JP7417529B2 - ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物 - Google Patents
ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7417529B2 JP7417529B2 JP2020546480A JP2020546480A JP7417529B2 JP 7417529 B2 JP7417529 B2 JP 7417529B2 JP 2020546480 A JP2020546480 A JP 2020546480A JP 2020546480 A JP2020546480 A JP 2020546480A JP 7417529 B2 JP7417529 B2 JP 7417529B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl group
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title claims description 408
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 403
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title description 261
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 34
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 191
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 86
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 74
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 71
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 66
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 51
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 19
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 17
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 15
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 claims description 4
- PLPCIGCUDCHUFB-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-[tri(propan-2-yl)silyloxymethoxymethoxy]silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCOCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C PLPCIGCUDCHUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 claims description 3
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical group CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 claims 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 234
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 114
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 86
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 56
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 54
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 43
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 42
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 40
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 34
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 31
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 29
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 28
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 28
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 16
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 15
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 13
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 7
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 5
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloro-acetic acid Natural products OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical group C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 5
- 125000000061 phosphanyl group Chemical group [H]P([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100001231 Caenorhabditis elegans aha-1 gene Proteins 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical group CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCC#N FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SXQMWXNOYLLRBY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)purin-8-one Chemical compound CNC1=NC=NC2=NC(=O)N=C12 SXQMWXNOYLLRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,8-diamine Chemical compound NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 3
- 230000037440 gene silencing effect Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical class CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNTCUVBEMOZTSN-OFNKIYASSA-N 1-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1C[C@@H](O[C@@](CO)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O KNTCUVBEMOZTSN-OFNKIYASSA-N 0.000 description 2
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-JAJWTYFOSA-N N-acetyl-beta-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-JAJWTYFOSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- HOGKWLXRMABQDU-UHFFFAOYSA-N OB(O)OB(O)O.N.N.N.N Chemical compound OB(O)OB(O)O.N.N.N.N HOGKWLXRMABQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C Chemical compound [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NIOYUNMRJMEDGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC=O NIOYUNMRJMEDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 2
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019911 (NH4)2B4O7.4H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CYQYBRMAYUBANC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(Cl)Cl.CN(C)C=O CYQYBRMAYUBANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUZREPGYMCMTD-UHFFFAOYSA-N 1,5,7-triazaspiro[3.5]non-8-en-6-one Chemical compound N1C(=O)NC=CC11NCC1 MAUZREPGYMCMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDIUNUSPSQDSO-RAKSCHNQSA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(C=CC1=O)[C@@H]1O[C@]([C@H]([C@H]1O)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)=O XVDIUNUSPSQDSO-RAKSCHNQSA-N 0.000 description 1
- XPXFMJVDBIONSM-YPTUDWLLSA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methyl-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(C=C(C1=O)C)[C@@H]1O[C@]([C@H]([C@H]1O)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)=O XPXFMJVDBIONSM-YPTUDWLLSA-N 0.000 description 1
- DHYDHQPNKHUCJU-HNAWSFBYSA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O[C@]([C@H]1O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O DHYDHQPNKHUCJU-HNAWSFBYSA-N 0.000 description 1
- JNBPTYFMRISXMO-IOKBWATCSA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,4-dihydroxy-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methyl-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(C=C(C1=O)C)[C@@H]1O[C@]([C@H]([C@H]1O)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)=O JNBPTYFMRISXMO-IOKBWATCSA-N 0.000 description 1
- FXXMVMYXNUCKGP-CUURRQMVSA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,4-dihydroxy-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1([C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC FXXMVMYXNUCKGP-CUURRQMVSA-N 0.000 description 1
- JORBFXBOUNOEPE-MHTWZDIISA-N 1-[(2R,3R,4S,5S)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,4-dihydroxy-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1([C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(C=C1)=O)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC JORBFXBOUNOEPE-MHTWZDIISA-N 0.000 description 1
- MIYIQDBZELIBSX-LXANVCGNSA-N 1-[(2R,6R)-4-acetyl-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO)CN(C[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)C(C)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 MIYIQDBZELIBSX-LXANVCGNSA-N 0.000 description 1
- DCQSZSFSZCBWAZ-FOYYQAIFSA-N 1-[(2R,6R)-4-benzyl-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO)CN(CC2=CC=CC=C2)C[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 DCQSZSFSZCBWAZ-FOYYQAIFSA-N 0.000 description 1
- FGKMNAXTJFXTRG-FHPVIJFVSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-butyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C[C@@H](O[C@](CO)(COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=C(OC)C=C2)C2=CC=C(OC)C=C2)C1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O FGKMNAXTJFXTRG-FHPVIJFVSA-N 0.000 description 1
- NEGROJRFIVCGDO-ZLHGTEGGSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC NEGROJRFIVCGDO-ZLHGTEGGSA-N 0.000 description 1
- OIWSTABWEZJXRN-QZCRLSDHSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO)CN(C[C@@H](O1)N1C=CC(=O)NC1=O)C1CCCCC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 OIWSTABWEZJXRN-QZCRLSDHSA-N 0.000 description 1
- LJZKWNJELXSMHS-GVBTYHKLSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hexadecanoyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC LJZKWNJELXSMHS-GVBTYHKLSA-N 0.000 description 1
- BZWBYMJHWBDFKU-GVBTYHKLSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hexadecyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)CCCCCCCCCCCCCCCC)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC BZWBYMJHWBDFKU-GVBTYHKLSA-N 0.000 description 1
- BCDNAESNQSFZPD-QLWXXVCSSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-methylmorpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC BCDNAESNQSFZPD-QLWXXVCSSA-N 0.000 description 1
- SSSIMNRJLYVTEQ-AEGYFVCZSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-octylmorpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)CCCCCCCC)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC SSSIMNRJLYVTEQ-AEGYFVCZSA-N 0.000 description 1
- AXOAAJVVPGLSHF-ZQWAWDFXSA-N 1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(NC(C=C1)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC AXOAAJVVPGLSHF-ZQWAWDFXSA-N 0.000 description 1
- GBJZNORUJBTWDN-KMEYYKJISA-N 1-[(2R,6S)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1[C@@H](O[C@](C(O1)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O GBJZNORUJBTWDN-KMEYYKJISA-N 0.000 description 1
- KONPWQZKPAUIKQ-QHIUNZLJSA-N 1-[(2R,6S)-4-acetyl-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CN(C[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)C(C)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 KONPWQZKPAUIKQ-QHIUNZLJSA-N 0.000 description 1
- YNCRVMVCYRSAHY-BNWXBWDBSA-N 1-[(2R,6S)-4-benzyl-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CN(CC2=CC=CC=C2)C[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 YNCRVMVCYRSAHY-BNWXBWDBSA-N 0.000 description 1
- SHQDTKJNFWMVAA-BVAGGSTKSA-N 1-[(2R,6S)-4-cyclohexyl-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)[Si](OC[C@@]1(CO)CN(C[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)C1CCCCC1)(C(C)C)C(C)C SHQDTKJNFWMVAA-BVAGGSTKSA-N 0.000 description 1
- DKGKQMQYHWUFRE-IRLDBZIGSA-N 1-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1C[C@@H](O[C@@](CO)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1)N1C=CC(=O)NC1=O DKGKQMQYHWUFRE-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- UTFUEXJQDLBCOD-XLIONFOSSA-N 1-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC[C@]1(O[C@H](CNC1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C UTFUEXJQDLBCOD-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- NAEVYHBODZLDIP-KIDVUINASA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,5-dihydroxy-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(C(OC([C@@H](O1)N1C(NC(C=C1)=O)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC NAEVYHBODZLDIP-KIDVUINASA-N 0.000 description 1
- JJPYXLYZDKVOGY-RKHFOVIHSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC JJPYXLYZDKVOGY-RKHFOVIHSA-N 0.000 description 1
- PSRYIFFJGGCUGP-WRAGFZGTSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CN(C[C@@H](O1)N1C=CC(=O)NC1=O)C1CCCCC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 PSRYIFFJGGCUGP-WRAGFZGTSA-N 0.000 description 1
- OYDCWXXNAZGDIL-NADBOSGYSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hexadecanoyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC OYDCWXXNAZGDIL-NADBOSGYSA-N 0.000 description 1
- AXOAAJVVPGLSHF-VTIYRKAUSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(NC(C=C1)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC AXOAAJVVPGLSHF-VTIYRKAUSA-N 0.000 description 1
- LFBDXLDFQVDVQX-PJKFIHJXSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CNC[C@@H](O1)N1C=C(C)C(=O)NC1=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 LFBDXLDFQVDVQX-PJKFIHJXSA-N 0.000 description 1
- PVQSQICIDGCQIL-IGHJDKERSA-N 1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CNC[C@@H](O1)N1C=CC(=O)NC1=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 PVQSQICIDGCQIL-IGHJDKERSA-N 0.000 description 1
- UMKZDOQLPWHEEH-SWXWDQRWSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@](CO)(COCC=2C=CC=CC=2)O1 UMKZDOQLPWHEEH-SWXWDQRWSA-N 0.000 description 1
- SCEPYRKXIWNECB-JTOYRKQZSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@]1(CO)[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 SCEPYRKXIWNECB-JTOYRKQZSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)propanamide Chemical compound N1C(NC(=O)C(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ILCYMRNBPRTDTL-HWXKGOGKSA-N 3-[[(2R,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C=C1)=O)=O)C(C)C)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC ILCYMRNBPRTDTL-HWXKGOGKSA-N 0.000 description 1
- BQGFPFDLMXOHOY-UIZAHBKZSA-N 3-[[(2R,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C(C)C)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC BQGFPFDLMXOHOY-UIZAHBKZSA-N 0.000 description 1
- IZBKIPSFPKYPOL-TXPAUJOMSA-N 3-[[(2S,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-butyl-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)morpholin-2-yl]methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CCCC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC IZBKIPSFPKYPOL-TXPAUJOMSA-N 0.000 description 1
- NKTAGCHCNGKBJR-ULPUNJRSSA-N 3-[[(2S,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hexadecanoyl-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)morpholin-2-yl]methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C[C@@H](O[C@](COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(COC(c2ccccc2)(c2ccc(OC)cc2)c2ccc(OC)cc2)C1)n1cc(C)c(=O)[nH]c1=O NKTAGCHCNGKBJR-ULPUNJRSSA-N 0.000 description 1
- HWQIUISNXVDDGY-KTGPKVMASA-N 3-[[(2S,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hexadecyl-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)morpholin-2-yl]methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC HWQIUISNXVDDGY-KTGPKVMASA-N 0.000 description 1
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=C2CCN(C(C2=C(C(=C1)[C@@H](C1COC1)OC)Cl)=O)CC=1C(NC(=CC=1OC)C)=O RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrimidin-4-one Chemical group N1CNC=C(C1=O)C KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZICWYWGNDBMH-GJJHYRHESA-N 9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O[C@]([C@H]1O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C=2N=CNC(C=2N=C1)=O DYZICWYWGNDBMH-GJJHYRHESA-N 0.000 description 1
- IAUVKFQGWMJXEP-OAHAVBBTSA-N 9-[(2R,6S)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound OC1[C@@H](O[C@](C(O1)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C=2N=CNC(C=2N=C1)=O IAUVKFQGWMJXEP-OAHAVBBTSA-N 0.000 description 1
- UQDHTKKWLPZDID-XXBNENTESA-N 9-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=CNC(C=2N=C1)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C UQDHTKKWLPZDID-XXBNENTESA-N 0.000 description 1
- 101150032858 AHSA1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GYDUCORYQKWKLF-KEPGJGNNSA-N C(C)(=O)N1C[C@](O[C@H](C1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)(COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C Chemical compound C(C)(=O)N1C[C@](O[C@H](C1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)(COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C GYDUCORYQKWKLF-KEPGJGNNSA-N 0.000 description 1
- NPOZKTKTLQLEMP-MGKPIAQRSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@](O[C@H](C1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)(COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@](O[C@H](C1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)(COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C NPOZKTKTLQLEMP-MGKPIAQRSA-N 0.000 description 1
- JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O Chemical compound CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINFAODNXFGLQE-ARMFRNDGSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C1CCCCC1)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C1CCCCC1)COP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC XINFAODNXFGLQE-ARMFRNDGSA-N 0.000 description 1
- NACNHNGYMHSEQB-NIEJJPISSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC NACNHNGYMHSEQB-NIEJJPISSA-N 0.000 description 1
- YYLUVZBTLHAWRX-UDCAGCIGSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC YYLUVZBTLHAWRX-UDCAGCIGSA-N 0.000 description 1
- LPRQRHVUBJRZES-YQVWSTIQSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC LPRQRHVUBJRZES-YQVWSTIQSA-N 0.000 description 1
- NACNHNGYMHSEQB-MOYQPAQKSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC NACNHNGYMHSEQB-MOYQPAQKSA-N 0.000 description 1
- PPQJKUWUAVHAEJ-GFZCNIFJSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC PPQJKUWUAVHAEJ-GFZCNIFJSA-N 0.000 description 1
- OUQLXNIBVBFGQP-HOROSUNLSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC OUQLXNIBVBFGQP-HOROSUNLSA-N 0.000 description 1
- LPRQRHVUBJRZES-MDJJOARQSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC LPRQRHVUBJRZES-MDJJOARQSA-N 0.000 description 1
- QKYJWEGDGQOIDH-CREYCYGUSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC QKYJWEGDGQOIDH-CREYCYGUSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- QAYQWWYRWTXEAO-BLQJZUGHSA-N ClC1=NC=C2NC=NC2=N1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C QAYQWWYRWTXEAO-BLQJZUGHSA-N 0.000 description 1
- 229940126279 Compound 14f Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 101100042648 Drosophila melanogaster sing gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100162291 Homo sapiens AHSA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 101100154776 Mus musculus Ttr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQBOOJHQNGKKX-PILPWRDFSA-N N-[1-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC DOQBOOJHQNGKKX-PILPWRDFSA-N 0.000 description 1
- QAXJPGKTMYDAEY-UHSQPCAPSA-N N-[1-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC(C)N1C[C@@H](O[C@@](CO)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1)N1C=CC(NC(=O)C2=CC=CC=C2)=NC1=O QAXJPGKTMYDAEY-UHSQPCAPSA-N 0.000 description 1
- HONDTEMWQDWQRN-BVAGGSTKSA-N N-[1-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound OC[C@]1(O[C@H](CNC1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C HONDTEMWQDWQRN-BVAGGSTKSA-N 0.000 description 1
- IOHCHDXCWJOKMD-DGWCBSSESA-N N-[1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CN(C[C@@H](O1)N1C=CC(NC(=O)C2=CC=CC=C2)=NC1=O)C1CCCCC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(OC)C=C1 IOHCHDXCWJOKMD-DGWCBSSESA-N 0.000 description 1
- USOGBJJRSIKAFN-HJYXLOCKSA-N N-[1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC USOGBJJRSIKAFN-HJYXLOCKSA-N 0.000 description 1
- INHDHYJDCBSSES-RKHFOVIHSA-N N-[1-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CNC1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC INHDHYJDCBSSES-RKHFOVIHSA-N 0.000 description 1
- GFAAXDJRZOCVRA-UFRRYBOJSA-N N-[9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O[C@]([C@H]1O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O GFAAXDJRZOCVRA-UFRRYBOJSA-N 0.000 description 1
- SLHVZHFWYJHLIA-IMIIGWPFSA-N N-[9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O[C@]([C@H]1O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O SLHVZHFWYJHLIA-IMIIGWPFSA-N 0.000 description 1
- VMRZYVMWOADEES-MRVNRURCSA-N N-[9-[(2R,3R,4S,5S)-3-hydroxy-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)COCC1=CC=CC=C1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)O VMRZYVMWOADEES-MRVNRURCSA-N 0.000 description 1
- UYAWKOMGZFFHAK-VURPDXBCSA-N N-[9-[(2R,3R,4S,5S)-3-hydroxy-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O[C@]1(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)COCC1=CC=CC=C1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)O UYAWKOMGZFFHAK-VURPDXBCSA-N 0.000 description 1
- MLHUWZKLYMJKDC-OYHLHHSJSA-N N-[9-[(2R,3R,4S,5S)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,4-dihydroxy-5-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]oxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1([C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC MLHUWZKLYMJKDC-OYHLHHSJSA-N 0.000 description 1
- PZIGTDYLHPDPGZ-FOEBFOTMSA-N N-[9-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC PZIGTDYLHPDPGZ-FOEBFOTMSA-N 0.000 description 1
- BCNYBGNGAPCXRJ-PDGFCRNHSA-N N-[9-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC BCNYBGNGAPCXRJ-PDGFCRNHSA-N 0.000 description 1
- PPQJKUWUAVHAEJ-VXANGWINSA-N N-[9-[(2R,6R)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[[2-cyanoethoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)COP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC PPQJKUWUAVHAEJ-VXANGWINSA-N 0.000 description 1
- HNCTZPDAQGULHN-BSYXDCGDSA-N N-[9-[(2R,6S)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound OC1[C@@H](O[C@](C(O1)O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O HNCTZPDAQGULHN-BSYXDCGDSA-N 0.000 description 1
- KBWAMZSCKMHEHK-YDYNHKSESA-N N-[9-[(2R,6S)-4-cyclohexyl-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)N1C[C@@H](O[C@](C1)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CO)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O KBWAMZSCKMHEHK-YDYNHKSESA-N 0.000 description 1
- YLPPFGYERKFWBN-ZBLYBZFDSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C YLPPFGYERKFWBN-ZBLYBZFDSA-N 0.000 description 1
- DRNTULGBJFBGCX-KOSHJBKYSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound OC[C@]1(O[C@H](CNC1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C DRNTULGBJFBGCX-KOSHJBKYSA-N 0.000 description 1
- SBUWYOMVXDWDQT-ZBWYPXSESA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,5-dihydroxy-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(C(OC([C@@H](O1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC SBUWYOMVXDWDQT-ZBWYPXSESA-N 0.000 description 1
- HVEBNANFFURAOU-JURMEMDOSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,5-dihydroxy-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-1,4-dioxan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(C(OC([C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)O)O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC HVEBNANFFURAOU-JURMEMDOSA-N 0.000 description 1
- ZNIFHWUTUKXDJV-JFMFZUJVSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC ZNIFHWUTUKXDJV-JFMFZUJVSA-N 0.000 description 1
- PBVWTPKGRMFVFO-LYNFFARZSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C1CCCCC1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC PBVWTPKGRMFVFO-LYNFFARZSA-N 0.000 description 1
- UNOOEEALFCBZFA-DPEADQJOSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC UNOOEEALFCBZFA-DPEADQJOSA-N 0.000 description 1
- RLYZJIZIFQBWGW-YKBLVYSHSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-propan-2-yl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC RLYZJIZIFQBWGW-YKBLVYSHSA-N 0.000 description 1
- PZIGTDYLHPDPGZ-VZWFPNHASA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]-6-oxo-1H-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC PZIGTDYLHPDPGZ-VZWFPNHASA-N 0.000 description 1
- BCNYBGNGAPCXRJ-ABJZOGFOSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(O[C@H](CN(C1)C(C)C)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC BCNYBGNGAPCXRJ-ABJZOGFOSA-N 0.000 description 1
- UGVJVQTTZVBWKT-JHFNHSSYSA-N N-[9-[(2R,6S)-6-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@]1(O[C@H](CNC1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC UGVJVQTTZVBWKT-JHFNHSSYSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- PQDBGUSQJGTUPZ-DYESRHJHSA-N [(2R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C(C)C)CO PQDBGUSQJGTUPZ-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- XQAYIUOTDPHALS-IQGLISFBSA-N [(2R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-(2-methylpropanoylamino)-6-oxo-1H-purin-9-yl]-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)C(C)C)CO XQAYIUOTDPHALS-IQGLISFBSA-N 0.000 description 1
- RPPVHNGFOOHWBJ-CFUXBBKUSA-N [(2R,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexyl-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C1CCCCC1)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC RPPVHNGFOOHWBJ-CFUXBBKUSA-N 0.000 description 1
- VVMPUYKDQNJEMC-STBUXKTCSA-N [(2R,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C(C)C)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC VVMPUYKDQNJEMC-STBUXKTCSA-N 0.000 description 1
- VFENFTZIMVNAKQ-IDQMXCDHSA-N [(2R,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[2-(2-methylpropanoylamino)-6-oxo-1H-purin-9-yl]-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)C(C)C)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC VFENFTZIMVNAKQ-IDQMXCDHSA-N 0.000 description 1
- FCAXHVVKRFOINU-HYBUGGRVSA-N [(2R,6R)-4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C1CCCCC1)CO FCAXHVVKRFOINU-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 1
- BORYVNHZDKKQLU-YIXXDRMTSA-N [(2R,6R)-6-(3-benzoyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N(C(C=C1)=O)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(C)C)CO BORYVNHZDKKQLU-YIXXDRMTSA-N 0.000 description 1
- TVHUDTBEEAXLIV-GYVSRGDGSA-N [(2R,6R)-6-(3-benzoyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N(C(C=C1)=O)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(C)C)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC TVHUDTBEEAXLIV-GYVSRGDGSA-N 0.000 description 1
- HFUROFNCDIDYHM-YIXXDRMTSA-N [(2R,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(C)C)CO HFUROFNCDIDYHM-YIXXDRMTSA-N 0.000 description 1
- GTHVFNICKYMWRI-SKCUWOTOSA-N [(2R,6R)-6-(6-benzamidopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CO GTHVFNICKYMWRI-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- OOIWSEGSKZGZCQ-QOOYNMSQSA-N [(2R,6R)-6-(6-benzamidopurin-9-yl)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-cyclohexylmorpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C1CCCCC1)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC OOIWSEGSKZGZCQ-QOOYNMSQSA-N 0.000 description 1
- UMYSQYFCRUASNA-OOWIMERYSA-N [(2R,6R)-6-(6-benzamidopurin-9-yl)-4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C1CCCCC1)CO UMYSQYFCRUASNA-OOWIMERYSA-N 0.000 description 1
- ZQLVHAWBFFWMDZ-UHSQPCAPSA-N [(2S,6R)-6-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C=C1)=O)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C ZQLVHAWBFFWMDZ-UHSQPCAPSA-N 0.000 description 1
- BYMNTZJMLPOAPS-UHSQPCAPSA-N [(2S,6R)-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N=C(C=C1)N)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C BYMNTZJMLPOAPS-UHSQPCAPSA-N 0.000 description 1
- FJBXHWZIQKRTES-KUFVUHJUSA-N [(2S,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C FJBXHWZIQKRTES-KUFVUHJUSA-N 0.000 description 1
- JPJUOTNTCSNBIG-VIZCGCQYSA-N [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C JPJUOTNTCSNBIG-VIZCGCQYSA-N 0.000 description 1
- MPFDRCKYAKITIJ-IKCXEYKWSA-N [(2S,6R)-6-(6-benzamidopurin-9-yl)-4-cyclohexyl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)C1CCCCC1)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C MPFDRCKYAKITIJ-IKCXEYKWSA-N 0.000 description 1
- OOTUWBOLPWBHBV-RNAHPLFWSA-N [(2S,6R)-6-(6-chloropurin-9-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)Cl)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C OOTUWBOLPWBHBV-RNAHPLFWSA-N 0.000 description 1
- JIZSHVVXERYYOJ-RNAHPLFWSA-N [(2S,6R)-6-(6-oxo-1H-purin-9-yl)-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C=2N=CNC(C=2N=C1)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C JIZSHVVXERYYOJ-RNAHPLFWSA-N 0.000 description 1
- WCVPHAVNXMVUQD-YJNPBZNESA-N [(2S,6R)-6-[2-(2-methylpropanoylamino)-6-oxo-1H-purin-9-yl]-4-propan-2-yl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholin-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)NC(C(C)C)=O)C(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C WCVPHAVNXMVUQD-YJNPBZNESA-N 0.000 description 1
- YRXSNWJDIVROPU-IMBSVQIASA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@]1(COC(=O)C)[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 YRXSNWJDIVROPU-IMBSVQIASA-N 0.000 description 1
- ZCTPYQOQLPCRAD-XUMHXVHKSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(6-benzamidopurin-9-yl)-3-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@]1(COC(=O)C)[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 ZCTPYQOQLPCRAD-XUMHXVHKSA-N 0.000 description 1
- HOGSUGPKZRDZFQ-UEJAUZOWSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[2-(2-methylpropanoylamino)-6-oxo-3h-purin-9-yl]-3-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@@]1(COC(C)=O)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OC(C)=O)N1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)NC(=O)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 HOGSUGPKZRDZFQ-UEJAUZOWSA-N 0.000 description 1
- RQBGLYREDLMZMC-UHFFFAOYSA-N [N].C1COCCN1 Chemical group [N].C1COCCN1 RQBGLYREDLMZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical group OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UKPGCPIEUXKREW-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylacetamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C(C)=O UKPGCPIEUXKREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- FODONWGPMXPGNC-UHFFFAOYSA-N gtpl6346 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C4NCCOC4=CN=2)=C3N=C1 FODONWGPMXPGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 102000056556 human TTR Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 125000001921 locked nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ONKSSDKXDIVIHK-UHFFFAOYSA-N n,n-didecyldodecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCCCCCCCC)CCCCCCCCCC ONKSSDKXDIVIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQRBALJVXZPRX-IWKPIMAESA-N n-[9-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-3h-purin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C([C@]1(O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)O)N1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)NC(=O)C(C)C)CO)OCC1=CC=CC=C1 MRQRBALJVXZPRX-IWKPIMAESA-N 0.000 description 1
- LGWQZWBAASZGQX-WKFUTDLLSA-N n-[9-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound C([C@]1(CO)[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 LGWQZWBAASZGQX-WKFUTDLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCOC1 BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001743 silencing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- JFPNZJIHIASZSY-JPRJVELHSA-N tert-butyl (2S,6R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-6-[2-oxo-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin-1-yl]-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(OC[C@@]1(CN(C[C@@H](O1)N1C(N=C(C=C1)N1N=CN=C1)=O)C(=O)OC(C)(C)C)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC JFPNZJIHIASZSY-JPRJVELHSA-N 0.000 description 1
- WORNQDFPCZCGND-CNSBUVLYSA-N tert-butyl (2S,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@](O[C@H](C1)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O)(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC WORNQDFPCZCGND-CNSBUVLYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002366 time-of-flight method Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- P1およびP2は各々独立して、H、反応性リン基(reactive phosphorus group)または保護基であり;
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OもしくはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、または
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中:
mは、0もしくは1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、C(=K)-N(Z3)(Z4)およびN(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OもしくSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
もしくは
R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、-(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
を開示する。
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である。
R4は、(C1~C6)-アルキルまたは(C6~C10)-アリール基であり;
A4は、O-C(=O)-R4またはNHC(=O)-R5であり、R4は、上記の通り定義され、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)-アルキル基である)
である。
A4は、O-C(=O)-R4またはNHC(=O)-R5であり、R4は、上記の通り定義され、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)-アルキル基である)
である。
A4は、O-C(=O)-R4またはNHC(=O)-R5であり、R4およびR5の各々は、メチル基である)
である。
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- L1およびL2の一方は、式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、L1およびL2の他方は、H、保護基、リン部分または式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OもしくはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、または
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0もしくは1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、および-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OもしくはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
もしくは、R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
または薬学的に許容されるその塩を含むオリゴヌクレオチドに関する。
A4は、OHまたはNHC(=O)-R5であり、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)-アルキル基である)
のものである。
本明細書において使用される用語は、一般に、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。本開示の主題の生成物および方法の記載におけるさらなる指針を提供するために、特定の用語を、以下、または本開示の他所で議論する。
本発明は、一般式(I)の化合物:
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- P1およびP2は各々独立して、H、反応性リン基または保護基であり;
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OもしくはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換されていないまたは置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、または
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0もしくは1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OもしくはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
もしくは
R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、-(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
に関する。
・ ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OもしくはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、または
・ ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0もしくは1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4
(式中、
Kは、OもしくはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)-アルキル、(C1~C6)-アルコキシ、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択される)
であり、
X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である。
Jは、OまたはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子または(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基であり、
P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2およびBは、一般式(I)について定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において既に示した通り、本開示は、式(I)の化合物
(式中:
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- P1およびP2は各々独立して、H、反応性リン基または保護基であり;
- Yは、NR1であり、R1は、基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、細胞標的化部分である)であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
を包含する。
A1、A2およびA3は、OHまたはO-C(=O)-R4であり、R4は、(C1~C6)-アルキルまたは(C6~C10)-アリール基である)
のものである。
本明細書で開示される式(I)の化合物は、二本鎖RNA(「dsRNA」)オリゴマーのモノマーユニット、とりわけsiRNAのモノマーユニットを含む、オリゴマー化合物のモノマーユニット、特にオリゴヌクレオチドのモノマーユニットとして想到されている「ヌクレオチド前駆体」とも呼ばれるヌクレオチド類似体ビルディングブロックである。式(I)の化合物において本明細書に記載のヌクレオチド前駆体のオリゴヌクレオチドへの導入により、式(II)の化合物として本明細書に記載のオリゴヌクレオチドの対応するモノマーユニットがもたらされる。
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- L1およびL2の一方は、式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、L1およびL2の他方は、H、保護基、リン部分または式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)、-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OまたはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、および-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
または
R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
または薬学的に許容されるその塩を含むオリゴヌクレオチドに関する。
Jは、OまたはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、塩基または酸との付加塩の形態の、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)
から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基である。
Jは、OまたはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基であり、
L1、L2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2およびBは、一般式(II)について定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において既に示した通り、本開示はまた、塩基または酸との付加塩の形態である式(II)の化合物(式中、
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- L1およびL2の一方は、式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、L1およびL2の他方は、H、保護基、リン部分または式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり;
- Yは、NR1であり、R1は、基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、細胞標的化部分である)であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)を包含する。
A4は、OHまたはNHC(=O)-R5であり、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)-アルキル基である)
のものである。
式(I)の化合物は、本明細書の開示において例示される詳細な方法に従って調製できる。
a)式(X)の化合物
と、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)のような酸化剤との反応による、式(X)の化合物の酸化の工程であって、それによって、以下の式(XI)の化合物:
R1-NH2 (XII)
(式中、R1は、本明細書において一般式(I)で定義された通りである)
の化合物の存在下で、還元的アミノ化の工程にかけて、式(I-A):
得る工程
を含む方法に関する。
a)式(X)の化合物
と、酸化剤、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)との反応による、式(X)の化合物の酸化の工程であって、それによって、以下の式(XI)の化合物:
Rl-C(=O)-OH (XIV)
(式中、R1は、本明細書において一般式(I)において定義された通りである)
の存在下で、アミドカップリングの工程にかけて、式(I-B)の化合物
を得る工程、
を、式(XIII)の化合物
を、式(XIII)の化合物
と、ペプチドカップリング条件下で反応させて、式(I-D)の化合物を得る工程を含む方法に関する。
a)式(XI)の化合物
を得る工程、
a)式(XVII)の化合物
を得る工程、
Y、B、X1、X2、Ra、Rb、RcおよびRdは、一般式(I)において定義された通りである)
で定義される通りの、スクシネート誘導体および一般式(I)の化合物の固体支持体材料もまた、本開示の対象である。
本明細書において「修飾オリゴヌクレオチド」と呼ばれることもある、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、最終オリゴヌクレオチドの成長鎖の選択された位置で組み込むために出発ビルディングブロックの一部として式(I)の1つまたはそれ以上の化合物を使用し、したがって、1つまたはそれ以上の式(II)の化合物を含むオリゴヌクレオチドを生成することによる本明細書に記載の方法を含む任意の有用な技術に従って調製でき、1つまたはそれ以上の式(II)の化合物は最終オリゴヌクレオチドの選択された位置に位置する。
本発明の重要な側面は、1つまたはそれ以上の式(II)の化合物を含む修飾オリゴヌクレオチドの調製を可能にする式(I)の化合物を提供することである。修飾オリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチド、例えば、選択された標的mRNAに特異的にハイブリダイズするsiRNAを生成するために使用できる。
一部の実施形態では、本開示のdsRNAは、センスおよびアンチセンス鎖の一方または両方の3’末端、5’末端またはその両方の末端に1つまたはそれ以上のオーバーハングを含む。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上のオーバーハングにより、オーバーハング中のPS基のより少ない数で安定性が改善される。
本明細書において実施例で例示される通り、式(II)のヌクレオチド類似体は、二本鎖オリゴヌクレオチドの各鎖の種々の位置、つまり、二本鎖リボヌクレオチドの各鎖の種々の位置に存在し得る。
特定の実施形態では、式(II)のヌクレオチド類似体は、dsRNAの核酸鎖の3’末端、5’末端、または3’末端および5’末端の両方、例えば、siRNAの核酸鎖の3’末端または5’末端に位置する。これらの特定の実施形態の一部では、式(II)のヌクレオチド類似体は、dsRNAの核酸鎖の3’末端にのみ位置し、例えば、siRNAの核酸鎖の3’末端のみに位置する。
本明細書において実施例で例示される通り、式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体は、二本鎖オリゴヌクレオチドの各鎖の種々の位置に存在し得る。例えば、式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体は、核酸鎖の3’末端、5’末端または5’末端、例えば、siRNAの核酸鎖の3’末端または5’末端に位置する。これらの実施形態の一部では、式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体は、siRNAのセンス鎖の3’末端または5’末端に位置する。
本開示による標的化されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも式(II)のヌクレオチド類似体を含み、前記オリゴヌクレオチド内の標的化されたヌクレオチドに含まれる細胞標的化部分をさらに含む、オリゴヌクレオチドである。
- (i)その5’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、および(ii)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、ならびに
- 標的化されていないオリゴヌクレオチドまたは標的化されたオリゴヌクレオチドのいずれかであるアンチセンス鎖
を含むsiRNAを記載する。
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、および
- 式(II)のヌクレオチド類似体を含まないアンチセンス鎖
を含むsiRNAを記載する。
- (i)その5’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、および(ii)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、ならびに
- その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、および
- 最も好ましくは、式(II)の標的化されていない類似体も標的化された類似体も含まないアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、および
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、および(ii)その5’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、
- 最も好ましくは、式(II)の標的化されていない類似体も標的化された類似体も含まないアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、および(ii)その5’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むセンス鎖、
- (i)その3’末端に位置する1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
- 最も好ましくは、式(II)の標的化されていない類似体も標的化された類似体も含まないセンス鎖、
- (i)1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体、とりわけ1~10個の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むアンチセンス鎖
を含むsiRNAをさらに記載する。
1つまたはそれ以上の式(II)の化合物、とりわけ1つまたはそれ以上の式(II)の標的化されていないヌクレオチド類似体を含むオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドを標的細胞または細胞受容体タンパク質に対して標的化することを可能にする1つまたはそれ以上の修飾ヌクレオチド(「標的化されたヌクレオチド」)をさらに含み得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、一方または両方のオリゴヌクレオチド鎖が、1つまたはそれ以上の式(II)の化合物を含み、一方または両方のオリゴヌクレオチド鎖が、1つまたはそれ以上の標的化されたヌクレオチドをさらに含む、二本鎖である。そのような二本鎖オリゴヌクレオチドはまた、本開示の目的のために「dsRNAコンジュゲート」と呼ばれることがある。
式(II)に基づく標的化されたオリゴヌクレオチドの一部の実施形態では、標的化リガンド(例えば、細胞標的化部分)は、モルホリノ基の窒素原子に直接共有結合している。一部の他の実施形態では、リガンドは、リンカー基を介してモルホリノ基の窒素原子に共有結合している。例として、式(II)の標的化されたヌクレオチド類似体は、例えば、式(II)の化合物(式中、Yは、NR1であり、R1は、基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3であり、R3は、細胞標的化部分であり、B、L1、L2、m、p、R2、X1、X2、Ra、Rb、RcおよびRdは、一般式(II)について定義された通りである)を含み得る。
本明細書において標的化されたヌクレオチドは、特定の細胞または組織を標的とする1つまたはそれ以上のリガンドに連結し得る。そのようなリガンドは、「細胞標的化部分」とも呼ばれる。リガンドには、特異的細胞標的化を改善する、オリゴヌクレオチドの細胞内部移行を改善する、および/または細胞間mRNA標的化を改善することによって、得られるオリゴヌクレオチド、例えば、siRNAの細胞への送達の効率を増加させる任意の分子基が包含される。リガンドは、受容体特異的ペプチド、受容体特異的タンパク質(例えば、モノクローナル抗体または融合タンパク質)、および受容体特異的小分子リガンド(例えば、GalNAc基のような炭水化物)を含む群から選択できる。
本開示のdsRNAは、1つまたはそれ以上のリガンド、部分またはコンジュゲートに化学的/物理的に連結し得る。一部の実施形態では、dsRNAは、リンカーを介して1つまたはそれ以上のリガンドにコンジュゲート/結合している。例えば、多価分枝状リンカーを含む、当技術分野で公知の任意のリンカーを使用できる。リガンドをdsRNAにコンジュゲートすることにより、その分布が変化し、その細胞吸収および/もしくは特定の組織への標的化および/もしくは1つもしくはそれ以上の特異的細胞型(例えば、肝細胞)による取込みが向上し、ならびに/またはdsRNA剤の寿命が向上し得る。一部の実施形態では、疎水性リガンドは、dsRNAにコンジュゲートして、細胞膜を通した直接浸透および/または細胞(例えば、肝細胞)による取込みが促進される。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の通りのdsRNAを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。一部の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、薬学的に許容される担体をさらに含む。一部の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、標的化された遺伝子の発現または活性と関連する疾患または障害を処置するために有用である。
本開示のdsRNAは、直接または間接的に送達できる。一部の実施形態では、dsRNAは、dsRNAを含む組成物(例えば、医薬組成物)を、対象に投与することによって直接送達される。一部の実施形態では、dsRNAは、本明細書に記載の1つまたはそれ以上のベクターを投与することによって間接的に送達される。
本開示のdsRNAは、例えば、核酸分子を送達する方法をdsRNAとの使用のために適合することによるもの(例えば、Akhtar,S.ら(1992)Trends Cell.Biol.2(5):139~144頁;WO94/02595を参照されたい)を含む当技術分野で公知の任意の方法によって、または当技術分野で公知のさらなる方法(例えば、Kanasty R.ら(2013)Nature Materials 12:967~977頁;Wittrup,A.およびLieberman,J.(2015)Nature Reviews Genetics 16:543~552頁;Whitehead,K.ら(2009)Nature Reviews Drug Discovery 8:129~138頁;Gary,D.ら(2007)121(1-2):64~73頁;Wang.J.ら(2010)AAPSJ.12(4):492~503頁;Draz,M.ら(2014)Theranostics 4(9):872~892頁;Wan,C.ら(2013)Drug Deliv.And Transl.Res.4(1):74~83頁;Erdmann,V.A.およびBarciszewski,J.(編)(2010)「RNA Technologies and Their Applications」、Springer- Verlag Berlin Heidelberg,DOI 10.1007/978-3-642-12168-5;およびXu,C.およびWang,J.(2015)Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 10(1):1~12頁を参照されたい)を介して送達できる
リポソームは、親油性材料から形成される膜および水性の内部部分を有する単層または多層小胞である。一部の実施形態では、リポソームは、1つまたはそれ以上の球形の二層中に配置された両親媒性脂質で構成される小胞である。水性部分は、送達される組成物を含む。カチオン性リポソームは、細胞壁に融合できるという利点を有する。リポソームの利点としては、例えば、天然リン脂質から得られたリポソームは生体適合性および生分解性であること;リポソームは、広範囲の水溶性および脂溶性薬物を組み込むことができること;リポソームは、それらの内部コンパートメント中で封入薬を代謝および分解から保護できること(Rosoff、in Pharmaceutical Dosage Forms、Lieberman、RiegerおよびBanker(編)、1988、Marcel Dekker,Inc.、New York、N.Y.、第1巻、245頁)が挙げられる。リポソーム製剤の調製において考慮される重要な事項は、脂質表面電荷、小胞サイズおよびリポソームの水性体積である。例えば、操作されたカチオン性リポソームおよび立体安定化リポソームを、dsRNAの送達のために使用できる。例えば、Podestaら(2009)Methods Enzymol.464、343~54頁;米国特許第5,665,710号を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示のdsRNAは、脂質製剤中に完全に封入されて、例えば、核酸-脂質粒子、例えば、SPLP、pSPLPまたはSNALPが形成される。本明細書で使用される場合、「SNALP」という用語は、SPLPを含む安定な核酸-脂質粒子を指す。本明細書で使用される場合、「SPLP」という用語は、脂質小胞内に封入されたプラスミドDNAを含む核酸-脂質粒子を指す。核酸-脂質粒子、例えば、SNALPは、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロールおよび粒子の凝集を防ぎ、循環時間を増加させる脂質(例えば、PEG-脂質コンジュゲート)を含む。SNALPおよびSPLPは、静脈内(i.v.)注射後に延長された循環寿命を示し、遠位部位(例えば、投与部位から物理的に離れた部位)に蓄積するため、合成用途に有用である。SPLPは、「pSPLP」を含み、これには、PCT公開第WO00/03683号に示される封入縮合剤-核酸複合体が含まれる。
dsRNA分子をin vivoで成功裡に送達するために考慮することが重要な因子としては:(1)送達される分子の生物学的安定性、(2)非特異的影響を防ぐこと、および(3)標的組織における送達された分子の蓄積が挙げられる。dsRNAの非特異的影響は、例えば、調剤の組織への直接注射もしくは埋込み、または局所投与することによる、局所投与によって最小にできる。疾患の処置のためにdsRNAを全身投与するために、dsRNAは、修飾してもよく、または薬物送達系を使用して送達してもよく;いずれの方法も、in vivoにおけるエンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼによるdsRNAの急速な分解を防ぐように作用する。RNAまたは薬学担体の修飾によりまた、dsRNA組成物の標的組織への標的化が可能になり、望ましくないオフターゲット効果が回避できる。上記の通り、dsRNA分子は、コレステロールのような親油性基への化学コンジュゲーションによって修飾して、細胞取込みを向上し、分解を防ぐことができる。一部の実施形態では、dsRNAは、薬物送達系、例えば、ナノ粒子、デンドリマー、ポリマー、リポソームまたはカチオン性送達系を使用して送達される。正電荷のカチオン性送達系により、dsRNA分子(負電荷)の結合が促進され、また、負電荷の細胞膜における相互作用が向上して、細胞によるdsRNAの効果的な取込みが可能になる。カチオン性脂質、デンドリマーまたはポリマーは、dsRNAに結合するか、またはdsRNAを包む小胞もしくはミセルを形成するように誘導できる(例えば、Kim S.H.ら(2008)Journal of Controlled Release 129(2):107~116頁を参照されたい)。小胞またはミセルの形成により、全身投与される場合、dsRNAの分解がさらに防止される。カチオン-dsRNA複合体を作製および投与するための方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、dsRNAは、全身投与のためのシクロデキストリンとの複合体を形成する。
本開示のある特定の態様は、哺乳動物において標的化された遺伝子の発現を阻害するための方法であって、有効量の1つもしくはそれ以上の本開示のdsRNA、1つもしくはそれ以上の本開示のベクター、または1つもしくはそれ以上の本開示のdsRNAを含む本開示の組成物(例えば、医薬組成物)を投与することを含む方法に関する。本開示のある特定の態様は、1つまたはそれ以上の標的遺伝子により媒介される疾患または障害を処置および/または予防する方法であって、1つもしくはそれ以上の本開示のdsRNAおよび/または本開示の1つもしくはそれ以上のベクターおよび/または1つもしくはそれ以上の本開示のdsRNAを含む組成物(例えば、医薬組成物)を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、対象において標的遺伝子発現を下方調節することにより、対象において標的化された遺伝子により媒介される疾患または障害の1つまたはそれ以上の徴候が緩和される。
本開示のある特定の態様は、上記の通りの標的遺伝子により媒介される障害または疾患の処置および/または予防ために有用な本明細書に記載の通りの1つまたはそれ以上のdsRNA、ベクターまたは組成物(例えば、医薬組成物)を含む製品またはキットに関する。製品またはキットは、容器、および容器上のまたは容器に添付されたラベルまたは添付文書をさらに含み得る。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成できる。容器は、それ自体でまたは別の組成物と組み合わせて、疾患の処置または予防に効果的である組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、本明細書に記載のdsRNAである。ラベルまたは添付文書は、組成物が標的により媒介される障害または疾患を処置するために使用されることを示す。さらに、製品またはキットは、(a)本明細書に記載のdsRNAを含む組成物を含む第1の容器;および(b)第2の治療剤を含む組成物を含む第2の容器を含み得る。本開示のこの実施形態の製品またはキットは、特定の疾患を処置するために組成物を使用できることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、またはさらに、製品またはキットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液のような薬学的に許容される担体を含む第2の(または第3の)容器をさらに含み得る。製品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む、商用および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
- AcOH:酢酸
- FA:ギ酸
- ACN:アセトニトリル
- DCM:ジクロロメタン
- DMA:ジメチルアセトアミド
- DCE:ジクロロエタン
- DMF:ジメチルホルムアミド
- DMSO:ジメチルスルホキシド
- EtOAc:酢酸エチル
- EtOH:エタノール
- Et2O:ジエチルエーテル
- iPrOH:イソプロパノール
- THF:テトラヒドロフラン
- MeOH:メタノール
- NMP:N-メチル-2-ピロリドン
- PE:石油エーテル
- Pyr:ピリジン
- iPr:イソプロピル
- cHex:シクロヘキシル
- MTB:メチル-tert.-ブチル
- DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
- DMAP:4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
- HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート)
- TBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
- DDTT:3-((N,N-ジメチル-アミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾール-5-チオン
- NEt3:トリエチルアミン
- NEM:N-エチル-モルホリン
- BSA:N,O-ビス-トリメチルシリルアセトアミド
- TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
- Ts:p-トルエンスルホニル
- Tf:トリフルオロメタンスルホニル
- トリフルオロメタンスルホネート
- TFA:トリフルオロ酢酸
- DCA:ジクロロ酢酸
- TEA:トリエチルアンモニウム
- TIPS:トリイソプロピルシリル
- TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
- DMT:4,4’-ジメトキシトリチル
- Bzl:ベンゾイル
- Bn:ベンジル
- BOM:ベンジルオキシメチル
- Ac:アセチル
- iBu:イソブチリル
- Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
- Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
- Fmoc-OSu:N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
- CE:シアノエチル
- CPG:制御細孔ガラス
- T:チミン
- U:ウラシル
- C:シトシン
- A:アデニン
- G:グアニン
- I:ヒポキサンチン
- TBOM:N-ベンジルオキシメチル-チミン
- UBOM:N-ベンジルオキシメチル-ウラシル
- UBzl:N-ベンゾイル-ウラシル
- CBzl:N-ベンゾイル-シトシン
- ABzl:N-ベンゾイル-アデニン
- GiBu:N-イソブチリル-グアニン
- GalNAc:D-N-アセチルガラクトサミン
- FR:流速
- HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
- MS-TOF:飛行時間型質量分析
- LC-MS:高圧液体クロマトグラフィー-質量分析
- Rt:保持時間
- RT:室温
- Hal:ハロゲン
- ELSD:蒸発光散乱検出器
- quant.:定量的
- sat.:飽和
- i. vac.:真空中
- n.d.:決定せず
- TLC:薄層クロマトグラフィー
- h:時間
- min:分
- Tm:融解温度
- r:リボヌクレオチド
- d:デスオキシ-リボヌクレオチド
- m:2’-OMe-ヌクレオチド
- f:2’-デスオキシ-フルオロ-ヌクレオチド
- -ss:センス鎖
- as:アンチセンス鎖
- -ds:二本鎖
- chol:コレステロール
- PO:ホスホジエステル結合
- *またはPS:ホスホロチオエート結合
- mpk:mg/kg
- M:モル濃度
- #:番号、n°
- FBS:ウシ胎児血清
- ATP:アデノシン-三リン酸
- pre-lB:前駆体ヌクレオチド
- pre-lgB:標的化された前駆体ヌクレオチド
- lB:ヌクレオチド類似体
- lgB:標的化されたヌクレオチド類似体
別段の指示がない限り、以下のLC-MS方法が使用されている:
A:
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
溶離液:(H2O+0.05%FA)/(ACN+0.035%FA) 95:5(0分)~5:95(2分)~5:95(2.6分)~95:5(2.7分)~95:5(3.0分)、0.9ml/分 55℃。
B-1:
カラム:Phenomenex Luna C18、3.0μm、2.0×10mm
溶離液:(H2O+0.05%TFA)/ACN 93:7(0分)~5:95(1.20分)~5:95 ACN(1.40分)~93:7(1.50分);1.1ml/分、室温。
B-2:
カラム:Phenomenex Luna C18、3.0μm、2.0×10mm
溶離液:(H2O+0.05%TFA)/ACN 93:7(0分)~5:95(1.00分)~5:95 ACN(1.45分)~93:7(1.50分);1.1ml/分、室温。
B-3:
カラム:Phenomenex Luna C18、3.0μm、2.0×10mm
溶離液:(H2O+0.05%TFA)/ACN 20:80(0分)~5:95(0.60分)~5:95 ACN(1.45分)~80:20(1.50分);1.1ml/分、室温。
C:
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
溶離液:(H2O+0.05%FA)/(ACN+0.035%FA) 98:2(0分)~98:2(0.2分)~2:98(3.8分)~2:98(4.3分)~98:2(4.5分)、1.0ml/分、55℃。
D:
カラム:Chromolith@Flash RP-18E 2×25mm
溶離液:(H2O+0.0375%TFA)/(ACN+0.01875%TFA) 95:5(0分)~5:95(0.80分)~5:95(1.20分)~95:5(1.21分)~95:5(1.55分)、1.5ml/分、50℃。
E:
カラム:Kinetex EVO C18E 2.1×30mm、5μm
溶離液:(H2O+0.0375%TFA)/(ACN+0.01875%TFA) 95:5(0分)~5:95(0.80分)~5:95(1.20分)~95:5(1.21分)~95:5(1.55分)、1.5ml/分、50℃。
出発物質G3 42.5g(87.4mmol)およびチミン22.3g(174.7mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥ACN500mlに溶解した。BSA106.6g(128.2ml、524.1mmol)を添加した後、溶液を80℃で1時間撹拌した。溶液を50℃に冷却した後、TMSOTf31.8g(25.9ml、141.5mmol)を添加し、加熱を80℃で1時間続けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液、H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、有機層を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中10~100%酢酸エチル)により精製して、所望のチミジン誘導体1aを無色泡状物(40.9g、84.7%)として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES-:[M-H]-=551.3
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.55 (s, 1H) 7.51-7.17 (m, 12H), 6.23 (d, J=5.27 Hz, 1H), 5.44 (t, J=5.65 Hz, 1H), 4.72-4.35 (m, 6H), 4.19 (d, J=12.17 Hz, 1H), 3.79 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.53 (d, J=10.16 Hz, 1H) 2.17-2.06 (m, 6H), 1.55 (d, J=0.75 Hz, 3H).
G3 10.0g(20.55mmol)およびウラシル3.49g(30.8mmol)を、乾燥ACN200mlに溶解した。BSA20.09g(30.15ml、123.3mmol)を添加した後、溶液を81℃で1時間撹拌した。溶液を0℃に冷却した後、TMSOTf7.48g(6.10ml、33.3mmol)を添加し、混合物を65℃に加熱した。撹拌をこの温度で1時間続け、そのときに完全な変換が達成された。室温で、飽和NaHCO3溶液500mlを添加し、混合物をEtOAc500mlで抽出した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、粗生成物をシリカゲル(n-ヘプタン中20~100%EtOAc)上で精製して、保護ヌクレオシド類似体1bを収率82.3%(9.11g)で無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES+:[M+H]+=539.1
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.97 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 10H), 6.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 2H), 4.63 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 5H), 4.19 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
DCE6.68l中の化合物G3(148.5g、0.30mol)の溶液に、N-イソブチリル-グアニン(135g、0.61mol)およびBSA(311.85mL、1.2mol)をN2雰囲気下、15℃で添加した。混合物を85℃で3時間撹拌した。次いで、TMSOTf(183.4g、0.90mol)を85℃で添加し、撹拌を3時間続け、そのときにTLCは完全な変換を示した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液6.5lに注ぎ入れた。有機層を分離し、水相をDCM5lで2回抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLC(0.1%TFA/ACN)により精製して、化合物1c(128g、64%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 10H), 6.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.90 (t, J1=J2 =5.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 4H), 4.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.76-2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.20-1.12 (s, 6H).
G3 10.0g(20.55mmol)および核酸塩基としてのヒポキサンチン3.32g(23.66mmol)から出発して、1cについて記載したプロトコールに従って表題化合物を合成した。シリカゲル精製(n-ヘプタン中10~100%EtOAc/MeOH(9:1))した後、表題化合物1dを無色泡状物(9.53g、81.1%)として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.73
イオン化方法:ES+:[M+H]+=563.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 -7.39 (m, 10H), 6.21 (d, J=4.89 Hz, 1H), 5.90 - 5.97 (m, 1H), 4.78 (d, J=5.75 Hz, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 4H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 3.59 - 3.74 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.98 (m, 3H).
DCE6.56l中の化合物G3(164g、0.337mol)およびN-ベンゾイルアデニン(121g、0.506mol)の混合物に、BSA(274g、1.348mol)を室温で滴下添加し、混合物を90℃で1.5時間撹拌した。TMSOTf(225g、1.011mol)を40~50℃で滴下添加した後、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液15lでクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc3lで2回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)により精製して、化合物1eを黄色油状物としてのアノマー混合物(224.4g)として得た。混合物を2回の逆相フラッシュクロマトグラフィー(中性)により精製して、純粋な化合物1e(75.5g、33.7%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.25 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.40 Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.43-7.21 (m, 10H), 6.38 (d, J=4.77 Hz, 1H), 6.12 (t, J=5.33 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.77 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.41 (d, J=11.92 Hz, 1H), 4.25 (d, J=11.80 Hz, 1H), 3.75-3.59 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
THF/EtOH(4:1)500ml中の1a40.9g(74.0mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2N)221.9ml(443.8mmol)を0℃で添加した。氷浴を取り外した後、混合物を2時間撹拌して完全な変換に到達させた。溶液を、2N HCl溶液を添加することにより0℃で中性pHにした。溶媒を真空中で濃縮し、残った水相をDCM250mlで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、脱保護生成物2a34.8g(定量的)を得、これをさらに精製することなく以下の工程で使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.64
イオン化方法:ES+:[M+H]+=469.2
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 9.24-8.77 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.41-7.30 (m, 8H), 7.27 (br d, J=7.78 Hz, 2H), 6.04 (br d, J=4.02 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=11.67 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 3H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.31-3.96 (m, 1H), 3.84 (br d, J=11.29 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.58 (d, J=10.42 Hz, 1H), 2.96-2.62 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H).
1b9.10g(16.9mmol)を、THF/EtOH(3:1)240mlに溶解した。0℃で、1M NaOH溶液8.49ml(84.5mmol)を添加し、溶液を撹拌し、室温に到達させた。1時間後、pH7に到達するまでクエン酸を添加し、溶媒を蒸発させた。水性残留物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去して、粗生成物7.66g(99.7%)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.63
イオン化方法:ES+:[M+H]+=455.1
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.29 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 10H), 5.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 3H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 4.00 -4.14 (m, 1H), 3.50 - 3.69 (m, 4H).
THF/EtOH(4:1)1.7l中の化合物1c(72g、0.11mol)の溶液に、1M NaOH溶液(443mL)を0℃で滴下添加した。溶液を0℃で1時間撹拌して完全な変換に到達させた。pHを、1N HClを添加することにより7に調整し、溶媒を除去した。残留物をH2O(500mL)に溶解し、DCM3×500mlで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、化合物2c(113g、定量的)を無色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.07(s,1H), 11.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 10H), 5.92 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.87-4.84 (m, 2H), 4.63 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 7H).
2bについて記載した手順に従って、1d9.34g(16.65mmol)を脱保護して、表題化合物2d7.76g(97.4%)を粗生成物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.53
イオン化方法:ES+:[M+H]+=479.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d[ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 10H), 5.97 (d, J=5.75 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 2H), 4.47 -4.62 (m, 3H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 4H).
2bについて記載した手順に従って、1e144g(216mmol)を脱保護して、表題化合物2e126g(定量的、粗製)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.23 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (br d, J=7.46 Hz, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.49-7.23 (m, 10H), 6.16 (d, J=5.75 Hz, 1H), 5.85 (d, J=7.46 Hz, 1H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.86 (d, J=11.86 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.74 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.14 Hz, 1H), 3.79-3.57 (m, 4H).
出発化合物2a34.7g(74.2mmol)およびイミダゾール16.8g(244.7mmol)を、乾燥DCM300mlに溶解した。室温で、DCM200ml中のTIPS-クロリド16.2g(18.0ml、81.6mmol)の溶液を添加し、反応物を19時間撹拌した。EtOHでクエンチした後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をH2O、1N HCl、H2Oおよび飽和NaHCO3溶液、続いて飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物(47.1g)をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中10~100%EtOAc)により精製して、所望のTIPS保護生成物3aを無色泡状物(37.5g、80.9%)として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.22
イオン化方法:ES+:[M+H]+=625.3
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.52 (s, 1H), 7.35-7.13 (m, 11H), 5.88 (d, J=3.89 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.22 (d, J=6.27 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 10.92 Hz, 1H), 3.77 (d, J=1.00 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 1.52 (d, J=0.88 Hz, 3H), 1.12-0.90 (m, 21H).
2b7.66g(16.8mmol)から出発して、3aについてのプロトコールに記載した通りに表題化合物を製造して、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中20~80%EtOAc)の後に、所望のシリル化生成物3b8.69g(84.5%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.23
イオン化方法:ES+:[M+H]+=611.2
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 9.04 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 8H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 2H), 1.15-1.04 (m, 21H).
無水DCM(1568mL)中の化合物2c(75g、133mmol)の溶液に、イミダゾール(38g、559mmol)およびTIPSCl(35.9g、186mmol)をN2雰囲気下、0℃で添加した。10~15℃で12時間撹拌した後、溶液を氷水(2L)に注ぎ入れ、DCM(3×1.5l)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1l)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1~EtOAc)により精製して、表題化合物3c65g(68%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.07 (s,1H), 11.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 10H), 5.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 4.94-4.93 (m, 2H) , 4.90-4.53 (m, 3H), 4.19 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.85-3.71(m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 6H), 1.00-0.94 (m, 21H).
2d7.75g(16.2mmol)から出発して、3aについてのプロトコールに記載した通りに表題化合物を製造して、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc/MeOH(9:1))の後に、所望のシリル化生成物3d8.60g(83.6%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.19
イオン化方法:ES+:[M+H]+=635.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.38 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7.26 -7.39 (m, 10H), 5.94 (d, J=6.85 Hz, 1H), 5.67 (d, J=6.48 Hz, 1H), 4.98 - 4.74 (m, 2H), 4.61 -4.48 (m, 3H), 4.24 (d, J=4.89 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 0.80 - 1.18 (m, 21H).
DCM1.35l中の化合物2e(135g、0.232mol)およびイミダゾール(47.4g、0.696mol)の混合物に、DCM1.35l中のTIPSCl(80.6g、0.418mol)の溶液を室温で添加した。混合物を24時間撹拌した。EtOH400mlでクエンチした後、混合物を水1.5lで洗浄した。水層をEtOAc1lで2回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1)により精製して、シリルエーテル3e(145g、84.8%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 10H), 6.13 (d, J=6.78 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.40 Hz, 1H), 5.21-5.10 (m, 1H), 4.94 (d, J=11.92 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 3H), 4.30 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.11-0.89 (m, 21H).
オートクレーブ内で、EtOH100ml中のビス-ベンジルエーテル3a13.4g(21.4mmol)の溶液を脱気し、アルゴンでパージした。触媒量のPd(OH)2(炭素上20%)を添加した後、溶液を4barのH2雰囲気下に1時間セットした。Pd触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、所望の脱ベンジル化生成物9.74g(定量的)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.84
イオン化方法:ES+:[M+H]+=445.3
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.85 (s, 1H), 7.25 (d, J=1.00 Hz, 1H), 5.58 (d, J=6.15 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.22 (br dd, J=6.71, 3.83 Hz, 1H), 1.93 (d, J=1.00 Hz, 3H), 1.00 - 1.24 (m, 21H).
3b8.69g(14.2mmol)から出発して、4aについてのプロトコールに記載した通りに表題化合物を製造して、所望の生成物4b6.21g(定量的、粗製)を得、これを精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.78
イオン化方法:ES+:[M+H]+=431.1
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.19(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.05(t, J=4.0 Hz, 2H), 3.81(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J=4.0 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 21H).
無水DCM(300mL)中の化合物3c(95g、0.132mol)の溶液に、BCl3(921mL)をN2雰囲気下、-70℃で添加した。反応溶液を-75~-60℃の間で2時間撹拌し、そのときに完全な変換がTLCにより検出された。混合物に、MeOH中NH3の飽和溶液およそ200mlを添加した。pHを10~11に調整し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 20:1~4:1)により精製して、脱ベンジル化生成物4c(51g、収率、71.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.86 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 5.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 (s, 1H) , 4.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 6H), 1.02-0.92 (m, 21H).
出発化合物3d8.59g(13.53mmol)を、DCM200mlに溶解した。-70~-50℃に冷却した後、トルエン中BCl3の1M溶液74.4ml(74.4mmol)を15分間かけて添加した。-70℃でさらに15分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、撹拌を室温でさらに30分間続けた。次いで、反応溶液をMeOH中NH3の7M溶液180ml中に滴下添加した。20分間撹拌した後、混合物を蒸発させ、残留物をDCM/iPrOH(4:1)100mlに溶解した。飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、層を分離し、水層をDCM/iPrOH(4:1)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、表題化合物4d4.14g(67.3%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.74
イオン化方法:ES-:[M-H]-=453.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.87 (d, J=7.34 Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.97 Hz, 1H), 5.01 - 5.14 (m, 2H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 4.15 -4.20 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.65 (d, J=5.14 Hz, 2H), 0.94 - 1.14 (m, 21H).
DCM620ml中の化合物3e(31g、42.0mmol)の溶液に、BCl3(252mL、0.252mol)を-70℃で滴下添加した。混合物をN2下、-70℃で30分間撹拌し、15℃に加温した。この温度でさらに30分間撹拌した後、温度を-20℃未満に保ちながら反応混合物をMeOH中7M NH3600mlに慎重に注ぎ入れた。蒸発させた後、残留物をDCM/iPrOH(4:1)3lに溶解し、水1lおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。合わせた水層をDCM/iPrOH(4:1)2×1lで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:4)により精製して、化合物4e(16.9g、収率72.2%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.06 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.90 Hz, 1H), 5.22-5.11(m, 2H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.24 (t, J=4.77 Hz, 1H), 3.92 (q, J=10.67 Hz, 2H), 3.78-3.62 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 21H).
出発物質4a2.93g(6.6mmol)を、アセトン/H2O(4:1)120mlに溶解した。H2O50ml中のNaIO41.69g(7.9mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残った水溶液をEtOAc200mlで抽出した。有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した後、これをMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物2.86g(94.1%)を無色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法B-1:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.04
イオン化方法:ES+:[M+H-H2O]+=443.2
4b6.21g(14.4mmol)から出発して、4aに記載したプロトコールに従って表題化合物を作製して、所望の生成物5b6.38g(99%)を粗生成物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法B-1:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.00
イオン化方法:ES+:[M+H-H2O]+=429.5
アセトン(485ml)および水(145ml)の混合溶媒中の化合物4c(25g、46mmol)の溶液に、水(150ml)中のNaIO4(13.9g、65mmol)の溶液を25℃で添加し、混合物を12時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残留物をEtOAc(500ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(500ml)およびブライン(500ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の5c(25.7g、定量的)を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.05 (br s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.62 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34 (d, J=5.62 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.46 (d, J=9.54 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.93 (d, J=9.78 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 10.03 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 10.03 Hz, 1H), 2.85-2.66 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.85 Hz, 6H), 1.07-0.95 (m, 21H).
出発物質4d4.14g(9.1mmol)を、アセトン/H2O(4:1)120mlに溶解した。H2O50ml中のNaIO42.63g(12.3mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残った水溶液に、飽和NaHCO3溶液100mlを添加し、水層をDCM/iPrOH(4:1)100mlで2回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物5d4.27g(99.7%)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES+:[M+H-H2O]+=453.3
無水MeOH(527ml)中の化合物5a(31g、67mmol)の溶液に、(NH4)2B2O7・4H2O(19.5g、74mmol)をN2雰囲気下、室温で添加した。混合物を2時間撹拌し、続いてAcOH(8.08g、134mmol)、4Åモレキュラーシーブ(62g)およびNaBH3CN(8.44g、134mmol)を添加した。TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、混合物をN2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水(200ml)に溶解し、DCM(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1~10:1)により精製して、化合物6a(19.5g、67%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.27 (br s, 1H), 7.71-7.52 (m, 1H), 5.90-5.68 (m, 1H), 4.68-4.46 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.40 (br d, J=5.38 Hz, 2H), 2.83 (br d, J=9.78 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66 (br d, J= 12.96 Hz, 2H),1.79 (s, 3H), 1.22-0.83 (m, 23H).
化合物5c25.7g(46.4mmol)から出発して、6aについて記載したプロトコールに従って表題化合物を合成して、所望のモルホリン6cを無色固体(7.5g、30.6%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.56 (br s, 1H), 8.13 - 8.25 (m, 1H), 5.67 - 5.81 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.08 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 3.83 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.10 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 2.65 - 2.93 (m, 4H), 1.12 (br d, J=6.60 Hz, 7H), 0.96 -1.07 (m, 21H).
無水MeOH(390ml)中の化合物6a(19.5g、45.7mmol)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ(39g)、アセトン(13.25g、228mmol)およびNaBH3CN(14.4g、228mmol)をN2雰囲気下、室温で添加した。2時間撹拌した後、混合物をAcOH(約2.0ml)でpH=5~6に調整し、撹拌を12時間続け、そのときに出発物質の完全な消費がTLCにより検出された。溶媒を真空中で除去し、残留物を水(500ml)に溶解した。DCM(3×500ml)で抽出した後、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1~10:1)により精製した後、表題化合物7aを無色固体(17g、81%)として得た。
出発化合物5a2.85g(6.2mmol)、NEt31.26g(1.74ml、12.4mmol)、AcOH3.73g(3.56ml、61.9mmol)およびイソプロピルアミン924mg(1.34ml、15.5mmol)を、乾燥MeOH60mlに溶解した。室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.64g(24.8mmol)を添加し、溶液を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液100mlに注ぎ入れ、溶媒を減圧下で濃縮した。残った水相をEtOAcで抽出し、これを飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物(3.0g)をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中10~80%酢酸エチル)により精製して、所望のモルホリン7a1.76g(60.7%)を無色固体として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.80
イオン化方法:ES+:[M+H]+=470.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.77 (dd, J= 10.42, 2.89 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.90 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.29 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.03 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.26 (br d, J= 11.29 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.14-1.00 (m, 21H), 0.97 (d, J=6.53 Hz, 6H).
MeOH150ml中の5b(6.38g、14.3mmol)の溶液に、AcOH8.62g(8.23ml、142.8mmol)、NEt32.90g(3.98ml、28.6mmol)およびイソプロピルアミン2.13g(3.09ml、35.7mmol)を室温で添加した。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.78g(57.1mmol)を添加し、撹拌を室温で1時間、続いて65℃でさらに1時間続けた。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液150mlを添加し、MeOHを真空中で蒸発させた。水溶液をEtOAc350mlで抽出し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、表題化合物7b3.18g(48.9%)を無色固体として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.76
イオン化方法:ES+:[M+H]+=456.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32 (b s, 1H), 7.77 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=9.90, 2.81 Hz, 1H), 5.61 (d, J=8.07 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.93 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.29 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.17 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=10.33, 6.05 Hz, 2H), 2.82 (br d, J=10.27 Hz, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 2H), 2.24 (d, J=11.37 Hz, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 21H), 0.96 (m, 6H).
6c7.5g(14.0mmol)から出発して、7a(6aから)について記載したプロトコールに従って表題化合物を合成した。シリカゲル(PE/EtOAc 4:1~1:1)上で最終精製した後、7cを無色固体(5.13g、63%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.09 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.80 (dd, J=9.79, 2.76 Hz, 1H), 4.60 (t, J=6.27 Hz, 1H), 4.09 (d, J=8.78 Hz, 1H), 3.71 (d, J=8.78 Hz, 1H), 3.48 (d, J=6.27 Hz, 2H), 2.98 (br d, J=10.04 Hz, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.43 (t, J = 10.42 Hz, 1H), 2.34 (d, J=11.29 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.08-1.01 (m, 21H), 0.99 (d, J=6.27 Hz, 6H).
出発化合物5d4.27g(9.1mmol)を、MeOH100mlに溶解した。NEt31.84g(2.53ml、18.1mmol)、AcOH5.44g(5.19ml、90.6mmol)およびイソプロピルアミン808mg(1.17ml、13.6mmol)を添加した後、溶液を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.80g(27.2mmol)を添加し、反応物を室温で30分間、60℃でさらに30分間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。反応混合物に、飽和NaHCO3溶液100mlを添加し、MeOHを蒸発させた。残った水相をEtOAc250mlで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、表題化合物7dを無色固体(2.68g、61.7%)として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.80
イオン化方法:ES+:[M+H]+=480.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.35 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.91 (dd, J=9.90, 2.81 Hz, 1H), 4.57 (t, J=6.05 Hz, 1H), 4.11 (d, J=9.05 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.05 Hz, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 2.94 - 3.02 (m, 1H), 2.67 - 2.87 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.33 (d, J=11.37 Hz, 1H), 0.97 - 1.11 (m, 27H).
出発物質7b6.00g(13.2mmol)を、乾燥ピリジン80mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル2.80g(2.32ml、19.75mmol)を添加し、反応物を20時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAcに溶解し、10%クエン酸溶液2×100ml、H2O、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物7.99g(定量的)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.23
イオン化方法:ES+:[M+H]+=560.5
出発化合物8(粗製物7.99g、13.2mmol)を、乾燥ACN200mlに溶解した。NEt322.88g(31.4ml、223.8mmol)および1H-1,2,4-トリアゾール11.13g(158.0mmol)を添加した後、溶液を0℃に冷却し、激しく撹拌しながら乾燥ACN50ml中のPOCl36.06g(3.68ml、39.5mmol)の溶液を添加した。氷浴を取り外し、溶液を2時間撹拌した。減圧下で、溶媒約200mlを蒸発させ、残った溶液を飽和NaCHO3溶液/H2O(1:1)500mlに注ぎ入れた。水性混合物をDCM150mlで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗中間体(9.1g、黄色泡状物)をACN200mlに溶解し、アンモニア水溶液(32%)100mlを添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌し、そのときに完全な変換が達成された。溶媒を減圧下で除去し、H2O100mlを残留物に添加した。DCM2×200mlで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、粗化合物9 7.65g(定量的)を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.02
イオン化方法:ES-:[M-H]-=557.4
出発化合物9 7.64g(13.2mmol)を、乾燥ピリジン130mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル2.90g(2.40ml、20.5mmol)を添加し、溶液を20時間撹拌し、そのときに完全な変換が達成された。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAcに溶解し、10%クエン酸溶液2×100ml、H2O、飽和NaHOC3およびNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物8.88gを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、表題化合物(10)6.69g(76.7%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.29
イオン化方法:ES-:[M-H]-=661.5
化合物10 3.63g(5.48mmol)を、ピリジン/EtOH(2:1)45mlに溶解した。0℃で、1M NaOH溶液27.4ml(27.4mmol)を添加した。溶液を0℃で30分間、室温でさらに3時間撹拌して完全な変換を達成した。pHを、クエン酸一水和物(およそ2.0g)を添加することにより約6に調整した。有機溶媒を35℃で除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機相を10%クエン酸溶液150ml、H2O、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で3回洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物(2.73g、黄色泡状物)をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中10~70%EtOAc)により精製して、表題化合物(7f)2.25g(73.4%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.89
イオン化方法:ES+:[M+H]+=559.5
出発物質7d2.68g(5.59mmol)、DIPEA2.53g(3.42ml、19.55mmol)およびDMAP0.34g(2.79mmol)を、乾燥DCM50mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル1.18g(0.97ml、8.38mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌して完全な変換を達成した。MeOH20mlを添加した後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、10%クエン酸溶液2×100ml、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した。有機層相をMgSO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物(11)3.47g(定量的、粗製)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.18
イオン化方法:ES+:[M+H]+=584.4
出発化合物11(粗製物2.86g、4.90mmol)、N,N-ジメチルアニリン(1.28g、1.34ml、10.53mmol)およびテトラエチルアンモニウムクロリド(1.24g、7.35mmol)を、乾燥ACN30mlに溶解した。撹拌しながら、POCl31.70g(1.03ml、11.07mmol)を室温で添加し、溶液を3時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3溶液150mlに注ぎ入れ、固体NaHCO33.0gをさらに添加した。反応物を30分間撹拌し、DCM100mlで抽出した。層を分離し、水相をDCM50mlで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(n-ヘプタン中0~50%EtOAc)上で精製した後、表題化合物12 1.52g(51.4%)を薄黄色泡状物として単離することができた。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.33
イオン化方法:ES+:[M+H]+=602.4
クロロプリン12(1.54g、2.56mmol)、ベンズアミド(646mg、3.84mmol)およびCs2CO3(1.25g、3.84mmol)を、ジオキサン30mlに溶解した。Pd(OAc)2(43mg、191.8μmol)およびキサントホス(111mg、191.8μmol)を添加した後、反応溶液をアルゴン下、100℃で1時間撹拌して完全な変換を達成した。反応物を室温に冷却し、EtOAc50mlで希釈した。溶液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物(2.48g)をシリカゲル(n-ヘプタン中10~100%EtOAc)上で精製して、所望の化合物13 1.29g(73.4%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.26
イオン化方法:ES+:[M+H]+=687.6
ベンゾエート13 1.00g(1.46mmol)を、7fについて記載したプロトコールに従って鹸化した。クロマトグラフィー精製することなく、表題化合物7e731mg(86.2%、粗製)を薄黄色泡状物として単離することができた。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.97
イオン化方法:ES+:[M+H]+=583.5
第一級アルコール7a810mg(1.7mmol)およびNEt3873mg(1.20ml、8.6mmol)を、DCM30mlに溶解した。室温で、DMT-Cl716mg(2.1mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。DMT-Clをさらに0.6当量添加し、終夜撹拌した後、反応物は完全な変換を示した。粗生成物の溶液をシリカカラムに直接移し、n-ヘプタン中0~65%EtOAcで精製して、所望の生成物(14a)1.19g(89.0%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.38
イオン化方法:ES+:[M+H]+=772.5
7b1.00g(2.2mmol)およびDIPEA1.42g(1.92ml、11.0mmol)を、DCM30mlに溶解した。DMT-クロリド948mg(2.7mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌して完全な変換を達成した。Isolute吸着剤を添加した後、有機溶媒を除去し、固体物質をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~75%EtOAc)上で精製して、DMT保護生成物(14b)1.61g(96.8%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.34
イオン化方法:ES+:[M+H]+=758.3
出発化合物7c1.00g(1.77mmol)を、14aについて記載したプロトコールに従って保護した。シリカゲル(DCM中0~5%MeOH)上で精製した後、所望の生成物(14c)を黄色泡状物(1.46g、94.8%)として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.66
イオン化方法:ES+:[M+H]+=867.6
出発物質7e950mg(1.63mmol)を、DCM/ピリジン(1:1)10mlに溶解した。DCM20ml中のDMT-Cl733mg(2.12mmol)の溶液を添加した後、反応物を1.5時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAcに溶かし、H2Oで洗浄し、10%クエン酸溶液および飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前処理;n-ヘプタン中0~50%EtOAc)上で精製して、DMT-エーテル14e1.20g(83.2%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.38
イオン化方法:ES-:[M-H]-=883.5
出発物質7f2.25g(4.02mmol)を、14eについてのプロトコールに従って乾燥ピリジン中で保護した。シリカ上での最終クロマトグラフィー(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前処理;n-ヘプタン中0~80%EtOAc)の後、表題化合物(14f)3.35g(96.9%)を黄色泡状物として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.40
イオン化方法:ES+:[M+H]+=861.6
TIPS保護モルホリン14a1.18g(1.5mmol)およびトリエチルアミン6.74g(9.26ml、66.0mmol)を、THF30mlに溶解した。室温で、NEt3・3HF12.23g(12.4ml、73.6mmol)を添加し、反応物を65℃で1時間撹拌した。室温で終夜静置した後、NMP10mlを添加し、反応物を65℃でさらに14時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で濃縮し、残ったNMP溶液をH2O/飽和NaHCO3溶液混合物(1:2)に添加した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で3回洗浄した。MgSO4で脱水した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中1%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中10~100%酢酸エチル)により精製して、脱シリル化生成物15a645mg(68.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.67
イオン化方法:ES+:[M+H]+=616.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.82 (dd, J=9.66, 2.93 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 8H), 3.07 (s, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 1H), 2.80 (br d, J=9.78 Hz, 1H), 2.63 - 2.76 (m, 2H), 2.17 - 2.31 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.60 Hz, 6H).
14b1.60g(2.1mmol)を、NMP20mlに溶解した。NEt34.73g(6.50ml、46.3mmol)およびNEt3・3HF8.41g(8.50ml、50.6mmol)を添加した後、混合物を室温で15時間、続いて65℃で5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて飽和NaHCO3溶液250mlおよびH2O250mlを添加した。EtOAc250mlで抽出した後、有機層をH2O(2×)および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、シリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、所望のアルコール15bを無色泡状物(1.16g、91.1%)として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.63
イオン化方法:ES+:[M+H]+=602.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (br s, 1H), 7.63 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.82 Hz, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.88 (d, J=8.56 Hz, 4H), 5.81 (br d, J=7.34 Hz, 1H), 5.62 (d, J=8.07 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 7H), 3.11 (d, J=9.05 Hz, 1H), 2.96 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.27 Hz, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.36 Hz, 6H).
TIPS保護アルコール14c1.44g(1.66mmol)を、THF17mlに溶解した。65%Pyr.・HF溶液1.27g(1.15ml、8.30mmol)を添加した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。激しく撹拌しながら、NaHCO30.9gおよびH2O10mlを添加し、撹拌を2時間続けた。THFを除去し、水溶液をDCM/iPrOH(4:1)で10回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、15c0.83g(70.1%、粗製)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.11
イオン化方法:ES-:[M-H]-=709.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.09 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.18 - 7.30 (m, 7H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.92 (dd, J=8.99, 3.00 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.14 Hz, 1H), 3.71 - 3.84 (m, 8H), 2.90 - 3.08 (m, 3H), 2.55 - 2.83 (m, 4H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 1.12 (dd, J=6.79, 3.36 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.48 Hz, 6H).
出発化合物14e1.20g(1.35mmol)およびNEt31.91g(2.63ml、18.90mmol)を、THF20mlに溶解した。NEt3・3HF3.59g(3.63ml、21.60mmol)を添加した後、溶液を65℃で加熱し、続いてさらなるNEt30.95g(1.32ml、9.45mmol)およびNEt3・3HF1.80g(1.82ml、10.8mmol)を添加した。完全な変換が達成されるまで(およそ10時間)反応混合物を65℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O/飽和NaHCO3溶液(1:1)150mlに注ぎ入れ、30分間撹拌した。水溶液を50DCMで3回抽出し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中10~100%EtOAc)の後、脱保護生成物15e835mg(84.9%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.74
イオン化方法:ES+:[M+H]+=729.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.21 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.15 - 7.29 (m, 7H), 6.82 (d, J=7.95 Hz, 4H), 6.16 (dd, J=9.17, 2.93 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.20 Hz, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.79 (dd, J=11.00, 5.87 Hz, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 6H), 3.01 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.99 (m, 2H), 2.68 - 2.84 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6H).
出発化合物14f3.35g(3.88mmol)を、15eについて記載した通りにNEt3・3HFで処理した。70℃で20時間の反応時間の後、完全な変換が達成された。15eの通りの後処理および最終精製をして、表題化合物15f2.57g(93.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.79
イオン化方法:ES+:[M+H]+=705.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.28 (br s, 1H), 8.10 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.69 Hz, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.64 Hz, 2H), 7.21 - 7.43 (m, 10H), 6.89 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.93 (dd, J=9.41, 2.69 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.26 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=10.94, 4.22 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 7H), 3.19 (d, J=9.05 Hz, 1H), 2.92 - 3.06 (m, 2H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 2.18 (d, J=11.49 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 10.21 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.36 Hz, 6H).
乾燥DCM15ml中の15a624mg(1.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン401.0mg(513μl、3.0mmol)の溶液に、2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト370.9mg(349.6μl、1.5mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。1時間撹拌した後、反応物を、n-ブタノール200μlを添加することによりクエンチし、撹拌を10分間続けた。反応溶液をH2Oで洗浄し、水相をDCMで1回抽出した。有機層をMgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中10~100%メチル-tert.ブチルエーテル)により精製して、所望のホスホルアミダイト(ジアステレオマーの混合物)16a668mg(80.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法B-2:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.82
イオン化方法:ES+:[M]+=733.1(M-iPr2N+OH+H+)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.37,11.36 (2 x s, 1H), 7.60, 7.56 (2 x s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.83 - 6.90 (m, 4H), 5.88 (m, 1H), 3.84 - 4.05 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.54 - 3.73 (m, 2H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.57 - 2.84 (m, 5H), 2.15 - 2.37 (m, 2H), 1.76, 1.73 (2 x s, 3H), 0.93 - 1.14 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,1, 147,6.
16aについて記載したプロトコールに従って表題化合物を製造した。第一級アルコール15b1.95g(3.2mmol)から出発して、シリカゲル(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~80%EtOAc)上で精製した後、所望のホスホルアミダイト16b1.70g(65.7%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.85
イオン化方法:ES+:[M]+=719.2(M-iPr2N+OH+H+)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (br s, 1H), 7.67, 7.63 (2 x d, J=8.19 Hz, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.84 - 6.89 (m, 4H), 5.81 - 5.89 (m, 1H), 5.67, 5.63 (2 x d, J=8.13 Hz, 1H), 3.89 - 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.54 - 3.72 (m, 2H), 3.41 -3.54 (m, 2H), 3.16 (d, J=9.05 Hz, 1H), 2.96 (t, J=9.05 Hz, 1H), 2.84 (br d, J=10.15 Hz, 1H), 2.55 - 2.76 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 2H), 0.89 - 1.12 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,3, 147,6.
アルコール15c100mg(141μmol)、モレキュラーシーブ(4Å)0.2gおよびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド12.7mg(70μmol)を、乾燥DCM2.5mlに溶解した。Ar雰囲気下で、2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロ-ジアミダイト42.8mg(45μl、138μmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌して完全な変換を達成した。飽和NaHCO3溶液を添加した後、有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(DCM+0.5%NEt3で事前調整、DCM中0~10%MeOH)上で精製して、表題化合物(16c)87mg(67.9%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.50、2.52
イオン化方法:ES+:[M-iPr2N+OH+H]+=828.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.08 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.09, 8.04 (2 x s, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.18 - 7.29 (m, 7H), 6.81 - 6.87 (m, 4H), 5.91 (m, 1H), 3.93 -4.07 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.54 - 3.72 (m, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.92 -3.07 (m, 2H), 2.54 - 2.81 (m, 6H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 0.94 - 1.16 (m, 18H), 0.83 - 0.91 (m, 6H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 146,7.
15e820mg(1.13mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド584mg(3.38mmol)を、乾燥DCM20mlに溶解した。Ar雰囲気下で、2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト524mg(1.69mmol)を添加し、溶液を室温で撹拌した。終夜撹拌した後、H2O50mlを添加し、層を分離した。水層をDCM30mlで1回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%MTB-エーテル/DCM(1:1))により精製して、表題化合物(16e)913mg(87.3%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.19 (s, 1H), 8.76, 8.74 (2 x s, 1H), 8.61, 8.59 (2 x s, 1H), 8.04 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.37 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 7H), 6.77 - 6.84 (m, 4H), 6.19 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (2 x s, 6H), 3.56 - 3.69 (m, 2H), 3.41 - 3.56 (m, 2H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.15 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 0.92 - 1.18 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,0, 146,7.
第一級アルコール15f550mg(0.78mmol)を、16eについて記載したプロトコールに従ってホスフィチル化した。シリカゲル(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%MTB-エーテル/DCM(1:1))上でクロマトグラフィー精製した後、16f560mg(79.3%)を無色泡状物として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.29 (br s, 1H), 8.12 (2 x d, J=7.50 Hz, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (t, J=7.40 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.21 - 7.35 (m, 7H), 6.88 (2 x d, J=8.89, 4H), 5.95, 6.01 (2 x m, 1H), 3.89 - 4.14 (m, 2H), 3.74, 3.75 (2 x s, 6H), 3.55 - 3.72 (m, 2H), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (d, J=8.85 Hz, 1H), 2.93 -3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.87 (m, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 0.90 - 1.22 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,4, 146,7.
遊離アルコール7a810mg(1.7mmol)を、DCM20mlに溶解した。DIPEA1.14g(1.45ml、8.6mmol)および塩化ベンゾイル294mg(243μl、2.1mmol)を添加した後、溶液を室温で2時間撹拌した。完全な変換に到達させるために、さらなる塩化ベンゾイル0.2当量を添加し、撹拌を18時間続けた。反応溶液を、n-ヘプタン中0~65%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムに直接移した。ベンゾイル化生成物17a726mg(73.3%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.29
イオン化方法:ES+:[M+H]+=574.3
第一級アルコール7b1.45g(3.18mmol)を、17aに記載した通りに塩化ベンゾイルで処理して、モノ-およびジベンジル化生成物の混合物を得た。したがって、反応混合物を蒸発させ、粗生成物をピリジン30mlに溶解した。塩化ベンゾイル565mg(3.98mmol)および触媒量のDMAPを添加した後、反応溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAcに溶解し、10%クエン酸および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を除去した。シリカ上での最終クロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~35%EtOAc)により、ジベンゾイル化生成物17b1.64g(77.8%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.67
イオン化方法:ES+:[M+H]+=664.4
出発化合物7c0.89g(1.58mmol)を、ピリジン30mlに溶解した。塩化ベンゾイル246mg(203μl、1.73mmol)を添加した後、反応溶液を室温で終夜撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。H2Oで洗浄した後、有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカ(DCM中0~5%MeOH)上で最終精製して、表題化合物17cを無色泡状物(1.01g、95.4%)として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.28
イオン化方法:ES+:[M+H]+=669.2
THF15ml中の17a720mg(1.25mmol)の溶液を、ピリジン-フッ化水素1.34g(1.22ml、8.8mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で処理してpH7.5に到達させた。溶媒を減圧下で濃縮し、水溶液をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物をトルエン50mlと2回共蒸留し、残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、所望の生成物(18a)502mg(95.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.30
イオン化方法:ES+:[M+H]+=418.2
シリルエーテル17b1.64g(2.47mmol)を、18aについて記載したプロトコールに従って脱シリル化して、所望の生成物18b1.33gを粗生成物として得、これをクロマトグラフィー精製することなく次の工程に使用した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.81
イオン化方法:ES+:[M+H]+=508.2
17c1.0g(1.49mmol)を、DMF10mlに溶解した。NEt31.53g(2.10ml、15.0mmol)およびNEt3・3HF1.48g(1.49ml、9.0mmol)を添加した後、反応溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、NaHCO32.5gおよびH2O10mlを添加し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、DCM/iPrOH25mlに溶解し、H2Oで洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(DCM中0~10%MeOH)上で精製して、脱シリル化生成物18c245mg(32.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.45
イオン化方法:ES+:[M+H]+=513.1
シリルエーテル13 1.23g(1.79mmol)を、18aについて記載したプロトコールに従って脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)の後に、表題化合物(18e)939mg(98.8%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.60
イオン化方法:ES-:[M-H]-=529.3
シリルエーテル10 3.63g(5.48mmol)を、18aについて記載したプロトコールに従って脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)の後に、表題化合物(18f)2.45(88.4%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.53
イオン化方法:ES+:[M+H]+=507.3
出発化合物18a497mg(1.2mmol)を、DCM15mlに溶解した。DIPEA502mg(643μl、3.8mmol)およびDMT-Cl659mg(1.90mmol)を添加した後、反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製した。DMT保護生成物19aを無色泡状物(779mg、90.9%)として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.14
イオン化方法:ES+:[M+H]+=720.4
第一級アルコール18b1.30g(2.41mmol)およびNEt3492mg(676μl、4.82mmol)を、DCM20mlに溶解した。DMT-Cl925mg(2.65mmol)を添加した後、反応物を室温で6時間撹拌し、続いてさらなるDMT-Cl925mg(2.65mmol)を添加した。反応物を72時間撹拌した。n-プロパノール2.0mlを添加した後、溶液を10分間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、有機層を分離した。MgSO4で脱水した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~25%EtOAc)により精製して、所望のDMT-エーテル19b1.74g(89.2%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.25
イオン化方法:ES+:[M+H]+=810.3
出発アルコール18c240mg(468μmol)を、DCM5.0mlに溶解した。NEt395.7mg(131.5μl、936μmol)およびDMT-Cl180mg(515μmol)を添加した後、反応物を室温で3日間撹拌して完全な変換を達成した。n-プロパノール2.0mlを添加した後、溶液を10分間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、有機層を分離した。MgSO4で脱水した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~25%EtOAc)により精製して、所望のDMT-エーテル19c303mg(79.4%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.93
イオン化方法:ES-:[M-H]-=813.2
出発物質18e934mg(1.76mmol)を、DMC/ピリジン(1:1)20mlに溶解した。DMT-Cl974mg(2.82mmol)を添加した後、反応溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、H2O、2×10%クエン酸、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させた。得られた粗生成物(1.77g)を、EtOAc/ジエチルエーテル(1:2)20mlに溶解した。n-ペンタン40mlを添加した後、沈殿物を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。沈殿手順をさらに2回繰り返して、所望のDMT-エーテル19eを無色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.07
イオン化方法:ES-:[M-H]-=831.5
18f2.45g(4.84mmol)を、ピリジン40mlに溶解した。DMT-Cl2.51g(7.26mmol)を添加した後、反応混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、H2O、2×10%クエン酸、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、表題化合物19f3.69g(94.3%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.14
イオン化方法:ES-:[M-H]-=807.4
ベンゾイルエステル19a(775mg、1.1mmol)を、THF-メタノール(4:1)20mlに溶解した。室温で、2N NaOH水溶液4.31ml(8.6mmol)を添加し、反応物を90分間撹拌した。クエン酸一水和物を添加することにより、pHを7~8の間に調整し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMおよびH2Oに溶かした。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中5~100%EtOAc)により精製して、所望の生成物(20a)663mg(定量的)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.73
イオン化方法:ES+:[M+H]+=616.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.29 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.93 Hz, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 7H), 6.88 (d, J=8.68 Hz, 4H), 5.60 (dd, J=9.96, 2.87 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.93 Hz, 1H), 3.74 (m, 6H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.09 (d, J=8.56 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=11.62 Hz, 1H), 2.61 - 2.72 (m, 2H), 2.37 (d, J=11.49 Hz, 1H), 2.10 (t, J=10.45 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 0.84 - 0.96 (m, 6H).
出発化合物19b1.40g(1.73mmol)を、MeOH80mlに溶解した。室温で、MeOH中NaOMeの0.5M溶液13.83ml(6.91mmol)を添加し、反応溶液を2時間撹拌して完全な変換を達成した。クエン酸0.92gを添加した後、溶媒を除去した。残留物をH2Oに溶かし、水性混合物をDCM/iPrOH(4:1)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、所望の化合物20b0.85g(81.2%、粗製)を得、これをさらに精製することなく以下の工程で使用した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.04
イオン化方法:ES+:[M+H]+=602.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.31 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.10 - 7.33 (m, 8H), 6.88 (d, J=8.31 Hz, 4H), 5.55 - 5.64 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.93 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.57 (dd, J=11.31, 6.79 Hz, 1H), 3.46 (br dd, J= 11.25, 5.14 Hz, 1H), 3.08 (d, J=8.56 Hz, 1H), 2.54 - 2.79 (m, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.95 - 2.13 (m, 1H), 0.86 - 0.98 (m, 6H).
出発物質19c260mg(319μmol)を、EtOH10mlに溶解した。1M NaOH溶液1.0ml(1.0mmol)を添加した後、溶液を室温で4時間撹拌して完全な変換を達成した。溶液を1M HClで中和し、溶媒を真空中で除去した。残留物をH2Oに溶解し、DCMで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカ(DCM中0~10%MeOH)上で最終精製して、所望のアルコール20c114mg(50.3%)を黄色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.36
イオン化方法:ES-:[M-H]-=709.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.08 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35 -7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.83 - 6.92 (m, 4H), 5.56 (dd, J=9.60, 2.75 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 1H), 3.73 (2 x s, 6H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.88 - 3.02 (m, 3H), 2.70 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.39 (m, 1H), 1.11 (m, 6H), 1.01 (d, J=6.48 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.48 Hz, 3H).
出発化合物19e(1.27g、1.52mmol)を、EtOH/ピリジン(1:1)14mlに溶解した。0℃で、1M NaOH溶液7.59ml(15.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。pHを、クエン酸一水和物(958mg)を添加することにより7に調整した後、H2O70mlおよびEtOAcを添加した。有機層を分離し、10%クエン酸溶液(3×)、H2O、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、有機相を蒸発させて、粗生成物1.08gを無色泡状物として得、これをEtOAc/ジエチルエーテル(1:1)20mlに溶解した。n-ペンタン40mlを添加した後、沈殿物を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。沈殿手順をさらに2回繰り返して、表題化合物(20e)964mg(87.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.42
イオン化方法:ES-:[M-H]-=727.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 6H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.99, 2.26 Hz, 4H), 5.89 (dd, J=9.84, 2.63 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.99 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.45 - 3.61 (m, 3H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.00 (br d, J=10.15 Hz, 1H), 2.85 (br d, J=11.62 Hz, 1H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 0.98 (br d, J=6.48 Hz, 3H), 0.95 (br d, J=6.48 Hz, 3H).
19f3.68g(4.55mmol)を、20eについて記載した手順に従って鹸化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中20~100%EtOAc)により精製して、20f1.72g(53.5%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.81
イオン化方法:ES-:[M-H]-=703.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.24 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.40 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.70 Hz, 2H), 7.20 - 7.41 (m, 10H), 6.88 (dd, J=8.99, 2.38 Hz, 4H), 5.68 (dd, J=9.35, 2.38 Hz, 1H), 4.71 (t, J=6.11 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.58 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.11 (d, J=8.56 Hz, 1H), 2.79 - 2.95 (m, 2H), 2.66 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.91 - 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.54 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.54 Hz, 3H).
出発物質20a764mg(1.2mmol)を、16a(スキーム4)についてのプロトコールに従って、所望のホスホルアミダイト21aに変換した。842mg(83.2%、ジアステレオマーの混合物)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.34, 11.32 (2 x s, 1H), 7.59, 7.54 (2 x d, J=1.10 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.89 (m, 4H), 5.59 - 5.75 (m, 1H), 3.44 -3.95 (m, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.60 - 2.85 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.78 (2 x d, J=8.69 Hz, 3H), 0.83 - 1.17 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,6, 148,3.
16bについてのプロトコールに従って、対応するアルコール20b1.36g(2.26mmol)から出発して、表題化合物21bを合成した。表題化合物1.09g(60.1%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法B-1:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.80
イオン化方法:ES+:[M-NiPr2+OH+H]+=718.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32 (br s, 1H), 7.71, 7.66 (2 x s, J= 8.13 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.83 - 6.92 (m, 4H), 5.60 - 5.70 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.43 - 3.95 (m, 6H), 3.29 - 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.59 - 2.83 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.84 - 1.21 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,5, 148,3.
16cの合成について記載したプロトコールに従って、出発化合物20c40mg(56μmol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%メチル-tert-ブチルエーテル、カラムはn-ヘプタン+1%NEt3で事前調整)の後に、所望のホスホルアミダイト21c23mg(44.9%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.57
イオン化方法:ES+:[M-NiPr2+OH+H]+=828.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.70 - 12.30 (b s, 1H), 11.53 (b s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 5.54 - 5.68 (m, 1H), 3.80 - 3.93 (m, 0.5H), 3.73, 3.72 (2 x s, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 1.5H), 3.60 - 3.67 (m, 2H), 3.35 -3.60 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.57 - 2.98 (m, 7H), 0.92 - 1.13 (m, 24H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147.6, 147.4.
20e950mg(1.30mmol)から出発して、16e(スキーム4)について記載したプロトコールに従って表題化合物を製造して、21e1.10g(91.0%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.19 (br s, 1H), 8.73, 8.71 (2 x s, 1H), 8.63, 8.59 (2 x s, 1H), 8.04 (d, J=7.65 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.34 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.43 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 7H), 6.86 - 6.93 (m, 4H), 5.89 - 5.99 (m, 1H), 3.80 -4.15 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.60 (m, 5H), 3.01 (br d, J=10.79 Hz, 1H), 2.66 - 2.90 (m, 4H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.47 (m, 1H), 0.91 - 1.12 (m, 18H). 31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,5.
20f620mg(0.88mmol)から出発して、16e(スキーム4)について記載したプロトコールに従って表題化合物を製造して、21f681mg(85.5%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d[ppm]: 11.28 (br s, 1H), 8.12 - 8.23 (2 x d, J= 7.47 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.65 Hz, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 7.20 - 7.35 (m, 7H), 6.83 - 6.93 (m, 4H), 5.71 - 5.80 (2 x dd, J=9.49, 2.54 Hz, 1H), 3.44 - 4.00 (m, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 1H), 2.60 - 2.94 (m, 5H), 2.33 -2.48 (m, 1H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.02 - 1.23 (m, 12H), 0.83 - 1.00 (m, 6H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 147,4.
無水ピリジン240ml中の出発化合物4a23.7g(53.4mmol)の溶液に、DMT-Cl23.13g(80mmol)をN2雰囲気下、室温で添加した。12時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1~1:1)により精製して、所望のDMT保護生成物(22a)16.3g(41%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.34 (s, 1H), 7.50 (d, J=0.75 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.53 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 6H), 6.90 (dd, J=8.91, 2.13 Hz, 4H), 5.89 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.45 (d, J=6.53 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.02 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.31 (t, J=5.14 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 1.28 (s, 3H), 0.98-0.83 (m, 22H).
無水ピリジン750ml中の化合物4b(75g、174mmol)の溶液に、DMT-Cl(70.8g、209mmol)をN2雰囲気下、室温で添加した。混合物を12時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水500mlで希釈し、EtOAc3×500mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1~EtOAc/MeOH 20:1)により精製して、22b80g(62.6%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.65 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.03 Hz, 4H), 5.83 (d, J=6.53 Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.02 Hz, 1H), 5.27 (d, J=8.03 Hz, 1H), 5.21 (d, J=5.27 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.22 (q, J=6.02 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.24 (d, J=10.04 Hz, 1H), 1.01-0.84 (m, 21H).
22bについて記載したプロトコールに従って、4c55.8g(103mmol)をピリジン中DMT-Clで保護して、22c50.0g(57.4%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.12 (br s, 1H), 11.67 (br s, 1H), 7.99-7.83 (m, 1H), 7.38 (br d, J=7.28 Hz, 2H), 7.32-7.13 (m, 8H), 6.84 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 4H), 5.86 (d, J=7.03 Hz, 1H), 5.70-5.45 (m, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.25 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 3.97 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.20 (br d, J=10.04 Hz, 1H), 2.76 (dt, J=13.61, 6.87 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.01-0.87 (m, 21H).
22bについて記載したプロトコールに従って、4e57.0g(102mmol)をピリジン中DMT-Clで保護して、22eを無色固体(70.0%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.22 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 7H), 6.86 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 4H), 6.00 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.53 (d, J=6.78 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.89 Hz, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.34 (t, J=4.89 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.98 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.40 (d, J=9.54 Hz, 1H), 3.30 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 1.12-0.93 (m, 21H).
アセトン/H2O(3:1)250ml中の出発物質22a12.6g(16.9mmol)の溶液に、H2O(60ml)中のNaIO45.05g(23.6mmol)の水溶液を室温で滴下添加した。混合物を12時間撹拌して完全な変換に到達させ、氷水500mlに注ぎ入れた。混合物をDCM500mlで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物23a11.20g(87%)を白色泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.62-11.33 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 3H), 7.33-7.13 (m, 9H), 6.88-6.73 (m, 5H), 6.08-5.86 (m, 1H), 5.71-5.51 (m, 1H), 5.24-5.06 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 7H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.06-2.81 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 1.09-0.74 (m, 21H).
23aについて記載したプロトコールに従って、ジオール22b77.0g(105mmol)から、表題化合物23b80g(定量的、粗生成物)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.67-11.36 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 8H), 6.94-6.81 (m, 4H), 5.94-5.87 (m, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 6H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 1.14-0.81 (m, 22H).
23aについて記載したプロトコールに従って、ジオール22c50.0g(59mmol)から、表題化合物23c47g(96.1%、粗生成物)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.25-12.06 (m, 1H), 11.78-11.55 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.28 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 7.34-7.14 (m, 10H), 6.99 (d, J=6.78 Hz, 1H), 6.90-6.71 (m, 5H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.78 Hz, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 5.48 (q, J=6.78 Hz, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 5.06 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.83 (br d, J=11.54 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.26 Hz, 7H), 3.27 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 1H), 1.22-0.76 (m, 29H).
23aについて記載したプロトコールに従って、ジオール22e78.0g(90.6mmol)から、表題化合物23e75.2g(94.6%、粗生成物)を白色固体として得た。
MS (m/z) = 876,2 [M+H]+
無水MeOH44ml中の出発化合物23a2.6g(3.4mmol)の溶液に、(NH4)2B4O7.4H2O0.98g(3.7mmol)をN2雰囲気下、室温で添加した。混合物を2時間撹拌し、続いてAcOH0.45g(6.8mmol)、4Åモレキュラーシーブ5.0gおよびNaBH3CN0.47g(6.8mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 4:1~1:1)により精製して、所望のモルホリン24a1.59g(64%)を白色泡状物として得た。
MS (m/z) = 752,5 [M+Na]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.39 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (br d, J=7.28 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 8H), 6.84 (d, J=8.78 Hz, 5H), 5.86 (br dd, J=9.91, 2.64 Hz, 1H), 5.89-5.81 (m, 1H), 4.13 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 3.96 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 3.72 (d, J=0.75 Hz, 6H), 3.06 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 2.97 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.76-2.57 (m,
3H), 1.76 (s, 3H), 0.98-0.87 (m, 22H).
無水MeOH85ml中の化合物23b(5.0g、6.7mmol)の溶液に、(NH4)2B4O7・4H2O(1.93g、7.6mmol)をN2雰囲気下、25℃で添加した。混合物を2時間撹拌し、続いてAcOH0.80g(13.4mmol)、4Åモレキュラーシーブ10gおよびNaBH3CN0.84g(13.4mmol)を添加した。12時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を氷水で希釈し、EtOAc50mlで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1~1:1)により精製して、表題化合物24bを白色泡状物(94%)として得た。
MS (m/z) = 738,5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.44 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.34 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 7H), 6.89 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.88 (br dd, J=10.03, 2.45 Hz, 1H), 5.73 (d, J=8.07 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=9.78 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.77 (d, J=0.73 Hz, 6H), 3.12 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 3.02-2.83 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.06-0.90 (m, 21H).
24bについて記載したプロトコールに従って、出発物質23c7.0g(8.2mmol)をモルホリン化合物24cに変換し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 5:1~1:1)の後に、無色泡状物(73.2%)として単離した。
MS (m/z) = 825,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.12 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (br d, J=7.03 Hz, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 6.81 (br d, J=7.78 Hz, 4H), 5.83 (dd, J=9.66, 3.14 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 3.92 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.76 Hz, 6H), 2.97 - 3.18 (m, 3H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.80 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1H), 2.67 (br d, J=12.05 Hz, 1H), 1.13 (t, J=6.15 Hz, 6H), 1.03-0.82 (m, 22H).
24bについて記載したプロトコールに従って、出発物質23e5.0g(5.7mmol)をモルホリン化合物24eに変換し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:4)の後に、無色泡状物(73.4%)として単離した。
MS (m/z) = 843,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.22 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.38 (br d, J=6.97 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 7H), 6.78 (d, J=8.93 Hz, 4H), 6.16 (dd, J=10.03, 2.81 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.66 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.71 (d, J=0.73 Hz, 6H), 3.28 (br d, J=10.64 Hz, 1H), 3.16 (br d, J=9.17 Hz, 1H), 3.06 (br d, J=9.17 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.79 (br d, J=12.47 Hz, 1H), 1.10-0.82 (m, 21H).
DCM500ml中のモルホリン24b(50g、69.8mmol)およびDIPEA(18g、139.7mol)の混合物に、Boc2O(22.9g、104.8mol)を室温で滴下添加した。24時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)により精製して、化合物25(60g、収率93%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 7H), 6.85-6.81 (m, 4H), 6.02-5.98 (dd, J=10.0 3.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.08 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.69 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.03-0.95 (m, 21H).
ACN650ml中の1H-1,2,4-トリアゾール(65g、0.94mol)の混合物に、POCl3(49.79g、0.31mol)を30℃で滴下添加した。0℃に冷却した後、DIPEA(198g、1.53mol)を滴下添加し、撹拌を0℃で30分間続けた。同じ温度で、出発物質25(32g、39.21mmol)を混合物に一度に添加し、氷浴を取り外し、反応物を30℃で3時間撹拌した。混合物を、EtOAc/水(1:2)の混合溶媒3lに注ぎ入れた。分離した後、有機層を飽和NaHCO3溶液500mlおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物26(40g)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (m/z) = 867,5 [M+H]+
ジオキサン380ml中のベンズアミド(38g、0.31mol)の混合物に、NaH(12.8g、0.31mol)を0℃で少量ずつ添加した。30℃で30分間撹拌した後、トリアゾール26(40g、39.21mmol、粗製)を一度に添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液24lでクエンチし、EtOAc3lで抽出した。有機層を水2lおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物54gを黄色油状物として得た。最終シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1)により、27 20.4g(56.6%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.31 (br s, 1H), 8.20 (br d, J=7.21 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=7.46 Hz, 2H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.34-7.16 (m, 7H), 6.87 (br d, J=7.70 Hz, 4H), 5.96 (br dd, J=10.09, 2.63 Hz, 1H), 4.12 (br d, J= 11.25 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.06 (br d, J=9.17 Hz, 2H), 1.55-1.32 (m, 9H), 1.11-0.80 (m, 21H).
DCM93ml中の27(13.5g、14.70mmol)の溶液に、TFA31mlを0℃で滴下添加した。反応物を30℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液でpH=7~8に中和した後、有機層を分離し、水相をDCM100mlで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/EtOH=30:1)により精製して、28(2.7g、収率35.6%)を黄色泡状物として、対応するトリフルオロ-酢酸エステルを副生成物(4.78g、53.1%)として得、これをTHF186mlおよびEtOH62mlの混合溶媒に溶解した。0℃で、1M NaOH水溶液75.8mlを添加した。2分間撹拌した後、溶液を飽和クエン酸溶液で中和し、H2O300mlで希釈し、EtOAc300mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/EtOH 30:1)により精製して、28 5.2g(68.5%)を白色固体として得た。
MS (m/z) = 517,4 [M+H+]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.26 (br s, 1H), 8.28 (d, J=7.53 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.40 Hz, 1H), 5.86 (dd, J=9.66, 2.64 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.05 (dd, J=11.98, 2.57 Hz, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 21H).
DMF70ml中のモルホリン28(13.55mmol)7.0g(13.55mmol)の溶液に、Fmoc-N-ヒドロキシ-スクシンイミドエステル5.5g(16.26mmol)を0℃で少量ずつ添加した。16時間撹拌した後、溶液を水100mlに注ぎ入れ、EtOAc30mlで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ(PE/EtOAc 1:2)上で最終精製して、化合物29 10.0g(定量的)を黄色固体として得た。
MS (m/z) = 739,4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.26 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.02 (br d, J=7.46 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.64 (br t, J=7.40 Hz, 3H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.11-5.79 (m, 1H), 4.98 (t, J=6.05 Hz, 1H), 4.52-4.12 (m, 4H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.54 (br s, 3H), 3.21-3.07 (m, 1H), 3.04-2.77 (m, 1H), 1.11-0.89 (m, 21H).
ピリジン140ml中の化合物29(13.9g、18.83mmol)の溶液に、DMT-Cl12.75g(37.62mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAc200mlに溶解し、水100mlおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)により精製して、化合物30 17.3g(88.1%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.02 (br d, J=7.58 Hz, 2H), 7.88 (br s, 2H), 7.76-7.60 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.42 (br d, J=7.21 Hz, 5H), 7.38-7.19 (m, 9H), 6.89 (br d, J=8.44 Hz, 4H), 6.19-5.85 (m, 1H), 4.28 (br s, 4H), 3.91 (br d, J=8.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.23 (br s, 1H), 3.10 (br d, J=9.05 Hz, 3H), 1.06-0.78 (m, 21H).
DCM85ml中の30 8.4g(8.07mmol)の溶液に、ピペリジン17mlを室温で添加した。完全な変換(およそ20分)後、反応溶液を飽和NH4Cl溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:4)により精製して、表題化合物24f4.7g(71.2%)を白色泡状物として得た。
MS (m/z) = 819,4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.31 (br s, 1H), 8.18 (d, J=7.58 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=7.34 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.42 (br d, J=7.46 Hz, 3H), 7.34-7.15 (m, 7H), 6.86 (br d, J=8.56 Hz, 4H), 6.04-5.89 (m, 1H), 4.18 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 4.07 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 3.73 (d, J=1.34 Hz, 6H), 3.15 (br d, J=9.17 Hz, 1H), 3.05 (br d, J=10.15 Hz, 1H), 2.97 (br d, J=9.17 Hz, 1H), 2.88 (br d, J=12.47 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=12.47 Hz, 1H), 2.46 (br s, 1H), 1.08-0.83 (m, 21H).
モルホリン24a1.0g(1.4mmol)をMeOH25mlに溶解し、続いてモレキュラーシーブ(4Å)2.0g、NEt3560mg(769μl、5.5mmol)、AcOH827mg(789μl、13.7mmol)および対応するアルデヒドまたはケトン1.0~3.0当量を添加した。15分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム344mg(5.5mmol)を30分ごとに4回に分けて添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。終夜静置した後、混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3溶液25mlで希釈した。MeOHを蒸発させ、水相をDCM/iPrOH(5:1)50mlで抽出した。さらに濾過した後、有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
一般手順Aに従って、ホルムアルデヒド3.0当量(37%水溶液)を使用して、表題化合物31a1.0gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.29
イオン化方法:ES+:[M+H]+=744.3
一般手順Aに従って、ブチルアルデヒド2.0当量を使用して、表題化合物31b1.19gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.41
イオン化方法:ES+:[M+H]+=786.7
一般手順Aに従って、オクタナール2.0当量を使用して、表題化合物31c1.35gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.66
イオン化方法:ES+:[M+H]+=842.7
一般手順Aに従って、ヘキサデカナール1.0当量を使用して、表題化合物31d1.58gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
一般手順Aに従って、シクロヘキサノン1.25当量を使用して、表題化合物31e1.14gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.45
イオン化方法:ES+:[M+H]+=812.5
一般手順Aに従って、ベンズアルデヒド1.25当量を使用して、表題化合物31f1.12gを粗生成物として単離し、さらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.37
イオン化方法:ES+:[M+H]+=821.4
出発化合物24a1.0g(1.4mmol)を、DCM25mlに溶解した。AcOH103mg(99μl、1.7mmol)、HBTU779mg(2.1mmol)およびジイソプロピル-エチルアミン903mg(1.19ml、6.9mmol)を添加した後、反応混合物を室温で4時間撹拌して完全な変換を達成した。反応溶液をH2O25mlで洗浄し、有機層を分離した。MgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、表題化合物31g1.06g(定量的)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.20
イオン化方法:ES-:[M-H]-=770.2
31gのためのプロトコールに従って、出発化合物24a1.0g(1.4mmol)およびパルミチン酸を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)の後に、表題化合物31h1.14g(86%)に変換した。
粗生成物31a~31hを、NMP12mlに溶解した。NEt32.1g(2.9ml、20.6mmol)およびNEt3・3HF1.14g(1.15ml、6.9mmol)を添加した後、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をアセトニトリル/H2Oに溶解し、凍結乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物32a~32hを得た。
一般手順Bに従って、粗生成物31aから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32a543mg(66.0%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.59
イオン化方法:ES+:[M+H]+=588.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.37 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.85 (dd, J=9.78, 2.93 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.32 Hz, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 7H), 3.65 (m, 1H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 2.63 - 2.74 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31bから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32b753mg(85.5%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.75
イオン化方法:ES+:[M+H]+=630.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.68 Hz, 4H), 5.85 (dd, J=9.66, 2.93 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.14 Hz, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 7H), 3.65 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 2H), 2.86 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 2.31 (br t, J=7.15 Hz, 2H), 1.99 - 2.22 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.20 - 1.45 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31cから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32c751mg(78.2%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.99
イオン化方法:ES+:[M+H]+=686.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (b s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.68 Hz, 4H), 5.84 (dd, J=9.72, 2.87 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.14 Hz, 1H), 3.69 - 3.82 (m, 7H), 3.64 (m, 1H), 2.97 - 3.14 (m, 2H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.30 (br t, J=7.09 Hz, 2H), 1.98 - 2.21 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.33 -1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 10H), 0.81 - 0.92 (m, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31dから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32d677mg(60.6%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.44
イオン化方法:ES+:[M+H]+=798.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 7H), 6.86 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 7H), 3.64 (m, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 2.85 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.24 -2.35 (m, 2H), 1.99 - 2.20 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.23 (s, 26H), 0.82 -0.88 (m, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31eから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32e701mg(76.4%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.75
イオン化方法:ES+:[M+H]+=656.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.18 - 7.33 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.93 Hz, 4H), 5.81 (m, 1H), 4.59 (t, J=5.20 Hz, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 7H), 3.66 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.84 (br d, J=9.41 Hz, 1H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 0.99 - 1.27 (m, 6H).
一般手順Bに従って、粗生成物31fから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32f591mg(63.6%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.94
イオン化方法:ES+:[M+H]+=664.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.33 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 14H), 6.86 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.86 (dd, J=9.66, 2.93 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.20 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=10.94, 4.46 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.66 (dd, J=11.00, 5.99 Hz, 1H), 3.47 - 3.61 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 2H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31gから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32g600mg(69.6%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.77
イオン化方法:ES-:[M-H]-=614.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.43 (s, 1H), 7.64 (s, 0.65H), 7.58 (s, 0.35H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.84 - 6.91 (m, 4H), 5.88 (dd, J=10.58, 2.75 Hz, 0.35H), 5.74 - 5.80 (m, 0.65H), 5.00 (t, J=4.40 Hz, 0.65H), 4.63 (t, J=4.83 Hz, 0.35H), 4.39 (br d, J=10.88 Hz, 0.65H), 4.22 (br d, J=13.33 Hz, 0.35H), 3.89 (m, 0.35H), 3.74 (s, 6.65H), 3.42 - 3.65 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 2.83 - 2.98 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.73 (s, 3H).
一般手順Bに従って、粗生成物31hから出発して、最終シリカゲル精製(DCM中0~5%MeOH)により、表題化合物32h874mg(76.9%、2工程)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.33
イオン化方法:ES+:[M+H]+=304.3(DMT+)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.42 (br s, 1H), 7.61, 7.57 (2 x s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.84 (m, 0.5H), 5.77 (m, 0.5H), 4.95 (m, 0.5H), 4.64 (m, 0.5H), 4.40 (m, 0.5H), 4.24 (m, 0.5H), 3.95 (m, 0.5H), 3.69 -3.84 (m, 0.5H), 3.74 (s, 6H), 3.41 - 3.62 (m, 2H), 3.00 - 3.15 (m, 2H), 2.22 - 2.40 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.47 (br s, 2H), 1.23 (br s, 26H), 0.82 - 0.90 (m, 3H).
出発物質32a~32h(1.0mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(3.0mmol)を、乾燥DCM25mlに溶解した。2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピル-ホスホロジアミダイト(1.5mmol)を添加した後、溶液をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。1.5時間後、反応溶液をH2O50mlで洗浄した。層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%メチル-tert.-ブチルエーテル、カラムはn-ヘプタン+1%NEt3で事前調整)により精製して、最終ホスホロアミダイト33a~33hを得た。
一般手順Cに従って、32a(540mg、0.92mmol)を表題化合物33aに変換し、これを無色泡状物(568mg、78.5%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (br s, 1H), 7.54, 7.52 (2 x s, 1H), 7.35 -7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 4H), 5.90 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.39 - 3.64 (m, 4H), 2.98 - 3.12 (m, 2H), 2.66 - 2.84 (m, 3H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.23, 2.21 (2 x s, 3H), 1.99 - 2.18 (m, 2H), 1.72, 1.69 (2 x s, 3H), 0.91 - 1.12 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,9, 147,7.
一般手順Cに従って、32b(750mg、0.98mmol)を表題化合物33bに変換し、これを無色泡状物(569mg、70.2%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (br s, 1H), 7.57, 7.54 (2 x s, 1H), 7.35 -7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.78 Hz, 4H), 5.90 (m, 1H), 3.83 - 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 3.05 (m, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 2.63 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.24 - 2.48 (m, 2H), 1.99 -2.19 (m, 2H), 1.73, 1.70 (2 x s, 3H), 1.27 - 1.42 (m, 4H), 0.95 - 1.18 (m, 12H), 0.87 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,4, 147,0.
一般手順Cに従って、32c(745mg、1.0mmol)を表題化合物33cに変換し、これを無色泡状物(537mg、60.6%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.37, 11.36 (2 x s, 1H), 7.56, 7.53 (2 x s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.72 Hz, 4H), 5.89 (m, 1H), 3.75 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.73 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.23 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 1.73, 1.70 (2 x s, 3H), 1.14 - 1.49 (m, 12H), 0.96 - 1.11 (m, 12H), 0.85 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,3, 147,1.
一般手順Cに従って、32d(675mg、0.77mmol)を表題化合物33dに変換し、これを無色泡状物(608mg、79.1%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (br s, 1H), 7.56, 7.53 (2 x s, 1H), 7.37 -7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 4H), 5.89 (m, 1H), 3.82 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.07 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.71 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 1.96 -2.18 (m, 2H), 1.73, 1.70 (2 x s, 3H), 1.13 - 1.45 (m, 28H), 0.96 - 1.13 (m, 12H), 0.82 - 0.88 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,3, 147,1.
一般手順Cに従って、32e(695mg、0.86mmol)を表題化合物33eに変換し、これを無色泡状物(560mg、76.2%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36, 11.35 (2 x br s, 1H), 7.57, 7.54 (2 x s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 4H), 5.86 (m, 1H), 3.87 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.41 (m, 3H), 1.64 - 1.73 (s, 7H), 0.91 - 1.25 (m, 18H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,2, 146,7.
一般手順Cに従って、32f(589mg、0.78mmol)を表題化合物33fに変換し、これを無色泡状物(668mg、99.0%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.34 (s, 1H), 7.54, 7.53 (2 x s, 1H), 7.19 - 7.39 (m, 14H), 6.80 - 6.89 (m, 4H), 5.92 (m, 1H), 4.10 (dd, J=9.94, 7.56 Hz, 0.5H), 4.01 (m, 0.5H), 3.93 (m, 0.5H), 3.85 (m, 0.5H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.64 (m, 6H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.98 (d, J=9.10 Hz, 1H), 2.72 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.12 - 2.26 (m, 2H), 1.71, 1.70 (2 x s, 3H), 0.97 - 1.10 (m, 9H), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,2.
一般手順Cに従って、32g(598mg、0.89mmol)を表題化合物33gに変換し、これを無色泡状物(728mg、定量的)として単離した。粗生成物の精製を、tert.-ブチル-メチルエーテル10mlに溶解し、n-ペンタン40mlを添加することにより行った。沈殿物を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。この洗浄手順をさらに2回繰り返した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.41 (br s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 5.79 - 5.97 (m, 1H), 4.27 - 4.45 (m, 1H), 3.53 - 3.97 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.32 - 3.50 (m, 4H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 2.80 - 3.00 (m, 1H), 2.55 - 2.74 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 3H), 1.69 - 1.81 (m, 3H), 1.04 - 1.13 (m, 9H),
0.97 - 1.03 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,9, 146,9, 146,8, 146,5.
一般手順Cに従って、32h(872mg、1.03mmol)を表題化合物33hに変換し、これを無色泡状物(915mg、87.7%)として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.42, 11.40 (2 x s, 1H), 7.55 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 7H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 5.73 - 5.99 (m, 1H), 4.27 - 4.50 (m, 1H), 3.98 (m, 0.5H), 3.75 - 3.85 (m, 1.5H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.37 - 3.52 (m, 2H), 3.02 - 3.25 (m, 2H), 2.82 - 3.00 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.48 (m, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 3H), 1.49 (br s, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 26H), 1.04 - 1.12 (m, 6H), 0.92 -1.03 (m, 6H), 0.82 - 0.89 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,3, 147,2, 146,7.
MeOH(450ml)中の24b(25g、33mmol)、シクロヘキサノン(16.1g、165mmol)および4ÅMS(30g)の混合物に、AcOHを添加して、pHを25℃で5~6の間に調整した。40℃で1時間撹拌した後、NaBH3CN(10.3g、165mmol)を40℃で少量ずつ添加した。撹拌を12時間続けて完全な変換を達成した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(1500ml)で希釈し、H2O(2×500ml)および飽和NaCl溶液(500ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1)により精製して、90b28g(82%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.42 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 7H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 4H), 5.82 (br dd, J=2.6, 9.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=2.0 Hz, 6H), 3.13 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.72 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 1.78 - 1.48 (m, 5H), 1.32 - 1.09 (m, 6H), 1.01 - 0.83 (m, 21H).
THF(280ml)中の化合物90b(28g、35.1mmol)の溶液に、NEt3(35g、351mmol)およびNEt3・3HF(56.3g、351mmol)を室温で添加した。N2雰囲気下、70℃で16時間撹拌した後、完全な脱保護がTLCにより検出された。混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(500ml)で希釈した。有機溶液を水(2×200ml)および飽和NaCl溶液(200ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)により精製して、表題化合物91b20g(88.8%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.41 (br s, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 7H), 6.92 (br d, J=8.7 Hz, 4H), 5.84 (br dd, J=2.3, 9.4 Hz, 1H), 5.65 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.88 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.72 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.15 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.91 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.73 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.73 (br s, 4H), 1.32 - 1.10 (m, 9H).
DCM(150ml)中の91b(14g、22.4mmol)の溶液に、DIPEA(11.5g、89.8mmol)および3-[クロロ-(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル]オキシプロパンニトリル(6.9g、29.2mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を13℃で0.5時間撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物を真空中でおよそ50mlの体積に濃縮し、シリカ(PE/EtOAc 2:1)上で精製して、92b12.0g(65.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.60
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=759.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.34 (br s, 1H), 7.59 - 7.69 (2 x d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 -7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 5.59 - 5.68 (2 x d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 3.16 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J=9.5 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 0.95 - 1.21 (m, 17H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,4, 146,7.
90bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質24c35g(42.4mmol)から、シリカゲル精製(PE/EtOAc 1:1)の後に、所望の生成物90c32g(64.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法D:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.18
イオン化方法:ES+:[M+H]+=907.5
91bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質90c32g(35.3mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)の後に、所望の生成物91c21g(79%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.10 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 7H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 4H), 5.91 (dd, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 7H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.84 -2.65 (m, 3H), 2.43 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.72 (br s, 4H), 1.56 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.02 (m, 13H).
92bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質91c20g(26.6mmol)から、室温で15分間の反応時間およびシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)の後に、所望の生成物92c20g(79%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.70、2.73
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=868.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.08 (br s, 1H), 11.63 (br s, 1H), 8.07, 8.03 (2 x s, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.29 (m, 7H), 6.79 - 6.87 (m, 4H), 5.89 (m, 1H), 3.92 - 4.11 (m, 2H), 3.72 - 3.74 (m, 6H), 3.55 - 3.72 (m, 2H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.96 -3.05 (m, 2H), 2.66 - 2.93 (m, 4H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.27 - 2.45 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 0.83 - 1.29 (m, 23H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 146,7.
90bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質24e58g(68.8mmol)から、シリカゲル精製(PE/EtOAc 2:1)の後に、所望の生成物90e49g(77%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.21 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.38 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 7H), 6.76 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 4H), 6.16 (dd, J=3.1, 9.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J=1.0 Hz, 6H), 3.17 - 3.02 (m, 3H), 2.94 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.55 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 8H), 1.04 - 0.91 (m, 23H).
91bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質90e49g(53.0mmol)から、12時間の反応時間およびシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)の後に、所望の生成物91e38g(88%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法D:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.94
イオン化方法:ES+:[M+H]+=769.4
92bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質91e22g(31.2mmol)から、室温で15分間の反応時間およびシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)の後に、所望の生成物92e22.3g(80.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.78
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=886.6
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.18 (s, 1H), 8.75, 8.73 (2 x s, 1H), 8.59, 8.57 (2 x s, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 7H), 6.77 - 6.84 (m, 4H), 6.18 (m, 1H), 3.97 - 4.17 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 2.92 - 3.15 (m, 4H), 2.78 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.47 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 0.90 - 1.29 (m, 17H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,0, 146,7.
ACN(415ml)中の1,2,4-トリアゾール(41.5g、0.601mol)の混合物に、POCl3(30.58g、0.20mol)を20℃で滴下添加した。0℃で、DIPEA(126g、0.977mol)を慎重に添加し、撹拌を0℃で5時間続け、続いて出発物質90b(20g、25.0mmol)を一度に添加した。溶液を20℃で3時間撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物をEtOAc(500ml)および水(1l)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(500ml)および飽和NaCl溶液(500ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物93(29g、粗製)を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ジオキサン(310ml)中のベンズアミド(30.3g、0.251mol)の溶液に、NaH(10g、251mmol)を0℃で少量ずつ添加した。20℃で30分間撹拌した後、トリアゾール93(29g、粗生成物25.0mmol)を添加し、撹拌を2時間続けて完全な変換を達成した。反応混合物をEtOAc(500ml)および飽和NH4Cl溶液(81)に注ぎ入れた。水層を分離し、EtOAc(2×500ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2×500ml)および飽和NaCl溶液(500ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 5:1)により精製して、90f(16g、70.8%)を黄色泡状物として得た。
LCMS-方法E:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.16
イオン化方法:ES+:[M+H]+=901.6
91bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質90f40g(44.4mmol)から、16時間の反応時間およびシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)の後に、所望の生成物91f24g(72.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法E:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.92
イオン化方法:ES+:[M+H]+=745.3
92bの合成について記載したプロトコールに従って、出発物質91f16g(22.8mmol)から、室温で15分間の反応時間およびシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)の後に、所望の生成物92f17g(65.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.92
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=862.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.29, 11.26 (2 x br s, 1H), 8.14, 8.09 (2 x br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 3H), 7.21 - 7.34 (m, 7H), 6.88 (m, 4H), 5.96 (m, 1H), 3.94 - 4.15 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.55 -3.69 (m, 2H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 2.95 - 3.08 (m, 2H), 2.66 - 2.92 (m, 2H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 0.91 - 1.27 (m, 17H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 146,7.
DMT-エーテル90a5.09g(6.26mmol)を、ジオキサン類似体40eの合成について記載したプロトコールに従って、ジクロロ酢酸で脱保護した。シリカ(DCM中0~10%MeOH)上でクロマトグラフィー精製した後、所望の生成物94aを無色泡状物(3.07g、96.0%)として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.47
イオン化方法:ES+:[M+H]+=510.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.75 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.38 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.65 - 1.76 (m, 4H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.27 (m, 5H), 0.99 - 1.13 (m, 21H).
出発物質94a3.05g(6.0mmol)を、乾燥ピリジン60mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル1.06g(877.6μl、7.5mmol)およびDMAP745.9mg(6.0mmol)を添加し、溶液を4時間撹拌した。追加の塩化ベンゾイル212.0mg(175.5μl、1.5mmol)を添加した後、溶液を終夜撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。溶液を5%クエン酸、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカ(DCM中0~5%MeOH)上で精製して、ベンゾエート95a3.05g(83.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.57
イオン化方法:ES+:[M+H]+=614.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32 (s, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 5.80 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.95 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.87 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 2.44 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 1.13 - 1.31 (m, 5H), 0.96 - 1.12 (m, 21H).
シリルエーテル95a3.0g(4.89mmol)を、DMF15mlに溶解した。NEt37.49g(73.3mmol、10.29ml)およびNEt3・3HF6.03g(36.7mmol、6.10ml)を添加した後、溶液を75℃で2時間撹拌して完全な変換を達成した。反応物を室温に冷却し、5%NaHCO3溶液100mlで洗浄した。濾過した後、水溶液をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、所望の脱保護生成物96a1.23g(55.0%)を得たが、これは、遊離OH基へのベンゾイルエステル移動の結果として生じた約20%の異性体不純物を含有していた。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.63
イオン化方法:ES+:[M+H]+=458.4
出発物質96a2.05g(4.48mmol)を、乾燥ピリジン40mlに溶解した。室温で、DCM10ml中のDMT-Cl1.64g(4.70mmol)の溶液を滴下添加し、反応溶液を終夜撹拌した。iPrOH5mlを添加した後、反応溶液を蒸発させ、残留物をDCMに溶解した。有機溶液をMgSO4で脱水し、蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製し、続いてHPLC(カラム:Chiralcel OZ-H/140、250×4.6mm、1.0ml/分、30℃;溶離液:MeOH/EtOH 1:1)により第2の精製を行って、表題化合物97a1.05g(30.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.17
イオン化方法:ES-:[M-H]-=758.6
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.31 (s, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 7H), 6.79 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 4H), 5.65 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J=1.59 Hz, 6H), 3.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.69 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 1.61 - 1.78 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.51 - 1.60 (m, 1H), 0.98 - 1.30 (m, 5H).
ベンゾイルエステル97a1.0g(1.32mmol)を、EtOH/Pyr.(5:1)12mlに溶解した。0℃で、2M NaOH溶液6.58ml(13.16mmol)を添加した。冷却浴を取り外した後、反応溶液を室温で1時間撹拌して完全な変換を達成した。溶液をH2O50mlで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、10%クエン酸、5%NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~50%EtOAc)上で精製して、表題化合物98a325mg(37.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.33
イオン化方法:ES+:[M+H]+=656.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.28 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 4H), 5.56 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.58 (dd, J=11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.58 - 1.71 (m, 4H), 1.53 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.00 - 1.32 (m, 5H).
出発物質98a320mg(488μmol)を、乾燥DCM6mlに溶解した。アルゴン雰囲気下で、iPr2NH-テトラゾール44mg(244μmol)および2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト190mg(601μmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。H2O50mlおよびDCMを添加した後、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン+1%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、所望のホスホルアミダイト99a322mg(78.6%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法B-2:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.83
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=773.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32, 11.30 (2 x br s, 1H), 7.57, 7.52 (2 x d, J=1.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.84 - 6.91 (m, 4H), 5.68, 5,59 (2 x m, 1H), 3.89 (m, 0.5H), 3.59 - 3.78 (m, 3.5H), 3.73 (s, 6H), 3.46 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.66 - 2.84 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 1.78, 1.76 (2 x s, 3H), 1.56 - 1.72 (m, 4H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.00 - 1.31 (m, 17H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,5.
DMT-エーテル90e2.18g(2.36mmol)を、ジオキサン類似体40eの合成について記載したプロトコールに従って、ジクロロ酢酸で脱保護した。シリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上でクロマトグラフィー精製した後、所望の生成物94eを無色泡状物(1.14g、77.5%)として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.94
イオン化方法:ES+:[M+H]+=623.7
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.45 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.56 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.16 - 1.33 (m, 4H), 0.99 - 1.15 (m, 22H).
出発物質94e1.13g(1.8mmol)を、乾燥ピリジン20mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル334.9mg(276.5μl、2.4mmol)およびDMAP223.9mg(1.8mmol)を添加し、溶液を3時間撹拌した。追加の塩化ベンゾイル103.0mg(85.1μl、0.7mmol)を添加した後、溶液を、完全な変換が達成されるまで撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。溶液をH2O、2×10%クエン酸、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、ベンゾエート95e877mg(66.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.65
イオン化方法:ES+:[M+H]+=727.8
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.15 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 4H), 6.15 (m, 1H), 4.24 - 4.40 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.70 - 1.90 (m, 4H), 1.57 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.32 (m, 4H), 0.99 - 1.14 (m, 22H).
シリルエーテル95e870mg(1.2mmol)を、45eについて記載したプロトコールに従って脱保護した。クロマトグラフィー精製(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)した後、96eを無色泡状物(616mg、90.2%)として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.90
イオン化方法:ES+:[M+H]+=571.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 6.16 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.21 - 4.38 (m, 2H), 3.89 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.80 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.44 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 4H), 1.57 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13 - 1.32 (m, 4H), 1.01 - 1.13 (m, 1H).
出発物質96e610mg(1.1mmol)を乾燥ピリジン30mlに溶解し、蒸発させた。この手順を3回繰り返した。次いで、化合物を乾燥ピリジン30mlに溶解し、続いてNEt3162.7mg(223.6μl、1.6mmol)およびDMT-Cl554.4mg(1.6mmol)を添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、そのときに完全な変換が達成された。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。H2O、10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した後、有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、DMT-エーテル97e807mg(86.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.26
イオン化方法:ES+:[M+H]+=873.8
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.17 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 -7.28 (m, 7H), 6.75 - 6.84 (m, 4H), 5.95 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 7H), 3.44 (m, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 2H), 2.94 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.41 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 1.57 (br d, J=11.62 Hz, 1H), 1.13 - 1.29 (m, 4H), 1.01 - 1.12 (m, 1H).
化合物63eについて記載したプロトコールに従って、97e800mg(0.9mmol)を2M NaOH溶液で鹸化した。クロマトグラフィー精製(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)した後、所望の化合物98e634mg(90.0%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.69
イオン化方法:ES-:[M-H]-=767.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.18 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 6.89 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 4H), 5.84 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1H), 4.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 3.74, 3.73 (2 x s, 6H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.03 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 4H), 1.54 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.00 - 1.30 (m, 5H).
出発化合物98e625mg(813μmol)を、43eについて記載したプロトコールに従ってホスフィチル化して、所望のホスホルアミダイト99e710mg(90.1%)を無色固体として得た。
LCMS-方法B-3:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.63
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH-ABzl]+=647.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.16 (br s, 1H), 8.72, 8.70 (2 x s, 1H), 8.60, 8.57 (2 x s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.36 (m, 7H), 6.85 - 6.94 (m, 4H), 5.83 - 5.95 (m, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.34 -3.73 (m, 7H), 3.00 - 3.11 (m, 2H), 2.76 - 2.92 (m, 2H), 2.71, 2.62 (2 x m, 2H), 2.23 - 2.39 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.47 - 1.58 (m, 1H), 0.99 - 1.30 (m, 14H), 0.90 - 0.97 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 147,3.
DMF728ml中の化合物4a(72.75g、0.164mmol)の混合物に、BOM-Cl44.6g(0.285mol)およびDBU50g(0.327mol)を-30℃で添加した。混合物を-15℃~-30℃で3時間撹拌して完全な変換を達成した。混合物を飽和NaHCO3溶液(2l)に注ぎ入れ、EtOAc(3×1l)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1)により精製して、BOM保護生成物34a62.7g(67.7%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.67-8.55 (m, 4H), 7.70 (tt, J=7.64, 1.77 Hz, 2H), 7.52-7.20 (m, 10H), 5.69-5.62 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.11-3.63 (m, 6H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.30-0.85 (m, 21H).
34aについて記載したプロトコールに従って、出発化合物4b24g(0.056mol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1~10:1)の後に、34b22.0g(71.7%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 5.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 3H), 5.08 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.09 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (t, J=4.0 Hz, 2H), 1.03-1.02 (m, 21H).
出発物質34a7.42g(13.1mmol)をピリジン40mlと2回共蒸留し、DCM/ピリジン(4:1)150mlに溶解した。DMT-Cl4.77g(13.8mmol)を添加した後、溶液を室温で65時間撹拌した。溶液をクエン酸水溶液(10%)、続いてH2O、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、所望の生成物35a8.50g(74.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.34
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=889.5
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.46-7.40 (m, 1H), 7.35-7.12 (m, 14H), 6.75 (d, J=7.91 Hz, 4H), 6.04 (d, J=5.52 Hz, 1H), 5.53-5.37 (m, 2H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 3.89 (d, J=10.29 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 7H), 3.62 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.52 (br d, J=8.41 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.17 (d, J=10.16 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.05-0.85 (m, 21H).
乾燥DMF230ml中の化合物34b(21.0g、38mmol)の溶液に、DIPEA(9.8g、76mmol)およびDMT-Cl(15.4g、45.6mmol)を室温で添加した。反応溶液をN2雰囲気下で4時間撹拌した。EtOH30mlを添加した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1~1:1)により精製して、35b19.0g(58.5%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.39-7.24 (m, 14H), 5.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.37-5.24 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.34 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J=1 2.0 Hz, 1H), 1.19-0.86 (m, 21H).
無水ピリジン/DCM(1/4)314ml中の4c(24g、44.5mmol)の溶液に、DMT-Cl(18g、53.4mmol)をN2雰囲気下、0℃で添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を氷水500mlに注ぎ入れ、DCM(3×300ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1~10:1)により精製して、35c37.4g(定量的)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.09 (s,1H), 11.65 (s,1H), 7.93 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 7H), 6.85-6.83 (m, 4H), 5.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.84 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 6H), 0.93-0.90 (m, 21H).
アセトン/水(3:1)400ml中の35a(20g、23.07mmol)の溶液に、水100ml中のNaIO4(6.9g、32.29mmol)の溶液を室温で添加した。16時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc(300ml)に溶解し、飽和NaHCO3(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、36aを黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.30、2.32(2つの異性体)
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=905.5
35b20g(23.5mmol)を、36aについて記載したプロトコールに従って、表題化合物36bに変換した(18.6g、粗製)。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.23、2.25(2つの異性体)
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=891.4
アセトン/H2O(5:1)694ml中の35c(30g、35.7mmol)の溶液に、H2O240ml中のNaIO4(10.62g、50mmol)の溶液を0℃で添加した。15℃で12時間撹拌した後、混合物を氷水200mlに注ぎ入れ、DCM(3×200ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(300ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、36c(30g、粗製)を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
EtOH320ml中の化合物36a(粗生成物、23.07mmol)の溶液に、NaBH4(1.05g、27.68mmol)を室温で少量ずつ添加した。混合物を終夜撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をEtOAc(500ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(500ml)およびブライン(500ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1)の後、37a12.0g(48%)を黄色泡状物として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.31
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=891.5
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.52-7.06 (m, 20H), 6.80-6.65 (m, 5H), 6.08 (dd, J=7.03, 3.76 Hz, 1H), 5.44-5.25 (m, 1H), 4.64-4.46 (m, 2H), 3.85-3.63 (m, 12H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.35.3.22 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.03-0.81 (m, 23H).
EtOH250ml中の36b15.35g(17.7mmol、粗製)の溶液に、NaBH4818mg(21.2mmol)を室温で添加した。反応物を16時間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、37b14.85g(98.3%)を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.23
イオン化方法:ES+:[M]+=303.2(DMT+)
無水EtOH400ml中の36c(30g、35mmol)の溶液に、NaBH4(1.6g、42mmol)を15~20℃で添加した。4時間撹拌した後、pHを、10%クエン酸溶液(約25ml)を使用することにより7に調整した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1~10:1)により精製して、37c22.0g(74.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.06 (s,1H), 11.71 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 11H), 6.87-6.83 (m, 4H), 6.09 (d, J1 =5.6 Hz, J2=5.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J1=4.8 Hz, J2 =4.8 Hz, 1H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 9H), 3.68-3.49 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 6H), 0.80-0.79 (m, 21H).
DCM108ml中の37a(10.8g、12.43mmol)、NEt3(3.14g、31.07mmol)およびDMAP(1.52g、12.43mmol)の溶液に、DCM54ml中のTs-Cl(1.9g、9.94mmol)の溶液を15℃で添加した。混合物を2時間撹拌し、続いてさらなるTs-Cl500mgを添加し、DCM5mlに溶解した。15℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1)により精製して、38a(10g、78.7%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.74-7.43 (m, 2H), 7.34-7.00 (m, 18H) 6.84-6.64 (m, 4H), 6.42-6.24 (m, 1H), 5.43-5.15 (m, 2H), 5.00-4.72 (m, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.21-3.90 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 10H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.44-2.19 (m, 4H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.07-0.71 (m, 21H).
Ts-Cl1.2当量を使用することにより、38aについてのプロトコールに従って、37b3.0g(3.5mmol)を38bに変換した。シリカゲル(PE/EtOAc 10:1~2:1)上で最終精製した後、表題化合物(38b)2.0g(57%)を無色泡状物として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.65-7.56 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 16H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.37-6.36 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.64 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.23-5.18 (m, 2H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.23-3.01 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 0.96-0.79 (m, 21H).
無水DCM537ml中の37c(31.5g、40.8mmol)の溶液に、NEt3(10.3g、102mmol)およびDMAP(4.98g、40.8mmol)をN2雰囲気下、0℃で添加した。10分後、Ts-Cl(9.3g、49mmol)を混合物に0℃で添加し、撹拌を15~20℃で6時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1~10:1)により精製して、38c(30g、73.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.03 (s,1H), 11.59 (s,1H), 8.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.31-7.16 (m, 12H), 6.87-6.86 (m, 4H), 6.59-6.58 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.20-1.11 (m, 7H), 0.86-0.79 (m, 21H).
無水THF343mlおよびMeOH343ml中の化合物38a(10.5g、10.26mmol)の混合物に、2M NaOHの溶液(74mL、147.47mmol)を15℃で添加した。混合物を65℃で3時間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。混合物をクエン酸水溶液(10%)で中和し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(700ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(700ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 5:1)により精製して、表題化合物39a(4.9g、49.1%)を黄色油状物として得た。
MS (m/z) = 873,4 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.62-7.18 (m, 19H), 6.82 (br d, J=8.66 Hz, 4H), 6.10 (dd, J=10.04, 3.39 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.81 (d, J=1.00 Hz, 7H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.17-0.78 (m, 23H).
MeOH250ml中の化合物38b(1.0g、1.0mmol)の溶液に、NaOMe(2.5g、45.0mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、50℃で3時間加熱し、そのときにTLCは完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1~3:1)により精製して、39b(0.27g、33%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 6H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 4H), 6.05 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.0 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.56 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.22-3.12 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 21H).
MeOH616ml中の化合物38c(28g、28mmol)の溶液に、5M NaOH151ml(758mmol)を15~20℃で滴下添加した。混合物を60~70℃の間で30分間撹拌して完全な変換を達成した。混合物を0℃に冷却し、pHを、10%クエン酸溶液(約200ml)を使用して7に調整した。溶媒を30℃で濃縮し、残った水相をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1~10:1)により精製して、39c(18g、79%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 10.71 (m, 1H), 7.91 (m,1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 12H), 6.82-6.50 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 10H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 21H).
EtOAc55.5ml中の化合物39a(3.7g、4.35mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(2g、炭素上20%および水中50%)およびトリクロロ酢酸(1.42g、8.70mmol)を添加した。反応混合物をH2(15psi)下、15℃で1時間撹拌して完全な変換を達成した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の脱ベンジル化および脱トリチル化した中間体を黄色油状物として得、これをMeOH90mlに溶解した。NEt3(1.14g、11.28mmol)を15℃で添加した後、溶液を終夜撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1)により精製して、表題化合物40a950mg(51.0%)を白色泡状物として得た。
MS (m/z) = 451,2 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.22 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.06-5.93 (m, 1H), 5.52 (d, J=8.16 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.08 (d, J=11.92 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.85 (d, J=9.29 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.31 (dd, J=11.29, 10.29 Hz, 1H), 2.32-2.10 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.32-0.96 (m, 17H).
39b9.5g(11.4mmol)から出発して、40aについて記載したプロトコールに従って、表題化合物40bを合成した。シリカゲル(PE/EtOAc 10:1~1:1)上で精製した後、40b4.0g(86%)を白色泡状物として単離した。
MS (m/z) = 415,0 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.74 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.08 (d, J=12.05 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.85 (d, J=9.29 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.51 (d, J=12.05 Hz, 1H), 3.27 (t, J=10.67 Hz, 1H), 1.19-1.09 (m, 21H).
出発化合物40a(683mg、1.5mmol)を、乾燥DCM30mlに溶解した。室温で、NEt3753mg(1.03ml、7.4mmol)およびDMT-Cl616mg(1.8mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌し、そのときに出発物質の変換が完了した。反応溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、DMT保護生成物41 990mg(91.0%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.31
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=753.4
出発物質41 985mg(1.35mmol)を、THF40mlに溶解した。NEt35.95g(8.18ml、58.25mmol)およびNEt3・3HF10.80g(10.92ml、65.0mmol)を添加した後、反応物を、完全な変換が検出されるまで(およそ16時間)65℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をH2O/飽和NaHCO3溶液(1:2)400mlに注ぎ入れた。水性混合物をDCM(2×50ml)で2回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物956mgを得、これをシリカ(n-ヘプタン中1%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中10~100%EtOAc)上で精製した。所望のアルコール42 760mg(98.2%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.86
イオン化方法:ES+:[M]+=303.1(DMT+)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.41 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.56 Hz, 4H), 5.90 (dd, J=10.09, 3.36 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.20 Hz, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 10H), 3.62 (d, J=11.74 Hz, 1H), 3.49 (t, J=10.76 Hz, 1H), 2.97 - 3.12 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
出発物質42 669mg(1.2mmol)およびDIPEA415mg(530μl、3.1mmol)を、DCM10mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト384mg(361μl、1.6mmol)を0℃で添加し、溶液を室温に到達させながら1時間撹拌した。完全な変換を達成するために、追加のDIPEA0.5当量および2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルクロロホスホルアミダイトを添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。n-ブタノール200μlを添加した後、反応物を10分間撹拌した。溶液をH2O50mlで洗浄した。水層を分離し、DCM50mlで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル30mlに溶解し、n-ペンタン100ml中に-30℃で滴下添加した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物723mg(80.1%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.40 (s, 1H), 7.63, 7.60 (2 x s, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.34 (m, 7H), 6.84 - 6.90 (m, 4H), 5.93 - 6.03 (m, 1H), 3.76 - 4.04 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.42 - 3.71 (m, 6H), 2.98 - 3.12 (m, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 2H), 1.75, 1.72 (2 x s, 3H), 0.95 - 1.14 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,8, 148,7.
無水ピリジン150ml中の39c(14.18g、18.8mmol)の溶液に、TMSCl(15.22g、141mmol)をN2雰囲気下、0℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、2-メチルプロパノイルクロリド(2.18g、20.6mmol)を0℃で添加し、撹拌を室温で2時間続けて完全な変換を達成した。EtOH20mlを添加した後、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を氷水(500ml)に注ぎ入れ、DCM(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸水溶液(2×500ml)、飽和NaHCO3溶液(300ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(0.1%FA/ACN)により精製して、44 9.5g(61.2%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.08 (s, 2H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 8H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 4H), 5.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 4H), 3.72 (s, 7H), 3.69 (d, J=10 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.11-1.08 (m, 7H), 1.01-0.91 (m, 21H).
44 1.33g(1.61mmol)を、DMF16mlに溶解した。NEt31.65g(2.26ml、16.1mmol)およびNEt3・3HF1.32g(1.34ml、8.05mmol)を添加した後、溶液を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いてNaHCO32.5gおよびH2O10mlを添加した。2時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、残留物をDCM/iPrOH(4:1)25mlに溶解し、シリカ(DCM中0~10%MeOH)上で精製して、表題化合物45 0.83g(76.5%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.33
イオン化方法:ES+:[M+H]+=670.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.11 (br s, 1H), 11.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.18 - 7.29 (m, 7H), 6.84 (dd, J=8.93, 2.69 Hz, 4H), 5.98 (dd, J=8.31, 4.40 Hz, 1H), 4.81 (t, J=5.26 Hz, 1H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.67 - 3.86 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.04 (d, J=9.54 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 1.11 (t, J=6.66 Hz, 6H).
アルコール45 100mg(149μmol)、モレキュラーシーブ(4Å)0.2gおよびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド13.5mg(75μmol)を、乾燥DCM2.5mlに溶解した。Ar雰囲気下で、2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロ-ジアミダイト45.5mg(48μl、146μmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌して完全な変換を達成した。飽和NaHCO3溶液を添加した後、有機相を分離し、水相をDCMで1回洗浄した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(DCM+0.5%NEt3で事前調整、DCM中0~10%MeOH)上で精製して、表題化合物(43c)95mg(73.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.34、2.36
イオン化方法:ES+:[M]+=787.2(M-iPr2N+OH+H+)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.09 (br s, 1H), 11.61, 11.58 (2 x s, 1H), 8.13, 8.08 (2 x s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 7H), 6.80 - 6.85 (m, 4H), 5.97 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 4H), 3.56 - 3.94 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.36 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 2H), 2.68 - 2.82 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 0.96 - 1.15 (m, 12H), 0.83 - 0.90 (m, 6H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,1, 147,9.
出発物質37b14.80g(17.31mmol)を、乾燥ピリジン120mlに溶解した。室温で、Ts-Cl13.33g(69.23mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。23時間後、DMAP1.0g(8.2mmol)を添加し、撹拌をさらに24時間続けた。追加のTs-Cl6.67g(34.62mmol)を添加し、反応混合物を48時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をH2O、クエン酸水溶液(10%)、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中20~50%EtOAc)上で精製して、46 12.0g(59.6%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.33
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=1185.5
DCM240ml中の46 12.0g(10.31mmol)の溶液を、DCA26.87g(17.22ml、206.28mmol)で処理した。溶液を室温で30分間撹拌して完全な変換を達成した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、層を分離した。水相をDCMで2回洗浄し、合わせた有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100EtOAc)上で精製して、表題化合物47 7.84g(88.3%)を橙色油状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.19
イオン化方法:ES+:[M+H]+=861.3
47 7.83g(9.09mmol)を、乾燥MeOH250mlに溶解した。ナトリウムメトキシド22.11g(409、18mmol)を添加した後、溶液を50℃で撹拌した。2.5時間後、溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をH2O、およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中20~100%エチル)上で精製して、所望のジオキサン48を無色泡状物(3.84g、61.3%)として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.20
イオン化方法:ES+:[M+H]+=689.3
出発化合物48 3.84g(5.57mmol)を、DMF200mlに溶解した。安息香酸ナトリウム2.03g(13.94mmol)を添加した後、溶液を150℃で24時間撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、H2Oおよびブラインで2回洗浄した。MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、49 2.63g(73.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.24
イオン化方法:ES+:[M+H]+=639.3
MeOH65ml中の49 2.62g(4.10mmol)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上20%)144mg(0.21mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。溶液をH2でパージした後、反応混合物を4barのH2雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物(2.11g)をMeOH40mlに溶解し、NEt33.63g(5.0ml、35.87mmol)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌して完全な変換を達成した。pHを、クエン酸水溶液(10%)を使用して7に調整した後、溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。クエン酸水溶液(10%)および飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させて、50 1.97g(99.3%、粗製)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.12
イオン化方法:ES+:[M+H]+=519.3
50 980mg(1.89mmol)を、乾燥THF35mlに溶解した。室温で、ピリジン-HF(65%)7.20g(6.55ml、47.24mmol)を添加し、溶液を1.5時間撹拌した。さらなるピリジン-HF(65%)7.20gを添加した後、撹拌を5時間続け、そのときに完全な変換が検出された。固体NaHCO3(およそ24g)を添加した後、反応物を1.5時間撹拌した。無機塩を濾別し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカ(DCM中0~5%MeOH)上で精製して、表題化合物51(494mg、72.2%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.22
イオン化方法:ES+:[M+H]+=363.1
DCM20ml中の51 490mg(1.35mmol)の溶液に、DIPEA874mg(1.18ml、6.76mmol)およびDMT-Cl584mg(1.69mmol)を室温で添加した。16時間撹拌した後、溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、所望のDMT-エーテル52 894mg(99.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.96
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=687.2
52 888mg(1.34mmol)を、THF20mlおよびMeOH5mlに溶解した。0℃で、2M NaOH溶液6.68ml(13.36mmol)を添加し、溶液を室温に到達させながら1時間撹拌した。0℃まで冷却した後、クエン酸水溶液(10%)12mlを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%(EtOAc+5%MeOH))上で精製して、53 730mg(97.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.78
イオン化方法:ES-:[M-H]-=559.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.42 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.95 Hz, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 7H), 6.85 - 6.90 (m, 4H), 5.89 (dd, J=10.03, 3.18 Hz, 1H), 5.66 (d, J=8.07 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.26 Hz, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 10H), 3.55 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.08 (d, J=9.41 Hz, 1H), 2.97 (d, J=9.41 Hz, 1H).
出発化合物53 725mg(1.29mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド122mg(0.71mmol)を、乾燥DCM20mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロ-ジアミダイト429mg(452μl、1.43mmol)を室温で添加し、溶液を16時間撹拌した。さらなるジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド122mg(0.71mmol)および2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト429mg(452μl、1.43mmol)を添加した後、撹拌を2時間続けて完全な変換を達成した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、H2Oおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル25mlに溶解した。撹拌しながら、有機溶液をn-ペンタン150ml中に滴下した。沈殿物を濾過し、真空中40℃で乾燥させて、表題化合物43b751mg(76.3%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.39 (br s, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 7H), 6.84 - 6.90 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 3.92 - 4.10 (m, 2H), 3.78 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.41 - 3.68 (m, 6H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 0.94 - 1.14 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,9, 148,7.
40b2.66g(6.42mmol)を、乾燥ピリジン35mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル1.37g(1.13ml、9.62mmol)を滴下添加し、溶液を16時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。10%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、54 2.0g(60.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.02
イオン化方法:ES+:[M+H]+=519.4
乾燥ACN中の54 1.99g(3.61mmol)の溶液に、NEt36.28g(8.63ml、61.43mmol)および1H-1,2,4-トリアゾール3.06g(43.36mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥ACN15ml中のPOCl31.66g(1.01ml、10.84mmol)の溶液を滴下添加した。1時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物に、飽和NaHCO3/H2O混合物(1:1)150mlを添加した。水性混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を乾燥ACN50mlに溶解し、続いてNH3水溶液(32%)50mlを添加した。終夜(17時間)撹拌した後、溶液を濃縮し、残った水性混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させて、55 1.93g(定量的、粗生成物)を薄黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.59
イオン化方法:ES+:[M+H]+=518.4
55 1.93g(3.72mmol)を、乾燥ピリジン30mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル0.79g(0.66ml、5.59mmol)を滴下添加し、溶液を18時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。10%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3およびNaCl溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、56 1.91g(82.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.27
イオン化方法:ES+:[M+H]+=622.5
56 952mg(1.53mmol)を、EtOH/ピリジン(1:1)20mlに溶解した。0℃で、1M NaOH溶液9.19ml(9.19mmol)を添加し、溶液を0℃で3時間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。クエン酸一水和物(およそ650mg、H2O15mlに溶解)を使用して、pHを6にした。有機溶媒を蒸発させた後、水層をEtOAcで抽出した。有機相をクエン酸水溶液(10%)、H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水し、蒸発させた後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、表題化合物57 678mg(85.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.72
イオン化方法:ES+:[M+H]+=518.2
57 673mg(1.30mmol)を、DCM/ピリジン(1:1)20mlに溶解した。DMT-Cl719mg(2.08mmol)を室温で添加した後、溶液を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。2×クエン酸水溶液(10%)および飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~70%EtOAc)上で精製して、DMT-エーテル58 975mg(91.5%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.61
イオン化方法:ES-:[M-H]-=818.4
58 970mg(1.18mmol)およびNEt31.68g(2.31ml、16.56mmol)を、THF20mlに溶解した。NEt3・3HF3.15g(3.18ml、18.93mmol)を添加した後、反応物を65℃で48時間撹拌して完全な変換を達成した。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3溶液200mlに注ぎ入れ、1.5時間撹拌した。DCM2×100mlで抽出した後、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。シリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で最終精製して、59 745mg(94.9%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.61
イオン化方法:ES+:[M+H]+=664.3
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.31 (br s, 1H), 8.13 (br d, J=7.15 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.66 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.38 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.79 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 3H), 7.22 - 7.33 (m, 7H), 6.87 - 6.91 (m, 4H), 6.03 (dd, J=9.72, 3.12 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.50 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.19, 3.12 Hz, 1H), 3.84 - 3.89 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 8H), 3.56 (d, J=11.92 Hz, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 3.16 (d, J=9.35 Hz, 1H), 3.02 (d, J=9.17 Hz, 1H).
出発化合物59 715mg(1.08mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド559mg(3.23mmol)を、乾燥DCM20mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロ-ジアミダイト502mg(529μl、1.62mmol)を室温で添加し、溶液を16時間撹拌して完全な変換を達成した。H2O40mlを添加した後、有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+1.0%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%MTB-エーテル/DCM(1:1))上で精製して、表題化合物43d887mgを無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.30 (br s, 1H), 8.15 (2 x d, J=7.53 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.20 - 7.44 (m, 10H), 6.89 (br d, J=8.72 Hz, 4H), 6.03 - 6.13 (m, 1H), 3.78 - 4.17 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.35 - 3.71 (m, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 0.89 - 1.22 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 148,2, 147,7.
化合物54について記載したプロトコールに従って、40a1.0g(2.33mmol)から、シリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上での精製の後に、ベンゾイル化生成物60 1.24g(86.4%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.10
イオン化方法:ES-:[M-H]-=531.6
60 1.07g(2.01mmol)を、THF20mlに溶解した。室温で、ピリジン-HF(65%)1.53g(1.39ml、10.03mmol)を添加し、混合物を18時間撹拌した。さらなるピリジン-HF(65%)3.06g(2.78ml、20.06mmol)を添加した後、溶液を65℃で5時間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。反応混合物を飽和NaHCO3溶液250mlに注ぎ入れた。1時間撹拌した後、混合物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、61a680mg(90.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.46
イオン化方法:ES-:[M-H]-=375.3
化合物61aについて記載したプロトコールに従って、ピリジン-HF10.0当量を使用して、56 952mg(1.53mmol)から、61d471mg(66.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.89
イオン化方法:ES+:[M+H]+=466.1
61a675mg(1.79mmol)を、DCM/ピリジン(1:1)10mlに溶解した。DCM15ml中のDMT-Cl806mg(2.33mmol)の溶液を添加した後、反応溶液を室温で5.5時間撹拌し、続いてさらなるDMT-Cl403mg(1.17mmol)を添加した。撹拌を18時間続け、そのときに完全な変換が検出された。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。クエン酸水溶液(10%)および飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した後、有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、DMT-エーテル62a1.15g(94.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.76
イオン化方法:ES-:[M-H]-=677.3
62aについて記載したプロトコールに従って、出発化合物61d467mg(1.00mmol)をDMT保護して、62d677mg(87.9%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.95
イオン化方法:ES-:[M-H]-=766.4
出発化合物62a(580mg、0.85mmol)を、THF/MeOH(4:1)25mlに溶解した。室温で、2M NaOH溶液4.27ml(8.55mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。固体クエン酸一水和物および飽和NaHCO3溶液を使用して、pHを7にした。有機溶媒を真空中で除去し、水相をDCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水した。蒸発させた後、表題化合物63a481mg(98.0%、粗製)を無色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES-:[M-H]-=573.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.89 (d, J=8.31 Hz, 4H), 5.75 (m, 1H), 4.83 (t, J=5.81 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.57 - 3.72 (m, 4H), 3.51 - 3.56 (m, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 1.79 (d, J=0.86 Hz, 3H).
62d672mg(0.88mmol)を、EtOH/ピリジン(1:1)20mlに溶解した。0℃で、1M NaOH溶液5.25ml(5.25mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。クエン酸水溶液を使用して、pHを7にした。EtOAc200mlおよびH2Oを添加した後、有機相を分離し、クエン酸水溶液(10%)、H2OおよびNaCl溶液で2回洗浄した。MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、表題化合物63d555mg(95.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.49
イオン化方法:ES-:[M-H]-=662.3
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.28 (br s, 1H), 8.31 (br d, J=6.79 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.66 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.43 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.79 Hz, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.21 -7.33 (m, 7H), 6.87 - 6.91 (m, 4H), 5.80 (dd, J=9.81, 3.21 Hz, 1H), 4.89 (t, J=5.96 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.19, 3.12 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.64 (d, J=11.92 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (t, J=10.55 Hz, 1H).
43aについて記載したプロトコールに従って、出発化合物63a380mg(0.66mmol)をホスホロアミダイト64aに移した。ジエチルエーテル/n-ペンタンから沈殿させた後、表題化合物(64a)342mg(66.7%)を無色固体として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.40, 11.39 (2 x s, 1H), 7.63, 7.61 (2 x s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 7H), 6.83 - 6.96 (m, 4H), 5.77 - 5.87 (m, 1H), 3.36 - 3.90 (m, 17H), 3.12 - 3.28 (m, 1H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (2 x s, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,5, 148,1.
43dについて記載したプロトコールに従って、出発物質63d525mg(0.79mmol)をホスホロアミダイト64dに移した。シリカ(n-ヘプタン+1.0%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%MTB-エーテル/DCM(1:1))上でクロマトグラフィー精製した後、表題化合物(64d)620mg(90.7%)を無色泡状物として単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.31 (br s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.59 Hz, 2H), 7.57 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.86 - 6.92 (m, 4H), 5.88 (m, 1H), 3.39 - 3.95 (m, 11H), 3.74 (s, 6H), 3.26 - 3.34 (m, 0.5H), 3.17 -3.24 (m, 0.5H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 1H), 1.03 - 1.24 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,5, 147,3.
出発物質50 980mg(1.89mmol)を、THF/MeOH(4:1)40mlに溶解した。0℃で、2M NaOH溶液9.45ml(18.90mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。溶液を、固体クエン酸(およそ1.33g)を添加することによりpH7にした。有機溶媒を真空中で除去し、水性残留物をEtOAc100mlで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ(DCM中0~5%MeOH)上で精製して、65 603mg(77.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.90
イオン化方法:ES+:[M+H]+=415.3
65 597mg(1.44mmol)およびDIPEA931mg(1.26ml、7.20mmol)を、DCM20mlに溶解した。DMT-Cl622mg(1.80mmol)を添加した後、溶液を室温で22時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、DMT-エーテル66 860mg(83.3%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.25
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=739.4
66 854mg(1.19mmol)を、NMP17ml中のNEt35.26g(7.23ml、51.49mmol)およびNEt3・3HF9.55g(9.66ml、57.46mmol)の溶液に添加した。65℃で2時間撹拌した後、反応物を室温で終夜放置した。反応溶液をH2O/飽和NaHCO3溶液(1:1)450mlに注ぎ入れ、溶液をEtOAc2×100mlで抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン+0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中10~100%EtOAc)上で精製して、表題化合物67 666mg(99.7%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.76
イオン化方法:ES+:[M+Na]+=583.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.37 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.35 -7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.89 (2 x d, J=8.93, 4H), 5.72 (dd, J= 10.09, 3.24 Hz, 1H), 5.62 - 5.68 (m, 1H), 4.84 (t, J=5.75 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 3.14 - 3.30 (m, 3H).
出発化合物67 650mg(1.16mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド110mg(0.64mmol)を、乾燥DCM16mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロ-ジアミダイト396mg(418μl、1.28mmol)を室温で添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、H2Oおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をメチル-tert.-ブチルエーテル15mlに溶解した。撹拌しながら、有機溶液をn-ペンタン120ml中に滴下した。沈殿物を濾過し、真空中40℃で乾燥させて、表題化合物64b827mg(93.7%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.39 (br s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.18 - 7.35 (m, 7H), 6.84 - 6.92 (m, 4H), 5.73 - 5.86 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 3.54 - 3.89 (m, 7H), 3.74 (s, 6H), 3.35 - 3.53 (m, 4H), 3.12 - 3.28 (m, 1H), 2.62 - 2.76 (m, 2H), 1.02 -1.16 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,5, 148,1.
炭水化物ビルディングブロックG3 12.60g(25.9mmol)および6-クロロ-プリン6.19g(38.9mmol)を、乾燥ACN175mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、DBU12.07g(11.84ml、77.7mmol)およびTMSOTf23.26g(18.99ml、103.6mmol)を0℃で添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で1時間、80℃でさらに1時間撹拌し、そのときに完全な変換が検出された。溶液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液500mlに注ぎ入れた。1時間激しく撹拌した後、水溶液をEtOAc300mlで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液/H2O(1:1)および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物(15.78g)をシリカゲル(n-ヘプタン中10~100%EtOAc)上で精製して、表題化合物1g12.31g(81.8%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.57
イオン化方法:ES-:[M-H+FA]-=625.1
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 10H), 6.38 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=5.6, 4.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 3H), 4.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
クロロプリンリボシド1g12.30g(21.2mmol)を、ACN40mlに溶解した。アンモニア水溶液(35%)68.0g(77.2ml、1.40mol)を添加した後、反応溶液をオートクレーブ内に移し、70℃で18時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物をDCM/イソプロパノール(4:1)150mlで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物9.37gを得、これをACN400mlから再結晶して、アデノシン類似体2g6.92g(68.5%)を無色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[mm]=1.69
イオン化方法:ES+:[M+H]+=477.9
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 12H), 6.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 4.84 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.72 (m, 4H).
2g6.91g(14.5mmol)を、アルゴン雰囲気下でピリジン100mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル10.17g(8.41ml、72.4mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をH2Oに溶解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl(2×250ml)、H2O(1×200ml)、飽和NaHCO3溶液(2×200ml)および飽和NaCl溶液(1×200ml)で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物(14.66g、黄色泡状物)をピリジン/EtOH(1:1)140mlに溶解した。室温で、2N NaOH108.5ml(217.1mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。AcOH11mlを添加した後、反応溶液を真空中で濃縮した。残留物をH2O200mlで処理し、EtOAc200mlで抽出した。有機層を1N HCl(2×200ml)、H2O(1×200ml)および飽和NaHCO3溶液(1×200ml)で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物(9.0g)をシリカ(n-ヘプタン中20~100%MeOH/EtOAc(9:1))上で精製して、表題化合物2e7.25g(86.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.12
イオン化方法:ES+:[M+H]+=582.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.64 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (br t, 2H), 7.25 - 7.44 (m, 10H), 6.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 2H), 4.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.74 (m, 4H).
出発物質23e3.55g(4.1mmol)を、エタノール60mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム285.5mg(7.4mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、クエン酸50mlを添加し、続いて飽和NaHCO3溶液を添加してpH7を達成した。溶媒を真空中で除去し、水性残留物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ(DCM中0~5%MeOH)上で精製して、所望のジオール37e2.15gを薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.21
イオン化方法:ES+:[M+H]+=862.7
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 5H), 6.83 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 4H), 6.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.99 (m, 2H), 3.55 - 3.76 (m, 10H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 3.05 (d, J=9.7 Hz, 1H), 0.78 - 1.02 (m, 21).
ジオール37e2.15g(2.5mmol)を、DCM60mlに溶解した。室温で、NEt3891.4mg(1.22ml、8.7mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド503.8mg(2.6mmol)およびDMAP30.8mg(0.25mmol)を添加し、溶液を0.5時間撹拌した。2および4時間後に追加のp-トルエンスルホニルクロリド167.9mg(0.9mmol)を添加した後、溶液をさらに15時間撹拌して完全な変換を達成した。H2O150mlを添加した後、有機層を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を除去し、得られた粗生成物(2.56g)38eをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.46
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1014.8
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.20 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 -8.10 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.12 - 7.35 (m, 11H), 6.77 - 6.86 (m, 4H), 6.58 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 - 3.67 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.82 (br s, 21H).
ジオキサン50ml中のトシレート38e2.45g(2.4mmol)の溶液に、2M NaOH36.16ml(72.3mmol)を添加した。80℃で2時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させた。水性残留物に、H2O250mlおよびDCM150ml、続いて酢酸4.5mlを添加した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ(DCM中0~50%MeOH/EtOAc(1:1))上で精製して、ジオキサン39e1.22g(68.6%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.41
イオン化方法:ES+:[M+H]+=740.6
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.11 - 7.45 (m, 11H), 6.72 - 6.79 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 4.13 - 4.26 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.88 - 0.95 (m, 21H).
ジオキサン39e1.84g(2.5mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥ピリジン30mlに溶解した。室温で、塩化ベンゾイル1.05g(867μl、7.5mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をH2Oに溶解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、クエン酸溶液(10%)(2×100ml)、H2O(1×100ml)および飽和NaHCO3溶液(1×100ml)で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物(2.61g、黄色泡状物)をピリジン/EtOH(1:1)40mlに溶解した。0℃で、2N NaOH7.46ml(14.9mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。AcOH864μlを添加した後、反応溶液を真空中で濃縮した。残留物をH2O100mlで処理し、EtOAc100mlで抽出した。有機層を分離し、クエン酸溶液(10%)(2×100ml)、H2O(1×100ml)、飽和NaHCO3溶液(1×100ml)および飽和NaCl溶液(1×100ml)で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物(2.19g)をシリカ(n-ヘプタン中0~70%EtOAc)上で精製して、表題化合物44e1.72g(82.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.56
イオン化方法:ES-:[M-H]-=842.8
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.26 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.64 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.37 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.28 (m, 7H), 6.76 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 4H), 6.28 (dd, J=10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.99 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 7H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 0.88 -1.06 (m, 21H).
シリルエーテル44e1.10g(1.3mmol)を、NMP20mlに溶解した。NEt3・HF3.47g(3.50ml、20.9mmol)およびNEt31.85g(2.54ml、18.2mmol)を添加した後、反応溶液を65℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和NaHCO3溶液250mlおよびEtOAc150mlを添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和NaCl溶液で2回洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、45e852mg(95.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.43
イオン化方法:ES+:[M+H]+=688.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.22 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 7H), 6.80 (m, 4H), 6.26 (dd, J=9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J=10.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.90 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).
出発物質45e848mg(1.2mmol)およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド640mg(3.7mmol)を、乾燥DCM25mlに溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト574.7mg(1.9mmol)を室温で添加した。16時間後、H2O50mlを添加した。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を真空中35℃で除去した。粗生成物をEtOAc/ジエチルエーテル(1:1)10mlに溶解し、n-ペンタン40mlを添加した。沈殿物を遠心分離により収集し、溶媒を廃棄した。沈殿手順を3回繰り返して、Speedvac上で乾燥した後に、所望の生成物43e991mg(90.5%)を無色固体として得た。
LCMS-方法B-3:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.61
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=805.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm] 11.21 (br s, 1H), 8.76, 8.74 (2 x s, 1H), 8.63, 8.61 (2 x s, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.30 (m, 7H), 6.75 - 6.86 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.85 - 4.17 (m, 4H), 3.61 - 3.80 (m, 9H), 3.49 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (dd, J=9.1, 7.1 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.04 - 1.14 (m, 6H), 1.02 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H). 31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,6.
無水DCM190ml中のDMT-エーテル44(9.5g、11.5mmol;合成スキーム12を参照)の溶液に、DCAA(29.7g、230mmol)をN2雰囲気下、0℃で滴下添加した。室温で30分間撹拌した後、TLCは完全な変換を示した。混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)で中和し、DCM(3×200ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl溶液(200ml)で洗浄した。無水Na2SO4で脱水した後、有機溶液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(ACN、0.1%FA)により精製して、所望の生成物40c9.5g(61.2%)を白色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.68
イオン化方法:ES+:[M+H]+=524.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.10 (br s, 1H), 11.53 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.88 (dd, J=9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.00 - 1.16 (m, 27H).
出発物質40c2.80g(5.35mmol)を、乾燥ピリジン20mlに溶解した。塩化ベンゾイル949mg(784μl、6.68mmol)およびDMAP667mg(5.35mmol)を添加した後、反応溶液を室温で4時間撹拌した。さらなる塩化ベンゾイル189mg(157μl、1.37mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、5%クエン酸水溶液、5%NaHCO3水溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、有機層を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル(DCM中0~10%MeOH)上で精製して、ベンゾイルエステル60c3.33g(99.2%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.06
イオン化方法:ES+:[M+H]+=628.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.84 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 -7.86 (m, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 5.89 (dd, J=5.9 Hz, 3.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.32 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.77 - 4.02 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 0.93 - 1.21 (m, 27H).
シリルエーテル60c3.30g(5.26mmol)を、DMF33mlに溶解した。NEt38.06g(78.9mmol、11.1ml)およびNEt3・3HF6.49g(39.4mmol、6.56ml)を添加した後、溶液を75℃で2時間撹拌して完全な変換を達成した。反応物を室温に冷却し、5%NaHCO3溶液100mlで洗浄した。濾過した後、水溶液をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をHPLC(カラム:Chiralcel OD-H/74、250×4.6mm、1.0ml/分、30℃;溶離液:ヘプタン/EtOH 5:2)により精製して、所望の生成物61c1.20g(48.4%)を無色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.40
イオン化方法:ES+:[M+H]+=472.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.89 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.92 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.26 (m, 3H), 4.03 (dd, J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.79 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H).
第一級アルコール61c1.20g(2.55mmol)を、乾燥ピリジン25mlに溶解した。NEt3647mg(6.36mmol、891μl)およびDMT-Cl1.78g(5.09mmol)を添加し、溶液を室温で1時間、続いて80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、MeOH1mlを添加し、溶液をEtOAcで希釈した。有機溶液を10%クエン酸水溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、所望のDMT-エーテル62c1.97g(定量的)を薄黄色固体として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.75
イオン化方法:ES+:[M+H]+=774.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.78 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 -7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 5H), 7.14 - 7.29 (m, 7H), 6.81 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.19 - 4.35 (m, 3H), 4.01 - 4.11 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.7 Hz, 3H).
ベンゾイルエステル62c1.97g(2.55mmol)を、EtOH/ピリジン(3:1)40mlに溶解した。2M NaOH溶液12.9ml(25.8mmol)を添加した後、混合物を室温で30分間撹拌して完全な変換を達成した。クエン酸(固体)で中和した後、EtOHを真空中で除去し、残留物をEtOAc50mlおよびH2O25mlで希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液から、有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ(DCM中0~5%MeOH)上で精製して、表題化合物63c0.99g(58.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.46
イオン化方法:ES+:[M+H]+=670.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.10 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.20 -7.42 (m, 9H), 6.85 - 6.93 (m, 4H), 5.62 (dd, J=9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.81 (br t, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 - 3.76 (m, 1H), 3.41 - 3.59 (m, 4H), 3.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.13 (m, 6H).
出発物質63c985mg(1.47mmol)を、乾燥DCM30mlに溶解した。アルゴン雰囲気下で、iPr2NH-テトラゾール133mg(735μmol)および2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト571mg(1.84mmol、602μl)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。H2O50mlおよびDCMを添加した後、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン+1%NEt3で事前調整、n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、所望のホスホルアミダイト64c1.07g(83.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.42
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=787.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 12.08 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H), 8.06, 8.05 (2 x s, 1H), 7.18 - 7.44 (m, 9H), 6.82 - 6.94 (m, 4H), 5.65 (m, 1H), 3.66 - 4.01 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.35 - 3.65 (m, 6H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 2.59 -2.72 (m, 2H), 0.90 - 1.22 (m, 20H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,3.
DMT-エーテル44e615mg(729μmol)を、DCM25mlに溶解した。ジクロロ酢酸949mg(608μl、7.3mmol)を添加した後、反応混合物を1分間撹拌して完全な変換を達成した。反応溶液を飽和NaHCO3溶液100mlで洗浄した。有機層を分離し、水相をDCM35mlで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、所望の生成物40e302mg(76.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.70
イオン化方法:ES+:[M+H]+=542.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.01 -4.12 (m, 3H), 3.94 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.10 - 1.17 (m, 3H), 1.04 - 1.09 (m, 18H).
乾燥ピリジン10ml中の遊離アルコール40e299mg(552μmol)の溶液に、塩化ベンゾイル94.0mg(77.7μl、662.3μmol)を室温で添加した。18時間後、溶媒を5mlの体積に濃縮し、さらなる塩化ベンゾイル94.0mgを添加した。室温でさらに60分後、追加の塩化ベンゾイル282mgを添加し、溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をH2OおよびEtOAcで処理した。有機層を分離し、クエン酸溶液(10%)、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で2回洗浄した。MgSO4で脱水した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上で精製して、60e405mg(97.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.49
イオン化方法:ES+:[M+H]+=750.7
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.74 - 7.79 (m, 4H), 7.42 - 7.67 (m, 9H), 6.28 (dd, J=9.4, 3.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 3H), 0.97 - 1.05 (m, 18H).
シリルエーテル60e402mg(536μmol)を、45eについて記載したプロトコールを使用して脱保護した。シリカ(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)上でクロマトグラフィー精製した後、所望の生成物61e194mg(61.0%)を無色泡状物として単離した。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.22
イオン化方法:ES+:[M+H]+=594.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (m, 4H), 7.43 - 7.67 (m, 9H), 6.27 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.91 (m, 3H).
出発物質61e190mg(320μmol)を乾燥ピリジン10mlに溶解し、蒸発させた。この手順を3回繰り返した。次いで、化合物を乾燥ピリジン10mlに溶解し、続いてNEt348.7mg(66.9μl、480μmol)およびDMT-Cl166mg(480μmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、さらなるNEt397.4mgおよびDMT-Cl332mgを添加し、溶液をさらに18時間撹拌して完全な変換を達成した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。H2O、クエン酸溶液(2×)、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した後、有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~100%EtOAc)により精製して、DMT-エーテル62e216mg(75.3%)を薄黄色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.17
イオン化方法:ES+:[M+H]+=896.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 7H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 6H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 6H), 6.78 - 6.84 (m, 4H), 6.07 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 2H), 3.84 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.44 - 3.57 (m, 2H).
出発物質62e(213mg、238μmol)を、EtOH/ピリジン(3:1)8mlに溶解した。2M NaOH1.19ml(2.4mmol)を0℃で添加した後、溶液を0℃で10分間、室温で60分間撹拌して完全な変換を達成した。クエン酸一水和物166mgを添加し、続いてH2O50mlおよびEtOAc50mlを添加した。有機層を分離し、10%クエン酸溶液(2×)、H2O、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で脱水した後、粗生成物をシリカ(DCM中0~100%アセトン)上で精製して、63e134mg(82.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.44
イオン化方法:ES+:[M+H]+=688.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.21 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 4H), 6.01 (m, 1H), 4.84 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.68 - 3.73 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 2H).
出発化合物63e131mg(190μmol)を、その立体異性体43eについて記載したプロトコールに従ってホスフィチル化して、所望のホスホルアミダイト64eを定量的収率で得た。
LCMS-方法B-3:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=0.61
イオン化方法:ES+:[M+H-iPr2N+OH]+=805.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.20 (br s, 1H), 8.74, 8.73 (2 x s, 1H), 8.62, 8.60 (2 x s, 1H), 8.05 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 6H), 7.24 (m, 1H), 6.91 (m, 4H), 6.06 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 2H), 3.62 -3.90 (m, 11H), 3.37 - 3.62 (m, 5H), 2.71 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.06 - 1.13 (m, 6H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,6.
DCE200ml中のD-ガラクトサミンペンタアセテート(68)20.0g(51.4mmol)の溶液に、TMSOTf17.1g(77.1mmol)を30℃で滴下添加した。混合物を50℃に2時間加熱した。室温で終夜静置した後、完全な変換が検出された。混合物を水1l中のNaHCO3(8.63g、102.8mmol)の溶液によりクエンチし、DCM2×500mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物69(粗製)19.0gを得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法A:
ELSD:Rt[分]=0.90
イオン化方法:ES+:[M+H]+=330.1
1,12-ドデカンジオール14.05g(68.76mmol)を、乾燥DMF150mlに溶解した。0℃で、NaH(60%)2.75g(68.76mmol)を30分間かけて4回に分けて添加した。氷浴を取り外し、溶液を室温で3時間撹拌し、続いて乾燥DMF50ml中の臭化ベンジル10.0g(6.99ml、57.33mmol)の溶液を0℃で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。さらなるNaH(60%)1.99g(49.8mmol)を添加した後、撹拌を4時間続けた。反応混合物を氷水500mlに注ぎ入れ、ジエチルエーテルおよびEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をシリカ(n-ヘプタン中0~60%EtOAc)上で精製して、表題化合物70g6.91g(41.2%)を白色固体として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.09
イオン化方法:ES+:[M+H]+=293.3
乾燥DCE(200ml/50.0mmol)およびアルコール70a~70g(1.10当量)中のオキサゾリン69(1.0当量)の溶液に、モレキュラーシーブ4Å(20.0g)を添加した。室温で、TMSOTf(0.5当量)を滴下添加し、溶液を、完全な変換が達成されるまで撹拌した。反応物を、H2O400ml中のNaHCO3(2.0当量)の溶液を添加することによりクエンチした。有機相を分離し、水層をDCM2×100mlで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、グリコシド71a~70gを得た。
一般手順Dに従って、69 17.0g(51.37mmol)および70a8.6g(56.56mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)の後に、表題化合物71a18.87g(76.4%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.83 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.41-7.20 (m, 5H), 5.22 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.98 (dd, J= 11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
一般手順Dに従って、69 14.0g(42.5mmol)および70b7.5g(38.2mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、表題化合物71b10.6g(48%)を黄色油状物として得た。
MS:イオン化方法:ES+:[M+H]+=526.3
一般手順Dに従って、69 16.0g(48.6mmol)および70c14.0g(58.3mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、表題化合物71c15.6g(57%)を無色油状物として得た。
MS:イオン化方法:ES+:[M+H]+=570.1
一般手順Dに従って、69 19.0g(51.4mmol)および70d17.5g(61.7mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、表題化合物71d10.0g(32%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.62-3.43 (m, 16H), 2.15-2.07 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
一般手順Dに従って、69 35.0g(64.2mmol、純度60%)および70e23.2g(70.6mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、表題化合物71e13.4g(32%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.44-7.29 (m, 5H), 6.63 (d, J=9.29 Hz, 1H), 5.33 (d, J=2.76 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=11.17, 3.39 Hz, 1H), 4.80 (d, J=8.66 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.33-4.01 (m, 4H), 3.98-3.80 (m, 3H), 3.77-3.54 (m, 20H), 2.18-2.16 (m, 3H) 1.99 (s, 6H) 1.87 (s, 3H).
一般手順Dに従って、69 1.69g(5.13mmol)および70f1.10g(1.09ml、5.39mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)の後に、表題化合物71f2.60g(96.7%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.36-7.28 (m, 6H), 5.24 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 3H), 3.50-3.47 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 4H) , 1.48-1.44 (m, 2H).
一般手順Dに従って、69 4.16g(12.62mmol)および70g4.43g(15.14mmol)から、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中10~100%DCM)の後に、表題化合物71g5.69g(72.6%)を薄黄色油状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.07
イオン化方法:ES+:[M+H]+=622.4
ベンジルエーテル71a~gを、THFに溶解した(370ml中40mmol)。Pd/C(10%、50%H2Oを含有)5gを添加した後、混合物を、完全な脱ベンジル化が観察されるまでH2雰囲気(15psi)下、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。シリカ上で最終精製して、所望の表題化合物72a~gを得た。
一般手順Eに従って、71a18.87g(39.19mmol)から、シリカ(EtOAc/MeOH 10:1)上での精製の後に、72a11.6g(75.8%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.81 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 5.22 (br d, J=2.38 Hz, 1H), 4.98 (br dd, J=10.98, 2.57 Hz, 1H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94-3.79 (m, 1H), 3.68 (br d, J=4.64 Hz, 1H), 3.49 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
一般手順Eに従って、71b10.6g(20.1mmol)から、さらに精製することなく72b8.0g(92.0%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=3.4, 11.3 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.61 (dt, J=3.2, 7.1 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
一般手順Eに従って、71c15.6g(27.4mmol)をEtOAc/THF(1:1)200mlの混合溶媒中で水素化して、さらに精製することなく72c11.0g(84.6%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.89 (td, J=8.9, 11.0 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 8H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 1H).
一般手順Eに従って、71d10.0g(16.3mmol)を100EtOAc中で水素化して、さらに精製することなく72d8.7g(93.0%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.89 (td, J=9.0, 10.9 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 12H), 3.42 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 3H), 1.78 (s, 3H).
一般手順Eに従って、71e12.4g(18.9mmol)を250EtOAc中で水素化して、シリカ(DCM/MeOH 15:1)上での最終精製の後に、72e9.7g(83.9%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ[ppm]: 6.96 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.05 (dd, J=11.17, 3.39 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.74 (d, J=8.66 Hz, 1H), 4.27 (dt, J=11.04, 8.97 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 3H), 3.84-3.59 (m, 21H), 2.95 (br s, 2H), 2.17-2.15 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 6H).
71f2.50g(4.77mmol)を、完全な変換が達成されるまで、4barのH2雰囲気下、室温で、Pd(OH)2/C(20%)168mg(239μmol)の存在下、THF13ml中で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物72f2.08g(定量的、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
ELSD:Rt[分]=1.15
イオン化方法:ES-:[M-H+ギ酸]-=478.2
ベンジルエーテル71g5.69g(9.14mmol)を、72fについて記載したプロトコールに従って水素化して、表題化合物72g4.79g(98.5%)を無色油状物として得、これは白色針状物に結晶化した。
LCMS-方法A:
ELSD:Rt[分]=1.72
イオン化方法:ES+:[M-H+]+=532.3
DCM10ml中の出発物質72a0.75g(1.92mmol)の溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(デス-マーチンペルヨージナン)6.77g(4.97ml、2.40mmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をシリカ(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:2)上で精製して、表題化合物73a591mg(79.2%)を得た。
LCMS-方法C:
ELSD Rt[分]=0.86
イオン化方法:ES+:[M+H]+=390.2
73aについて記載したプロトコールに従って、72b1.0g(2.30mmol)を1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(デス-マーチンペルヨージナン)8.12g(5.96ml、2.87mmol)で酸化した。シリカ(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:2)上で最終精製して、表題化合物73b1.0g(定量的)を得た。
LCMS-方法B2:
MS TIC Rt[分]=0.35
イオン化方法:ES+:[M+H]+=434.1
DMSO596mg(542μl、7.59mmol)を、乾燥DCM11mlに溶解した。-60℃に冷却した後、乾燥DCM中塩化オキサリルの2M溶液1.75ml(3.50mmol)を添加し、撹拌を10分間続け、続いて乾燥DCM11ml中のアルコール72c1.40g(2.92mmol)の溶液を添加した。混合物を-60℃でさらに10分間撹拌し、NEt32.97g(4.08ml、29.2mmol)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に到達させた。完全な変換後、溶液をDCM25mlで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、溶媒を除去して、所望のアルデヒド(73c)1.27g(91.1%、粗製)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS-方法B2:
ELSD Rt[分]=1.66
イオン化方法:ES+:[M+H]+=478.2
73cについて記載したプロトコールに従って、アルコール72d1.10g(2.10mmol)を酸化して、アルデヒド73d0.99g(90.3%、粗製)を無色油状物として得た。
LCMS-方法C:
ELSD Rt[分]=1.69
イオン化方法:ES+:[M+H]+=522.2
73cについて記載したプロトコールに従って、アルコール72e1.10g(1.94mmol)を酸化して、アルデヒド73e1.10g(定量的、粗製)を無色油状物として得た。
LCMS-方法A:
ELSD Rt[分]=1.50
イオン化方法:ES+:[M+H]+=566.4
73cについて記載したプロトコールに従って、アルコール72f2.05g(4.73mmol)を酸化して、アルデヒド73f2.05g(定量的、粗製)を無色油状物として得た。
LCMS-方法A:
ELSD Rt[分]=1.19
イオン化方法:ES-:[M-H+ギ酸]-=476.2
73cについて記載したプロトコールに従って、アルコール72g2.20g(4.14mmol)を酸化して、アルデヒド73g2.19g(99.9%、粗製)を無色油状物として得た。
LCMS-方法A:
ELSD Rt[分]=1.79
イオン化方法:ES-:[M-H+ギ酸]-=574.3
出発アルデヒド73a~73e1.0当量を、MeOH(20ml/1.0mmol)に溶解した。室温で、モレキュラーシーブ(4Å)5g、NEt34.0当量およびAcOH10.0当量を添加し、続いてモルホリン24a1.0当量を添加した。反応溶液を15分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム4.0当量を2時間かけて(4回に分けて)添加した。反応物を室温で終夜撹拌して完全な変換を達成した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ入れた。MeOHを蒸発させ、水性混合物をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物74a~74gを得た。
出発アルデヒド73a580mg(745μmol)から、一般手順Fおよびシリカ(DCM中0~10%MeOH)上での最終精製に続いて、表題化合物74a510mg(62.1%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.30
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1104.0
出発アルデヒド73b500mg(577μmol)から、一般手順Fおよびシリカ(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:1)上での最終精製に続いて、表題化合物74b352mg(53.2%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.27
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1148.0
出発アルデヒド73c900mg(1.88mmol)から、一般手順Fおよびシリカ(DCM中0~10%MeOH)上での最終精製に続いて、表題化合物74c1.34g(59.5%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.29
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1189.9
出発アルデヒド73d840mg(1.61mmol)から、一般手順Fおよびシリカ(DCM中0~10%MeOH)上での最終精製に続いて、表題化合物74d835mg(42.0%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.30
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1235.8
出発アルデヒド73e1.09g(1.54mmol、純度80%)から、一般手順Fおよびシリカ(DCM中0~10%MeOH)上での最終精製に続いて、表題化合物74e1.12g(56.8%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.20
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1279.9
出発アルデヒド73f1.0g(2.32mmol)から、一般手順Fおよびシリカ(DCM中0~10%MeOH)上での最終精製に続いて、表題化合物74f2.18g(82.1%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.44 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.18 (m, 8H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 5.88 (dd, J= 2.4, 10.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 4H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 8H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 5H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.57-1.22 (m, 6H), 1.01-0.83 (m, 21H).
出発アルデヒド73g2.19g(4.13mmol)から、一般手順Fおよびシリカ(n-ヘプタン中0~100%MeOH/EtOAc(9:1))上での最終精製に続いて、表題化合物74g4.84g(94.3%)を無色泡状物として得た。
LCMS-方法B-2:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.14
イオン化方法:ES+:[(M+2H)/2]+=622.5
TIPS保護出発化合物74a~e(80a~e、スキーム22を参照)1.0当量を、NMP(14ml/1.0mmol)に溶解した。トリエチルアミン15.0当量およびNEt3・3HF6.0当量を添加した後、反応混合物を、完全な変換が達成されるまで90℃で撹拌した。溶液を室温に冷却した後、飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製して、脱保護生成物75a~g(81a~e、スキーム22を参照)を得た。
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74a850mg(770μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物75a401mg(55.0%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.16
イオン化方法:ES+:[M+H]+=947.8
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.37 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.52 Hz, 2H), 7.18 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.99 Hz, 4H), 5.85 (dd, J=9.90, 3.12 Hz, 1H), 5.20 (d, J=3.48 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.19, 3.48 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.32 Hz, 1H), 4.52 (d, J=8.44 Hz, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 3H), 3.79 - 3.91 (m, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 7H), 3.66 (dd, J=11.10, 5.78 Hz, 1H), 3.59 (dt, J=11.51, 5.52 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.90 (br d, J=9.35 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=11.55 Hz, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (d, J=11.37 Hz, 1H), 2.17 (t, J=10.64 Hz, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74b720mg(635μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物75b527mg(83.7%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.12
イオン化方法:ES+:[M+H]+=991.9
1H-NMR DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.70 Hz, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.85 (br d, J=7.34 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=11.19, 3.30 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 8H), 3.55 - 3.67 (m, 2H), 3.48 - 3.55 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.90 (br d, J=10.09 Hz, 1H), 2.80 (br d, J=12.10 Hz, 1H), 2.51 - 2.55 (m, 2H), 2.27 (br d, J=11.74 Hz, 1H), 2.15 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74c1.25g(1.05mmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物75c630mg(58.0%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.11
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1035.6
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.62 Hz, 4H), 5.85 (dd, J=9.72, 3.12 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.48 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.19, 3.30 Hz, 1H), 4.60 (t, J=5.41 Hz, 1H), 4.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 3H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 8H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 9H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 2.80 (br d, J=11.55 Hz, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 2.27 (d, J=11.55 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 10.45 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.67 (m, 3H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74d780mg(631μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:1~EtOAc/DCM/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物75d450mg(66.1%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.12
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1079.7
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.84 (dd, J=9.72, 3.12 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.48 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.28, 3.39 Hz, 1H), 4.60 (t, J=5.32 Hz, 1H), 4.55 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 8H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 12H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (br d, J=8.99 Hz, 1H), 2.81 (br d, J=11.19 Hz, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (d, J=11.74 Hz, 1H), 2.15 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74e1.10g(860μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)の後に、表題化合物75e437mg(45.3%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.72
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1121.6
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.93 Hz, 4H), 5.85 (dd, J=9.66, 2.93 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.42 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.53 -4.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 - 3.93 (m, 1H), 3.72 - 3.82 (m, 8H), 3.44 - 3.66 (m, 18H), 2.98 - 3.04 (m, 2H), 2.92 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 2.77 - 2.86 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 2H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (br t, J=10.51 Hz, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74f2.15g(1.88mmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)の後に、表題化合物75f1.21g(65.0%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.69
イオン化方法:ES+:[M+H]+=989.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.51 -7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.44 Hz, 4H), 5.84 (dd, J=9.90, 2.93 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.42 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.58 -4.65 (m, 1H), 4.48 (d, J=8.44 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 3H), 3.80 - 3.94 (m, 1H), 3.63 - 3.78 (m, 9H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 2H), 2.87 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 2.74 (br d, J=11.49 Hz, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 2.17 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.35 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.35 (m, 2H).
一般手順Gに従って、TIPS-エーテル74g4.83g(3.88mmol)を脱保護して、さらに精製することなく表題化合物75g3.03g(71.7%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.89
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1085.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.84 (dd, J=9.72, 2.87 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.25, 3.30 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.14 Hz, 1H), 4.48 (d, J=8.44 Hz, 1H), 3.98 - 4.07 (m, 3H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 9H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 2H), 2.86 (br d, J=9.17 Hz, 1H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.30 (br t, J=7.09 Hz, 2H), 2.01 - 2.16 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.36 - 1.48 (m, 4H), 1.20 - 1.31 (br s, 16H).
出発アルコール75a~e(81a~e、スキーム22を参照)1.0当量およびジイソプロピル-アンモニウムテトラゾリド6.0当量を、乾燥DCM(33ml/1.0mmol)に溶解した。アルゴン雰囲気下、2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト3.0当量を室温で滴下添加し、溶液を、完全な変換が達成されるまで撹拌した。反応物をH2O(25ml)でクエンチし、有機層を分離した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:1)およそ10mlに溶解し、n-ペンタン40mlを添加した。沈殿物を遠心分離し(2分、10℃、4400upm)、液体層を廃棄した。沈殿物の精製を3回繰り返した。speedvac上で乾燥した後、表題化合物76a~g(82a~e、スキーム22を参照)を無色固体として単離した。
一般手順Hに従って、出発アルコール75a401mg(423μmol)をホスフィチル化して、表題化合物76a430mg(88.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (br s, 1H), 7.78 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.52, 7.55 (2 x s, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.81 - 6.90 (m, 4H), 5.86 - 5.92 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.95 (2 x t, 3.12 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 4H), 3.77 -3.93 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.38 - 3.67 (m, 5H), 2.87 - 3.11 (m, 3H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 2.52 - 2.70 (m, 4H), 2.13 - 2.36 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 6H), 1.85 - 1.91 (m, 3H), 1.67 -1.76 (m, 6H), 0.94 - 1.13 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,5.
一般手順Hに従って、出発アルコール75b527mg(532μmol)をホスフィチル化して、表題化合物76b528mg(83.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (br s, 1H), 7.79 (d, J=9.16, 1H), 7.55 (2 x s, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.82 - 6.90 (m, 4H), 5.84 - 5.93 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.95 - 4.09 (m, 5H), 3.71 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.39 - 3.64 (m, 9H), 2.96 - 3.12 (m, 2H), 2.77 - 2.96 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98, 1.99 (2 x s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 3H) 1.72, 1.69 (2 x s, 3H), 0.91 - 1.14 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,4.
一般手順Hに従って、出発アルコール75c630mg(609μmol)をホスフィチル化して、表題化合物76c698mg(92.8%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (br s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.56, 7.53 (2 x s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 7H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 5.84 - 5.93 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 4H), 3.70 - 3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.40 - 3.63 (m, 13H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 2H), 2.17 - 2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.72, 1.70 (2 x s, 3H), 0.91 - 1.25 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,4.
一般手順Hに従って、出発アルコール75d450mg(417μmol)をホスフィチル化して、表題化合物76d460mg(86.2%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: (br s, 1H), 7.77 (d, J=9.22 Hz, 1H), 7.56, 7.53 (2 x s, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 7H), 6.82 - 6.90 (m, 4H), 5.84 - 5.93 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.97 - 4.09 (m, 4H), 3.68 - 3.96 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.37 - 3.66 (m, 17H), 2.79 - 3.08 (m, 4H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 2H), 2.17 - 2.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72, 1.69 (2 x s, 3H), 0.89 - 1.22 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,4.
一般手順Hに従って、出発アルコール75e495mg(441μmol)をホスフィチル化して、表題化合物76e589mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 (br s, 1H), 7.77 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.56, 7.53 (2 x s, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.18 - 7.33 (m, 7H), 6.86 (br d, J=8.78 Hz, 4H), 5.84 -5.93 (m, 1H), 5.22 (dm, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 4H), 3.72 - 3.95 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.41 - 3.63 (m, 21H), 2.79 - 3.08 (m, 4H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72, 1.69 (2 x s, 3H), 0.93 - 1.12 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,6, 147,4.
一般手順Hに従って、出発アルコール75f1.17g(1.18mmol)をホスフィチル化して、表題化合物76f1.32g(94.1%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.36 (br s, 1H), 7.78 (2 x d, J=9. 19, 1H), 7.57, 7.54 (2 x s, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 6.86 (br d, J=8.78 Hz, 4H), 5.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 - 4.09 (m, 4H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.53 - 3.66 (m, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 3H), 3.07 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99, 1.98 (2 x s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73, 1.70 (2 x s, 3H), 1.35 - 1.56 (m, 4H), 1.22 - 1.33 (m, 2H), 0.93 - 1.13 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,4, 147,1.
一般手順Hに従って、出発アルコール75g1.52g(1.40mmol)をホスフィチル化して、表題化合物76g1.55g(86.3%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.37 (br s, 1H), 7.80 (d, J=9.22 Hz, 1H), 7.57, 7.54 (2 x s, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 7H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 4H), 5.86 -5.93 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.82 - 4.09 (m, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.36 - 3.52 (m, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 2.96 -3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 2.20 - 2.39 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H),1.77 (s, 3H), 1.73, 1.71 (2 x s, 3H), 1.35 - 1.52 (m, 4H), 1.17 - 1.32 (m, 16H), 0.97 - 1.14 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,3, 147,1.
DCE160ml中の出発化合物68(16g、41.1mmol)およびベンジル2-ヒドロキシ-アセテート77a(13.6g、82.2mmol)の混合物に、Sc(OTf)3(1.41g、2.88mmol)を添加した。溶液を90℃で16時間撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物を飽和NaHCO3200mlに注ぎ入れ、DCM3×100mlで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc 1:1)、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー(中性)により精製して、表題化合物78a12.0g(60%)を黄色油状物として得た。
MS [M+H]+ (m/z) = 496,0
EtOAc150ml中の化合物78a(12g、24.2mmol)の混合物に、Pd/C(3g、炭素上10%および50%の含水率)を25℃で添加した。混合物を、完全な変換が達成されるまで、H2雰囲気(15psi)下、室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、79a(9.2g、93%)を無色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.93 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=3.3, 11.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 4.05-3.99 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
化合物78aについて記載したプロトコールに従って、68 14.6g(37.6mmol)およびベンジル2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]アセテート77c19.1g(75.2mmol)から、表題化合物78c12.0g(54.8%)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.75 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H,) 5.15 (s, 2H), 4.97 (dd, J=11.19, 3.36 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 3H), 3.88 (dt, J=10.97, 8.94 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
EtOAc400ml中のベンジルエステル78c(12.0g、20.6mmol)の溶液に、Pd/C(2g、炭素上10%および50%の含水率)を添加した。混合物をH2雰囲気(15psi)下、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、79c8.5g(83.7%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.78 (d, J=9.17 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.42 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=11.13, 3.42 Hz, 1H), 4.59 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 5H), 3.89 (dt, J=11.00, 8.93 Hz, 1H), 3.78 (dt, J=11.16, 4.63 Hz, 1H), 3.65-3.46 (m, 7H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
DCE100ml中の化合物77b(7.0g、21.2mmol)およびオキサゾリン69(6.7g、31.9mmol)の混合物に、4Åシーブ(10g)を25℃で添加した。混合物を1.5時間撹拌し、続いてTMSOTf(2.3g、10.6mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、反応溶液を飽和NaHCO3溶液200mlに注ぎ入れ、DCM3×100mlで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物78b(4.0g、36%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H), 5.12 -5.05 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 3H).
EtOAc100ml中の化合物78b(6.0g、11.1mmol)の混合物に、Pd/C(0.6g、炭素上10%および50%の含水率)を室温で添加した。混合物をH2(15psi)下で12時間撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物79b5.0g(96%)を白色泡状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (td, J=8.9, 11.1 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 3H), 2.02- 1.98 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
DCE4l中の(D)-2-デスオキシ-2-アミノ-ガラクトシル-ペンタアセテート68(387g、0.968mol)の溶液に、TMSOTf(322g、1.452mol)を15℃で滴下添加した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、次いで30℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液4lに注ぎ入れ、DCM1lで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCE4lに溶解し、ベンジル-5-ヒドロキシペンタノエート77d(302g、1.452mol)および粉末モレキュラーシーブ(4Å)300gを15℃で添加した。1時間撹拌した後、TMSOTf(107.4g、0.484mol)を15℃で滴下添加した。懸濁液を15℃で終夜撹拌して完全な変換を達成した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液4lに注ぎ入れ、濾過し、DCM1lで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 3:1)により精製して、所望の生成物(240g、46%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 7.47-7.30 (m, 5H), 5.74 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 4.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.50 (td, J=6.1, 9.9 Hz, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.78-1.56 (m, 4H).
MeOH2.5l中のベンジルエステル78d(240g、0.447mol)の溶液に、Pd/C(24g、炭素上10%、含水率50%)を添加した。混合物をH2(15psi)下、15℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、79d196g(97%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ[ppm]: 6.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.18-2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99-1.94 (s, 3H), 1.76-1.59 (m, 4H).
12-ヒドロキシドデカン酸5.0g(22.4mmol)を、DMF100mlに溶解した。臭化ベンジル4.5g(3.15ml、25.8mmol)および重炭酸カリウム3.37g(33.6mmol)を添加した後、混合物を20時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解した。H2Oで洗浄した後、水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0~30%EtOAc)により精製して、所望のベンジルエステル5.70g(82.9%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.04
イオン化方法:ES+:[M+H]+=307.2
68 2.20g(5.7mmol)から出発して、78dについて記載したプロトコールに従って、表題化合物78e2.0g(55.9%)を合成した。70℃で4時間、室温でさらに16時間撹拌した後、77eによる完全なグリコシル化を達成した。最終精製を、n-ヘプタン中0~100%EtOAc/DCM(1:1)で溶出するシリカゲル上で行った。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.99
イオン化方法:ES+:[M+H]+=636.5
ベンジルエステル78e2.0g(3.2mmol)を、THF20mlに溶解した。Pd(炭素上10%)167mg(157μmol)を添加した後、反応混合物をH2でパージし、4barのH2圧で水素化した。4時間後、Pd触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH、10%AcOH)により精製して、カルボン酸79e1.67g(97.3%)を得た。
LCMS-方法A:
ELSD:Rt[分]=1.68
イオン化方法:ES+:[M+H]+=546.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.79 (br s, 1H), 7.67 (d, J=9.17 Hz, 1H), 5.08 (d, J=3.42 Hz, 1H), 4.83 (dd, J= 11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.35 (d, J=8.44 Hz, 1H), 3.84 - 3.95 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.28 - 1.39 (m, 4H), 1.11 (s, 14H).
カルボン酸(79a~e、1.0~1.2当量)およびモルホリン化合物24a(1.0当量)を、DCM(20ml/1.0mmol)に溶解した。HBTU1.5当量およびDIPEA3.0当量を添加した後、反応物を室温で18時間撹拌して完全な変換を達成した。反応溶液を飽和NaCHO3および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカ上で精製して、所望のアミドを無色固体として得た。
一般手順Jに従って、カルボン酸79a400mg(986μmol、1.2当量)から、シリカ(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 10:10:1)上での精製の後に、表題化合物80a530mg(57.7%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.15
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1115.9
一般手順Jに従って、カルボン酸79b406mg(904μmol、1.1当量)から、シリカ(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 10:10:1)上での精製の後に、表題化合物80b590mg(61.8%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.16
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1160.0
一般手順Jに従って、カルボン酸79c406mg(822μmol、1.2当量)から、シリカ(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 10:10:1)上での精製の後に、表題化合物80c413mg(50.0%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=3.17
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1204.0
一般手順Jに従って、カルボン酸79d750mg(1.68mmol、1.0当量)から、シリカ(DCM中0~5%MeOH)上での精製の後に、表題化合物80d1.76g(90.6%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.16
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1157.5
一般手順Jに従って、カルボン酸79e897mg(1.64mmol、1.2当量)から、シリカ(DCM中0~5%MeOH)上での精製の後に、表題化合物80e1.46g(84.5%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.25
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1255.6
一般手順G(スキーム20を参照)に従って、TIPS-エーテル80a530mg(474μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物81a380mg(83.4%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.29
イオン化方法:ES-:[M-H]-=959.9
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.44 (br s, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 0.4H), 7.78 (br d, J=9.17 Hz, 0.6H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 7H), 6.85 - 6.90 (m, 4H), 5.88 - 5.93 (m, 0.4H), 5.83 (m, 0.6H), 5.19 - 5.23 (m, 1H), 4.90 - 5.02 (m, 1.6H), 4.53 -4.62 (m, 1.4H), 21 4.42 (br d, J=14.12 Hz, 0.6H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 1.4H), 3.81 - 4.07 (m, 6H), 3.72 - 3.79 (m, 7H), 3.47 - 3.65 (m, 2H), 2.99 - 3.11 (m, 2H), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 2.10, 2.04 (2 x s, 3H), 1.99, 1.97 (2 x s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.73, 1.72 (m, 6H).
一般手順G(スキーム20を参照)に従って、TIPS-エーテル80b670mg(577μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物81b504mg(86.9%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.30
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1003.9
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.42 (br s, 1H), 7.80 (d, J=9.35 Hz, 1H), 7.64, 7.60 (2 x s, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 7H), 6.85 - 6.90 (m, 4H), 5.87 - 5.93 (m, 0.4H), 5.82 (br d, J=8.07 Hz, 0.6H), 5.21 (br s, 1H), 4.94 - 5.00 (m, 1.6H), 4.64 - 4.70 (m, 0.4H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 0.6H), 4.11 - 4.26 (m, 2.4H), 4.00 - 4.05 (m, 3.4H), 3.78 - 3.94 (m, 2.6H), 3.74 (m, 6H), 3.42 - 3.70 (m, 6H), 3.07 - 3.11 (m, 1H), 2.89 -3.05 (m, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 3H), 1.97 - 2.01 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.71 - 1.78 (m, 6H).
一般手順G(スキーム20を参照)に従って、TIPS-エーテル80c410mg(340μmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 1:1中0~10%DCM/EtOAc/MeOH 5:5:1)の後に、表題化合物81c285mg(79.9%)を得た。
LCMS-方法C:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.31
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1047.9
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ[ppm]: 11.43 (br s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 7H), 6.85 - 6.90 (m, 4H), 5.88 - 5.94 (m, 0.4H), 5.82 (m, 0.6H), 5.21 (m, 1H), 4.94 - 4.99 (m, 1.6H), 4.63 - 4.69 (m, 0.4H), 4.57 (m, 1H), 4.36 (m, 0.6H), 4.16 - 4.26 (m, 2H), 4.09 - 4.15 (m, 0.4H), 3.99 - 4.05 (m, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 8H), 3.45 - 3.62 (m, 9H), 3.06 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.76 (br s, 3H), 1.73 (s, 3H).
一般手順G(スキーム20を参照)に従って、TIPS-エーテル80d1.75g(1.51mmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)の後に、表題化合物81d1.17g(77.3%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.80
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1001.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.43 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64, 7.58 (2 x b s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.88 (m, 4H), 5.85 (m, 0.4H), 5.77 (m, 0.6H), 5.21 (m, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1.6H), 4.61 - 4.67 (m, 0.4H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 0.6H), 4.21 - 4.29 (m, 0.4H), 3.67 - 4.07 (m, 12H), 3.32 - 3.64 (m, 4H), 2.81 - 3.14 (m, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.06 - 2.12 (m, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.49 (br s, 4H).
一般手順G(スキーム20を参照)に従って、TIPS-エーテル80e1.45g(1.15mmol)を脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)の後に、表題化合物81e1.10g(86.6%)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.96
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1099.6
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.42 (br s, 1H), 7.79 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.63, 7.57 (2 x s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.84 (m, 0.4H), 5. 77 (m, 0.6H), 5.21 (m, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1.6H), 4.61 - 4.68 (m, 0.4H), 4.48 (m, 1H), 4.39 (m, 0.6H), 4.24 (m, 0.4H), 3.98 - 4.06 (m, 3H), 3.66 - 3.90 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 2.77 - 3.16 (m, 2H), 2.22 - 2.39 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.39 - 1.56 (m, 4H), 1.18 - 1.32 (br s, 16H).
一般手順H(スキーム20を参照)に従って、出発アルコール81a380mg(395μmol)から、表題化合物82a434mg(94.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.41 (b s, 1H), 7.72 - 7.90 (m, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.17 - 7.33 (m, 7H), 6.82 - 6.95 (m, 4H), 5.78 - 6.05 (m, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 1H), 4.91 - 5.03 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.10 - 4.54 (m, 3H), 3.52 -4.08 (m, 16H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 2.85 - 3.18 (m, 3H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.68 - 1.78 (m, 6H), 0.89 - 1.22 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,2, 147,1, 146,8, 146,3.
一般手順H(スキーム20を参照)に従って、出発アルコール81b500mg(497μmol)から、表題化合物82b575mg(95.9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.40 (br s, 1H), 7.79 (br d, J=9.22 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 6.83 - 6.91 (m, 4H), 5.80 - 6.03 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.08 - 4.43 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.52 - 3.91 (m, 16H), 3.38 - 3.50 (m, 2H), 2.86 - 3.18 (m, 3H), 2.52 - 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.68 - 1.81 (m, 6H), 0.89 - 1.22 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,2, 147,2, 147,13, 147,06.
一般手順H(スキーム20を参照)に従って、出発アルコール81c285mg(272μmol)から、表題化合物82c317mg(93.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.40 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.82 - 5.99 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.09 - 4.39 (m, 3H), 3.97 - 4.08 (m, 3H), 3.34 - 3.95 (m, 20H), 2.90 - 3.18 (m, 3H), 2.56 - 2.73 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 6H), 0.89 - 1.22 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 148,1, 147,3, 147,2, 147,0.
一般手順H(スキーム20を参照)に従って、出発アルコール81d1.0g(997μmol)から、表題化合物82d1.19g(99.2%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.41 (br s, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.79 - 5.93 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.31 - 4.52 (m, 2H), 3.96 - 4.08 (m, 4H), 3.53 - 3.94 (m, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.34 - 3.50 (m, 4H), 3.02 - 3.19 (m, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 2H), 2.52 - 2.54 (m, 1H), 2.26 - 2.43 (m, 2H), 2.10, 2.08 (2 x s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.79 (m, 6H), 1.41 - 1.69 (m, 4H), 0.89 - 1.12 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,9, 147,1, 147,0, 146,7.
一般手順H(スキーム20を参照)に従って、出発アルコール81e557mg(506μmol)から、表題化合物82e396mg(60.2%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.35 - 11.48 (m, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 7.56 -7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 7H), 6.87 (m, 4H), 5.77 - 5.96 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.93 - 5.01 (m, 1H), 4.31 - 4.51 (m, 2H), 3.94 - 4.11 (m, 4H), 3.53 - 3.92 (m, 4H), 3.73 (m, 6H), 3.33 - 3.49 (m, 3H), 3.03 - 3.21 (m, 2H), 2.83 - 2.99 (m, 1H), 2.62 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.48 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 6H), 1.45 (br s, 4H), 1.14 - 1.30 (m, 18H), 0.83 - 1.13 (m, 12H).
31P-NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ[ppm]: 147,7, 147,3, 147,2, 146,7.
出発化合物(15a、42、20a、63a、1.0当量)、DIPEA(5.0当量)およびDMAP(0.25当量)を、乾燥DCM(20ml/1.0mmol)に溶解した。無水コハク酸5.0当量を添加した後、溶液を室温で終夜(およそ16時間)撹拌して完全な変換を達成した。H2Oを添加した後、有機層を分離し、クエン酸の水溶液(10%)および飽和NaHCO3溶液で1回洗浄した。MgSO4で脱水した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、NEt31.0当量を添加した。溶媒を真空中で蒸発させた後、生成物を無色泡状物(NEt3塩)として単離した。
一般手順Kに従って、15a146mg(237μmol)から、シリカ(DCM/NEt3 99.5:0.5で事前調整、DCM中0~20%MeOH)上での精製の後に、所望のスクシネート83a112mg(57.9%、NEt3塩)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.85
イオン化方法:ES+:[M+H]+=716.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.34 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H), 6.88 (dd, J=8.99, 2.75 Hz, 4H), 5.81 (dd, J=9.84, 2.75 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.00 Hz, 1H), 4.32 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.08 (d, J=9.05 Hz, 1H), 2.95 (d, J=8.93 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.40 - 2.48 (m, 6H), 2.22 - 2.37 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 0.76 - 0.97 (m, 15H).
一般手順Kに従って、42 75mg(131μmol)から、所望のスクシネート83b73mg(71.9%、部分的にNEt3塩)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.85
イオン化方法:ES-:[M-H]-=673.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.38 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 9H), 6.88 (dd, J=8.93, 3.06 Hz, 4H), 5.89 (dd, J=10.03, 3.30 Hz, 1H), 4.62 (d, J=11.61 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.74 Hz, 1H), 3.76 - 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.51 - 3.63 (m, 2H), 3.03 (d, J=9.17 Hz, 1H), 2.95 (d, J=9.05 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
一般手順Kに従って、20a78mg(127μmol)から、シリカ(DCM/NEt3 99.5:0.5で事前調整、DCM中0~20%MeOH)上での精製の後に、所望のスクシネート84a50mg(48.3%、NEt3塩)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.86
イオン化方法:ES+:[M+H]+=716.2
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.32 (br s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H), 6.89 (d, J=8.80 Hz, 4H), 5.64 (dd, J=10.03, 2.93 Hz, 1H), 4.19 (d, J=11.25 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.42 (br d, J=8.80 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (br d, J=11.37 Hz, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (q, J=7.13 Hz, 6H), 2.28 - 2.40 (m, 5H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 15H).
一般手順Kに従って、63a69mg(119μmol)から、所望のスクシネート84b63mg(68.2%、部分的にNEt3塩)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES-:[M-H]-=673.3
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm]: 11.39 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H), 6.90 (d, J=8.93 Hz, 4H), 5.78 (dd, J=10.21, 3.36 Hz, 1H), 4.23 (d, J=11.25 Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.25 Hz, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 8H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.20 - 3.51 (m, 5H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 1.79 (s, 3H).
CPG固体支持体物質を真空中35℃で2時間乾燥させた。DMF(8ml、0.125mmol)中のスクシネート(83a、83b、84a、84b)1.0当量、TBTU1.2当量およびN-エチル-モルホリン1.2当量の溶液を室温で1時間撹拌し、次いでCPG固体支持体1.0当量(遊離アミノ30μmol/g、500Å)を含有するファルコンチューブ内に移した。DMF20mlで希釈した後、混合物を室温で24時間振盪した。固体支持体を濾過し、MeOH30ml(3×)、アセトン30ml(3×)およびジエチルエーテル30ml(3×)で洗浄した。
乾燥させた後、固体支持体を、ファルコンチューブ内において、キャッピング試薬A(THF、2,6-ルチジン、無水酢酸 8:1:1 v/v/v)15mlおよびキャッピング試薬B(N-メチルイミダゾール、THF 1:9 v/v)15mlで1時間処理した。上記の通り濾過および洗浄した後、固体物質を真空中35℃で2時間乾燥させた。ローディングは測光的に決定した。
スクシネート83a105mg(128.5μmol)を、一般手順Lに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)4.28gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体85a30.1μmol/g(4.25g)であると決定した。
スクシネート83b63mg(81μmol)を、一般手順Lに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)2.32gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体85b32.8μmol/g(2.31g)であると決定した。
スクシネート84a44mg(54μmol)を、一般手順Lに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)1.80gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体86a30.4μmol/g(1.76g)であると決定した。
スクシネート84b54mg(70μmol)を、一般手順Lに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)1.99gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体86b36.1μmol/g(2.00g)であると決定した。
出発化合物(75f、75g、75e、81d、81e、1.0当量)を、乾燥DCM(120ml、1.0mmol)に溶解した。無水コハク酸2.0当量およびDMAP3.0当量を添加した後、溶液を、完全な変換が達成されるまで室温で撹拌した。クエン酸の冷水溶液(10%)を添加し、有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をACN/H2O(1:1)に溶解し、凍結乾燥して、粗生成物を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
一般手順Mに従って、75f50mg(51μmol)から、所望のスクシネート87a54mg(98.1%、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.82
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1089.7
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.19 (br s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 - 7.39 (m, 9H), 6.81 - 6.91 (m, 4H), 5.82 (dd, J=9.78, 2.57 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.25, 3.30 Hz, 1H), 4.61 (d, J=11.25 Hz, 1H), 4.49 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.27 (d, J=11.49 Hz, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 3H), 3.82 - 3.95 (m, 1H), 3.68 -3.76 (m, 7H), 3.36 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (d, J=8.80 Hz, 1H), 2.96 (d, J=8.93 Hz, 1H), 2.81 -2.92 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 5H), 2.05 - 2.17 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.36 - 1.56 (m, 4H), 1.22 - 1.34 (m, 2H).
一般手順Mに従って、75g50mg(46μmol)から、所望のスクシネート87b55mg(99.8%、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=2.03
イオン化方法:ES+:[M+H]+=1187.8
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.20 (br s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H), 6.88 (dd, J=8.99, 2.87 Hz, 4H), 5.81 (dd, J=9.78, 2.69 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.19, 3.48 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.48 (d, J=8.56 Hz, 1H), 4.26 (d, J=11.25 Hz, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 3H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 7H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 3.04 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 5H), 2.05 - 2.20 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (m, 4H), 1.24 (br s, 16H).
一般手順Mに従って、81d150mg(150μmol)から、所望のスクシネート87c95mg(57.6%、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.78
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1101.4
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.20 (br s, 1H), 11.37 - 11.43 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.18 - 7.42 (m, 9H), 6.90 (m, 4H), 5.75 - 5.92 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.07 - 4.46 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.81 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (s, 7H), 3.36 - 3.49 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.93 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 8H), 2.10, 2.07 (2 x s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.72 - 1.79 (m, 6H), 1.51 (br s, 4H).
一般手順Mに従って、81e150mg(150μmol)から、所望のスクシネート87d102mg(62.3%、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.92
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1199.5
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.17 (br s, 1H), 11.36 - 11.45 (m, 1H), 7.79 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.17 - 7.45 (m, 9H), 6.84 - 6.94 (m, 4H), 5.76 - 5.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.08 - 4.45 (m, 3H), 3.97 - 4.05 (m, 3H), 3.80 -3.97 (m, 2H), 3.63 - 3.79 (m, 7H), 3.34 - 3.46 (m, 2H), 2.87 - 3.20 (m, 3H), 2.29 - 2.44 (m, 8H), 2.06 - 2.14 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 - 1.94 (m, 3H), 1.68 - 1.84 (m, 6H), 1.45 (br s, 4H), 1.24 (br s, 12H).
一般手順Mに従って、75e50mg(44.5μmol)から、所望のスクシネート87e54mg(99.2%、粗製)を得た。
LCMS-方法A:
UV波長[nm]=220:Rt[分]=1.81
イオン化方法:ES-:[M-H]-=1221.7
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.19 (b s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H), 6.88 (dd, J=8.93, 3.18 Hz, 4H), 5.81 (dd, J=9.90, 2.69 Hz, 1H), 5.21 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 11.49 Hz, 1H), 4.56 (d, J=8.56 Hz, 1H), 4.26 (d, J=11.49 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 3.71 -3.82 (m, 7H), 3.42 - 3.58 (m, 16H), 2.88 - 3.04 (m, 4H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.41 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
CPG固体支持体物質を真空中35℃で2時間乾燥させた。DMF(10ml/0.100mmol)中のスクシネート(87a~e)1.0当量、HBTU1.5当量およびDIPEA5.0当量の溶液を室温で10分間撹拌し、続いてCPG固体支持体(遊離アミノ30μmol/g、500Å)1.0当量を添加した。混合物を室温で24時間振盪した。固体支持体を濾過し、DCM20ml、DCM/MeOH(10:1)およびジエチルエーテル30mlで2回洗浄した。乾燥させた後、固体支持体を、ファルコンチューブ内において、キャッピング試薬A(THF、2,6-ルチジン、無水酢酸 8:1:1 v/v/v)15mlおよびキャッピング試薬B(N-メチルイミダゾール、THF 1:9 v/v)15mlで1時間処理した。上記の通り濾過および洗浄した後、固体物質を真空中35℃で2時間乾燥させた。ローディングは測光的に決定した。
スクシネート87a50mg(46μmol)を、一般手順Nに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)1.53gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体88a24.2μmol/gであると決定した。
スクシネート87b52mg(44μmol)を、一般手順Nに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)1.45gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体88b22.3μmol/gであると決定した。
スクシネート87c90mg(82μmol)を、一般手順Nに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)2.72gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体88c28.7μmol/gであると決定した。
スクシネート87d100mg(83μmol)を、一般手順Nに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)2.76gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体88d32.0μmol/gであると決定した。
スクシネート87e55mg(45μmol)を、一般手順Nに従って、CPG固体支持体(遊離アミン30μmol/g)1.50gに固定化した。最終ローディングは、固体支持体88e29.2μmol/gであると決定した。
(2S,6R)ジアステレオマー系列において、ヌクレオチド前駆体としてのホスホルアミダイトは「pre-l」と略記され、ヌクレオチド類似体は「l」と略記され、これに核酸塩基および数字が続き、これは式(I)および(II)におけるY基を指定する。両方の立体化学を区別するために、類似体(2R,6R)-ジアステレオ異性体は追加の「b」で示される。固体支持体については、略語「CPG-l」が上記の通りの追加の情報とともに使用される。標的化されたヌクレオチド前駆体、標的化されたヌクレオチド類似体および固体支持体は、上記の通りに略記されるが、「l」の代わりに「lg」が用いられる。
オリゴヌクレオチド合成およびsiRNA製造
すべてのオリゴヌクレオチドは、ABI394合成装置で合成した。5’-O-ジメトキシトリチル-チミジン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-tert-ブチルジメチルシリル-ウラシル-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-tert-ブチルジメチルシリル-N4-シチジン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-tert-ブチルジメチルシリル-N6-ベンゾイル-アデノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-tert-ブチルジメチルシリル-N2-イソブチリル-グアノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-メチル-ウラシル-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-メチル-N4-シチジン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-メチル-N6-ベンゾイル-アデノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-メチル-N2-イソブチリル-グアノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-デスオキシ-フルオロ-ウラシル-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-デスオキシ-フルオロ-N4-シチジン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-2’-デスオキシ-フルオロ-N6-ベンゾイル-アデノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイトおよび5’-O-ジメトキシトリチル-2’-デスオキシ-フルオロ-N2-イソブチリル-グアノシン-3’-O-(N,N-ジイソプロピル-2-シアノエチル)-ホスホルアミダイトのような標準的な保護基を有する市販の(Sigma Aldrich)DNA-、RNA-、2’-OMe-RNAおよび2’-デスオキシ-F-RNA-ホスホルアミダイト、ならびに対応する固体支持体物質(CPG-500Å、ローディング40μmol/g、ChemGenes)を、自動オリゴヌクレオチド合成に使用した。3’末端コレステロールコンジュゲートには、固体支持体3’-コレステロールSynBase(商標)CPG1000(link technologies)32μmol/gを使用した。
イオン交換:AKTA精製装置(Thermo Fisher Scientific DNAPac PA200半分取イオン交換カラム、8μm粒子、幅22mm×長さ250mm)。
緩衝液A:H2O1.50l、NaClO42.107g、EDTA438mg、TRIS1.818g、尿素540.54g、pH7.4。
緩衝液B:H2O1.50l、NaClO4105.34g、EDTA438mg、TRIS1.818g、尿素540.54g、pH7.4。オリゴヌクレオチドの単離を、4体積のエタノールの添加および-20℃での貯蔵により誘発される沈殿により達成した。
分取HPLC:Agilent1100シリーズ分取HPLC、(Waters XBridge(登録商標)BEH C18 OBD(商標)分取カラム130Å、5μm、10mm×100mm)。溶離液:アセトニトリル/水中酢酸トリエチルアンモニウム(0.1M)。凍結乾燥した後、生成物を2.5M NaCl溶液1.0mlおよびH2O4.0mlに溶解した。エタノール20mlを添加して-20℃で18時間貯蔵することにより沈殿させた後に、対応するNa+塩を単離した。
Tm-決定
PBS緩衝液(1×PBS)中siRNAの1.0μM溶液を、1℃/分の加熱速度で20~90℃にて分光光度計(Jasco V-650)において加熱した。吸光度を260nmで測定し、対応する温度に対してプロットした。90℃に到達した後、溶液を1℃/分の同じ速度で20℃まで冷却し、加熱冷却サイクルを繰り返した。融解温度を、2つの加熱曲線の変曲点の平均値として計算した。
ヒトHepG2細胞を37℃、5%CO2および95%RHで増殖させ、10%FBSを補充したMEM培地(ThermoFisher、カタログ番号41090)中で培養した。
HepG2細胞におけるノックダウン実験のために、20,000細胞/ウェルを、コラーゲンI被覆96ウェルプレート(Coming、カタログ番号356407)中で使用した。リバーストランスフェクションセットアップにおいて製造業者のプロトコールに従ってリポフェクタミンRNAiMAXトランスフェクション試薬(ThermoFisher)0.2μl/ウェルを使用して、細胞に、示した濃度のAHA-1siRNAをトランスフェクトし、培地交換することなく48時間インキュベートした。通常、N=4の技術的反復を試験サンプルごとに行った。
初代の新たなマウス肝細胞におけるIC50測定のために、コラーゲンI被覆96ウェルプレート中の細胞30,000個を、10倍希釈ステップを使用する1μM~1pMの範囲の濃度でsiRNAを用いる遊離取り込み条件下、48時間インキュベートした。各siRNAについての半最大阻害濃度(IC50)を、Biostat-Speed統計計算ツールを適用することにより計算した。結果は、RatkovskyおよびReedy(1986)による4パラメータロジスティックモデルを使用して得た。調整は、SAS v9.1.3ソフトウェアにおいてLevenberg-Marquardtアルゴリズムを使用する非線形回帰により得た。
siRNAトランスフェクションまたは遊離siRNA取り込みの48時間後、手順中のDNase工程を含む製造業者のプロトコールに従ったPromegaのSV96全RNA単離システム(カタログ番号Z3500)の使用法により、細胞RNAを回収した。
IFNαタンパク質濃度を、ヒトPBMCの上清において以下の通り定量した:細胞培養上清25μLを、MesoScale Discoveryの技術に基づく自己確立電気化学発光アッセイを適用してpan IFNαモノクローナル捕捉抗体(MT1/3/5、Mabtech)を使用する、IFNα濃度の測定に使用した。代替として、ヒトIFNα2aアイソフォーム特異的アッセイ(カタログ番号K151VHK)を、MesoScaleのU-PLEXプラットフォームに基づいて、かつ供給業者のプロトコールに従って適用した。
マウスTTR siRNAの細胞毒性は、各サンプルにおける細胞生存性/毒性の比率を決定することにより、遊離取り込み条件下での初代の新たなマウス肝細胞30,000個とのインキュベーションの72時間後に測定した。細胞生存性は、製造業者のプロトコールに従ってCellTiter-Gloアッセイ(Promega、カタログ番号G7570)を使用する細胞内ATP含量の決定により測定した。細胞毒性は、製造業者のプロトコールに従ってLDHアッセイ(Sigma、カタログ番号11644793001)を使用して上清において測定した。
siRNAを、50%マウス血清においてヌクレアーゼ安定性について試験した。この目的のために、マウス血清(Sigma、カタログ番号M5905)160μLを、37℃で0、8、24、32、48、56、72、80および96時間キュベートした。各時点で、反応物21μLを取り出し、停止溶液23μL(停止溶液3,000μLについて:組織および細胞溶解溶液(Epicentre、カタログ番号MTC096H)1123μL、20mg/mLプロテイナーゼK(Sigma、カタログ番号P2308)183μL、水1694μL)で65℃にて30分間クエンチした。Waters2695分離モジュールおよび2487デュアル吸光度検出器上でのHPLC分析の前に、RNaseを含まない水33μLを各サンプルに添加した。溶液50μLを、DNAPac PA200分析カラム(Thermo Scientific、カタログ番号063000)および以下の勾配を使用するHPLCにより分析した:
融点により測定される例示的siRNAの安定性
AHA-1(siRNA-1)を標的とするsiRNA配列において、センス鎖のすべてのrU-ヌクレオチドを、iPr-モルホリン-Uヌクレオチド類似体lU3およびlU3bにより連続的に置き換えた。センス鎖の3’末端から出発し、ホスホルアミダイトビルディングブロックとしてpre-lU3bを使用する、連続的な置き換えにより、修飾センス鎖ss2(1個のlU3b)~ss6(5個のlU3b)を得、これを未修飾アンチセンス鎖as1とアニーリングして、lU3b修飾二本鎖siRNA-2~siRNA-6(表1~3)を得た。ヌクレオチド前駆体としてpre-lU3を使用する類似体ジアステレオマー系列により、対応する二本鎖siRNA-9~siRNA13(表1~3)を得た。
・センス鎖(ss14~ss19)において1~6個のlU1b-ビルディングブロックを有する二本鎖siRNA-16~siRNA-21をもたらす、lU1b-ヌクレオチド、または
・センス鎖(ss20~ss25)において1~6個のlU1-ビルディングブロックを有する二本鎖siRNA-22~siRNA-27をもたらす、lU1-ヌクレオチド。
時間における例示的siRNAの安定性
表7~10は、使用した対照配列を含む。
本開示による修飾siRNAによる標的遺伝子のインビトロ阻害
表14~18に含まれる配列を使用した(ヌクレオチド類似体lT3およびlT3bを含有するオーバーハングで合成したAHA1-配列)。
AHA-1配列に基づいて、センス鎖における3’末端オーバーハングを、pre-lT3-またはpre-lT3b-ヌクレオチド前駆体を使用して結合した。両方のヌクレオチド類似体について、追加のコレステロール置換基を有するいくつかの実施例化合物(オリゴヌクレオチド合成の章を参照)において、8個までのlT3-またはlT3b-ヌクレオチドをセンス鎖に結合した。両系列についての合成したセンス鎖を、表14(lT3含有3’-オーバーハング)および表17(lT3b含有3’-オーバーハング)に列挙する。
本開示による修飾siRNAによる標的遺伝子発現のインビボ阻害
表19~21に含まれる配列を使用した。
GalNAc-siRNAコンジュゲートのインビボ活性の実証、およびRNA干渉活性に対するGalNAc結合用の異なるsiRNAビルディングブロックの影響の比較
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=5の群にてsiRNA1-1~siRNA1-12またはPBS(模擬対照)2.5mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成を、表19~表21に列挙する。図1.1に示すように、投与前後に血液サンプルを採取した。siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
図3a/bから分かるように、センス鎖の二重PS-安定化3’末端を有しないsiRNA(siRNA1-1、siRNA1-3、siRNA1-6およびsiRNA1-9)は、極めて弱いノックダウンのみを示し、およそ2週間以内にベースラインに戻る。
インビボ実施例4.1からの選択化合物の用量依存的インビボ活性および急性毒性評価
方法
動物研究
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6(0.5および2.5mpkについて)またはn=4(20mpkについて)の群にて、siRNAまたはPBS(模擬対照)0.5、2.5または20mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成は、表19~表21で参照される。動物を、処置の48時間後に屠殺し、血液を血液学的分析、臨床化学のために採取し、臓器を回収し、秤量した。血球計数をscil Vet動物用血球計数装置で実行し、臨床化学分析をRoche Cobasシステムで実行した。
siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
タンパク質およびmRNAレベルの両方が、投与の48時間後に用量依存的に、すべての試験された活性siRNAにより低減した。mRNAおよびタンパク質低減は、平行して起こった。試験された活性物質の中で、siRNA1-4、1-5および1-8の間では有意差は観察されなかった一方、siRNA1-10は、特に処置用量0.5および2.5mpkで、前者のものと比較してわずかに顕著さが劣る効能を示した。これは、図4に示す縦断的研究からの観察に一致する。
本開示による修飾siRNAによる標的遺伝子発現のインビボ阻害
インビボ実施例5.1:
GalNAc-siRNAコンジュゲートのインビボ活性の実証、ならびにRNA干渉活性に対する異なる二本鎖配置および組合せの影響の比較。
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=5の群にて、GalNAc-siRNA(インビボ実施例1との比較のためにsiRNA1-8について+2.5mpk)またはPBS(模擬対照)1mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成を、表23~表25に列挙する。図6に示すように、投与前後に血液サンプルを採取した。siRNA標的TTRを、市のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
センス鎖の5’末端にlgT3-オーバーハングのみを有し、センスまたはアンチセンス鎖の3’末端に追加のlT-オーバーハング(lT=lT1~lT9)を有しない対照siRNA1-8と比較して、図6a/bは、センス鎖の3’末端にlT3の追加の結合を有するsiRNA2-5が、5’末端にも3’末端にもPS基を有しないセンス鎖を使用して、対照siRNA1-8と同等のインビボ性能を示すことを示しており、ここでsiRNA1-8は3’末端に2個のPS基をさらに有している。
用量依存的インビボ活性および急性毒性評価を、インビボ実施例5.1から選択した化合物について決定した。
動物研究
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6(0.5および2.5mpkについて)またはn=5(25mpkについて)の群にて、siRNAまたはPBS(模擬対照)0.5、2.5または25mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成は、表23~表25で参照される。動物を、処置の48時間後に屠殺し、血液を血液学的分析、臨床化学のために採取し、臓器を回収し、秤量した。血液学的血球計数をscil Vet動物用血球計数装置で実行し、臨床化学分析をRoche Cobasシステムで実行した。
siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
タンパク質およびmRNAレベルの両方が、投与の48時間後に用量依存的に、すべての試験されたsiRNAにより低減した。mRNAおよびタンパク質低減は、平行して起こった。試験された活性物質の中で、siRNA1-8および2-5の間では有意差は観察されなかった一方、siRNA2-7は、特に処置用量0.5および2.5mpkで、前者のものと比較してわずかに顕著さが劣る効能となる傾向を示した。
表27に示すように、PS-安定化センスまたはアンチセンス3’末端をlT-オーバーハングの結合により置き換えることが、インビトロ安定性の増大につながっている。
本開示による修飾siRNAによる標的遺伝子発現のインビボ阻害
PEG-GalNAc-siRNAコンジュゲートのインビボ活性の実証、およびRNA干渉活性に対する異なるPEG-GalNAcビルディングブロックの影響の比較。
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6の群にて、PEG-GalNAc-siRNAまたはPBS(模擬対照)5mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成を、表28~表30に列挙する。図9a/bに示すように、投与前後に血液サンプルを採取した。siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
ここでもまた、5’末端におけるlgT-ビルディングブロック(lgT=lgT5、lgT6、lgT7、lgT8およびlgT9)の結合(siRNA3-6~siRNA3-10)には、類似体3’末端対応物(siRNA3-1~siRNA3-5)に優る明らかな利益がある。TTR-mRNAの明らかなノックダウンを既に示している、lgT3含有siRNA1-8と比較して、PEG型類似体siRNA3-7およびsiRNA3-8は、改善された作用持続時間を30日後に示している。lgT6およびlgT7が、モルホリン-NおよびGalNAc-部分の間に、より長いリンカーを含有しているので、これは予想外の結果である。連結単位のPEG構造は、対応するsiRNAのインビボ効力に対して正の効果を有すると思われる。
インビボ実施例6.1から選択した化合物の用量依存的インビボ活性および急性毒性評価
方法
動物研究
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6(0.5および2.5mpkについて)またはn=5(25mpkについて)の群にて、siRNAまたはPBS(模擬対照)0.5、2.5または25mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成は、表25~表27で参照される。動物を、処置の48時間後に屠殺し、血液を血液学的分析、臨床化学のために採取し、臓器を回収し、秤量した。血液学的血球計数をscil Vet動物用血球計数装置で実行し、臨床化学分析をRoche Cobasシステムで実行した。
siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
タンパク質およびmRNAレベルの両方が、投与の48時間後に用量依存的に、すべての試験された活性siRNAにより低減した。mRNAおよびタンパク質低減は、平行して起こった。試験された活性物質の中では、いかなる用量でも、タンパク質またはmRNAレベルのいずれにおいても有意差は観察されなかった。
本開示による修飾siRNAによる標的遺伝子発現のインビボ阻害
インビボ実施例7.1:
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6の群にて、siRNAまたはPBS(模擬対照)1mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成を、表32~表34に列挙する。図12a/bに示すように、投与前後に血液サンプルを採取した。siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
結果(図12a/12bを参照)
2つの陽性対照siRNA4-1およびsiRNA4-2を比較することにより、初期のホスホチオエート安定化と比較して、センス鎖の3’末端におけるlT4-lT4-オーバーハングに明らかな利益があることが確認される。
インビボ実施例7.1からの選択化合物の用量依存的インビボ活性および急性毒性評価
方法
動物研究
C57BL/6Nマウス(雌性20~22g;Charles River、ドイツ)を、n=6(0.5および2.5mpkについて)またはn=5(25mpkについて)の群にて、siRNAまたはPBS(模擬対照)0.5、2.5または25mpkの単回用量で皮下処置した。投与された化合物の配列および化学組成は、表32~表34で参照される。動物を、処置の48時間後に屠殺し、血液を血液学的分析、臨床化学のために採取し、臓器を回収し、秤量した。血液学的血球計数をscil Vet動物用血球計数装置で実行し、臨床化学分析をRoche Cobasシステムで実行した。
siRNA標的TTRを、市販のELISAアッセイ(Alpco Diagnostics、カタログ番号:41-PALMS-E01)により血清から定量した。
タンパク質およびmRNAレベルの両方が、投与の48時間後に用量依存的に、すべての試験された活性siRNAにより低減した。mRNAおよびタンパク質低減は、平行して起こった。試験された活性物質の中では、いかなる用量でも、タンパク質またはmRNAレベルのいずれにおいても有意差は観察されなかった。
本開示に記載の修飾オリゴヌクレオチドの分析データ
8.1.一本鎖オリゴヌクレオチドの分析結果
Claims (31)
- 式(I)の化合物:
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- P1およびP2は各々独立して、H、反応性リン基または保護基であり、
反応性リン基は、ホスホラミダイト、Hホスホネート、アルキルホスホネート、またはホスフェートであって、任意選択的に、反応性リン基は、天然ホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ボラノホスフェート、ボラノチオホスフェート、ホスホネート、ハロゲン置換ホスホネートおよびホスフェート、ホスホラミデート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、チオホスホジエステル、チオホスホトリエステル、ジホスフェートならびにトリホスフェートからなる群から選択され、
保護基は、ヒドロキシル-保護基であって、任意選択的に、保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bzl)、ベンジル(Bn)、イソブチリル(iBu)、フェニルアセチル、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)、ベータ-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、メトキシメチルエーテル(MOM)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(Trt)、メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル](MMT)、ジメトキシトリチル(DMT)、トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチルエーテル(TOM)、トリ-イソプロピルシリルエーテル(TIPS)、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル(EE)、N,N-ジメチルホルムアミジンおよび2-シアノエチル(CE)からなる群から選択され;
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OもしくはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、または
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中:
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)もしくは-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OもしくはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基および(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
もしくは
R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、または(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdの各々は独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)。 - Yは、NR1であり、
- R1は、場合により置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、非置換(C1~C16)アルキル基であり、これには、メチル、イソプロピル、ブチル、オクチル、ヘキサデシルからなる群から選択されるアルキル基が含まれるか、または
- R1は、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基であるか、または
- R1は、シクロヘキシル基であるか、または
- R1は、(C6~C14)アリール基によって置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、フェニル基によって置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、フェニル基によって置換されたメチル基であり、
P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2およびBは、一般式(I)について定義された通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Yは、N-C(=O)-R1であり、
- R1は、場合により置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、メチルおよびペンタデシルからなる群から選択され、
P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2およびBは、一般式(I)について定義されたのと同じ意味を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Yは、NR1であり、R1は、-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)、-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、細胞標的化部分である)であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、または(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1は、基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3であり、mは0であり、pは0、1、2、3または4であり、R3は、細胞標的化部分であり、B、P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2およびR2は、式(I)の化合物の一般定義における通りである、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- - R2はエチレン基であり、pは0であるか、または
- R2はペンチレン基であるか、または
- R2は(C12)アルキレン基であり、
X1およびX2はいずれも、水素原子である、請求項4に記載の式(I)の化合物。 - R2はエチレン基であり、pは1、2、3または4であり、X1およびX2はいずれも、水素原子である、請求項5に記載の式(I)の化合物。
- mは1であり、pは0、1または2であり、R3は、細胞標的化部分であり、R2、B、P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2は、式(I)の化合物の一般定義における通りである、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- R2は、
- ブチレン、
- (C11)アルキレン、または
- メチレン
であり、X1およびX2はいずれも、水素原子を表し、B、P1、P2、Ra、Rb、RcおよびRdは、一般式(I)について定義された通りである、請求項8に記載の式(I)の化合物。 - R2は、メチレン基であり、pは1または2であり、R3は、細胞標的化部分であり、B、P1、P2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2は、一般式(I)について定義された通りである、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- R3は、3,4,6-トリ-O-アセチル-D-N-アセチルガラクトシルアミンである、請求項11に記載の式(I)の化合物。
- Bは、場合により保護されており、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンおよび置換プリンを含む群から選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- - P1またはP2の一方は、O-4,4’-ジメトキシトリチル基であり、P1およびP2の他方は、H、反応性リン基もしくは保護基であるか、または
- P1およびP2の一方は、2-シアノエチル-N,Nジイソプロピルホスホラミダイト基であり、P1およびP2の他方は、保護基であるか、または
- P1およびP2の一方は、2-シアノエチル-N,Nジイソプロピルホスホラミダイト基であり、P1およびP2の他方は、O-4,4’-ジメトキシトリチル基であり、
Y、B、X1、X2、Ra、Rb、RcおよびRdは、請求項1において定義された通りである、請求項1~13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 式(II)の化合物:
- Bは、複素環式核酸塩基であり;
- L1およびL2の一方は、式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であり、L1およびL2の他方は、H、保護基、リン部分または式(II)の化合物とオリゴマー化合物とを連結するヌクレオシド間連結基であって、
保護基は、ヒドロキシル-保護基であって、任意選択的に、保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bzl)、ベンジル(Bn)、イソブチリル(iBu)、フェニルアセチル、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)、ベータ-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、メトキシメチルエーテル(MOM)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(Trt)、メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル](MMT)、ジメトキシトリチル(DMT)、トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチルエーテル(TOM)、トリ-イソプロピルシリルエーテル(TIPS)、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル(EE)、N,N-ジメチルホルムアミジンおよび2-シアノエチル(CE)からなる群から選択され、
リン部分は、ホスホラミダイト、Hホスホネート、アルキルホスホネート、またはホスフェートであって、任意選択的に、リン部分は、天然ホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ボラノホスフェート、ボラノチオホスフェート、ホスホネート、ハロゲン置換ホスホネートおよびホスフェート、ホスホラミデート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、チオホスホジエステル、チオホスホトリエステル、ジホスフェートならびにトリホスフェートからなる群から選択され、
- Yは、O、NH、NR1またはN-C(=O)-R1であり、R1は:
・ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基、(C5~C14)ヘテロアリール基、-O-Z1、-N(Z1)(Z2)、-S-Z1、-CN、-C(=J)-O-Z1、-O-C(=J)-Z1、-C(=J)-N(Z1)(Z2)および-N(Z1)-C(=J)-Z2(式中、
Jは、OまたはSであり、
Z1およびZ2の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C20)アルキル基、
・ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基、
・基-[C(=O)]m-R2-(O-CH2-CH2)p-R3(式中、
mは、0または1を意味する整数であり、
pは、0~10の範囲の整数であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基、-O-Z3、-N(Z3)(Z4)、-S-Z
3、-CN、-C(=K)-O-Z3、-O-C(=K)-Z3、-C(=K)-N(Z3)(Z4)または-N(Z3)-C(=K)-Z4(式中、
Kは、OまたはSであり、
Z3およびZ4の各々は独立して、H、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基である)によって場合により置換された(C1~C20)アルキレン基であり、
R3は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ基、(C3~C8)シクロアルキル基、(C3~C14)複素環、(C6~C14)アリール基もしくは(C5~C14)ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、
または、R3は、細胞標的化部分である)
であり、
- X1およびX2は各々独立して、水素原子、または(C1~C6)アルキル基であり、
- Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、Hまたは(C1~C6)アルキル基である)
または薬学的に許容されるその塩を含むオリゴヌクレオチド。 - Yは、NR1であり、
- R1は、非置換(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、非置換(C1~C16)アルキル基であり、これには、メチル、イソプロピル、ブチル、オクチル、ヘキサデシルを含む群から選択されるアルキル基が含まれるか、または
- R1は、ハロゲン原子および(C1~C6)アルキル基から選択される1つまたはそれ以上の基によって場合により置換された(C3~C8)シクロアルキル基であるか、または
- R1は、シクロヘキシル基であるか、または
- R1は、(C6~C14)アリール基によって置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、フェニル基によって置換されたメチル基であり、
L1、L2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2、R2、R3およびBは、一般式(II)について定義されたのと同じ意味を有する1つもしくはそれ以上の式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。 - YはN-C(=O)-R1であり、
- R1は、場合により置換された(C1~C20)アルキル基であるか、または
- R1は、メチルおよびペンタデシルを含む群から選択され、
L1、L2、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2、R2、R3およびBは、請求項15において定義されたのと同じ意味を有する1つもしくはそれ以上の式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。 - Bは、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンおよび置換プリンを含む群から選択される1つもしくはそれ以上の式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。
- ヌクレオシド間連結基は独立して、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネートおよびホスホラミデート主鎖連結基からなる群から選択される1つもしくはそれ以上の式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2~10個の式(II)の化合物、および/または、1つまたはそれ以上の標的化されたヌクレオチド類似体、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。
- 二本鎖オリゴヌクレオチドであって、請求項15~21のいずれか1項において定義された通りの1つまたはそれ以上の式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む前記二本鎖オリゴヌクレオチド。
- 低分子干渉RNA(siRNA)であって、請求項15~21のいずれか1項において定義された通りの1つまたはそれ以上の式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む前記低分子干渉RNA。
- 式(I-A)の化合物
a)式(X)の化合物
と、酸化剤との反応による、式(X)の該
化合物の酸化の工程であって、それによって、以下の式(XI)の化合物:
b)式(XI)の化合物を、式(XII)の化合物
R1-NH2 (XII)
(式中、R1は、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りである)
の存在下で還元的アミノ化の工程にかけて、式(I-A)の化合物:
を得る工程
を含む前記方法。 - 過酸化剤がヨウ素酸ナトリウム(NaIO 4 )である、請求項24に記載の方法。
- 式(I-C)の化合物:
a)式(XV)の化合物
- A1、A2およびA3は、OHまたはO-C(=O)-R4であり、
R4は、(C1~C6)アルキルまたは(C6~C10)アリール基であり;
- A4は、OH、O-C(=O)-R4またはNHC(=O)-R5であり、R4は、上で定義された通りであり、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基であり、
- Y-CHOは、還元的アミノ化反応によって、Xと等しい-Y-CH2-に移行され、Xは、式-(CH2-CH2-O)p-R2-(式中、pおよびR2は、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りである)の基である)
を、式(XIII)の化合物
と、還元的アミノ化によって反応させて、式(I-C)の化合物
を含む前記方法。 - 式(I-D)の化合物
式(XVI)の化合物
- A1、A2およびA3は、OHまたはO-C(=O)-R4であり、
R4は、(C1~C6)アルキルまたは(C6~C10)アリール基であり;
- A4は、OH、O-C(=O)-R4、またはNHC(=O)-R5であり、R4は、上で定義された通りであり、R5は、ハロゲン原子によって場合により置換された(C1~C6)アルキル基であり、
- Xは、式-(CH2-CH2-O)p-R2-(式中、pおよびR2は、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りである)の基である)
を、式(XIII)の化合物
と、ペプチドカップリング条件下で反応させて、式(I-D)の化合物を得る工程
を含む前記方法。 - 式(I’)の化合物:
R7は、固体支持体材料を表し、rは、2、3および4から選択される整数であって、
保護基は、ヒドロキシル-保護基であって、任意選択的に、保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bzl)、ベンジル(Bn)、イソブチリル(iBu)、フェニルアセチル、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)、ベータ-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、メトキシメチルエーテル(MOM)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(Trt)、メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル](MMT)、ジメトキシトリチル(DMT)、トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチルエーテル(TOM)、トリ-イソプロピルシリルエーテル(TIPS)、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル(EE)、N,N-ジメチルホルムアミジンおよび2-シアノエチル(CE)からなる群から選択され
Y、B、X1、X2、Ra、Rb、RcおよびRdは、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りである)。 - T1およびT2の一方は、C(=0)(CH2)r-C(=0)NH-R7であり、
R7は、CPG固体支持体またはポリスチレン固体支持体であり、
T1およびT2の他方は、保護基であり、rは2である、請求項30に記載の式(I’)の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18305239.8 | 2018-03-07 | ||
EP18305239 | 2018-03-07 | ||
EP18306497.1 | 2018-11-15 | ||
EP18306497 | 2018-11-15 | ||
PCT/EP2019/055546 WO2019170731A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-03-06 | Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021517126A JP2021517126A (ja) | 2021-07-15 |
JPWO2019170731A5 JPWO2019170731A5 (ja) | 2022-03-07 |
JP7417529B2 true JP7417529B2 (ja) | 2024-01-18 |
Family
ID=65724384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020546480A Active JP7417529B2 (ja) | 2018-03-07 | 2019-03-06 | ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11897911B2 (ja) |
EP (1) | EP3762395A1 (ja) |
JP (1) | JP7417529B2 (ja) |
CN (1) | CN112105625A (ja) |
WO (1) | WO2019170731A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019170731A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Sanofi | Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same |
US20220025367A1 (en) | 2018-11-23 | 2022-01-27 | Sanofi | Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl8 |
JP2022546040A (ja) | 2019-08-27 | 2022-11-02 | サノフイ | Pcsk9を阻害するための組成物および方法 |
EP4025582A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-07-13 | Sanofi | Oligonucleotides containing nucleotide analogs |
CN116887842A (zh) | 2020-10-16 | 2023-10-13 | 赛诺菲 | 用于抑制angptl3的新型rna组合物和方法 |
WO2022079221A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Sanofi | Rna compositions and methods for inhibiting lipoprotein(a) |
CN116368146A (zh) | 2020-10-20 | 2023-06-30 | 赛诺菲 | 脱唾液酸糖蛋白受体的新型配体 |
WO2024002006A1 (zh) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | 大睿生物医药科技(上海)有限公司 | 具有增强的稳定性的核苷酸替代物 |
WO2024073732A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified double-stranded rna agents |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004044245A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation |
WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US186174A (en) | 1877-01-09 | Improvement in rotary churns | ||
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
EP0406309A4 (en) | 1988-03-25 | 1992-08-19 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5665710A (en) | 1990-04-30 | 1997-09-09 | Georgetown University | Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions |
US5192749A (en) * | 1990-05-21 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4'-substituted nucleosides |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
DK0541722T3 (da) | 1990-08-03 | 1996-04-22 | Sterling Winthrop Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af genekspression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
JPH06505704A (ja) | 1990-09-20 | 1994-06-30 | ギリアド サイエンシズ,インコーポレイテッド | 改変ヌクレオシド間結合 |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
JPH08500481A (ja) | 1992-05-11 | 1996-01-23 | リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ウイルスの複製を阻害するための方法および薬剤 |
US5977343A (en) | 1992-05-14 | 1999-11-02 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
JPH07509133A (ja) | 1992-07-17 | 1995-10-12 | リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 動物疾患の処置のための方法および剤 |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
ATE160572T1 (de) | 1993-03-31 | 1997-12-15 | Sanofi Sa | Oligonucleotide mit amidverkettungen die phosphoesterverkettungen einsetzen |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
DE69634084T2 (de) | 1995-06-07 | 2005-12-08 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Herstellung von lipid-nukleinsäure partikeln duch ein hydrophobische lipid-nukleinsäuree komplexe zwischenprodukt und zur verwendung in der gentransfer |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5889136A (en) | 1995-06-09 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Orthoester protecting groups in RNA synthesis |
US6001311A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-14 | Protogene Laboratories, Inc. | Apparatus for diverse chemical synthesis using two-dimensional array |
US6054576A (en) | 1997-10-02 | 2000-04-25 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Deprotection of RNA |
US6111086A (en) | 1998-02-27 | 2000-08-29 | Scaringe; Stephen A. | Orthoester protecting groups |
CA2326823A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression |
JP2002520038A (ja) | 1998-07-20 | 2002-07-09 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | リポソームカプセル化核酸複合体 |
US6995259B1 (en) | 1998-10-23 | 2006-02-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | Method for the chemical synthesis of oligonucleotides |
AU8695901A (en) | 2000-09-01 | 2002-03-13 | Ribozyme Pharm Inc | Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7205399B1 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Methods and reagents for oligonucleotide synthesis |
US6989442B2 (en) | 2002-07-12 | 2006-01-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Deprotection and purification of oligonucleotides and their derivatives |
ES2351674T3 (es) * | 2006-01-27 | 2011-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6. |
JP6005628B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2016-10-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 修飾ヌクレオシド、その類似体、およびこれらから調製されるオリゴマー化合物 |
WO2015179742A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genzyme Corporation | Multiple oligonucleotide moieties on peptide carrier |
US20160186174A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-06-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted morpholino compounds analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom |
JP2018530587A (ja) * | 2015-10-16 | 2018-10-18 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | mRNAキャップ類似体およびmRNAキャッピングの方法 |
IL291323B2 (en) * | 2016-07-15 | 2023-09-01 | Am Chemicals Llc | Solid non-nucleoside supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide synthesis |
WO2019170731A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Sanofi | Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same |
EP4025582A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-07-13 | Sanofi | Oligonucleotides containing nucleotide analogs |
-
2019
- 2019-03-06 WO PCT/EP2019/055546 patent/WO2019170731A1/en unknown
- 2019-03-06 JP JP2020546480A patent/JP7417529B2/ja active Active
- 2019-03-06 US US16/978,603 patent/US11897911B2/en active Active
- 2019-03-06 CN CN201980030347.1A patent/CN112105625A/zh active Pending
- 2019-03-06 EP EP19709884.1A patent/EP3762395A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004044245A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation |
WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210115075A1 (en) | 2021-04-22 |
CN112105625A (zh) | 2020-12-18 |
EP3762395A1 (en) | 2021-01-13 |
WO2019170731A1 (en) | 2019-09-12 |
US11897911B2 (en) | 2024-02-13 |
JP2021517126A (ja) | 2021-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7417529B2 (ja) | ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物 | |
US20220372063A1 (en) | Oligonucleotides containing nucleotide analogs | |
EP3183260B1 (en) | Modified oligonucleotides and methods for their synthesis | |
TW201904587A (zh) | 寡核苷酸組合物及其使用方法 | |
TW201908483A (zh) | 寡核苷酸組合物及其使用方法 | |
AU2005327517B2 (en) | Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage | |
JP2021502120A (ja) | 細胞におけるlpaの発現を抑制するための核酸 | |
CN111050806A (zh) | 寡核苷酸组合物及其使用方法 | |
AU2014219019B2 (en) | Short interfering nucleic acid (siNA) molecules containing a 2' internucleoside linkage | |
KR20190040033A (ko) | 가역적으로 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 그의 용도 | |
US20240092819A1 (en) | Novel ligands for asialoglycoprotein receptor | |
JP2022507282A (ja) | 細胞におけるlpaの発現を抑制するための核酸 | |
US20230159922A1 (en) | Modified oligomeric compounds and uses thereof | |
Watts | The medicinal chemistry of antisense oligonucleotides | |
CN116802295A (zh) | 用于抑制中枢神经系统中的基因表达的组合物和方法 | |
WO2022098990A1 (en) | Targeted conjugates comprising modified sirna | |
WO2023245061A2 (en) | Lipid conjugates for the delivery of therapeutic agents to cns tissue | |
AU2022280863A9 (en) | Rnai agents for inhibiting expression of mucin 5ac (muc5ac), compositions thereof, and methods of use | |
TW202417628A (zh) | 糖原病Ia型治療藥 | |
CN116916963A (zh) | 具有二胺支架的用于靶向递送治疗剂的多价配体簇 | |
CN117836006A (zh) | 用于递送治疗活性剂的配体缀合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230221 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231122 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7417529 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |