CN101448798A - 用于调节fxr的化合物和方法 - Google Patents

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CN101448798A CNA2007800182402A CN200780018240A CN101448798A CN 101448798 A CN101448798 A CN 101448798A CN A2007800182402 A CNA2007800182402 A CN A2007800182402A CN 200780018240 A CN200780018240 A CN 200780018240A CN 101448798 A CN101448798 A CN 101448798A
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R·A·多蒂
M·S·道林
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P·A·兰德
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N·B·曼特洛
J·M·奥乔阿达
L·S·施特尔策
R·E·斯蒂茨
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Abstract

本发明公开了可用于治疗血脂异常和相关疾病的式(I)化合物，其中各变量如本文所定义，以及它们的药物组合物和使用方法。

Description

用于调节FXR的化合物和方法
发明领域
本发明涉及药物有机化学、药理学和药学领域。具体而言，本发明涉及可用于治疗与血脂异常相关疾病的新化合物。
发明背景
血脂异常和血脂异常相关疾病，例如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风等，是死亡、发病率和经济损失的主要原因。血脂、尤其是胆固醇部分被认为在心血管健康中具有重要作用。需要对血脂如甘油三酯、HDL胆固醇和LDL胆固醇进行适当调节。
正在进行各种努力以提供治疗血脂异常相关疾病的安全、有效的分子实体。例如，国际申请WO 2004/048349 A1公开了可用作法尼醇X受体(FXR)激动剂的化合物。
FXR激动剂是调节控制甘油三酯、胆固醇和碳水化合物代谢的基因转录的核受体的配体。尽管有以上以及其他一些努力，仍然需要发现和开发被认为是FXR的(1)强效、(2)高效(基于体内模型)和/或(3)选择性激动剂的化合物。这类化合物将可用于治疗以不可取的血脂状况为特征或由其导致的障碍，包括血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病和相关疾病。
本发明提供这样的化合物，其据信是FXR的(1)强效、(2)高效(基于体内模型)和/或(3)选择性激动剂。
发明概述
本发明涉及下式化合物或其可药用盐，
Figure A200780018240D00091
其中
p是0、1或2；
X1是C或N且X2是C或N；条件是X1和X2不都是N；
R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤代；
R3独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤代；
R4b选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基和C4-C5烷基环烷基；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C3烷基；
R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤代和-NO2；
L1选自键、CRa＝CRb、乙炔基、C1-C3烷基-S-、C1-C3烷基-O-、N(Rc)-C1-C3烷基和-C1-C3烷基-N(Rc)-，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C3烷基；且Rc独立地选自H、C1-C5烷基、C1-C3烷基苯基和C4-C8烷基环烷基；
Ar1选自吲哚基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、吲唑基、萘基、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和呋喃基，各自任选地被一个或两个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤代、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、-OC1-C2烷基苯基和NHC(O)R10；
R7选自-COOH、-C1-C3烷基COOH、-O-C1-C3烷基COOH、-C3-C8环烷基COOH和-CONR11R11；
每个R10独立地选自氢、C1-C3烷基和苯基；
每个R11独立地是氢或C1-C5烷基。
本发明的化合物是FXR激动剂。本发明化合物可用于有利地改变脂质状况，包括但不限于降低总胆固醇、降低LDL胆固醇，降低VLDL胆固醇水平、升高HDL水平、降低甘油三酯水平且有利地致敏响应于葡萄糖水平的胰岛素生成。因此，本发明提供治疗FXR介导的病症如血脂异常和与血脂异常相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还提供包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途。
发明详述
本文所用的术语“血脂异常”指的是血液中脂质和脂蛋白的异常或其量异常，以及由这类异常导致、引起、加重或附属的疾病状态(参见Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，第29版，W.B Saunders publishingCompany，纽约，NY)。本文所使用的血脂异常定义所涵盖的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁淤积和高胆固醇血症。
本文所用的短语“与血脂异常相关的疾病”指的是疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉疾病、中风和高血压。与血脂异常相关的疾病还包括代谢疾病如肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和其并发症。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病性视网膜病。
本文所用的术语“患者”指的是人、宠物(例如狗和猫等)和牲畜。
术语“治疗”包括改善、中止、遏制、减缓和逆转血脂异常和血脂异常相关疾病的病理学症状的进展或减轻其严重程度。
本文所用的术语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，其是经批准治疗方案的一部分，或由资格从业者确定，按指示充分服用、用于治疗本文所述病症或其有害效果。
术语“可药用的”在本文用作形容词，意指基本上对接受患者无害。
术语“C1-C3烷基”表示具有1至3个碳原子的直链或支链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。本领域技术人员理解，“C1-C3烷基”与“C1-C3亚烷基”同义，后者是当“C1-C3烷基”被夹在两个基团中间以至于其成为二基的二基。类似地，术语“C1-C4烷基”或“C1-C5烷基”或“C1-C6”分别指的是具有1至4或1至5或1至6个碳原子的直链或支链烷基。
术语“C2-C4链烯基”等表示具有至少一条双键且具有2至4个碳原子的直链或支链烃部分。实例包括但不限于乙烯基、丙稀基、2-丁烯基。
术语“C2-C4炔基”等表示具有至少一条三键且具有2至4个碳原子的直链或支链烃部分。实例包括但不限于乙烯基、丙炔基、2-丁炔基等。
术语“C3-C6环烷基”指的是具有3至6个碳原子(或如所示)的饱和碳环，包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。类似地，术语“C3-C8环烷基”指的是具有3至8个碳原子的饱和碳环，包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“C4-C5烷基环烷基”指的是烷基和环烷基的组合以使得总碳原子数是4至5。例如，C4-C5烷基环烷基包括-CH2环丙基，即甲基环丙基，其是C4烷基环烷基。
术语“卤代”意指卤素，包括碘、氯、溴和氟。
术语“C1-C3卤代烷基”指的是被1、2、3或多个如所示或化学上适合的卤素原子取代的C1-C3烷基(或如所示)。C1-C3卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯丙基。
“C1-C3烷氧基”是通过氧连接的C1-C3烷基部分。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-OMe(OCH3))、乙氧基(-OEt(-OCH2CH2))、丙氧基(-OPr(-OCH2CH2CH2))、异丙氧基(-OiPr(-OCHCH3CH3))等。
作为烷基氧基提及的术语“-C1-C3烷基-O-”表示终止于氧原子的烷基(C1-C5烷基或如所示)，不同于从左至右理解的烷氧基(-O-C1-C5烷基)。例如基团如-CH2O-、-CH2CH2O-和-CH(CH3)O-在本文被归类为烷基氧基。
术语“C1-C3卤代烷氧基”指的是C1-C3烷氧基，其中烷基部分上的一个或多个氢原子已经被卤素替代。C1-C3卤代烷氧基的实例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-卤代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基，直至且包括具有所示碳原子数的类似基团。
应该理解，当Ar1是双环时，Ar1与含R6的环的连接可以在双环的任意碳原子上，除非另外指出。
本发明的化合物可以以任意一种其异构体存在，所有这些都是本发明的目的。某些本发明化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在旋光形式。同样，本发明的化合物可具有链烯基，因此可存在几何异构体。所有这些异构体以及其混合物处于本发明范围内。如果需要一种特定的立体异构体，其可通过本领域熟知的方法制备。
本发明优选的实施方案
优选地，X1和X2都是C。还优选其中X1是N的本发明化合物。
优选地，p是0或1。更优选地，p是0。
优选地，R1和R2基团各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-SC1-C3烷基、-SC1-C3卤代烷基和卤代。更优选地，R1和R2基团独立地选自氢、氯代、氟代、CF3、OCF3和SCF3。
优选的R3基团选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤代。更优选R3基团选自氢、氯代、氟代、CF3、OCF3和SCF3。最优选地，R3是氢或不存在。
优选地，R4b独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CF3和甲基环丙基。更优选地，R4b是CF3、异丙基或环丙基。
优选地，R5和R5a各自独立地选自氢、甲基和乙基。更优选地，R5和R5a都是氢。
优选的R6基团选自氢、卤代、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、羟基、-NO2和-OC1-C2烷基。更优选地，R6选自氢、卤代、甲基和甲氧基。最优选地，R6是氢、氯代或甲基。
L1优选选自键、CH＝CH、乙炔基、-CH2S-、-C(CH3)2-S-、-CH(CH2CH3)S-、-CH(CH3)S-、-CH(CH3)CH2-S-、-CH(CH3)CH2O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH3)O-、-CH(CH2CH3)O-、-N(Rc)(CH2)m-和-(CH2)m-N(Rc)-，其中Rc是氢或C1-C3烷基，m是1、2或3。更优选地，L1是键、CH＝CH、-N(CH3)CH2、-N(CH3)CH2CH2或-N(CH3)CH2CH2CH2-。更特别优选地，L1是键、-N(CH3)CH2或-N(CH3)CH2。最优选地，L1是-N(CH3)CH2或-N(CH3)CH2CH2。
优选的Ar1基团选自任选取代的吲哚基、吲唑基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基和呋喃基。更优选地，Ar1选自任选取代的苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基和苯基。特别优选的Ar1是苯基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并异噻唑基。优选地，Ar1任选被一个或两个独立地选自下组的基团取代：卤代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和C1-C3卤代烷基。
优选的R7取代基是COOH或CONHR11。更优选地，R7是COOH或CONH2、-CONHCH3或CONHC2H5。最优选地，R7是COOH。
R10优选是氢或C1-C3烷基。
R11优选是C1-C3烷基。
还优选本发明化合物，其中：
p是0或1；
X1和X2都是C，或X1是N且X2是C；
R1和R2独立地选自氢、氟代、氯代、CF3、SCF3、OCF3；
R3是氢、氟代、氯代C1-C3烷基、CF3、SCF3或OCF3；
R4b是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或C3-C4环烷基；
R5和R5a各自独立地选自H或C1-C3烷基；
Ar1基团是苯基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、萘基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吲唑基、苯并异噻唑基和苯并噻吩基，各自任选被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷氧基和C1-C3卤代烷基；
R6是氢、甲基、乙基和氯代；
L1是键、乙烯基、-CH(CH3)-S-、C(CH3)2-S-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH(CH3)-O-、-CH(CH3)CH2-O-、-CH(CH2CH3)-O-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-N(Rc)CH2-、N(Rc)CH2CH2-或N(Rc)CH2CH2CH2-；其中Rc是氢、C1-C2烷基、苄基或-CH2CH2-O-CH2-；
R7是COOH、-CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-环丙基COOH、-C(CH3)2COOH、CONH2、C(O)NHCH3或C(O)NHCH2CH3；
R10是氢或C1-C2烷基；且
R11是氢或C1-C2烷基。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；R5和R5a都是氢；L1是乙烯基、乙炔基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R6是氢、甲基、氯代或溴代；Ar1是苯基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并异噻唑基，各自任选被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键、-CH(CH3)O、-CH(CH3)CH2O、-CH(CH3)S、-C(CH3)2S、-CH2-NH-和-CH2N(CH3)-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是0；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基、-CH(CH3)O、-CH(CH3)CH2O、-CH(CH3)S、-C(CH3)2S、-CH2-NH-和-CH2N(CH3)-；R5和R5a都是氢；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被选自下组的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
还优选本发明化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基；噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
本发明化合物可通过各种本领域已知的各种方法和以下所述的那些方法制备。以下方案中每一步的产物均可通过常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等。在以下方案中，所有取代基除非另外指出如前所定义，适合的试剂为本领域熟知且了解。
方案1
Figure A200780018240D00171
方案1描述了适合的式(1)化合物与适合的式(2)化合物反应以得到式(I)化合物。方案1的反应可通过以下所述的至少两种变通方式进行。
在第一种变通方式中，适合的式(1)化合物中，R1、R2、R3、p、R4b、R5和R5a如对式I所定义，且Y是-OH，适合的式(2)化合物中，R6、R7、每个X、L1和Ar1如式(I)所定义，或是产生如式(I)所定义的R7的基团，例如通过形成酯、酰胺、磺酰胺或酸。
例如，使式(1)化合物与式(2)化合物在Mitsunobu反应中、使用适合的重氮试剂如DEAD或ADDP等和适合的膦试剂如三苯基膦或三丁基膦等反应。这类反应在适合的溶剂如甲苯、四氢呋喃等中进行。通常，反应在约0℃至50℃的温度进行。该反应的典型的化学计量是基于式(1)化合物，约1至2当量式(2)化合物和约1至2当量每种重氮试剂和膦试剂。
在第二种变通方式中，适合的式(1)化合物中，R1、R2、R3、p、R4b、R5和R5a如本发明所定义，且Y是离去基团，适合的式(2)化合物如上所定义。适合的离去基团为本领域所熟知，包括卤化物、特别氯、溴和碘；和磺酸酯，如对溴苯磺酰基、甲苯磺酸酯、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
例如，使式(1)化合物与式(2)化合物在适合的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、甲乙酮等中反应。易于理解的是，过量的适合的碱通常用于反应中，包括氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺。这类反应通常在约室温至约所选溶剂回流温度的温度进行，典型地使用约1至2当量式(2)化合物。
在任选的步骤中，形成式(I)化合物的可药用盐。这类盐的形成为本领域熟知且了解。
易于理解的是，式(1)和(2)化合物可容易地通过本领域熟知且既定的方法制备，包括类似于本文所述的方法和工艺。例如，式(1)化合物如下制备：使任选取代的叠氮基苯与乙炔基酯反应、继而还原被保护的羟基乙炔并任选转化为离去基团，式(2)化合物通过碳碳键形成、还原性氨基化、偶联反应等制备。而且，应该认识到，制备式(2)化合物所需的步骤可以以任意顺序进行，包括在部分式(2)化合物与式(1)化合物反应后，使得随后进行的碳碳键形成、还原性氨基化、偶联反应等提供式I化合物。易于理解的是，制备式I化合物的步骤取决于所合成的具体化合物、起始化合物和被取代部分的相对稳定性。还包括进行上述反应可能需要或有益的各种保护和脱保护步骤。选择和使用适合的保护基为本领域熟知且了解(参见例如Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
本发明进一步通过以下实施例和制备例阐述。这些实施例和制备例仅仅是说明性的，不意欲以任何方式限制本发明。实施例和制备例中使用的术语具有它们的通常含义，除非另外定义。所有色谱法使用硅胶进行，除非另外指出。
试验
以下试验方案和结果证明了本发明化合物和/或方法的体外和体内功效，即效用，用于说明目的而非意欲以任何方式限制。
本文所用以下缩写定义如下：“LDL”是低密度脂蛋白；“HDL”是高密度脂蛋白；“VLDL”是极低密度脂蛋白；“LDLR-/-”是低密度脂蛋白受体缺陷；“DMEM”是Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基；“GAPDH”是甘油醛-3-磷酸脱氢酶；“NaCMC”是羧甲基纤维素钠；“SLS”是十二烷基硫酸钠：“FPLC”是快速蛋白液相色谱；“PBS”是磷酸盐缓冲的盐水；“VLDL-C”是极低密度脂蛋白-胆固醇；“HDL-C”是高密度脂蛋白-胆固醇。
SHP mRNA的bDNA试验
FXR是微小异二聚体伴侣(SHP)基因-检索号NM_021969-的关键、直接的转录调节剂，是缺少DNA结合结构域的核受体家族的非典型成员。SHP与核受体超家族的若干常规和孤儿成员相互作用，包括类视黄醇受体和甲状腺激素受体。SHP抑制与其相互作用的超家族成员的反式活化潜能。FXR和SHP都已被发现控制涉及于肝胆固醇分解代谢、甘油三酯合成和胆汁酸转运的基因。由于FXR直接反式活化SHP基因的转录，SHP分支DNA方法(bDNA)可定量FXR被配体的活化。因此，如bDNA信号增加所测定的SHP mRNA表达增加显示了FXR被激动剂所作用。
将生长于含10％胎牛血清的DMEM:F12中的人肝癌Huh7细胞以1x105/孔的密度接种于96孔板。孵育过夜后，用供试化合物以各种浓度处理细胞达24小时。根据制造商(Panomics，Fremont，CA)有关
Figure A200780018240D00191
High Volume Kit的规程进行bDNA试验。用本发明化合物攻击细胞后，用下述含有SHP mRNA寡核苷酸的裂解缓冲液溶解细胞。可以设计和合成适合的bDNA寡核苷酸试剂(捕获扩张剂(extender)(CE)、标记扩张剂(LE)和阻断剂(BL))用于通过Panomics(Fremont，CA)测定SHP mRNA。
将裂解缓冲液在37℃孵育15分钟，然后转移每孔100μL裂解物至相应的捕获板孔。将捕获板在53℃孵育过夜。用
Figure A200780018240D00201
洗涤缓冲液将捕获板洗涤两次，继而加入100μL/孔
Figure A200780018240D00202
扩增工作试剂。将板在46℃孵育60分钟，继而洗涤两次。通过加入100μL 
Figure A200780018240D00203
标记探针工作缓冲液标记待测量的mRNA，然后在46℃孵育60分钟。将捕获板洗涤两次，加入100μL/孔
Figure A200780018240D00204
底物加
Figure A200780018240D00205
增强试剂。将板在37℃孵育30分钟，然后在发光计(Packard Fusion Alpha，1秒检测)上读数，以检测发光信号。计算EC50值，即相对于最大响应的有效响应。基于上述试验，所实施的化合物是有效的FXR调节剂，EC50为2μM或更低。例如，实施例42的化合物显示SHP基因活化EC50约370nM。
LDLR-/-血清脂质调控
使动物在研究开始前适应两星期。将小鼠个别供养在滤盖聚碳酸酯笼中，保持小鼠处于21℃、12:12小时明暗周期(于6:00AM照明)。提供随意获取的去离子水，维持两周的‘western diet’TD 88137膳食(42％脂肪、0.15％胆固醇，Harlan Teklad)，随意获取。基于血清甘油三酯和胆固醇水平，优化由五只十周龄雄性LDLR-/-小鼠组成的各组。对各组每天一次口服管饲给予各种剂量的供试化合物，持续7天，供试化合物溶于5％EtOH/5％ Solutol、NaCMC(1％)、SLS(0.5％)、消沫剂(0.05％)、聚维酮(0.085％)中。在7天给药期结束时，在CO2室中窒息后通过心脏穿刺收集血液。使用标准临床化学仪器和试剂IHitachi 912仪器和试剂盒(Roche，Indianapolis，IN)]测量血清甘油三酯、葡萄糖和总胆固醇。通过FPLC分析，测定合并血清样品的脂蛋白胆固醇级分值(VLDL，LDL，HDL)，在尺寸排阻色谱上分离，在线测定胆固醇。通过快速蛋白液相色谱分离脂蛋白，用在线检测系统定量胆固醇。简言之，将35μL血浆样品/50μL合并样品施加于Superose 6 HR 10/30尺寸排阻柱(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)，用含有5mM EDTA的PBS，pH 7.4(稀释1:10)以0.5mL/min洗脱。将Roche Diagnostics(Indianapolis，IN)的胆固醇试剂以0.16mL/min与柱洗脱剂通过T接头混合；然后使混合物通过浸于37℃水浴中的15m x 0.5mm编织管反应器(Aura Industries，纽约，NY)。于505nm在流动水流中监测胆固醇存在下产生的带色产物，将监测器的模拟电压转换成数字信号用于收集和分析。将对应于胆固醇浓度改变的电压变化相对于时间作图，使用PerkinElmer(Norwalk，CT)的Turbochrome(4.12F12版)软件计算对应于VLDL-C和HDL-C洗脱的曲线下面积。
在该试验中，本发明供试化合物以10mg/kg给药时降低总胆固醇达84％，甘油三酯达86％。更具体而言，实施例13的化合物以10mg/kg给药时降低总胆固醇达60％，甘油三酯达63％。
根据本发明所施用化合物的特定剂量当然将由围绕病例的具体情况而定，例如包括所施用的化合物、施用途径、所治疗患者的状态和所治疗的病理状况。通常的日剂量将含有约0.1mg至约1000mg/天本发明化合物的无毒剂量水平。
本发明的化合物可通过各种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。这些化合物优选在施用前配制，其选择将由主治医生决定。因此，本发明的另一方面是包含有效量的本发明化合物或其可药用盐及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本领域技术人员可以容易地选择适合的施用形式或途径，这取决于所选化合物的具体特征、所治疗的障碍或病症、障碍或病症的阶段和其他相关情况(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.(1990))。本发明的药物组合物可以调整用于这些各类途径，且可以例如以片剂、胶囊、扁囊、纸剂、锭剂、糯米纸囊剂(wafers)、酏剂、软膏剂、贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂和悬液施用至患者。这类组合物中总的活性成分构成制剂重量的0.1％至99.9％。
本发明的化合物可配制成用于常规口服施用的酏剂和溶液剂或作为适合胃肠外施用的溶液剂，例如肌肉内、皮下或静脉内途径。另外，化合物可以配制成持续释放剂型等。制剂的构成可以使得它们仅仅或优选在特定的生理部位、可能的话历经一段时间释放活性成分。包衣、封套和保护性基质可以例如由聚合物质或蜡制备。
制备和实施例
以下制备例和实施例进一步阐述本发明。
本文所用的以下缩写根据Aldrichimica Acta，Vol 17，No.1，1984定义。其他缩写如下定义：“MeOH”是甲醇；“EtOH”是乙醇；“EtOAc”是乙酸乙酯；“Et2O”是二乙醚；“hex”是己烷；“DCE”是二氯乙烷；“TMSCHN2”是(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷；“ADDP”是1，1-(偶氮二羰基)二哌啶：“dppf”是二苯基膦二茂铁；“dba”是二亚苄基丙酮；“THF”是四氢呋喃；“TBAF”是四丁基氟化铵；“Oac”是乙酸酯；“DCE”是二氯乙烷。
所有化合物使用可得自CambridgeSoft Corporation，Cambridge，MAUSA的ChemDraw Ultra 7.0命名。
制备
制备1
2-叠氮基-1，3-二氯-苯
方法1
向2，6-二氯苯胺(2.00g)在乙酸乙酯(40mL)中的0℃溶液加入浓盐酸(12mL)。将反应物搅拌10分钟。历经3分钟向该溶液加入亚硝酸钠(2.55g)在水(7.5mL)中的溶液。加入完成后，将反应物再搅拌30分钟。历经5分钟加入叠氮化钠(2.41g)在水(8mL)中的溶液。30分钟后，加入pH 7缓冲液(50mL)，将反应物转移至分液漏斗。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(2.11g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.3-7.27(d，2H)，7.07-7.02(t，1H)。
方法2
将2，6-二氯苯胺(100g，617mmol)在MTBE(1L)中的溶液经由加液漏斗历经30分钟加至商用氯化氢(600mL)。将白色悬液搅拌15分钟，冷却至0℃。经由加液漏斗加入亚硝酸钠(42.5g，617mmol)在水(150mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟后，加入叠氮化钠(40.1g，617mmol)在水(150mL)中的溶液。加入完成后(45分钟)，将混合物在5-10℃搅拌30分钟。将反应混合物用50％ NaOH水溶液碱化(pH 12)，再搅拌30分钟。分离各相，水层用MTBE萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤。向有机层加入甲苯(1L)，在减压下浓缩溶液至体积为760mL，得到标题化合物(115g，100％转化，0.8M溶液)，为甲苯溶液。ES/MS m/e 188(M+1)。
基本上按照2-叠氮基-1，3-二氯-苯的制备、经由方法1，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备1A：2-叠氮基-1-氯-3-氟-苯；
制备1B：1-叠氮基-2-三氟甲氧基-苯；
制备1C：1-叠氮基-2-三氟甲基-苯。
制备2
2-叠氮基甲基-1，3-二氯-苯：
向2，6-二氯苄基溴(0.50g)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入叠氮化钠(0.41g)。将反应物加热至55℃过夜。将所得溶液冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(0.37g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(d，2H)，7.30-7.25(t，1H)，4.73(s，2H)。
制备3
4-甲基-戊-2-炔酸乙酯
向在干冰/丙酮浴中冷却的异丙炔(6.32g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液加入1.6M N-丁基锂溶液(63.8mL)。1小时后，加入氯甲酸乙酯(9.33mL)，将反应混合物再搅拌1.5小时。使反应混合物温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(11.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.75(s，3H)，2.8-2.65(m，1H)，1.25-1.23(d，6H)。
基本上按照4-甲基-戊-2-炔酸乙酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备3A：环丙基-丙炔酸甲酯。
制备4
3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯
将2-叠氮基-1，3-二氯-苯(1.0g)和4-甲基-戊-2-炔酸乙酯(1.8g)在甲苯(5mL)中的溶液加热至120℃过夜。观察到1:1至3:1的两种区域异构体，主要为所需产物。将反应物在减压下浓缩，残余物经快速色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，2H)，7.42(t，1H)，4.22(q，2H)，3.64(m，1H)，1.46(d，6H)，1.15(t，3H)。
通过类似于制备3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯所述的方法，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备4A：5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯；制备4B：3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯；制备4C：3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯；制备4D：5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯；制备4E：5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯；制备4F：5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯；制备4G：5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(64％)，ES/MS m/e 342.0(M+1)。
制备5
[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
向3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(2.88g)在THF(25mL)中的0℃溶液加入含1M DIBAL的甲苯(38mL)。使反应物温至室温。完成后，将反应混合物缓慢用水淬灭，用1N HCl酸化。所得溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(2.26g)。ES/MS(m/e)284(M+0)，286(M+2)；mp：154—155℃。
基本上按照[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备5A：[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.54(m，3H)，4.57(s，2H)，2.48(s，3H)；制备5B：[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.24(d，1H)，4.60(q，2H)，3.20(m，1H)，1.45(d，6H)；制备5C：[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(m，2H)，7.50(m，2H)，4.60(s，2H)，3.19(m，1H)，1.41(d，6H)；制备5D：[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，1H NMR(CDCl3)δ 7.87(d，1H)，7.72(m，2H)，7.51(d，1H)，4.54(d，2H)，3.19(m，1H)，1.43(d，6H)；制备5E：[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，ES/MS(m/e)：284.0(M+0)，286.0(M+2)；制备5F：[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇(95％)，ES/MS m/e 300.0(M+1)。
制备6
5-氯甲基-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.100g)在二氯甲烷(2mL)和四氯化碳(2mL)中的溶液加入三苯膦(0.275g)。完成后，将反应物在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷以帮助承载溶解度，经过滤色谱纯化，用10％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到所需产物(0.091g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58-7.54(d，2H)，7.52-7.50(t，1H)，4.48(s，2H)，3.24-3.21(m，1H)，1.51-1.49(d，6H)。
制备7
3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
步骤A
将2-叠氮基-1，3-二氯-苯(4.00g，1当量)和3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇(6.29mL，2当量)在甲苯(10mL)中的溶液加热至120℃达23小时。使反应混合物冷却至室温，用100mL二氯甲烷稀释。将溶液吸附至硅藻土上，经快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(85:15至20:80)洗脱，得到[3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(2.30g，44％)，为灰白色固体。
步骤B
向[3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(1.87g，1当量)在二氯甲烷(110mL)中的溶液加入Dess-Martin氧化剂(4.20g，1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。TLC显示反应不完全。将反应混合物用Dess-Martin氧化剂(1.20g)处理。将反应混合物在室温再搅拌2小时。将反应混合物用80mL 1.5N氢氧化钠和40mL二乙醚处理。所得溶液在室温搅拌10分钟。将反应混合物用120mL水稀释，用氯仿萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，经硅胶塞过滤，用氯仿/乙酸乙酯(3:1，200mL)洗脱。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.76g，94％)，为白色固体。
制备8
甲磺酸3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.100g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入Et3N(0.25mL)，继而加入甲磺酰氯(0.075mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2 x 20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到标题化合物(101mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40-7.60(m，3H)，5.10(s，2H)，3.20-3.30(m，1H)，2.85(s，3H)和1.40-1.50(d，6H)。
制备9
5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(300mg，1.05mmol)在甲苯(4mL)中的溶液加入4-溴-3-甲基-苯酚(196mg，1.05mmol)和三正丁基膦(394μL，1.58mmol)。将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物加入1，1’-(偶氮羰基)-二哌啶(399mg，1.58mmol)，将反应混合物温至室温。6小时后，将反应混合物浓缩，残余物经色谱处理，用10％至20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(324mg，68％)。LC-ES/MS m/e 455.7(M+1)。
基本上按照5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备9A：1-(2，6-二氯-苯基)-5-(4-碘-苯氧基甲基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑，LC-ES/MS m/e 488.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.5(m，5H)，6.5(d，2H)，4.9(s，2H)，3.2(p，1H)，1.4(d，6H)；制备9B：1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮，LC-ES/MSm/e 418.0(M+1)；制备9C：1-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮，LC-ES/MS m/e 402.0(M+1)；制备9D：2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇；制备9E：6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，ES/MS m/e 590.8(M+1)。
制备10
1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-乙醇
向1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮(314mg，0.751mmol)在THF/MeOH(6mL/1mL)中的0℃溶液加入硼氢化钠(116mg，3.04mmol)。将反应物温至室温过夜。浓缩反应物，使残余物在EtOAc(100mL)和1N HCl(20mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经色谱纯化(40g SiO2，20％至40％ EtOAC/己烷)，得到标题化合物(298mg，94％)。LC-ES/MS m/e 419.7(M+1)。
基本上按照1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙醇的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备10A：1-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙醇
制备11
2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-丙-2-醇
向1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮(500mg，1.19mmol)在THF(12mL)中的-78℃溶液滴加甲基溴化镁(2.0mL，5.98mmol，3.0M THF溶液)。使反应混合物温至室温。4小时后，将反应物冷却至0℃，用NH4Cl淬灭，温至室温。浓缩反应混合物，使残余物在Et2O和1N HCl之间分配。水层用Et2O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，色谱处理，用0％至30％ EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物(414mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.46(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.8Hz)，4.89(s，2H)，3.20(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，2.04(s，3H)，1.53(s，6H)，1.45(d，6H，J＝6.6Hz)。
基本上按照2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙-2-醇的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备11A：2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]- 苯基}-丙-2-醇， 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H，J＝1.3Hz)，7.46(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，4.90(s，2H)，3.19(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.54(s，6H)，1.44(d，6H，J＝7.0Hz)；制备11B：2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4- 基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.46(s，1H)，7.40(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，7.23-7.19(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.8Hz)，4.89(s，2H)，3.21(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.04(s，3H)，1.54(s，6H)，1.45(d，6H，J＝7.0Hz)。
制备12
3-甲基-4-(4，4，5，5-tetra甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚
将三环己基膦(525mg，1.87mmol)、二(二亚苄基)丙酮钯(460mg，0.801mmol)和二噁烷(200mL)的混合物在室温搅拌一个半小时。加入4-溴-3-甲基-苯酚(5.00g，26.7mmol)、频哪醇硼烷(7.45g，40.1mmol)和醋酸钾(3.93g，40.1mmol)。将反应混合物加热至80℃达20小时，冷却至室温。将反应混合物用水稀释，用醚萃取。合并的醚级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物使用硅胶快速色谱纯化，用0至2％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(1.6g，47％)。通过快速色谱二次纯化不纯级分，得到另外2.76g标题化合物，得到共4.36g(70％)标题化合物。ES/MS m/e233.3(M-1)。
制备13
6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
于室温历经2分钟向6-溴吲哚-3-甲酸(960mg，4.00mmol)在甲醇(9.5mL)中的溶液加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，约9mL)。在减压下浓缩黄色混合物。将残余物重新溶于甲醇，在减压下浓缩。该方法重复若干次，得到标题化合物，为固体(100％)。ES/MS m/e 256.0(M+2)。
基本上按照6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备13A：6-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，3.92(s，3H)。
制备14
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.394mmol)、碳酸钾(163mg，1.18mmol)在DMF中的混合物加入碘甲烷(30μL，0.47mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。加入另外的碘甲烷(10μL)，将反应物搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤。将滤液在高真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，浓缩，得到105mg(99％)标题化合物。ES/MS m/e 270.0(M+2)。
基本上按照6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备14A：“6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，1H)，7.88(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(dd，1H)，4.64-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，1.52(d，6H)。
制备15
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(105mg，0.448mmol)、(6-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(100mg，0.373mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.021mmol)、DMF(1.2mL)、乙醇(0.6mL)和2M碳酸钾水溶液(0.6mL)的混合物加热至80℃达6小时。将反应物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化。所得溶液用CH2Cl2萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物经由径向色谱纯化，用CH2Cl2.洗脱。经径向色谱进行不纯级分的二次纯化，用2％ MeOH-CH2Cl2洗脱，得到(78mg，74％)标题化合物。LC-ES/MS m/e 296.0(M+1)。
基本上按照6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备15A：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯；
制备15B：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，使用6-溴-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的7：3混合物，ES/MS m/e 297.0(M-1)；
制备15C：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，ES/MS m/e297.3(M-1)；
制备15E：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，ES/MSm/e 322.2(M-1)；
制备15D：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，ES/MS m/e297.3(M-1)。
制备16
2-和3-乙酰基-6-溴苯并噻吩
在室温、氮气下向6-溴苯并噻吩(20g，93.8mmol)和乙酰氯(8.84g，112.6mmol)在1，2-二氯乙烷(120mL)中的溶液滴加四氯化锡(1M二氯甲烷溶液，112.6mmol，112.6mL)。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾至冰/水浴上，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发。粗残余物经快速硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc 6:1作为洗脱混合物洗脱。得到标题化合物(12g，50％)，为两种异构体的7:3混合物：3-乙酰基-6-溴苯并噻吩和2-乙酰基-6-溴苯并噻吩。ES/MS m/e 256(M+2)。
制备17
6-溴苯并噻吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸
向氢氧化钠(13.64g，341mmol)在水(94mL)中的0℃溶液缓慢加入溴(21.92g，137.18mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。向反应混合物滴加3-乙酰基-6-溴苯并噻吩和2-乙酰基-6-溴苯并噻吩(10.00g，39.19mmol)的混合物在二噁烷(75mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入NaHSO3溶液(40％，50mL)，继而加入HCl(10mL)，得到橙色固体。滤出固体，用水、继而用己烷洗涤，得到7g(70％)两种酸的混合物：6-溴苯并噻吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸，比例7:3。ES/MS m/e 258(M+2)。
制备18
6-溴苯并噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯
将6-溴苯并噻吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸(6.5g，25.28mmol)和硫酸(4.65g，47.43mmol)的混合物在MeOH(100mL)中的溶液加热至65℃过夜。可见浅棕色固体。将溶液冷却至室温，滤出所形成的固体，用MeOH洗涤，得到5.6g(83％)6-溴苯并噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯的混合物，比例7:3。ES/MS m/e 272(M+2)。
制备19
2′-溴-4′-羟基-联苯基-4-甲酸甲酯
步骤A
向4′-甲氧基-2′-硝基-联苯基-4-甲酸甲酯(4.00g)在乙醇(150mL)和乙酸乙酯(150mL)中的悬液加入5％披钯碳(0.300g)。将反应混合物置于氢气氛下(50psi)，在Parr装置上振荡。18小时后，将反应混合物用氮气脱气，经硅胶塞过滤，用700mL乙酸乙酯和600mL二氯甲烷洗脱。蒸发滤液，得到2′-氨基-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(3.52g，>99％)，为白色固体。
步骤B
向亚硝酸钠(1.40g)在二甲基亚砜(50mL)中的溶液加入2′-氨基-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(2.61g)。5分钟后，将反应混合物用4.7mL氢溴酸(48％)在50mL二甲基亚砜中的溶液处理。将反应物在室温搅拌2小时。将反应混合物用20.0g碳酸钾溶于400mL水中的溶液稀释。产物用二氯甲烷萃取5次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(99:1至86:14)洗脱，得到2′-溴-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(1.00g，31％)，为白色固体。
步骤C
向2′-溴-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(0.200g)在二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液加入三溴化硼(0.176mL)。将反应混合物保持在0℃达2小时。将反应混合物缓慢用50mL甲醇淬灭，用150mL 2N盐酸稀释，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(0.180g，94％)。
制备20
4′-羟基-2′-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯
向4-溴-3-甲基苯酚(0.300g，1当量)在DMF(5mL)中的溶液加入4-甲基酯苯基代硼酸(0.58g，2当量)、dppf(0.27g，0.3当量)、醋酸钯(0.036g，0.1当量)和碳酸铯(1.04g，2当量)。将反应混合物加热至75℃达1小时。将反应物冷却至室温，用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。粗残余物经快速色谱纯化，用3％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到所需产物(0.224g，58％)。ES/MS m/e 241.3(M-1)。
基本上按照4′-羟基-2′-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下列表。
制备20A：4′-羟基-3′-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯；
制备20B：2’-氯-4’-羟基-联苯基-4-甲酸甲酯；
制备20C：2’-氟-4’-羟基-联苯基-4-甲酸甲酯；
制备20D：4′-羟基-2′-三氟甲基-联苯基-4-甲酸甲酯；
制备20E：4′-羟基-2′-硝基-联苯基-4-甲酸甲酯。
制备21
三氟-甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯
向2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-醇(512mg，2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液加入三乙胺(0.58mL，5mmol)和三氟甲磺酸酐(0.67mL，4mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物重新溶于EtOAc，用1N NaOH、继而用1N HCl洗涤。浓缩有机层，得到标题化合物(800mg)。
制备22
2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
将三氟-甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(750mg)、醋酸钯(43mg)、1，4-二(二苯基膦基)丁烷(97mg)、三乙胺(1.4mL)在MeOH(8mL)和DMSO(12mL)中的混合物在一氧化碳气氛下(100psi)于80℃搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化，用0至20％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(500mg，87％)。LC-ES/MSm/e 321(M+Na)。
制备23
2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
向2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(500mg，1.7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的0℃溶液加入BBr3(4.2mL，1M二氯甲烷溶液)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，在减压下浓缩。使残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。浓缩有机层，残余物经色谱纯化，用0至25％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(57mg，12％)，为褐色固体。LC-ES/MS m/e 283(M-1)。
制备24
5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
步骤A
向4-甲氧基-2-甲基苯基代硼酸(912mg，6mmol)、5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g，5mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)在甲苯(30mL)和水(5mL)中的混合物鼓入N2达15分钟，继而加入四(三苯基膦)钯(289mg，0.25mmol)。将反应混合物在80℃、N2下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。将合并的滤液浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，用0—15％ EtOAc/己烷洗脱，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(540mg，39％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.63(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝2.8，J＝8.4Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)。
步骤B
向5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(540mg，2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液加入含BBr3的二氯甲烷(1N，5.0mL)，将混合物在环境温度搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，用0—20％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(420mg，82％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.62(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.9Hz)，6.76(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.9Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)。
基本上按照5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备24A：5-(4-羟基-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯，1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.87(s，1H)，7.74(d，1H，J＝4.0Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，1H，J＝4.0Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，3.81(s，3H)。
制备24B：5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯，1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.71(s，1H)，7.76(d，1H，J＝3.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝2.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.6，J＝8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H)。
制备25
4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-甲基-苯酚(1.0g，8.12mmol)在MeOH(77mL)中的环境温度溶液加入4-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.47g，8.93mmol)和癸硼烷(329mg，2.68mmol)。在室温搅拌反应物。2小时后，向反应物加入甲醛(1.23mL，16.93mmol，37％水溶液)和癸硼烷(329mg，2.68mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，残余物经色谱纯化，得到标题化合物(2.07g，90％)。LC-ES/MS m/e 286.2(M+1)。
基本上按照4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备25A：3-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(74％)，LC-ES/MS m/e 286.2(M+1)；
制备25B：4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]甲基}-2-三氟甲基-苯甲酸 甲酯(35％产率)，LC-ES/MS m/e 340.0(M+1)。
制备26
3-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯
向3-乙烯基苯甲酸甲基酯(0.300g)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4-溴-3-甲基苯酚(0.35g)、三(邻甲苯基)膦(0.06g)、Pd(dba)2(0.032g)和三乙胺(0.26mL)。将反应物加热至100℃过夜。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。所得残余物经过滤硅胶色谱纯化，用300mL甲苯、继而250mL 10％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到标题化合物(0.210g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.95-7.93(d，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.53-7.51(d，1H)，7.48-7.44(t，1H)，7.38-7.34(d，1H)，6.96-6.92(d，1H)，6.77-6.72(m，2H)，5.26(宽s，1H)，3.99(s，3H)，2.43(s，3H)。
制备27
2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
向2-碘-苯甲酸甲酯(792mg，3.02mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入三甲基甲硅烷基乙炔(854μL，6.04mmol)和三乙胺(2.95mL，21.1mmol)。将反应混合物用氮气流脱气20分钟。加入二氯(三苯基膦)钯(II)(212mg，0.302mmol，10mol％)和碘化铜(I)(58mg，0.302mmol，10mol％)，将反应物加热至80℃。3小时后，浓缩反应物，残余物经色谱处理，用0至5％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(597mg，85％)。GC/MS：232。
基本上按照2-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物列表。
制备27A：3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯，GC/MS：232；
制备27B：4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯，GC/MS：232。
制备28
2-乙炔基-苯甲酸甲酯
向2-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(540mg，2.32mmol)在乙腈/水(20mL/5mL)中的溶液加入氟化铯(1.41g，9.30mmol)。在室温搅拌反应物。4小时后，将反应物浓缩，使残余物在EtOAc(100mL)和0.2N HCI(30mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经色谱处理，用0至5％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(358mg，96％)。GC/MS：160。
基本上按照2-乙炔基-苯甲酸甲酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备28A：3-乙炔基-苯甲酸甲酯，GC/MS：160；
制备28B：4-乙炔基-苯甲酸甲酯，GC/MS：160。
制备29
(4-巯基-苯基)-乙酸甲酯
向4-巯基苯基乙酸(5.0g，29.72mmol)在MeOH(250mL)中的环境温度溶液加入硫酸(1.25mL)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，使残余物在Et2O和水之间分配。水层用Et2O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，色谱处理，用0％至30％ EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物(3.69g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝7.9Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)。
制备30
3-(4-羟基-2-甲基-苄基氨基)-苯甲酸乙酯
步骤A
将2-甲基-4-苄氧基苯甲醛(1.22g，5.39mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(912mg，5.52mmol)在冰醋酸(40mL)中的混合物搅拌30分钟。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g，5.90mmol)。20小时后，将混合物浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经快速色谱于120g二氧化硅上纯化，使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度，得到苄基中间体(1.6g，80％)。
步骤B
在氮气下向步骤A的苄基中间体(471mg，1.25mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入10％披靶碳(80mg)。将反应容器抽空，用氢气(气球)填充，在氢气下搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤，在减压下浓缩，得到标题产物(300mg，84％)。MS：284.3(M-1)。
基本上按照3-(4-羟基-2-甲基-苄基氨基)-苯甲酸乙酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备30A：4-(4-羟基-2-甲基-苄基氨基)-苯甲酸甲酯，(546mg，91％)，ES/MSm/e 270.3(M-1)。
制备31
1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-乙酮
向4′-羟基-2′-甲基苯乙酮(969mg，6.45mmol)、[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(1.85g，6.45mmol)、三正丁基膦(2.42mL，9.73mmol)在甲苯(20mL)中的0℃悬液加入ADDP(2.46g，9.73mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经色谱处理，用0％至30％ EtOAc/Hex洗脱，得到标题化合物(1.71mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.72(d，1H，J＝1.3Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，4.99(s，2H)，3.22(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.52(s，3H)，2.06(s，3H)，1.46(d，6H，J＝7.0Hz)。
基本上按照1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮的制备，使用适合的原料，制备以下化合物列表。
制备31A：1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]- 苯基}-乙酮(88％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.46(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝9.0，6.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.8Hz)，4.98(s，2H)，3.21(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，1.45(d，6H，J＝7.0Hz)；
制备31B：1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3- 甲基-苯基}-乙酮(89％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(dd，1H，J＝8.5，0.1Hz)，7.72(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(d，1H，J＝1.8Hz)，7.47(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.8Hz)，4.99(s，2H)，3.22(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.52(s，3H)，2.06(s，3H)，1.46(d，6H，J＝7.0Hz)；
制备31C：4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯 基-4-甲腈，ES/MS m/e(35Cl)463(M+1)。
制备32
2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-丙-2-醇
向1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙酮(500mg，1.19mmol)在THF(12mL)中的-78℃溶液中滴加甲基溴化镁(2.0mL，5.98mmol，3.0M THF溶液)。将反应混合物温至室温。4小时后，将反应物冷却至0℃，用NH4Cl淬灭，温至室温。将反应混合物浓缩，使残余物在Et2O和1N HCl之间分配。水层用Et2O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，色谱处理，用0％至30％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物(414mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49-7.46(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.8Hz)，4.89(s，2H)，3.20(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，2.04(s，3H)，1.53(s，6H)，1.45(d，6H，J＝6.6Hz)。
基本上按照2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙-2-醇的制备，使用适合的原料，制备以下化合物列表。
制备32A：2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]- 苯基}-丙-2-醇(63％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H，J＝1.3Hz)，7.46(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，4.90(s，2H)，3.19(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.54(s，6H)，1.44(d，6H，J＝7.0Hz)；
制备32B：2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3- 甲基-苯基}-丙-2-醇(58％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.46(s，1H)，7.40(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，7.23-7.19(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.8Hz)，4.89(s，2H)，3.21(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.04(s，3H)，1.54(s，6H)，1.45(d，6H，J＝7.0Hz)。
制备33
4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
步骤A
向4-碘-3-甲基-苯甲酸(5.2g，20mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加含2.0M硼烷-二甲硫复合物的THF(40.0mL，80mmol)。将反应混合物搅拌过夜，将反应混合物小心地在0℃用甲醇(20mL)淬灭，将混合物在减压下蒸发至干。使残余物在EtOAc(80mL)和水(60mL)之间分配。有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化(AnaLogix，EtOAc/己烷梯度)，得到(4-碘-3-甲基-苯基)-甲醇，为白色固体(4.7g，95％)。1HNMR(CDCl3)(ppm)：2.4(3H，s)，4.55(2H，s)，6.8-7.75(3H，m)。
步骤B
向50mL哈斯特洛伊耐蚀镍基合金(hastalloy)Parr压力反应器中加入醋酸钯(0.161g，0.7mmol)、1，4二-(二苯基膦)丁烷(DPPB)(0.363g，0.85mmol)、(4-碘-3-甲基-苯基)-甲醇(1.80g，7.25mmol)、无水甲醇(10.0mL)、无水三乙胺(5.25mL，37.7mmol)和无水乙腈(15.0mL)。将反应容器抽空，用氮气填充(4X)。随后将反应容器抽空，用一氧化碳填充(4X)。将反应容器用一氧化碳加压(100psig，690KPa)，密封，在100℃搅动4小时，同时将一氧化碳压力保持在100psig。将反应物冷却至环境温度，从反应容器中排出一氧化碳。过滤后，将滤液浓缩至残余物。使残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到4-羟基甲基-2-甲基-苯甲酸甲酯，为浆状物(1.18g，90％)。LC-MS：181.3(M+1)。
步骤C
向4-羟基甲基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.49g，2.7mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的0℃溶液相继加入碳酸氢钠(0.46g，5.4mmol)和Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.14g，3.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(2.0mL)淬灭。使混合物在CH2Cl2(30mL)和水(30mL)之间分配。有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到标题化合物，为浆状物(0.35g，72％)。1HNMR(CDCl3)(ppm)：2.6(3H，s)，3.85(3H，s)，7.65-8.0(3H，m)，10.0(1H，s)。
基本上如4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯的合成所述，使用适合的原料，制备标题化合物。
制备33A：4-甲酰基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.29g，92％)，LC-ES/MS m/e233.3(M+1)。
制备34
4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯.
向N2气氛下1L Parr高压釜填充醋酸钯(II)(2.19g，0.0097mol)和丁基-1-二金刚烷基膦(10.42g，0.291mol)和甲苯(100mL)。向该混合物加入(4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(222g，0.969mol)、四甲基乙二胺(97.1mL，0.63当量)和甲苯(325mL)。将高压釜密封，移除N2气氛。向高压釜放置恒压的
Figure A200780018240D00411
(等量CO/H2混合物，75psi)。将反应物在85℃搅拌18小时。反应混合物粗品经硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗涤至澄清。在减压下除去溶剂，得到红色油(86％)，经放置结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.78(m，2H)，3.81(s，3H)，2.57(s，3H)。
制备35
2-丁氧基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯
步骤A
向2-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol)、三苯基膦(1.9g，7.2mmol)和正丁醇(0.89g，12.0mmol)在THF(10.0mL)中的0℃混合物滴加DIAD(1.45g，7.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发至干。使残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到2-丁氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯，为浆状物(1.0g，74％)。LC-MS：223.3(M+1)。
步骤B
将2-丁氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.85g，3.8mmol)、过氧化二苯甲酰(100mg)和NBS(0.68g，3.8mmol)在CCl4(20mL)中的混合物加热至70℃过夜。滤出固体，将滤液浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到4-溴甲基-2-丁氧基-苯甲酸甲酯，为浆状物(0.6g，52％)。LC-MS：301.0(M+1)。
步骤C
将4-溴甲基-2-丁氧基-苯甲酸甲酯(.0500g，1.67mmol)、THF(10mL)、H2O(10mL)和LiOH(.0160g，6.68mmol)的混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用1.0M HCl酸化，产物用EtOAc(40mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤后，将滤液在减压下浓缩至残余物。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)和MeOH(10mL)，用2.0M TMSCHN2的己烷溶液(5.0mL，10mmol)在室温处理30分钟。浓缩后，残余物经快速色谱纯化，得到2-丁氧基-4-羟基甲基-苯甲酸甲酯，为浆状物(270mg，68％)。LC-ES/MS：239.3(M+1)。
步骤D
向2-丁氧基-4-羟基甲基-苯甲酸甲酯(0.270g，1.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液相继加入碳酸氢钠(0.14g，1.7mmol)和Dess-Martin过碘烷(0.58g，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(10mL)淬灭。使反应混合物在CH2Cl2(30mL)和水(20mL)之间分配。有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到标题化合物，为浆状物(240mg，90％)。LC-ES/MS：237.3(M+1)。
制备36
[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-胺
步骤A
向4-氨基-3-甲基-苯酚(10.8g，88mmol)在THF(80mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)中的悬液滴加氯甲酸苄基酯(18.0g，105mmol)。将反应混合物搅拌1小时。分离两相，将有机相浓缩至残余物。使残余物在EtOAc(100mL)和5％ HCl(50mL)之间分配。有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到(4-羟基-2-甲基)-氨基甲酸苄基酯，为棕色固体(21.0g，93％)。LC-ES/MS：258.3(M+1)，256.0(M-1)。
步骤B
向(4-羟基-2-甲基)-氨基甲酸苄基酯(21.0g，81.7mmol)和咪唑(6.7g，98mmol)在DMF(100mL)中的0℃溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(14.8g，98mmol)在DMF(20mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，得到残余物，使其在EtOAc(100mL)和5％HCl(50mL)之间分配。有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸苄基酯，为黄色固体(28.8g，95％)。LC-ES/MS：372.3(M+1)。
步骤C
向[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸苄基酯(18g，48.5mmol)在DMF(100mL)中的0℃溶液分批加入氢化钠(60％油分散体，2.3g，58mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，继而加入碘甲烷(8.2g，58mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到残余物，使其在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机相用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基甲酸苄基酯，为油(14.0g，75％)。LC-ES/MS：386.0(M+1)。
步骤D
将[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基甲酸苄基酯(14.0g，36.0mmol)和披钯碳(10wt％，0.5g)在甲醇(100.0mL)中的混合物在氢气氛(气球)下于室温搅拌过夜。过滤后，在减压下浓缩滤液至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到标题化合物，为油(7.4g，81％)。LC-ES/MS：252.3(M+1)。
制备37
4-({[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基}-甲基)-2-甲基- 苯甲酸甲酯.
向[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-胺(0.64g，2.6mmol)和4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.38g，2.1mmol)、乙酸(0.25g，4.2mmol)在1，2-二氯乙烷(10.0mL)中的溶液分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g，4.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用5％碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，在EtOAc(60mL)和水(50mL)之间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经快速柱色谱纯化，得到标题化合物，为浆状物(1.0g，95％)。LC-ES/MS m/e 414.3(M+1)。
制备38
2-丁氧基-4-({[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基}-甲 基)-苯甲酸甲酯.
基本上如4-({[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基}-甲基)-2-甲基-苯甲酸甲酯的合成所述，使用适合的原料，通过[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-胺与2-丁氧基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯的还原性胺化制备标题化合物，处理后得到标题化合物，为浆状物。LC-ES/MS m/e 472.3(M+1)。
制备39
4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
在室温向4-({[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基}-甲基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，2.1mmol)在THF(20.0mL)中的溶液加入1.0M TBAF/THF(3.2mL，3.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时。使反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，得到标题化合物，为油(0.45g，62％)。LC-ES/MS：300.3(M+1)，298.3(M-1)。
制备40
2-丁氧基-4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
基本上如4-{[(4-羟基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯的合成所述，使用适合的原料，制备标题化合物(200mg，55％)。LC-ES/MS：358.3(M+1)。
制备41
3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯
将2-叠氮基-1，3-二氯-苯(25.0g，132.9mmol)和4，4，4-三氟-丁-2-炔酸乙酯(26.5g，159.6mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在80℃加热18小时。在25分钟观察到大量放热。将反应物移除热源，直至放热减弱。观察到两种区域异构体，比例为1:1至3:1，主要为所需产物。将反应混合物在减压下浓缩至51g粗产物，经由柱色谱纯化，使用35-60％ DCM在己烷中的梯度，得到标题化合物(28g，59％)。ES/MS m/e 353.0(M+1)。
基本上按照3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备41A：3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(42％)，ES/MS m/e 370.0(M+1)。
制备42
[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇
向3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(28g，79mmol)在THF(200mL)中的0℃溶液滴加1M DIBAL(166mL，166mmol)，保持温度低于5℃。添加后，除去浴液，将反应物搅拌18小时。将反应物冷却至0℃，加入醚(300mL)。将反应物用1N HCl(250mL)逐滴淬灭，保持温度低于15℃。分离各层，水层用醚(100mL)洗涤。合并有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将有机层浓缩至干，得到标题化合物(24g，97％)，未经进一步纯化即使用。ES/MS m/e 312.0(M+1)。
基本上按照[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇的制备，使用适合的原料，制备以下化合物。
制备42A：[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇(95％)，ES/MS m/e 328.0(M+1)。
制备43
4-碘-3-三氟甲基-苯甲酸
将4-氨基-3-三氟甲基苯甲酸(1.8g，8.8mmol)混悬于浓HCl(30mL)。在0℃滴加亚硝酸钠(0.76g，11.0mmol)在水(15mL)中的溶液。将混合物在0-10℃搅拌30分钟。滴加碘化钾(14.6g，88mmol)在水(25mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。产物用EtOAc(80mL)萃取，用盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。残余物经快速色谱纯化，使用(EtOAc/己烷)梯度，得到标题化合物(2.4g，86％)，为固体。LC-ES/MS m/e 339.3(M+23)，315.0(M-1)。
制备44
6-溴-苯并[d]异噻唑-3-甲酸
基本上按照WO 2005/092890的方法3制备标题化合物。ES/MS m/e255.0(M-1)。
制备45
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-3-甲酸
向6-溴-苯并[d]异噻唑-3-甲酸(0.42g，1.54mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基-苯酚(0.54，2.31mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.064g，0.154mmol)和磷酸钾(0.71g，3.1mmol)在二噁烷(8mL)和水(4mL)中的脱气溶液中加入Pd(OAc)2(6.5mg，0.03mmol)。将反应物再次脱气，加热至80℃达18小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩。产物用EtOAc和1N HCl稀释。分离各层，在减压下浓缩。粗产物用20mL MeOH和2mL H2SO4稀释，加热至回流达2小时。将反应物浓缩至二氧化硅上，使用20至50％ EtOAc在己烷中的梯度纯化，得到标题化合物(0.12g，26％产率)。ES/MS m/e 300.0(M+1)。
制备46
6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
基本上如WO2005092890方法4所述，自6-溴-1H-吲哚-2，3-二酮制备标题化合物。ES/MS m/e 254.0(M+1)。
制备47
6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
基本上如WO2005/080389方法1d所述，用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯代替1H-吲唑-3-甲酸甲酯，制备标题化合物。ES/MS m/e 296.0(M+1)。
制备48
6-溴-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
基本上如6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸的合成所述，用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯代替1H-吲唑-3-甲酸甲酯，用甲基碘代替异丙基碘，制备标题化合物。ES/MS m/e 268.0(M+1)。
制备49
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
将6-溴-1甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.61g，2.4mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基-苯酚(0.84，3.6mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.098g，0.240mmol)和磷酸钾(1.0g，4.8mmol)在二噁烷(10mL)和水(5mL)中的脱气溶液脱气，用Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)处理。将反应物再次脱气，加热至90℃达18小时。将反应物冷却至室温，在硅胶上于减压下浓缩，经由快速色谱纯化，使用10％至30％ EtOAc在己烷中的梯度，得到标题化合物(0.53g，75％)。ES/MS m/e 297.0(M+1)。
制备50
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
基本上按照6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸的合成，不同的是在最后纯化中使用20％至60％ EtOAc在己烷中的梯度，制备标题化合物(2.88g，98％)。ES/MS m/e 325.0(M+1)。
制备51
4-氨基-3-氟-苯酚
将3-氟-4-硝基苯酚(2.20g，14.0mmol)在25mL乙酸乙酯中的混合物在减压下抽空，用氮气填充三次。加入披钯碳10％重量(220mg)。将混合物在减压下抽空，用氮气填充三次。将混合物在减压下抽空，用氢气填充。将混合物在氢气氛(气球)下搅拌过夜。然后将混合物经硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物(1.7g，96％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ8.75(s，1H)，6.78(m，1H)，6.40(m，1H)，6.50(m，1H)，4.38(s，2H)。
制备52
4-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-氟-苯酚(900mg，7.08mmol)和4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.23g，6.90mmol)在35mL乙酸中的混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.20g，15.1mmol)，在室温搅拌。完成后，将混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离水层，用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物经120g二氧化硅纯化，用乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱(10％至60％)，得到标题化合物(1.9g，93％)，为黄色油。ES/MS m/e 290.0(M+1)。
制备53
4-{[(2-氟-4-羟基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.89g，6.53mmol)和37％甲醛(2.0mL)在乙酸(20mL)中的混合物搅拌40分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)，在室温搅拌。反应完成后，将混合物浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离水层，用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物经120g二氧化硅纯化，用乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱(10％至60％)，得到标题化合物(1.0g，51％)，为白色固体。LC-ES/MS m/e 304.0(M+1)。
制备54
4，4，4-三氟-2-(三苯基亚膦基)乙酰乙酸乙酯
向2℃、氮气下(乙氧羰基甲基)三苯基溴化鏻(1000g，2.28mol)在5LTHF中的悬液中加入三乙胺(642mL，4.57mol)。将混合物在2℃搅拌30分钟后，经由加液漏斗历经40分钟加入三氟乙酸酐(357mL，2.51mol)。将混合物搅拌2小时，滤出沉淀。在减压下浓缩滤液，得到黄色油状残余物。将残余物用水(3L)研磨，得到结晶固体，过滤收集。将该固体用水洗涤，在真空下干燥过夜。使固体自MeOH-水重结晶，得到标题化合物，为白色固体(770g，76％)。ES/MS m/e 446(M+1)。
制备55
4，4，4-三氟-2-丁炔酸乙酯
将4，4，4-三氟-2-(三苯基亚膦基)乙酰乙酸乙酯(270g，617mmol)和碳酸钾(54g，490mmol)的混合物在3小时内、在2-3mbar真空自160℃加热至225℃。蒸馏标题化合物，在冷阱中回收，得到标题化合物(85g，83％)，为浅黄色油。ES/MS m/e 167(M+1)。
制备56
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
在5℃将乙酰氯(199mL，2.79mol)加至4-溴-2-甲基苯甲酸(500g，2.32mol)在甲醇(2500mL)中的溶液。将混合物在65℃加热7小时。将混合物冷却至室温，加入碳酸钠(19g，0.18mol)。将反应混合物搅拌15分钟。过滤浆液，在减压下浓缩滤液。使所得残余物在MTBE(400mL)和水(400mL)之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物(520g)，为金色油。ES/MS m/e 216(M+1)。
制备57
4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(513g，2.24mol)、四甲基乙二胺(209mL，1.39mol)、醋酸钯(5g)、催化量的
Figure A200780018240D00511
(23g)和甲苯(3000mL)的混合物装入反应器中。将反应器用
Figure A200780018240D00512
加压(100psi)。将混合物加热至85℃，在
Figure A200780018240D00513
(100psi)下保持过夜。18小时后，将反应物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，浓缩至油。残余物用庚烷研磨，得到标题化合物，为黄色固体，将其过滤，用庚烷洗涤(350g，88％产率)。ES/MS m/e 179(M+1)。
制备58
4-((4-羟基-2-甲基苯基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温将4-氨基-间甲酚(242g，1.96mol)加至4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(350g，1.96mol)和乙酸(3100mL)的浆液中。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(728g，3.44mol)，使用冰水浴保持温度低于30℃。搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩。使用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物调节至pH 5。滤出所得固体，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到标题化合物(460g，82％)，为棕色粉末。ES/MS m/e 179(M+1)。
制备59
4-{[(4-羟基-2-甲基苯基)甲基氨基]甲基}-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温将甲酸(165mL，4.37mL)滴加至4-((4-羟基-2-甲基苯基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250g，0.88mol)和甲醛(435mL，37％水溶液)的浆液中。将反应物搅拌过夜。向反应混合物加入1M HCl(600mL)，将混合物用MTBE萃取。将水相用6M NaOH调至pH8，用MTBE萃取(2 x1000mL)。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物使用硅胶塞纯化，用10％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(127g，48％)，为白色固体。ES/MS m/e 300(M+1)。
制备60
5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-[1，2，3]-三唑
将三苯基膦(16.4g，62.5mmol)加至[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(13g，41.69mmol)在二氯甲烷(80mL)中的悬液中。将混合物冷却至0℃，加入四溴化碳(20.7g，62.5mmol)。将反应物在室温搅拌1.5小时。在减压下蒸发溶剂，残余物经快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(95:5至8:2)洗脱，得到标题化合物(15.6g，96％产率)。ES/MS m/e374(M+1)。
实施例
实施例1
Figure A200780018240D00521
4’-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2’-甲基-联苯基 -4-甲酸
步骤A
向5-氯甲基-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑(0.1g，0.328mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4’-羟基-2’-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯(0.079g，0.326mmol)和碳酸铯(0.21g，0.646mmol)。将反应物加热至55℃达2.5小时，冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于1N盐酸和乙酸乙酯。分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4’-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2’-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯。ES/MS m/e(35Cl/37Cl)510.2/512.2(M+1)。
步骤B
将4’-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2’-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯(4.55g，1当量)和1N NaOH(44.6mL，5当量)在MeOH(200mL)中的溶液加热至75℃达1小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于水(200mL)，用5N HCl酸化溶液。过滤所得沉淀，在减压下干燥，得到标题化合物(4.21g，95％)。ES/MS m/e(35Cl/37Cl)496.3/498(M+1)。
基本上按照4’-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2’-甲基-联苯基-4-甲酸的制备，使用适合的原料，制备以下表1中的化合物。
表1
 
实施例 名称 物理数据
2 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸          LC-ES/MS m/e 538(M+1)           
3 4′-[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸            LC-ES/MS m/e 496(M+1)           
4 2′-氯-4′-[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 LC-ES/MS m/e 516(M+1)           
5 4-[({4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸                                  LC-ES/MS m/e 551(M+1)；549(M-1) 
7 3-(2-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙烯基)-苯甲酸      LC-ES/MS m/e 506.0(M+1)，           
8 3-(2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙烯基)-苯甲酸                                 LC-ES/MS m/e 538.0(M+1)，           
9 3-(2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙烯基)-苯甲酸                                 LC-LC-ES/MS m/e522.2(M+1)     
10 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-甲酸          LC-MS：502(M+1)，100％            
11 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三 LC-ES/MS m/e 502
 
唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-甲酸 (M+1)
实施例12
3-(2-(4-(3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3-H-(1，2，3)三唑-4基甲氧基)-2-甲基-苯 基)-乙烯基)-苯甲酸
步骤A
向3-(2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.094g，0.351mmol)和(3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-(1，2，3)三唑-4-基)-甲醇(0.100g，0.351mmol)在THF(3mL)中的溶液加入三苯基膦(0.184g，0.702mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.120g，0.720mmol)。将反应物搅拌过夜。使反应物在醚和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤有机层，浓缩。粗固体经快速色谱纯化，使用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂，得到3-(2-(4-(3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3-H-(1，2，3)三唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.04g)。ES/MS m/e(35Cl/37Cl)535.8/538.2(M+1)。
步骤B
向3-(2-(4-(3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3-H-(1，2，3)三唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.025g，0.046mmol)在THF(3mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.005g，0.21mmol)。将反应混合物加热至55℃。由于TLC(1:1己烷/乙酸乙酯)显示存在原料，确定反应不完全。再加入一定量的氢氧化锂(0.050g)，将反应物加热至60℃达3小时。将反应物用1N HCl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/e 521.8(M+1)。
基本上按照3-(2-(4-(3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3-H-(1，2，3)三唑-4基甲氧基)-2-甲基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸的制备，使用适合的原料，制备以下表2中的化合物。
表2
 
实施例 名称 物理数据
13 4-[({4-[5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸                                            ES/MS m/e 553(M+1)        
14 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸    LC-ES/MS m/e548.3(M+1)  
15 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-甲酸       LC-ES/MS m/e567.0(M+1)  
16 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸                                                LC-ES/MS m/e568.0(M+1)  
17 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸                                                 MS/APCI m/e576.8(M+1) 
18 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸    MS/APCI m/e547.0(M)   
19 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸       MS/APCI m/e550.0(M)   
20 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸                                                MS/APCI m/e566.0(M+1) 
21 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸                                                   LC-ES/MS m/e603.0(M+1)  
22 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑 LC-ES/MS m/e
 
-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-甲酸 549.0(M-1)
23 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸    LC-ES/MS m/e546.0(M-1)  
24 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸      LC-ES/MS m/e574.0(M-1)  
25 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸                                              LC-ES/MS m/e562.0(M-1)  
26 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸                                           LC-ES/MS m/e590.0(M-1)  
27 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸                                                 LC-ES/MS m/e574.0(M-1)  
28 4′-[3-(2，6--二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3′-甲基-联苯基-4-甲酸                      MS/APCI m/e496(M+1)   
29 2′-氯-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸                           MS/APCI m/e516(M+1)   
30 4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-氟-联苯基-4-甲酸                       MS/APCI m/e500(M+1)   
31 4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-三氟甲基-联苯基-4-甲酸                 MS/APCI m/e550(M+1)   
32 4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-硝基-联苯基-4-甲酸                     MS/APCI m/e527(M+1)   
33 2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸                           MS/APCI m/e560(M+1)   
34 4′-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4- LC-ES/MS m/e
 
基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸 480.0(M+1)
35 2′-氯-4′-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸                           LC-ES/MS m/e500.0(M+1)  
36 4′-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸              LC-ES/MS m/e512.0(M+1)  
37 2′-氯-4′-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 LC-ES/MS m/e532.0(M+1)  
38 3-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                                   LC-ES/MS m/e539.2(M+1)  
39 3-[({4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                              LC-ES/MS m/e555.0(M+1)  
40 3-[({4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                                LC-ES/MS m/e539.2(M+1)  
41 4-[({4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                                LC-ES/MS m/e539.2(M+1)  
42 4-[({4-[5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                                   LC-ES/MS m/e539.0(M+1)  
43 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸       LC-ES/MS m/e552.0(M+1)  
44 3-[({4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                                   LC-ES/MS m/e523.0(M+1)  
45 3-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑 LC-ES/MS m/e
 
-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基氨基}-苯甲酸 523.3(M-1)
46 4-[({4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸                                            ES/MS m/e549.0(M-2)，551.0(M-0)  
47 2-丁氧基-4-[({4-{3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                                   LC-ES/MS m/e611.3(M+1)，609.3(M-1)  
48 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-噻吩-2-甲酸                     LC-ES/M Sm/e488(M+1)，95.8％      
49 5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-甲酸         LC-ES/MS m/e518(M+1)，92.3％      
50 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-噻吩-2-甲酸                     LC-ES/MS m/e488(M+1)    
51 5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-甲酸         LC-ES/MS m/e518(M+1)    
52 4-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸.                                              LC-ES/MS m/e557.0(M+1)  
53 4′-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸              LC-ES/MS m/e508.0(M-1)  
54 4′-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸                     LC-ES/MS m/e492.0(M-1)  
55 4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸                 LC-ES/MS m/e520.0(M-1)  
实施例56
Figure A200780018240D00591
3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-乙基硫基)-苯甲酸
步骤A
向1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙醇(70mg，0.167mmol)在甲苯(2mL)中的室温溶液加入3-巯基-苯甲酸甲酯(28mg，0.167mmol)和三正丁基膦(62μL，0.251mmol)。将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物加入1，1’-(偶氮羰基)-二哌啶(63mg，0.251mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经色谱处理(40g SiO2，0％至30％ EtOAc/己烷)，得到3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸甲酯(62mg，65％)。
步骤B
向3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸甲酯(53mg，0.0934mmol)在二噁烷(2mL)中的环境温度溶液加入氢氧化锂溶液(140μL，0.280mmol，2.0N水溶液)。将反应物加热至50℃达2小时。浓缩反应混合物，用Et2O和水稀释残余物。将水层调节至pH～4，用第二份Et2O萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(49mg，94％)。LC-ES/MS m/e556.3(M+1)，HPLC纯度：100％。
基本上按照3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸的制备，使用适合的原料，制备以下表3中的化合物。
表3
 
实施例 名称 物理数据
57 4-(2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸                                       LC-ES/MS m/e 540.0(M+1)，100.0％    
5588 3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸                                异构体1LC-ES/MS m/e 556.3(M+1)             
59 3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸                                异构体2LC-ES/MS m/e 556.3(M+1)             
60 3-(1-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基)-苯甲酸                                  异构体1LC-ES/MS m/e 523.0(M+1)             
61 3-(1-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基)-苯甲酸                                  异构体2LC-ES/MS m/e 523.0(M+1)             
62 [3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基)-苯基]-乙酸                              LC-ES/MS m/e 554.0(M+1)             
63 3-[3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基)-苯基]-丙酸                              LC-ES/MS m/e 568.0(M+1)             
64 3-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸                          LC-ES/MS m/e 563.0(M-1)             
65 3[({4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸                        LC-ES/MS m/e 551.0(M-1)             
 
66 4-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸              LC-ES/MS m/e 631.0(M-1)             
67 4-[({4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸             LC-ES/MS m/e 619.0(M-1)             
68 4-[({4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸             LC-ES/MS m/e 621.0(M-1)             
69 4-[({4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸                          LC-ES/MS m/e 603.0(M-1)             
70 4-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸                          LC-ES/MS m/e 605.0(M-1)             
71 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-甲酸                                        LC-ES/MS m/e 577.0(M-1)             
72 4-[({4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸                 LC-ES/MS m/e 565.0(M-1)             
实施例73
Figure A200780018240D00611
4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸
步骤A
向2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙-2-醇(100mg，0.230mmol)在DCE(1mL)中的环境温度溶液加入碘化锌(37mg，0.115mmol)。将反应物在室温搅拌10分钟。加入4-巯基苯甲酸甲酯(38mg，0.225mmol)在DCE(1mL)中的溶液，将反应物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应物，残余物经色谱处理(SiO240g，0％至30％EtOAC/己烷)，得到4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸甲酯(114mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(d，2H，J＝7.9Hz)，7.52-7.39(m，3H)，7.22(s，1H)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，3.23(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，2.01(s，3H)，1.64(s，6H)，1.46(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤B
向3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸甲酯(110mg，0.188mmol)在二噁烷(2mL)中的环境温度溶液加入氢氧化锂溶液(282μL，0.564mmol，2.0N水溶液)。将反应物加热至50℃达2小时。将反应物浓缩，用Et2O和水稀释残余物。将水层调节至pH～4，用第二份Et2O萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(106mg，99％)。LC/MS(ES+)：570.0，100.0％。
基本上按照4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸的制备，使用适合的原料，制备以下表4中的化合物。
表4
 
实施例   名称 物理数据
74 3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸            LC/MS(ES+)：556.0，     
75 4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸            LC/MS(ES+)：556.0，     
76 [3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸         LC/MS(ES+)：570.0，     
77 [4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸         LC/MS(ES+)：570.0，     
78 3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸     LC/MS(ES+)：570.0       
79 4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸     LC/MS(ES+)：570.0，     
80 [3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸                                                   LC/MS(ES+)：584.0，     
81 [4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸                                                   LC/MS(ES+)：584.0，     
82 3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸     LC/MS(ES+)：570.0，     
83 4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯甲酸     LC/MS(ES+)：570.0，     
84 [3-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸                                                   LC/MS(ES+)：584.0，     
 
85 [4-(1-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基]-乙酸                                                   LC/MS(ES+)：584.0，     
实施例86
2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基 -4-甲酸异丁基酰胺
步骤A
向亚硫酰氯(1.5mL，20mmol)加入2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸(0.074g，0.13mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，在减压下浓缩反应混合物，得到2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-碳酰氯。
步骤B
向含2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-碳酰氯(0.043mmol)的二氯甲烷(2mL)加入仲丁基胺(0.05mL，0.5mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，在减压下浓缩。将残余物淤浆于1N盐酸中，过滤固体，得到标题化合物(0.011g)。ES/MS m/e 617.0(M+1)。
基本上按照2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸异丁基酰胺的制备，使用适合的原料，制备以下表5中的化合物。
表5
 
实施例 化学名 物理数据
87 2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸乙基酰胺               MS/ES m/e 589.0(M+1)          
88 2′-溴-4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸甲基酰胺               MS/ES m/e 574.8(M+1)          
89 4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2′-甲基-联苯基-4-甲酸乙基酰胺       ES/MS m/e(35Cl)523.0(M+1)    
实施例90
Figure A200780018240D00651
4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 酰胺
向4′-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-联苯基-4-甲腈(0.150mg)在二甲亚砜(1.2mL)中的溶液加入碳酸钾(0.03g)和50％过氧化氢水溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水(55mL)稀释，冷却至0℃，过滤。所得固体用冷(-78℃)己烷洗涤。将该白色固体在减压下干燥，得到标题化合物(0.100g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(m，5H)，6.9(d，2H)，5.0(s，2H)，3.3(p，1H)，1.5(d，6H)；’APCI/MS m/e 481(M+1)，HPLC纯度：98.5％。
实施例91
Figure A200780018240D00661
4-(苄基-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基 -苄基}-氨基)-苯甲酸
步骤A
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(309mg，1.08mmol)、4-(4-羟基-2-甲基-苄基氨基)-苯甲酸甲酯(292mg，1.08mmol)和三正丁基膦(344mg，1.70mmol)在甲苯(50mL)中的0℃溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶(450mg，1.78mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用庚烷稀释，过滤，在减压下浓缩。残余物经快速色谱纯化(40g二氧化硅，EtOAc/己烷梯度)，得到4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基氨基}-苯甲酸甲酯(309mg，1.08mmol)。MS：539.0(M+1)。
步骤B
将4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基氨基}-苯甲酸甲酯(90mg，0.17mmol)和苯甲醛(28mg，0.26mmol)的溶液在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(265mg，1.25mmol)，搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物经快速色谱在12g二氧化硅上纯化，使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度，得到4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基氨基}-苯甲酸甲酯(32mg，30％)。MS：629.0(M+1)。LC-MS：613.3(M-1)。
实施例92
Figure A200780018240D00671
3-({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄 基}-甲基-氨基)-苯甲酸
步骤A
向3-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基氨基}-苯甲酸乙酯(160mg，0.29mmol)和氢化钠(13mg，0.33mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加入碘甲烷(50mg，0.35mmol)。3小时后，加入更多的碘甲烷(50mg，0.35mmol)，将混合物加热至60℃。3小时后，加入更多的碘甲烷(50mg，0.35mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。然后使混合物在二乙醚和水之间分配。水层用二乙醚萃取三次。合并的醚层经干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗残余物用12g二氧化硅纯化，使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度，得到3-({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-苯甲酸乙酯(20mg，12％)。LC-MS：567.0(M+1)。
步骤B
向3-({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-苯甲酸乙酯(20mg，0.035mmol)在THF(4.0mL)和甲醇(4.0mL)中的溶液加入5M NaOH(0.5mL)。将反应混合物加热至70℃达2小时，冷却至室温。加入5M HCl溶液(0.5mL)。浓缩反应混合物，用甲醇研磨，然后加入水以沉淀产物。通过真空过滤收集标题化合物(10mg，53％)，为白色固体。LC-MS：537.3(M-1)。
实施例93
Figure A200780018240D00681
4-[({6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲 基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸
步骤A
向[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(2.0g，6.64mmol)在脱气甲苯(22mL)中的环境温度溶液加入6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(1.15g，6.64mmol)、碳酸铯(3.25g，9.96mmol)、2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(332mg，0.833mmol，12.5mol％)和醋酸钯(II)(150mg，0.666mmol，10mol％)。将反应混合物加热至70℃过夜。反应物经硅藻土垫过滤。浓缩滤液，残余物经色谱处理(SiO2 120g，0％至20％ EtOAc/己烷)，得到6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-3-硝基-吡啶(2.78g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.61-7.53(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，6.51(d，1H，J＝8.8Hz)，5.42(s，2H)，3.26(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.71(s，3H)，1.43(d，6H，J＝7.0Hz)。
步骤B
向6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-3-硝基-吡啶(2.78g，6.35mmol)在EtOH/THF(1/1，200mL)中的室温溶液加入氧化铂(II)(144mg，0.636mmol，10mol％)。将混合物在氢气氛下搅拌。3小时后，将反应物经硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物经色谱处理(SiO2120g，0％至30％EtOAc/己烷)，得到6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(2.28g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57-7.51(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，6.26(d，1H，J＝8.4Hz)，5.25(s，2H)，3.29(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.24(s，3H)，1.40(d，6H，J＝7.0Hz)。
步骤C
向6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(150mg，0.369mmol)在MeOH(6mL)中的室温溶液加入4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(72mg，0.406mmol)，将混合物搅拌10分钟。加入癸硼烷(14mg，0.0738mmol)。2小时后，加入甲醛(2.0mL，37wt％水溶液)，将反应物搅拌10分钟。加入第二份癸硼烷(14mg，0.0738mmol)。2小时后，将反应物浓缩，残余物经色谱处理(SiO2 40g，0％至20％ EtOAc/己烷)，得到4-[({6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(156mg，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 7.77-7.72(m，1H)，7.70(d，2H，J＝7.9Hz)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23-7.19(m，2H)，6.37(d，1H，J＝8.4Hz)，5.27(s，2H)，3.95(s，2H)，3.79(s，3H)，3.28(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，2.47(s，6H)，2.32(s，3H)，1.28(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤D
将4-[({6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(147mg，0.251mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氢氧化锂溶液(378mL，0.756mmol，2.0N水溶液)处理，加热至50℃。2小时后，将反应物浓缩，使残余物在Et2O和水之间分配。将水层调节至pH～7，用第二份Et2O萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(138mg，97％)。LC/MS(ES+)：570.0，100％。
实施例94
3-(2-{2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯 基}-乙烯基)-苯甲酸
步骤A
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.100g，1eq)和2-氯-4-氟苯甲醛(0.11g，2eq)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入碳酸铯(0.23g，2eq)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温，加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经由快速色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯:甲苯洗脱，得到0.101g 2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯甲醛。ES/MS m/e 426.1(M+1)。
步骤B
向磷酸三乙酯(0.75mL，1eq)加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，1eq)。将反应物加热至100℃过夜。反应混合物经快速色谱纯化，用0％至5％至10％甲醇:氯仿步进梯度洗脱，得到3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯(0.763g)。
步骤C
向3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯(1.2g，4eq)在二乙醚(15mL)中的0℃溶液中加入氢化钠(0.17g，4eq)。1小时后，加入含2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(0.44g，1eq)的二乙醚(5mL)，将反应物搅拌过夜。完成后，将反应物用水淬灭。水溶液用1N HCI酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经由过滤色谱纯化，用10％乙酸乙酯：甲苯洗脱，得到3-(2-{2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.459g)。
步骤D
向3-(2-{2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.459g，.825mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入1N氢氧化钠溶液(2.5mL)。将反应物加热至轻微回流达1小时，冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于水，水溶液用5N盐酸溶液酸化，形成白色沉淀。过滤固体，在减压下干燥过夜，得到标题化合物(0.395g)。ES/MS m/e 542.0(M+1)，542.0(M-H)；HPLC纯度：95.56％。
实施例95
4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基 乙炔基}-苯甲酸
步骤A
向5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑(50mg，0.110mmol)在DMF(1mL)中的室温溶液加入4-乙炔基-苯甲酸甲酯(18mg，0.110mmol)和三乙胺(107μL，0.770mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟。向反应混合物加入二氯(二苯基膦)钯(II)(8mg，0.011mmol，10mol％)和三氟甲磺酸锌(II)(40mg，0.110mmol)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应物浓缩，残余物经色谱处理(40g SiO2，0％至5％EtOAc/己烷)，得到4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯(38mg，64％)。LC/MS m/e 534.2(M+1)。
步骤B
向4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯(32mg，0.0599mmol)在二噁烷(2mL)中的环境温度溶液加入氢氧化锂溶液(90μL，0.180mmol，2.0N水溶液)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物浓缩，使残余物在Et2O和水之间分配。将水层pH调至约4，水层用第二份Et2O萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(32mg，定量)。LC-ES/MS m/e520.2(M+1)，HPLC纯度：100％。
实施例96
4-[({4-[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯 基}-甲基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸
步骤A
在室温向5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-三唑(15.65g，41.7mmol)和4-{[(4-羟基-2-甲基苯基)甲基氨基]甲基}-2-甲基苯甲酸甲酯(12，49g，41.7mmol)在乙腈(120mL)中的溶液加入碳酸钾(11.54g，83.4mmol)。将混合物在90℃加热过夜。16小时后，将反应物冷却至室温，经硅藻土垫过滤。在减压下除去溶剂。将残余物用MTBE稀释，用2NNaOH、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到4-[({4-[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基}-甲基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(24.2g，97％)。ES/MS m/e 593(M+1)。
步骤B
向4-[({4-[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基}-甲基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(24.2g，40.7mmol)在MeOH(150mL)和THF(150mL)中的溶液加入2N氢氧化钾(102mL，203mmol)。将混合物在60℃加热2小时。在减压下除去溶剂。将残余物用水稀释，用2N HCI酸化至pH 3，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体，使其自MeOH结晶(20g，80％)。ES/MS m/e 579(M+1)。
实施例97
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸
Figure A200780018240D00731
步骤1
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure A200780018240D00732
使氮气鼓泡通过[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.2g，0.64mmol)和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(0.16g，0.53mmol)在甲苯(5mL)中的溶液达10分钟。加入三正丁基膦(0.2mL，0.81mmol)。鼓入氮气另外10分钟，继而加入1，1’-(偶氮羰基)-二哌啶(202mg，0.801mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将粗反应物在二氧化硅上浓缩，色谱处理(40g SiO2，0％至30％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.140g，44％)。ES/MS m/e 592.0(M+1)。
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸
Figure A200780018240D00741
向6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(0.14g，0.23mmol)在THF、甲醇、水的1:1:1混合物(3mL)中的溶液加入LiOH(0.10g，2.36mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。用1N HCl将反应物调至pH 3，用EtOAc萃取，得到标题化合物(0.09g，66％)。LC-ES/MS m/e 576.0(M-1)。
实施例98
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸
步骤1
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
Figure A200780018240D00743
使氮气鼓泡通过[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.25g，0.80mmol)和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.2g，0.62mmol)在甲苯(10mL)中的溶液达10分钟。加入三正丁基膦(0.21mL，1.05mmol)。鼓入氮气另外10分钟，继而加入1，1’-(偶氮羰基)-二哌啶(0.27g，1.05mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将粗反应物在二氧化硅上浓缩，色谱处理(40g SiO2，0％至50％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.28g，73％)。LC-ES/MS m/e 618.0(M+1)。
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸
Figure A200780018240D00751
向6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.13g，0.21mmol)在THF、甲醇、水的1:1:1混合物(4.5mL)中的溶液加入LiOH(0.09g，2.10mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。用1N HCl将反应物调至pH 3，用EtOAc萃取，得到标题化合物(0.12g，92％)。LC-ES/MS m/e 602.0(M-1)。
实施例99
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸
Figure A200780018240D00761
步骤1
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
Figure A200780018240D00762
使氮气鼓泡通过[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.23g，0.80mmol)和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.2g，0.62mmol)在(10mL)中的溶液达10分钟。加入三正丁基膦(0.21mL，1.05mmol)。鼓入氮气另外10分钟，继而加入1，1’-(偶氮羰基)-二哌啶(0.27g，1.05mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将粗反应物在二氧化硅上浓缩，色谱处理(40g SiO2，0％至40％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.11g，30％)。LC-ES/MS m/e 590.0(M+1)。
步骤2
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸
Figure A200780018240D00771
向6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.18g，0.30mmol)在THF、甲醇、水的1:1:1混合物(6.0mL)中的溶液加入LiOH(0.13g，3.0mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。用1N HCl将反应物调至pH 3，用EtOAc萃取，得到标题化合物(0.12g，70％)。LC-ES/MS m/e 576.0(M+1)。

Claims (23)

1.下式化合物
Figure A200780018240C00021
其中
p是0、1或2；
X1是C或N且X2是C或N；条件是X1和X2不都是N；
R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤代；
R3独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤代；
R4b选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基和C4-C5烷基环烷基；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C3烷基；
R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤代和-NO2；
L1选自键、CRa＝CRb、乙炔基、C1-C3烷基-S-、C1-C3烷基-O-、N(Rc)-C1-C3烷基和-C1-C3烷基-N(Rc)-，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C3烷基；且Rc独立地选自H、C1-C5烷基、C1-C3烷基苯基和C4-C8烷基环烷基；
Ar1选自吲哚基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、吲唑基、萘基、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和呋喃基，各自任选地被一个或两个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤代、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、-OC1-C2烷基苯基和NHC(O)R10；
R7选自-COOH、-C1-C3烷基COOH、-O-C1-C3烷基COOH、-C3-C8环烷基COOH和-CONR11R11；
每个R10独立地选自氢、C1-C3烷基和苯基；
每个R11独立地是氢或C1-C5烷基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
p是0或1；；
X1和X2都是C，或X1是N且X2是C；
R1和R2独立地选自氢、氟代、氯代、CF3、SCF3、OCF3；
R3是氢、氟代、氯代C1-C3烷基、CF3、SCF3或OCF3；
R4b是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或C3-C4环烷基；
R5和R5a各自独立地选自H或C1-C3烷基；
Ar1基团是苯基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、萘基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吲唑基、苯并异噻唑基和苯并噻吩基，各自任选被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷氧基和C1-C3卤代烷基；
R6是氢、甲基、乙基或氯代；
L1是键、乙烯基、-CH(CH3)-S-、C(CH3)2-S-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH(CH3)-O-、-CH(CH3)CH2-O-、-CH(CH2CH3)-O-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-N(Rc)CH2-、N(Rc)CH2CH2-或N(Rc)CH2CH2CH2-；其中Rc是氢、C1-C2烷基、苄基或-CH2CH2-O-CH2-；
R7是COOH、-CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-环丙基COOH、-C(CH3)2COOH、CONH2、C(O)NHCH3或C(O)NHCH2CH3；
R10是氢或C1-C2烷基；且
R11是氢或C1-C2烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基、乙炔基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、氯代或溴代；Ar1是苯基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并异噻唑基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
4.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
5.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任选被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
6.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
7.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
8.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
9.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氢、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是键；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
10.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
11.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2都是C；p是1；R1和R2独立地选自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R3是氢；R4b是三氟甲基、异丙基或环丙基；L1是乙烯基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-；R5和R5a都是氢；R6是氢、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任选被独立地选自以下的基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基；且R7是COOH。
12.化合物，选自下组：
4-[({4-[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基}-甲基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸、
3-[({4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸、
3-[({4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸、
4-[({4-[5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸、
4-[({4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸、
3-[({4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸、
4-[({6-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸，
或其可药用盐。
13.化合物4-[({4-[3-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基}-甲基氨基)-甲基]-2-甲基-苯甲酸。
14.化合物6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸。
15.化合物6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸。
16.治疗血脂异常的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
17.升高血浆HDL水平的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
18.降低LDL胆固醇水平的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
19.降低血浆甘油三酯水平的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
20.治疗动脉粥样硬化的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
21.治疗糖尿病和/或其并发症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物。
22.药物组合物，包含根据权利要求1至15任一项的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
23.根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗FXR介导的疾病的药物中的用途。
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