základě zjištění vysokých hodnot PSA, vysokého Gleasonova čísla, místně silně rozvinuté choroby a/nebo při zjištění nádoru při patologickém zkoumání chirurgicky odebraného vzorku tkáně). Cílem je u těchto pacientů zpomalit růst potenciálních metastatických buněk z primárního nádoru v průběhu radioterapie a operace a zpomalit růst nádorových buněk, které zbyly po primárním nádoru, protože nebyly rozpoznatelné.
Pro pacienty, kteří trpí při zahájení léčby pokročilou nebo metastázující formou rakoviny, se používají léky na bázi inhibitoru NAALADázy jako průběžný doplněk, nebo jako náhražka hormonální ablace. Cílem je u těchto pacientů zpomalení růstu rakovinných buněk z neléčeného primárního nádoru i z existujících metastatických lesí.
Dále se může sloučenina podle vynálezu použít při pooperační terapii, kdy použité léky a metody mohou být zejména účinné pro snížení pravděpodobnosti opětného vzniku nádoru z buněk, které byly rozsety a nebylo možno je odstranit při chirurgickém výkonu .
iv) Diagnostické soupravy •fe ··*· • · fefefefe
- 58 • fe • fefe • fe • fefe fe fefe · • fefefe • · fe • · fefefefe • fe fefe • fefe · • fefe · • fefe fefefe fe fe fefe fefe
Součástí vynálezu je také vyřešení diagnostické soupravy k provádění způsobů podle vynálezu. Tato souprava může obsahovat sloučeniny a/nebo kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny značené radionuklidy a monoklonální protilátky se mohou použít takovým způsobem, že poskytují diagnostickou informaci. Příklady diagnostické informace a použití jsou stanovení typu choroby, progrese určité choroby, lokalizace buněk, které jsou cílové pro inhibitor NAALADázy, sloučeninu značenou radionuklidem nebo monoklonální protilátku a podobná diagnostická použití, která jsou odborníkům v oboru známá.
Způsob podávání
Při způsobu léčení podle vynálezu se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně, inhalací spreje, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku. Podávají se v dávkovačích formulacích obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Termín „parenterálně“, jak je zde užíván, znamená i subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intratekální, intraventrikulární, intrasternální či intrakraniální injekce a infúze. Invazívní techniky jsou výhodnější, zejména přímé podávání do nervové napadené tkáně.
Aby mohly být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky účinné jako cíle v centrální nervové soustavě, musí při periferním podání snadno pronikat přes překážku, kterou tvoří rozhraní krevmozek. Sloučeniny, které se přes tuto bariéru nemohou dostat, lze účinné podávat intraventrikulární cestou.
ΦΦ ΦΦΦΦ • · • φ Φ·
- 59 • φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φ φ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ ·«
Sloučeniny mohou být také podávány formou sterilních injekčních přípravků, například jako sterilní injekční vodné nebo olejovité suspense. Tyto suspenze se mohou formulovat technikami, které jsou v oboru známé a lze v nich používat dispersní nebo smáčecí přísady a suspendační činidla. Sterilními injekčními přípravky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspense v netoxických, parenterálně přijatelných rozpouštědlech či ředidlech, například může jít o roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále lze používat sterilní stabilní oleje, které se běžně používají, nebo různá suspenzní prostředí. Pro tento účel je vhodný každý směsný, stabilní olej, jako například syntetické mono- nebo diglyceridy. Pro přípravu injekcí lze použít mastné kyseliny, jako například kyselinu olejovou, a jejich glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspense mohou také obsahovat rozpouštědla na bázi alkoholů s dlouhými řetězci nebo dispergační přísady.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány orálně ve formě kapslí, tablet, vodných suspensí nebo roztoků. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilný škrob a/nebo kluzné přísady jako je stearát hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilného škrobu. Vodné suspense mohou obsahovat v kombinaci s účinnou látkou emulgační a suspendační činidla. Orální dávkové formy mohou dále obsahovat sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou podávat rektálně ve formě supositorií. Tyto prostředky se mohou
444· 44 44 44 44
4«4 4444 4444
CA 44444 44 4 4444
- OU 44 «44444 444 444
4444 · ·
4« 444 44 4444 44 44 připravovat smísením účinné sloučeniny s nedráždivými excipienty, které jsou při pokojové teplotě pevné, ale při rektální teplotě kapalné, aby se v konečníku roztavily a uvolnily účinnou látku. Mezi tyto excipienty patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány topicky, zejména když jsou léčené tkáně či celé orgány touto cestou přístupné, například při neurologických poruchách očí, kůže nebo nižší části střevního traktu.
Pro povrchovou aplikaci na oči nebo oftalmoterapeutické použití se mohou sloučeniny formulovat jako mikronizované suspenze nebo výhodně jako roztoky v izotonickém slaném sterilním roztoku s upraveným pH, s přísadou nebo bez přísady stabilizačních látek jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do mastí jako je petrolatum. Pro povrchovou aplikaci na kůži se dají sloučeniny podle vynálezu formulovat do vhodných mastí, kde je účinná látka dispergována nebo rozpuštěna například ve směsi jednoho nebo více následujících materiálů: minerální olej, kapalné petrolatum, bílá vazelína, propylenglykol, sloučenina polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgační vosk a voda. Alternativně lze sloučeninu podle vynálezu formulovat do vhodných tekutých krémů nebo normálních krémů, obsahujících účinnou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jednoho nebo několika následujících materiálů: minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
*9 9*99 ·9 99 ·9
999 *999 999*
99999 99 9 9999
- hl - 99 999999 999 999 a · 9 9 9 9 9 9 *» 999 ·* **·« 9« 99
Povrchová aplikace do nižšího střevního traktu se dá provádět prostřednictvím formulací vhodných jako supositoria (viz shora) nebo formou klystýru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v jednotlivé dávce, v několika oddělených dávkách nebo kontinuální infuzí. Pokud se podává malé množství, snadno pronikající a relativně stabilní účinné sloučeniny, lze je podávat kontinuálně infuzí. Výhodné je při tom použití čerpadla zejména podkožně.
Prostředky a způsoby podle vynálezu mohou také využívat technologii řízeného uvolňování. Tak například lze inhibitory NAALADázy inkorporovat do polymerní matrice pro pozvolné uvolňování v průběhu několikadenního období. Takovéto filmy pro pozvolné uvolňování jsou v oboru dostatečně známé. Příklady polymerů, obvykle používaných k tomuto účelu, které lze použít i pro sloučeniny podle vynálezu k přípravě prostředků podle vynálezu, jsou nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Užitečné mohou být i některé hydrogely jako je polyhydroxyethylmethakrylát nebo polyvinylalkohol
Dávkování
Při léčení shora uvedených chorob jsou použitelné opakované dávky asi 0,1 mg až asi 10 000 mg účinné sloučeniny, výhodně asi 0,1 mg až asi 1 000 mg. Přesná dávka u konkrétního pacienta kolísá v závislosti na mnoha faktorech, mezi které patří mimo jiné i účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví a dieta pacienta, doba ···· • ·
0 00
- 62 ·· *0 00 00 0 00 0 0 00 ·
0 0 0 0 0 0
0000 00 000 ···
000· ·*
000 00 0000 00 00 podávání, rychlost vylučování, použitá kombinace léků, závažnost léčené choroby a forma podávání. Výsledky získané in vitro mohou představovat vodítko pro navržení dávky u pacienta. Studie na pokusných zvířatech mohou také pomoci, a to zejména při stanovení dávky pro léčení rakoviny. Způsob, jakým se dávka stanoví je v oboru dostatečně známý.
Ve výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu podávají v lyofilizované formě. V takovém případě se obvykle lyofilizují ampule s obsahem 1 až 100 mg sloučeniny podle vynálezu, společně s nosičem a pufrem, jako jsou například mannitol a fosforečnan sodný. Sloučenina se může rekonstituovat před podáváním ve stejných ampulích přidáním bakteriostatické vody.
Jak bylo už uvedeno, lze podávat sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými látkami, včetně chemoterapeutik. Tabulka I ukazuje známé průměrné dávky pro vybraná chemoterapeutika. Přesné dávky těchto účinných látek závisejí na dalších faktorech, jak bylo již shora uvedeno.
·· ····
- 63 « f « ···« ···· • ···· · · · · ·· · • · ♦ · · · · · *·♦ ··· <«···· · · ·· ··· »· ···· ·· 99
TABULKA I
CHEMOTERAPEUTICKÁ LÁTKA STŘEDNÍ DÁVKA
Asparagináza 10,000 jednotek
Bleomycin sulfát 1 5 jednotek
Karboplatin 50-450 mg
Carmustin 1 00 mg
Cisplatin 1 0-50 mg
Cladribin 1 0 mg
Cyklofosfamid (lyofilizovaný) 100 mg-2 g
Cyklofosfamid (nelyofilizovaný) 1 00 mg-2 g
Cytarabin (lyofilizovaný prášek) 1 00 mg-2 g
Dakarbazin 1 00 mg-200 mg
Daktinomycin 0,5 mg
Daunorubicin 20 mg
Diethylstilbestrol 250 mg
Doxorubicin 1 0-1 50 mg
Etidronat 300 mg
Etoposid 1 00 mg
Floxuridin 500 mg
Fludarabin fosfát 50 mg
Fluoruracil 500 mg-5 g
Goserelin 3,6 mg
Granisetron hydrochlorid 1 mg
Idarubicin 5-10 mg
Ifosfamid 1-3 g
Leukovorin (Ca sůl) 50-350 mg
Leuprolid 3,75-7,5 mg
Mechlorethamin 1 0 mg
Medroxyprogesteron 1 9
Melphalan 50 g
Methotrexat 20 mg-1 g
• fl ···· • · • flflfl
- 64 • « fl · • · · • fl flflfl • fl flfl flfl *· fl flfl · · flfl · • · · flflflfl • fl flfl flflfl flflfl • flfl flfl ·« fl··· flfl flfl
CHEMOTERAPEUTICKÁ LÁTKA STŘEDNÍ DÁVKA
Mitomycin 5-40 mg
Mitoxantron 20-30 mg
Ondansetron hydrochlorid 40 mg
Paclitaxel 30 mg
Pamidronat disodium 30-*90 mg
Pegaspargáza 750 jednotek
Plikamycin 2,500 pg
Streptozocin 1 9
Thiotepa 1 5 mg
Teniposid 50 mg
Vinblastin 1 0 mg
vincristin 1 -5 mg
Aldesleukin 22 million jednotek
Epoetin alfa 2,000-10,000 jednotek
Filgrastim 300-480 pg
Immunoglobulin 500 mg-10 g
Interferon alfa-2a 3-36 million jednotek
Interferon alfa-2b 3-50 million jednotek
Levamisol 50 mg
Octreotid 1,000-5,000 pg
Sargramostim 250-500 pg
Léčebný režim
Při způsobech podle vynálezu lze použít libovolného režimu podávání léku, který může být zopakován, pokud se tím dosáhne účinného léčení. Mezi tyto možné režimy patří i předběžné podávání a/nebo souběžné podávání s dalšími léky.
- 65 4· ···· ·· ·· ·· ·* ··· · · · · · · · » • · ··· · · · · · · · • · ···· ·· ··· *·· ······ · · ·· ··· ·· ···· ·· ··
Pro pacienty s rakovinou prostaty, kteří nemají pokročilou nebo metastázující formu, je vhodné podávání sloučenin podle vynálezu (i) před chirurgickou nebo radiační terapií pro snížení rizika metastáz; (ii) v průběhu operace nebo souběžně s radiační terapií; a/nebo (iii) po chirurgické nebo radiační terapii pro snížení rizika recidivy a pro inhibici růstu residuálních nádorových buněk.
Pro pacienty s pokročilou nebo metastázující formou rakoviny prostaty, je vhodné podávat sloučeniny podle vynálezu jako kontinuální doplněk nebo jako náhrada hormonální ablace za účelem zpomalení růstu nádorových buněk jak u neléčeného primárního nádoru, tak i existujících metastatických lézí.
Způsob podle vynálezu přichází zejména v úvahu pokud nemohou být rozseté buňky odstraněny chirurgicky. Mohou se také uplatnit při pooperačním doléčování, aby se zmenšila možnost opětného vzniku nádoru z roztroušených buněk.
Kombinace s jiným lečením (i) Chirurgie a radiační léčebné metody
Chirurgie a ozařování se obecně používá u pacientů s lokalizovanou rakovinou prostaty ve věku pod 70 let a očekává se, že budou žít dalších alespoň 10 let. Zhruba 70% nově zjištěných rakovin prostaty padá do této kategorie pacientů. Asi 90% těchto pacientů (65% všech pacientů) se operuje a asi 10% pacientů (7% všech pacientů) se léčí ozařováním.
H istopatologické testování chirurgicky odebraných vzorků ukazuje, že asi 63% pacientů, kteří podstoupili operaci
BBBBBB ·· BB »» BB
ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
OO ····· · · · · · · ·
- ΟΟ - ·· «····· ··· ··· ······ * · ·· ΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ ·Β ΒΒ (40% všech pacientů) má místně rozšířené nádory nebo místní (v mízních uzlinách lokalizované) metastázy, které nebyly při původní diagnóze zjištěny. Tito pacienti jsou silně ohroženi recidivou. Nyní je situace taková, že asi u 40% těchto pacientů se do pěti let po operaci rakovina opět vyvine. Výsledky po ozařování jsou dokonce ještě méně povzbudivé. Asi u 80% pacientů, u kterých bylo použito ozařování jako hlavní terapeutická metoda, nemoc dále přetrvává nebo se opět do pěti let vyvine v původní formě nebo ve formě metastáz.
V současné dobé se u pacientů s rakovinou prostaty, kteří podstoupí operaci a ozařování většinou nepoužívá žádné okamžité následné terapie. Spíše se u nich sleduje v krátkých intervalech, zda nedochází ke zvýšení hladiny PSA (Prostatic Specific Antigen), což je základní indikační veličina, která udává, zda došlo k recidivě nemoci nebo k rozvoji metastáz.
Shora uvedené statistické údaje jasně dokládají příležitost k použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s chirurgickou a/nebo radiační terapií.
(ii) Hormonální terapie
Hormonální ablace je nejúčinnější paliativní metoda pro 10% pacientů s metastatickou formou rakoviny prostaty. Hormonální ablace podáváním léků a/nebo orchiktomií má za cíl blokovat hormony, které podporují růst a metastázy rakoviny prostaty. U téměř všech pacientů se v průběhu času stávají nádory i metastázy necitlivé vůči hormonální terapii. Asi 50% pacientů s metastatickou formou umírá do tří lez po stanovení diagnózy a 75% pacientů s metastatickou formou rakoviny umírá v průběhu pěti let po diagnóze. Aby se předešlo tomuto • · · · · ·
- 67 • fefe · · · · fefefefe • · · · · · · · · · · · fe · fefefe · fe fe fe····· ······ ·· ·· fefe 9 fefe fefefefe fefe fefe nepříznivému stavu a počtu metastáz, lze používat průběžné doplňkové léčení sloučeninami podle vynálezu.
(iii) Chemoterapie
Přestože chemoterapie je u některých forem rakoviny úspěšná, má jen malou terapeutickou hodnotu při léčení rakoviny prostaty, kde je obecně ponechána jako poslední možnost. V souladu s tím je možno považovat terapii rakoviny prostaty kombinací chemoterapie s metodami podle vynálezu za mimořádnou. Nicméně, pokud se tyto dvě metody kombinují, mělo by být léčení rakoviny prostaty účinnější, než chemoterapie samotná.
(iv) Imunoterapie
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou používat při léčení rakoviny prostaty v kombinaci s monoklonálními protilátkami. Takovéto kombinované léčení se zejména hodí pro pacienty s postižením pánevních lymfatických uzlin, z nichž přežívá po 5 letech jen 34%. Příkladem takovéto monoklonální protilátky je antiprostatická protilátka, specifická pro buněčnou membránu.
Vynález lze také využít pro imunoterapii, založenou na polyklonálních nebo monoklonálních činidlech, odvozených od protilátek. Činidla, odvozená od monoklonálních protilátek jsou výhodnější. Tato činidla jsou v oboru dobře známá a patří mezi ně monoklonální protilátky značení radionuklidy, jako například monoklonální protilátky s navázaným stronciem 89.
(v) Kryoterapie
- 68 • · · · · · • to • · · · • to ·· • to • · e· · · · to · ··· ·· ··to to • to · · · « • <
• · ··
Způsoby léčení podle vynálezu se také mohou použít k léčení rakoviny prostaty společně s kryoterapií.
Experimentální studie
Následuj ící experimentální studie sloučenin podle vynálezu a strukturálně příbuzných sloučenin zřetelně dokládá, že sloučeniny podle vynálezu jsou netoxické a jsou účinné inhibitory aktivity NAALADázy, jsou účinné jako léky glutamátových abnormalit a pro léčení nemocí prostaty.
Toxicita inhibitorů NAALADázy in vivo
Pro stanovení toxikologických vlastností inhibice NAALADázy in vivo byla podána injekčně skupině myší 2(fosfonomethyl)pentandikarboxylová kyselina, která je strukturně podobným inhibitorem NAALADázy s vysokou účinností, v dávkách 1,5, 10, 30, 100, 300 a 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Myši byly následujících 5 dní pozorovány. Poměr přeživších jedincí při každé dávce je uveden v následující tabulce II. Výsledky ukazují, že inhibitor NAALADázy je vůči myším netoxický a naznačují, že sloučeniny podle vynálezu by mohly být podobně netoxické vůči lidem při podávání terapeuticky účinných dávek.
• · 0 0 0 0
- 69 • 0 0 0 0 · · · · 0 0 0 0 0 000 0 0 0 000000 «0 0000 0 0 00 000 00 0000 00 00
TABULKA II
TOXIKOLOGICKÉ ÚČINKY INHIBITORU NAALADÁZY
Dávka mg/kg: 1 5 10 30 100 300 500 % přežití po 5 dnech: 100 100 100 100 100 100 66,7
In vitro test aktivity NAALADázy
In vitro inhibice aktivity NAALADázy byla testována u následujících sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách lll(a), lll(b) a lll(c).
TABULKA lll(a)
AKTIVITA INHIBITORU NAALADÁZY IN VITRO
Sloučenina Kj (nmol/l)
2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová kyselina 0,275 ± 0,08 2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina 700,00 + 67,3
2-((2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyljmethyljpentandikarboxylová) kyselina 1,89 ± 0,19
2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová kyselina projevuje silnou inhibiční vliv na aktivitu NAALADázy, charakterizovaný hodnotami
- 70 «« ···· 00 00 00 00 • 00 0000 0000 0 0000 0 0 0 0 00 0 0 0 000 0 0 0 000000 00 0000 0 0 00 000 00 0000 00 0·
Kj = 0,27 nmol/l (Tabulka lll(a)). Tato aktivita uvedené sloučeniny je >1000 krát účinnější než dříve popsané inhibitory. Jelikož 2(fosfonomethyl)pentandikarboxylová kyselina je strukturně podobná sloučeninám podle vynálezu, lze z výsledků usoudit, že sloučeniny podle vynálezu by také mohly být potenciálními inhibitory aktivity NAALADázy. Srovnávací test 2-(fosfonomethyl)sukcinové kyseliny ukazuje, že glutamátový analog, připojený k fosfonové kyselině, vnáší do sloučeniny výraznou NAALADázově inhibiční aktivitu. Výsledky také ukazují, že kyselina 2-[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfino]methyl]pentandikarboxylová, která má v postranním řetězci karboxylové kyseliny zbytek podobný aspartátovému zbytku, který se nachází u NAAG, vykazuje nižší NAALADázově inhibiční aktivitu než kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandi karboxyl ová.
Tabulka III (b),
Další sloučeniny demostrují inhibiční účinnost vůči NAALADáze jsou uvedeny níže v tabulce lll(b) Výsledky, uvedené v tabulce lll(b) ukazují význačné K, aktivity řady příbuzných sloučenin. Tyto sloučeniny mají NAALADázově inhibiční aktivitu pokud Ri obsahuje alifatickou skupinu, alifatickou substituovanou aromatickou skupinu a aromatickou substituovanou.
Tabulka lll(h) Aktivity inhibitoru NAALADázy in vitro:
Φ· «· ·· ·· • · · · · ♦ φ · φ · • · · φ ·· φ φ · · · • φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ
Sloučenina
K·, (nmol/l)
Sloučenina
Kj (nmol/l)
231
532
1100
14S
Další výsledky, uvedené v následující tabulce lll(c), ukazují významné K, aktivity sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny vykazují schopnost inhibice NAALADázy v případě, kdy F?! znamená alifatický zbytek, který je substituovaný (benzyl) zbytkem, který je dále substituovaný dalším substituentem.
·· 0···
0·· 0000 0000 • 0000 0 0 0 0 00 0
0 000 0 0 0 000000
0000 0 0
000 00 0000 0* 00
- 72 Tabulka lll(c) in vitro aktivita inhibitorů NAALADázy
Ki - 68nM
Ki - 70nM
Ki - 90nM
Ki - 175nM
Test aktivity NAALADázy in vitro
4444
- 73 4 4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
Množství [3H]Glu uvolněné z [3H]NAAG v 50 mmol/l Tris-CI pufru bylo měřeno 15 minut při 37° C s použitím 30-50 pg synaptosomálního proteinu. Substrát a produkt byly znovu děleny kapalnou ehromatografií na anexu. Opakované testy byly prováděny tak, aby nebylo navázáno více než 20% NAAG, což je reprezentativní lineární oblast aktivity. V paralelních testovacích trubicích byl umístěn quisqualát (100 pmol/l), čímž byla potvrzena specifičnost měření.
Testy vlivu inhibitorů NAALADázy na rakovinu in vitro
Na obr. 1 a 2 jsou uvedeny výsledky testování vlivu inhibitorů NAALADázy na kulturu buněčné linie rakovinných buněk. Při tomto testu se na buňky LNCaP (linie buněk rakoviny prostaty) působí quisqualovou kyselinou (v koncentracích v rozmezí 10 nmol/l až 1 pmol/l) a kyselinou 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou (v koncentracích mezi 100 pmol/l až 10 nmol/l). V následující tabulce IV jsou uvedeny výsledky měření inkorporovaného 3H-thymidinu pro každou koncentraci kyseliny quisqualové a kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové.
Na obr. 1 a 2 jsou tyto výsledky znázorněny graficky a je konkrétně ukázáno snížení proliferace a zvýšení thymidinu při testech buněk, na které se působilo inhibitory NAALADázy.
····
9
9 9·
94
9 9 9 • 9 9
9 9
9 9
9999
- 74 99 9»
9 9
4 9
999 999
9 *9 ··
TABULKA IV
Inkorporace 3H-thymidinu (dpm/jamka)
Dávka Kyselina quisqualová Kyselina 2-(fosfonom ethyl)-pentandikarboxylová
Kontrola 4813 ± 572 4299 ± 887
10 pmol/l -- 3078 ± 1006
1 00 pmol/l -- 2062 ± 595
1 nmol/l 3668 ± 866 1001 ± 52
1 0 nmol/l 2137 ± 764 664 ± 366
1 00 nmol/l 1543 ±312' --
1 pmol/l 1295 ± 181
Výsledky ukazují, že proliferace buněk LNCaP (jak byla naměřena pomocí inkorporace 3H-thymidinu) průkazně klesá v závislosti na růstu koncentrace inhibitorů NAALADázy. Z těchto výsledků plyne, že sloučeniny podle vynálezu by mohly být použitelné pro léčení rakoviny, zejména rakoviny prostaty.
Protokol testu in vitro na rakovinu
Do kultivačního prostředí RPMI 1640 s obsahem 10 % fetálního telecího séra (FCS) se umístí buňky ve 24 jamkových destičkách a ponechají se množit 24 hodin před přidáním kyseliny quisqualové (109 až 106) nebo kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové (10'11 až 10'9) po dobu 7 dnů. Sedmý den byly buňky po dobu 4 hodin syceny 3H-thymidinem, rozmělněny a byla změřena jejich radioaktivita. Uvedené hodnoty představují průměr +/- střední relativní odchylka ze 6 oddělených jamek pro každé měřen í. Veškeré experimenty byly alespoň dvakrát opakovány.
♦ · ·♦·»
- 75 • · · fl··* ·«·· fl · flflfl flfl · flflflfl • fl flflflfl flfl flflfl flflfl • fl flflflfl · · flfl flflfl flfl flflflfl ·· flfl
Pro stanovení nespecifických cytos tatí ckých účinků kyseliny quisqualové a 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové bylo použito simultánního testování na neNAALADázové linii buněk rakoviny prostaty, DU145 (Carter et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, (93) 749-753, 1996). Vzhledem k tomu, že působení kyselinou quisqualovou a 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou nemělo na růst těchto buněk žádný signifikantní účinek, znamená to, že za cytostatický účinek na linie buněk rakoviny prostaty je odpovědný výlučně inhibice aktivity NAALADázy těchto testovaných činidel.
Použité buněčné linie a tkáňové kultury
LNCaP buňky byly získány od Dr. Wílliam Nelsona z Johns Hopkins School of Medicine of Baltimore, MD. Buňky DU145 byly získány z American Type Culture Collection (Rockville, MD). Buňky byly kultivovány na substrátu RPMI 1640, doplněném 5% tepelně inaktivovaném fetálním telecím séru, 2 mmol/l glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Paragon) ve zvlhčovaném inkubátoru při 37°C v atmosféře o složení 5% CO2 a 95% vzduchu.
Testy inkorporace [3H1 thymidinu
Buňky byly rozmíchány v koncentraci 1x103 buněk/ml v živném roztoku RPMI 1640 a nasazeny do 24 jamkových destiček v množství 500 pl na jednu jamku. Po 24 hodinách inkubace byla přidána v různých koncentracích kyselina quisqualová (Sigma) nebo testovaný potenciální inhibitor NAALADázy - kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová (syntetizovaná způsobem podle publikace Jackson et al., J. Med. Chem. 39(2) 619-622) a destičky byly opět vráceny do inkubátoru.
• 9 9999
9 9
9 999
- 76 94 44 99 99
9 · · · · · • 9 9 9 9 4
9 9 ··· 999
4 4 9 9
99 9 9 99 9 9
3., 5. a 7. den byl přidán čerstvý kultivační substrát a čerstvé přísady. 8. den od nasazení, byly jamky podrobeny opakovanému působení 1 pCi 3H-thymidinem (New Engiand Nuclear) po dobu 4 hodin. Kultivační roztok se pak odstraní a jamky se 2 krát promyjí solankou s fosfátovým pufrem (pH = 7,4). Obsah každé jamky se pak převede do 250 pl 0,2 N NaOH a umístí do scintilačních nádobek. Přidá se směs 5 ml UltimaGold (Packard) a změří se radioaktivita pomocí počítače radioaktivních částic Beckman LS 6001.
Obecně použité postupy při syntéze sloučenin
Čistota a/nebo identita všech připravovaných sloučenin se stanovuje chromatografií na tenké vrstvě, vysokot lakovou chromatografií (HPLC), hmotovou spektrografi í a elementární analýzou. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (NMR spektra) jsou získána pomocí spektrometru Bruker. Chemické posuny jsou vyjadřovány v ppm relativně vůči tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na deskách GHLF, předem upravených nanesením silikagelu (Anal těch, Newark, DE). Vyvolání skvrn na deskách se provádí v ultrafialovém světle pomocí kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu a/nebo jodoplatinátu. Mžiková chromatografie se provádí na „Kieselgelu 60“, 230-400 mesh (E. Merck, Darmstadt, Německo). Rozpouštědla a činidla mají čistotu, odpovídající úrovni HPLC. Reakce se provádějí při teplotě okolí a pod dusíkovou atmosférou, pokud není uvedeno jinak. Roztoky se odpařují za sníženého tlaku na rotačním odpařováku Buchí.
O 4···
- 77 • 44 4 4 ·· · · · · • · ··· 4 · · · · · ·
9 · · · 4 · · 99···· ·· · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··
In vivo testy s linií LNCaP vyhodnocované xenografií nádoru
Na obr. 3 a 4 jsou uvedeny výsledky testu, při kterém byly samcům holých myší podkožně do pravého boku vstříknuty buňky LNCaP rakoviny lidské prostaty. Poté byla myším denně podávána jako inhibitor NAALADázy kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová intratumorálními injekcemi (0,25 pg/den) počínaje okamžikem, kdy nádor dosáhl objemu asi 50-70 mm3. Další skupina byla podrobena působení silikonového polymeru s obsahem kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové, která se uvolňovala rychlostí asi 0,25 pg/den přímo do nádoru. Polymer s obsahem kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové byl dvakrát týdně měněn. Po dobu 42 dní počínaje prvním dnem ošetřování byl sledován objem nádoru.
EXPERIMENTÁLNÍ POSTUPY
Buněčné linie
LNCaP je linie buněk rakoviny lidské prostaty, která byla získána v roce 1973 z pleurálního výpotku pacienta, který byl 3 měsíce před odebráním rakovinných buněk za účelem získání buněčné linie léčen S-FU, doxorubicinem, metotrexatem a CTX. Tato linie je pozitivní na androgenový receptor a byla již použita pro screening léků proti rakovině, které mají povahu antagonistů hormonů. Linie buněk LNCaP byla kultivována v RPMI s 1,5 g NaHCO3/l, 10% fetálního hovězího sera (FBS), a 2 mol/l glutaminu a ponechána při 37°C ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou 5% CO2/vzduch. Do živného prostředí nebyla přidána žádná antibiotika.
Model nádoru na zvířatech
- 78 44 4444 44 4* 44 44
444 4444 4444
44444 44 4 4 444
4 4 4 4 ·· 444 444
4444 4 4
444 44 4444 44 *4
Samci myší NCr (nu/nu) staří 4-5 týdnů byli zakoupeni od firmy Taconic (Germantown, NY). Zvířata byla umístěna po čtyřech do souboru klecí, větraných přes sterilní filtrační papír. Čtyři pracovní dny před pokusem byly myši ponechány v karanténě. Teplota byla udržována na 22 ± 2,8 °C a relativní vlhkosti 35-70% a bylo použito dvanáct i hod i no vého cyklu světlo/tma. Myši byly krmeny sterilním, autoklávovaným, značkovým krmivém Purina v množství ad libitum. Pitná voda byla okyselena a sterilizována v autoklávu a zdroj vody byl recirkulován, deionizován, podroben působení UV-záření a filtrován přes filtr o velikosti pórů 5-pm.
Po ukončení karantény zvířat byly myším podkožní injekcí podány do pravého ramene 1 χ 107 buňky LNCaP v Matrigelu™ (objem jedné injekce 0,1 ml). Rozměry nádoru a tělesná hmotnost byly měřeny dvakrát týdně pomocí posuvného měřítka Vernier ve třech rovinách a objem nádoru (V) byl vypočítán podle vzorce V = n(x.y.z)/6, kde x, y a z jsou rozměry nádoru minus tloušťka kůže. Po ukončení experimentu byly myši usmrceny inhalováním CO2 a následnou cervikální dislokací.
Farmaceutické prostředky
Kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová byla připravena ve vodném roztoku o koncentraci 2,5 mg/ml. Polymer obsahující kyselinu 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou byl připraven rozetřením 140 mg NaCl na jemný prášek a smísením tohoto prášku s 5mg kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové a 350 mg silikonového gelu. Směs byla rozprášena do podoby tenkého filmu a ponechána 24 hodin sušit. Materiál byl
- 79 • to ·· <··· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · ··· · · · · · « · ·· ···· · · ··· ··· • ••••to ·» ·· ··· ·· ···· toto ·« pro účely podkožní aplikace nasekán na kousky o hmotnosti 1-1,5 mg.
Testy léčivých účinků
Když dosáhl objem nádorů předem zvolené hodnoty (průměrně 50-70 mm3), byly myši náhodně rozděleny do skupin po šesti až osmi jedincích. Veškeré testované látky byly podávány denně minimálně po dobu 4 týdnů. Kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová byla podávána intratumorálně denně v objemu 0,05 ml s obsahem 0,025 pg 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové kyseliny v jedné injekční dávce.
Polymer s obsahem kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové (10 pg účinné látky/mg polymeru) byl implantován podkožně. Myši byly podrobeni anestézii metafanem a malé naříznutí (< 2 mm) bylo provedeno poblíž nádoru. Po implantaci byl řez uzavřen svorkou na rány. Polymer byl dvakrát týdně vyměněn za čerstvý.
Nádor byl měřen dvakrát týdně minimálně po dobu 8 týdnů od prvního ošetření. Pro každý měřený čas byl vypočten objem nádoru. Srovnání jednotlivých skupin v jednotlivých časech bylo prováděno nepárovým dvojitým t-testem a výsledky byly analyzovány pomocí analýzy variance (ANOVA).
Systemická toxicita byla stanovena ze snížení tělesné hmotnosti po podávání. Myši byly usmrceny na konci dalšího následujícího intervalu nebo dříve, pokud objem jejich nádoru dosáhl 1600 mm3 nebo nádory ulcerovaly.
Statistická analýza ··
- 80 00 0**0 • 0 0 9 · 0 ♦ 0000
0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 000000 00 0*00 0 0 00 000 00 0000 00 00
Statistická analýza, jak je shora uvedeno, byla prováděna pomocí JMP (SAS Institute lne., Cary, NC).
In vivo testy na krysách s buňkami Dunninq 83327
Na obr. 5 a 6 jsou znázorněny výsledky testů na syngenních samcích krys, kterým byly injekčně podány podkožně do pravého boku buňky rakoviny lidské prostaty Dunning 83327G. Při prvním testu byla zjišťována schopnost kyseliny 2(fosfonomethyl)pentandikarboxylové zpomalovat růst nádoru při denním podávání léku (1, 3 10 a 30 mg/kg) formou podkožních injekcí. Injekční podávání kyseliny 2(fosfonomethyl)pentandikarboxylové a měření nádoru bylo prováděno 12 týdnů. Při druhém testu byla zjišťována schopnost kyseliny 2-[[f eny I methy I) hydroxyf osf i nyl] methy Ijpentand i karboxylové kyselina při podávání léku intratumorálně (0,1,1,10,100 pg) poté co objem nádoru dosáhl výchozího objemu 80-290 mm3. Objemy nádoru byly poté monitorovány 42 dní od začátku podávání léku.
EXPERIMENTÁLNÍ POSTUPY
Buněčné linie
83327-G je buněčná linie získaná z androgensenzitivního papilárního adenokarcinom, odvozeného z spontánně vytvořeného nádoru prostaty. Buňky 83327-G byly namnoženy v živném prostředí RPMI, 10% fetálního hovězího séra (FBS), 2 mmol/l L-glutaminu a 10'8 mol/l dexametazonu. Kultury byly ponechány při 37°C ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou 5%
BB BBBB • Β • BBB
BB ΒΒ Β· • · · * >♦»·
Β Β Β ΒΒΒΒ • Β · · · · Β · ΒΒΒ ΒΒΒ • ••ΒΒΒ ΒΒ
ΒΒ ΒΒ· ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
C02/vzduch. Antibiotika nebyla do kultivačního prostředí přidávána.
Model nádoru na zvířatech
Krysí samci staří 8-10 týdnů, byli zakoupeni od Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, V). Zvířata byla umístěna po čtyřech do souboru klecí, větraných přes sterilní filtrační papír. Čtyři pracovní dny před pokusem byly myši ponechány v karanténě. Teplota byla udržována na 22 ± 2,8 °C a relativní vlhkosti 35-70% a bylo použito dvanáctihodinového cyklu světlo/tma. Krysy byly krmeny sterilním, autoklávovaným, schváleným krmivém Purina v množství ad libitum.
Po ukončení karantény zvířat byly krysám podkožní injekcí podány do pravého ramene 1 x 107 buňky R3327-G (objem jedné injekce 0,1 ml). Rozměry nádoru a tělesná hmotnost byly měřeny dvakrát týdně pomocí posuvného měřítka Vernier ve třech rovinách a objem nádoru (V) byl vypočítán podle vzorce V = n(x.y.z)/6, kde x, y a z jsou rozměry nádoru minus tloušťka kůže. Nádory se začaly oblevovat 4-5 týdnů po injekci nádorových buněk. Po ukončení experimentu byly krysy usmrceny inhalováním CO2.
Farmaceutické prostředky
Denně byl bezprostředně před injekcí připravován čerstvý injekční preparát kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové ve vodném fyziologickém roztoku desetinásobným zředěním zásobního roztoku kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové ve vodě o koncentraci 2,5 mg/ml, který byl připravován jednou týdně čerstvý.
• Φ ·»♦· φ φ • φφφ
- 82 φφ Φ· φφ φφ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ φφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ
Testy léčivých účinků
Kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylová byla podávána podkožně injekcemi od 14 dne po implantaci buněk denně podobu 12 týdnů. Při testování kyseliny 2[[feny I methyl) hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandi karboxylové bylo léčivo nebylo podáváno dokud nádor nedosáhl předem stanovené velikosti (průměrného objemu 90 až 29 mm3). Po této době byly krysy rozděleny do skupin po pěti jedincích. Podávání bylo pak u všech testů, při nichž se podávala kyselina 2-[[(fenylmethyl)hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandi karboxy lová, prováděno denně intratumorálními injekcemi po dobu 6 týdnů.
Nádor byl měřen dvakrát týdně minimálně po dobu 8 týdnů od prvního ošetření. Pro každý měřený čas byl vypočten objem nádoru. Srovnání jednotlivých skupin v jednotlivých časech bylo prováděno nepárovým dvojitým t-testem a výsledky byly analyzovány pomocí analýzy variance (ANOVA). Při testování kyseliny 2-[[(f eny lmethyl) hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandi karboxylové byly jednotlivé objemy (V) nádorů vyjadřovány jako podíl objemu (V0) nádoru v prvním dnu léčení.
Statistická analýza
Statistická analýza, jak je shora uvedeno, byla prováděna pomocí JMP (SAS Institute Inc., Cary, NC)
PŘÍKLADY
Následující příklady jsou ukázkou výhodných provedení způsobů použití a přípravy sloučenin podle vynálezu a neomezují ·· ···· • · • · · ·
- 83 ·· fcfc ·· ·· * · · · · · · · • · · · · · · • · ···· 9 9 999 999 «····· 99
999 99 9999 ·· 99 rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, procenta jsou počítána tak, že 100% je výsledná formulace.
Příklad 1
Příprava 2-[( methy I hydroxyf osf inyl) methy Ijpentand i karboxylové kyseliny
Schéma IV R = CH3, Ri =CH2Ph
Methyl-O-benzylfosfinová kyselina
Dichlormethylfosfit (10,0 g, 77 mmol) v 80 ml suchého diethyléteru byl v atmosféře dusíku ochlazen na -20°C. Po kapkách byl pak k tomuto roztoku po kapkách přidán v průběhu 1 hodiny při teplotě udržované v rozmezí 0°C až 10°C roztok benzylalkoholu (23 g, 213 mmol) a triethylaminu (10,2 g, 100 mmol) v 40 ml diethyléteru. Po ukončení přidávání byla celá směs zahřáta na pokojovou teplotu a přes noc míchána. Získaná směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt 200 ml diethyléteru. Organické podíly byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku, což poskytlo 25 g čisté a bezbarvé kapaliny. Tato kapalina byla čištěna mžikovou chromatografií a eluována činidlem o složení 1:1 hexan/ethylacetát s gradientem ethylacetátu. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, což poskytlo kyselinu methyl Obenzylfosfinovou (1, R=CH3,Ri = CH2Ph, 6,5 g, 50%) jako čirý a bezbarvý olej. Rf 0,1 (1:1, hexan/EtOAc).
1H NMR(d6-DMSO): 7,4 ppm (m,5H), 7,1 ppm (d,1H), 5,0 ppm (dd,2H), 1,5 ppm (d,3H)
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl (methyl )-O-benzylfosfinová kyselina
Kyselina methyl-O-benzylfosfinová (3,53 g, 20,7 mmol) v 200 ml dichlormethanu byla pod atmosférou dusíku ochlazena na -5°C. Poté byl jehlou přidán triethylamin (3,2 g, 32 mmol) a • fl fl··· • ·
- 84 ·· flfl flfl ·· • flflfl flfl·· • fl flflfl flfl · flflfl· • · flflfl · · · flfl···· • flflfl·· flfl • fl flflfl flfl flflfl· flfl *fl následně tri m ethy I si ly I ch I or i d (2,9 g, 27 mmol). Reakční směs byla míchána a ohřátá na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny. Poté byl přidán dibenzylester kyseliny 2-methylenpentandikarboxylové (2, 6,0 g, 18,5 mmol) v 10 ml diehlormethanu. Reakční směs pak byla míchána na při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 0°C a bylo k ní přidáno trimethylaluminum (9 ml, 18 mmol, 2,0 mol/l v diehlormethanu). Obsah baňky byl míchán 72 hodin a vzniklý čirý světle žlutý roztok byl zahřát na 5°C a zředěna pomalým přidáním 5% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu a vzniklá organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organické podíly byly sušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, což poskytlo 8 g čirého světle žlutého oleje. Olejovitý produkt byl čištěn na silikagelu a gradientově eluován činidlem o výchozím složení 1:1 hexany/ethylacetát s gradientem do 100% ethylacetátu. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, což poskytlo 2,4d i(be n zyl oxyka rbo n yl )bu tyl (methyl)-O-benzylfosf i novou kyselinu (3, R = CH3,Ri =CH2Ph 0,8 g, 8%) jako čirý a bezbarvý olej . Rf 0,5 (ethylacetát).
1H NMR(CDCl3):7,4 ppm (m,15H), 5,1 ppm (m,6H), 3,0 ppm (m, 1H), 2,4 ppm (m,3H),2,1 ppm (m,3H), 1,5 ppm (dd,3H)
Elementární analýza Vypočteno C28H31O6P. 0,5H2O: C 68.01,
H 6,32
Nalezeno: C 66,85,H 6,35
2-[( Methyl hylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandi karboxy lová kyselina 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(methyl)-0-benzylfosfinová kyselina (0,8 g, 1,6 mmol) v 20 ml vody s obsahem 100 mg 10% Pd/C byla hydrogenována při tlaku 276 kPa 4 hodiny. Směs byla filtrována na celitu a odpařena ve vysokém vakuu, což poskytlo kyselinu
99
9 9
- 85 • · »«*· • «9 • 4 · 9 ·
4 4 • · · • 9 9 99
99
9 9 ·
4 4 4
2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]pentand i karboxy lovou (4,
R = CH3) 0,28 g, 78% jako čirý a bezbarvý viskózní olej.
1H NMR (D2O): 2,5 ppm (m,1H), 2,2 ppm (t,2H), 2,0 ppm (m,1H), 1,7 ppm (m,3H), 1,3 ppm (d,3H)
Elementární analýza:
Vypočteno: pro C7Hi3O6P.0,2H2O: C 36,92 H 5,93
Nalezeno: C 37,06 H 6,31
Příklad 2
Příprava 2-[(butylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandikarboxylové kyseliny
Schéma IV R = n-butyl, Ri = H
Kyselina butylfosfinová
Diethylchlorfosfit (25g, 0,16mol) v 60 ml suchého éteru byl ochlazen na 0°C pod dusíkovou atmosférou. Poté byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidán butylmagnesiumchlorid (80 ml, 0,16 mol, éterový roztok o koncentraci 2,0 mol/l) přičemž byla udržována teplota směsi 0°C. Po ukončení přidávání byla viskózní bílá směs zahřívána 1 hodinu na 30°C. Suspense byla zfiltrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Čirá světle žlutá kapalina pak byla rozmíchána v 15 ml vody a dále míchána na při pokojové teplotě. Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a byla pozorována exotermní reakce. Reakční směs byla pak míchána dalších 15 minut a extrahována dvěma 75 ml podíly ethylacetátu. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a odpařeny, což poskytlo čirou a bezbarvou kapalinu. K této kapalině byl přidán NaOH (40 ml, 20 mol/l) a získaná směs byla míchána 1 hod. Reakční směs pak byla promyta diethyléterem a okyselena na pH 1,0. Požadovaná látka byla získána z okyseleného extraktu dvěma 100 ml podíly ethylacetátu. Organické podíly byly spojeny, •4 «444 • 4 4
4 4 4 4
4« 44 94 4» • 444 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 444 444
4 4 4 4
444« 44 «4 sušeny (MgSCU) a odpařeny za sníženého tlaku, což poskytlo kyselinu butylfosfinovou (1, R = n-butyl, Ri = H, 10g, 51%) jako čirou a bezbarvou kapalinu.
1H NMR (d6-DMS0): 6,9 ppm(d, 1H), 1,6 ppm(m,2H), 1,4 ppm (m,4H), 0,9 ppm (t,3H)
B u ty I [2,4-d i (benzyl oxy karbony I) buty Ijfosfinová kyselina
Butylfosfinová kyselina (2,0g, 16mmol) v 80 ml suchého dichlormethanu byla pod dusíkovou atmosférou ochlazena na 0°C, byl přidán triethylamin (6,7 g, 66 mmol) a následně tri methylsi lylchlorid (58 ml, 58 mmol, 1,0 mol/l v dichlormethanu). Reakční směs byla míchána na 0°C 10 minut a pak byl přidán dibenzyl-2-methylenpentandioát (2) (6,4 g, 20 mmol) v 20 ml dichlormethanu. Pak byla odstraněna chladící lázeň, reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs pak byla ochlazena na 0°C a zředěna pomalým přidáním 5% kyseliny chlorovodíkové. Dichlormethanová vrstva pak byla oddělena a promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a odpařena, což poskytlo čirou světlou nazlátlou kapalinu. Kapalina byla čištěna mžikovou ehromatografií a eluována činidlem o složení 3:1 hexan/ethylacetát s obsahem 5% kyseliny octové. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, což poskytlo kyselinu bu ty I [2,4-d i (benzyl oxy karbony l)butyljfosf i novou (3, R=n-butyl, Ri = H) (2,9 g, 40%) jako čirý a bezbarvý olej . Rf 0,12 (3:1, Hex./EtOAc 5% AcOH).
1H NMR (d6-DMSO): 7,3 ppm (m, 10), 5,0 ppm (s,4H), 2,7 ppm (m, 1H) 2,3 ppm (y, 2H), 1,8 ppm (m, 2H), 1,3 ppm (m, 4H), 0,8 ppm (t, 3H)
2-[(Butylhydroxyfosfi nyl) methyl jpentandi karboxylová kyselina
- 87 ·· 0000 00 ·· ·· ··
0 0 0 0 0 0 0 0 0 · • 0 ··· · * 0 0 0 · ·
0 0 0 0 ·· 0·· ··· 00 0 0 0 0 · 0 .0 0 000 00 0000 00 00
Kyselina butyl[2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl]fosfinová (2,9g, 6,5 mmol) v 30 ml vody s obsahem 0,32 g 10% Pd/C byla hydrogenována v hydrogenačním autoklávu Parr při tlaku 276 kPa 4,5 hodiny. Reakční směs byla filtrována přes celit odpařena ve vysokém vakuu , což poskytlo kyselinu 2-[(butylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandikarboxylovou (4, R = n-butyl) (0,75 g, 43%) jako čirý a bezbarvý viskózní olej.
1H NMR (D2O): 2,4 ppm (m, 1H), 2,1 ppm (t, 2H), 1,9 ppm (m, 1H), 1,6 ppm (m, 3H), 1,4 ppm (m, 2H), 1,1 ppm (m,4H), 0,6 ppm (t, 3H)
Elementární analýza:
Vypočteno C10H19O5P. 0,5 H2O: C 43,64, H 7,32:
Nalezeno C 43,25, H 7,12
Příklad 3
Příprava 2-[[( benzy I hy droxy )fosf i nyl] methyl jpentand i karboxy lově kyseliny
Schéma IV R=CH2Ph, R^H
Benzylfosfinová kyselina
Diethylchlorfosfit (25 g, 0,16 mol) v 100 ml suchého diethyléteru byl ochlazen na O°C pod dusíkovou atmosférou. Poté byl po kapkách přidán během dvou hodin roztok benzylmagneziumchloridu (80 ml, 0,16 mol, 2,0 mol/l roztok v Et2O) přičemž byla udržována teplota pod 10°C. Vzniklý viskózní roztok, který byl dále míchán 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs byla filtrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, což poskytlo a čirou a bezbarvou kapalinu. Získaná kapalina byla míchána a bylo k ní přidáno 15 ml vody a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Byla pozorována exotermní reakce. V míchání se pokračovalo dalších 30 minut, načež byla směs extrahována ethylacetátem. Organické
- 88 • · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ···· • ···· · · · · · · · • · · · · · · · ······ ······ · · ·· ··· ·» ···· ·· ·· podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny (MgSCU) a odpařeny. K získané čiré světlé nazlátlé kapalině byla přidán hydroxid sodný (50 ml, 2,0 mol/l NaOH). Směs byla hodinu míchána a promyta diethyléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a odpařeny,což poskytlo benzylfosfinovou kyselinu (I, R = CH2Ph, Ri = H) (8 g, 32%) jako čirý světlý nazlátlý olej .
1H NMR (d6-DMSO): 7,3 ppm (m, 5H), 6,9 ppm 1d, 1H), 3,1 ppm (d, 2H)
Benzy I [2,4-d i (benzyloxy karbonyl) buty I ]f osf i nová kyselina
Kyselina benzylfosfinová (2,3 g, 15 mmol) v 150 ml suchého dichlormethanu bylo ochlazeno na 0°C pod dusíkovou atmosférou a byl k ní přidán triethylamin (6,5 g, 65 mmol) a následně trimethylsilylchlorid (5,8 g, 54 mmol), přičemž byla teplota reakční směsi udržována na 0°C. Po 30 minutách byl přidán dibenzyl-2-methylenpentandioát (2) v 20 ml dichlormethanu v průběhu 5 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Čirý roztok byl ochlazen na 0°C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou a solankou, sušen (MgSO4) θ odpařeny , což poskytlo čirou žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a elucí činidlem o složení 1:1 hexan/ethylacetát s obsahem 10% kyseliny octové poskytlo 2,0 g (28%) benzyl[2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl]fosfinové kyseliny (3, R = CH2Ph,Ri =H + ) jako čirý světle žlutý olej. Rf 0,37 (1:1 Hex./EtOAc, 10%AcOH).
1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm(m,15H), 5,0 ppm(s,4H),3,0 (d,2H),2,8 ppm(m,1 H),2,3 ppm(t,2H), 1,9 ppm(m,2H), 1,7 ppm(t,1 H) ·· ···· ·· · · ·· ··
2-[( Benzylhydroxyfosph i nyl)methyl]pentand i karboxylová kyselina Kyselina Be nzyl [2,4-d i (benzyl oxy karbony l)butyl]fosfinová (0,5g, 1,0 mmol) v 20 ml vody s obsahem 120 mg 10% Pd/C byla hydrogenována na hydrogenačním autoklávu Parr při tlaku 276 kPa 6 hodin. Filtrace přes celit a následné odpaření rozpouštědla ve vysokém vakuu poskytlo 0,17 g (57%) 2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandikarboxylové kyseliny (4,R = CH2Ph) jako bílá pevná látka.
1H NMR (D2O): 7,1 ppm(m,5H), 2,9 ppm(d,2H), 2,4ppm(m, 1 H),
2,1 ppm(t,2H), 1,8ppm(m, 1 H), 1,6ppm(m,3H)
Elementární analýza:
Vypočteno pro 0ι3Ηι7Ο6Ρ: C52.OO H 5,71:
/
Nalezeno: C 51,48 H5,70
Příklad 4
Příprava 2-[(feny I ethy I hydroxyfosf inyl) met hyljpentand i karboxy lově kyseliny
Schéma IV R = CH2CH2Ph,Ri = H
Fenylethylfosfinová kyselina
Diethylchlorfosfit (15,6 g,0,1 mol) v 100 ml suchého diethyléteru bylo ochlazeno na 5°C pod dusíkovou atmosférou a poté byl přidán fenylethylmagnesiumchlorid (100 ml, 0,1 mol, 1,0 mol/l v THF) byl přidán po kapkách v průběhu 2 hodin, přičemž byla teplota směsi na hodnotě mezi 0 a10°C. Vzniklá viskózní bílá směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla pak filtrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát odpařen za sníženého tlaku, což poskytlo čirou a bezbarvou kapalinu. Kapalina byla míchána a bylo přidáno 15 ml vody a poté 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovcdíkové. Byla pozorována e>otermní reakce a v míchání se pokračovalo 15 minut. Poté byla směs extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, • · flflflfl • fl
- 90 • ···· · · · · ·· · • fl ···· ·· flflfl flflfl • fl flflflfl · · ·· ··· ·· flflflfl ·· ·· promyty solankou, sušeny (MgSO4) a odpařeny. Ke zbylá čiré kapalině byl přidán hydroxid sodný (40 ml, 2,0 mol/l NaOH), směs byla míchána 1 hod a promyta jednou diethyléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a odpařeny, což poskytlo fenylethylfosfinovou kyselinu.
(1 ,R = CH2CH2Ph, Ri=H)(9,8 g, 58%) jako čirý světle žlutý olej .
1H NMR (d6-DMSO):7,2 ppm (m,5H), 6,9 ppm (d,1 H), 2,8 ppm (m,2H), 1,9 ppm (m,2H)
2,4-D i (benzy I oxy karbony I) butyl (fenyl ethy I )f o sf i nová kyselina
Kyselina fenylethylfosfinová (1,0 g, 5,9 mmol) v 50 ml suchého dichlormethanu byla ochlazena na -5°C pod dusíkovou atmosférou a byl k ní přidán triethylamin (2,3g, 23 mmol) a následně tri m ethy I s i I y I ch I o ri d (2,2 g, 21 mmol) přičemž byla reakční teplota udržována na 0°C. Po 10 minutách byl přidán ke směsi v průběhu 10 minut dibenzyl-2-methylenpentandioát (2). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Čirý roztok byl ochlazen na 0°C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou, načež byla oddělena organická vrstva. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením rozpouštědla, což poskytlo čirou světlou nazlátlou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a eluci činidlem o složení 1:1 Hexan/EtOAc s obsahem 5% AcOH vyneslo 1,2g (41%) 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(fenylethyl)fosfinové kyseliny (3, R=CH2CH2Ph, Ri = H) jako čirý a bezbarvý olej.
1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm(m, 1 5H),5.O ppm (s,4H),3,3 ppm (m,1H), 2,8 ppm(m,4H), 2,3 ppm(m,2), 1,8 ppm(m,4H) ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · ·· · · · · ·· · ·
2,4-[( Fenyl ethy Ihydroxyfosf inyl) methyl] pentand i karboxy lová kyselina
Kyselina 2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(fenylethyl)fosfinová (1,1 g,2,2 mmol) v 20 ml vody s obsahem 120 mg 10% Pd/C byla přes noc hydrogenována v hydrogenačním autoklávu Parr při tlaku 276 kPa. Filtrace přes celit s následným zahuštěním odpařením rozpouštědla poskytlo 0,8 g (114%) 2-[(feny I ethy I hyd roxyfosf i nyl) methy I] pent and i kar boxy lově kyseliny (4, R = CH2CH2Ph) jako bílé pevné látky.
1H NMR(D2O): 7,2 ppm (m,5H), 2,7 ppm (m,2H), 2,5 ppm (m,1H), 2,3 ppm (t,2H), 1,9 ppm (m,6H), 1,5 ppm (t,1H) Elementární analýza:
Vypočteno Ci4H19O6P 0,75H2O,0,5 AcOH: C 50,35 H 6,34 Nalezeno: C 50,26 H 5,78
Příklad 5
Příprava 2-[[( 3-f enyl propyl hydroxy )fosfinyl] methy Ijpentandikarboxylové kyseliny
Schéma IV, R = CH2CH2CH2Ph, Ri=H
3-Fenylpropylfosfinová kyselina
K třískám kovového hořčíku (2,44 g, 0,10 mol) v 20 ml SLchého diethyléteru bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno několik krystalků jodu. Do přikapávací nálevky, byl umístěn fenylpropylbromid (20,0 g, 0,10 mol) v 80 ml diethyléteru. K předloženým hořčíkovým třískám bylo přidáno 10 ml roztoku bromidu a bylo zaháleno míchání. Po několika minutách, když byl spotřebován jod, byl přidán další podíl fenyl propy Ibromidu přičemž byla udržována teplota 35°C. Po ukončení přidávání (1,5
4 · ·· · ·· ·· 4 4 ··
4 4 · · · 4 · · · ·
4 4 4 4 · · · 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 · 4 444 444 ·· ···· 4 · «44 44 4444 «4 44
- 92 hodin ) byla baňka se směsí hermeticky uzavřena a uložena při 5°C.
Diethylchlorfosfit (15,7 g, 0,1 mol) v 50 ml suchého diethyléteru byl ochlazen na 5°C pod dusíkovou atmosférou. Poté byl po kapkách přidán fenylpropylmagnesiumbromid (100 ml, 0,1 mol, 1,0 mol/l roztoku v Et2O) v průběhu 2 hodin, přičemž byla udržována a teplota mezi 0 až 10°C. Vzniklá viskozní bílá směs b)la míchána dalších 30 minut. Reakční směs byla filtrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, což poskytlo a čirou a bezbarvou kapalinu. To této kapalině bylo přidáno 20 ml vody a poté 0,5ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Byla pozorována exotermní reakce a v míchání se pokračovalo 20 minut, načež byla směs extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením. K získané čiré kapalině byl přidán hydroxid sodný (40 ml, 2,0 mol/l NaOH), výsledný roztok byl míchán 1 hodinu a pak promyt diethyléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením, což poskytlo 3-fenylpropylfosfinovou kyselinu (1, R = CH2CH2CH2Ph, R1=H) (9,8 g, 53%) jako čirou a bezbarvý olej .
1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m,5H), 6,9 ppm (d,1H), 2,6 ppm (t,2H), 1,7 ppm (m,2H), 1,6 ppm (m,2H)
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinová kyselina
Kyselina 3-fenylpropylfosfinová (1,0 g, 5,4 mmol) v 50 ml suchého dichlormethanu byla ochlazena na -5°C pod dusíkovou atmosférou, byl k ní přidán triethylamin (2,2 g, 22
- 93 • · ··· · • · • · · · · · · · ······ ······ · · ·· ··· ·· ···· ·· ·· mmol) a poté trimethylsilylchlorid (2,1 g, 19 mmol) přičemž byla reakční teplota udržována na 0°C. Po 10 minutách byl přidán dibenzyl 2-methylenpantandioát (2) v 10 ml dichlormethanu v průběhu 10 minut. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána přes noc. Získaný čirý roztok byl ochlazen na 0°C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou, načež byla organická vrstva oddělena, promyta solankou, sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením, což poskytlo a čirou žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a elucí činidlem o složení 4:1 hexan/ethylacetát s obsahem 5% kyseliny octové poskytlo 1,5g (56%) kyseliny 2,4di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinové (3, R=CH2CH2CH2Ph, Ri = H) jako čirý světle žlutý olej .
Rf 0,58 (1:1 Hex./EtOAc, 5%AcOH);
1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m,15H), 5,0 ppm (s,4H), 2,7 ppm (m, 1H), 2,5 ppm (m,5H), 2,2 ppm (m,2H), 1,8ppm (m,3H), 1,6 ppm (m,2H)Elementární analýza:
Vypočteno C29H33O6P. 1,3H2O: C 65,48 H 6,75
Nalezeno: C 65,24 H 6,39
2-[(3-Fenylpropy Ihydroxyfosf i nyl) methy Ijpentand i karboxylová kyselina
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinová kyselina (15) (1,4 g,2,8 mmol) v 20 ml vody s obsahem 150 mg 10% Pd/C byla hydrogenována v hydrogenačním autoklávu Parr při tlaku 276 kPa přes noc. Filtrace přes celit s následným zahuštěním formou odpaření ve vysokém vakuu poskytlo 0,8 g (89%) 2-[ (3-f enyl propy Ihydroxyfosf i nyl) methy Ijpentandi karboxylové kyseliny (4, R = CH2CH2CH2Ph) ve formě světle žlutého viskózního oleje ).
1H NMR (D2O): 7,4 ppm (m,5H), 2,7 ppm (m,3H), 2,4 ppm (t,3H), 1,8 ppm (m,7H);
Elementární analýza:
- 94 fe fe • · fefe • fe ···· • fefe · · · · • · · · · · · · • · · · · · 9
9 · 9 · · ·· · · 9 9 4 4 99 9
Vypočteno C15H2106P.0,75 H2O, 0,75 AcOH: C51.23 H 6,64 Nalezeno: C 50,85 H 6,02
Příklad 6
Příprava 2-[[(4-methy I benzyl )hydroxyfosf i nyl]m ethy I Jpentand i karboxylové kyseliny Schéma V, Sloučenina 5
K živě míchanému amoniumfosfinátu (8,30 g, 100 mmol), byl přidán hexamethyldisilazan (21,1 ml, 100 mmol) a výsledná suspense byla míchána při 105 °C 2 hodiny. K suspensi pak byl po kapkách přidán roztok 4-methylbenzylbromidu (5,00 g, 27,0 mmol) při 0° C. Reakční směs byla míchána na rotačním odpařováku po dobu 19 hod. Reakční směs pak byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a promyta 1 N HCI (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena Na2SO4 a zahuštěna, což poskytlo 4,72 g bílé pevné látky. Ta byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a benzylalkoholu (3,24 g, 30 mmol), byl přidán roztok 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (6,19 g, 30 mmol) teplota byla udržována na 0° C a suspenze byla míchána na rotačním odpařováku 14 hodin, načež byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl rozmíchán v EtOAc. Výsledná suspense byla filtrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl čištěn silikagelovou chromatografií (gradientově eluce hexany/EtOAc 4:1 až 1:1), což poskytlo 2,40 g 4-methylbenzyl-O-benzylfosfinové kyseliny (2, R= 4-methylbenzyl) jako bílou pevnou látku (34% výtěžek): Rf 0,42 (EtOAc); 1H NMR (DMSO-d6) delta 2,30 (s, 3 H), 3,29 (d, J = 16,6 Hz, 2 H), 5,2 (m, 2 H), 7,0 (d, J = 543 Hz, 1 H), 7,1-7,2 (m, 4 H), 7,3-7,4 (m, 5 H).
- 95 ·· 9999 • · 9 * · · · · · ·
9 ···· • 9 99
9 9
9 9
999 99 9
9
99
Κ roztoku 4-methylbenzyl-O-benzylfosfinové kyseliny (2, R= 4-methylbenzyl) (2,16 g, 8,3 mmol) v THF (15 ml) byl přidán hydrid sodný (0,10 g, 60% disperse v oleji) a poté dibenzyl 2-methylenpentandioát při 0 °C. Směs byla míchána na rotačním odpařováku 4 hodiny a pak byla rozpuštěna v EtOAc (50 ml) a nalita do 1N HCI (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena Na2SO4 a zahuštěna. Tento materiál byl čištěn silikagelovou gradientovou chromatografií (hexany/EtOAc, od 4:1 do 1:1), což poskytlo 3,41 g 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(4-methylbenzyl)-o-benzylfosfinové kyseliny (4, R = 4-methylbenzyl) ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek): Rf 0,61 (EtOAc);
1H NMR (CDCh) delta 1,6-1,8 (m, 1 H), 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,1-2,4 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 9,0, 16,8 Hz, 2 H), 4,85,1 (m, 6 H), 7,0-7,1 (m, 4 H), 7,2-7,4 (m, 15 H).
K roztoku 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(4-methylbenzyl)-o-benzylfosfinové kyseliny (0,70 g, 1,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byl přidán Pd/C (5%, 0,10 g) a suspenze byla 18 hodin protřepávána ve vodíkové atmosféře (345 kPa). Suspenze pak byla filtrována přes celit a zahuštěna za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v destilované vodě (5 ml), dělen na koloně s náplní pryskyřice AG 50W-X8 (H+ forma) a lyofilizován, což poskytlo 0,21 g 2-[[(4-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylové kyseliny (5, R = 4-methylbenzyl) ve formě bílé pevné látky (55% výtěžek):
Rf 0,62 (i-PrOH:H2O, 7:3) ;
1H NMR (D2O) delta 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,33 (dt, J = 1,7 Hz, 7,4 Hz, 2 H), 2,55-2,70 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 16,5 Hz, 2 H), 7,0-7,1 (m, 2 H), 7,2-7,3 (m, 2 H).
Analýza: Vypočteno pro ΟζΗΐ7θ6Ρ*0,30Η2Ο: C, 52,60; H, 6,18. Nalezeno: C, 52,60; H,6,28.
• 4 44 44 «4
44 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 4 444444
4 4444 4 4
444 44 4444 44 44
- 96 •4 ····
4 4 4 44
Příklad 7
Příprava 2-[[(4-Fluorbenzyl)hydroxyfosfi nyljmethyljpentandi karboxylové kyseliny (F. = 4-fluorbenzyl):
Schéma V, příprava je stejná jako ve shora uvedených příkladech, ve kterých R = methylbenzyl:
Rf 0,64 (i-PrOH: H2O, 7:3); 1H NMR (D2O) delta 1,7-1,9 (m, 3 H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,3-2,4 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 1 H), 3,12 (d, J =
16,5 Hz, 2 H), 7,0-7,1 (m, 2 H), 7,2-7,3 (m, 2 H).
Analýza: Vypočteno pro Ci3Hi6FO5P*0,25H2O:C, 48,38; H, 5,15. Nalezeno: C, 48,38; H, 5,15.
Příklad 8
Příprava 2-[[( 4-M ethoxy benzyl )hydroxyfosfiny Ijmethyljpentandikarboxylové kyseliny (R = 4-methoxybenzyl):
Schéma V, příprava jako v předešlých příkladech, ve kterých R = methylbenzyl:
Rf 0,56 (i-PrOH:H2O, 7:3) ; 1H NMR (D2O) delta 1,8-1,9 (m, 3 H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,3-2,4 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 1 H), 3,16 (d, J = 16,7 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 6,98 (d, J - 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (d,J = 8,7 Hz, 2H).Analýza: Vypočteno pro Ci4Hi907P*0,30H20: C, 50,09; H, 5,89 . Nalezeno: C, 49,98; H, 5,80.
Příklad 9
Příprava 2-[[(2-f luorbenzyl )hydroxyfosf inyl] methy Ijpentand i karboxylové kyseliny (R = 2-fluorbenzyl):
Schéma V, příprava jako ve shora uvedených příkladech, ve kterých R = methylbenzyl:
- 97 999
9 • ·
9 »· ···· • · · · 9 ·
• · • · · · ·
99 9
9 * ·«
Rf 0,67 (i-PrOH: H20, 7:3) ; 1H NMR (D2O) delta 1,8-1,9 (m,
H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,3-2,4 (m; 2 H), 2,55-2:70 (m, 1 H),
3,28 (d, J = 16,6 Hz, 2 H), 7,1-7,5 (m, 4 H).
Analýza: Vypočteno pro Ci3H16FO6P*0.1 0H2O: C 48,79; H 5,10. Nalezeno: C, 48,84; H, 5,14.
Příprava 2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl] methyl jpentandikarboxylové kyseliny (R = pentafluorbenzyl):
Schéma V, příprava jako ve shora uvedených příkladech, ve kterých R = methylbenzyl;
Rf 0,69 (i-PrOH: H2O, 7:3); 1H NMR (D2O) delta 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,1-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 2 H), 2,7-2,9 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 15,4 Hz, 2 H),
Analýza: Vypočteno pro Ci3H12F5O6P*0,45H2O:C 39,20; H 3,26. Nalezeno: C 39,17; H 3,28.
Příklad 11
Příprava 2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandi karboxy love kyseliny
Schéma VI, Sloučenina 9
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butylfosfinová kyselina (6)
Suchá fosfinová kyselina (100 g, 1,52 mol) byla rozpuštěna ve 100 ml chloroformu a byl k ní přidán triethylamin (155 g, 1,52mol). Reakční směs byla odpařena a přenesena do třílitrové baňky s obsahem 750 ml chloroformu. Roztok byl míchán pomocí mechanického míchadla a baňka byla ochlazena na 0°C. Ke vzniklému čirému roztoku byl přidán triethylamin (277 g, 2,72 mol) a poté trimethyIsiIyIchIorid (281 g, 2, 58 mol). Po přidání veškerého trimethylsilylchloridu byl během 20 minut přikapán dibenzyl 2-methylenpentandioát (2) v 150 ml chloroformu.
- 98 ·· 0000 0 0 0 0 00
00 00 00
00 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0 •0 0000 00 000 000
0000 0 0
000 00 0000 00 00
Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 6 hodinách byla viskózní směs zfiltrována, filtrát ochlazen na 0°C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována chloroformem, organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, což poskytlo 55 g kyseliny 2,4-di(benzyloxy- karbonyljbutylfosfinové (6) ve formě světle žluté kapaliny. Získaná surová kapalina byla čištěna mžikovou chromatografií a eluována pomocí činidla o složení 3:1 hexany/ethylacetát s obsahem 5% kyseliny trifluoroctové, což poskytlo 40 g (7%) požadovaného produktu.
Rf 0,28 (3:1 Hex./EtOAc 5% TFA);
1H NMR (CDCIs) : 7,3 ppm (m, 10H) , 7,2 ppm (d, 1H) , 5,12 ppm (s, 2H), 2,9 ppm (m, 1H), 2,4 ppm (t, 2H), 2,2 ppm (m, 1H) , 2 . 0 ppm (m, 3H)
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinová kyselina (7)
K roztoku kyseliny 2,4-di-(benzyloxykarbonyl)butylfosfinové (6) (19,3 g, 49,4 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán benzylalkohol a dimethylaminopyridin (0,5 g). Poté byl přidán ke směsi dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 12g, 58 mmol), načež se vytvořila bílá sraženina. Po 30 minutách byla bílá suspenze zfiltrována a filtrát zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý čirý a bezbarvý olej byl čištěn mžikovou chromatografií a eluován s použitím činidla o složení 1:1 Hex./EtOAc, což poskytlo 2,4di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinové kyseliny (7) (11,5 g, 47%) ve formě čirého a bezbarvého oleje. Rf. 0,16 (1:1
Hex./EtOAc);
1H NMR (CDCb): 7,3 ppm (m,15H), 7,2 ppm (d,1 H), 5,0 ppm (m,6H), 2,9 ppm (m,1H), 2,2 ppm (m,3H), 1,9 ppm (m,3H) • 0 0 0
0 0 0
0 0
0 0 0 0
0 0
0000
- 99 0
000
0000 • · • · 00 • · • ·
000
0 0
2.4- Di(benzyloxykarbonyl)butyl[hydroxy(fenyl)methyl]benzylfosfinová kyselina (8)
2.4- Di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinová kyselina (7) v 5 ml suchého THF byla přidána po kapkách k míchané chlazené (0°C) směsi hydridu sodného (0,09 g, 2,3 mmol) v 15 ml THF. Po 15 minutách byl přidán jehlou benzaldehyd (0,23 g, 2,2 mmol), přičemž byla teplota udržována na 0°C. Po 30 minutách byla směs zředěna vodou a extrahována dvěma podíly dichlormethanu. Organické podíly byly spojeny a odpařeny, což poskytlo čirý bezbarvý olej. Olej byl chromatografován na silikagelu a eluován v soustavě rozpouštědel o složení 1:1 Hex./EtOAc. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, což poskytlo 0,4 g (33%) 2,4-di(benzy loxy kar bonyl)butyl[hydroxy(fe nyl )methyl]benzylfosfi nové kyseliny (6) jako čirý a bezbarvý olej. Rf 0,18(1:1 Hex./EtOAc);
1H NMR (CDCI3): 7,3 ppm (m,20H), 5,2 ppm (m,1H), 4,9 ppm (m,6H), 2,8 ppm (dm,1H), 2,2 ppm (m,3H), 1,9 ppm (m,3H)
2—[[ Hydroxy (fenyl) met hyl] hydroxyf osf i nyl met hyl jpent a ndikarboxylová kyselina (9)
2,4-D i (benzy loxy karbony l)butyl [hydroxy (fenyl) met hyl ]benzylfosfinová kyselina (6) (0,37 g, 0,6 mmol) v 25ml vody s obsahem 0,1 Og 10% Pd/C byla hydrogenována při tlaku 276 kPa po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zfíltrována přes celit a lyofilizována, což poskytlo 2-[[hydroxy(fenyl)methyl]hydroxyfosfinylmethyl]pentandikarboxylovou kyselinu (9) (0,14 g, 70%) jako bílou pevnou látku.
1H NMR (D2O): 7,4 ppm (m,5H), 5,0 ppm (d, 1 H), 2,7 ppm (m,1H), 2,4 ppm (m,2H), 2,2 ppm (m, 1 H), 1,9ppm (m,3H) Elementární analýza:
Vypočteno pro C13H17O7P.0,6H2O : C 47,74 H 5,61 • · · ··«· · · 0 · • 0 0 0 0 0 · · · ·« ·
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99 ·· ····
100
Nalezeno: C 47,73 H 5,68
Příklad 12
Příprava dibenzyl 2-methylenpentandioátu
Schéma III.
Benzylakrylát (500 g, 3 mol) byl pod dusíkovou atmosférou zahříván na 100°C, přívod tepla byl poté zastaven a byl po kapkách přidán HMPT (10 g, 61 mmol) přičemž byla udržována teplota 135-145°C. Po ukončení přidávání byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a byla k ní přidána kaše oxidu křemičitého („siliky“) se směsí rozpouštědel o složení 5:1 Hex/EtOAc. Pak byla směs přenesena na kolonu s obsahem suchého oxidu křemičitého. Kolona pak byla promyta směsným rozpouštědlem o složení 1:1 Hex/EtOAc a rozpouštědlo s vymytou požadovanou sloučeninou bylo shromážděno a odpařeno. Získaná čirá žlutá kapalina byla destilována ve vysokém vakuu (200 pmHg), což poskytlo 8 g první frakce, destilující do 45°C, a potom požadovaný produkt, destilující při 180 až 185°C (212 g, 42 %) jako čirou a bezbarvou kapalinu.
1H NMR (CDCI3) 7,3 ppm (3, 10H) 6,2 ppm (s, 1H); 5,5 ppm (s, 1H); 5,2 ppm (s, 2H); 5,1 ppm (s,2H); 2,6 ppm (m, 4H).
Piíklad 13
Příprava dibenzyl 2-[[bis(benzyloxy)fosforyl]methyl]pentandioátu Schéma III
Dibenzylfosfit (9,5g, 36mmol) v 350ml dichlormethanu byl ochlazen na 0°C. K tomuto míchanému roztoku bylo přidáno trimethylaluminum (18,2ml, 2,0M roztok v hexanu, 36,4mmol). Po 30 minutách byl přidán (1) v průběhu 10 minut po kapkách (6,0g, 37 mmol) v 90 ml dichlormethanu. Čirý a bezbarvý roztok pak byl
101
4444 t 4 ·· 44 44
44 4 4 44 4
4 444 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 444 444
4444 4 4
444 44 4444 44 44 ohřát na pokojovou teplotu přes noc ponechán pod mícháním. Reakční směs pak byla zředěna pomalým přidáním 5% HCI. Po míchání dalších 1,5 hodin byla oddělena nižší organická vrstva a vodná vrstva byla extrahována jednou 100ml dichlormethanu. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a odpařeny, což poskytlo čirou světlou nazlátlou kapalinu, která byla chromatografována na silikagelu (4cmx30cm) a eluována s gradientem systémem rozpouštědel (Hexane/EtOAc) (gradient 4:1 až 1:1) frakce s obsahem požadovaného produktu byly spojeny a zahuštěny odpařením, což poskytlo 2 (7,1 g, 42%) jako čirou a bezbarvou kapalinu, která pak byla destilována na zařízení Kughleror při 0,5 mm Hg a 195-200°C. Destilát byl ocstraněn a zbylý světlý nazlátlý olej byl chromatografován na silikagelu (1:1, Hex./EtOAc), což poskytlo 2,9 g sloučeniny (2) jako čirý a bezbarvý olej. TLC Rf 0,5 (1:1, Hex./EtOAc).
1H NMR (CDCb ) 7,1-7,4 (m, 20H); 5,05 (s, 2H); 4,8-5,03 (m, 6H); 2,8 (1 H); 2,22-2,40 (m, 3H); 1,80-2,02 (m, 3H).
Příklad 14
Příprava 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylové kyseliny.
Schéma III
Benzylpentandioát (2,9g, 4,9mmol) byl smíšen s 20ml methanolem s obsahem 0,29g (6 mol %) 10% Pd/C. Tato směs byla hydrogenována v hydrogenačním autoklávu Parr při tlaku 276 kF a po dobu 24 hodin, filtrována a odpařena, což poskytlo (3) (1,0g, 90%) jako čirý, lehce nazlátlý viskózní olej.
1H-NMR (H2O) 2,6-2,78(ni,1 H); 2,25-2,40(m,2H);
1,75-2,15(m, 4H).
Příklad 15
- 102 • · · · · · • · · ·· ·
Pacient má diagnózu adenokarcinom prostaty. Lze ho tudíž léčit podáváním inhibitorů NAALADázy, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 3, přímou injekcí do nádoru. Po tomto prvním léčení se pacientovi může popřípadě podávat stejný či odlišný inhibitor NAALADázy přerušovaným nebo kontinuálním způsobem pomocí subdurálního čerpadla. Dá se očekávat, že adenokarcinom se dále vyvíjet nebude.
Příklad 16
Pacient má diagnózu adenokarcinom prostaty. Lze ho tudíž léčit podáváním inhibitorů NAALADázy, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 3, přímou injekcí do nádoru. Po tomto prvním léčení se pacientovi může popřípadě podávat stejný či odlišný inhibitor NAALADázy přerušovaným nebo kontinuálním způsobem implantací systému obsahujícího biokompatibilní, polymerní matrici, ze které se uvolňuje účinná látka. Dá se očekávat, že adenokarcinom se dále vyvíjet nebude.
Příklad 17
Pacient má diagnózu benigní hyperplasie prostaty. Lze ho tudíž léčit podáváním inhibitorů NAALADázy, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 3, přímou injekcí do nádoru. Po tomto prvním léčení se pacientovi může popřípadě podávat stejný či odlišný inhibitor NAALADázy přerušovaným nebo kontinuálním způsobem injekcemi, pomocí subdurálního čerpadla nebo implantací polymerní matrice. Dá se očekávat, že buňky hyperplasie prostaty se nebudou měnit na rakovinu.
Příklad 18
Pacient má diagnózu adenokarcinom prostaty. Adenokarcinom se jeví jako nemetastázující. Adenokarcinom je odstranitelný operativně. Po postoperačn ím zotavení lze
- 103 ·· ···· ·· · · ·· ·· • · · · 4 4 · 4494 • · *44 4 · 4 4 · 4 4 • 4 444 · 4 · 4 · · · · · • 9 4··· ·· ©4 ··· ·· ···· ·· ·· pacientovi podávat lokálně inhibitor NAALADázy přerušovaným nebo kontinuálním způsobem injekcí, subdurálním čerpadlem nebo implantací polymerní matrice, ze které se uvolňuje účinná látka. Dá se očekávat, že adenokarcinom se dále vyvíjet nebude.
Příklad 19
Pacient má diagnózu metastázující adenokarcinom prostaty. Adenokarcinom projevuje sklon k metastázám, ale dosud není indikována operace jako nejvhodnější terapeutická metoda. Nádorová tkáň je odstranitelná operativně. Pacientovi lze lokálně podávat zde popsaný inhibitor NAALADázy, zhruba počínaje první diagnózou a podávání může po operaci pokračovat. Po pooperačním zotavení se může u pacienta udržovat stejná hladina inhibitoru NAALADázy periodickým lokálním podáváním. Pacient může být pečlivě sledován, zda se neprojevují nežádoucí vedlejší účinky podávání inhibitoru NAALADázy Dá se očekávat, že se další nádory dále nevyvinou. Pokud se při operaci zjistí přítomnost malých částí nádorové tkáně, lze očekávat, že se dále vyvíjet nebudou.
Příklad 20
Pacient má nádory produkující ACTH. Lze ho tudíž léčit podáváním inhibitorů NAALADázy, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 3, přímou injekcí do nádoru. Po tomto prvním léčení se pacientovi může popřípadě podávat stejný či odlišný innibitor NAALADázy přerušovaným nebo kontinuálním způsobem injekcemi, pomocí subdurálního čerpadla nebo implantací polymerní matrice, ze které se uvolňuje účinná látka. Dá se očekávat, že růst nádoru nebo jeho buněk se zpomalí nebo zastaví a žádné další nádory produkující ACTH se nevyskytnou.
4 4 44 4 • ·
104 • 4 4 4 4 • 4 · · 4
4 4 4 4 · 4 4 • 4 4 4
4 4
4 4 • 44
4 4 4 4 4
4 • 4 4 4
4 4 4 •44 444
4
4 4 4
Příklad 21 diagnóza pacienta je akutní
Léčení popsané v příkladu lymfocytová leukémie. 9 kdy
Příklad 22
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je akutní
nelymfocytová leukémie.
Příklad 23
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina kůry nadledvinek.
Příklad 24
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina močového měchýře.
Příklad 25
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina mozku.
Příklad 26
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina prsu.
Příklad 27
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující cervikální rakovina.
Příklad 28
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující chronická lymfocytová leukémie.
• · · · · · • · • · · · • · · ·
pacienta je myelocytická
105 • · 999
Příklad 29
Léčení popsané v metastázující nebo leukémie.
příkladu 9 kdy diagnóza nemetastázující chronická
Příklad 30
Léčení popsané v příkladu 9 metastázující nebo nemetastázující střeva.
kdy diagnóza pacienta je rakovina konečníku a tlustého
Příklad 31
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující kožní lymfom T-buněk.
Příklad 32
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina děložní sliznice.
Příklad 33
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina jícnu.
Příklad 34
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující Ewingův sarkom.
Příklad 35
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina žlučníku.
Příklad 36 ·· φφφφ
- 106 • φ φ » · · · · • · • · φ · φφφ • φ φφ φφ φφ φ · φ · ΦΦΦΦ • · · · φ φ φ • · φ · φφφ φφφ • φ φ φ φ φφ φφφφ ·φ φ α
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující leukémie vlasových buněk.
Příklad 37
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina hlavy a krku.
Příklad 38
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující Hodgkinsův lymfom.
Příklad 39
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující Kaposiho sarkom.
Příklad 40
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina ledvin.
Příklad 41
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina jater.
Příklad 42
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina plic (malobuněčná a/nebo nemalobuněčná).
Příklad 43
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující maligní výpotek pobřišnice.
107
9* 9999 «· • « · « • · · · · « • · · · « • · · · • · · · · · « ·· ·· ·· • · · * · * · · » · • · ··· «·· • · · ··· ·· ··
Příklad 44
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující maligní výpotek pohrudnice.
Příklad 45
Léčení popsané v příkladu 9 metastázující nebo nemetastázující
Příklad 46
Léčení popsané v příkladu 9 metastázující nebo nemetastázující
Příklad 47
Léčení popsané v příkladu 9 metastázující nebo nemetastázující
kdy diagnóza melanom. pacienta je
kdy diagnóza mesotheliom. pacienta je
kdy diagnóza pacienta je
roztroušený myelom.
Příklad 48
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující neuroblastom.
Příklad 49
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující ne-Hodgkinsův lymfom.
Příklad 50
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující osteosarkom.
Příklad 51
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina vajeČníku (a/nebo rakovina zárodečných buněk vaječníku).
- 108 ···· ·· ···· · ♦ • · · · • · ··· · * · fcfc* * · 9 · * · « · · « » ·· ·· • · · · • · · ·
99 99 9
9 • 9 9 9
Příklad 52
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina pankreatu.
Příklad 53
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina penisu.
Příklad 54
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující retinoblastom.
Příklad 55
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina kůže.
Příklad 56
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující sarkom měkkých tkání.
Příklad 57
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující karcinom dlaždicovitých buněk.
Příklad 58
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo ne metastázující rakovina žaludku.
Příklad 59 •fl ···· • · V · 9 ·
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta metastázující nebo nemetastázující testikulární rakovina.
je
109 ► flfl * · flflfl »
I flfl · • flfl flflfl fl · flfl · »
Příklad 60
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázuj ící nebo nemetastázující rakovina štítné žlázy.
Příklad 61
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující trofoblastický novotvar.
Příklad 62
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina dělohy.
Příklad 63
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza pacienta je metastázující nebo nemetastázující rakovina pochvy.
Příklad 64
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza metastázující nebo nemetastázující rakovina vulvy.
Příklad 65
Léčení popsané v příkladu 9 kdy diagnóza metastázující nebo nemetastázující Wilmův nádor.
pacienta je pacienta je
Vynález byl popsán a je zřejmé, že existuje v mnoha obměnách v různých směrech. Tyto obměny nelze chápat jako odklon od hlavní myšlenky vynálezu a únik z jeho rozsahu, neboť veškeré tyto modifikace jsou součástí vynálezu, jak je definován v následujících nárocích.
• 4 4444 • 4
444
-110 • · 4 4 • 4 4
4 4 4 ž?oo·* 4« 44 4· ► ·· · 4 4 · 4
I· · 4 4 4 4 * · 4 4 444 444 » 4 4 4 4
4444 44 44

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROK
    1. Sloučenina vzorce I:
    kde
    Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl,
    C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An,
    X je CH2, O nebo NR1, kde R1 je uvedeno výše; a
    R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, CrC4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo An; přičemž An je vybrané ze skupiny do které patři 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, •0 «000 • ·· * 0 0 0 0
    -111♦ 0 0» 00 ·· • 000 0 · · 0 • * · 0 0 0 0 • · * 0 ··· 000 « · 0 0 0
    0 0 0 0 00 0 0 trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy skupina; nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo směsi těchto sloučenin.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R! je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je alifatická skupina, která je substituovaná karboxylovou kyselinou.
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je C2-C8 alkyl nebo alkenyl.
    4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická nebo karbocyklická skupina a R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 nebo R2 je aromatická nebo heterocyklická skupina.
    6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    4>
    4 4
    4
    -11244 ♦·»· ♦ « 4 * 4 444 ·» ·· • 4 · 4 f · ·
    4 · » • 4 4
    4» 4444
    4
    4 ··* ·
    7. Způsob inhibice aktivity NAALADázového enzymu u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému živočichovi.
    8. Způsob léčení chorobj/^-p+esrraTy- u živočicha, zahrnující podáyánjjlČHwé^ sloučeniny podle nároku 1 uv^-denTemu živočichovi.
    9. Způsob podle nároku 8, kde rakovina prostaty n^JjQ-b^rTt^Tfí^hvperpIasie prostaty.
    nemoc je
    10. Sloučenina vzorce II:
    kde
    Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo fenyl a
    R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, nebo fenyl, kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo arylové skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C9 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, *· flflflfl flfl fl· ·· flfl • * · flflflfl flflflfl • flflflfl flfl fl flflflfl
    I I O - ·· flfl·· fl fl ·· flflfl flfl flflflfl flfl flfl
    C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, nebo An a kde An je vybrané ze skupiny do které patří 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1 - Οβ lineární nebo rozvětvený alky! nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4, alkenyloxy, fenoxy,a benzyloxy; nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, nebo jejich směsi.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 je C2-C9 alkyl nebo alkenyl.
    12. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 je C2 alkyl nebo alkenyl.
    13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    14. Způsob inhibice aktivity NAALADázového enzymu živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 10 uvedenému živočichovi.
    • 9 9999 • * ·
    9 999
    9 * «9 9 «9 9 9 9
    9 9 «
    9 9 9
    9 9 · 9 <9 9
    9999
    11499 99 • 9 9 9
    9 9 9
    999 «99
    9
    9 9 9
    15. Způsob léčení choroby prostaty u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučenina podle nároku 10 uvedenému živočichovi.
    16. Způsob podle nároku 15, kde uvedená nemoc je rakovina prostaty nebo benigní hyperplasie prostaty.
    17. Sloučenina vybrané ze skupiny do které patří:
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[ [et hy I hyd roxyfosf i ny I ] met hyljpen tan dikarboxylové kyselina;
    2-[[pro pyl hydroxyfosf inyl] methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[butylhydroxyfosfinyljmethyljpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[fenylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyljmethy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[fenyl propyl hyd roxyfosfinyljmethy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    ·· ···· ♦ » ·
    9 999
    9 9
    9 9
    999
    -11599 99 • · * 9
    9 9
    9 9 9
    9 9
    9999
    99 • 9 9 9
    9 9 9
    999 999
    9 • 9 99
    2-[[fenyl butyl hyd roxyfosf iny l]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyfosf i nyl] methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-F [(4-fluorbenzyl)h ydroxyf osf i nyl] methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[( pentaf I uorbe nzy I )hydroxyf osf i nylj methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(4-met h oxy benzyl) hydroxyfosf i nyl] met hyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[((hydroxy)fenyl methyl) hydroxyfosf i nyl] met hyl ]-pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzy I) hyd roxyfosf inyl]methyl]pentandikarboxy lová kyselina;
    2-[( d i hydroxyfosf i nyl) methy Ijpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-trif luormethy lfenyl)hydroxyfosf iny IJmethyl]pentandikarboxylová kyselina;
    -116• · • ·«· • · « 9 9
    999
    9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9
    99 9 9 9 9 9
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [ (1 -naftyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(1 -nafty I) methy Ihydroxyfosf inyl] methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(2-naftyl) methyl hydroxyfosfi nyljmethyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( 1 - naftyl )ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl) propyl hyd roxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) propyl hyd roxyfosf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl) bu ty Ihydroxyf osf inyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-naftyl )butyl hydroxyfosfi nyljmethyl]pentandikarboxylová kyselina;
    - 117 • Β BBB· ♦ · · • · BBB
    Β ♦ · ·
    Β Β Β • Β ΒΒΒ
    ΒΒ ΒΒ Β Β Β φ • Β Β
    ΒΒΒ ♦ Β Β •Β ΒΒΒΒ
    ΒΒ ΒΒ Β Β Β · • · · Β • ΒΒΒ · Β Β
    Β Β • Β ΒΒ
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]hexandikarboxylová kyselina;
    2-[( benzy Ih y droxyfosf i nyl) methy l]hexandi kar boxy lová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]heptandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl) methy IJheptand i karboxy lová kyselina;
    2-[( methy Ihydroxyfosfi nyl) methy l]oktandikarboxy lová kyselina;
    2-[(benzylhy droxyfosf inyl) methy l]oktandikarboxylová kyselina;
    2-[( methy Ihydroxyfosfi nyl) methyl] no nandi karboxy lová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]nonandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(2-pyridyl) methyl hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methyl hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methyl hydroxyfosf i nyl] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    ·· ···· • « · • · ··· « « ♦ « · · ·· 444 • 4 44
    4 4 4
    4 4
    4 4 4
    4 4
    4444
    -11844 44
    4 4 4
    4 4 4
    444 444
    9
    44
    2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propy Ihydroxyfosf iny Ijmethyljpentandi karboxylové kyselina;
    2[[(tetrahydrof urany l)methy Ihydroxyfosf i nyljmethyljpentandikarboxy lová kyselina;
    2-([(tetrahydrofuranyl )ethy Ihydroxyfosfi nyljmethyljpe ntandikarboxylová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)prcpy Ihydroxyfosf inyljmethyljpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-i ndolyl) methy Ihydroxyfosf i nyljmethyljpentandi karboxylové kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyljmethyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methy Ihydroxyfosf iny Ijmethyljpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl] methy Ijpentand i karboxylové kyselina;
    2-[[(3-i ndolyl) propy Ihydroxyfosf inyl] met hyl ]pentandikarboxylová kyselina;
    fcfcfcfc • 9 fcfcfc • fc
    -119• · • fcfc fc • · · • · fcfcfcfc ·
    9 * fc fc fc fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc • fcfc fc • fcfc · fc·· fcfcfc • · • fc fcfc
    2-[[(2-thienyl) methyl hydroxyf osf i ny I] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-thienyl) methyl hydroxyfosfinyl ] methy I]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(3-t h i eny l)propyl hydroxyf osf inyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    18. Sloučenina, vybraná ze souboru, do kterého patří
    2-[(benzylhydroxyf osf inyl) methyl] pentan dikarboxylová kyselina;
    2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[( (hydroxy )fenyl methy I) hydroxyfosfinyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[( butyl hydroxyfosfinyl )methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-m ethyl benzyl )hydroxyfosfinyl]m ethyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[(3-fenylpropyl hydroxyfosfinyl) methy Ijpentand i karboxy lová
    - 120 ·· ··*· ·« ·« • · · · · ♦ · • 0 0 00 · · 0 • * 9*9* 9
    9 9 9 9 9
    999 99 9999
    99
    9 9 9
    9 9 9
    9 999
    9 • 9 99 kyselina;
    -[ [(4-f I uorf eny l)hydroxyf osf i nyl] met hyljpentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[(methyIhydroxyfosfinyl)methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[(fenylethylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(4-methyl benzyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandi karboxyl ová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(4-methoxybenzyl)hydroxyfosfinyljmethyljpentandikarboxylová kyselina;
    2-[(d i hydroxyfosf i nyl)methyl]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-trif I uorm ethy Ifenyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl] met hyljpentand i karboxylová kyselina;
    2-[[( pentaf luorbenzyl)hydroxyfosfinyl jmethyljpentandikarboxylová kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    • fe fefefefe fe · • fefefe
    - 121 kde
    19. Sloučenina vzorce
    O
    RiOH
    R2 'COOH • · · fefe · fefe fefefe fefe fefe • fefe fe • · · • fefe fefefe fefe ····
    II • fe fe* • fefe · • fefe · • fefe fefefe fe · • fe fefe
    Rí je Ari a
    R2 je C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo Aru a kde An je vybrané ze skupiny do které patří 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi těchto sloučenin.
    4 4 «
    • 4
    4
    4444
    - 122 44 444· • 4 • ··· • 4 4
    4 4
    44 4
    44
    4 4 4
    4 4 4
    444 444
    4
    4 44
    20. Sloučenina podle nároku 19, kde R2 je C2-C9 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    21. Sloučenina podle nároku 19, kde R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 19 a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    23. Způsob inhibice aktivity enzymu NAALADázy u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 19 uvedenému živočichovi.
    24. Způsob léčení nemoci prostaty u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 19 uvedenému živočichovi.
    25. Způsob podle nároku 24, kde uvedená nemoc je rakovina prostaty nebo benigní hyperplasie prostaty
    26. Sloučenina vybraná ze skupiny do které patří
    2-[[(2-pyridyl)hy droxyf osfinyljmethyljpentandi karboxylové kyselina;
    ·· ···· • ♦ • · · ·
    - 123 ··« ·· ·« *· » · · · · · 4 • · · · · · • · · e · · ·«·.«>· «···♦· · · flfl ··· ·· ···· ·· ··
    2-[[(3-pyridyl) hydroxy fosf iny l]methyl]pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[( 3-pyri dyl )hydroxyfosf iny l]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)hydroxyfosfinyl]methyljpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl] methyl jpentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[ [(3-indolyl)hydroxyf osf inyl ] methyl jpentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[[(4-indolyl) hyd roxyf osf i nyljmethyl jpentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(4-th ieny I )hyd roxyfosf i nyl]m ethy Ijpentand i karboxy lová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    ·· ···· • · · • · ··· • · · * · to • to ··· ·· ·· • · · · toto to
    4 » » • to to ·· to···
    - 124 ·· toto • * · to • 4 4 9
    444 444
    4
    44 kde
    Sloučenina vzorce III 0 R2 Ri-P - I 0 ^COOH OH
    Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo fenyl a
    R2 je Ci-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo Ar1t kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifIuormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo Ar-ι; a kde An je vybrané ze skupiny do které patří 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy nebo ·· ·· • · ·
    - 125 farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi těchto sloučenin.
    ·· ···· • 0 0
    0 000
    0 0 0
    0 0
    000
    0 0 0 0 0 00
    0
    0000
    00 0 0 0 0 0 0 0 0
    000 000 0 0
    00
    28. Sloučenina podle nároku 27, R2 je C2-C9 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    29. Sloučenina podle nároku 27, kde R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 27 a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    31. Způsob inhibice aktivity enzymu NAALADázy u živočicha, který zahrnuje podávání účinné množství sloučeniny podle nároku 27 uvedenému živočichovi.
    32. Způsob léčení nemoci prostaty u živočicha, zahrnující podávání účinné množství sloučeniny podle nároku 27 uvedenému živočichovi.
    33. Způsob podle nároku 32, kde uvedená nemoc je raKovina prostaty nebo benigní hyperplasie prostaty.
    34. Sloučenina vybraná ze skupiny do které patří:
    • ·
    - 126 2-[[methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[b u ty I h yd roxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[cy kl ohexy I hy droxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(cyklohexy I) methyl hydroxyf osf iny l]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[fe ny I h yd roxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [benzy Ihyd roxyfosf i nyl ]oxy]pentandikarboxy lová kyselina;
    2-[[fenyl ethy Ihyd roxyfosfinyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[f eny I propy I hydroxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[f enyl buty I h yd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta nd i karboxylové kyselina;
    2-[[(4-methyl benzyl) hyd roxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxylové kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosf i nyl ]oxy]pentand i karboxylové kyselina;
    2-[[(2-f I uorbenzy I) hy droxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    9 9999
    - 127 9 9
    9
    9 99
    2-[[( pentaf luorbenzyl)hy droxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[( methoxy benzyl )hydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxyl ová kyselina;
    2-[[ (4-fluorfeny I) hyd r oxyfo sfinyl]oxy]pen ta ndi karboxylová kyselina;
    2-[[((hydroxy)fenyl methyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand i karboxylová kyselina;
    2-[(di hydroxy f o sf i nyl)oxy]pentandi karboxyl ová kyselina;
    2-[ [(3-t rif luormethy Ifenyl) hydroxyfosf inyl ] oxy ]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2,3,4-tri methoxyfenyl) hydroxyf osf i nyljoxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) h ydroxyf osf inyl] oxy jpentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(1 - naftyl) methyl hydroxyf osf i nyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl h ydroxyf osf inyl] oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    - 128 ·· ····
    2-[[( 1 -nafty I) ethyl hydro xyfosf iny Ijoxyjpentandi karboxylové kyselina;
    2-[[(2-nafty I )ethylhy droxyf osf iny l]oxy]pentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[( 1 -naftyl) propyl hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxyl ová kyselina;,
    2-[[( 2-nafty l)propylhyd roxyfosf i nyljoxyjpentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[[( 1-naftyl) butyl hy droxyf osf inyl ]oxy]pentandi karboxyl ová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) butyl hy droxyf osf inyl ]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]oxylpentandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]hexandikarboxylové kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]hexandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandikarboxylové kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]oktandikarboxylová kyselina;
    - 129 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · · · ···· • · · ♦ · · · · ······ ·· ···· · · ·· ··· ·· ···· ·· ··
    2-[(benzyl hydroxyfosfinyl)oxy]oktand i karboxyl ová kyselina;
    2-[( methy Ihydroxyfosf iny I) oxy] no nand i karboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]nonand i karboxyl ová kyselina;
    2-[(m ethy I hy droxyf osf i ny I) oxy] deka nd i karboxyl ová kyselina;
    2-F( benzy Ihydroxyfosf i nyl)oxyjdekand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl) methy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[(3-pyr idyl) methyl hyd roxyfosfiny l]oxy]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentand i karboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propy Ihydroxyfosf i nyljoxyjpentand i karboxyl ová kyselina;
    2-[[( tet ra hydrof uranyl )methylhy droxyf osf i nyljoxyjpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(tet ra hydrof urany l) e t h y I h y droxyf osf inyl] oxy ]pentandikarboxylová kyselina;
    - 130 • · · · · ·
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propy Ihydroxyfosf i nyljoxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methy Ihydroxyfosf i nyljoxy] pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(3-i nd o lyl)methylhydroxyfosfi nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[ [(3-i ndolyl) ethy Ihydroxyfosf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-i ndolyl )pro pyl hydroxyfosfi nyl joxyjpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-thie nyl) methy Ihydroxyfosf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-rt [(4-thi eny l)m ethy Ihydroxyfosf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethy Ihydroxyfosf iny Ijoxyjpentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(3-th ieny I) propy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxyl ová
    - 131
    4 4444 44 44 4 4 44
    444 4444 4444
    4444 4 4 4 4 44 4
    4 444 4 4 4 444444
    4 4 4 4 4 4 4
    444 44 4444 44 44 kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    35. Sloučenina, vybraná ze souboru, do kterého patří:
    2-[(benzy Ihy droxyf osf i nyl) oxy jpentandi karboxylová kyselina;
    2-[(fenylhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( (hydroxy )fenyl methy l)hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[( buty I hyd roxyf osf i nyl) oxy jpentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(3 -methyl benzyl) hyd roxyf osf iny Ijoxyjpentandikarboxylová kyselina;
    2-[(3-fenyl propyl hydroxyfosfinyl)oxy]pentand i karboxylová kyselina;
    2-[[(4-f luorfe nyl )hy droxyf osf inyl joxyjpentandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[(fenyIethyIhydroxyfosfinyl)oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-methyl benzyl) hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandikarboxylová kyselina;
    • 4 ····
    - 132 • · • · · · · · ·
    4··· 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 ·· 444 44 ····
    2-[[(4-f Iuorbenzyl)hydroxyfosfi nyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-methoxy benzy I) hydroxyfosfi nyljoxyjpentand i karboxy I ová kyselina;
    2-[(d i hydroxyfosfi nyl) oxy] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy] pentandikarboxylová kyselina;
    -[[(pentafluo rbenzyl) hydroxyfosfi nyljoxyjpentand i karboxylové kyselina;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    36. Sloučenina vzorce III
    R2
    III ^O'^X'COOH OH kde
    Ri je Ari a
    R2 je Ci-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo Αγί , kde ·· fefe
    - 133 • fe fefefefe fe · • · · · • fe · · · • fe fefe • · · · · fefe • fe fe· • fe · • · · • fefe fefefe fe · • fe fefe uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo Aru a kde Au je vybrané ze skupiny do které patří 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi těchto sloučenin.
    37. Sloučenina podle nároku 36, kde R2 je C2-Cg alkylový nebo alkenylový řetězec, který substituovaný karboxylovou kyselinou.
    loučenina podle nároku 36, kde R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    - 134 • 9 9
    9 9 99 • 9 9 9
    9 9
    999 ··
    44
    4 4 4
    4 4 4
    999 444
    4
    4 · 4 (i) terapeuticky účinné množství nároku 36; a sloučeniny podle (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    40. Způsob inhibice aktivity NAM_AJlázOvefrtrenzymu u živočicha, který za]}nmj4_e^ množství sloučeniny rfoku36 uvedenému živočichovi.
    41. Způsob léčení choroby prostaty__jj----žřvTfcTcha, zahrnující podávání účinnéh^_j»fldŤsTvr^íoučeniny podle nároku 36 uvedajxéwtr-^Tvočichovi.
    42. Způsob podle nároku_jVL-,—kde—Uvedená nemoc je rakovina pros^tyj^b-eHreTiTgní hyperplasie prostaty.
    43. Sloučenina vybraná ze skupiny do které patří:
    2-[[(2-pyridyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( 3-pyri dy I) hydroxyf osf i nyljoxyjpenta ndi karboxy lová kyselina;
    2-[[(4-py ri dy I) hy d roxyf osf i nyl]oxy]penta ndi karboxy lová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    - 135 • to toto·· • to · • to to to to • to to to to ·· ·· toto • to to · · · • to to · to • · · to · · · • · to to ·« toto·· ·· • · ··· to • ·
    2-[[(4-indolyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]oxy] pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-t hie ny I) hyd roxyfosf iny l]oxy ] pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(4 -thienyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandikarboxylové kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    44. Sloučenina vzorce IV:
    Rz
    RiOH ^N^^COOH Rl
    IV kde
    Ri je vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo fenyl a
    R2 je Ci-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro,
    - 136 • fe ···· • · • · · · • fe • fe • fe ··· fefe fe fefe · fefe fe • fefe • fefe • fe fefefefe fefe • fefe · • fefe · • fefe fefefe • · • fe fefe trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo Aru a kde Au je vybrané ze skupiny do které patří 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi těchto sloučenin.
    45. Sloučenina podle nároku 44, kde R2 je C2-Cs alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    46. Sloučenina podle nároku 44, kde R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    47. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 44; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    48. Způsob inhibice aktivity NAALADázového an^m-tr-σ živočicha, který zahrnuje podAvá-a-r-črčŤrT^^ sloučeniny p^dl©--n^rn7inr4^_uvedenému živočichovi.
    • 0 00
    0 0
    - 137 00 0000 »00 0 ► 0 0»· 0 » · «00 ► 0 0 0
    000
    0000
    00 • 0 0 0
    0 0 0
    0 0 0 0 0 0 0
    00
    49. Způsob léčení choroby^ živočicha, zahrnující podáyám_Jhčwwé^ sloučenina podle nároku leTiému živočichovi.
    50. Způsob podlejTároJui---4^7-dnTe~LÍveděná nemoc je rakovinajif^+srtTTTéBÓbenigní hyperplasie prostaty.
    51. Sloučenina vybrané ze skupiny do které patří
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylové kyselina;
    2-[[e thy Ihydroxyfosf i nyl]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[propyl hydroxyfosfinyljaminojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[buty Ihydroxyfosf i nyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[cyklohexyl hydroxyf osf i nyl]am i no]pentandi karboxylové kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methy Ihydroxyfosf i nylja mi nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[feny Ihydroxyfosf i nyl Jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [benzy I hyd roxyfosf i nyl]a mi no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[feny I ethyl hydroxyf osf i nyl]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    •4 4444
    4
    449 «4 44 44 44
    44 4 4 44 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 444444 • 4 4 4 4 »444 44 44
    - 138 4 4 4
    4 4 • 4 444
    2-[ [f e ny I pro py Ihydroxyf osf i nyl]am i no] pent and i karboxy lová kyselina;
    2-[[fenyl butyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentand i karboxylové kyselina;
    2-[[(4-methyl benzy l)hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]am i nojpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]amin;
    pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( (hydroxy )feny lmethyl) hydroxyfosfi nyl]am i no]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl )hydroxyfosfinyl]am i no] pentandi karboxy lová kyselina;
    2-[( dihydroxyf osf i nyl)am i no]pentandi karboxylové kyselina;
    - 139 • 4 4444 44 ·<· 44 »94 9 4 * 4 4 4 4 4 • · 444 4 4 4 4 4 4 4
    4444 44 444 444
    444« 4 4 ·44 44 4444 44 44
    2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosfinyljaminojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyljaminojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( 1 -naftyl) hyd roxyfosf i nyl jam i nojpentand i karboxylová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]aminojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [ (1 -naftyl) met hyl hyd roxyf osf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) methyl hydroxyfosfinyljaminojpentandikarboxylová kyselina;
    - [ [ (1 - naftyi)ethylhydroxyfosfinyljamino]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl jarní nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(l-naftyl)propylhydroxyfosfi nyl jarní nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(2-naftyl) propyl hyd roxyf osf i nyl jam i no jpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl) buty Ihydroxyfosfinyl jam i no jpentandikarboxylová kyselina;
    - 140 • · · · · · • · · fe fefefefe • · · • · · • · fefefe • fe fefe • fefe • · • fefe • fefe • · fefefe • · fefe fe fefe · • fefe · • fefe fefefe • · • · fefe
    2-[[(2-naftyl)butyl hydroxyfosf inyljam i nojpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]hexandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]hexandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]heptandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)am i nojheptandi karboxy lová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]oktandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]oktandikarboxylová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)aminoJnonandikarboxylová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]nonandikarboxylová kyselina;
    2-[( methyl hydroxyfosf i nyl)am i nojdekandi karboxy lová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]dekandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl) methyl hydroxyfosf inyl Jam i no]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl) methyl hydroxyfosf i nylja mino] pentandikarboxylová kyselina;
    - 141 ·· ···· ·· ·· • · · 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    999 9 9 9 999
    99
    9 9
    999 999
    9
    9 9 9
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]am i nojpentandi karboxy lová kyselina;
    2-[[(3 -pyridyl)propyl hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)m ethyl hy d roxyf osf iny l]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(4-i ndolyl)methylhydroxyfosfinyl]am i no]pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethyl hyd roxyfosf inyl ]am i nojpentandi karboxy lová kyselina;
    2-([(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová • ·
    - 142 - • · to · toto · • · · · · · • to · ··· ·*· ·· ·· kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfiny Ijam i no] pentand i kar boxy lová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methy Ihydroxyfosf i nyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[( 4-thienyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]am i no]pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-thienyl) ethy Ihydroxyf osf iny Ijam i no] pent and i karboxylové kyselina;
    2-[[(3-thíenyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    52. Sloučenina vybrané ze skupiny do které patří:
    2-[( benzy Ihydroxyf osf iny l)am i nojpentand i kar boxy lová kyselina;
    2-[(f eny Ihydroxyf osf i nyl)am ino j pent and i karboxylové kyselina.
    2-[ [ ( (hydroxy )feny lmethyl) hyd roxyfosf i nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[( butyl hyd roxyfosf iny l)am i nojpentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(3-met hyl benzy l)hyd roxyfosf i nyl jam i nojpentandikarboxylová kyselina;
    - 143 • 4 ···· 44 ·· • · · · · · · • 4 4 4 4 · · · • · · · 4 · · • · · · 4 · • · 4 4 4 4 4 · 4 · · • 4 4 4 • 4 4 4
    444 444 • 4 • 4 · ·
    2-[(3-feny lpropy Ihydroxyfosf i nyl)am i no]pentandikarboxyl ová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[( methy Ihy droxyf osf i nyl)am i no]pentandi karboxy I ová kyselina;
    2-[(feny I ethy Ihydr oxyf osf i nyl)am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-methyl benzyl) hydroxyfosfi nyl]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    -[[(4-met h oxy be nzy I )hy droxyf osf i nyl]amino]pentand i karboxylové kyselina;
    - [ (d i hydroxyfosfi nyl jam i no]pen fandi karboxylové kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    00 0 kde:
    - 144 > · · » · · 0 · « » 0 «
    0 0 0 0
    0000
    000 000 0 0
    0 0 0
    53. Sloučenina vzorce IV:
    R2
    RjIV
    OH
    N'
    Rl <OOH
    Ri je An a
    R2 je Cj-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo An, kde uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl skupiny jsou substituovány karboxylovou kyselinou, přičemž uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo aryl skupiny mohou být popřípadě substituovány zbytkem ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C3 nebo C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo Ar<, a kde Ar! je vybrané ze skupiny do které patří 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, jenž má jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny do které patří vodík, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy a benzyloxy nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi těchto sl )učenin.
    - 145 • ·· · ·· flfl ♦ · · • · fl • flfl flflfl • · flfl flfl
    54. Sloučenina podle nároku 53, kde R2 je C2-C8 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    55. Sloučenina podle nároku 53, kde R2 je C2 alkylový nebo alkenylový řetězec, který je substituovaný karboxylovou kyselinou.
    56. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 53; a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    57. Způsob inhibice aktivjty_JiAAtAfrázoVého enzymu u živočicha, kter£_^5hnwjO^p^dávání účinného množství sloučeniny p^dteniaToku 53 uvedenému živočichovi.
    58. Způsob léčení choroby prosiaty—Ό—živočicha, zahrnující podávání ú£iJ^JléJl·θ--mTΓóTství sloučeniny podle nároku 53 uy^rl^-R^TríTT^zivočichoví.
    59. Způsob podle nároku 58, kde uvei rakovina prostajyjieJio-^b-emgTiŤTfypeTiplasie prostaty.
    je
    60. Sloučenina, vybraná ze skupiny, do které patří:
    2-[[(2-pyri dyl)hydroxyf osf inyl jam i nojpentandi karboxy lová kyselina;
    ·· « ♦ · · ·· ···· • · • · · ·
    - 146 ·· ··
    9 9
    9 · • · · · 9 · • · ·· 99
    2-[[( 3-py ri dyl) hydroxyfosfinyl jam i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [(4-pyridyl) hydroxyf osf inyl]am i no]pentandi karboxy lová kyselina;
    -[[(tet ra hyd rof u ra ny I )h y droxyfosf i nyljam i no]pentand i karboxy lová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandikarboxylová kyselina;
    2-[ [ (3-i n d olyl)hydroxyf osf i nyl]a mi no] pentan dikarboxylová kyselina
    2-[[(4-indolyl) hydroxyf osf i nyljam i nojpentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(2-thienyl) hyd roxyf osf i nyl]am i no]pentandi karboxylová kyselina;
    2-[[( 3-t h i eny I )hy d roxyf osf i nyl]am i no] pentandikarboxylová kyselina;
    2-[[(4-thienyl) hyd roxyf osf inyl] ami no] pentandikarboxylová kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo jejich směsi.
    WO 97/48399 ·· ··♦♦ • 9 9
    9 999
    9 9
    9 · • 9 999 i ptT/US9-7/H«}8
    9999 ♦·
    999
    9·
    1/6
CZ983900A 1996-06-17 1997-06-16 Hydroxyfosfinylové deriváty použitelné jako inhibitory NAALADázy CZ390098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/665,776 US5672592A (en) 1996-06-17 1996-06-17 Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US08/775,586 US5795877A (en) 1996-12-31 1996-12-31 Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US08/778,733 US5863536A (en) 1996-12-31 1996-12-31 Phosphoramidate derivatives
US08/858,985 US6025344A (en) 1996-06-17 1997-05-27 Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ390098A3 true CZ390098A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=27505321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983900A CZ390098A3 (cs) 1996-06-17 1997-06-16 Hydroxyfosfinylové deriváty použitelné jako inhibitory NAALADázy

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6025344A (cs)
EP (1) EP0957924A4 (cs)
JP (1) JP2002514157A (cs)
KR (1) KR20000016749A (cs)
AU (1) AU726854B2 (cs)
CA (1) CA2258589A1 (cs)
CZ (1) CZ390098A3 (cs)
HU (1) HUP9902636A2 (cs)
IL (1) IL127257A0 (cs)
LV (1) LV12232B (cs)
NO (1) NO985874L (cs)
NZ (1) NZ333234A (cs)
PL (1) PL330409A1 (cs)
TR (1) TR199802637T2 (cs)
WO (1) WO1997048399A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7070782B1 (en) * 1992-11-05 2006-07-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US6953668B1 (en) 1992-11-05 2005-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US7105159B1 (en) 1992-11-05 2006-09-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antibodies to prostate-specific membrane antigen
US6569432B1 (en) * 1995-02-24 2003-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
EP0812356B1 (en) 1995-02-24 2006-02-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20040253246A1 (en) * 1996-02-23 2004-12-16 Israeli Ron S. Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
RU2218179C2 (ru) * 1996-06-17 2003-12-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6384022B1 (en) * 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
DE69927502T2 (de) * 1998-07-06 2006-07-06 Mgi Gp, Inc. (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Naaladase-hemmer anwendbar als pharmazeutische verbindungen und zusammensetzungen
US6444657B1 (en) * 1998-12-31 2002-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors
AU773915B2 (en) 1999-04-28 2004-06-10 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US6228888B1 (en) 1999-07-01 2001-05-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors
AU2001265111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzenedicarboxylic acid derivatives
US7220780B2 (en) * 2000-05-30 2007-05-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma
ATE337011T1 (de) * 2001-02-07 2006-09-15 Beth Israel Hospital Modifizierte psma-liganden und deren verwendung
US20030013635A1 (en) * 2001-04-11 2003-01-16 Meyerhoff James L. Method for the treatment of depression by inhibition of NAALADase
EP1406867B1 (en) * 2001-05-30 2008-12-31 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thiolalkyl benzoic acid derivatives
AU2002357003A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as naaladase inhibitors
EP1483283A4 (en) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE
JP4773951B2 (ja) * 2003-03-03 2011-09-14 エーザイ インコーポレーテッド チオラクトン
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
AU2005305609B2 (en) 2004-09-17 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as HIV inhibitors
ES2354338T3 (es) * 2004-09-17 2011-03-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles como inhibidores de vih.
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
NZ575831A (en) 2006-09-29 2011-12-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
CA2669127C (en) 2006-11-08 2016-09-13 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
PT2083811T (pt) 2006-11-22 2017-01-23 Clinical Res Ass Llc Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
EP2706057B1 (en) 2008-12-05 2016-04-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Bis(imidazolyl)compounds and radionuclide complexes
BR112012000209B8 (pt) 2009-06-15 2021-07-27 Molecular Insight Pharm Inc heterodímeros de ácido glutâmico e seus processos de preparação
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
CA2860504A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase ix
WO2014110372A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Molecular Insight Pharmaceuticals Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472932A (en) * 1965-06-14 1969-10-14 Nissan Chemical Ind Ltd Fungicidal method and composition containing phosphonothionothiolate derivatives
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4468519A (en) * 1982-06-14 1984-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4444765A (en) * 1982-07-14 1984-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4547324A (en) * 1982-07-29 1985-10-15 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4906779A (en) * 1986-07-10 1990-03-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5143908A (en) * 1986-11-05 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
US5099063A (en) * 1986-11-05 1992-03-24 Merck & Co., Inc. Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity
US4715994A (en) * 1986-11-05 1987-12-29 Merck & Co., Inc. Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
CA1305177C (en) * 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
US5041644A (en) * 1987-07-06 1991-08-20 Merck & Co., Inc. Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid
JPS6413097A (en) * 1987-07-06 1989-01-17 Mitsubishi Chem Ind Phosphonic acid derivative
US4849525A (en) * 1987-09-21 1989-07-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury
US5030732A (en) * 1988-03-03 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Aminoethylphosphinic acid derivatives
US5162504A (en) * 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
DE68925240T2 (de) * 1988-06-23 1996-06-13 Banyu Pharma Co Ltd Phosphinsäure-Derivate
US5147867A (en) * 1988-10-28 1992-09-15 Merck & Co., Inc. Phosphorus containing enzyme inhibitors
US5145990A (en) * 1988-10-28 1992-09-08 Merck & Co., Inc. Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors
US4962097A (en) * 1988-10-28 1990-10-09 Merck & Co., Inc. Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors
US4994446A (en) * 1989-01-03 1991-02-19 Ramot - University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Drug system
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JP2632754B2 (ja) * 1991-05-21 1997-07-23 塩野義製薬株式会社 脳内グルタミン酸遊離抑制剤
DE4141928A1 (de) * 1991-12-19 1993-06-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5326856A (en) * 1992-04-09 1994-07-05 Cytogen Corporation Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
ATE342356T1 (de) * 1992-11-05 2006-11-15 Sloan Kettering Inst Cancer Prostata-spezifisches membranantigen
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
US5495042A (en) * 1993-11-04 1996-02-27 Cytogen Corporation Non-alkaline purification of aminophosphonic acids
US5500420A (en) * 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5508273A (en) * 1993-12-30 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases
US6011021A (en) 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5698402A (en) * 1995-02-23 1997-12-16 Dianon Systems, Inc. Methods for diagnosing benign prostatic hyperplasia
EP0812356B1 (en) * 1995-02-24 2006-02-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US5804602A (en) 1996-06-17 1998-09-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6025345A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5902817A (en) 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US6071965A (en) 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US5977090A (en) 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6228888B1 (en) 1999-07-01 2001-05-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL127257A0 (en) 1999-09-22
US6025344A (en) 2000-02-15
AU726854B2 (en) 2000-11-23
EP0957924A1 (en) 1999-11-24
US6479471B1 (en) 2002-11-12
KR20000016749A (ko) 2000-03-25
LV12232A (lv) 1999-03-20
NO985874D0 (no) 1998-12-15
PL330409A1 (en) 1999-05-10
JP2002514157A (ja) 2002-05-14
LV12232B (en) 1999-08-20
WO1997048399A1 (en) 1997-12-24
CA2258589A1 (en) 1997-12-24
NO985874L (no) 1999-02-15
HUP9902636A2 (hu) 2001-04-28
TR199802637T2 (xx) 1999-03-22
NZ333234A (en) 1999-07-29
AU3590697A (en) 1998-01-07
EP0957924A4 (en) 2000-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ390098A3 (cs) Hydroxyfosfinylové deriváty použitelné jako inhibitory NAALADázy
US6011021A (en) Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6046180A (en) NAALADase inhibitors
US5880112A (en) Naaladase inhibitors
US5804602A (en) Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6288046B1 (en) Phosphonic acid derivatives
US5863536A (en) Phosphoramidate derivatives
US6025345A (en) Inhibitors of NAALADase enzyme activity
WO1998045257A1 (en) Thio derivatives as naaladase inhibitors
JP2001527084A (ja) Ｎａａｌｄアーゼ阻害剤のプロドラッグ
US6372726B1 (en) Methods of cancer treatment using NAALADase inhibitors
EP0973731A1 (en) Hydroxamic acid derivatives
CZ60499A3 (cs) Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů
EP0994707A1 (en) Inhibitors of naaladase enzyme activity
WO1999033847A1 (en) Phosphinic alkanoic acid derivatives
CZ390198A3 (cs) Použití inhibitoru NAALADázy při přípravě léčiva pro léčení rakoviny, potlačování růstu nádorových buněk nebo poruchy vztahující se k aktivitě enzymu NAALADázy u zvířete
AU739443B2 (en) Inhibitors of naaladase enzyme activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic