CN116283821B - 一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用 - Google Patents

一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用。本发明的苯环丙胺类化合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：

Description

一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用。
背景技术
肿瘤已经成为威胁人类健康的头号疾病，其发病率逐年上升。随着对肿瘤的深入研究，研究人员发现在肿瘤的发生、发展过程中，遗传物质的改变起了重要作用。同时越来越多的研究证实在基因的核苷酸序列没有发生改变的情况下，仍然会存在基因表达的差异，最终导致疾病发生，如肿瘤和神经退行性疾病等，这种调节机制属于表观遗传调控。表观遗传学指的是在不改变DNA序列的前提下，通过可逆性修饰染色体以调节基因的表达，主要研究内容包括DNA甲基化、非编码RNA改变、组蛋白修饰、染色体重塑等。其中，研究最多的是组蛋白修饰，主要包括多聚ADP核糖糖基化、磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等。
2004年，哈佛大学施扬教授发现并报道了首个组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(Histone lysine specific demethylase 1，LSD1)，证实了组蛋白甲基化是一种可逆的表观遗传修饰过程。LSD1可在辅酶FAD的参与下特异性去除组蛋白赖氨酸H3K4位和H3K9位的单甲基与双甲基，从而控制基因的转录。LSD1也可通过调节非组蛋白底物如p53、DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)、信号转导和转录激活因子(signaltransducers and activators of transcription 3，STAT3)和E2F转录因子1(E2Ftranscription factor 1，E2F1)的功能而抑制基因表达。
研究表明，LSD1与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌等，并且LSD1在这些癌症细胞系中的表达量高于正常细胞，且其参与了癌细胞的分裂、分化、迁移、侵袭等过程。抑制癌细胞中LSD1的表达可在一定程度上抑制癌细胞增长、侵袭和转移，诱导癌细胞发生凋亡。因此，寻找高效的LSD1抑制剂具有十分重要的意义。
目前已有多种LSD1抑制剂进入临床阶段研究，充分说明LSD1抑制剂作为抗肿瘤靶点的良好成药性。现阶段进入临床研究阶段的不可逆LSD1抑制剂主要包括TCP、ORY-1001、GSK-2879552、ORY-2001、INCB059872、IMG-7289、TAK-418和LH-1802等(结构如下所示)，这些化合物中几乎都含有苯环丙胺片段。
因此，开发新型的含有苯环丙胺结构的组蛋白赖氨酸酶1抑制剂，是靶向抗肿瘤药物研究的重要内容，对新药研发和提高人民健康水平具有重要作用和意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯环丙胺类化合物，该化合物对LSD1具有较好的抑制活性。
本发明的目的还在于提供一种苯环丙胺类化合物的制备方法，其操作简单、反应条件温和，适于苯环丙胺类化合物的生产。
本发明的另一目的在于提供一种苯环丙胺类化合物的应用，具体是在制备基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种苯环丙胺类化合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：
式(Ⅰ)中，R选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基中的一种；
所述芳基为未取代、任意位置单取代或双取代苯基中的一种；单取代或双取代苯基中，采用的取代基为氟、氯、溴、腈基、三氟甲基、甲酸基、甲酯基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪基中的一种或两种；所述杂芳基为未取代、任意位置单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中的一种；单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中，采用的取代基为氟、氯、溴、硝基中的一种或两种；所述烷基为C1-C3的饱和烷基；所述环烷基为C3-C6的饱和环烷基。
为进一步优化化合物对于LSD1的抑制效果，所述苯环丙胺类化合物选自如下典型结构的化合物，依次记为化合物1～47，但本发明并不仅限于以下化合物：
基于最大程度提高苯环丙胺类化合物对于LSD1抑制效果的考虑，更优选地，所述苯环丙胺类化合物为化合物14、化合物41、化合物45、化合物46中的一种。选自如上结构的化合物，其能够获得与现有临床药物相当或更好的LSD1抑制活性。
本发明的苯环丙胺类化合物的制备方法，采用如下合成路线：
苯环丙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性物质作用下，将原料a，即(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与溴乙酰溴于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体b；
(2)将中间体b、2,4-噻唑烷二酮、碱于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体c；
(3)将中间体c、相应的醛、催化剂于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩、纯化，即得式(I)所示的苯环丙胺类化合物。
基于提高原料溶解性和中间产物得率的考虑，优选地，步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所用碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
为了有效保证产物的得率，步骤(3)中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述催化剂为乙酸铵、乙酸钠、乙酸、2,2,6,6-四甲基哌啶、碳酸铯、碳酸钠、碘化钾、碳酸钾、硫酸氢钾、乙醇胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
优选地，步骤(3)中，所述相应的醛是与式(I)结构式中R基团相对应的醛。
更优选地，步骤(3)中，所述相应的醛选自4-氰基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛、4-羧基苯甲醛、3-羧基苯甲醛、2-羧基苯甲醛、苯甲醛-4-甲酸甲酯、4-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2,5-二羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、4-甲氧基-3-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲氧基苯甲醛、4-甲硫基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、4-二乙氨基苯甲醛、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛、3-吡啶甲醛、2-氟-4-吡啶甲醛、2-氯-4-吡啶甲醛、2-溴-4-吡啶甲醛、2-氟-5-溴-3-吡啶甲醛、3-呋喃甲醛、5-溴-2-呋喃甲醛、3-噻吩甲醛、5-硝基-2-噻吩甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、环丙基甲醛、环丁基甲醛、环戊基甲醛、环己基甲醛中的一种。依次选用上述醛与中间体c反应，可得到如化合物1～47结构所示的苯环丙胺类化合物。
基于提高产物得率和反应效率的目的，优选地，步骤(1)中，所述反应是在0～60℃温度下反应1～8h；步骤(2)中，所述反应是在20～100℃温度下反应2～8h；步骤(3)中，所述反应是在60～120℃温度下反应4～8h。
本发明的苯环丙胺类化合物的应用，具体是在制备基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的苯环丙胺类化合物，较目前部分临床阶段LSD1抑制剂，具有相同的苯环丙胺结片段，同时又具备独特和新颖的化学结构，且组蛋白赖氨酸去甲基化酶(LSD1)抑制活性试验证实，本发明化合物对LSD1均具有较好的抑制活性。其中，化合物14、41、45、46的IC50达到nM水平，有效达到或优于部分临床研究阶段化合物的活性。因此本发明化合物在组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制及抗肿瘤活性方面具有很好的活性和价值，能够为基于LSD1为靶点的抑制剂或抗肿瘤药物的研发提供新的化合物实体和研究方向。
(2)本发明提供的苯环丙胺类化合物的制备方法，以(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺为原料，首次在苯环丙胺骨架中引入了噻唑烷二酮结构片段，不同于已报道的其它苯环丙胺类LSD1抑制剂，合成了一类新型的、未见报道的苯环丙胺类化合物。该化合物改善了原有分子的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。并且，本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简单的特点，适于化合物的制备应用。
(3)本发明提供的上述化合物在制备靶向LSD1的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用，基于本发明化合物对LSD1表现出的良好抑制活性，使其具有良好的抗肿瘤药物开发潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明，但不构成对本发明的限制。
以下实施例所涉及的苯环丙胺类化合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：
式(Ⅰ)中，R选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基中的一种；
所述芳基为未取代、任意位置单取代或双取代苯基中的一种；单取代或双取代苯基中，采用的取代基为氟、氯、溴、腈基、三氟甲基、甲酸基、甲酯基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪基中的一种或两种；所述杂芳基为未取代、任意位置单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中的一种；单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中，采用的取代基为氟、氯、溴、硝基中的一种或两种；所述烷基为C1-C3的饱和烷基；所述环烷基为C3-C6的饱和环烷基。
本发明在以下实施例中，以如下编号为1～47的化合物为例，对苯环丙胺类化合物的结构和制备过程进行具体说明，但本发明并不仅限于以下化合物：
苯环丙胺类化合物的工艺路线图如下所示：
本发明实施例中，化合物结构是通过核磁共振(NMR)和高分辨率质谱(HRMS)确定的。所用核磁共振仪为瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪，四甲基硅烷(TMS)为内标；所用高分辨质谱为Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪。本发明所涉及的化合物1～47均为本发明有效合成的化合物，并且其结构已经经过熔点测定、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段进行确证。
实施例1苯环丙胺类化合物1的合成
(1)中间体b的合成
将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(7.2g，1.0eq.)与三乙胺(4.3g，1.0eq.)加入250mL的茄形瓶中，然后加入150mL二氯甲烷，0℃下缓慢滴加溴乙酰溴(9.4g,1.1eq.)的二氯甲烷溶液，在0℃下反应4h。随后用二氯甲烷与水将其萃取三次，饱和食盐水洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸干溶剂得到中间体b的粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
中间体b：2-溴-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，黄色油状液体，产率89％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),4.16(s,2H),2.83(m,1H),1.99(m,1H),1.23–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.67,150.58,150.46,148.97,148.84,148.15,148.02,146.55,146.43,139.10,139.06,139.03,139.00,122.71,117.11,116.95,114.75,114.58,29.21,26.87,23.22,15.21.
(2)中间体c的合成
将步骤(1)得到的中间体b(9.0g，1.0eq.)、2,4-噻唑烷二酮(3.6g，1.0eq.)与碳酸钾(6.4g，1.5eq.)加入250mL的茄形瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺150mL。加热至55℃，保温反应4h，通过TLC(PE:EA＝2:1)监测反应。反应完成后，使用乙酸乙酯与水将产物萃取五次，饱和食盐水洗一次，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸干溶剂得到中间体c，也即N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
中间体c为N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率84％，熔点：173.7-173.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.36–7.26(m,1H),7.22–7.15(m,1H),7.05–6.96(m,1H),4.27(s,2H),4.09(s,2H),2.83–2.73(m,1H),1.96(m,1H),1.21–1.12(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.90,171.52,166.06,150.50,148.90,148.06,146.48,139.10,139.06,139.04,139.00,122.80,117.09,116.92,114.84,114.67,43.01,33.94,32.35,23.19,15.14.
(3)苯环丙胺类化合物1的合成
将步骤(2)得到的中间体c(230mg，1.0eq.)、4-氰基苯甲醛(102mg，1.1eq.)与乙酸铵(109mg，2eq.)加入50mL的茄形瓶中，然后加入无水乙醇25mL。加热至80℃，保温反应6h，通过TLC(PE:EA＝1:1)监测反应。反应完成后，使用柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得到苯环丙胺类化合物1。
化合物1的化学名称为：2-(5-((Z)-4-氰基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率84％，熔点224.1～224.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,2H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝10.9Hz,1H),7.19(m,1H),7.00(m,1H),4.28(s,2H),2.81(m,J＝4.8,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,165.80,164.90,138.97,137.18,132.99,131.21,130.45,124.59,122.75,118.23,117.04,116.88,114.75,114.57,112.26,43.44,32.34,23.12,15.15.HR-MS(ESI):Calcd.C22H15F2N3O.[M+H]+m/z:440.0875,found:440.0875.
实施例2苯环丙胺类化合物2的合成
苯环丙胺类化合物2的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-氰基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物2：2-(5-((Z)-3-氰基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率64％，熔点209.5～209.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.98–7.92(m,2H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.01(s,1H),4.28(s,2H),2.85–2.78(m,1H),1.99(m,1H),1.26–1.11(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.61,165.88,164.97,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.04,139.00,138.98,138.94,134.08,134.00,133.63,133.34,131.05,130.54,123.71,122.82,118.03,117.10,116.93,114.85,114.68,112.53,43.49,32.38,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C22H15F2N3O3S.[M+H]+m/z:440.0875,found:440.0875.
实施例3苯环丙胺类化合物3的合成
苯环丙胺类化合物3的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-三氟甲基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物3：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代-5-((Z)-4-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率69％，熔点202.1～204.5℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.94–7.84(m,4H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.28(s,2H),2.85–2.77(m,1H),1.99(m,1H),1.26–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.66,165.86,164.97,150.51,150.39,148.92,148.79,148.08,147.96,146.50,146.38,139.03,139.00,138.97,138.93,136.75,131.47,130.56,130.04,129.72,126.11,126.07,125.09,124.02,122.77,117.07,116.90,114.78,114.61,43.44,32.37,23.16,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C22H15F5N2O3S.[M+H]+m/z:483.0796,found:483.0789.
实施例4苯环丙胺类化合物4的合成
苯环丙胺类化合物4的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-三氟甲基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物4：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代-5-((Z)-3-(三氟甲基)亚苯基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率67％，熔点209.3～210.1℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.28(s,2H),2.82(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.59,165.90,164.98,150.50,148.91,148.07,146.50,139.03,139.00,138.97,138.94,133.97,132.72,131.68,130.51,130.18,129.86,127.16,127.12,126.81,125.06,123.30,122.80,122.35,117.09,116.92,114.86,114.68,43.47,32.38,23.19,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C22H15F5N2O3S.[M+H]+m/z:483.0796,found:483.0792.
实施例5苯环丙胺类化合物5的合成
苯环丙胺类化合物5的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-三氟甲基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物5：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代-5-((Z)-2-(三氟甲基)亚苯基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率79％，熔点181.7～182.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝3.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.68(m,2H),7.30(dt,J＝10.8,8.6Hz,1H),7.20(m,1H),7.01(s,1H),4.28(s,2H),2.82(s,1H),2.00(m,1H),1.24–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.67,165.92,165.45,165.02,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.04,139.01,138.98,138.95,134.39,133.41,132.19,130.79,130.61,130.25,129.95,122.80,122.50,117.09,116.92,114.85,114.67,52.48,52.43,43.44,32.38,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C22H15F5N2O3S.[M+H]+m/z:483.0796,found:483.0790.
实施例6苯环丙胺类化合物6的合成
苯环丙胺类化合物6的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-羧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物6：4-((Z)-(3-(2-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-亚基)甲基)苯甲酸，白色固体，产率65％，熔点301.7～302.4℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.06(s,2H),8.02(s,1H),7.78(s,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.28(s,2H),2.82(m,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.80,166.51,165.92,165.07,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.05,139.01,138.98,138.95,136.75,132.02,131.99,130.11,130.02,123.43,122.80,117.09,116.93,114.85,114.68,43.46,32.38,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C22H16F2N2O5S.[M+H]+m/z:459.0821,found:459.0822.
实施例7苯环丙胺类化合物7的合成
苯环丙胺类化合物7的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-羧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物7：3-((Z)-(3-(2-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-亚基)甲基)苯甲酸，白色固体，产率75％，熔点224.3～225.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.04–6.98(m,1H),4.28(s,2H),2.86–2.79(m,1H),1.99(m,1H),1.21(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.72,166.49,165.94,165.06,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.02,138.96,134.19,133.25,132.40,131.82,131.03,130.31,129.79,122.82,122.28,117.10,116.93,114.86,114.69,43.44,32.38,23.20,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C22H16F2N2O5S.[M-H]+m/z:457.0675,found:457.0677.
实施例8苯环丙胺类化合物8的合成
苯环丙胺类化合物8的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-羧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物8：2-((Z)-(3-(2-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-2,4-二氧代噻唑烷基-5-亚基)甲基)苯甲酸，白色固体，产率35％，熔点175.4～175.7℃。结构表征结果为：1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.79(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.46
(d,J＝7.4Hz,3H),7.30(q,J＝9.2Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(s,2H),2.81(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMS O)δ167.65,166.11,165.11,150.55,150.43,148.95,148.82,148.12,148.00,146.54,146.41,139.16,136.72,129.73,128.65,126.93,122.81,120.05,117.09,116.92,114.84,114.67,43.15,32.47,23.14,15.14.HR-MS(ESI):Calcd.C22H16F2N2O5S.[M+H]+m/z:459.0821,found:459.0824.
实施例9苯环丙胺类化合物9的合成
苯环丙胺类化合物9的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用苯甲醛-4-甲酸甲酯替换4-氰基苯甲醛。
化合物9：4-((Z)-(3-(2-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-亚甲基)苯甲酸甲酯，白色固体，产率62％，熔点200.4～201.0℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(s,2H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.01(s,1H),4.28(s,2H),3.91(s,3H),2.86–2.78(m,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.67,165.92,165.44,165.02,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.05,139.01,138.98,138.95,134.39,133.41,132.19,130.79,130.60,130.25,129.94,122.79,122.50,117.09,116.92,114.85,114.68,52.48,52.42,43.44,32.38,23.20,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C23H18F2N2O5S.[M+H]+m/z:473.0977,found:473.0979.
实施例10苯环丙胺类化合物10的合成
苯环丙胺类化合物10的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物10：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-羟基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率67％，熔点224.6～225.1℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.62(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.96–6.90(m,2H),4.25(s,2H),2.81(m,1H),1.98(m,1H),1.24–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.16,166.03,165.36,160.12,148.75,148.05,146.33,139.05,133.69,132.56,123.67,122.74,117.04,116.87,116.36,116.32,114.75,114.58,43.17,32.35,23.12,15.15.HR-MS(ESI):Calcd.C21H16F2N2O4S.[M+H]+m/z:431.0872,found:431.0872.
实施例11苯环丙胺类化合物11的合成
苯环丙胺类化合物11的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物11：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-3-羟基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率71％，熔点200.9～201.1℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.62(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.20(m,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,J＝2.1Hz,2H),6.94–6.90(m,1H),4.26(s,2H),2.84–2.78(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.03,165.95,165.17,157.82,150.49,150.37,148.89,148.77,148.06,147.94,146.48,146.35,139.04,139.00,138.97,138.94,133.92,133.48,130.40,122.74,121.34,120.77,117.98,117.05,116.88,115.91,114.76,114.59,43.28,32.35,23.13,15.16.HR-MS(ESI):Calcd.C21H16F2N2O4S.[M+Na]+m/z:453.0691,found:453.0697.
实施例12苯环丙胺类化合物12的合成
苯环丙胺类化合物12的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物12：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-2-羟基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率68％，熔点222.5–223.4℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.62(d,J＝3.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.40–7.25(m,3H),7.23–7.16(m,1H),7.01(s,1H),7.00–6.94(m,2H),4.25(s,2H),2.84–2.77(m,1H),1.98(td,J＝6.8,6.3,3.1Hz,1H),1.24–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.36,166.07,165.45,157.33,150.56,150.44,148.97,148.85,148.13,148.01,146.56,146.43,139.08,139.04,139.01,138.98,132.58,128.69,128.55,122.79,119.76,119.74,119.56,117.09,116.92,116.19,114.86,114.69,43.28,32.39,23.20,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C21H16F2N2O4S.[M-H]+m/z:429.0726,found:429.0727.
实施例13苯环丙胺类化合物13的合成
苯环丙胺类化合物13的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2,5-二羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物13：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-2,5-二羟基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率36％，熔点232.6～233.1℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.18(s,1H),8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.01(s,1H),6.80(d,J＝4.8Hz,3H),4.25(s,2H),2.81(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.22–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.33,166.07,165.46,150.52,150.10,128.67,122.85,119.71,118.95,117.15,116.94,113.17,32.40,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C21H16F2N2O5S.[M-H]+m/z:445.0675,found:445.0675.
实施例14苯环丙胺类化合物14的合成
苯环丙胺类化合物14的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-甲氧基-4-羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物14：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率72％，熔点220.4–221.7℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.62(d,J＝3.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.30(m,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.12(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.84(s,3H),2.84–2.78(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.25–1.14(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.20,166.09,165.37,150.56,150.44,149.75,148.97,148.84,148.13,148.00,146.55,146.43,139.08,139.04,139.01,138.98,134.06,124.28,124.21,122.79,117.09,116.92,116.70,116.22,114.85,114.68,114.35,55.65,55.60,43.24,32.40,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18F2N2O5S.[M-H]+m/z:459.0831,found:459.0832.
实施例15苯环丙胺类化合物15的合成
苯环丙胺类化合物15的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-甲氧基-3-羟基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物15：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率75％，熔点199.4～199.7℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.17–7.06(m,3H),7.00(t,J＝6.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.85(s,3H),2.81(m,1H),1.98(m,1H),1.23–1.16(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.22,166.08,165.34,150.30,146.95,133.76,125.46,123.79,122.84,117.46,117.11,116.94,115.87,114.82,114.65,112.43,55.68,43.26,32.43,23.19,15.21.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18F2N2O5S.[M+H]+m/z:461.0977,found:461.0975.
实施例16苯环丙胺类化合物16的合成
苯环丙胺类化合物16的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-甲氧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物16：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率84％，熔点210.5～211.4℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝3.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.15–7.10(m,2H),7.03–6.98(m,1H),4.26(s,2H),3.84(s,3H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.16(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.11,166.06,165.35,161.23,150.56,150.44,148.97,148.84,148.13,148.00,146.56,146.43,139.07,139.04,139.01,138.97,133.32,132.27,125.30,122.80,117.77,117.09,116.92,114.97,114.86,114.68,55.51,55.45,43.30,32.39,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18F2N2O4S.[M-H]+m/z:443.0882,found:443.0886.
实施例17苯环丙胺类化合物17的合成
苯环丙胺类化合物17的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-氟-4-甲氧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物17：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-3-氟-4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率76％，熔点220.9～221.5℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝3.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(m,1H),7.47(m,1H),7.37(t,J＝8.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),4.26(s,2H),3.92(s,3H),2.85–2.76(m,1H),1.98(m,1H),1.26–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.87,165.99,165.18,152.51,150.56,150.43,150.07,149.22,149.11,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.06,139.02,138.99,132.24,127.27,125.76,125.69,122.80,119.51,117.72,117.53,117.09,116.92,114.85,114.68,114.43,56.29,56.23,43.35,32.38,23.19,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C22H17F3N2O4S.[M+H]+m/z:463.0934,found:463.0937.
实施例18苯环丙胺类化合物18的合成
苯环丙胺类化合物18的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-氯-5-甲氧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物18：2-(5-((Z)-5-氯-2-甲氧基亚苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率83％，熔点206.1～206.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.28(s,2H),3.83(s,3H),2.86–2.78(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.64,165.86,164.75,158.30,150.56,150.44,148.98,148.86,148.13,148.01,146.57,146.44,139.04,139.00,138.97,138.94,131.56,131.20,128.48,125.69,125.18,122.82,117.85,117.09,116.92,114.86,114.69,113.73,113.70,55.72,55.66,43.47,32.37,23.20,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C22H17CIF2N2O4S.[M-H]+m/z:477.0493,found:477.0497.
实施例19苯环丙胺类化合物19的合成
苯环丙胺类化合物19的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3,4-二甲氧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物19：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率79％，熔点231.2～233.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.34–7.26(m,1H),7.26–7.22(m,2H),7.20(m,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.26(s,2H),3.83(d,J＝6.8Hz,6H),2.80(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.24–1.17(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.11,166.04,165.29,151.06,150.56,150.43,148.95,148.84,148.13,148.00,146.55,146.42,139.09,139.06,139.03,138.99,133.68,125.49,123.86,122.78,117.94,117.09,116.92,114.84,114.67,113.45,112.12,55.70,55.65,55.56,55.51,43.28,32.41,23.18,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C23H20F2N2O5S.[M+H]+m/z:475.1134,found:475.1132.
实施例20苯环丙胺类化合物20的合成
苯环丙胺类化合物20的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-三氟甲氧基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物20：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(2,4-二氧代-5-((Z)-4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率67％，熔点225.9～226.8℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.35–7.16(m,2H),7.01(m,1H),4.28(s,2H),2.85–2.79(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.16(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.79,165.93,165.09,150.56,150.44,149.29,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.44,139.04,139.00,138.98,138.94,132.14,132.02,131.73,122.79,122.22,121.56,121.19,118.63,117.08,116.91,114.85,114.68,43.43,32.37,23.19,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18F2N2O4S.[M+H]+m/z:499.0745,found:499.0742.
实施例21苯环丙胺类化合物21的合成
苯环丙胺类化合物21的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-甲硫基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物21：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-(甲硫基)苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率75％，熔点209.4～209.7℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(s,2H),2.81(m,1H),2.54(s,3H),1.99(m,1H),1.25–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.93,166.02,165.27,150.56,150.44,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,142.83,139.03,139.00,132.97,130.57,128.89,125.75,122.80,119.45,117.10,116.93,114.86,114.69,43.35,32.39,23.19,15.18,14.00,13.95.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18F2N2O3S2.[M+H]+m/z:461.0800,found:461.0801.
实施例22苯环丙胺类化合物22的合成
苯环丙胺类化合物22的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-氟苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物22：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-氟苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率58％，熔点218.8～220.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.73(m,2H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.24–7.16(m,1H),7.00(m,1H),4.27(s,2H),2.87–2.78(m,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.91,165.97,165.18,164.26,161.77,150.56,150.43,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.04,139.00,138.98,138.94,129.51,129.48,122.78,120.79,120.77,117.09,116.92,116.65,116.43,114.85,114.68,43.38,32.38,23.19,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15F3N2O3S.[M+H]+m/z:433.0828,found:433.0824.
实施例23苯环丙胺类化合物23的合成
苯环丙胺类化合物23的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-氯苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物23：2-(5-((Z)-4-氯亚苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率60％，熔点200.1～200.4℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.70–7.60(m,4H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.27(s,2H),2.82(m,1H),1.98(m,1H),1.25–1.17(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.78,165.94,165.11,150.56,150.43,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.04,139.00,138.97,138.94,135.34,132.02,131.72,129.42,122.81,121.83,117.09,116.93,114.85,114.68,43.41,32.37,23.19,15.17.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15ClF2N2O3S.[M+H]+m/z:449.0533,found:449.0532.
实施例24苯环丙胺类化合物24的合成
苯环丙胺类化合物24的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-氯苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物24：2-(5-((Z)-2-氯亚苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率63％，熔点186.0～186.1℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.69–7.61(m,2H),7.58–7.51(m,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),2.81(m,1H),2.00(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.78,165.89,164.84,150.56,150.44,148.98,148.86,148.13,148.01,146.57,146.44,139.04,139.00,138.97,138.94,134.47,132.11,130.82,130.36,128.94,128.43,128.14,124.81,122.82,117.09,116.92,114.87,114.69,43.47,32.37,23.20,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15ClF2N2O3S.[M-H]+m/z:447.0387,found:447.0390.
实施例25苯环丙胺类化合物25的合成
苯环丙胺类化合物25的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-溴苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物25：2-(5-((Z)-4-溴苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率74％，熔点228.3～228.7℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(dt,J＝10.9,8.6Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),4.27(s,2H),2.85–2.77(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.76,165.93,165.12,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.05,139.02,138.99,138.95,132.36,132.11,132.04,131.87,124.27,122.81,122.76,121.92,117.09,116.93,114.86,114.68,43.43,32.39,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15BrF2N2O3S.[M-H]+m/z:490.9882,found:490.9884.
实施例26苯环丙胺类化合物26的合成
苯环丙胺类化合物26的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-硝基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物26：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-硝基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率65％，熔点208.1～208.4℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.23–7.16(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.29(s,2H),2.82(m,1H),1.99(m,1H),1.23–1.17(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.54,165.85,164.91,150.56,150.43,148.97,148.85,148.12,148.00,147.66,146.56,146.43,139.05,131.04,130.78,125.39,124.28,122.82,117.11,116.94,114.86,114.68,43.54,32.38,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15F2N3O5S.[M+H]+m/z:460.0773,found:460.0772.
实施例27苯环丙胺类化合物27的合成
苯环丙胺类化合物27的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-氯-5-硝基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物27：2-(5-((Z)-2-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率67％，熔点204.3～204.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.8Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),4.30(s,2H),2.85–2.79(m,1H),2.00(m,1H),1.23–1.16(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.10,165.77,164.48,150.56,150.43,148.98,148.13,148.00,146.60,146.44,140.53,138.99,132.39,131.74,127.64,126.69,126.06,123.39,122.83,117.10,116.94,114.87,114.69,43.63,32.37,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C21H14CIF2N3O5S.[M-H]+m/z:492.0238,found:492.0239.
实施例28苯环丙胺类化合物28的合成
苯环丙胺类化合物28的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-羟基-5-硝基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物28：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-2-羟基-5-硝基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率42％，熔点170.2～172.3℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(s,2H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.25,166.08,165.44,150.42,128.80,127.84,126.10,122.81,117.10,116.93,114.83,114.66,43.26,32.42,23.16,15.16.HR-MS(ESI):Calcd.C21H15F2N3O6S.[M+Na]+m/z:498.0542,found:498.0544.
实施例29苯环丙胺类化合物29的合成
苯环丙胺类化合物29的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-二甲氨基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物29：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-(二甲基氨基)苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率37％，熔点245.0～245.2℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.03(s,6H),2.84–2.76(m,1H),1.97(m,1H),1.24–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.31,166.17,165.44,151.62,150.55,150.42,148.12,147.99,146.52,146.39,139.17,139.13,134.27,132.34,122.79,119.62,117.09,116.92,114.82,114.66,113.00,112.05,43.16,32.47,23.14,15.10.HR-MS(ESI):Calcd.C23H21F2N3O3S.[M+Na]+m/z:480.1164,found:480.1165.
实施例30苯环丙胺类化合物30的合成
苯环丙胺类化合物30的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-二乙氨基苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物30：2-(5-((Z)-4-(二乙基氨基)亚苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，黄色固体，产率75％，熔点224.6～225.7℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝3.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.00(m,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,4H),2.81(m,1H),1.98(m,1H),1.22–1.16(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.34,166.23,165.46,150.56,150.44,149.30,148.96,148.84,148.13,148.00,146.55,146.42,139.11,139.07,139.05,139.01,134.30,132.76,122.80,118.93,117.09,116.92,114.87,114.84,114.68,112.25,111.55,43.85,43.14,32.41,23.20,15.17,12.38,12.36.HR-MS(ESI):Calcd.C23H19F2N3O4S.[M-H]+m/z:484.1512,found:484.1509.
实施例31苯环丙胺类化合物31的合成
苯环丙胺类化合物31的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物31：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(5-((Z)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2,4-二氧代噻唑啉酮-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率59％，熔点243.7～244.5℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(q,J＝9.4Hz,1H),7.19(t,J＝10.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.35(s,4H),2.82(m,1H),2.43(m,4H),2.22(s,3H),1.99(m,1H),1.19(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.22,166.15,165.41,152.02,150.56,150.43,148.96,148.13,148.00,146.55,146.42,139.04,133.83,132.17,122.80,121.69,117.10,116.93,114.85,114.68,114.25,54.21,46.39,45.66,43.21,32.40,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C26H26F2N4O3S.[M+H]+m/z:513.1767,found:513.1774.
实施例32苯环丙胺类化合物32的合成
苯环丙胺类化合物32的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-吡啶甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物32：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-2,4-二氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率73％，熔点199.8～202.3℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.69–8.63(m,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.97(m,1H),4.28(s,2H),2.86–2.79(m,1H),1.99(m,1H),1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.62,165.90,164.93,151.35,150.79,150.56,150.43,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,139.04,139.01,138.98,138.95,136.10,130.11,128.99,124.21,123.31,122.81,117.10,116.93,114.85,114.69,43.49,32.38,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C20H15F2N3O3S.[M-H]+m/z:414.0729,found:414.0730.
实施例33苯环丙胺类化合物33的合成
苯环丙胺类化合物33的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-氟-4-吡啶甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物33：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-5-((2-氟吡啶-4-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率37％，熔点175.2～176.0℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.8Hz,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J＝5.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.98(m,1H),2.85–2.78(m,1H),1.99(m,1H),1.25–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.23,165.78,164.81,164.74,162.46,150.56,150.43,148.98,148.93,148.85,148.77,148.13,148.00,146.56,146.43,145.84,145.75,139.03,138.99,138.96,138.93,129.03,128.99,127.57,122.81,121.14,117.10,116.93,114.85,114.68,110.03,109.65,43.61,32.37,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C20H14F3N3O3S.[M+H]+m/z:434.0781,found:434.0779.
实施例34苯环丙胺类化合物34的合成
苯环丙胺类化合物34的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-氯-4-吡啶甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物34：2-((Z)-5-((2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率64％，熔点155.4～155.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.56(m,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.58(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),4.28(s,2H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.52,166.17,165.78,164.69,151.32,150.93,150.56,150.43,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,143.58,139.01,128.91,127.63,124.46,122.83,121.82,117.11,116.94,114.86,114.68,43.61,32.36,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C20H14ClF2N3O3S.[M+H]+m/z:450.0485,found:450.0496.
实施例35苯环丙胺类化合物35的合成
苯环丙胺类化合物35的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-溴-4-吡啶甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物35：2-((Z)-5-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率43％，熔点179.4～179.7℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),8.55(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(d,J＝12.0Hz,2H),7.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),4.28(s,2H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.14,165.78,164.66,151.33,150.56,150.43,148.98,148.85,148.13,148.00,146.56,146.44,143.24,142.35,139.02,138.98,138.95,138.92,128.82,128.11,127.59,122.82,122.01,117.10,116.93,114.86,114.68,43.61,32.37,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C20H14BrF2N3O3S.[M+H]+m/z:493.9980,found:493.9979.
实施例36苯环丙胺类化合物36的合成
苯环丙胺类化合物36的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用2-氟-5-溴-3-吡啶甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物36：2-((Z)-5-((5-溴-2-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，黄色固体，产率57％，熔点201.7～203.3℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝3.9Hz,1H),8.51(m,1H),8.28(m,1H),7.78(s,1H),7.30(m,1H),7.23–7.16(m,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),4.28(s,2H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.24–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.14,166.11,165.76,164.51,160.10,157.69,150.56,150.43,149.43,149.27,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,142.28,142.24,139.03,138.99,138.97,138.93,127.55,122.91,118.17,117.87,117.10,116.93,116.80,116.76,114.86,114.68,43.59,32.37,23.19,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C20H13BrF3N3O3S.[M+H]+m/z:511.9886,found:511.9881.
实施例37苯环丙胺类化合物37的合成
苯环丙胺类化合物37的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-呋喃甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物37：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-5-(呋喃-3-基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率66％，熔点181.0～183.5℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝3.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(s,2H),2.81(t,J＝2.1Hz,1H),1.98(m,1H),1.23–1.15(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.65,166.02,164.97,150.56,150.43,148.97,148.84,148.13,148.00,147.80,146.55,146.43,145.83,139.07,139.04,139.01,138.97,124.69,122.80,120.54,119.89,117.09,116.92,114.85,114.68,108.85,108.83,43.33,32.39,23.18,15.18.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14F2N2O4S.[M+H]+m/z:405.0715,found:405.0718.
实施例38苯环丙胺类化合物38的合成
苯环丙胺类化合物38的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用5-溴-2-呋喃甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物38：2-((Z)-5-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率39％，熔点225.6～225.8℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝3.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.30(m,1H),7.23–7.16(m,2H),7.00(m,1H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),4.24(s,2H),2.84–2.77(m,1H),1.98(m,1H),1.23–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.38,165.99,164.89,151.18,150.56,150.43,148.97,148.84,148.13,148.00,146.55,146.43,139.06,139.03,139.00,138.97,127.61,122.79,121.37,118.55,118.42,117.09,116.92,115.79,114.84,114.68,43.27,32.38,23.19,15.19.HR-MS(ESI):Calcd.C19H13BrF2N2O4S.[M+H]+m/z:482.9820,found:482.9820.
实施例39苯环丙胺类化合物39的合成
苯环丙胺类化合物39的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用3-噻吩甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物39：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-2,4-二氧代-5-(噻吩-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺，白色固体，产率80％，熔点203.6～203.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.9Hz,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(m,1H),7.43(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.97(m,1H),4.25(s,2H),2.81(m,1H),1.99(m,1H),1.22–1.16(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.84,166.00,165.31,150.56,150.43,148.95,148.83,148.12,148.00,146.54,146.42,139.12,139.02,134.97,131.91,128.55,127.59,127.42,122.80,119.56,117.10,116.93,114.84,114.67,43.36,32.42,23.16,15.16.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14F2N2O3S2.[M-H]+m/z:419.0341,found:419.0334.
实施例40苯环丙胺类化合物40的合成
苯环丙胺类化合物40的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用5-硝基-2-噻吩甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物40：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-5-((5-硝基噻吩-2-基)亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉酮-3-基)乙酰胺，棕色固体，产率41％，熔点174.1～174.9℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),7.76(d,J＝4.5Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.03–6.97(m,1H),4.28(s,2H),2.81(m,1H),1.98(m,1H),1.26–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMS O)δ165.78,165.29,164.50,153.75,150.56,150.43,148.98,148.13,148.00,146.56,143.14,139.04,138.98,138.94,133.41,130.58,124.82,124.62,122.83,117.11,116.94,114.85,114.68,43.81,32.38,23.18,15.20.HR-MS(ESI):Calcd.C19H13F2N3O5S2.[M-H]+m/z:464.0192,found:464.0190.
实施例41苯环丙胺类化合物41的合成
苯环丙胺类化合物41的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用乙醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物41：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-5-亚乙基-2,4-二氧代噻唑烷基-3-基)乙酰胺，白色固体，产率46％，熔点156.5～157.3℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝3.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.12(q,J＝7.1Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),4.19(s,2H),2.79(m,1H),2.00–1.96(m,1H),1.94(d,J＝7.2Hz,3H),1.23–1.14(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.83,165.98,163.84,150.56,150.43,148.97,148.84,148.13,148.00,146.55,146.42,139.07,139.04,139.01,138.98,134.87,125.18,122.79,117.09,116.93,114.84,114.67,43.06,32.37,23.18,16.94,15.16.HR-MS(ESI):Calcd.C16H14F2N2O3S.[M-H]+m/z:351.0620,found:351.0619.
实施例42苯环丙胺类化合物42的合成
苯环丙胺类化合物42的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用丙醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物42：N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-((Z)-2,4-二氧代-5-亚丙基乙基噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率36％，熔点153.9～154.3℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),7.00(m,1H),6.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.21(s,2H),2.80(m,1H),2.22(m,2H),1.97(m,1H),1.21–1.15(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.44,166.02,165.42,150.56,150.43,147.99,146.55,139.06,138.67,130.88,122.81,117.33,117.10,116.93,114.85,114.67,43.15,32.37,23.18,21.83,15.18,13.84,13.11.HR-MS(ESI):Calcd.C17H16F2N2O3S.[M+Na]+m/z:389.0742,found:389.0744.
实施例43苯环丙胺类化合物43的合成
苯环丙胺类化合物43的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用丁醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物43：2-((Z)-5-亚丁基-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，黄色固体，产率61％，熔点156.5～157.3℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝3.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.02–6.97(m,1H),4.19(s,2H),2.79(m,1H),2.22(q,J＝7.4Hz,2H),1.97(m,1H),1.54(m,2H),1.23–1.14(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.87,165.99,163.93,150.56,150.43,148.97,148.84,148.13,148.00,146.55,146.42,139.08,139.04,139.02,138.98,138.85,124.60,122.79,117.09,116.92,114.84,114.67,43.08,33.20,32.36,23.19,20.69,15.16,13.56.HR-MS(ESI):Calcd.C18H18F2N2O3S.[M-H]+m/z:379.0933,found:379.0934.
实施例44苯环丙胺类化合物44的合成
苯环丙胺类化合物44的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用环丙基甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物44：2-((Z)-5-亚丁基-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率79％，熔点142.4～143.5℃。结构表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝3.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),6.99(m,1H),4.18(s,2H),2.79(m,1H),1.97(m,1H),1.84(s,1H),1.47(m,1H),1.21–1.15(m,2H),1.11(m,2H),0.93(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.07,166.07,163.72,150.56,150.43,148.96,148.84,148.13,148.00,146.54,146.42,144.54,139.10,139.06,139.03,139.00,122.79,120.53,117.09,116.92,114.84,114.67,43.03,32.39,23.17,15.15,14.94,9.69.HR-MS(ESI):Calcd.C18H16F2N2O3S.[M+Na]+m/z:401.0742,found:401.0753.
实施例45苯环丙胺类化合物45的合成
苯环丙胺类化合物45的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用环丁基甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物45：2-((Z)-5-(环丁基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑烷-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率35％，熔点151.8～152.5℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝3.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.19(m,2H),7.02–6.97(m,1H),4.18(s,2H),3.09(q,J＝8.2Hz,1H),2.82–2.75(m,1H),2.23(m,2H),2.07(m,2H),1.97(m,2H),1.91–1.84(m,1H),1.22–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.87,165.99,164.20,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.55,146.43,142.10,142.07,139.07,139.03,139.01,138.97,122.81,122.20,117.09,116.92,114.85,114.68,43.10,36.71,32.36,27.54,23.18,18.49,15.15.HR-MS(ESI):Calcd.C19H18F2N2O3S.[M-H]+m/z:391.0932,found:391.0932.
实施例46苯环丙胺类化合物46的合成
苯环丙胺类化合物46的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用环戊基甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物46：2-((Z)-5-(环戊基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率48％，熔点110.1～112.0℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝3.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.02–6.97(m,1H),4.18(s,2H),2.78(m,1H),2.55(d,J＝8.4Hz,1H),2.00–1.82(m,3H),1.76–1.53(m,4H),1.47(m,2H),1.22–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.91,166.01,164.09,150.56,150.43,148.97,148.85,148.13,148.00,146.56,146.43,143.25,143.21,139.06,139.02,139.00,138.96,122.94,122.80,117.08,116.91,114.85,114.68,43.08,42.33,32.36,31.94,25.02,23.19,15.14.HR-MS(ESI):Calcd.C20H20F2N2O3S.[M-H]+m/z:405.1090,found:405.1092.
实施例47苯环丙胺类化合物47的合成
苯环丙胺类化合物47的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)中，采用环己基甲醛替换4-氰基苯甲醛。
化合物47：2-((Z)-5-(环己基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)乙酰胺，白色固体，产率72％，熔点61.9～62.2℃。结构表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝3.9Hz,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),6.99(m,1H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),4.19(s,2H),2.83–2.75(m,1H),2.21–2.09(m,1H),1.97(m,1H),1.73–1.58(m,5H),1.36–1.24(m,4H),1.23–1.14(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.88,166.00,164.25,150.56,150.43,148.97,148.85,148.12,148.00,146.55,146.43,142.84,139.06,139.03,139.00,138.96,122.80,122.64,117.08,116.91,114.85,114.68,43.10,40.64,32.35,30.37,24.62,23.19,15.14.HR-MS(ESI):Calcd.C21H22F2N2O3S.[M-H]+m/z:419.1246,found:419.1246.
试验例组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制活性测试
测试样品为实施例1～47所合成的苯环丙胺类化合物；样品储备液制备过程是：称取1～2mg样品置于1.5mL的EP管中，加入100％DMSO分别配制为10mM的化合物储备液。实验时再依据所测浓度使用同种溶液进行稀释。之后加入5nM重组LSD1蛋白、25mM底物H3K4me2组成的混合液、荧光试剂与辣根过氧化酶并在室温下孵育30min。以TCP为阳性对照组，通过酶标仪监测波长530nm/590nm处荧光数值，计算抑制率并采用SPSS软件计算IC50值。实验结果如表1所示。抑制率公式为：
表1LSD1小分子抑制剂的活性数据
由表1的测试结果可知，本发明通式(I)中的苯环丙胺类化合物均具有良好的组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制活性，明显优于阳性对照药物苯环丙胺TCP。并且，本发明部分化合物的IC50<1μM，尤其是化合物45达到了0.170μM，仅是阳性对照药物TCP的1/160，达到或优于部分临床期研究药物(TCP为27.23μM、SP-2577为0.127μM、IMG-7289为0.1μM、ORY-2001为0.1μM、GSK2879552为0.024μM等)。
综上可知，本发明提供的中通式(I)的苯环丙胺类化合物，对组蛋白赖氨酸去甲基化酶1具有良好的抑制活性，并且部分化合物较现阶段临床阶段抑制剂有明显优势，能够为基于LSD1为靶点的抑制剂或抗肿瘤药物的研发提供新的化合物实体和研究方向。

Claims (10)

1.一种苯环丙胺类化合物，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示的结构：
式(Ⅰ)中，R选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基中的一种；
所述芳基为未取代、任意位置单取代或双取代苯基中的一种；单取代或双取代苯基中，采用的取代基为氟、氯、溴、腈基、三氟甲基、甲酸基、甲酯基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪基中的一种或两种；
所述杂芳基为未取代、任意位置单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中的一种；单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中，采用的取代基为氟、氯、溴、硝基中的一种或两种；
所述烷基为C1-C3的饱和烷基；
所述环烷基为C3-C6的饱和环烷基。
2.根据权利要求1所述的苯环丙胺类化合物，其特征在于，选自如下结构的化合物，依次记为化合物1～47：
3.一种如权利要求1或2所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用如下合成路线：
苯环丙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性物质作用下，将原料a，即(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与溴乙酰溴于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体b；
(2)将中间体b、2,4-噻唑烷二酮、碱于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体c；
(3)将中间体c、相应的醛、催化剂于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩、纯化，即得式(I)所示的苯环丙胺类化合物。
4.根据权利要求3所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所用碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述催化剂为乙酸铵、乙酸钠、乙酸、2,2,6,6-四甲基哌啶、碳酸铯、碳酸钠、碘化钾、碳酸钾、硫酸氢钾、乙醇胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述相应的醛是与式(I)结构式中R基团相对应的醛。
8.根据权利要求3或7所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述相应的醛选自4-氰基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛、4-羧基苯甲醛、3-羧基苯甲醛、2-羧基苯甲醛、苯甲醛-4-甲酸甲酯、4-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2,5-二羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、4-甲氧基-3-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲氧基苯甲醛、4-甲硫基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、4-二乙氨基苯甲醛、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛、3-吡啶甲醛、2-氟-4-吡啶甲醛、2-氯-4-吡啶甲醛、2-溴-4-吡啶甲醛、2-氟-5-溴-3-吡啶甲醛、3-呋喃甲醛、5-溴-2-呋喃甲醛、3-噻吩甲醛、5-硝基-2-噻吩甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、环丙基甲醛、环丁基甲醛、环戊基甲醛、环己基甲醛中的一种。
9.根据权利要求3～7任一项所述的苯环丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应是在0～60℃温度下反应1～8h；步骤(2)中，所述反应是在20～100℃温度下反应2～8h；步骤(3)中，所述反应是在60～120℃温度下反应4～8h。
10.一种如权利要求1或2所述的苯环丙胺类化合物的应用，其特征在于，在制备基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
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