ES2598162T3 - Sal de cinc de rosuvastatina forma I cristalina - Google Patents

Sal de cinc de rosuvastatina forma I cristalina Download PDF

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Feren Bartha
Györgyi KOVÁNYINÉ LAX
Balázs VOLK
Jozsef BARKÓCZY
György MOROVJÁN
György Krasznai
Kálmán NAGY
Gyula Simig
György RUZSICS
György CLEMENTIS
Imre Kapui
Péter SLÉGEL
Adrienn Keszthelyi
Zsuzsanna SZENT-KIRÁLLYI
Valéria HOFFMANNÉ FEKETE
János IMRE
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Abstract

Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina de la fórmula I **Fórmula** que presenta un difractograma de polvo de rayos X que contiene los ángulos de difracción específicos de 6,621; 19,089; y 22,466 grados 2Θ medidos utilizando la radiación CuKα.

Description

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DESCRIPCION
Sal de cinc de rosuvastatina forma I cristalina.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a sal de cinc cristalina de acido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil- metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico de la formula (I).
imagen1
El compuesto acido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi- hept-6-enoico de la formula (II)
imagen2
es conocido con la denominacion comun internacional rosuvastatina, y se usa en medicina como principio farmaceuticamente activo para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de lfpidos. La rosuvastatina ejerce su actividad inhibiendo 2-metil-glutaril-coenzima A reductasa presente en el hfgado, disminuyendo asf la velocidad de la biosfntesis de colesterol en el hfgado y la concentracion de colesterol de la sangre. La rosuvastatina, mayoritariamente en forma de sus sales, se puede usar para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis.
El objeto de la presente invencion es la forma I cristalina de la sal de cinc de acido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1), procedimiento de preparacion de la misma, y la utilizacion de la misma en la fabricacion de medicamentos.
Antecedentes de la invencion
El acido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-
enoico de la formula (II) (rosuvastatina) es conocido por el estado de la tecnica. La rosuvastatina se describio por primera vez en la patente europea n° 0 521 471 como el acido libre y algunas sales farmaceuticamente aceptables del mismo, tales como la sal de calcio de la formula (III)
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y sal de amonio. La solicitud de patente internacional publicada WO 01/060804 describe sales cristalinas de litio, magnesio de rosuvastatina, y sales cristalinas del compuesto con ciertas aminas. En las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 2005023779, WO 2006079611 y WO 2008036286 se describen varias formas de hidrato cristalinas diferentes de rosuvastatina calcica de la formula (III). Las solicitudes de patentes internacionales WO 2005051921 y WO 2008038132 se refieren a sales adicionales de rosuvastatina con aminas o diaminas. La solicitud de patente internacional WO 2005077917 describe la sal magnesica amorfa de rosuvastatina. La solicitud de patente internacional publicada WO 2007086082 describe la sal amorfa y cristalina de potasio y el procedimiento para la preparacion de la misma.
La sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I) se ha descrito por primera vez en la solicitud de patente hungara P0600293 y en la solicitud de patente internacional correspondiente WO 2007119085. La solicitud de patente hungara P070667 y la solicitud de patente internacional publicada correspondiente WO 2009047577 se refiere a procedimientos adicionales para la preparacion de sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), en la que, como materiales de partida, se usa rosuvastatina de la formula (II), sal sodica de la misma, un ester alquflico de la misma, lactona de rosuvastatina o ester cetalico de rosuvastatina.
En la solicitud de patente internacional WO 2008015563 se ha descrito un procedimiento para la preparacion de sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), que comprende transformar la sal de ferc-butilamina de rosuvastatina en la sal sodica de rosuvastatina y producir la sal de cinc haciendo reaccionar dicha sal sodica de rosuvastatina con iones de cinc y filtrar el producto a partir de un disolvente acuoso.
La solicitud de patente hungara P0900019 se refiere a un procedimiento adicional para la preparacion de sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), en el que la sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I) se produce directamente partiendo de la sal de ferc-butilamina de rosuvastatina y aislando dicho producto a partir de un disolvente organico.
La sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I) obtenida mediante los procedimientos de las solicitudes de patentes hungaras P0600293, P070667 y P0900019 o mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 2008015563, es de morfologfa amorfa. Segun el estado de la tecnica, no se conoce la forma cristalina de la sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I).
La calidad del principio farmaceuticamente activo usado en producto medico se determina mediante criterios estrictos expuestos por autoridades sanitarias. Algunos de estos criterios se refieren a la pureza y estabilidad qufmica del principio activo. Otros criterios se aplican a la calidad y estabilidad del producto medicinal. Estos criterios se exponen y se publican en las farmacopeas. Una condicion basica para la emision de la autorizacion de comercializacion es el cumplimiento con los requisitos de calidad con respecto a los principios farmaceuticamente activos asf como productos medicinales.
Durante el uso de rosuvastatina para la fabricacion de medicamentos, existe la necesidad de obtener el principio farmaceuticamente activo con una pureza elevada, que sea qufmicamente estable y que este en una forma que se pueda manipular facilmente durante la fabricacion del producto medicinal.
Recientemente, ha surgido una necesidad precisa en la industria farmaceutica de procedimientos de fabricacion reproducibles para obtener principio farmaceuticamente activo en forma qufmica y morfologicamente pura. La obtencion del principio farmaceuticamente activo en estado solido homogeneo es una condicion previa para cumplir con los requisitos de la fabricacion industrial de las formas de dosificacion acabadas. Es un hecho bien sabido que las formas solidas del mismo principio activo que tienen diferente morfologfa pueden mostrar diferencias significativas en la velocidad de disolucion, biodisponibilidad y estabilidad qufmica. Desde el punto de vista de la tecnologfa qufmica y farmaceutica industrial, es importante que diferentes formas solidas de un principio activo puedan poseer propiedades significativamente diferentes con respecto a las operaciones de la tecnologfa, por ejemplo velocidad de filtracion o secado, solubilidad, comportamiento durante la formacion de comprimidos. Las propiedades mencionadas anteriormente tienen un impacto directo sobre la eficiencia, economfa, reproducibilidad y complejidad del procedimiento de fabricacion industrial y, al mismo tiempo, dan como resultado un producto
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morfologicamente homogeneo.
Generalmente se acepta que las formas cristalinas de principio farmaceuticamente activos poseen estabilidad qufmica mejorada en comparacion con la forma amorfa. Debido a los diferentes procedimientos de descomposicion durante la fabricacion y vida util de la forma de dosificacion acabada, esta suposicion es de importancia general. Por lo tanto, los fabricantes de productos medicinales prefieren usar formas cristalinas de los principios activos durante el desarrollo farmaceutico.
Los principios activos que pertenecen al grupo de estatinas son explfcitamente propensos a la descomposicion (Ravi P. Shah, Vijay Kumar y Saranjit Singh, LC-MS/MS Studies on Identification and Characterization of Hydrolytic Products of Atorvastatin, Proceedings of 12th ISMAS Symposium cum Workshop on Mass Spectrometry, 25-30 de marzo de 2007, Cidade de Goa, Dona Paula, Goa); de este modo, existe la necesidad de proporcionar formas de los principios activos que pertenecen a este grupo que muestren estabilidad qufmica mejorada. Por ejemplo, se sabe que la forma amorfa de atorvastatina, que tiene estructura similar a rosuvastatina (es decir, ambos compuestos comparten el resto de acido 3,5-dihidroxi-alcanoico), o incluso la mezcla morfologicamente no homogenea de formas amorfas y cristalinas descrita en la patente Europea 409281, son menos estables que sus formas cristalinas. De este modo, el desarrollo de las formas cristalinas I, II y IV, que muestran propiedades mejoradas durante las manipulaciones qufmicas o farmaceuticas (por ejemplo, facilidad de filtracion) y mayor estabilidad como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 97/03959, inicio el desarrollo del trabajo en representacion de varias companfas, dando como resultado el desarrollo de mas de cuarenta formas cristalinas de atorvastatina.
La rosuvastatina es especialmente propensa a la descomposicion resultante de la exposicion a la luz, oxfgeno y calor. Por ejemplo, al exponerla a la luz, se forman productos de descomposicion descritos por Astrarita y colaboradores, incluso en estado solido (J. Photochem. Photobiol. A. Chem. 2007, 187, 263-268).
Sumario de la invencion
Segun los hechos mencionados anteriormente, existe una fuerte necesidad de proporcionar sales cristalinas de rosuvastatina de la formula (II).
El objetivo del trabajo de investigacion-desarrollo en el contexto de la presente invencion fue proporcionar sal de cinc de rosuvastatina (2:1) en forma cristalina, que es susceptible a la fabricacion de medicamentos y que se puede producir consistentemente con calidad elevada en circunstancias industriales.
El objetivo anterior se resuelve mediante la presente invencion.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) se puede sintetizar en forma cristalina morfologicamente homogenea, que tiene estabilidad adecuada y propiedades fisicoqufmicas y que se puede fabricar de forma reproducible a escala industrial usando un procedimiento simple. Esta observacion es inesperada puesto que todos los procedimientos conocidos para la fabricacion de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) siempre dan como resultado un producto amorfo, y debido a que todos los intentos previos de cristalizar sal de cinc de rosuvastatina (2:1) fracasaron.
Ademas, es conocido que las formas cristalinas de rosuvastatina calcica, descrita por primera vez en 1991, han estado disponibles desde hace mas de 10 anos tras el descubrimiento de la forma amorfa. A pesar del hecho de que se han preparado formas cristalinas de rosuvastatina calcica, dichas formas cristalinas todavfa no se usan para la fabricacion de medicamentos. Este fenomeno se refleja en el hecho de que incluso el producto originario CRESTOR® contiene rosuvastatina calcica en forma amorfa.
Es sorprendente que la sal de cinc (2:1) de rosuvastatina se puede producir en forma cristalina puesto que se conoce la formacion de complejos del metal de transicion cinc con ligandos organicos asf como con agua.
Ademas, no existe ningun procedimiento en el estado de la tecnica que se pudiese usar para predecir las posibilidades de la formacion de cristales para un compuesto qufmico o una sal conocida solamente en forma amorfa.
Segun el primer aspecto de la presente invencion, se proporciona forma cristalina I de sal de cinc de acido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
de la formula (I).
Segun el segundo aspecto de la presente invencion, se proporcionan procedimientos para la fabricacion de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina
Segun el tercer aspecto de la invencion, se proporcionan procedimientos para el uso de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina de la formula I para la fabricacion de medicamentos.
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Un aspecto adicional de la presente invencion es el uso de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina para el tratamiento de los trastornos asociados con metabolismo alterado de colesterol y de lfpidos.
Descripcion detallada de la invencion
La tecnica anterior guarda silencio sobre las formas cristalinas de sal de cinc de rosuvastatina (2:1). Toda la descripcion de la tecnica anterior se refiere a sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1). La sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I) producida segun el procedimiento descrito en las solicitudes de patentes hungaras P0600293, P070667 y P0900019 no tiene un punto de fusion nftido, bien definido. La fusion comienza a 137°C y se produce a lo largo de un amplio intervalo de temperature. La sal de cinc de rosuvastatina (2:1) obtenida mediante el procedimiento de la solicitud de patente internacional WO 2008015563 se caracteriza por analisis de difraccion de rayos X de polvo. Los resultados analfticos descritos en dicha solicitud de patente indican claramente que el producto obtenido tiene morfologfa amorfa. No se ha descrito ningun punto de fusion.
Segun el primer aspecto de la presente invencion, se proporciona forma cristalina I de la sal de cinc de acido (+)-7-[4-(4-fluorofenii)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
de la formula (I). La sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina es nueva.
En la figura 1 se muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo caractenstico para la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina medido usando radiacion Cuk«. En la tabla 1 a continuacion se proporcionan los angulos de difraccion de rayos X caractensticos y las intensidades relativas correspondientes que exceden el 5%.
Tabla 1
Datos de difraccion de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina
Pico No.
2 © d (A) Intensidad relativa (%) Pico No. 2 © d (A) Intensidad relativa (%)
1
5,584 15,81321 22,2 21 20,738 4,27984 25,9
2
5,889 14,99555 12,1 22 21,217 4,18430 11
3
6,621 13,33946 69,1 23 21,620 4,10713 11,3
4
7,038 12,55036 5,1 24 22,101 4,01878 31,4
5
9,920 8,90897 29,4 25 22,466 3,95434 76,3
6
11,072 7,98468 24,4 26 22,968 3,86898 18,2
7
11,213 7,88447 29,5 27 23,499 3,78272 27,4
8
11,679 7,57108 23,6 28 24,372 3,64924 14
9
12,391 7,13765 10,4 29 25,001 3,55888 18
10
13,248 6,67775 29,2 30 25,751 3,45684 6,7
11
14,266 6,20332 18,7 31 26,806 3,32318 19,7
12
15,311 5,78220 19,4 32 27,243 3,27079 7,2
13
16,127 5,49159 31,1 33 27,828 3,20337 7,8
14
16,471 5,37744 36,6 34 28,171 3,16516 7,2
15
17,230 5,14225 32,2 35 29,239 3,05194 8,5
16
17,936 4,94151 17,9 36 29,885 2,98740 4,9
17
18,756 4,72726 59,1 37 30,971 2,88504 6,5
18
19,089 4,64561 100 38 31,655 2,82424 15,7
19
19,505 4,54752 50,5 39 32,635 2,74171 13,1
20
20,074 4,41990 58,8
Las condiciones de medida para el analisis de difraccion de rayos X de polvo fueron las siguientes:
Instrumento:
Radiacion:
Voltaje:
Corriente del anodo: Accesorios:
Detector:
Medida:
Etapa:
Muestra:
Reproducibilidad:
Difractometro de rayos X de polvo BRUKER D8 ADVANCE CuK«1 (X = 1,54060 A), CuK«2 (X = 1,54439 A)
40 kV 30 mA
Espejo Gobel, ranura de Soller, muestreador, posicion de transmision LynxEye
barrido continuo ©/©: 4°-35° 2©
0,02°
sin pretratamiento, temperatura ambiente ±0,2° 2 ©
Es bien conocido desde el estado de la tecnica que el pretratamiento de la muestra (por ejemplo, pulverizacion) puede tener un efecto muy significativo sobre las intensidades relativas del difractograma de rayos X de polvo. Por lo tanto, no se aplico ningun pretratamiento de la muestra.
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El experto en la materia esta en posicion de identificar la morfologfa del estado solido de una sustancia conocida mediante los difractogramas de rayos X de polvo. Esto se puede llevar a cabo simplemente determinando la posicion (angulo de difraccion) de unas pocas senales de difraccion de rayos X intensas. Tal identificacion es muy importante para el ensayo de la morfologfa del principio activo en formas de dosificacion solidas, puesto que durante la fabricacion de la forma de dosificacion acabada solida, se pueden producir cambios de morfologfa ya sea mediante transformacion del principio activo cristalino en una forma cristalina diferente o en la forma amorfa.
Los angulos de difraccion que pertenecen a las senales de difraccion mas intensas de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) son 6,621, 19,089 y 22,466 grados 20. Estas senales de difraccion de rayos X se pueden usar muy convenientemente para la identificacion de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1).
Los angulos de difraccion de las lfneas de difraccion en las que la intensidad relativa supera el 50% en el difractograma de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) son 6,621; 18,756; 19,089; 19,505; 22,466 grados 20.
Los angulos de difraccion que pertenecen a las senales de difraccion de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) que tienen al menos 20% de intensidad relativa son las siguientes: 6,621; 9,920; 11,213; 13,248; 16,127; 16,471; 17,230; 18,756; 19,089; 19,505; 22,101; 22,466 grados 20.
La morfologfa cristalina de la forma I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) establecida mediante el difractograma de rayos X de polvo descrito anteriormente se confirma adicionalmente por el hecho de que dicha forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) tiene un punto de fusion nftido de 119-121°C.
La forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la presente invencion puede contener 1 a 10 equivalentes molares de agua ya sea en forma de agua de hidrato o como agua ffsicamente adsorbida. Aunque los resultados de los ensayos fisicoqufmicos sugieren que la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) contiene predominantemente 1 a 6 equivalentes molares de agua, se ha establecido que dicha sustancia que contiene mayor cantidad de agua es tambien aceptable para la fabricacion de formas de dosificacion acabadas.
Segun el segundo aspecto de la presente invencion, se proporcionan procedimientos para la preparacion de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I).
Preferentemente, todas las manipulaciones se llevan a cabo en una atmosfera de gas inerte.
La forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la presente invencion se puede producir suspendiendo sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces de agua a la temperatura de 0 a 25°C, agitando la suspension durante 4 a 168 horas, y aislando el producto.
Segun la forma de realizacion preferida del procedimiento, la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) se produce suspendiendo sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 20 veces de agua a una temperatura de 0 a 5°C, agitando la suspension durante 4 a 8 horas, recogiendo los solidos mediante filtracion o centrifugacion, lavando los solidos con agua y secando el producto.
Segun un segundo procedimiento para la preparacion de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1), una suspension de sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de agua se proporciona a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente a 0 a 5°C, dicha suspension se agita a la misma temperatura durante 2 a 168 horas, preferentemente durante 4 a 8 horas, los solidos se recuperan y se lavan una vez o varias veces con agua, y subsiguientemente los solidos asf obtenidos se suspenden en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de agua a 0 a 25°C, preferentemente a 0 a 5°C, la suspension se agita durante 1 a 168 horas, preferentemente durante 2 a 4 horas a la misma temperatura, y el solido se afsla, se lava y se seca.
El tercer procedimiento para la preparacion de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la presente invencion comprende suspender sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de agua que contiene 0,0005 a 0,01 equivalentes molares, preferentemente 0,005 equivalentes molares de hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, calculado para la cantidad molar de la sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), a la temperatura de 0 a 25°C, preferentemente a 20°C, agitar la suspension asf obtenida durante 4 a 168 horas, preferentemente 4 a 8 horas a la misma temperatura, recuperar y opcionalmente lavar y secar la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) solida.
Un procedimiento adicional para la preparacion de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) en forma cristalina I comprende suspender sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de agua que contiene 0,0005 a 0,01 equivalentes molares, preferentemente 0,005 equivalentes molares de hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, calculado para la cantidad molar de la sal de cinc de
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rosuvastatina de la formula (I), a la temperature de 0 a 25°C, preferentemente a 20°C, agitar la suspension asf obtenida durante 4 a 168 horas, preferentemente 4 a 8 horas a la misma temperatura, aislar y opcionalmente lavar el solido con agua o con 0,0005 a 0,01 equivalentes molares de hidroxido de metal alcalino, preferentemente disolucion de hidroxido sodico, y suspender los solidos repetidamente en las mismas condiciones durante 1 a 168 horas, preferentemente durante 2 a 4 horas, recuperar y opcionalmente lavar y secar la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1).
Segun un procedimiento aun adicional, la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) se puede producir suspendiendo sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en la mezcla de agua y acetato de isopropilo a una temperatura entre 0 y 30°C, preferentemente a temperatura ambiente, agitando la suspension durante 4 a 168 horas, y aislando el producto mediante filtracion, y opcionalmente lavando y secando la forma cristalina I de la sal de cinc (2:1).
Se ha descubierto que la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) es mas ventajosa con respecto a la estabilidad qufmica que la forma amorfa conocida de la tecnica anterior.
La estabilidad qufmica del principio farmaceuticamente activo es una caracterfstica importante puesto que hay expectativas existentes mediante las cuales la concentracion de impurezas en la forma de dosificacion acabada no deberfa de aumentar significativamente durante su vida util (1-2 anos). Ademas, existen requisitos oficiales que obligan al fabricante a llevar a cabo un estudio toxicologico independiente con respecto a las impurezas de estructura conocida si la concentracion de tal impureza supera la concentracion lfmite de 0,15%.
La estabilidad qufmica de la forma amorfa y de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) se ha determinado exponiendo dichas sustancias a la condicion de almacenamiento de 25°C, 60% de humedad relativa. Los resultados del ensayo se muestran en la tabla 2. La concentracion de las dos impurezas mas significativas, acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil-metilsulfonil-amino)-5-pirimidinil]-3-hidroxi-5-oxo-(3E,5R,6E)-6-
heptenoico (derivado 5-oxo, denominado impureza M-2) de la formula (IV)
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y W-(4-(4-fluorofenil)-5-{(E)-2-[{2S,4R)-4-hidroxi-2-oxo-tetrahidro-2H-piran-2-il]etenil}-6-isopropil-pirimidin-2-il)-W-
metilmetanosulfonamida (lactona de rosuvastatina) de la formula (V)
imagen5
se ha incrementado mucho mas significativamente en el producto de morfologfa amorfa que en la forma cristalina I de la sal de cinc de la presente invencion.
Se ha establecido que la concentracion de la impureza M-2 ya aumenta en un mes bajo la condicion de ensayo de estabilidad a largo plazo (25°C, 60% de humedad relativa) hasta tres veces de la concentracion inicial en la forma amorfa de la sal de cinc de rosuvastatina. En comparacion, la concentracion de la misma impureza en la sustancia de la forma cristalina I almacenada en las mismas condiciones practicamente no cambia, es decir, esta dentro de la repetibilidad del procedimiento de ensayo.
De forma similar, se ha descubierto que la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) es mucho menos
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propensa a formar lactona de rosuvastatina que la sal de cinc amorfa. Incluso aunque las lactonas de las estatinas son consideradas impurezas no toxicas de las estatinas, un incremento de cinco veces en la concentracion de lactona de rosuvastatina, como se observa en el caso de la sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) tras almacenamiento de un mes, es una base para preocupaciones de calidad debido a la disminucion de la cantidad del principio activo.
Se ha descubierto ademas que, durante el almacenamiento de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina, la cantidad total de las impurezas asf como el numero de las impurezas individuales (como entidades qufmicas) es significativamente menor que la de la forma amorfa.
Una ventaja importante de la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) reside en el hecho de que dicha forma es mucho menos higroscopica que la forma amorfa, lo que es ventajoso por las razones de estabilidad y en aras de la simplicidad de la fabricacion farmaceutica. Se ha encontrado que aunque la sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) absorbio 1,88% en peso de agua, la cantidad de agua absorbida fue solamente 0,24% en peso para la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun la presente invencion.
Tabla 2. Datos de estabilidad comparativos de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma cristalina I y amorfa
25°C, 60% RH
Amorfa Forma I
Inicial
1 mes Inicial 1 mes
Impureza M-2
0,03% 0,10% 0,07% 0,08%
Impureza de lactona
0,10% 0,51% 0,13% 0,32%
Impurezas totales
0,38% (7 picos) 0,77% (6 picos) 0,28% (3 picos) 0,49% (3 picos)
Segun un aspecto adicional de la presente invencion, se proporcionan medicamentos que contienen la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I). Tales medicamentos tambien pueden contener uno o mas vehfculos conocidos o agentes auxiliares.
El medicamento segun el presente aspecto de la invencion contiene en la mayorfa de los casos 0,1 a 95% en peso de principio farmaceuticamente activo de la formula (I). La proporcion del principio activo esta ventajosamente entre 5 y 75% en peso.
Los medicamentos segun la presente invencion se pueden administrar oralmente (por ejemplo, polvos, comprimidos, comprimidos revestidos o revestidos con pelfcula, capsulas, microcapsulas, granulos, pellas, grageas, disoluciones, suspensiones o emulsiones), parenteralmente (por ejemplo, en forma de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas o intraperitoneales, o como una infusion), rectalmente (por ejemplo, en forma de supositorios) o localmente (por ejemplo como cremas, unguentos o parches). Los medicamentos solidos, semisolidos o lfquidos segun la presente invencion se pueden producir segun procedimientos conocidos de la tecnica anterior.
Los medicamentos adecuados para administracion oral que contienen la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I) se pueden presentar en forma solida, que puede contener uno o mas vehfculos o cargas (por ejemplo, lactosa, glucosa, almidon, fosfato de calcio, celulosa microcristalina), un aglutinante (por ejemplo, gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona), un disgregante (por ejemplo, croscarmelosa, carboximetilcelulosa sodica, crospovidona), agentes auxiliares para la formacion de comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sflice o dioxido de silicio) o tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), ademas del principio activo.
Los medicamentos lfquidos destinados al uso oral que contienen la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) segun la presente invencion se pueden presentar como disoluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden contener agentes de suspension (por ejemplo, gelatina, carboximetilcelulosa), agentes emulsionantes (por ejemplo, monooleato de sorbitan), disolventes o vehfculos lfquidos (por ejemplo, agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol), agentes para ajustar el pH (por ejemplo, amortiguadores de acetato, de fosfato, de citrato) o agentes estabilizantes (por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de metilo), mezclados con el principio activo.
Los medicamentos que contienen la forma cristalina I del compuesto de la formula (I) destinados al uso parenteral son habitualmente disoluciones o suspensiones acuosas isotonicas esteriles, que pueden contener como agentes auxiliares un agente para ajustar el pH y conservantes.
Los medicamentos presentados como formulaciones semisolidas que contienen la forma cristalina I del compuesto de la formula (I), tales como supositorios, contienen el principio activo disperso homogeneamente en la base semisolida (por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao).
Los medicamentos que contienen la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) segun la presente invencion se pueden producir como formulaciones de liberacion modificada, de liberacion controlada o de liberacion prolongada. De esta manera, se puede lograr un efecto duradero, o se pueden incrementar los intervalos entre la
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administracion del medicamento. Los medicamentos de liberacion modificada, de liberacion controlada o de liberacion prolongada se pueden producir segun los procedimientos conocidos de la tecnica anterior. Segun un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para la fabricacion de medicamentos que contienen la forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) de la formula (I), que comprende mezclar dicha forma cristalina I de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) con un vehfculo y un agente auxiliar farmaceuticamente aceptable, y transformar la mezcla asf obtenida en una forma de dosificacion farmaceutica usando los procedimientos conocidos en la tecnica. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables y agentes auxiliares adecuados, asf como los procedimientos de formulacion, se han descrito en la tecnica anterior (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Los medicamentos que contienen la forma cristalina I del compuesto de la formula (I) contienen el principio activo en formas unitarias de dosificacion.
Otros aspectos de la presente invencion se demuestran mediante los siguientes ejemplos, sin limitar la invencion a dichos ejemplos de ningun modo.
Ejemplo 1
Forma amorfa de sal de cinc de acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
Se disuelven 50,0 g (0,09 moles) de sal de ferc-butilamina de acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil- metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico en la mezcla de 500 cm3 de acetato de etilo y 153 cm3 de agua destilada mediante la agitacion a la temperatura de 25°C. Despues, en la mezcla asf obtenida que comprende dos capas, se anaden 55 cm3 de disolucion de sulfato de cinc 2,23 M (que corresponde a 0,122 moles de ZnSO4 monohidratado) en 15 minutos a la temperatura de 25°C. La mezcla se agita durante una hora, las capas se separan, y la capa organica se lava dos veces con 100 cm3 de disolucion de sulfato de cinc 2,23 M cada vez y finalmente con 100 cm3 de agua (durante el ultimo lavado con agua, se anaden 12 cm3 de etanol a la mezcla para obtener una separacion mas facil de las capas).
La capa organica se seca mediante destilacion azeotropica a vacfo a la temperatura de 50°C y a la presion de 50 a 70 mbares (aprox. 5-7 kPa) en varias etapas segun el siguiente procedimiento.
En la primera etapa, el disolvente se separa casi completamente por destilacion. El residuo se disuelve en 500 cm3 de acetato de etilo a una temperatura de alrededor de 30°C, y el disolvente se separa por segunda vez mediante destilacion, produciendo una suspension espesa, parcialmente solidificada, que pesa 154 g. El producto asf obtenido se homogeneiza con 300 cm3 de acetato de etilo, y el disolvente se evapora nuevamente hasta que se forma una suspension espesa. De este modo, se obtienen 182,0 g de producto homogeneo en forma de una suspension. Esta se mezcla con 200 cm3 de acetato de etilo, y la suspension se filtra mediante succion. El producto se suspende en el filtro tres veces en 90 cm3 de acetato de etilo cada vez.
Los solidos asf obtenidos se secan en una cabina de secado a vacfo en una capa delgada, bien extendida, durante 24 horas a la temperatura de 25°C y a la presion de 5 mbares (aprox. 5 kPa), protegidos de la luz. Subsiguientemente, el producto se muele y se seca nuevamente durante 6 horas a 50°C a la presion de 5 mbares. De este modo, se obtienen 41,74 g (90%) de producto.
IR (KBr): 3425 (ancho), 2969, 1605, 1547, 1510, 1381, 1230, 1197, 1156, 965, 901, 844, 811, 776, 576, 567, 520 cm'1
Punto de fusion: la fusion comienza a partir de 137°C Contenido de agua: 0,85%.
Ejemplo 2
Forma cristalina I de sal de cinc de acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
Se muelen a conciencia en un mortero 37,0 g (36,0 mmoles) de sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) producida segun el procedimiento del ejemplo 1 y se mezclan gradualmente con 740 cm3 de una mezcla de hielo-agua destilada en un aparato en atmosfera de argon. La suspension se agita a la temperatura de 0°C durante cuatro horas. Despues, la suspension se filtra, los solidos se lavan en el filtro cinco veces suspendiendolos con 90 cm3 de agua cada vez a la temperatura de 20-22°C, y el agua se elimina a conciencia por succion. El producto humedo asf obtenido se transfiere a un aparato equipado con un agitador, se anaden gradualmente 740 cm3 de hielo-agua destilada enfriada, y la suspension se agita a la temperatura de 0°C durante dos horas en atmosfera de argon. La suspension semejante a una crema se filtra, el matraz se enjuaga con 100 cm3 de agua destilada, y el lfquido se usa
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subsiguientemente para lavar el solido filtrado.
El solido asf obtenido se seca en una cabina de secado a vado en una capa delgada, bien extendida, durante 24 horas a la temperatura de 25°C y a la presion de 5 mbares (aprox. 0,5 kPa), protegido de la luz. Subsiguientemente, el producto se muele y se seca nuevamente durante 5 horas a 50°C a la presion de 5 mbares. De este modo se obtienen 31,6 g (85%) de producto. En la figura 1 se muestra el difractograma de rayos X de polvo del producto.
Punto de fusion: 119-121°C.
Pureza (mediante HPLC): 99,78%.
Contenido de agua: 5,7%.
Ejemplo 3
Forma cristalina I de sal de cinc de acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
Se muelen a conciencia en un mortero 69,0 g (67,2 mmoles) de sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) segun el ejemplo 1 y se transfieren a un matraz. Se anaden gradualmente a la temperatura de 20°C 1380 cm3 de disolucion acuosa que contiene 0,014 g (0,35 mmoles) de hidroxido sodico, en atmosfera de argon. La suspension se agita a la misma temperatura durante 4 horas, se filtra, se lava dos veces en el filtro con 150 cm3 de disolucion de hidroxido sodico (0,35 mmoles/1380 cm3) cada vez, y la mayona del agua se elimina por succion. El producto humedo asf obtenido se transfiere al aparato, se agita con 1380 cm3 de disolucion acuosa que contiene 0,014 g (0,35 mmoles) de hidroxido sodico a 20°C durante 2 horas. La suspension espesa se filtra, el matraz se enjuaga con disolucion de hidroxido sodico (0,35 mmoles/1380 cm3), que se usa subsiguientemente para lavar los solidos filtrados.
El producto asf obtenido se extiende con cuidado en una capa delgada, se seca en una cabina de secado a vacfo durante 40 horas a 25-27°C y a la presion de 5 mbares, protegido de la luz. De este modo, se obtienen 60,03 g (87%) de producto, que tiene identico difractograma de rayos X que el del producto obtenido en el ejemplo 2.
Punto de fusion: 119-121°C.
Pureza (mediante HPLC): 99,71%.
Contenido de agua: 5,4%.
Ejemplo 4
Forma cristalina I de sal de cinc de acido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoico (2:1)
Se anaden 0,30 g (29 mmoles) de sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) preparada segun el procedimiento del ejemplo 1 a 3 cm3 de acetato de isopropilo y 3 cm3 de agua, bajo agitacion. La mezcla de reaccion que comprende dos capas se agita durante 1 semana a la temperatura de 25°C, se filtra y se seca en una cabina de secado a vacfo a 25-27°C y a la presion de 5 mbares durante 24 horas, protegida de la luz. De este modo, se obtienen 0,26 g (87%) de producto que tiene identico difractograma de rayos X que el del producto del ejemplo 2.
Punto de fusion: 119-121°C.

Claims (15)

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    1. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina de la formula I
    imagen1
    que presenta un difractograma de polvo de rayos X que contiene los angulos de difraccion especfficos de 6,621; 19,089; y 22,466 grados 2© medidos utilizando la radiacion Cu^.
  2. 2. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun la reivindicacion 1, que presenta un punto de fusion de 119 a 121°C.
  3. 3. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun la reivindicacion 1 o 2, que presenta un difractograma de polvo de rayos X que contiene los angulos de difraccion especfficos de 6,621; 18,756; 19,089; 19,505; 22,466 grados 2© medidos utilizando la radiacion CuKa.
  4. 4. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta un difractograma de polvo de rayos X que contiene los angulos de difraccion especfficos de 6,621; 9,920; 11,213; 13,248; 16,127; 16,471; 17,230; 18,756; 19,089; 19,505; 22,101; 22,466 grados 2© medidos utilizando la radiacion CuKa.
  5. 5. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina de la formula (I) segun la reivindicacion 1,
    caracterizada por que presenta el difractograma de rayos X mostrado en la Figura 1 y que presenta los datos de difraccion especfficos siguientes:
    Pico n°.
    2 © d (A) Intensidad relativa (%) Pico n°. 2 © d (A) Intensidad relativa (%)
    1
    5,584 15,81321 22,2 21 20,738 4,27984 25,9
    2
    5,889 14,99555 12,1 22 21,217 4,18430 11
    3
    6,621 13,33946 69,1 23 21,62 4,10713 11,3
    4
    7,038 12,55036 5,1 24 22,101 4,01878 31,4
    5
    9,920 8,90897 29,4 25 22,466 3,95434 76,3
    6
    11,072 7,98468 24,4 26 22,968 3,86898 18,2
    7
    11,213 7,88447 29,5 27 23,499 3,78272 27,4
    8
    11,679 7,57108 23,6 28 24,372 3,64924 14
    9
    12,391 7,13765 10,4 29 25,001 3,55888 18
    10
    13,248 6,67775 29,2 30 25,751 3,45684 6,7
    11
    14,266 6,20332 18,7 31 26,806 3,32318 19,7
    12
    15,311 5,78220 19,4 32 27,243 3,27079 7,2
    13
    16,127 5,49159 31,1 33 27,828 3,20337 7,8
    14
    16,471 5,37744 36,6 34 28,171 3,16516 7,2
    15
    17,230 5,14225 32,2 35 29,239 3,05194 8,5
    16
    17,936 4,94151 17,9 36 29,885 2,98740 4,9
    17
    18,756 4,72726 59,1 37 30,971 2,88504 6,5
    18
    19,089 4,64561 100 38 31,655 2,82424 15,7
    19
    19,505 4,54752 50,5 39 32,635 2,74171 13,1
    20
    20,074 4,41990 58,8
  6. 6. Mezcla que contiene la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun las reivindicaciones 1 a 5 y sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1).
  7. 7. Sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la mezcla
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    segun la reivindicacion 6, en la que la forma o la mezcla contiene 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 6 moles de agua.
  8. 8. Procedimiento para la preparacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun las
    reivindicaciones 1 a 5, que comprende agitar sal de cinc de rosuvastatina amorfa (2:1) en un peso de 5 a 100 veces,
    preferentemente 20 veces de agua a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente entre 0 y 5°C durante 4 a 168 horas, preferentemente 4 a 8 horas, aislar los solidos y si se desea, lavar y secar el producto cristalino.
  9. 9. Procedimiento para la preparacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun las
    reivindicaciones 1 a 5, que comprende agitar sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces,
    preferentemente 20 veces de agua a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente entre 0 y 5°C durante 2 a 168 horas, preferentemente durante 4 a 8 horas, segun la reivindicacion 8, que comprende
    aislar los solidos mediante filtracion,
    lavar los solidos por lo menos una vez con agua, agitar la masa solida asf obtenida en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de agua a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente entre 0 y 5°C durante 1 a 168 horas, preferentemente durante 2 a 4 horas, aislar el producto cristalino mediante filtracion, y opcionalmente lavar y secar la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina obtenida.
  10. 10. Procedimiento para la preparacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun las
    reivindicaciones 1 a 5, que comprende agitar sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces,
    preferentemente 20 veces de una disolucion acuosa de 0,0005-0,01 equivalente molar, preferentemente 0,005 equivalente molar de un hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, calculado para la cantidad molar de sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I) durante 4 a 168 horas, preferentemente 4 a 8 horas, a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente a 20°C, aislar el producto solido mediante filtracion y si se desea, lavar y secar el producto.
  11. 11. Procedimiento para la preparacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina de la formula (I) segun la reivindicacion 10, que comprende agitar sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de una disolucion acuosa de 0,0005-0,01 equivalente molar, preferentemente 0,005 equivalente molar de un hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, calculado para la cantidad molar de la sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), durante 4 a 168 horas, preferentemente 4 a 8 horas, a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente a 20°C, aislar el producto solido mediante filtracion, lavar el solido aislado con una disolucion de 0,0005-0,01 equivalente molar de hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, en un peso de 5 a 100 veces de agua con respecto a la cantidad de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) por lo menos una vez y agitar el solido asf obtenido en un peso de 5 a 100 veces, preferentemente 20 veces de una disolucion acuosa de 0,0005-0,01 equivalente molar, preferentemente 0,005 equivalente molar de un hidroxido de metal alcalino, preferentemente hidroxido de sodio, calculado para la cantidad molar de sal de cinc de rosuvastatina de la formula (I), durante 1 a 168 horas, preferentemente durante 2 a 4 horas a una temperatura entre 0 y 25°C, preferentemente a 20°C, aislar el producto solido mediante filtracion, y si se desea, lavar y secar la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina
  12. 12. Procedimiento para la preparacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun las reivindicaciones 1 a 5, que comprende suspender sal de cinc amorfa de rosuvastatina (2:1) en la mezcla de agua y acetato de isopropilo a una temperatura entre 0 y 30°C, preferentemente a temperatura ambiente, agitar la suspension durante 4 a 168 horas y aislar el producto mediante filtracion y opcionalmente lavar y secar la sal de cinc (2:1) forma I cristalina.
  13. 13. Medicamento que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclada opcionalmente con un vehfculo o agente auxiliar farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Procedimiento para la preparacion de un medicamento segun la reivindicacion 13, que comprende transformar la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una mezcla de la misma producida con un vehfculo o agente auxiliar farmaceuticamente aceptable, en una forma de dosificacion farmaceutica.
  15. 15. Utilizacion de la sal de cinc de rosuvastatina (2:1) forma I cristalina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparacion de medicamentos adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades asociados con metabolismo de lfpidos, incluyendo hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia y ateroesclerosis.
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