NL1030487C2 - Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers. - Google Patents

Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers. Download PDF

Info

Publication number
NL1030487C2
NL1030487C2 NL1030487A NL1030487A NL1030487C2 NL 1030487 C2 NL1030487 C2 NL 1030487C2 NL 1030487 A NL1030487 A NL 1030487A NL 1030487 A NL1030487 A NL 1030487A NL 1030487 C2 NL1030487 C2 NL 1030487C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
isopropyl
fluorophenyl
pyrazol
acid
alkyl
Prior art date
Application number
NL1030487A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030487A1 (nl
Inventor
Daniel Merritt Bowles
Richard Henry Hutchings
Chulho Choi
William Keun Chan Park
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35708411&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1030487(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1030487A1 publication Critical patent/NL1030487A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030487C2 publication Critical patent/NL1030487C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

5
Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers 10 Achtergrond van de uitvinding
Hoge gehaltes aan cholesterol in het bloed en lipiden in het bloed zijn omstandigheden die betrokken zijn bij het begin van atherosclerose. De omzetting van HMG-CoA tot mevalonaat is een vroege en snelheidsbeperkende stap bij 15 biosynthetische route naar cholesterol. Deze stap wordt door het enzym HMG-CoA-reductase gekatalyseerd. Het is bekend dat remmers van HMG-CoA-reductase werkzaam zijn bij het verlagen van het plasmagehalte van lagedichtheidli-poproteïnecholesterol (LDL-C) in bloed bij de mens. (zie 20 M.S. Brown en J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9, 515-517 (1981)). Er is vastgesteld dat het verlagen van de LDL-C-gehaltes bescherming verschaft tegen hartziekte (zie Journal of the American Medical Association, 251, No. 3, 351-374 (1984)).
25 In variërende mate storen en/of remmen statinen HMG-
CoA-reductase bij het katalyseren van de omzetting van HMG-CoA tot mevalonaat. Als zodanig zijn statinen gezamenlijk krachtige lipideverlagende middelen. Aldus zijn statinen de geneesmiddelen van de eerste keuze voor het be-30 heersen van veel lipidenstoornissen. Een representatieve statine is atorvastatine.
Atorvastatine en farmaceutische aanvaardbare zouten daarvan zijn selectieve, competitieve remmers van HMG-CoA-reductase. Als zodanig is atorvastatine-calcium een krach-35 tige lipideverlagende verbinding en is aldus als een hypo-lipidemisch en/of hypocholesterolemisch middel geschikt, evenals bij de behandeling van osteoporose, BPH, diabetes 1030487 2 en de ziekte van Alzheimer. Een aantal octrooischriften die atorvastatine beschrijven, waaronder de Amerikaanse octrooischriften 4.681.893; 5.273.995 en 5.969.156 is verleend. Andere representatieve statinen omvatten lovastati-5 ne, pravastatine, simvastatine en rosuvastatine.
Stat.inegeneesmiddelen hebben veel eigenschappen gemeen, maar bezitten ook verschillen in farmacologische eigenschappen die kunnen bijdragen aan verschillen bij klinische toepasbaarheid en werkzaamheid bij het modificeren 10 van risicofactoren van lipiden voor hartziekte. (Clin. Cardiol. Biol. 26 (Suppl. Ill), III-32-III-38 (2003)).
Bijgevolg zou het zeer gunstig zijn om een statine te verschaffen met een combinatie van de gewenste eigenschappen, waaronder (i) een krachtige reversibele remming van HMG-15 CoA-reductase, (ii) het vermogen grote verminderingen van LDL-C- en niet-hogedichtheidlipoproteïnecholesterol (non-HDL-C) te produceren, (iii) het vermogen HDL-cholesterol (HDL-C) te verhogen, (iv) relatieve hydrofiliciteit, (v) weefselselectiviteit (b.v. selectiviteit van effect of op-20 name in hepatische cellen door middel van selectief organisch iontransport, (vi) optimale farmacokinetiek of sys-temische biologische beschikbaarheid teneinde een mogelijk risico van nadelige systemische effecten te minimaliseren, terwijl tegelijkertijd de statine genoeg systemische be-25 schikbaarheid bezit zodat een pleiotropisch effect in de vasculatuur bij een statinebehandeling kan worden waargenomen, (vii) beschikbaarheid van één keer per dag doseren, (viii) een geringe mogelijkheid voor wisselwerking tussen geneesmiddelen onderling, (ix) het vermogen het circuleren 30 van zeerlagedichtheidlipoproteïne (VLDL) te verlagen evenals het vermogen de triglyceridegehaltes te verlagen, (x) verlengde eliminatiehalfwaardetijd, waarbij de werkzaamheid voor het verlagen van LDL-C wordt gemaximaliseerd, (xi) afwezig of minimaal metabolisme via het cyto-35 chroom P450 (CYP)-enzymsysteem (b.v. het CYP3A4-systeem) zodat een mogelijk risico van wisselwerking tussen geneesmiddelen onderling wordt geminimaliseerd, wanneer statinen tezamen met andere geneesmiddelen worden toegediend, en (xii) het verminderen van gehaltes aan C-reactief proteïne (CRP).
3
Zoals hieronder wordt beschreven, heeft de onderhavige 5 uitvinding betrekking op verbindingen en farmaceutische preparaten die als hypocholesterolemische en hypolipidemi-sche middelen geschikt zijn. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op bepaalde krachtige remmers van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-10 A-reductase ("HMG-CoA-reductase"). - De uitvinding heeft verder betrekking op werkwijzen waarbij zulke verbindingen en preparaten worden gebruikt om patiënten, waaronder de mens, die aan hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzhei-15 mer, goedaardige prostaathypertrofie (BPH), diabetes en osteoporose lijden te behandelen.
Samenvatting van de uitvinding
Door de onderhavige uitvinding wordt een verbinding 20 met formule (I) verschaft:
Ri _ X \ ?H OH n _ N_Nx r3 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin: 30 R1 waterstof, halogeen, Ci-C7-alkyl, C3-Cs-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; bij voorkeur is Ri Ci-C7~alkyl of C3-Cs-cycloalkyl; met nog meer voorkeur is Ri isopropyl; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is 35 gesubstitueerd zoals voor elk van deze groepen hieronder wordt gedefinieerd; 4 R2 waterstof, halogeen, Ci-Cv-alkyl, C3~C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, NC-, R2bR2aNCO(CH2)n-, R2bR2aNS(0)n-, R2cS(0)„-, R2bR2aN (CH2) R2b-J-C(0)NR2a(CH2)n-, R2b-J-S02NR2a(CH2)n-, R2b- J-SONR2a (CH2) n, 5 R7OOC (CH2)n~ of R7CO(CH2)n~ is; bij voorkeur is R2 R2bR2aNCO(CH2)n-; met nog meer voorkeur is R2 R2bR2aNCO-; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2 eventueel is gesubstitueerd zoals voor elk van deze groepen hieronder wordt gedefinieerd; 1.0 J een rechtstreekse binding, O of N is; R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Cj-Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; bij voorkeur zijn R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-C2-alkyl, aryl of 15 aralkyl; met nog meer voorkeur zijn R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl of benzyl; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd zoals voor elk van deze groepen hieronder wordt gedefinieerd; 20 of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit O, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci~ 25 Cio-alkyl, C3-C8-*cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n-, R7R8NCO(CH2)n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R2c aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij aryl, aralkyl, alkyl, heteroaryl of hetero-30 aralkyl van R2c eventueel is gesubstitueerd zoals voor elk van deze groepen hieronder is gedefinieerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd zoals voor 35 elk van deze groepen hieronder is gedefinieerd; η 0, 1 of 2 is; bij voorkeur η 0 of 1 is; met nog meer voorkeur η 0 is; 5 R3 waterstof, Ci-6-alkyl, C3_e-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; bij voorkeur is R3 aryl; met nog meer voorkeur is R3 fenyl of p-fluorfenyl; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of hetero-5 aralkyl van R3 eventueel is gesubstitueerd zoals voor elk van deze groepen hieronder is gedefinieerd; en --- een binding is of afwezig is.
Door de onderhavige uitvinding wordt een verbinding 10 met de onderstaande (3R,5R) stereospecifieke formule (Ia) verschaft: ( . / R-i ----------.
/ X . OH n / 1 aa)
15 ' N-N 5R 3R^OH
r3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceu-20 tisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin Ri, R2, R3 en ----- elk zijn zoals hierboven is beschreven.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met formule (II) verschaft: 25 η I oh oh o
r2»v JL
N^ (CH2)^\ J ^ L N-\ >V <D) 30 \ /
F
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceu-35 tisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin R2a, R2W n en -----elk zijn zoals hierboven is beschreven.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met formule (II) verschaft, zoals hierboven is beschreven, waarin R2a is: 6
(Re)P
10 waarin R4 en R5 elk onafhankelijk van elkaar waterstof of lagere alkyl zijn; q 0,1 of 2 is; elke Rö onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, 15 alkyl, halogeenalkyl, alkoxy of cyaan is; en p 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer öf prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug.
20 Door de uitvinding wordt verder een (3R,5R)-stereospe- cifieke verbinding met formule (Ha) verschaft:
| OH OH O
25
I N—N
R2b \____ (Ila) Ö
F
30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin R2a, R2t>/ n en ----- elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
35 Door de uitvinding wordt verder een verbinding met formule (III) verschaft: 7 η I OH OH Ο
tt2a I I I II
^γ^4τί>ΛΑΛομ
5 II N—N
*3 '
F
10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin R2ar R2b> n
en ----- elk zijn zoals hierboven is gedeiihiéérd. I
Door de uitvinding wordt verder een (3R,5R) stereospe-15 cifieke verbinding met formule (lila) verschaft: OH OH o 20 " N~\ /“Λ w
F
25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin R2a, R2b^ n en ----- elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met 30 formule (IV) verschaft: o 35 ;
N-N OH
\ R, 8 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin Ri, R2, R3 en ----- elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
5 Door de uitvinding wordt verder een stereospecifieke verbinding met formule (IVa) verschaft: o 10 (IVa) N-'%h of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-15 draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin Ri, R2, R3 en ----- elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met formule (V) verschaft: 20 X rk (V) 25 \ of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin Rlf R2, R3 30 en ----elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met verbinding (VI) verschaft: ?1 /° 35 0HC TV^N'R2a (VI) 9 waarin Ri, R23f ^2b en R3 elk zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding met formule (VII) verschaft: R3 Ra ’ ‘ \ 10 waarin Ri, R2arjR2b en R3 zijn zoals hierboven is gedefinieerd, en X een geschikt tegenion is; bij voorkeur is X het F-, Cl-, Br- of I-anion; met meer voorkeur is X het Br-anion.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding ver-15 schaft, die uit de groep van: (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl~5-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methyl-25 benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; i (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 30 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methyl- benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxy-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-35 zuur; 10 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur; (3R,5R)—7 —[2 —(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxy-5 benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)- 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R)-7-[5- [ (3-fluorbenzyl) methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 15 (3R, 5R)-7-[5-[(4-fluorbenzyl) methylcarbamoyl]-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[N-methyl-(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-20 dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(S)-a-25 methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)- 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-[(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(R)-a-30 methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hep t-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-[(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(S)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hep t-6-eenzuur; 35 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenethyl- carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 11 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 5 (3R,5R)-7-[5-dimethylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4- isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-benzylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-benzylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-10 pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3-methylbenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4-methylbenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 15 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3-methoxybenzyl- carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4-methoxybenzyl-carbamoyl) -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl] heptaanzuur; 7-(5-benzylmethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluor-20 fenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-[(3-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxy-heptaanzuur; 7-(5-[(4-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-4-isopropyl-2-25 (4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxy~ heptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-5-[(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]heptaan-! zuur; 30 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-5- [(S)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-{4-isopropyl-5-[N-methyl-(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl}-35 heptaanzuur; 12 3R,5R-dihydroxy-7-{4-isopropyl-5-[N-methyl-(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl}-heptaanzuür; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4-methylbenzyl-5 carbamoyl)-2-(4-fluo.rfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3-methoxybenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; 10 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4-methoxybenzyl- carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-(4-isopropyl-5-methylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)heptaanzuur; 15 7-(5-ethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H- pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-dimethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-4-isopropyl-2-(4-fluor- 20 fenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyhept-6-eenzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-5-[(R)-α-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-5- 25 [(S)-α-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een- zuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(4-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 30 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenyl- carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 35 (3R,5R)-7-[5-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor fenyl )-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; i 13 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(1-methyl-l- fenylethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy- heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxy-5 methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(4-methoxy-benzyl)methylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3- methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-.heptaanzuur; " "" (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[ (3-metiioxy- benzyl)methylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)- 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylisopropylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(1-fenylethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluor-25 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(1-p-tolyl-ethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 30 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxy- methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[1-(3-methoxyfenyl)ethylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-35 dihydroxyheptaanzuur; 14 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[1-(4-methoxyfenyl)ethylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-5 trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(4-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10. (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propyl- carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R) -7- [5- (4-dimethylcarbamoylbenzylcarbamoyl.) -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 15 (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(pyridine- 2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-(2-hydroxy-l-fenylethyl-carbamoyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(morfoline-4-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-isopropyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethyl-methylcarbamoyl)-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopentylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isobutylcarbamoyl-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methyl-butylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-35 heptaanzuur; (3R, 5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 15 ! (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-fenyl- pyrrolidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R, 5R) -7-[5-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluor-5 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-[(2,3-difluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10 (3R,5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluor fenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur; (3R, 5R) -7-[5-[ (2,4-dif luorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-15 dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R) —7— {2— (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-5- [methyl (·4-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-20 isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-25 dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-30 zuur; (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopentylmethyl-methylcarbamoyl)-2-(4-35 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazopl-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 16 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-[(2-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-5 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-[(3,4-difluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10 (3R,5R)-7-[5-(3-ethoxymethylbenzylcarbamoyl)-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-ethylbenzyicarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl ) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyheptaan-15 zuur; (3R,5R)—7 — {2—(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(5-trifluormethylpyridine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool- 3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-20 trifluormethylpyridine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-trifluormethylpiperidine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4- isopropylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-fenyl-piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-fenyl-piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-methyl-35 pyridine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 17 (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-2H~pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 5 (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluor- fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 10 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-isopropyl- carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isobutylcarbamoyl-4-'ÏSöpropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-15 isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methyl-butylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-een-zuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluor-20 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-25 trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor-30 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 35 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methyl- carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 18 (3R,5R)-7-[2-{4—fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-methyl-5 pyridine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 7-[5-[(2,6-difluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur; 10 7-[5-[(4-fluor-2-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2,3,4-trifluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2,3,6-20 trifluorbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7—[5—[(2,3-difluor-4-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 7-[5-[(2,3-difl^or-6-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-4-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; 7-[5-[(4-fluor-3-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(2,3-difluor-4-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-35 (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; I ' 1 19 7-[5-t(2—fluor-3-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; Ί-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2,3,5-5 trifluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-2-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 7-[5-[(2-fluor-3-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-2-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur en (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-fenyl- ( piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur wordt gekozen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of 20 prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug.
Door de uitvinding wordt verder een verbinding verschaft die uit de groep van: 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-25 2-yl) ethyl] -4"-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur (3-fluor- benzyl)methylamide; 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran- 2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylmethylamide en 30 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran- 2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-4~methyl-benzylamide wordt gekozen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 35 van het prodrug.
Door de uitvinding wordt verder een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding en een 20 farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, oplosmiddel of hulpmiddel bevat, verschaft.
Door de uitvinding wordt verder een combinatie van een 5 verbinding volgens de uitvinding en nog een farmaceutisch werkzaam middel, elk zoals in dit document is beschreven, verschaft. Een farmaceutisch preparaat dat de voornoemde combinatie en een farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, oplosmiddel of 10 hulpmiddel, elk zoals in dit document is beschreven, bevat, wordt eveneens door de uitvinding verschaft.
Door de uitvinding wordt verder een werkwijze voor de bereiding van een verbinding, farmaceutisch preparaat of combinatie volgens de uitvinding, elk zoals in dit docu-15 ment is beschreven, verschaft.
Door de uitvinding wordt verder een werkwijze verschaft voor het behandelen van een patiënt die aan hyper-lipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzheimer, goedaardige pros-20 taathypertrofie (BPH), diabetes en osteoporose lijdt, omvattende het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van ten minste één verbinding, farmaceutische samenstelling of combinatie volgens de uitvinding, elk zoals in dit document is beschreven, aan de patiënt die daaraan 25 behoefte heeft.
Door de uitvinding wordt verder de toepassing van een verbinding, farmaceutisch preparaat of combinatie volgens de uitvinding voor het behandelen van een patiënt die aan hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceride-30 mie, atherosclerose, de ziekte van Alzheimer, goedaardige prostaathypertrofie (BPH), diabetes en osteoporose lijdt, verschaft.
Door de uitvinding wordt bovendien de toepassing van een verbinding, farmaceutisch preparaat of combinatie vol- i 35 gens de uitvinding verschaft bij de bereiding van een ge- i neesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan hy- ' perlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, 21 atherosclerose, de ziekte van Alzheimer, goedaardige pros-taathypertrofie (BPH), diabetes en osteoporose lijdt.
Door de uitvinding wordt ook een werkwijze verschaft, omvattende de onderstaande stappen: 5 (a) het omzetten van hydroxylverbinding VIII:
Ri βΓ (Vlu); 10 onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding IX te vormen:
Ri 15 LG-O-yik^ (CH2)nCOOR7
N-N
r'3 (ix); (b) het omzetten van verbinding IX onder omstandighe- 20 den die geschikt zijn om verbinding X te vormen: 2-Y^-(CH2)nCOOR7
,N-N
25 °3 (X): (c) het omzetten van verbinding X onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XI te vormen: 30 Op HJk^y-(CH2)nCOOR7
N—N
r3 (XI); 35 (d) het omzetten van verbinding XI onder omstandighe den die geschikt zijn om verbinding XII te vormen: 22
O ft P
ΛΜ*
N—N
Ra (XII); 5 (e) het omzetten van verbinding XII onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XIII te vormen: 10
O *?1 O
H^TV^NHBn N—N
Ra (XIII), 15 waarbij voor de stappen (a)-(e), Rx, R3, n en R7 zijn zoals in dit document is gedefinieerd, en LG-O- tezamen een vertrekkende groep is; en Z Η'" of R""CX' = CX" Y is, waarbij 20 R1" alkenyl is; r"", X' en X" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl of alkenylsubstituent zijn; Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelings-groep is; en waarbij de groepen. R'", R ' , X , X of Y die 25 geen waterstof zijn eventueel gesubstitueerd zijn zoals in dit document is gedefinieerd.
Door de uitvinding wordt verder een werkwijze verschaft, omvattende de onderstaande stappen: (a) het omzetten van verbinding XIV: 30 HO^ii^^(CH2)nCONR2aR2b
N-N
R3 (XIV) onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XV te vormen: 35 23
Ri LG-0-~^s^(CH2)nC0NR2aR2b Ν-Ν
5 r3 W
(b) het omzetten van verbinding XV onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XVI te vormen: 10 —(CH^nCONRgaRa)
N-N
r3 (XVI); en 15 (c) het omzetten van verbinding XVI onder omstandighe den die geschikt zijn om verbinding XVII te vormen: on H \ // χΝ-Ν R3 (XVII), waarbij voor de stappen (a)-(c), Ri, R3, R2a> R2b en n zijn zoals in dit document is gedefinieerd, en 25 LG-O- tezamen een vertrekkende groep is; en Z R’" of R”"cx' = CX”Y is, waarbij r'" alkenyl is; r””, x’ en x" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl of alkenylsubstituent zijn; 30 Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelings-groep is; en waarbij de groepen r'", R’"', X', x" of Y die geen waterstof zijn eventueel gesubstitueerd zijn zoals in dit document is gedefinieerd.
ί ! i j 24
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding Definities
Tenzij anders aangegeven, worden de onderstaande ter-5 men als volgt gedefinieerd:
Het lidwoord "een" zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op zowel de enkelvoudige als de meervoudige vorm van het voorwerp, waarop het lidwoord duidt.
De term "alkyl" zoals in dit document wordt gebruikt, 10 duidt op een eventueel gesubstitueerde, vertakte of onvertakte koolwaterstof met 1 tot 12 koolstofatomen en omvat bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl en dergelijke. De alkylgroep kan ook eventueel met een of meer 15 van de substituenten zijn gesubstitueerd, die uit cyclo-alkyl, lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, -O (CH2) 0-2CF3, -0-aryl, aryl, heteroaryl, halogeen, halogeenalkyl, nitro, cyaan, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02Ci~C6-alkyl, -NR1R11, -NR1S02R11, -NR^ONRV1 of -CONR^11 worden gekozen, 20 waarin R1 en R11 onafhankelijk van elkaar H, alkyl, cyclo-alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl zijn, of tezamen genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat, dat uit N, 0 en S wordt gekozen; of N, R1 en R11 teza-25 men genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat, dat uit N, O en S wordt gekozen.
De term "lagere alkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een subreeks van alkyl die een eventu-30 eel gesubstitueerde, vertakte of onvertakte koolwaterstof-groep met 1 tot 7 koolstofatomen betekent en omvat bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl en dergelijke. Daarnaast duidt lagere alkyl op "Cj-35 C7-alkyl". De lagere alkylgroep kan ook eventueel met ten minste één van de .substituenten zijn gesubstitueerd die bij de term "alkyl" zijn genoemd.
. 25
De term "alkenyl", zoals in dit document wordt gebruikt, betekent een eventueel gesubstitueerde, vertakte of onvertakte koolwaterstofgroep met 2-12 koolstofatomen met ten minste één dubbele binding en omvat bijvoorbeeld 5 ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl en dergelijke. De alke-nylgroep kan eventueel met ten minste één van de substitu-10 enten'zijn gesubstitueerd die bij de term "alkyl" zijn- genoemd .
De term "alkynyl", zoals in dit document wordt gebruikt, betekent'een eventueel gesubstitueerde vertakte of onvertakte koolwaterstofgroep met 2 tot 12 koolstofatomen 15 met ten minste één drievoudige binding, en omvat bijvoorbeeld 3-propynyl, 1-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 3-heptynyl, 1-octynyl, 1-nonynyl, 1-decynyl, l~undecynyl, 1-dodecynyl en dergelijke. De alkynylgroep kan eventueel met 20 ten minste één van de substituenten zijn gesubstitueerd die bij de term "alkyl" zijn genoemd.
De term "alkyleen", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een eventueel gesubstitueerde tweewaardige groep die door middel van het verwijderen van twee wa-25 terstofatomen van een vertakte of onvertakte verzadigde koolwaterstof keten met 1 tot 10 koolstofatomen is afgeleid, bijvoorbeeld methyleen, 1,2-ethyleen, 1,1-ethyleen, 1,3-propyleen, 2,2-dimethylpropyleen en dergelijke. De alkyleengroep kan eventueel met een of meer van de substi-30 tuenten zijn gesubstitueerd, die uit lagere alkyl, lagere . alkoxy, lagere thioalkoxy, -O (CH2) 0-2CF3, halogeen, halo-geenalkyl, nitro, cyaan, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02Ci_6-alkyl, -NR1R11 of -CONR1R11 worden gekozen, waarbij R1 en Rn onafhankelijk van elkaar H, alkyl, cycloalkyl, 35 alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; of N, R1 en R11 tezamen genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra.he- j ________ __i 26 teroatoom bevat, dat uit N, O en S wordt gekozen. Geschikte alkyleengroepen bezitten 1 tot 6 koolstofatomen (Ci-C6-alkyleen). Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyleen (-CH2-) , ethyleen (-CH2CH2-) , propyleen (-5 (CH2)3~) en dergelijke.
De term "halogeen", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op fluor, chloor, broom of jood.
De term "halogeenalkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een alkylgroep, waarbij een of meer van 10 de waterstofatomen door een halogeen of halogeengroep, elk zoals in dit document is gedefinieerd, is vervangen.
De term "heteroatoom", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangeduid, op zuurstof, stikstof of zwavel (O, N of S) evenals sulfoxyl of sulfonyl 15 (SO of S02) .
De term "koolwaterstofketen", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een eventueel gesubstitueerde, onvertakte koolwaterstof met 2 tot 12 koolstofatomen. De koolwaterstofketen is eventueel met een of meer substitu-20 enten gesubstitueerd, die uit lagere alkyl, lagere alkoxy, ! lagere thioalkoxy, -O (CH2) 0-2CF3, halogeen, nitro, cyaan, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02H, -C02Ci-6-alkyl, -NRV1 of -C0NR1R11 worden gekozen, waarbij R1 en R11 onafhankelijk van H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, 25 heteroaryl of heteroaralkyl zijn; of N, R1 en R11 tezamen genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat, dat uit N, O en S wordt gekozen.
De termen "lagere alkoxy" en "lagere thioalkoxy", zo-30 als in dit document worden gebruikt, duiden op -0-alkyl of -S-alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen zoals hierboven bij "lagere alkyl" is gedefinieerd.
De term "aryl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een mono-, bi- of polycarbocyclisch aromatisch 35 C5-C14-ringsysteem dat eventueel met ten minste één substituent is gesubstitueerd, die uit lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere thioalkoxy, halogeen, -O(CH2) 0-2CF3, -0-aryl, - -1 27 OSC^R1, nitro, cyaan, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02 (Ci-C6) - alkyl, -NR^11, -NR1S02R11, -NR1CONR1R11, - S0a-2~ alkyl, -SOi_2- aryl, -S02NR1R11 of -CONR1R11 wordt gekozen, waarbij R1 en j R11 onafhankelijk van elkaar H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, 5 alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl zijn of tezamen genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit N, 0 en S wordt gekozen; of N, R1 en R11 tezamen genomen een 4-7-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra he-10 teroatoom bevat, dat uit N, O en S wordt gekozen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fenyl, 2-chloorfenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3- methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-chloor-3-methylfenyl, 2- 15 chloor-4-methylfenyl, 2-chloor-5-methylfenyl, 3-chloor-2-methylfenyl, 3-chloor-4-methylfenyl, 4-chloor-2- methylfenyl, 4-chloor-3-methylfenyl, 5-chloor-2-methyl-fenyl, 2,3-dichloorfenyl, 2,5-dichloorfenyl, 3,4- dichloorfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 3,4-dimethylfenyl en 20 dergelijke.
De term "aralkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op aryl, zoals hierboven is gedefinieerd, die aan een alkylgroep, zoals hierboven is gedefinieerd, is gebonden. De binding van de rest van het molecuul kan 25 door middel van hetzij het aryl- hetzij het alkylgedeelte van de aralkylgroep plaatsvinden. De aralkylgroep kan eventueel met ten minste één van de substituenten zijn gesubstitueerd die hierboven bij "alkyl" en "aryl" zijn genoemd. Voorbeelden van aralkyl omvatten, maar zijn niet 30 beperkt tot, benzyl, tolyl en dergelijke.
De term "heteroaryl"', zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een arylgroep, zoals hierboven is gedefinieerd, die een of meer heteroatomen, zoals hierboven is gedefinieerd, bevat. De heteroaryl kan eventueel met ten 35 minste één van de substituenten zijn gesubstitueerd die hierboven bij "aryl" zijn genoemd. Voorbeelden van heteroaryl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, thienyl, fura- 28 nyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- 5 pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4- thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3- isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 1-triazolyl, 3- triazolyl, 5-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 3- 10 tetrazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, indolizinyl, isoindolyl, benzofuranyl, ben-zothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyi, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-indolizinyl, 15 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6- indolizinyl, 7-indolizinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 2- isoindolyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5-benzothienyl, 6-benzothienyl, 7- 20 benzothienyl, 2-benzoxazolyl, 4-benzoxazolyl, 5- benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 7-benzoxazolyl, 1- benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5- benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 2- chinolinyl, 3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 5-chinolinyl, 6-25 chinolinyl, 7-chinolinyl, 8-chinolinyl, 1-isochinolinyl, 3- isochinolinyl, 4-isochinolinyl, 5-isochinolinyl, 6- isochinolinyl, 7-isochinolinyl, 8-isochinolinyl en derge-lij ke.
De term "heteroaralkyl", zoals in dit document wordt 30 gebruikt, duidt op heteroaryl, zoals hierboven is gedefinieerd, die aan een alkylgroep, zoals hierboven is gedefinieerd, is gebonden. De binding aan de rest van het molecuul kan door middel van hetzij het heteroaryl- hetzij het alkylgedeelte van de heteroaralkylgroep plaatsvinden. De 35 heteroaralkyl kan eventueel met ten minste één van die substituenten zijn gesubstitueerd welke hierboven bij "alkyl" en "heteroaryl" zijn genoemd.
29
De term "heterocyclische groep", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een eventueel gesubstitueerde, verzadigde mono-, bi- of polycyclische ring met een of meer heteroatomen die uit N, 0 en S worden gekozen. De he-5 terocyclische verbinding kan eventueel met ten minste met een van die substituenten zijn gesubstitueerd die hierboven bij "alkyleen" zijn genoemd. Voorbeelden van geschikte heterocyclische verbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, piperidinyl, pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 2-10 piperazinyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, pi-perazinyl, azetidinyl, aziridinyl, thietanyl, oxetanyl en dergelijke.
De term "ring", zoals iri dit document wordt gebruikt, omvat heteroaryl, een heterocyclische groep, cycloalkyl of 15 aryl, elk zoals hierboven is gedefinieerd, en omvat verder geanelleerde, monocyclische, bicyclische en polycyclische permutaties daarvan.
De term "cycloalkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een eventueel gesubstitueerde, verzadig-20 de, cyclische C3-Ci2-alkylgroep, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van geschikte cy-cloalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cy-clopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohep-tyl, cyclo-octyl, decalinyl, norpinalyl of adamantyl. De 25 cycloalkylring kan eventueel met ten minste één van die substituenten zijn gesubstitueerd welke hierboven bij "alkyl" of "alkyleen" zijn genoemd. Voorbeelden van gesubstitueerde cycloalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fluorcyclopropyl, 2-joodcycyclobutyl, 2,3-30 dimethylcyclopentyl, 2,2-dimethoxycyclohexyl, 3-fenyl-! cyclopentyl en dergelijke.
De term "het behandelen van" of "behandeling" duidt op curatieve, palliatieve en profylactische behandeling, waaronder het omkeren, verbeteren, verzachten of remmen 35 van de progressie van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening, waarop een dergelijke term van toepassing is, 30 of een of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De term "stereo-isomeer", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op zowel geometrische (b.v. cis- en trans-5 isomeren) als/of optische isomeren (b.v. R- en S-enantiomeren) van een verbinding volgens de uitvinding. De onderhavige uitvinding omvat racemische, enantiomere, dia-stereomere en epimere mengsels van zulke isomeren.
Wanneer een binding aan een substituent zodanig wordt 10 weergegeven, dat deze de binding (en) die 2 atomen in een ring verbinden, kruist, dan kan een dergelijke substituent aan elk atoom in de ring zijn gebonden, mits het atoom de substituent aanvaardt zonder de valentie ervan geweld aan te doen. Wanneer er blijkt, dat er verscheidene atomen van 15 de substituent zijn die aan het ringatoom kunnen binden, dan wordt het eerste atoom van de genoemde substituent aan de ring gebonden, tenzij anders is aangegeven.
Wanneer een binding door middel van een lijn zoals "---" wordt weergegeven, betekent dit, dat de binding af- 20 wezig of aanwezig kan zijn, mits de resulterende verbinding stabiel is en een voldoende valentie bezit. Indien door middel van een dergelijke binding een asymmetrisch koolstofatoom wordt gevormd, brengt dit niet een bepaalde stereochemie met zich mee.
25 Tenzij anders wordt aangegeven, omvat "verbinding vol gens de uitvinding" of "verbindingen volgens de uitvinding" de verbinding zelf evenals het farmaceutisch aanvaardbare zout ervan, ester, amide, hydraat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaard-30 baar zout van het prodrug, evenals andere uitvoeringsvormen die in dit document zijn beschreven.
Zoals in dit document wordt gebruikt, bezitten de onderstaande termen de volgende betekenissen: KT of kt betekent kamertemperatuur. Smp. betekent smeltpunt. MS bete-35 kent massaspectroscopie. TLC betekent dunne-laagchromato-grafie. Verz. betekent verzadigd. Geconc. betekent geconcentreerd. TBIA betekent [(4R,6R)-6-(2-aminoethyl)-2,2- 31
dimethyl[1,3]dioxaan-4-yl]azijnzuur-tert-butylester. DCM
betekent dichloormethaan, dat verwisselbaar met methyleen-chloride wordt gebruikt. NBS betekent N-broomsuccinimide.
"h" betekent uur. "v/v" betekent volumeverhouding of "vo-5 lume per volume". "Rf" betekent retentiefactor. "Tf20" of "TfO" betekent trifluormethaansulfonzuuranhydride of C (F) 3S (O) 2S (O) 2C (F) 3. Ac20 betekent azijnzuuranhydride.
"Trifluorotol," of "TFT" betekent trifluortolueen. "DMF" betekent dimethylformamide. "DCE" betekent dichloorethaan.
10 "Bu" betekent butyl. "Me" betekent methyl. "Et" betekent ethyl. "DBU" betekent 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een.
"TBS" betekent "TBDMS" of tert-butyldimethylsilyl. "DMSO" | betekent dimethylsulfoxide. "TBAF" betekent tetrabutylam- j moniumfluoride. THF betekent tetrahydrofuran. NBuLi of Bu-15 li betekent n-butyllithium. TFA betekent trifluorazijn-zuur. i-Pr betekent isopropyl. Mn (mn) betekent minuten, ml betekent milliliter. "M" of "m" betekent molair. "Bn" betekent benzyl. "PyBOP" betekent broomtrispyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfaat. "OtBu" betekent t-butoxy. "Ts" 20 of "Tosyl" betekent p-tolueensulfonyl. "PS-DIEA" betekent aan polystyreen gebonden diisopropylethylamine. "PS-NCO" betekent aan polystyreen gebonden isocyanaathars. "Ph" betekent fenyl. Zoals in dit document wordt gebruikt, betekent "hydrogenolyse" het splitsen van een chemische bin-25 ding door middel van waterstof. "EDCI" of "EDC" betekent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbondiimide-hydro-chloride. "NMP" betekent l-methyl-2-pyrrolidinon.
De term "patiënt" duidt op alle zoogdieren, waaronder de mens. Voorbeelden van patiënten omvatten, de mens, 30 koeien, honden, katten, geiten, schapen, varkens en konijnen.
Een "therapeutisch werkzame hoeveelheid" is een hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, die, wanneer deze aan een patiënt wordt toegediend, 35 een symptoom van hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzheimer, goedaardige prostaathypertrofie (BPH), diabetes en 32 osteoporose behandelt. Een deskundige ziet in dat een "therapeutisch werkzame hoeveelheid" van patiënt tot patient varieert en in geval tot geval wordt bepaald. Factoren die overwogen, dienen te worden, omvatten, maar zijn niet 5 beperkt tot, de patiënt die behandeld dient te worden, gewicht, gezondheid, toegediende verbinding, enz.
De term "onder omstandigheden die geschikt zijn", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op die reactie-omstandigheden die uit de stand der techniek bekend zijn 10 en die de transformatie van één verbinding naar de volgende mogelijk maken.
De term "een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, 'amide, hydraat, stereo-isomeer of prodrug", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op die zuuradditiezouten, 15 base-additiezouten, esters, amiden, hydraten, stereo-isomeren en prodrugs van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die, binnen de omvang van deskundig medisch oordeel, geschikt zijn voor toepassing bij contact met de weefsels van patiënten zonder overmatige toxici-20 teit, irritatie, allergische reactie en dergelijke, gelijk aan een redelijke verhouding van voordeel / risico, en werkzaam voor hun beoogde toepassing, evenals, waar mogelijk, de zwitterionvormen, van de verbindingen volgens de uitvinding.
25 De term "een farmaceutisch aanvaardbaar zout", duidt op de betrekkelijk niet-toxische, anorganische en organische zuur- of base-additiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding. Deze zouten kunnen gedurende de eind-isolatie en zuivering van de verbindingen of door middel 30 van het afzonderlijk omzetten van de gezuiverde verbinding in zijn vrije vorm met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en het isoleren van het aldus gevormde zout in situ worden bereid. Representatieve zouten omvatten de hydrobromide-, hydrochloride-, sulfaat-, bisul-35 faat-, nitraat-, acetaat-, oxalaat-, valeriaat-, oleaat-, palmitaat-, stearaat-, lauraat-, boraat-, benzoaat-, lac-taat-, fosfaat-, tosylaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, !
33 I
succinaat-, tartraat-, naftylaat-, mesylaat-, glucohepto- j naat-, lactobionaat en laurylsulfonaatzouten en dergelij- j ke. Deze zouten kunnen kationen omvatten op basis van de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, ka-5 lium, calcium, magnesium en dergelijke, evenals niet-toxische ammonium-, quaternaire ammonium- en amine-kationen, waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, te-. tramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dime-thylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine en 10 dergelijke. (Zie bijvoorbeeld S.M. Berge c.s., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 6j>: 1-19, die door verwijzing in dit document wordt opgenomen). De vrije ba-se-vorm kan door middel van het in contact brengen van de zoutvorm met een base worden geregenereerd. Hoewel de 15 vrije base van de zoutvorm met betrekking tot de fysische eigenschappen kan verschillen, zijn de zouten voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding equivalent aan de respectieve vrije basen ervan.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare, niet-20 toxische esters van de verbindingen volgens de uitvinding omvatten Ci-Cö-alkylesters, waarbij de alkylgroep een vertakte of onvertakte keten is. Aanvaardbare esters omvatten ook C5-C-7-cycloalkylesters evenals aralkylesters zoals, maar niet beperkt tot, benzyl. Aan Ci-C4~alkylesters wordt 25 de voorkeur gegeven. Esters van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen volgens de gebruikelijke werkwijzen worden bereid.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaarbare, niet-toxische amiden van de verbindingen volgens de uitvinding 30 omvatten amiden die van ammoniak, primaire (Ci-C6) alkyl-aminen en secondaire di (Ci-Cö) alkylaminen zijn afgeleid, waarbij de alkylgroepen een vertakte of onvertakte keten zijn. In het geval van secondaire aminen kan de amine ook in de vorm van een heterocyclische verbinding met 5 of 6 35 atomen met één stikstofatoom voorkomen. Aan amiden die van ammoniak, primaire Ci-C3-alkylaminen en secondaire Ci-C2-dialkylaminen zijn afgeleid, wordt de voorkeur gegeven.
34
Amiden van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens de gebruikelijke werkwijzen worden bereid.
De term "prodrugs" omvat elke covalent gebonden drager omvat, die het werkzame stamgeneesmiddel met de formule I, 5 Ia, II, Ha, III, Ha, IV en V in vivo afgeeft. Verder duidt de term "prodrug" op verbindingen die in vivo worden getransformeerd, bijvoorbeeld door middel van hydrolyse in bloed, waarbij de stamverbinding met de bovenstaande formule wordt verschaft. Een grondige bespreking wordt ver-10 schaft door T. Higuchi en V. Stella in: "Pro-drugs as No vel Delivery Systems," deel 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Carriers in Drug Design, onder redactie van Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die beide door verwij-15 zing in dit document worden opgenomen. Voorbeelden van prodrugs omvatten, maar zijn niet beperkt tot, acetaten, formiaten, benzoaatderivaten van alcoholen en aminen die in de verbindingen volgens de uitvinding aanwezig zijn.
In sommige gevallen kunnen de verbindingen als tauto-20 meer voorkomen. De onderhavige uitvinding omvat alle tau-tomeren van een verbinding volgens de uitvinding.
Bepaalde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in niet-gesolvateerde vorm evenals in gesolva-teerde vorm, waaronder de gehydrateerde vorm, voorkomen. 25 In het algemeen is de gesolvateerde vorm, waaronder de gehydrateerde vorm, equivalent aan de niet-gesolvateerde vorm en en valt deze binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding.
Bepaalde verbindingen volgens de onderhavige uitvin-3 0 ding bezitten een of meer chirale centra en elk centrum kan in de R- of S-configuratie voorkomen. Verbindingen met formule (Ia) , (Ha) en (lila) worden bijvoorbeeld met de (3R,5R)-configuratie weergegeven. Ook worden verbindingen met de (3S,5S)-, (3S,5R)- of (3R,5S)-configuratie beschre- 35 ven. Indien een verbinding volgens de uitvinding verder nog een ander chiraal centrum (andere chirale centra) bevat, dan kan dat centrum (kunnen die centra) onafhankelijk 35 van elkaar hetzij de R- hetzij de S-configuratie bezitten. De onderhavige uitvinding omvat alle diastereomere, enan-tiomere en epimere vormen evenals de geschikte mengsels daarvan. Zulke stereo-isomeren kunnen, indien gewenst, 5 worden verkregen door middel van werkwijzen die uit de stand der techniek bekend zijn, waaronder bijvoorbeeld de scheiding van stereo-isomeren door middel van chirale chromatografiekolommen en door middel van chirale synthese. Bovendien kunnen de verbindingen volgens de onderhavi-10 ge uitvinding als geometrische isomeren voorkomen. Door de onderhavige uitvinding worden alle cis-, trans-, syn-, anti-, entgegen- (E) en zusammen- (Z)-isomeren evenals de geschikte mengsels daarvan omvat.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 15 geschikt om aan een patiënt voor de behandeling van hyper-lipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzheimer, goedaardige pros-taathypertrofie (BPH), diabetes en osteoporose te worden toegediend. De verbindingen volgens de onderhavige uitvin-20 ding kunnen aan een patiënt afzonderlijk, of met een andere verbinding volgens de uitvinding, of als een deel van een farmaceutisch preparaat worden toegediend.
Een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding bevat ten minste één verbinding volgens de uitvinding en ten 25 minste één farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, oplosmiddel of hulpmiddel. De farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, oplosmiddel of hulpmiddel kan elke drager zijn die uit de stand der techniek 30 bekend is, waaronder die dragers welke in bijvoorbeeld Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (onder redactie van A.R. Gennaro, 1985) zijn beschreven. Een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding kan door middel van gebruikelijke werkwijzen die uit de stand der 35 techniek bekend zijn, worden bereid, waaronder bijvoorbeeld het mengen van ten minste één verbinding volgens de uitvinding met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
36
Een preparaat volgens de uitvinding kan aan een patient hetzij oraal, rectaal, parenteraal (intraveneus, in-tramusculair of subcutaan), intracisternaal, intravagi-naal, intraperitoneaal, intravesicaal, plaatselijk (poe-5 ders, zalven of druppels), hetzij als een buccale of nasale spray worden toegediend.
Preparaten die voor parenterale injectie geschikt zijn, kunnen fysiologisch aanvaardbare, steriele, waterige of niet-waterige oplossingen, dispersies, suspensies of 10 emulsies, en steriele poeders voor reconstitutie in steriele, injecteerbare oplossingen of dispersies omvatten. Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige dragers, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen of hulpmiddelen omvatten water, ethanol, polyolen (propyleenglycol, poly-15 ethyleenglycol, glycerol en dergelijke), geschikte mengsels daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en in-jecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Een geschikte vloeibaarheid kan worden gehandhaafd, bijvoorbeeld door middel van de toepassing van een bekleding zoals le-20 cithine, door middel van het handhaven van de vereiste deeltjesgrootte in het geval van dispersies en door middel van de toepassing van oppervlakte-actieve stoffen.
Deze preparaten kunnen ook additieven bevatten, zoals conserveer-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeermidde-25 len. Preventie van de werking van micro-organismen kan door middel van verscheidene antibacteriële en antischim-melmiddelen worden gegarandeerd, bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur en dergelijke. Het kan ook gewenst zijn isotonische middelen op te nemen, bij-30 voorbeeld suikers, natriumchloride en dergelijke. Langdurige absorptie van de injecteerbare farmaceutische vorm kan teweeggebracht worden door middel van de toepassing van middelen die de absorptie vertragen, bijvoorbeeld alu-miniummonostearaat en gelatine.
35 Vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, pillen, poeders en korrels. Bij zulke vaste doseringsvormen wordt de werkzame verbinding met ten 37 minste één (a) gebruikelijke, inerte hulpstof (of drager) zoals natriumcitraat of dicalciumfosfaat; (b) vulmiddelen of versnijdingsmiddelen, zoals bijvoorbeeld zetmeel, lactose, sucrose, glucose, mannitol en kiezelzuur; (c) bind-5 middelen, zoals bijvoorbeeld carboxymethylcellulose, alig-naten, gelatine, polyvinylpyrrolidon, sucrose en acacia; (d) vochtighouders, zoals bijvoorbeeld glycerol; (e) des-integreermiddelen, zoals bijvoorbeeld agar-agar, calcium-carbonaat, aardappel- of tapiocazetmeel, alginezuur, belt) paalde silicaatcomplexen en natriumcarbonaat; (f) stoffen die het oplossen vertragen, zoals bijvoorbeeld paraffine; (g) stoffen die de absorptie versnellen, zoals bijvoorbeeld quaternaire ammoniumverbindingen; (h) bevochtigings-middelen, zoals bijvoorbeeld cetylalcohol en glycerolmo-15 nostearaat; (i) absorbentia, zoals kaolien en bentoniet; en (j) smeermiddelen, zoals bijvoorbeeld talk, calci-umstearaat, magnesiumstearaat, vaste polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat of mengsels daarvan, gemengd. In het geval van capsules, tabletten en pillen kunnen de dose-20 ringsvormen ook buffermiddelen omvatten.
Vaste preparaten van een soortgelijk type kunnen ook als vulmiddel bij zachte en harde gevulde gelatinecapsules onder gebruikmaking van hulpstoffen zoals lactose of melksuiker evenals polyethyleenglycolen met een hoog molecuul-25 gewicht en dergelijke worden gebruikt.
Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, capsules, pillen en korrels kunnen met bekledingen en schillen, zoals enterische bekledingen en andere bekledingen die algemeen bekend zijn uit de stand der techniek, worden be-30 reid. Zij kunnen middelen bevatten die ondoorzichtig maken, en kunnen ook zo'n samenstelling hebben dat zij de werkzame verbinding of verbindingen in een bepaald gedeelte van het maag-darmkanaal op een gereguleerde wijze afgeven. Voorbeelden van inbedsamenstellingen die gebruikt 35 kunnen worden, zijn polymere stoffen en wassen. De werkzame verbindingen kunnen ook, indien geschikt, in micro- 38 ingekapselde vorm met een of meer van de bovengenoemde hulpstoffen voorkomen.
Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening omvatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, sus-5 pensies, siropen en elixirs. Naast de werkzame verbindingen kunnen de vloeibare doseringsvormen inerte verdun-ningsmiddelen bevatten die gewoonlijk volgens de stand der techniek worden gebruikt, zoals water of andere oplosmiddelen, solubiliserende middelen en emulsies, zoals bij-10 voorbeeld ethylalcohol, isopropylalcohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, benzylbenzoaat, propyleengly-col, 1,3-butyleenglycol, dimethylformamide, oliën, vooral katoenzaadolie, pindaolie, maïskiemolie, olijfolie, ricinusolie en sesamolie, glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, 15 polyethyleenglycolen en vetzuuresters van sorbitan of mengsels van deze stoffen en dergelijke.
Naast zulke inerte verdunningsmiddelen kan het prepa- j raat ook additieven, zoals bevochtigingsmiddelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, zoet- en smaakstoffen, en 20 parfumeermiddelen omvatten.
Suspensies kunnen naast de werkzame verbindingen suspendeermiddelen bevatten, zoals bijvoorbeeld geëthoxyleer-de isostearylalcoholen, polyoxyethyleensorbitol en sorbi-tanesters, microkristallijne cellulose, aluminiummeta-25 hydroxide, bentoniet, agar-agar en dragant, of mengsels van deze stoffen, en dergelijke.
Preparaten voor rectale toediening zijn bij voorkeur zetpillen die kunnen worden bereid door middel van het mengen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvin-30 ding met geschikte niet-irriterende hulpstoffen of dragers zoals cacaoboter, polyethyleenglycol, of een was voor een zetpil, die bij kamertemperatuur vast zijn maar vloeibaar zijn bij lichaamstemperatuur en bijgevolg in het rectum of vaginaholte smelten en het werkzame bestanddeel afgeven.
35 Doseringsvormen voor topische toediening van een ver binding volgens deze uitvinding omvatten zalven, poeders, sprays en te inhaleren medicijnen. Het werkzame bestand- 39 deel wordt onder steriele omstandigheden met een fysiologisch aanvaardbare drager en een conserveermiddel, buffer of drijfgas, indien deze vereist zijn, gemengd. Oftalmi-sche formuleringen, oogzalven, poeders en oplossingen wor-5 den ook als producten binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding beschouwd.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen aan een patiënt met een doseringsgehalte in het traject van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 2000 mg per dag wor-10 den toegediend. Voor een normaal volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg heeft een dosering in het traject van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag de voorkeur. De specifieke gebruikte dosering kan echter van patiënt tot patiënt 15 variëren. De dosering kan bijvoorbeeld van een aantal factoren afhangen, waaronder de behoefte van de patiënt, de ernst van de aandoening die behandeld wordt en de farmacologische werkzaamheid van de verbinding die wordt gebruikt. De bepaling van de optimale doseringen voor een 20 bepaalde patiënt is een deskundige algemeen bekend.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen, zoals in dit document wordt beschreven, hetzij afzonderlijk hetzij tezamen met een ander farmaceutisch middel dat in dit document wordt beschreven bij de behandeling van de onder-25 staande ziekten / aandoeningen worden gebruikt: dyslipide-mie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie,. athero-sclerose, periferale vasculaire ziekte, cardiovasculaire aandoeningen, angina, ischemie, hartischemie, een beroerte, myocardiaal infarct, reperfusieletsel, angioplastische 30 restenose, hypertensie, diabetes en vasculaire complicaties van diabetes, obesitas, instabiele angina pectoris, de ziekte van Alzheimer, BPH, osteoporose, cerebrovascu-laire ziekte, kransslagaderziekte, ventriculaire dysfunc- 1 tie, hartaritmie, pulmonale vasculaire ziekte, nier-35 vasculaire ziekte, nierziekte, hemostatische vasculaire ziekte, auto-immuunziekten, longziekten, seksuele dysfunc-tie, cognitieve dysfunctie, kanker, afstoting van een or- 40 gaantransplantaat, psoriasis, endometriose en maculaire degeneratie. Een combinatie volgens de uitvinding kan een deel van een farmaceutisch preparaat zijn dat verder een farmaceutisch werkzame drager, farmaceutisch werkzaam ver-5 dunningsmiddel, oplosmiddel of hulpmiddel bevat, waarbij elk is zoals in dit document is beschreven.
Voorbeelden van een geschikt farmaceutisch werkzaam middel omvatten een CETP-remmer, een PPAR-activator, een MTP/Apo-B-secretie-remmer, een remmer voor de cholesterol-10 absorptie, een middel dat HDL-cholesterol verhoogt, een triglycerideverlagend middel, een cholesterolsynthese-remmer, een cholesterolmodulatiemiddel, een fibraat, nia-cine, een ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-remmer, of galzuursekwestreermiddel; een antihyper-15 tensivum, een acetylcholine-esterase-remmer, een antidia-beticum, een verbinding tegen obesitas, een thyromimetisch middel, een anti-resorptief middel, een middel tegen osteoporose, een anti-hypertensivum of een geneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Kenmerkende 20 voorbeelden van elk van deze middelen omvatten die voorbeelden welke uit de stand der techniek bekend zijn evenals die voorbeelden welke hieronder worden beschreven.
Bij combinatietherapiebehandeling worden zowel de verbindingen volgens de uitvinding als de andere geneesmid-25 deltherapieën door middel van gebruikelijke werkwijzen aan de zoogdieren toegediend. De onderstaande bespreking be schrijft meer in het bijzonder de verschillende combina-tieaspecten van de uitvinding.
Een uit de stand der techniek bekende cholesterolab-30 sorptieremmer met het vermogen van een verbinding om te voorkomen dat cholesterol die zich in de lumen van de darm bevindt, de intestinale cellen binnengaat en/of vanuit de intestinale cellen in de bloedstroom komt, kan worden gebruikt. Een dergelijke cholesterolaborptieremmende activi-35 teit wordt gemakkelijk volgens standaardtesten bepaald (b.v. J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Voorbeelden om vatten, maar zijn niet beperkt tot, ZETIA™, evenals de i 41 cholesterolabsorptieremmers die in WO 94/00480 zijn beschreven .
Elke cholesterolester-transferproteïne ("CETP")-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de overdracht 5 remt van cholesterylester en triglyceride tussen lipopro-teïnedeeltjes, waaronder hogedichtheidlipoproteinen (HDL), lagedichtheidlipoproteïnen (LDL), zeerlagedichtheidlipo-proteinen (VLDL), en chylomicrons kunnen worden gebruikt. Men neemt aan dat het effect van een CETP-remmer op het 10 lipoproteïneprofiel anti-atherogeen is. Een dergelijke remming kan worden bepaald door middel van methoden die uit de stand der techniek bekend zijn (b.v. Crook c.s., Arteriosclerosis, JLO, 625, 1990; het Amerikaanse octrooi- schrift 6.140.343). Voorbeelden van geschikte CETP-remmers 15 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die CETP-remmers welke in de Amerikaanse octrooischriften 6.197.786, 6.723.752 en 6.723.753 zijn beschreven. Extra voorbeelden van geschikte CETP-remmers omvatten de onderstaande verbindingen: [2R,4S]-4- [ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)metho- 20 xycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydroxy-carbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester (Torcetrapib™) en 3-{[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl]-[3-(1,1,2,2,-tetrafluor-ethoxy)benzyl]amino}-1,1,l-trifluorpropaan-2-ol. Teneinde 25 het probleem van de slechte oplosbaarheid van veel van de CETP-remmers op te lossen, kan een geschikte doseringsvorm zoals een vorm, omvattende (1) een vaste amorfe dispersie van een cholesteryl-ester-transfer-proteïne (CETP)-remmer en een zuur polymeer dat de concentratie verhoogt; en (2) 30 een zuurgevoelige HMG-CoA-reductase-remmer, noodzakelijk zijn. Deze doseringsvorm is gedetailleerd in USSN 10/739.567 beschreven.
Elke 'peroxisome proliferator-activated receptor' ("PPAR")-activator die uit de stand der techniek bekend is 35 en die een humaan PPAR activeert of op een andere wijze met een humaan PPAR een interactie aangaat, kan worden gebruikt. Er zijn drie PPARs van een zoogdier geïsoleerd, en 42 als PPAR-alfa, PPAR-gamma en PPAR-bèta (ook als NUC1 of PPAR-delta bekend) aangeduid. Deze PPARs reguleren de expressie van doelwitgenen door middel van het binden aan DNA-sequentie-elementen, aangeduid als PPAR-respons-5 elementen. Deze elementen zijn geïdentificeerd in de enhancers van een aantal genen die voor eiwitten coderen die het lipidemetabolisme reguleren, hetgeen suggereert dat PPARs een centrale rol spelen bij de adipogene signaalcas-cade en lipide-homeostase. PPAR-gamma-receptoren staan in 10 verband met de regulering van insulinegevoeligheid en glucosegehalte in bloed. PPAR-a-activatoren staan in verband met het verlagen van triglyceriden en LDL-cholesterol in plasma. Er is vermeld dat PPAR-p-activatoren zowel het HDL-C-gehalte verhoogt als het LDL-C-gehalte verlaagt. Al-15 dus kan de activering van PPAR-β, afzonderlijk of in combinatie met de gelijktijdige activering van PPAR-α en/of PPAR-gamma gewenst zijn bij het ontwerpen van een behandeling voor dyslipidemie, waarbij HDL wordt, verhoogd en LDL wordt verlaagd. De PPAR-activering wordt door een deskun-20 dige door middel van standaardtesten gemakkelijk bepaald (b.v. US 2003/0225158 'en US 2004 / 0157885) . Voorbeelden van geschikte PPAR-activatorverbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die verbindingen welke in US 2003/0171377, US 2003/0225158, US 2004/0157885 en het Ame-25 rikaanse octrooischrift 6.710.063 zijn beschreven. Extra voorbeelden van geschikte PPAR-activatorverbindingen omvatten de onderstaande verbindingen: [5-methoxy-2-methyl- 4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethylsulfanyl)fenoxy]-azijnzuur; [5-methoxy-2-methyl-4-(3'-trifluormethylbi- 30 fenyl-4-ylmethylsulfanyl)fenoxy]azijnzuur; [4-(4'-fluorbi- fenyl-4-ylmethylsulfanyl)-5-methoxy-2-methylfenoxy]azijnzuur; {5-methoxy-2-methyl-4-(4-(4-trifluormethylbenzyl- oxy)benzylsulfanyl]fenoxylazijnzuur; {5-methoxy-2-methyl- 4-[4-(5-trifluormethylpyridine-2-yl)benzylsulfanyl]-35 fenoxylazijnzuur; (4-{4-[2-(3-fluorfenyl)vinyl]benzyl- sulfanyl}-5-methoxy-2-methylfenoxy)azijnzuur; [5-methoxy- 2-methyl-4-(3-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl- 43 sulfanyl)fenoxy]azijnzuur; [5-methoxy-2-methyl-4-(4 ' - trifluormethylbifenyl-3-ylmethylsulfanyl)fenoxy]azijnzuur; {5-methoxy-2-methyl-4-[2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-benzylsulfanyl]fenoxy}azijnzuur; 3-{5-[2-(5-methyl-2- 5 fenyloxazool-4-yl-ethoxy]indool-l-yl}propionzuur; 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl) ethoxy-1H-indazool-1-! yljpropionzuur; 2-methyl-2-(3-[({2-(5-methyl-2-fenyl-l,3- oxazool-4-yl) ethoxy]carbonyl}amino)methyl]fenoxy}-propionzuur; 1—{3'-[2-5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl]- 10 1,11-bifenyl-3-yl}oxy)cyclobutaancarbonzuur; 3 -[3 -(1- carboxy-1-methylethoxy)fenyl]piperidine-1-carbonzuur-3-trifluormethylbenzylester; 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4- (trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazool-5-yl}methyl)sulfanyl]-fenoxy}azijnzuur; 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(tri- 15 fluormethyl)fenyl]-1,3-oxazool-5-yl}methyl)sulfanyl]- fenoxyjazijnzuur; methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluor- methyl)fenyl]-1,3-thiazool-5-ylJmethyl)sulfanyl]fenoxy}-acetaat; 2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazool-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}azijnzuur; (E)-3-[2- 20 methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thia-zool-5-yl}methoxy)fenyl]-2-propeenzuur; 2-{3-chloor-4- [({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazool-5-yljmethyl)sulfanyl]fenyl}azijnzuur; 2-{2-methyl-4-[({4- methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazool-5-25 ylJmethyl)sulfanyl]fenoxy}azijnzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. j
Elke MTP/Apo-B-secretie (microsomaal triglyceride-transfer-proteïne en/of apolipoproteïne-B-secretie)-remmer die uit de stand der techniek bekend isen de secretie van 30 triglyceriden, cholesterylester en fosfolipiden remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke remming kan volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. J.R. Wetter-au, Science, 1992, 258: 999). Voorbeelden van een geschikte MTP/Apo-B-secretie-remmer omvatten, maar zijn niet be-35 perkt tot, imputapride (Bayer) evenals die remmers welke in WO 96/40640 en WO 98/23593 zijn beschreven.
44
Elke ACAT-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de intracellulaire verestering van dieetcholesterol door het enzym acyl-CoA: cholesterol-acyltransferase, remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke remming kan vol-5 gens standaardtesten, zoals de methode volgens Heider c.s., die in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983) is beschreven, gemakkelijk worden bepaald. Voorbeelden van geschikte ACAT-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die ACAT-remmers welke in het Amerikaanse octrooi-10 schrift 5.510.379 (carboxysulfonaten), WO 96/26948 en WO 96/10559 (ureumderivaten) zijn beschreven. Extra voorbeelden omvatten Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) en Eflu-cimibe (Eli Lilly and Pierre Fabre).
Elke lipaseremmer (b.v. pancreatische lipaseremmer, 15 een gastrische lipaseremmer) die uit de stand der techniek bekend is en de metabolische splitsing van dieettriglyce-riden in vrije vetzuren en monoglyceriden remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke lipaseremmende activiteit kan volgens standaardtesten (b.v. Methods Enzymol. 286: 190- 20 231) gemakkelijk worden bepaald. Voorbeelden van een ge schikte lipaseremmer omvatten, maar zijn niet beperkt tot, lipstatine, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaanzuurlacton en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-form- 25 amido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecaan-l,3-zuur-lacton en de op verschillende wijze gesubstitueerde N-formylleucinederivaten en de stereo-isomeren daarvan (Amerikaans octrooischrift 4.598.089); tetrahydrolipstatine (de Amerikaanse octrooischriften 5.274.143; 5.420.305; 30 5.540.917 en 5.643.874); FL-386, 1-4-(2-methyl- propyl)cyclohexyl]-2-[(fenylsulfonyl)oxy]ethanon en de op verschillende wijze gesubstitueerde sulfonaatderivaten daarvan (Amerikaans octrooischrift 4.452.813); WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpiperidine-l-ylcarboxylaat en de 35 verschillende carbamaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten die daaraan verwant zijn (de Amerikaanse octrooischriften 5.512.565; 5.391.571 en 5.602.151); vali- 45 lacton, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door middel van de microbiologische kweek van de Actinomyceten-stam MG147-CF2 (Kitahara c.s., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)); esterastine; ebelacton A en ebelacton 5 B, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door middel van de microbiologische kweek van de Actinomyceten-stam MG7-G1 (Umezawa, c.s.,J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980); Japanese Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996) . Aan de verbinding tetrahydrolipstatine wordt vooral 10 de voorkeur gegeven. Extra voorbeelden omvatten N-3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-41-trifluormethylfenyl-ureum, en de verschillende ureumderivaten die daaraan verwant zijn (Amerikaans octrooischrift 4.405.644); esteracin (de Amerikaanse octrooischriften 4.189.438 en 4.242.453); 15 en cyclo-0,01 -[(1,6-hexaandiyl)bis(iminocarbonyl)]dioxim en de verschillende bis(iminocarbonyl)dioximen die daaraan verwant zijn (Petersen c.s., Liebigs Annalen, 562, 205-229 (1949).
Elke galzuursekwestrant die uit de stand der techniek 20 bekend is, kan worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte galzuursekwestranten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, WELCHOLZ®, COLESTID®, LoCHOLESTID®, QUESTRAN® en vezel-zuurderivaten zoals ATROMID®, LOPID® en TRICOR®.
Een verbinding volgens de uitvinding kan in combinatie 25 met een antidiabeticum, d.w.z. een verbinding (b.v. insuline) die wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes (vooral type II) , insulineresistentie, verminderde gluco-setolerantie, of iets dergelijks, of een van de diabeti-sche complicaties zoals neuropathie, nefropathie, retino-30 pathie of cataracten, worden gebruikt. Extra voorbeelden van een antidiabeticum omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een glycogeenfosforylase-remmer, een aldosereductase-remmer, een sorbitoldehydrogenase-remmer, een glucosidase-remmer en een amylase-remmer.
35 Elke glycogeenfosforylase-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de biologische omzetting van glycogeen tot glucose-1-fosfaat, die door het enzym glycogeen- 46 fosforylase wordt gekatalyseerd, remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke glycogeenfosforylase-remmende activiteit kan volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. J. Med. Chem., 41 (1998), 2934-2938). Een ver-5 scheidenheid van glycogeenfosforylase-remmers zijn deskundigen bekend, waaronder de glycogeenfosforylase-remmers die in WO 96 /39384 en WO 96/39385 zijn beschreven.
Elke aldosereductase-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de biologische omzetting van glucose tot 10 sorbitol, die door het enzym aldosereductase wordt gekatalyseerd, remt, kan worden gebruikt. De remming van aldosereductase kan volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980).
"Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control").
15 Elke sorbitoldehydrogenase-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de biologische omzetting van sorbitol tot fructose, die door het enzym sorbitoldehydrogenase wordt gekatalyseerd, remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke sorbitoldehydrogenase-remmende activiteit kan vol- j 20 gens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. Ana- j i lyt. Biochem. (2000), 280: 329-331). Voorbeelden van een geschikte sorbitoldehydrogenase-remmer omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de sorbitoldehydrogenase-remmers die in de Amerikaanse octrooischriften 5.728.704 en 5.866.578 25 zijn beschreven.
Elke glucosidase-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de enzymatische hydrolyse van complexe koolhydraten door glucosidehydrolasen, bijvoorbeeld amylase of maltase, tot de biologisch verkrijgbare eenvoudige sui-30 kers, bijvoorbeeld glucose, remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke glucosidase-remmende activiteit kan door een deskundige volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. Biochemistry (1969), 8: 4214).
Een glucosidase-remmer waaraan in het algemeen de 35 voorkeur wordt gegeven, omvat een amylase-remmer. Elke amylase-remmer die uit de stand der techniek bekend is en de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen tot mal- 47 tose remt, kan worden gebruikt. Een dergelijke amylase-remmende activiteit kan door een deskundige volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. Methods Enzy-mol. (1955), 1: 149).
5 Andere glucosidase-remmers waaraan de voorkeur wordt gegeven, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, acarbose en de verschillende aminosuikerderivaten die daaraan verwant zijn (de Amerikaanse octrooischriften 4.062.950 en 4.174.439); adiposine (Amerikaans octrooischrift 10 4.254.256); voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-ino-sitol, en de verschillende N-gesubstitueerde pseudo-amino-suikers die daaraan verwant zijn (Amerikaans octrooischrift 4.701.559); miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxy-15 ethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidinetriol, en de verschillende 3,4,5-trihydroxypiperidinen die daaraan verwant zijn (Amerikaans octrooischrift 4.639.436); emiglitaat, ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl) piperidino]ethoxy]benzoaat, de verschillende deri-20 vaten die daaraan verwant zijn en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan (Amerikaans octrooischrift 5.192.772); MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-0-P-D-gluco- pyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-glucoheptilol, de verschillende homodisachariden die daaraan verwant zijn en de 25 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan (Amerikaans octrooischrift 4.634.765); camiglibose, methyl-6-deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)-piperidino]-α-D-glucopyranoside-sesquihydraat, de deoxyno-jirimycinederivaten die daaraan verwant zijn, de verschil-30 lende farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthetische werkwijzen voor de bereiding daarvan (de Amerikaanse octrooischriften 5.157.116 en 5.504.078); pradimicine-Q; en salbostatine en de verschillende pseudosachariden die daaraan verwant zijn (Amerikaans octrooischrift 35 5.091.524).
Elke amylase-remmer die uit de stand der techniek bekend is, kan worden gebruikt. Voorbeelden omvatten, maar 48 zijn niet beperkt tot, tendamistat en de verschillende cyclische peptiden die daaraan verwant zijn (Amerikaans oc-trooischrift 4.451.455); AI-3688 en de verschillende cyclische polypeptiden die daaraan verwant zijn (Amerikaans 5 octrooischrift 4.623.714); en trestatine, bestaande uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C, en de verschillende trehalosebevattende aminosuikers die daaraan verwant zijn (Amerikaans octrooischrift 4.273.765) . , 10 Extra voorbeelden van een antidiabeticum voor toepas sing in een combinatie volgens de uitvinding omvatten: bi-guaniden (b.v. metformin), insulinesecretagogen (b.v. sul-fonylureas en gliniden), glitazonen, niet-glitazon-PPAR-gamma-agonisten, PPAR-bêta-agonisten, remmers van DPP-IV, 15 remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagon-antagonisten, remmers van f-l,6-BPase (Metabasis /
Sankyo), GLP-1 / analoga (AC 2993), ook bekend als exendi-ne-4), insuline en insuline-mimetica (Merck natural products) , PKC-bèta-remmers en AGE-breakers.
20 Een verbinding volgens de uitvinding in combinatie met een middel tegen obesitas dat uit de stand der techniek bekend is, worden gebruikt. De activiteit tegen obesitas kan gemakkelijk worden bepaald volgens standaardtesten die uit de stand der techniek bekend zijn. Voorbeelden van ge-25 schikte middelen tegen obesitas omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fenylpropanolamine, efedrine, pseudo-efedrine, fentermine, bèta-sub-3 adrenerge receptoragonis-ten, apolipoproteïne-B-secretie / microsomaaltriglyceride-transfer-proteine (apo-B/MTP)-remmers, MCR-4-agonisten, 30 cholecystokine-A (CCK-A)'-agonisten, monoamineheropname-remmers (b.v. sibutramine, Amerikaans octrooischrift 4.929.629), sympathomimetische middelen, serotoninerge middelen, cannabinoide-receptorantagonisten (b.v. rimo-nabant (SR-141.716A)), dopamine-agonisten (b.v. bromocrip-35 tine, de Amerikaanse octrooischriften 3.752.814 en 3.752.888), melanocyt-stimulerende hormoonreceptor-analoga, 5HT2c-agonisten, melanine-concentrerende hormoon- 49 antagonisten, leptine (het OB-proteïne), leptine-analoga, leptinereceptoragonisten, galantineantagonisten, lipase-remmers (b.v. tetrahydrolipstatine, d.w.z. orlistat), bom-besine-agonisten, middelen tegen anorexia (b.v. een bombe-5 sine-agonist), neuropeptide-Y-antagonisten, thyroxine, thyromimetische middelen, dehydro-epi-androsteronen of analoge daarvan, glucocorticoïdreceptoragonisten of -antagonisten, orexinereceptorantagonisten, urocortinebin-dingproteïneantagonisten, glucagonachtige peptide-1-10 receptoragonisten, ciliaire neurotrofe factoren (b.v. Axo- kine-TM), humane, aan agouti verwante eiwitten (AGRP), ghrelinereceptorantagonisten, histamine-3-receptoranta-gonisten of inverse agonisten, neuromedine-U-receptoragonisten en dergelijke.
15 Elk thyromimetisch middel dat uit de stand der tech niek bekend is, kan ook in combinatie met een verbinding volgens de uitvinding worden gebruikt. De thyromimetische activiteit kan volgens standaardtesten gemakkelijk worden bepaald (b.v. Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Voor- 20 beelden van geschikte thyromimetische middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de thyromimetische middelen die in de Amerikaanse octrooischriften 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468 en 5.569.674 zijn beschreven.
25 Een verbinding volgens de uitvinding kan verder in combinatie met een anti-resorptief middel (b.v. progesti-nen, polyfosfonaten, bifosfonaat (bifosfonaten), estro-geen-agonisten/-antagonisten, estrogeen, combinaties van estrogeen en progestine, Premarine-RTM, oestron, oestriol 30 of 17-a- of 17-P-ethynyloestradiol) worden gebruikt. Ka rakteristieke progestinen zijn bij commerciële bronnen verkrijgbaar en omvatten, maar zijn niet beperkt tot: al-gestone-acetophenide, altrenogest, amadinonacetaat, anage-stone-acetaat, chloormadinonacetaat, cingestol, cloges-35 tonacetaat, clomegastonacetaat, delmadinonacetaat, desoge- strel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, ethyno-dioldiacetaat, etonogestrel, flurogestonacetaat, gesta- 50 cion, gestodeen, gestonoroncaproaat, gestrinon, halopro-gesteron, hydroxyprogesteroncaproaat, levonorgestrel, ly-nestrenol, medrogeston, medroxyprogesteronacetaat, melen-gestrolacetaat, methynodioldiacetaat, norethindron, nor-5 ethindronacetaat, norethynodrel, norgestimaat, norgesto- met, norgestrel, oxogestonphenpropionaat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en tigestol. Progestinen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn medroxyprogeste-ron, norethindron en norethynodrel.
10 Karakteristieke botresorptie remmende polyfosfonaten omvatten polyfosfonaten van het type dat in het Amerikaanse octrooischrift 3.683.080 is beschreven. Polyfosfonaten waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn geminale difosfo-naten (ook als bisfosfonaten aangeduid), 6-amino-l- 15 hydroxyhexylideenbisfosfonzuur en 1-hydroxy-3 -(methyl- pentylamino)propylideenbisfosfonzuur. Tiludronaat-dinatri-um, ibandronzuur, alendronaat, resindronaat en zoledron- zuur zijn polyfosfonaten waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven. De polyfosfonaten kunnen in de vorm van het zuur 20 of van een oplosbaar alkalimetaalzout of aardalkalimetaal-zout worden toegediend. Hydrolyseerbare esters van de polyfosfonaten behoren daar ook toe. Kenmerkende voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethaan-1-hydroxy-1, 1-dif osf onzuur, methaandifosfonzuur, pentaan-1-hydroxy-25 1,1-difosfonzuur, methaandichloordifosfonzuur, methaanhy- droxydifosfonzuur, ethaan-1-amino-1,1-difosfonzuur, et-haan-2-amino-l,1-difosfonzuur, propaan-3-amino-1-hydroxy-1, 1-difosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, propaan-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-30 1,1-difosfonzuur, fenylaminomethaandifosfonzuur, N,N- dimethylaminomethaandifosfonzuur, N-(2-hydroxyethyl)- aminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-1-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pentaan-5-amino-1-hydroxy-1,1-difosfonzuur, hexaan-6-amino-1-hydroxy-1,1-difosfonzuur en farmaceutisch 35 aanvaardbare esters en zouten daarvan.
Elke oestrogeenagonist / -antagonist die uit de stand der techniek bekend is en aan de oestrogeenreceptor bindt, 51 bot-turnover remt en/of botverlies verhindert, kan in een combinatie volgens de uitvinding worden gebruikt. Meer in het bijzonder kan een oestrogeenagonist elke chemische verbinding zijn die in staat is aan de oestrogeenreceptor-5 plaatsen in zoogdierweefsel te binden, en de werkingen van oestrogeen in een of meer weefsels na te bootsen. Een oes-trogeenantagonist kan elke chemische verbinding zijn die in staat is aan de oestrogeenreceptorplaatsen in zoogdier-weefsel te binden, en de werkingen van oestrogeen in een 10 of meer weefsels te blokkeren. Een dergelijke activiteit kan volgens standaardtesten, waaronder oestrogeenreceptor-bindingstesten, en standaard bothistomorfometrische en -densitometerwerkwijzen (E.F. Eriksen c.s., Bone Histo-morphometry, Raven Press, New York, 1994, blz. 1-74; S.J. 15 Grier c.s., "The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals", Inv. Radiol., 1996, ^1 (1): 50-62; H.W. Wah- ner en I. Fogelman, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd.. Londen 1994, blz. 1-296), gemakkelijk worden 20 bepaald. Voorbeelden van geschikte oestrogeenagonisten / antagonisten zijn: 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)- acrylzuur (zie Wilson c.s., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911); tamoxifen (ethaanamine,2-(4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-Ν,Ν-dimethyl, (Z)-2-,2-hydroxy-l,2,3- 25 propaantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen (Amerikaans octrooischrift 4.536.516); 4-hydroxytamoxifen (Amerikaans octrooischrift 4.623.660); raloxifen (metha-non, (6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thieen-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)fenyl)hydrochloride) (Amerikaans 30 octrooischrift 4.418.068); toremifen (ethaanamine, 2-(4-(4-chloor-1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-Ν,Ν-dimethyl-, (Z)-,2-hydroxy-l,2,3-propaantricarboxylaat (1:1) (Amerikaans octrooischrift 4.996.225); centchroman (1-(2-((4-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenylchromaan-4-yl)fenoxy)-35 ethyl)pyrrolidine) (Amerikaans octrooischrift 3.822.287); levormeloxifen; idoxifen ( (E)-1-(2-(4-(1-(4-joodfenyl)-2-fenylbut-l-enyl)fenoxy)ethyl)pyrrolidinon (Amerikaans oc- 52 trooischrift 4.839.155); 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2- piperidine-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofeen-6-ol (Amerikaans octrooischrift 5.488.058); 6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4- (2-piperidine-l-ylethoxy)benzyl)naftaleen-2-ol (Amerikaans 5 octrooischrift 5.484.795); (4-(2-(2-azabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)ethoxy)fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]-thiofeen-3-yl)methanon (WO 95 / 10513, toegekend aan Pfizer Inc.); TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories); arazoxi-fen; derivaten van 2-fenyl-3-aroyl-benzothiofeen en 2-10 fenyl-3-aroylbenzothiofeen-1-oxide (Amerikaans octrooi schrift 4.133.814); oestrogeenagonisten /-antagonisten die in het Amerikaanse octrooischrift 4.133.814 zijn beschreven; en oestrogeenagonisten/-antagonisten die in het Amerikaanse octrooischrift 5.552.412 zijn beschreven.
15 In het Amerikaanse octrooischrift 5.552.412 beschreven oestrogeenagonisten/-antagonisten waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn: cis-6-(4-fluorfenyl)-5-(4-(2- piperidine-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen- 2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-ylethoxy)- 20 fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol (ook als lasofoxi-fen bekend); cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-ylethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol; cis-1-(6'-pyrro-lodino-ethoxy-3'-pyridyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleen; 1- (4'-pyrrolidino-ethoxyfenyl)-2-(4"- 25 fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline; cis- 6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidine-1-yl-ethoxy)fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol en 1-(4'-pyrrolidino- ethoxyfenyl) -2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino-line.
30 Elk anti-osteoporosemiddel dat uit de stand der tech niek bekend is, kan in een combinatie volgens de uitvinding worden gebruikt. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, parathyroidhormoon (PTH) (een hormoon met een anabole werking op bot(weefsel)); stoffen die de secretie 35 van het parathyroidhormoon (PTH) bevorderen (zie b.v. het Amerikaanse octrooischrift 6.132.774), vooral calciumre- j 53 ceptorantagonisten; calcitonine; en vitamine D en vitami-ne-D-analoga.
Elk antihypertensivum dat uit de stand der techniek bekend is, kan in een combinatie volgens de uitvinding 5 worden gebruikt. De anti-hypertensieve activiteit kan volgens standaardproeven (b.v. bepaling van de bloeddruk) worden bepaald. Voorbeelden van geschikte antihypertensiva omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (a) amlodipine en verwante dihydropyridineverbindingen (de Amerikaanse oc- 10 trooischriften 4.572,909 en 5.155.120) zoals, maar niet beperkt tot, amlodipinebenzeensulfonaatzout (ook als amlo-dipinebesylaat (Norvasc®) aangeduid) (Amerikaans octrooi- schrift 4.879.303) en andere farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine (Amerikaans octrooi-15 schrift 5.155.120); (b) calciumkanaalblokkers zoals, maar niet beperkt tot, bepridil (Amerikaans octrooischrift 3,962.238 of U.S. Reissue-octrooi 30.577), clentiazem (Amerikaans octrooischrift 4.567.175), diltiazem (Amerikaans octrooischrift 3.562), fendiline (Amerikaans oc-20 trooischrift 3.262.977), gallopamil (Amerikaans octrooi- schrift 3.261.859); mibefradil, prenylamine, semotiadil, terodiline, verapamil, aranipine, barnidipine, benidipine, cilnidipine, efonidipine, elgodipine, felodipine, isradi-pine, lacidipine, lercanidipine, manidipine, nicardipine, 25 nifedipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitren dipine, cinnarizine, flunarizine, lidoflazine, lomerizine, bencyclane, etafenon en perhexiline; (c) angiotensine-omzettende enzymremmers ("ACE-remmers") zoals, maar niet beperkt tot, alacepril (Amerikaans octrooischrift 30 4.248.883), benazepril (Amerikaans octrooischrift 4.410.520), captopril, ceronapril, delapril, enalapril, fosinopril, imadapril, lisinopril, moveltopril, perindo-pril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril en trandolapril; (d) angiotensine-II-receptor-antagonisten 35 zoals, maar niet beperkt tot, candesartan (Amerikaans oc-trooischrift 5.196.444), eprosartan (Amerikaans octrooi- schrift 5.185.351), irbesartan, losartan en valsartan; (e) 54 β-adrenerge receptorblokkers (bèta- of β-blokkers) zoals, maar niet beperkt tot, acebutolol (Amerikaans octrooi-schrift 3.857.952), alprenolol, amosulalol (Amerikaans oc-trooischrift 4.217.305), arotinolol, atenolol, befunolol, 5 betaxolol; en (f) α-adrenerge receptorblokkers (alfa- of α-blokkers) zoals, maar niet beperkt tot, amosulalol (Amerikaans octrooischrift 4.217.307), arotinolol (Amerikaans octrooischrift 3.932.400), dapiprazol, doxazosine, fenspi-ride, indoramine, labetolol, naftopidil, nicergoline, pra-10 zosine, tamsulosine, tolazoline, trimazosine en yohimbine, die volgens werkwijzen die deskundigen bekend zijn uit natuurlijke bronnen kan worden geïsoleerd.
Elke verbinding waarvan bekend is dat deze geschikt is bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer, kan in een 15 combinatie volgens de uitvinding worden gebruikt. Zulke verbindingen omvatten acetylcholine-esterase-remmers. Voorbeelden van bekende acetylcholine-esterase-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, donepezil (Aricept®; de Amerikaanse octrooischriften 4.895.841, 5.985.864, 20 6.140.321, 6.245.911 en 6.372.760), tacrine (Cognex®; de
Amerikaanse octrooischriften 4.631.286 en 4.816.456), ri-vastigmine (Exelon®; de Amerikaanse octrooischriften 4.948.807 en 5.602.17) en galantamine (Reminyl; de Amerikaanse octrooischriften 4.663.318 en 6.099.863).
25 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbin dingen die kunnen worden gesynthetiseerd op een aantal wijzen dat een deskundige bekend is. De onderstaande niet-beperkende reactieschema's lichten de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding toe. Tenzij 30 anders aangegeven, zijn alle variabelen bij de reactie- schema's en de bespreking die volgen zoals hierboven is gedefinieerd. Ook zijn, tenzij anders aangegeven, alle uitgangsmaterialen en/of reagentia in de handel verkrijgbaar. Een deskundige ziet in, dat afzonderlijke verbindin-35 gen een wijziging van de omstandigheden kunnen vereisen teneinde verschillende functionele groepen aan te passen. Een verscheidenheid van een deskundige bekende beschermen- 55 de groepen kan vereist zijn. Zuivering, indien nodig, kan over een silicagelkolom die met het geschikte organische oplosmiddelsysteem wordt geëlueerd, worden uitgevoerd. Ook kunnen HPLC met omgekeerde fase of herkristallisatie wor- 5 den toegepast.
Schema 1 10 NH2 *- hn°3 Me°2G^CI a92c°3 8n02C>^^.C02Me
*3 H.NaOAc L + Ri^^OR N-N
(1) o L R’ (5)
K2C03 I- 3: R.a H
« ' Β,,β, L-4,H.Bn CNH^NQ,,, V’ /9 Τ’ 1. H2, Pd-C Τ’ OHC-^i^y-A. 1. NaOH, 60 C OHC-^#?^-C02Me 2. BH3THF, 75 C BnOzC-^FV^-CO^e /N—N R / --- ,N-N ---,Ν-Ν
Rs (8) Ζ“ 2. EDCI, HOBt Rs (7) 3. ^ess-Martin- Rs (6)
RzaRzbNH reagens 1. NaBH„ 2. Ph3PHBr. 80 C , _ of
<r 2. i) PBr3l ii) Ph3P. 80C
O Fji o O
- ..... LHMDS q U JL I __ 20 ; R, o -76 C —- 25C ’ P) ” ohcA^00^”
1. HCI. MeOH
2. H2. Pd-C
25
o Ri OH OH O 9 jl·1 OH OH
R^'N'JSrS^V^^fl^O-Na- NaOH
Ra, N-N SR 3R --— R2b n-n SR ™
Ra (12) °3 (11) 30 In schema 1 wordt een algemeen syntheseschema voor de bereiding van een verbinding (12) uit een amine (1) beschreven. Een deskundige ziet in, dat het weglaten van de hydrogeneringsstap bij de omzetting van verbinding (10) naar verbinding (11) het overeenkomstige alkeenderivaat 35 verschaft.
56
Schema la
MeOzC^CI ' O νγ' . JTZ i. HN03 N Ag2CQ3 BnOsC-^A^COaMe
5 B Ί -" NH + I n-N
V Λ Κ,ΟΟ,Π-'^.Η /-( |,7> ί Α,ΟΟ,Μ. ü ij (13) Cl F Ce(NH4)2(N03)6, (14) + 20 OHC-^C^ 1. NaOH, 60 C 0HC^C,-C02Me 2! BH3THF, 75 C Bn02C-^^-C02Me
Λ ff NHBn ^ N~~N N“N
p ™ *£&** 0 1,81 P m 1. NaBH4
2. Ph3PHBr, BO C
y^XrX ^S25C
-KPlwP^rV^NHBr. '78C - iQj H VN' rt <*> ,χ X» ”
OHtA^00218" H
1. HCI.MeOH
2 Q 2. H2» Pd-C
o ^0 OH OH O U ''Y^ 9H 9H
_ IL .A. 111 (XtrCT^^^0*· (Xs . £\ (») Q 1231
25 p .F
In schema la licht de bereiding toe van verbindingen volgens deze uitvinding onder gebruikmaking van verbinding (24) als een representatief, niet-beperkend voorbeeld. Zo- 30 als weergegeven, werd 4-fluoraniline (13) (in de handel verkrijgbaar bij Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI) in eerste instantie tot een diazoniumzout omgezet en vervolgens met methyl-2-chlooracetoacetaat omgezet, waarbij hydrazonyl-chloride (14) werd verkregen. Behandeling van hydrazonyl- 35 chloride (14) met Ag2CC>3 resulteerde in in-situ generatie van een nitrilimine die bij een 1,3-dipolaire cycloadditie met enon (16) werd gebruikt, waarbij dihydropyrazool (17) 57 als de belangrijkste regio-isomeer werd verkregen. Oxidatie met eeri-ammoniumnitraat (CAN) zette dihydropyrazool (17) tot pyrazool (18) om. Door middel van een erop volgende reeks routinehandelingen werd pyrazool (18) tot ami-5 de (20) omgezet. De mevalonaatzijketen werd ingevoerd door middel van in de eerste plaats reductie van de aldehyd-groep van tussenproduct (20) tot de overeenkomstige alcohol die door middel van behandeling met trifenylfosfine-hydrobromide tot fosfoniumzout (21) werd omgezet. De Wit-10 tig-olefinering van fosfoniumzout (21) verschafte alkeen (22) . Verwijdering van de beschermende acetonidegroep met HC1 gevolgd door hydrogenering verschafte tussenproduct (23) . Het weglaten van de hydrogeneringsstap bij deze laatste stap verschaft het overeenkomstige alkeenderivaat.
15 Ten slotte werd de ester van verbinding (23) door middel van behandeling met NaOH gehydrolyseerd, waarbij verbinding (24) werd verkregen die als een carboxylaatzout werd geïsoleerd.
20 Schema lb 25 Ja FC_Ja ca*0" 25 w»w> ^ - jr' /=a °q jj m
\ // (25> )—J tolueen/IPA/H20 F
F ' I i.03,-78C
| ii. MezS
30 o 0 Pi ° O . jf ,? EDCI.HOBt °« ij NaOH, 60C P^XlP^OEl
BnNH2 hJT\)H ---H N-N
H IJ NHBn ‘ N-N _/ 0 „ p« P ,2B)
F P
3 5.............................—.............
In schema lb wordt een andere werkwijze voor de bereiding van amide (20) toegelicht. Hydroxypyrazool (25) werd 58 bereid volgens de werkwijzen die in de Amerikaanse voorlopige aanvrage No. 60/653.469, ingediend op 15 februari 2005, zijn beschreven, en de verbinding werd tot triflaat (26) omgezet. Een door palladium gemedieerde koppeling van 5 triflaat (26) met 2-stryeenboronzuur verschafte verbinding (27) die vervolgens aan ozonolyseomstandigheden werd onderworpen, waarbij aldehyd (28) werd verkregen. Hydrolyse van de ester van tussenproduct (28) verschafte carbonzuur (29) dat ten slotte via een door N-(3- 10 dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide-hydrochloride (EDCI) gemedieerde koppelingsreactie tot amide (20) werd omgezet.
Schema 2 15
o R, 0^0 o Ri X
-—'"Pd-- > R2a'N^^r^---\X^Av^C02tBu
R2b N-N N-N
R3 (10) Ra (30) 20 20%TFA/CH2Cl2
O
2. i! Tl » Ί1 OH OH O
-*- —^OH
R2b N-N Ran N—N
25 Ra ^ R3 O!)
9 OH OH O
L-^—- .........
__ ^-Rs 3 0 ........... -..............
In schema 2 wordt een extra werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens deze uitvinding beschreven. Zoals toegelicht, wordt tussenproduct (10, volgens schema 1) op Pd-C gehydrogeneerd, waarbij verbinding (30) wordt 35 verschaft. Behandeling van verbinding (30) met 20% TFA/CH2C12 verschaft via carbonzuur (31) lacton (32) . Lac-ton (32) kan direct worden gebruikt of door middel van be- 59 handeling met NaOH tot het overeenkomstige natriumzout van het carboxylaat (12) worden omgezet.
Schema 2a 9 Y X o 'V' ' (Xo —>\^,C021Bu H2i Pd-C ^C02tBu U H H —- Cr k 1221 W P3) IQ 20%TFA/CH2Cl2 O Γ T Ί 9 jT erS O OH OH O .
(Χη^Γ^* -— 15 O <35) ^3 (34)
O OH OH O
——- fvVSrS—^Λ™.· o 20 \=/
In schema 2a wordt een alternatieve werkwijze voor de bereiding van verbinding (24) onder gebruikmaking van verbinding (22) als een representatief, niet-beperkend voorbeeld volgens de uitvinding beschreven. Zoals toegelicht, 25 wordt tussenproduct (22, volgens schema la) boven Pd-C ge-hydrogeneerd, waarbij verbinding (33) wordt verschaft. Behandeling van verbinding (28) met 20% TFA/CH2C12 verschaft via het tussenstadium van carbonzuur (34) lacton (35) . Lacton (35) kan direct worden gebruikt of door middel van 30 behandeling met NaOH tot het overeenkomstige natriumzout van het carboxylaat worden omgezet.
Schema 3 60 tolueen 90¾
Ri p -O Ri O OTBS
ohcyyVR,, 0 rf™ ^'N-SrS^^b^00 βΓ>“' .* 3 (B) 3R Ha (37) (36)
Konoike.T.; Araki, Y.
J. Org. Chem. 1994, uc 59,7649-7854 10 O Ri OH OH O NaBH4 j J· } f A„ M W ” -7B-C "» “Λ, °3 (39) (38)
H2, Pd-C
b JO: XXX ^ - »a.BAXJX\„,. \ R» N"N- K ....
"> (40) (U) 20 ·.
In schema 3 wordt een werkwijze voor de bereiding van verbinding (12) toegelicht. Aldehyd (8) werd bereid zoals in schema 1 uiteengezet is en werd vervolgens met het bekende fosfoniumylide (36) [voor de bereiding zie: T. Ko-25 noike; Y. Araki, J. Org. Chem. 1994, 5j), 7849-7854] gecondenseerd, waarbij alkeen (37) werd verkregen. Behandeling van verbinding (37) met waterstoffluoride verschafte keto-alcohol (38) die vervolgens met natriumboorhydride werd gereduceerd, waarbij diol (39) werd verkregen. Het alkeen 30 (39) werd vervolgens gehydrogeneerd, waarbij (40) werd verkregen die met natriumhydroxide in water werd behandeld, waarbij verbinding (12) werd verkregen.
Schema 3a 61
Ύ o t0lUeen *°°C oY o OTBS
OHC^JyX ,TBS i
Vf Prs j ? j Qi h ™ 5 0 l41) ^ M, (42)
F F
Konoike, T.; Araki, Y.
J. Org. Chem. 1994, 59,7849-7854
HF
10 ^ ° 00 OH OH O NaBH4 U. X ^ U ?H γ·λ ,b 11 i . I Ϊ Jl Et2BOMe ztBu
^ 0 > . 0 1431 F
15
H2, Pd-C
oY OH OH o NaOH jY TTl 0 <»=> 0 ,4S)
In schema 3a wordt een werkwijze voor het bereiden van verbinding (46) als een representatief, niet-beperkend 25 voorbeeld volgens de uitvinding toegelicht. Aldehyd (41) werd volgens de werkwijze volgens schema 1 voor de bereiding van verbinding (8) bereid en werd vervolgens met het bekende fosfoniumylide (36) [voor de bereiding zie: T. Konoike; Y. Araki, J. Org. Chem. 1994, 59, 7849-7854] gecon-30 denseerd, waarbij alkeen (42) werd verkregen. Behandeling van verbinding (42) met waterstoffluoride verschafte keto-alcohol (43) die vervolgens met natriumboorhydride werd gereduceerd, waarbij diol (44) werd verkregen. Het alkeen van verbinding (44) werd vervolgens gehydrogeneerd, waar-35 bij (45) werd verkregen die met natriumhydroxide in water werd behandeld, waarbij verbinding (46) werd verschaft.
Schema 4 62
i. HN03 NV ? A0zC°3 , BnOzC^X^CN
NH2--- N fO*^S)R Vn R3 ii.NaOAc NH + p' (51 j
5 (47) I rN *3 K2C03 Γ— 49: R = H
χ^γ'01^ (48) BnBr ^ 50: R = Bn
Cl Ce(NH4)2(N03)B
(J. Org. Chem. 1978, 43, 3821-3824) _ Ri
R1 1. H2. Pd-C I
R, 0 BQO^yY-CN
10 OHC^^-x X De5s-Martin ,R~N H ^ 2. Ra,C(0>CI. NaHCO, N—N Π , £· - . Π3 R3 (54) reagens (53) (52)
eventueel 1) R^'CI, NaH
... . 2.,NaBH4 .,
3. 0 Ρ8γ3, ϋ) PII3P. 80C
15 p O R1 (^^5 11 O (.HMDS jl ^ J f
/'VS'^'VA -78 C 25 C R^N"VV^^-C02tBU
Brp^PW-iT /N R2d —Γ/ ** R2, N-N
*3 **. oXo "3 (SS) JL X-.co2tBu <56> OHC ^
1. HCI. MeOH
20 2. H2. Pd-C
O ^i OH OH O O 81 OH OH
ΗΛ'ΐνΧΧ^Ο-Ν^ NaOH
Rza N"N. " R2a N-N.
.. .. _ (58) Ra (57) 25 -r~"‘ ‘ .............
In schema 4 wordt de bereiding van verbindingen volgens deze uitvinding onder gebruikmaking van verbinding (58) als een representatief, niet-beperkend voorbeeld toegelicht. Zoals weergegeven, wordt amine (47) tot een dia- 30 zoniumzout omgezet en met 2-chloor-3-oxo-butyronitril (J.
Org. Chem. 1978, 43_, 3821-3824) omgezet, waarbij hydra-zonoylchloride (48) wordt verkregen. Behandeling van hy-drazonoylchloride (48) met A.g2C03 resulteert in in-situ generatie van een nitrilimine die door middel van een 1,3- 35 dipolaire cycloadditie met enon (50) wordt gecondenseerd, waarbij dihydropyrazool (51) wordt verkregen. Oxidatie door middel van ceri-ammoniumnitraat (CAN) zet dihydropy- 63 razool (51) tot pyrazool (52) om. Hydrogenering van pyra-zool (52) op hetzij Pd-C hetzij Raney-Ni gevolgd door behandeling met R2bC(0)Cl en base verschaft amide (53). Reductie van (53) gevolgd door oxidatie verschaft tussenpro-5 duet (54). Tussenproduct (54) kan eventueel door middel van behandeling met R2a-Cl en base op N worden gealkyleerd. De mevalonaatzijketen wordt ingevoerd door middel van in de eerste plaats reductie van de aldehydgroep van tussenproduct (54) tot de overeenkomstige alcohol die door mid-10 del van behandeling met trifenylfosfine-hydrobromide tot fosfoniumzout (55) wordt omgezet. De Wittig-olefinering van fosfoniumzout (55) verschaft alkeen (56). Verwijdering van de beschermende acetonidegroep met HC1 gevolgd door hydrogenering verschaft tussenproduct (57). Het weglaten 15 van de hydrogeneringsstap bij deze laatste stap verschaft het overeenkomstige alkeenderivaat. Ten slotte wordt de ester van verbinding (57) door middel van behandeling met NaOH gehydrolyseerd, waarbij verbinding (58) wordt verkregen die als een carboxylaatzout wordt geïsoleerd. Met name 20 maakt vervanging van R2bC(0)Cl door R2bSOCl of R2bS02Cl bij de omzetting van (52) tot (53) de bereiding van respectievelijk de overeenkomstige sulfinamide- en sulfonamidederi-vaten van verbinding (58) mogelijk.
Schema 5 64
MeO^Cv-CI ψ NH2 '· HN°3 Η 9 Ag2C03 BnOïC^Y^S^COaMe
r3 ii. NaOAc J.u + Rt'^^OR ' N-N
5 w 9 l" r3 (63)
^A^.C02Me . K2C03 I— 61: R = H
T (6°) BnBr L_*" 62: R = Bn Ce(NH4)2(N03)e
Cl
TBDPSO f TBDPSO J 1. H2, Pd-C J
V^f\_-NHBoc 1. NaOH, 60 C '—^\^C02Me 2. BH3THF,75C Bn02C-~^N^-C02Me
N-N --- /N—N —--- yN-N
, Λ R3 (66) 2. (C6H50)2P(0)N3 R3 (65) 3.TBDPS-CI, Et3N R* (64) 10 t-BuOH, Δ 1 ' ' '
1.TFA
2- R2bC(0)CI, EtaN . 3-eventueelR2a"CI, NaH
Ph3PHBt. 80 C KJ
TBap%Vv^ Vvv» ,,p-^r 15 /*-** 8 ,N“N ö α'"~Ν o RS (67) RS (68) 3 (69)
X LHMDS
_ X XX^C02,Bu -^C-25C
Rïa R1 O'X) OHC·^^— R2b-s^Nv>'^^-%^jf4N^^s^C02tBu -i - 20 ° "Λ, <™
1. HCI. MeOH
2. H2, Pd-C
Rj>a *?i OH OH
2 5 O N-N σ1) r3
NaOH
R2a Ri OH OH
Rzb^Nv^X^v^Xv^COz-Na* 30 0 N-N (72) R3
In schema 5 wordt de bereiding van verbindingen volgens deze uitvinding onder gebruikmaking van verbinding (72) als een representatief, niet-beperkend voorbeeld toe-35 gelicht. Zoals weergegeven, wordt amine (59) tot een dia-zoniumzout omgezet en met methyl-2-chlooracetoacetaat omgezet, waarbij hydrazonoylchloride (60) wordt verkregen.
65
Behandeling van hydrazonoylchloride (60) met Ag2C03 resulteert in in-situ generatie van een nitrilimine die door middel van een 1,3-dipolaire cycloadditie met enon (62) wordt gecondenseerd, waarbij dihydropyrazool (63) wordt 5 verkregen. Oxidatie met ceri-ammoniumnitraat (CAN) zet dihydropyrazool (63) tot pyrazool (64) om. Hydrogenering van pyrazool (64) op Pd-C gevolgd door reductie en bescherming verschaft verbinding (65). Hydrolyse van (65) verschaft een carbonzuur dat bij verhoogde temperatuur met difenyl-10 fosforylazide in t-BuOH wordt behandeld, waarbij verbinding (66) wordt verkregen. Bescherming tegen zuur en acy-lering met R2bC(0)Cl verschaft tussenproduct (67) dat eventueel door middel van behandeling met R2a-Cl en base N-gealkyleerd kan worden. De mevalonaatzij keten wordt inge-15 voerd door middel van in de eerste plaats ontscherming van de alcoholgroep van tussenproduct (67) en omzetting tot fosfoniumzout (69) door middel van behandeling met trife-nylfosfine-hydrobromide. De Wittig-olefinering van fosfoniumzout (69) verschaft alkeen (70). Verwijdering van de 20 beschermende acetonidegroep met HC1 gevolgd door hydroge-nering verschafte tussenproduct (71). Het weglaten van de hydrogeneringsstap bij deze laatste stap verschaft het overeenkomstige alkeenderivaat. Ten slotte wordt de ester van verbinding (71) door middel van behandeling met NaOH 25 gehydrolyseerd, waarbij verbinding (72) wordt verkregen die als een carboxylaatzout wordt geïsoleerd. Met name maakt vervanging van R2bC (O) Cl door R2bSOCl of R2bS02Cl bij de omzetting van (66) tot (67) de bereiding van respectievelijk de overeenkomstige sulfinamide- en sulfonamidederi-30 vaten van verbinding (72) mogelijk.
Schema 6a 66 HO-^A^CH^COOR7 LG-O-^A^CH^COOR7 z^Js^(CH2)nCOOR7 5 N-N , N-N Z-B(0R9)(0R;°) R3 R3 R3 (73) (74) ^
i.03,-78C ,, ii. MegS
10 l ï i EDCI.HOK ! I I ui^lCHiCOOH1 «•ΥΛη». - *** ΜΛ» __ ηλχ/
N-N N-N
R3 r3 R3 (78) (77) (76) 15 In schema 6a wordt de bereiding van verbinding (78) toegelicht. De hydroxylverbinding (73) wordt onder ge schikte omstandigheden omgezet, waarbij verbinding (74) wordt gevormd. De "LG-O" van verbinding (74) geeft een geschikte vertrekkende groep weer, zoals bijvoorbeeld tn-20 fluormethaansulfonaat (CF3S03) , mesylaat (CH3S03) en tosylaat (CH3C6H4S03) , zodat bij de omzetting met een geschikt boronzuur of een geschikte ester daarvan verbinding (75) wordt verkregen. Voorbeelden van geschikte boronzuren en esters daarvan omvatten elk boorzuur of elke ester 25 daarvan die verbinding (74) tot verbinding (75) omzet, waaronder die met formule Z-B(OR9) (ÖR10) , waarin ZR of R""CX' = CX"Y is, waarin r"' alkenyl kan zijn; R9, R10, R1'”, x' en x" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, hete roaryl of alkenyl substituent kunnen zijn, en R9 en R10 met 30 de zuurstofatomen waaraan zij zijn gebonden tezamen kunnen worden genomen, onder vorming van een mono-, bi- of polycyclische ring, die eventueel een of meer onverzadigde bindingen bevat en die eventueel verder gesubstitueerd is; Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelings-35 groep is (b.v. een alkyleengroep); en waarbij de groepen R9, R10, R ", r"", x', x" en Y, indien zij geen waterstof- 67 atoom zijn, eventueel gesubstitueerd zijn zoals in dit document is gedefinieerd.
Verbinding (75) kan vervolgens aan ozonolyseomstandig-heden worden onderworpen, waarbij aldehyd (76) wordt ver-! 5 kregen. Hydrolyse van de estergroep (76) verschaft carbon- zuur (77) dat op zijn beurt door middel van een door EDCI gemedieerde koppelingsreactie tot amide (78) kan worden omgezet. Verbinding (78) kan vervolgens op een wijze analoog aan de omzetting van verbinding (8) tot verbinding 10 (12) , die in schema 1 is toegelicht, tot een verbinding volgens de uitvinding worden omgezet.
Daarnaast kan de omzetting van verbinding (74) tot verbinding (75) worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een verbinding met formule (R10O) (R90) B-Z-B (OR9) (OR10) waar-15 in Z, R9 en R19 elk onafhankelijk van elkaar, zoals in dit document is gedefinieerd, worden gekozen.
Daarnaast kan de omzetting van verbinding (74) tot verbinding (75) worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een verbinding met formule Z-BF3K waarin Z is zoals in dit 20 document is gedefinieerd.
Schema 6b
Ri ï’ V1 HO^^^CHJnCONRzaRa, LG-O^Av-'(CH2)nCONR2aR2b Z-^^^CHdnCONRfcft» 25 N-N __ ,Ν-Ν. . _ ZBCOR^OR^0) n_n ,
Ra R3 R3 (79) (80) (81) 35 In schema 6b wordt de bereiding van verbinding (82) toegelicht. De hydroxylverbinding (79) wordt onder ge schikte omstandigheden omgezet, waarbij verbinding (80)
i.03.-78C
1 ii. M^iS
O Ri
H N-N
F>3 (8έ) 68 wordt gevormd. De "LG-O" van verbinding (80) geeft een geschikte vertrekkende groep weer, zoals bijvoorbeeld trif-luormethaansulfonaat (CF3S03) , mesylaat (CH3S03) en tosylaat (CH3C6H4S03) , zodat bij de omzetting met een ge-5 schikt boronzuur of een geschikte ester daarvan verbinding (81) wordt verkregen. Voorbeelden van geschikte boronzuren en esters daarvan omvatten elk boronzuur of elke ester daarvan die verbinding (80) tot verbinding (81) omzet, waaronder die met formule Z-B(0R9) (OR10), waarin Z R'" of 10 R""cx' = CX"y is, waarin R"' alkenyl kan zijn; R9, R10, R1'", X' en x" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, hete-roaryl of alkenyl kunnen zijn, en R9 en R10 met de zuurstofatomen waaraan zij zijn gebonden tezamen kunnen worden genomen onder vorming van een mono-, bi- of polycyclische 15 ring, die eventueel een of meer onverzadigde bindingen bevat en die eventueel verder gesubstitueerd is; Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelingsgroep is (b.v. een alkyleenkoppelingsgroep); en waarbij de groepen R9, R10, R ", R1 ", X', x" en Y, indien zij geen waterstof-20 atoom zijn, eventueel gesubstitueerd zijn zoals in dit document is gedefinieerd.
Verbinding (81) kan vervolgens aan ozonolyseomstandig-heden worden onderworpen, waarbij aldehyd (82) wordt verkregen. Verbinding (82) kan vervolgens op een wijze ana-25 loog aan de omzetting van verbinding (8) tot verbinding (12) , die in schema 1 is toegelicht, tot een verbinding volgens de uitvinding worden omgezet.
Voorbeelden van geschikte verbindingen voor de omzetting van verbinding (74) of (80) tot respectievelijk ver-30 binding (75) en (81), zoals in de schema's 6a en 6b wordt toegelicht, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 69
OR5 o# 9RS O
5 ƒ B'OR'0 >or10 JB'0Ri° OR10 ; OR9 V"0R,° rrlB'0R9 ex f r 10 Γ T ; k^ OR10 ; °Χ| 0R1° ; |TB'OR10
V HL
?R9 ! lfB'0^ j
15 ,rBOR- rv ?-χ KFaB
; R'°0 . °']\ en
Biologische activiteit 20 De verbindingen volgens de uitvinding blijken HMG-Co- A-reductase te remmen bij standaardbepalingen die gewoonlijk door deskundigen worden gebruikt (zie b.v. J. of Lipid Research 1998, 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991, 196: 211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8 november 25 1982). Bijgevolg zijn zulke verbindingen evenals hun far maceutische preparaten en formuleringen geschikt voor het behandelen, beheersen of voorkomen van onder andere hyper-cholesterolemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzhei-30 mer, goedaardige prostaathypertrofie (BPH), diabetes en j
osteoporose. J
i A.) In-vitro-bepaling | i
Isolatiewerkwij ze voor microsomen uit de lever van een rat: i 35 . Mannelijke Charles River Sprague-Dawley-ratten werden gedurende 5 dagen voor het doden met 2,5% cholestyramine in rattenvoer gevoed. De levers werden fijn gehakt en 10 70 keer in een sucroseoplossing die in een ijsbad was geplaatst, gehomogeniseerd. De homogenaten werden tot een eindvolume van 200 ml verdund en 15 min met een Sorvall-centrifuge bij 5°C met 10.000 omwentelingen per minuut 5 (12.000 x g) gecentrifugeerd. De bovenste vetlaag werd verwijderd en de supernatant werd in verse buizen gedecanteerd. Deze stap werd nog eens herhaald voordat de supernatant naar centrifugebuizen werd overgedragen en gedurende één uur bij 5°C bij 36.000 omwentelingen per minuut 10 (105.000 x g) werd gecentrifugeerd. De resulterende super natant werd af gegoten en de pellet werd aan 15 ml 0,2 M KH2P04 toegevoegd. De pellets werden ongeveer 10 keer behoedzaam met de hand gehomogeniseerd. De monsters werden samengevoegd en met 60 ml buffer verdund. De eiwitconcen-15 t rat ie van het homogenaat werd door middel van de Lowry-methode onder gebruikmaking van een BCA (bicinchoninezuur) kit van Pierce Chemical Company, bepaald. Porties van 1 ml microsomen werden in vloeibare stikstof ingevroren.
HMG-CoA_(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) -reductase- 20 bepaling;
Materialen en werkwijzen: [3-14C]-HMG-CoA (57,0 mCi/mmol) werd bij Amersham Bio-sciences, UK., gekocht. HMG-CoA, mevalonolacton en β-NADPH (β-nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat, gereduceerde 25 vorm) werden bij Sigma Chemical Co. gekocht. AG 1-8X hars werd bij Bio-Rad Laboratory gekocht.
Eén μΐ dimethylsulfoxide (DMSO) of 1 μΐ DMSO met een proefverbinding met een concentratie die voldoende is om een eindconcentratie bij de bepaling van 0,1 nM tot 1 mM 30 te verschaffen, werd in elk putje van een Corning-plaat met 96 putjes gebracht. Een volume van 34 μΐ buffer (100 mM NaH2P04) , 10 mM imidazool en 10 mM EDTA) en ethyleendia-minetetra-azijnzuur met 50 μg/ml microsomen uit de lever van een rat werd aan elk putje toegevoegd. Na een incuba-35 tie gedurende 30 min op ijs werd 15 μΐ 14C-HMG-CoA (0,024 μ^) met 15 mM NADPH en 25 mM DTT (dithiothreitol) toegevoegd en gedurende nog eens 45 min bij 37°C geïncubeerd.
71
De reactie werd door middel van het toevoegen van 10 μΐ HCl gevolgd door 5 μΐ mevalonolacton beëindigd. De platen werden gedurende de nacht bij kamertemperatuur geïncu-beerd, waardoor lactonisering van mevalonaat tot mevalono-5 lacton mogelijk werd gemaakt. De geïncubeerde monsters werden op kolommen met 300 μΐ AG1-X8 anionenuitwisselings-hars in een Corning-filterplaat aangebracht. De eluaten werden in Corning-captureplaten met 96 putjes verzameld. Scintillatiecocktail (Ultima-Flo-M) werd aan elk putje 10 toegevoegd en de de platen werden geteld op een Triflux Microbeta Counter. De IC50-waarden werden met van GraphPad-software (Prism) berekend.
Werkwij ze: 15 1. Voeg volgens het voorschrift 1 μΐ DMSO of verbindin gen aan de putjes toe.
2. Voeg 35 μΐ incubatiebuffer met de microsomen van een rat aan elk putje toe. Incubeer gedurende 30 min bij 4 ° C.
20 3. Voeg 15 μΐ 14C-HMG-CoA toe. Incubeer gedurende 45 min bij 37°C.
4. Voeg 10 μΐ HCl stopreagens toe.
5. Voeg 5 μΐ mevalonolacton toe. Incubeer gedurende de nacht bij kamertemperatuur.
25 6. Breng de inhoud op de AG 1-X8 anionenuitwisselings- hars in een Corningfilterplaat.
7. Verzamel het eluaat op de Corning-captureplaat 8. Voeg de scintillatiecocktail Ultima-Flo-M toe.
9. Tel op een Triflux Microbeta Counter.
30 10. Bereken de ICS0-waarden.
De verbindingen volgens de uitvinding blijken bij de in-vitro-bepaling een traject van IC5o-waarden van minder dan ongeveer 500 nM te hebben. Bij voorkeur hebben de ver- 35 bindingen volgens de uitvinding een traject van IC50-waarden van minder dan ongeveer 100 nM. Met meer voorkeur 72 hebben de verbindingen volgend de uitvinding een traject van ICso-waarden van minder dan ongeveer 20 nM.
B.) Celbepaling 5 Voorschrift voor sterolbiosynthese in rattenhepatocy- ten:
Celkweek, behandeling van de verbindingen en cel-merking:
Ingevroren rattenhepatocyten die bij Xeno Tech (cat# 10 N400572) werden gekocht, werden op met collageen I beklede platen met 6 putjes met een dichtheid van 105 cellen/putje geënt. De cellen werden in DMEM (Dulbecco's Modified. Eagle Medium) (Gibco, #11054-020) met 10% FBS (foetaal runderse-rum) en 10 mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N’-2-15 ethaansulfonzuur) (Gibco# 15630-080) gedurende 24 uur gekweekt. De cellen werden gedurende 4 uur met de verbindingen gepre-incubeerd en vervolgens gemerkt door middel van gedurende nog eens 4 uur incuberen in een medium met 1 pCi/per ml 14C azijnzuur. Na het merken werden de cellèn 20 twee keer met 5 mM MOPS (3-[N-morfolino]propaan-sulfonzuur)-oplossing met 150 mM NaCl en 1 mM EDTA gewassen, en in de lysisbuffer met 10% KOH en 80 vol% ethanol verzameld.
Cholesterolextractie en gegevensanalyse: 25 Teneinde gemerkte cholesterol van gemerkte niet- cholesterollipiden te scheiden, werden de cellysaten gedurende 2 uur bij 60°C aan verzeping onderworpen. De lysaten werden vervolgens met 0,5 volumedelen H20 en 2 volumedelen hexaan samengevoegd, gevolgd door 30 min krachtig schud-30 den. Nadat de twee fasen waren gescheiden, werd de oplossing van de bovenste fase verzameld en met 5 volumedelen scintillatiecocktail samengevoegd. De hoeveelheid 14C-cholesterol werd door middel van vloeistofscintillatietel-ling kwantitatief bepaald. De ICso-waarden werden door met 35 GraphPad-software (Prism 3.03) berekend.
De verbindingen volgens de uitvinding blijken bij de voornoemde celtest een traject van ICso-waarden van minder 73 dan ongeveer 1000 nM te hebben. Bij voorkeur hebben de verbindingen volgens de uitvinding een traject van IC50-waarden van minder dan ongeveer 100 nM.
5 C.) Voorschrift voor sterolbiosynthese in L6- rattenmyoblast:
Celkweek, behandeling van de verbindingen en celmer-king: L6-rattenmyoblasten die bij ATCC (CRL-1458) werden ge-10 kocht, werden in T-150 cultuurflessen met ontluchting gekweekt en met een dichtheid van 60.000 cellen per putje op cultuurplaten met 12 putjes geënt. De cellen werden in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (Gibco, #10567- 014) met 10% door verwarmen geïnactiveerd FBS (foetaal 15 runderserum) (Gibco# 10082-139) gedurende 72 uur gekweekt totdat confluentie was bereikt. De cellen werden gedurende 3 uur met de verbinding en 0,2% DMSO (dimethylsulfoxide) in media gepre-incubeerd en vervolgens gemerkt door middel van gedurende nog eens 3 uur incuberen in een medium met 2 0 de verbinding, 0,2% DMSO en 1 μθί/per ml 14C azijnzuur. Na het merken werden de cellen eenmaal 1 x PBS (Gibco#14190-144) gewassen en vervolgens gedurende de nacht bij 4°C in een buffer met 10% KOH en 78 vol.% ethanol gelyseerd.
25 Cholesterolextractie en gegevensanalyse:
De bindingen van de lipide-ester werden door middel van verzeping van de lysaten gedurende 2 uur bij 60 °C ge-hydrolyseerd. De sterolen (waaronder cholesterol) werden door middel van het samenvoegen met 3 volumedelen hexaan 3 0 en 6 keer mengen met een pipet uit de verzeepte lysaten geëxtraheerd. De oplossing van de bovenste organische fase werd verzameld en met een gelijk volume 1 N KOH in 50% methanol samengevoegd en 6 keer met een pipet gemengd. De bovenste organische fase werd op een met een scintillerend 35 materiaal beklede plaat (Wallac #1450-501) verzameld, en hexanen werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur door middel van afdampen verwijderd. De hoeveelheid 14C- 74 cholesterol werd door middel van scintillatietelling in een Triflux 1450 afleesinstrument (Wallac) kwantitatief bepaald. De IC50-waarden werden uit het percentage remming ten opzichte van negatieve controleproeven versus de con-5 centratie van de verbinding berekend met van Microsoft excel 2000 gegevensanalyse-wizard onder gebruikmaking van een sigmoïdale remmingskromme met de formule:
Y = Bmax (1-(xn/Kn+xn)) + y2 I
waarin K de ICso-waarde voor de remmingskromme is, X de 10 concentratie van de remmer is, Y de respons is die geremd wordt en Bmax+Y2 de beperkende respons is als X nul nadert .
De verbindingen volgens de uitvinding hebben bij de L6-rattenmyoblast een IC50-waarde voor L6 groter dan onge-15 veer 100 nM. Bij voorkeur hebben de verbindingen volgens de uitvinding een hepatocyt-selectiviteit groter dan ongeveer ((L6 IC50/rattenhepatocyt IC50) > 1000), en hebben ze een L6 IC50-waarde groter dan ongeveer 1000 nM.
20 Voorbeelden Voorbeeld 1
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 25 O OH OH o
30 XJ H N-N
F
75 (a) Stap A. Bereiding van [ (4-fluorfenyl)hydrazono]chloor-azijnzuur-methylester 0 CIY^OMe
5 V
NH
Φ
F
10 (Referentie: Tetrahedron Asymmetry 1999, 4447-4454): Aan een oplossing van 4-fluoraniline (10,0 g, 90,0 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) in MeOH (80 ml) werd 6 N HC1 (80 ml) toegevoegd en de oplossing werd tot 0°C afgekoeld. NaN02 (12,4 g, 180 mmol) werd vervolgens 15 langzaam als een vaste stof toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 min bij 0°C geroerd, waarna NaOAc als een vaste stof werd toegevoegd teneinde de pH-waarde van het reactiemengsel op 5 in te stellen. Vervolgens werd een oplossing van methyl-2-chlooracetoacetaat (10,96 ml, 90,0 20 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) in MeOH (40 ml) langzaam bij 0°C toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot 25"C opwarmen en het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd, waarna de MeOH onder verminderde druk werd verwijderd en ether (300 ml) werd toegevoegd. De 25 organische laag werd afgescheiden en met verzadigd NaHC03 / in water en met water gewassen voordat op Na2S04 werd gedroogd. De organische laag werd geconcentreerd, waarbij [(4-fluorfenyl)hydrazono]chloorazijnzuur-methylester (19,42 g, 94%) werd verkregen die zonder verdere zuivering 30 werd gebruikt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,37 (bs, 1H) , 7,22-7,12 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H) en 3,87 (s, 3H).
(b) Stap B. Bereiding van 4-methylpent-2-eenzuur-benzylester 35 76
Aan een oplossing van 4-methyl-2-penteenzuur (24,0 g, 210 mmol; in de handel verkrijgbaar bij TCI America) in aceton 5 (300 ml) werd K2CO3 (55,8 g, 404 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij 25°C geroerd. Een oplossing van benzylbromide (25,2 ml, 212 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) in aceton (100 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 vervolgens gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat tot 25°C was af gekoeld, werd de aceton onder verminderde druk verwijderd en ether (300 ml) en water (300 ml) werden toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, met een zoutoplossing gewassen en op Na2S04 ge-15 droogd. Na concentreren werd het ruwe product aan silica-gelchromatografie (1-5% ether / hexaan) onderworpen, waarbij 4-methyl-pent-2-eenzuur-benzylester werd verkregen (40,5 g, 98%); aH-NMR (CDCl3) δ 7,36-7, 28 (m, 5H) , 6,96 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H) en 20 1,01 (d, 6H).
(c) Stap C. Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-4,5-dihydro-lH-pyrazool-3,5-dicarbonzuur-5-benzylester-3-methylester 25
Bn02C V— 30
Aan een oplossing van [(4-fluorenyl)hydrazono]chloorazijn-zuur-methylester (20,93 g, 90,8 mmol) en 4-methylpent-2-eenzuur-benzylester (18,54 g, 90,8 mmol) in dioxaan (400 ml) werd bij 25°C Ag2CC>3 (63,0 g, 227 mmol; in de handel 35 verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tegen licht beschermd en gedurende 48 uur bij 25°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel door een 77 kussen van celiet gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het ruwe productmengsel werd aan silicagelchro-matografie (5-20% EtOAc / hexaan) onderworpen, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-4,5-dihydro-lH-pyrazool-3,5-5 dicarbonzuur-5-benzylester-3-methylester met een zuiverheid van ongeveer 90% werd verkregen (29,3 g, 73%); 1H-NMR (CDC13) δ 7,30-7,24 (m, 3H) , 7,15-7,12 (m, 2H) , 7,01-6,96 (m, 2H) , 6,93-6,88 (m, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 5,04 (d, 1H) , 4,58 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,51-3,49 (m, 1H) , 2,40-2,36 10 (m, 1H), 1,00 (d, 3H) en 0,69 (d, 3H).
(d) Stap D. Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-1H-pyrazool-3,5-dicarbonzuur-5-benzylester-3-methylester 15
Bn02C \ — 20 Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-4,5-dihydro-lH-pyrazool-3,5-dicarbonzuur-5-benzylester-3-methylester (29,3, 73,5 mmol) in THF : water (1:1, 500 ml) werd bij 0°C langzaam ceri-ammoniumnitraat (80,5 g, 147 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toege-25 voegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd, waarna de THF onder verminderde druk werd verwij-derd en DCM (500 ml) werd toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en met water en een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd op Na2S04 gedroogd en gecon-30 centreerd, en het product werd door middel van silicagel-chromatografie (5-15% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-pyrazool-3,5-dicarbonzuur- 5-benzylester-3-methylester werd verkregen (18,95 g, 65%); ^-NMR (CDCI3) δ 7,29-7,21 (τη, 5H) , 7,07 (d, 2H) , 6,94 (t, 35 2H), 5,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 1H) en 1,31 (d, 6H).
78 (e) Stap E. Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-1H-pyrazool-3,5-dicarbonzuur-3-methylester -C02Me ho2c y—
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-1H-10 pyrazool-3,5-dicarbonzuur-5-benzylester-3-methylester (18,95 g, 47,8 mmol) in MeOH (300 ml) werd bij 25°C onder N2 10% Pd-C (700 mg; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd. Het reactievat werd geëvacueerd en met H2 gevuld en vervolgens gedurende 3 uur bij 25°C ge-15 roerd. Vervolgens werd het reactievat met N2 gespoeld en door een kussen van celiet gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-pyrazool-3,5-dicarbonzuur-3-methylester (14,6 g, 99%) met voldoende zuiverheid voor gebruik bij de volgende stap 20 werd verkregen. 1H-NMR (CDC13) δ 7,36-7,31 (m, 2H) , 7,11- 7,06 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H) en 1,43 (d, 6H) .
(f) Stap F. Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-25 methyl-4 -isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester HO—' V" 30 / (Referentie: J. Med. Chem. 1996, 549-555). Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-pyrazool-3,5-di-carbonzuur-3-methylester (15,9 g, 51,8 mmol) in THF (300 35 ml) werd bij 0°C langzaam BH3.THF (1,0 M oplossing in THF, 104 ml, 104 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 79 30 min tot 25°C opwarmen en vervolgens werd het reactie-mengsel gedurende 3 uur op 65°C verwarmd. Nadat tot 25°C was afgekoeld, werd MeOH (50 ml) langzaam toegevoegd. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk ver-5 wijderd en een tweede portie MeOH (100 ml) werd langzaam toegevoegd en de oplossing werd gedurende nog eens 20 min bij 25°C geroerd. De MeOH werd vervolgens afgedampt en EtOAc werd toegevoegd en de organische laag werd met 1 N NaOH en een zoutoplossing gewassen voordat op NaaSOi werd 10 gedroogd. De organische laag werd geconcentreerd en door middel van silicagelchromatografie (15-35% EtOAc /hexaan) gezuiverd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester werd verkregen (13,6 g, 90%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,59-7,56 (m, 2H) , 15 7,15-7,11 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,66-3,62 (m, 1H) en 1,36 (d, 6H).
(g) Stap G. Bereiding van 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester 20 "^^N'Ny-C02Me OHC Λ— 25
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester (13,6 g, 46,7 mmol) in CH2CI2 (300 ml) werd bij 25°C vast NaHC03 (19,6 g, 233 mmol) toegevoegd, gevolgd door het reagens 30 van Dess-Martin (20,8 g, 49,0 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Lancaster). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 25°C geroerd, waarna een. verzadigde oplossing van natriumbisulfiet in water (50 ml) werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden en met water en een 35 zoutoplossing gewassen. De organische laag werd op Na2SÜ4 gedroogd en tot een olie geconcentreerd, die door middel van silicagelchromatografie (15% EtOAc / hexaan) werd ge- 80
J
zuiverd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester werd verkregen (11,3 g, 84%). 1H-NMR (CDCI3) δ 9,95 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 2H), 7,17-7,13 (ra, 2H), 4,01-3,96 (ra, 1H) , 3,92 (s, 3H) en 1,38 5 (d, 6H) .
(h) Stap H. Bereiding van l-(4-fluorfenyl)-5-forrayl-4-iso-propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur 10 OHC jT' 15 Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-iso-propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methylester (11,34 g, 39,1 mmol) in MeOH (150 ml) werd NaOH (156 ml van een 1 N oplossing, 156 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur op 60°C verwarmd. Het oplosmiddel werd ver-20 volgens onder verminderde druk verwijderd en water (150 ml) en EtaO (100 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd afgeschonken en de waterlaag werd met 10% HC1 tot de pH-waarde van 1 aangezuurd en vervolgens met EtOAc (2 x 200 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extrac-25 ten werden op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbon-zuur (8,55 g, 79%) als een witte vaste stof werd verkregen die geen zuivering vereiste. MS (APCI+) : m/z 277,0 (M+H).
81 (i) Stap I. Bereiding van l-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylamide 0
F
1°
Aan een oplossing van 1- (4-fluorfenyl)-5-formyl-4-iso-propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur (1,25 g, 4,52 mmol) in CH2CI2 (50 ral) werd bij 25°C 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (1,30 g, 6,79 mmol; in de 15 handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd, gevolgd door 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (1,04 g, 6,79 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) en het reactie-mengsel werd gedurende 5 min bij 25°C geroerd. Vervolgens werd benzylamine (0,533 g, 4,98 mmol; in de handel ver-20 krijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd en het reactie-mengsel werd gedurende nog eens 4 uur geroerd, waarbij een fijn, wit neerslag ontstond. De organische laag werd met .1 N HC1, een verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water en een zoutoplossing gewassen. Na het drogen en concentreren werd 25 het product door middel van silicagelchromatografie (20% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-δίοποί- 4 -isopropyl- ΙΗ-py ra zool- 3-carbonzuur-benzyl amide werd verkregen (0,65 g, 39%). MS (APCI+) : m/z 366, 1 (M+H) .
82 (j) Stap J. Bereiding van l-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-methyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylamide 0
F
10
Aan een oplossing van 1- (4-fluorfenyl)-5-formyl-4-iso-propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylamide (0,620 g, 1,70 mmol) in THF:MeOH (40 ml) werd bij 0°C natriumboorhydride (96,3 mg, 2,55 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma 15 Aldrich) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij 0°C geroerd, en op dat moment werd door middel van tlc-analyse aangetoond dat de reactie volledig was verlopen, en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Aan het residu werden ethylacetaat (50 ml) en een 20 verzadigde oplossing van NaHCOs in water (15 ml) toegevoegd, en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd. De resulterende olie werd door middel van silicagelchromatografie (40% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 1-(4-fluorfênyl)-5-hydroxymethyl-4-iso-25 propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuurbenzylamide werd verkregen (0, 540 g, 87%). MS (APCI+) : m/z 368,1 (M+H) .
(k) Stap K. Bereiding van [5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-ylmethyl]trifenyl- 30 fosfoniumbromide 35 0
F
83
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylamide (0,525 g, 1,43 mmol) in acetonitril (50 ml) werd trifenylfosfine-hydrobromide (0,49 g, 1,43 mmol; in de handel verkrijgbaar 5 bij Sigma Aldrich) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur op 80°C verwarmd, en op dat moment werd door middel van tlc-analyse aangetoond dat de reactie volledig was verlopen. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de resulterende, witte, vaste stof werd 10 gedurende 12 uur onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij [5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool- 3- ylmethyl]trifenylfosfoniumbromide (0,977 g, 98%) met voldoende zuiverheid voor gebruik bij de volgende stap werd verkregen.
15 (1) Stap L. Bereiding van (6-{2-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]vinyl}-2,2-dimethyl[IR,3R]dioxaan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester 20 \/ O J O^O o , n-n
Aan een oplossing van [5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-.
4- isopropyl-2H-pyrazool-3-ylmethyl]trifenylfosfoniumbromide (0,562 g, 0,811 mmol) in THF : DMSO (50:1, 50 ml) 30 werd bij -78°C 1,0 M LiHMDS (lithiumhexamethyldisilazide; 1,055 ml, 1,055 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd. Een oranje kleur werd opgemerkt toen de base werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 min bij -78°C geroerd, waarna een oplossing van (6-35 formyl-2,2-dimethyl[1,3]dioxaan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester (0,252 g, 0,974 mmol; Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2545-2548) in THF (10 ml) langzaam werd toegevoegd. Na het 84 toevoegen werd het reactiemengsel gedurende 30 min bij -78°C geroerd en vervolgens liet men tot 25°C opwarmen en er werd gedurende 5 uur bij die temperatuur geroerd. De reactie werd door middel van het druppelsgewijs toevoegen 5 van een verzadigde oplossing van NH4CI in water afgeschrikt. Ethylacetaat (50 ml) werd vervolgens toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd. Het ruwe product werd door middel van silicagelchromatografie (15-20% EtOAc 10 / hexaan) gezuiverd, waarbij 6—(2—[5-benzylcarbamoyl-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]vinyl}— 2,2 — dimethyl[IR,3R]dioxaan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester (0,24 g, 50%) als een onscheidbaar 1:4 mengsel van cis/trans alkeenisomeren werd verkregen: MS (APCI+) : m/z 15 592,3 (M+H).
(m) Stap M. Bereiding van (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl~2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert-butylester 20
O "V”' OH OH O I
0 .
F
Aan een oplossing van (6-{2-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]vinyl-2,2-dimethyl- | 30 [1,3]dioxaan-4-yl)azijnzuur-tert-butylester (0,360 g, 0,61 mmol) in MeOH (20 ml) werd 1 N HC1 (2 ml) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 3 uur bij 25°C geroerd. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werden ethylacetaat (50 ml) en een verzadigde op-35 lossing van NaHC03 in water (10 ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met een zoutoplossing gewassen, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd, waarbij, na zui- i ! 85 vering door middel van silicagelchromatografie (35% EtOAc/ hexaan) 7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur-tert~butyl-ester (0,231 g, 69%) werd verkregen. Vervolgens werd aan 5 een oplossing van 7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur-tert-butylester (0,241 g, 0,437 inmol) in MeOH (20 ml) 10% Pd-C (50 mg; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd, en het reactievat werd geëvacueerd en geduren-10 de 3 uur met waterstofgas (via een ballon) gevuld. Het re-actiemengsel werd vervolgens door een kussen van celiet gefiltreerd. Het ruwe product werd door middel van silica-gelchromatograf ie (30-50% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-iso-15 propyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur-tert- butylester (0,143 g, 59%) werd verkregen. MS (APCI+) : m/z 554,3 (M+H).
(n) Stap N. Bereiding van het natriumzout van (3R,5R)-7-20 [5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
Ö Y OH OH O
‘ 0
F
30 Aan een oplossing van 7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur-tert-butylester (0,103 g, 0,186 mmol) in MeOH (5 ml) werd 1,0 N NaOH (0,190 ml, 0,195 mmol; in de handel verkrijgbaar bij Sigma Aldrich) toegevoegd en het reactie-35 mengsel werd gedurende 48 uur bij 25°C geroerd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. De resulterende vaste stof werd vervolgens met tolueen (3 x 100 86 ml) azeotropisch gedestilleerd en met diethylether getri-tureerd, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen die bij 60°C onder vacuüm werd gedroogd, waarbij het na-triumzout van (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4-fluor-5 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur (0,091 g, 94%) werd verkregen. MS (APCI+) : m/z 498,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) 6 8,55 (t, 1H) , 7,53-7,49 (m, 2H) , 7,33-7,13 (m, 7H), 4,70 (bs, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H) , 2,74-2,66 (m, 1H) , 2,58-2,50 10 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H) en 1,40-1,10 (m, 10H) .
Voorbeeld 2
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-15 (2-methylbenzylcarbomoyl)-2H-pyrazool^3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
I 9 . OH OH. O
N-N
20 Ö
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werk-25 wijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+j : m/z 510,2 (M-H); 1H-NMR (DMSO^dö) δ 7,53-7,50 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H) , 7,20-7,17 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 4,33 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,45-3,44 (m, 1H) , 3,25 (bs, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 1,94-1,89 (m, 30 1H), 1,75-1,69 (m, 1H) en 1,37-1,10 (m, 10H).
87
Voorbeeld 3
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- | (3-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 5
O Y OH OH O
IJ H Vn 10 —\
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,2 (M+H) ; XH-NMR (DMSO-de) δ 7,53-7,49 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H) , 15 7,14-6,95 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,46- 3,42 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H) , 2,58- 2,51 (m, 1H), 2,21 (s,3H), 1,91-1,88 (m, 1H) , 1,72-1,66 (m, 1H) en 1,34-1,10 (m, 10H).
[ 20 Voorbeeld 4
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
25 O 'Y' OH OH O
XJ H N-N
ö
F
.30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,52-7,48 (m, 2H) , 7,29 (t, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3, 62-3,56 (m, 35 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,28 (bs, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,57-2,.51 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1, 92-1,88 (m, 1H) , 1,73-1,67 (m, 1H) en 1,53-1,11 (m, 10H).
88
Voorbeeld 5
Natriumzout van (3R, 5R) -7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-5 hept-6-eenzuur I 0 OH OH 0
10 M N-N
0
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 510,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-ds) δ 8,50 (t, 1H) , 7,53-7,46 (m, 3H), 7,31 (t, 2H) , 7,20-7,18 (m, 1H) , 7,08-7,06 (m, 3H) , 6,28 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H) , 4,35 (d, 2H) , 4,19-4,17 (in, 1H), 20 3,62-3,60 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,78- 1,72 (m, 1H) en 1,44-1,18 (m, 8H).
Voorbeeld 6
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-25 (i-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur
O Y OH OH O τη N-N
O'
......... F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werk-35 wijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 510,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (t, 1H) , 7,54-7,48 (m, 3H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 2H) , 7,06-7,04 (m, 2H) , 89 6,27 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H) , 5,17 (bs, 1H) , 4,32 (d, 2H) , 4,18-4,17 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H) , 1,48-1,41 (m, 1H) en 1,29-1,23 (m, 7H).
5
Voorbeeld 7 i
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxybenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10
O OH OH O
0 H Vn' o
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 528,2 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,52-7,49 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H) , 20 7,16-7,12 (m, 1H) , 6,84-6,81 (m, 2H) , 6,72-6, 70 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3, 62-3, 57 (m, 1H) , 3,47-3,43 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 2H) , 2,70-2,66 (m, 1H) , 2,56-2,54 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H) en 1,36-1,10 (m, 10H).
25
Voorbeeld 8
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxybenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]— 3,5 — dihydroxyheptaanzuur 30
o YY OH OH O
1 J H N-N
MeO
35 vJ/
F
90
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 528,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (in, 2H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 3H) , 6,80 (d, 2H) , 4,27 (s, 2H), 3,65 5 (s, 3H) , 3, 64-3, 49 (m, 3H) , 2,73-2, 69 (m, 1H) , 2,57-2,49 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H) en 1,37-1,10 (m, 10H) .
Voorbeeld 9 j 10 Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxybenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
O OH OH O
15 Me0V^N\VVls/i^0'Na+
IJ H N-N
5 F .
20 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,63 (t, 1H) , 7/52-7,49 (m, 2H) , 7,34-7,28 (m, 3H) , 7,19-7,10 (m, 2H) , 6,83-6,82 (m, 2H) , 6,73 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,15-5,14 25 (m, 1H), 4,34 (d, 2H) , 1,19-4,15 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,62-3,61 (m, 1H) , 1,99-1, 94 (m, 1H) , 1,78-1,74 (m, 1H) , 1,49-1,42 (m, 1H) en 1,25-1,19 (m, 7H).
91
Voorbeeld 10
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4 — fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxybenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 5 O Y OH OH O MeOA^J N“Nv : b 10 N—\
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 524,1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (t, 1H) , 7,52-7,48 (m, 2H) , 15 7,37 (s, 1H) , 7,30 (t, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 5,68 (dd, 1H), 5,15 (bs,.1H), 4,29 (d, 2H), 4,17-4,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H) , 3,62-3,58 (m, 1H) , 1,98-1,93 (m, 1H) , 1,79-1,73 (m, 1H), 1,49-1,42 (m, 1H) en 1,30-1,23 (m, 7H).
20 Voorbeeld 11
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
25 O OH OH O
1 N-N
F
30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,42-7,06 (m, 9H) , 4,61 (s, 1H) , 4,49 (s, 1H), 3,87-3,71 (m, 4H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,80-35 2,69 (m, 3H) , 1, 97-1,94 (m, 1H) , 1,79-1,75 (m, 1H) en 1,57-1,21 (m, 10H).
92
Voorbeeld 12
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-[(3-fluorbenzyl)methylcar-bamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl·]-5 3,5-dihydroxyheptaanzuur
O Y OH OH O
1 N-N
10 Q
F
De titelverbinding werd op een. wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 530,3 15 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,48-7,01 (m, 8H) , 4,63 (s, 1H) , 4,52 (s, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,74-2,66 (m, 1H) , 2,54-2,45 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H) en 1,53-1,10 (m, 10H).
20
Voorbeeld 13
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-[(4-fluorbenzyl)methylcar-bamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 25
j? OH OH O
ö 30 N—{
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 530,2 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,52-7,08 (m, 8H) , 4,71 (bs, 1H) , 35 4,60 (s, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 3,60-3,58 (m, 1H) , 3,47-3,42 (m, 1H) , 2,89-2,84 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 2,73-2,70 (m, 93 1H) , 2,61-2,58 (m, 1H) , 1,92-1,88 (m, 1H) , 1, 72-1,66 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 3H) en 1,16-1,11 (m, 7H) .
Voorbeeld 14 5 Natriumzout van (3R, 5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[N-methyl-(R)-α-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
I O OH OH O
1 N-N
Q
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526,22 (M+H) .
Voorbeeld 15 20 Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(R)-α-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
F Q OH OH O
25 + H \' / . O Na+
Π N-N
0
F
30 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,3 m/z (M+H); 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,27 (d, 1H) , 7,54-7,50 (m, 2H) , 7,46-7,07 (m, 8H) , 5,11-5,03 (m, 1H) , 4,70 (d, 1H) , 3,65-3,52 (m, 1H) , 3,49-3,38 (m, 1H) , 3,22-3,12 (m, 1H) , 35 2,73-2,65 (m, 1H) , 2,57-2,49 (m,· 1H) , 1,94-1,89 (m, 1H) , 1,74-1,68 (m, 1H) en 1,40-1,06 (m, 13H).
94
Voorbeeld 16
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[ (S) -a-methylb'enzylcarbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur 5
f 9 OH OH O
ί'Τ ii - /Vv^ow
N-N
b 10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,3 m/z (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (d, 1H) , 7,54-7,50 (m, 15 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,07 (m, 7H) , 5,11-5,03 (m, 1H) , 4,70 (d, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,22- 3,12 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,57-2,49 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H) en 1,40-1,06 (ra, 13H).
20 Voorbeeld 17
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur
O OH OH O
1 N-N
b
F
30 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,50-7,17 (m, 9H) , 6,24 (d, 1H) , 5,82 (dd, 1H) , 4,53 (s, 1H), 4,19-4,18 (m, 1H) , 3,63-3, 59 (m, 1H) , 2,97-2,94 (m, 1H) , 2,83 (d, 2H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,47-35 1,43 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H) en 1,19-1,10 (m, 6H) .
95
Voorbeeld 18
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(R)-g-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 5 I o oh oh o IJ H N-N 0 10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens . voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 510,3 m/z (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6) 5 8,38 (d, 1H) , 7,53-7,50 (m, 15 2H), 7,35-7,09 (m, 8H), 6,27 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H) , 5,15 (s, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,18-4,17 (m, 1H) , 3,63-3,57 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H) , 1,96 (dd, 1H) , 1,77 (dd, 1H) en 1,54-1,18 (m, 13H).
20 Voorbeeld 19
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(S)-g-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 25 =o oh oh o U H V{ .¾
30 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 510,3 m/z (M+H); ^-NMR (DMSO-d6) 5 8,38 (d, 1H) , 7,54-7,50 (m, 2H), 7,35-7,09 (m, 8H), 6,28 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 5,21-35 5,07 (m, 2H) , 4,17 (q, 1H) , 3, 63-3,57 (m, 1H) , 3,24-3,17 (m, 1H), 1,96 (dd, 1H) , 1,77 (dd, 1H) en 1,54-1,18 (m, 13H) .
i 96
Voorbeeld 20
Natriumzout van (3R,5R)—7—[2—(4-fluorbenzyl)-4-isopropyl- 5-fenetylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yi]-3,5-dihydroxy-5 heptaanzuur
Cjl 1 1 0H 0H 0 Λ - 10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 512,6 15 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,19-7,95 (m, 1H) , 7,55-7,01 (m, 10H), 4,78-4,63 (m, 1H), 3,66-3,51 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,26-3,08 (m, 1H) , 2,78-2,60 (m, 2H) , 2,58-2,40 (m, 2H) , 1,98-1,83 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H) en 1,43-1,05 (m, 13H) .
20
Voorbeeld 21 •Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
25 O OH OH O
H N-N
Q
30 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 422,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,96-7,95 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,51-7,47 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 4,72 (bs, 1H), 3,59-35 3,51 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,72-2,43 (m, 5H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H) en 1,47-1,11 (m, 10H).
97
Voorbeeld 22
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaan-zuur 5 .
O OH OH O
, H N-N
10 V
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 436,6 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,09-7,97 (m, 1H) , 7,55-7,45 (m, 15 2H) , 7,35-7,03 (m, 4H) , 4,78-4,63 (m, 1H) , 3,66-3,55 (m, 1H) , 3,51-3,39 (m, 1H) , 3,26-3,08 (m, 3H) , 2,78-2, 60 (m, 1H) , 2,58-2,40 (m, 1H) , 1,98-1,83 (m, 1H) , 1,76-1, 63 (m, 1H) en 1,43-1,05 (m, 13H).
20 Voorbeeld 23
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-dimethylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur 2 5 9 0
F
30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 436,3 (M+H);.1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,55-7,45 (m, 2H), 7,35-7,03 (m, 4H) , 4,78-4,55 (m, 1H) , 3,66-3,55 (m, 1H) , 3,51-3,39 (m, 35 1H), 2,98-2,77 (d, 6H), 2,78-2,60 (m, 1H) , 2,58-2,40 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,76-1/63 (m, 1H) en 1,43-1,05 (m, 10H) .
98
Voorbeelden 24-29
De verbindingen volgens de voorbeelden 24-29 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden be-5 reid: ________
γγ. <3H OH O
F
Vb.__Verbinding__Re' Re" R6
24 7-(5-benzylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4- Η Η H
fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R- _dihydroxyheptaanzuur____ 25 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(2- Me Η H .
methylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur____
26 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3- H Me H
methylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur_____ 27 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4- Η H Me methylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl) -2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur______
28 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3- H OMe H
methoxybenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur____ 29 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4- Η H OMe methoxybenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur____ 99
Voorbeelden 30-32
De verbindingen volgens de voorbeelden 30-32 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden bereid:_
R · 1 /’ OH OH O
V
O
F
Vb.__'_Verbinding__Re’ Re"
30 7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-4-isopropyl-2- Η H
(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R- ___dihydroxyhep taan zuur____
31 7-{5-[(3-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-4- F H
isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3- __yl} -3R, 5R-dihydroxyheptaanzuur_____
32 7-{5-[(4-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-4- H F
isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3- __yl}-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur___ 5 _'_ _______ 100
Voorbeelden 33-35
De verbindingen volgens de voorbeelden 33-35 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden be-reid:_ ---
"'"'N 0H
ö
F
Vb.__Verbinding__R2b R4 Rs
33 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluor- H Me H
fenyl)-5-[(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H- __pyrazool-3-yl]heptaanzuur____ 34 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluor- Η H Me fenyl)-5-[(S)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H- __pyrazool-3-yl]heptaanzuur____
35 3R,5R-dihydroxy-7-{4-isopropyl-5-[N- Me Me H
methyl-(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2-(4- __fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl}heptaanzuur____ 5 101
Voorbeelden 36-39
De verbindingen volgens de voorbeelden 36-39 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden be-reid;_ R6* o V-
OH OH O
J H
O
F
Vb.__Verbinding_Rg' Re R6 "
36 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(2- Me Η H
methylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-eenzuur____ 37 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4- Η H Me methylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-eenzuur____
38 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3- H OMe H
methoxybenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl) -2H-pyrazool-3-yl·] hept-6-eenzuur_____ 39 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4- Η H OMe methoxybenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor- __fenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-eenzuur____ 5 102
Voorbeelden 40-42
De verbindingen volgens de voorbeelden 40-42 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden be-reid:_ c U / OH OH o '""Nr'i Λ I I i R2t> N__/
.F
Vb.__Verbinding _R2a R2b !
40 3R,5R-dihydroxy-7-(4-isopropyl-5-methyl- Me H
carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3- __yl) heptaanzuur__________ 41 7-(5-ethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluor- ethyl H fenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R- __dihydroxyheptaanzuur___ 42 7-(5-dimethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4- Me Me fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R- dihydroxyhëptaanzuur_____L_ 5 103
Voorbeelden 43-45
De verbindingen volgens de voorbeelden 43-45 kunnen op een wijze analoog aan de werkwijze volgens schema 2 worden be-reid:_' _ -^jj°H °H °
KjJ R° ö
F
Vb.__Verbinding_R2b R4 R5
43 7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-4-isopropyl- Me Η H
2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3R,5R- _dihydroxyhept-6-eenzuur___
44 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluor- H Me H
fenyl) -5- [ (R) -<x-methylbenzylcarbamoyl] -2H- __pyrazool-3-yl)hept-6-eenzuur____ 45 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluor- Η H Me fenyl)-5-((S)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H- _pyrazool-3-yl) hept-6-eenzuur___ 5
Voorbeeld 46
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-(4-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10
9 .OH OH O
o F '
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 104 526,3 (M+H); XH-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25 °C] 5 7,51-7,40, 7,35-7,22, 7,20-7,06, 5,70, 4,71, 4,57, 4,44, 3,65-3,55, 3,47-3,41, 3,11, 2,93-2,83, 2,78, 2,77, 2,68-2,63, 2,60-2,48, 2,46-2,44, 1,93-1,86, 1,75-1,64, 5 1,42-1,23 en 1,05-1,10.
Voorbeeld 47
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10 O oh oh o N/MYy\AsAA0-Na+
N-N
•5 0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 484,2 (M+H); iH-NMR (DMSO-d6) 5 9, 93 (s, 1H) , 7,75-7,50 (m, 20 4H), 7,45-7,23 (m, 5H) , 7,05 (t, 1H) , 5,72 (s, 1H), 3,68- 3,54 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,80- 2,67 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,76- 1,63 (m, 1H) en 1,43-1,13 (m, 10H).
25 Voorbeeld 48
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl3-3,5-dihydroxyheptaanzuur
30 O OH OH O
U H n-n; 35 __ F ........
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z
- —— _____ ______ - . . __I
105 516,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,53-7,50 (m, 2H) , 7,33- 7.26 (m, 3H) , 7,09-6, 96 (m, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 3,60-3,58 (m, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H) , 2,70-2, 65 (m, 1H) , 2,55-2,45 (m, 1H), 1,94 (dd, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H) en 1,37-1,10 (m, 5 10H) .
Voorbeeld 49
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(4-fluorbenzylcarbamoyl·)-2-· (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-10 dihydroxyheptaanzuur
O V'V'" OH OH O
0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 516,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,52-7,48 (m, 2H) , 7,32- 7.26 (m, 4H) , 7,08-7,04 (m, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,61-3,55 (m, 1H) , 3,45-3,42 (m, 1H) , 2,73-2,66 (m, 1H) , 2,57-2,53 (m, 1H), 1,91-1,87 (ra, 1H) , 1,71-1,65 (m, 1H) en 1,35-1,05 (m, 10H).
25
Voorbeeld 50
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(1-methyl-l-fenylethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 30
O OH OH O
^O’Na.+
U H N—N
F
35 106
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,35- 7,10 (m, 7H) , 3,61-3,58 (m, 1H) , 3,45-3,43 (m, 1H) , 3,10 5 (bs, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H) , 1,58 (s, 6H) en 1, 34-1,08 (m, 10H) .
Voorbeeld 51 10 Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxymethylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
15
F
20 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 542.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,52-7,49 (m, 2H) , 7,32- •7,28 (t, 2H), 7,23-7,17 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,59-3,57 (m, 1H) , 3,45-3, 43 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 25: 3,57-2,49 (in, 1H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 1, 92-1, 87 (m, 1H) , 1,71-1,66 (m, 1H) en 1,29-1,09 (m, 10H).
107
Voorbeeld 52
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(4-methoxybenzyl)methylcarbamoylj-2H-pyrazool-3-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzuur 5
O ^ OH OH O 1 N-N
MeO V__
XX
F
i De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 542.3 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 15 25°C] δ 7,53-7,40, 7,38-7,24, 7,23-7,03, 6,90-6,80, 4,75, 4,54, 4,41, 3,69, 3,67, 3,63-3,53, 3,49-3,40, 2,94-2,81, 2,78, 2,76, 2,74-2,63, 2,61-2,48, 2,24, 1,94-1,83, 1,72- 1,66, 1,53, 1,42-1,20 en 1,18-1,05.
20 Voorbeeld 53
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
25 O OH OH O
vv"NVY^jN^0^
1 N-N
Q .
F
30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526.3 (M+H); XH-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,48-7,40, 7,31-7,21, 7,19-7,00, 5,70, 4,71, 4,58, 35 4,47, 3,65-3,55, 3,47-3,41, 3,11, 2,93-2,83, 2,78, 2,77, 2,68-2,63, 2,60-2,48, 2,46-2,44, 1,93-1,86, 1,75-1,64, 1,42-1,23 en 1,05-1,10.
108
Voorbeeld 54
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(3-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-5 dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
' N-N
10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 15 542,3 (M+H); XH-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 57,48-7,44, 7,40-7,11, 6,88-6,76, 4,71, 4,59, 4,50, 3,68, 3,59, 3,45, 2,89-2,86, 2,81, 2,80, 2,76-2,63, 2,58-2,52, 1, 94-1,89, 1,74-1, 68, 1,42-1,23 en 1,17-1,12.
20 Voorbeeld 55
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(benzylethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
25 O Y OH OH O
n-n 0
F
30 ........... ··--·- - .
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526,3 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,48-7,44, 7,39-7,32, 7,31-7,08, 4,71, 4,62, 4,47, 35 3,64-3,53, 3,51-3,39, 3,24-3,18, 2,95-2,80, 2,78-2,63, 2,62-2,49, 1,93-1,89, 1,73-1,67, 1,41-1,23, 1,22-1,08 en 1,07-1,02.
109 . Voorbeeld 56
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(benzylisopropylcarbamoyl)-2-(4—fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-5 dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
Ks /k n-n 0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 15 540,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,49-7,41, 7,38-7,07, 4,71, 4,57, 4,44, 4,38-4,24, 4,09-4,03, 3,64-3,50, 3,47-3,28, 2,95-2,80, 2,77-2,63, 2,61-2,45, 2,24, 1,94-1,90, 1,74-1,65 en 1,43-1,02.
20
Voorbeeld 57
Natriumzout van (3R, 5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(lS-fenylethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 25 . ^ ...
= 0 OH OH o
U ' N-N
30 Q
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 35 25°C] δ 7,46-7,42, 7,35-7,12, 5,94-5,91, 5,25-5,21, 3,60- 3,52, 3,46-3,41, 2,92-2,83, 2,71-2,65, 2,60, 2,54, 1,92- 1,88, 1,72-1,66 en 1,49-1,11.
110
Voorbeeld 58
Natriumzout van (3Rf5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)- 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-ylI-3,5-5 dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 15 504,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,33- 7,28 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 3H) , 2,98 (d, 2H) , 2,68-2,61 (m, 1H) , 2,52-2,46 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H) , 1,72-1,66 (m, 2H) en 1,62-1,11 (m, 18H).
20
Voorbeeld 59
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(lS-p-tolylethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 25
= O Y OH OH O
ji^saA-'A-a'V'· ö 30
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 526, 1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,32- 35 7,27 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 2H), 5,03- 5,01 (m, 1H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,68-
Ill 2,46 (m, 1H) , 2,56-2,52 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 1,92-1,87 (m, 1H), 1,72-1, 67 (m, 1H) en 1,37-1,08 (m, 13H) .
Voorbeeld 60 >5 Natriurazout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-raethoxyraethylbenzylcarbaraoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O Y OH OH O H N-N
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de ! werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 542.2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) 6 8,56 (t, 1H) , 7,55-7,52 (m, 2H) , 7,35-7,11 (m, 6H) , 4,.73 (bs, 1H) , 4,37-4,33 (m, 4H) , 3,64-3, 62 (m, 1H), 3,48-3, 46 (ra, 1H) , 3,23 (s, 3H), 2,72- 20 2,69 (ra, 1H), 2,59-2,45 (m, 1H) , 1,95 (dd, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H) en 1,40-1,13 (m, 10H).
Voorbeeld 61
Natriumzout van (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-25 [IS-(3-raethoxyfenyl)ethylcarbaraoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5- dihydroxyheptaanzuur
_ o OU OH O
30 XJ H N-K
' ^
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 542.3 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,26 (bs, 1H) , 7,53-7,50 (m, 2H), 7,33-7,29 (ra, 2H) , 7,17-7,10 (ra, 1H) , 6,91-6,88 112 (m, 2H) , 6,73-6,70 (m, 1H) , 5,05-5,01 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 1H) , 3,45-3,41 (m, 1H) , 2,71-2,65 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H) , 1,93-1,88 (m, 1H), 1,73-1, 67 (m, 1H) en 1,37-1,11 (m, 13H).
5
Voorbeeld 62
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[IS-(4-methoxyfenyl)ethylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10
' = O Y OH OH O
o
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 542,3 (M+H); 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,35-8,08 (m, 1H) , 7,65- 7,40 (m, 2H), 7,38-7,15 (m, 4H), 6,93-6,70 (m, 2H), 5,17- 4,95 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 3,80-3,50 (s, 3H) , 2,80- 2,58 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,40-2,18 (m, 1H), 1,98- 1,82 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 1H) en 1,54-0,78 (m, 14H).
25
Voorbeeld 63
Natriumzout van (3R, 5R) -7-{2- (4-fluorfenyl).-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 30
O Ύ OH OH O
•vY * N-N
F
35 113
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de . werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : ra/z 580.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,66-7,23, 4,71, 4,61, 3,58, 3,44, 3,27, 3,26, 5 2,61-2,44, 1,91-1,86, 1,71-1,65 en 1,29-1,05.
Voorbeeld 64
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(4-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-10 yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
9 OH OH O
15 0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 580,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,70-7,64, 7,5-7,44, 7,36-7,12, 4,71, 4,61, 3,59- 3,56, 3,45-3,41, 2,86, 2,85, 2,73-2,43, 1,91-1,87, 1,71- 1,66 en 1,36-1,09.
25 Voorbeeld 55
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O Y OH OH O H ”"N
F
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld. 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 450.3 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,33- 114 7,28 (m, 2H) , 3,60-3,57 (m, 1H) , 3,46-3,41 (m, 1H) , 3,09 (t, 2H) , 2,68-2,64 (m, 1H) , 2,57-2,50 (m, 1H) , 1,93-1,88 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,43-1,10 (m, 12H) en 0,79 (t, 3H) .
5
Voorbeeld 66
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoyl-benzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuur 10 9 OH OH o
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 567.2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,64-8,59 (m, 1H) , 7,67- 20 7,35 (m, 4H) , 7,30-7,05 (m, 4H) , 4,72 (s, 1H) , 4,36 (d, 2H), 3,65-3,35 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 1H) en 1,40-1,05 (m, 13H) .
Voorbeeld 67 25 Natriumzout van (SR,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(pyrindine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
H N-N
F
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 499.3 (M+H); XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,62-8,51 (m, 1H) , 8,45- 115 8,37 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62-7,40 (m, 2H), 7,39-7,12 (m, 4H) , 4,73 (s, 1H) , 4,45 (d, 2H) , 3,63-3,55 (m, 1H) , 3, 48-3,39 (m, 1H) , 2,80-2,62 (m, 1H) , 2,60-2,43 (m, 1H) , 1,92-1,88 (m, 1H) , 1,72-1,63 (m, 1H) en 1,50-1,02 (m, 5 12H).
Voorbeeld 68
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-(2-hydroxy-lR-fenylethylcarbamoyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-10 dihydroxyheptaanzuur
HCS o Y OH OH O
U H N-tT 15 w
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 528,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1H) , 7,54 (t, 1H) , 7,50-7,16 (m, 9H) , 5,12-5,00 (m, 1H) , 4,97-4,92 (m, 1H) , 4,71 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,22-3,05 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H) en 1,40-1,00 (m, 13H).
25
Voorbeeld 69
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(morfoline-4-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 30
O Y. OH OH O
35 . _............ nf _ . . ............
. ' · i 116
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 478.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,59-7,38, 7,36-7,11, 4,78-4,64, 3,64-3,44, 3,42- 5 3,30, 2,98-2,80, 2,78-2,63, 2,60-2,38, 1,93-1,87, 1,72- 1,66 en 1,40-1,10.
Voorbeeld 70
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-10 isopropylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur I O Y OH OH O |
-IC H W
0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 20 werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 450.3 (M+H) ; ^H-NMR (DMSO-de) δ 7,65 (d, 1H) , 7,52-7,45 (m, 2H) , 7,35-7,23 (m, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 4,03-4,93 (m, 1H) , 3, 64-3,56 (m, 1H) , 3,42-3,38 (m, 1H) , 3,22-3,15 (m, 1H) , 2,73-2,60 (m, 1H) , 2,57-2,43 (m, 1H) , 1,94-1,89 (m, 1H) , 25 1,74-1,65 (m, 1H), 1,40-1,17 (m, 9H) en 1,15-1,03 (m, 9H).
t.
117
Voorbeeld 71
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethyl-methylcar-bamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuur 5
O 'V'' OH OH O kb I N-N
b 10 N—\
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 518,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 15 25°C] 6 7,46-7,39, 7,32-7,26, 3,61-3,57, 3,44-3,41, 3,16- 3,12, 2,85, 2,83, 2,68-2,60, 2,58-2,51, 1,92-1,87, 1,72- 1,45, 1,39-1,23, 1,15-1,03, 0,94-0,91 en 0,76-0,71.
Voorbeeld 72 20 Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(cyclopentylmethyl-carba-moyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
\—1 H N-N
F
30 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 490, 3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,32- 7,28 (m, 2H) , 3,58-3,56 (m, 1H) , 3,48-3,43 (m, 1H) , 3,10 (d, 2H) , 2,68-2,61 (m, 1H) , 2,56-2,50 (m, 1H) , 2,08-2,03 35 (m, 1H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,69-1,64.(m, 1H) en 1,66-1,09 (m, 18H).
118
Voorbeeld 73
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isobutylcar-bamoyl-4-isopropvl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur
O Ύ OH OH O 1 H N-N
10 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+): m/z 464.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (bs, 1H) , 7,51-7,48 15 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H) , 3,60-3,56 (m, 1H) , 3,45-3,43 (m, 1H) , 3,18-3,13 (m, 1H) , 2,96 (d, 2H) , 2,71-2,65 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H) , 1,92-1,87 (m, 1H) , 1,88-1,74 (m, 2H), 1,39-1,05 (m, 10H) en 0,79 (d, 6H) .
20 Voorbeeld 74
Natriumzout van (3R, 5R).-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methylbutylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
25 I O OH OH O
H N—N
O
F
30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 487.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,47 (m, 2H) , 7,32- 7,28 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,44-3,24 (m, 1H), 3,18- 35 3,12 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,90- 1,86 (m, 1H), 1,68-1,46 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,39- 1,05 (m, 12H) en 0,82 (d, 6H).
119
Voorbeeld 75
Natriumzout1 van (3R,5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl3-3,5-dihydroxy-•5 heptaanzuur
9 'Y" OH OH O H N-N
$
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 15 476,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (d, 1H) , 7,51-7,47 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 2H) , 4,70 (d, 1H) , 4,14-4,09 (m, 1H) , 3,59-3,51 (m, 1H) , 3,46-3,41 (m, 1H) , 3,18-3,13 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H) , 2,56-2,50 (m, 1H) , 1,92-1, 88 (m, 1H) , 1,81-1,70 (m, 3H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H) en 20 1,38-1,15 (m, 10H).
Voorbeeld 76
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-fenylpyrrolidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-25 dihydrox-yhept aan zuur O. 0^Y OH ΟΠ 9 11 30
V
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 538,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van diastereomeren] 120 δ 7,51-7,47, 7,33-7,06, 6,93-6,92, 5,37-5,32, 5,14-5,11, 3,79-3,28, 2,96-2,89, 2,78-2,19, 1,92-1,56 en 1,24-0,87.
Voorbeeld 77 5 Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(cyclobutylmethylcarbamoyl)- 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O Y OH OH O W H N-N
0 F - 15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 476, 3 (M+H); lH-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,47 (m, 2H) , 7,32- 7,27 (ra, 2H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H) , 2,54-2,51 (ra, 1H) , 1,92-20 1,84 (m, 3H), 1,78-1,57 (m, 5H) en 1,41-1,06 (m, H) .
25 Voorbeeld 78
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-[(2,3-difluorbenzyl)methyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuur
30 F O Y OH. OH O
KJ I N-N
.¾
F
35
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 121 548.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,48-7,01, 4,71-4,69, 3,59-3,57, 3,44, 2,88, 2,84-2,81, 2,72-2,68, 2,56-2,61, 1,92-1,88, 1,72-1,69, 1,40- 1,24 en 1,14-1,08.
5
Voorbeeld 79
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)- 2-(4-fluorfenyl)^-isopropyl^H-pyrazool-S-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10 \ .
O OH OH o
V H N-N
0 15 >
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 462.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,32- 20 7,28 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,43-3,41 (m, 1H), 3,18- 3,17 (m, 1H) , 3,01 (d, 2H) , 2,68-2,64 (m, 1H) , 2,56-2,49 (m, 1H), 1, 93-1,88 (m, 1H) , 1,73-1, 67 (m, 1H) , 1,39-1,01 (m, 10H), 0,33-0,29 (m, 2H) en 0,16-0,12 (m, 2H).
25 Voorbeeld 80
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-[(2,4-difluorbenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuur
30 F O V OH OH O
I N-N
' O
35 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 122 548,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,53-7,00, 4,71, 4,64, 4,60, 3,61-3,57, 3,44-3,42, 2,84, 2,81, 2,72-2,66, 2,56-2,53, 1,92-1,87, 1,72-1,66 en 1,36-1,09.
5
Voorbeeld 81
Natriumzout van (3R, 5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(4-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10 \
. O j' OH OH O
Ρ300Λ^ ' N"Nv
W
15
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. 1H-NMR [Mengsel van rotameren bij 25°C] (DMSO-d6) δ 7,51-7,25, 4,72, 4,67, 20 4,57, 3,66-3,61, 3,51-3,42, 2,90, 2,87, 2,76-2,71, 2,52- 2,44, 1,96-1,91, 1,76-1,72 en 1,39-1,08.
Voorbeeld 82
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluor-25 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, •5-dihydroxyheptaanzuur
O OH OH O
Α^Ν\ν^°·Ν3+
H n-N
30 N k
Q
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 464,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,97 (t, 3H) , 7,56-7,51 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H) , 4,74-4,73 (m, 1H) , 3, 69-3,59 (m, 123 1H), 3,56-3,40 ‘ (m, 1H) , 3,21-3,12 (m, 3H) , 2,78-2,63 (ra, 1H), 2,60-2,43 (m, 1H) , 1, 95-1,90 (m, 1H) , 1,75-1,69 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 12H), 1,20-1,10 (m, 1H) en 0,85 (t, 3H) .
5
Voorbeeld 83
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4 — fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 10
O 'V'' OH OH O
J N-N
o
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 476,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,66-7,60, 7,50-7,41, 7,34-7,27, 4,75-4,68, 3,63- 3,60, 3,59-3,55, 3,52-3,43, 2,95-2,82, 2,80-2,63, 2,61- 2,45, 1,95-1,90, 1,74-1,68, 1,60-1,51, 1,46-1,43, 1,42- 1,38, 1,36-1,25 en 1,24-1,13.
25
Voorbeeld 84
Natriumzout van (3R, 5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 30
O Ύ OH OH O ll . I N-N
Q
F
124
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) 1H-NMR [Mengsel van rotameren bij 25°C] (DMSO-de) δ 7,66-7,25, j 4,73, 4,69, 4,59, 3,66-3,59, 3,52-3,43, 2,87, 2,86, 2,76-5 2,71, 2,58-2,52, 1,94-1,89, 1,74-1,68 en 1,34-1,08.
Voorbeeld 85
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-10 heptaanzuur ✓v . o 0H 0H 9
H n-N
.Q
- F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 20 490,1 (M+H); 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7,82-7,76 (m, 1H) , 7,59- 7,43 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 2H), 4,78-4,64 (m, 1H), 3,80- 3,58 (m, 2H), 3, 56-3,40 (m, 1H) , 3,23-3,08 (m, 1H) , 2,7 8- 2,60 (m, 1H), 2,59-2,43 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,80- 1,62 (m, 4H), 1,60-1,43 (m, 1H) en 1,41-1,04 (m, 18H).
25
Voorbeeld 86
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(4-cyaanbenzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 30
O 'V' OH OH O
Xj h n-n “ o
......F
125
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 523,1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,78-8,75 (m, 1H) , 7,78- 7,74 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H) , 7,49-7,40 (m, 2H) , 7,39- 5 7,29 (m, 2H), 4,76-4,71 (m, 1H) , 4,43-4,38 (m, 2H), 3,68- 3,58 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 1H) , 3,23-3,16 (m, 2H) , 2,80- 2,62 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 1H) , 1,95-1,91 (m, 1H) , 1,75- 1,68 (m, 1H) en 1,43-1,08 (m, 12H) .
10 Voorbeeld 87
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur
15 O Y OH OH O
. F
20
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 523, 1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,78-8,75 (m, 1H) , 7,77- 7,60 (m, 2H), 7,59-7,40 (m, 4H), 7,38-7,23 (m, 2H), 4,76- 25 4,72 (m, 1H), 4,43-4,38 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,57- 3,42 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,80-2,62 (m, 1H), 2,61- 2,50 (m, 1H) , 1,95-1,91 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H) en 1,43-1,08 (m, 12H).
126 !
Voorbeeld 88
Natriumzout van (3R, 5R) -7-[ 5-(cyclopentylmethylcarbamoyl- 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur 5
O Y OH OH O \—J I N-N
10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI + ) : m/z 504 15 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,49-7,31, 3,65-3,61, 3,49-3,46, 3,36, 3,23, 2,89, 2,87, 2,74-2,72, 2,68-2,46, 2,28-2,21, 1,95-1,91 en 1,76-1,16.
Voorbeeld 89 20 Natriumzout van (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
| O OH OH O
1L J I N-N
o.
F
30 Stap A. Bereiding van methyl(2-methylbenzyl)amine U 1 35
Aan een oplossing van 2-methylbenzaldehyd (10,0 g, 83,23 mmol) in MeOH werd bij 25°C methylamine (40% in H2O, 127 25,85 g, 332,9 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij 25°C geroerd, waarna het reactiemengsel tot 0°C werd afgekoeld en NaBH4 (6,30 g, 166,5 mmol) werd portiegewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd ver-5 volgens tot 25°C opgewarmd en gedurende nog eens 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en water en CH2CI2 werden toegevoegd. De organische laag werd. afgescheiden en met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en een zoutoplossing gewassen. Nadat op 10 Na2S04 was gedroogd, werd de organische fase geconcentreerd, waarbij de gewenste methyl(2-methylbenzyl)amine (10,49 g, 93,2%) als een olie met voldoende zuiverheid voor gebruik bij de volgende stap werd verkregen. MS (APCI+) m/z 136,3; 1H-NMR (CDC13) δ 7,35-7,08 (m, 3H) , 3,73 15 (s, 2H), 2,49 (s, 3H) en 2,34 (s, 3H).
Stap B. Bereiding van 1- (4-fluorfenyl)-5-formyl-4-iso-1 propyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methyl(2-methylbenzyl)- amide 20 /
1 _ ï >L XHO
11 J 1 N-N
o.
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur (1,50 g, 5,43 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd bij 25°C EDCI (1,56 g, 8,14 mmol) toe-30 gevoegd, gevolgd door HOBt.H20 (1,25 g, 8,14 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 10 min bij 25°C geroerd. Vervolgens werd methyl(2-methylbenzyl)amine (1,10 g, 8,14 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende nog eens 6 uur bij 25°C geroerd. De organische laag werd ver-35 volgens met HC1, een verzadigde oplossing van NaHCCb in water en een zoutoplossing gewassen. Na drogen op Na2S04 en concentreren, werd het product door middel van kolomchro- 128 matografie (10-25% EtOAc /hexaan) gezuiverd, waarbij het gewenste 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH- pyrazool-3-carbonzuur-methyl(2-methylbenzyl)amide als een olie werd verkregen (1,53 g, 71,6%). MS (APCI+) m/z 394,1 5 (M+H).
Step C. Bereiding van 5- (tert-butyldimethyl-silanyloxy)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)-carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3-oxo-hept-6-eenzuur-methyl-10 ester ° Y /Sk0 o o 15
6 Y I N-N
F I
i 20 Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4- isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-methyl(2-methylbenzyl)-amide (1,53 g, 3,89 mmol) in tolueen (80 ml) werd 3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy ) -5-OXO-6-(trifenyl-15-fosfanyli-deen)hexaanzuur-methylester [bereid volgens de gepubli-25 ceerde werkwijze: T. Konoike;. Y*.-.-Araki, J. Org. Chem.
1994, 5^, 7849-7854] (2,70 g, 5,06 mmol) toegevoegd, en het reactiemengsel werd gedurende 16 uur op 95°C verwarmd.
Nadat tot 25°C was afgekoeld, werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en door een kussen van silica-30 gel (20-30% EtOAc / hexaan) geleid, waarbij 5-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-7-{2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3-oxo-hept-6-eenzuur-methylester werd verkregen (2,48 g, 98,1%).
MS (APCI+) m/z 650,4. (M+H).
35 129
Stap D. Bereiding van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-eenzuur-methylester
5 O OH O O
KJ 1 N'NW
Qf 10 r
Aan een oplossing van 5-(tert-butyl-dimethylsilanyl-oxy)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl ) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3-oxo-hept-6-eenzuuur-methylester (2,48 g, 3,82 mmol) in MeCN (40 ml) werd bij 15 25°C HF (2,5 ml van 48% in water) toegevoegd. Het reactie- j mengsel werd gedurende 16 uur bij 25°C geroerd. Vervolgens werden EtOAc (100 ml) en water (100 ml) toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd. Het product werd door middel van kolomchromatogra- 20 fie (30%-50% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl}-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-eenzuur-methylester werd verkregen (2,03 g, 98,0%). MS (APCI+) m/z 536,4 (M+H).
25
Stap_E_._7 - {2 - (4-Fluorfenyl) - 4-isopropyl-5 - [methyl (2- methylbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-methylester
30 I O 'SV' OH OH O
1 N-N
35 F
Aan een oplossing van 7—{2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl- 5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-5- 130 hydroxy-3-oxo-hept-6-eenzuur-methylester (2,04 g, 3,81 mmol) in THF (100 ml) en MeOH (30 ml) werd bij -78°C diethylmethoxyboraan (4,95 ml van een 1,0 M oplossing, 4,95 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 5 uur bij -78°C geroerd, waarna NaBH^ (166 mg, 4,38 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij -78°C geroerd en vervolgens tot 0°C opgewarmd, waarbij ijsazijn (0,5 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd met EtOAc en water verdund en de organische laag werd ge-10 scheiden en met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en een zoutoplossing gewassen voordat werd geconcentreerd. De resulterende ruwe olie werd vervolgens in MeOH (50 ml) opgelost en opnieuw ingedampt. Vervolgens werd een tweede hoeveelheid MeOH (50 ml) toegevoegd en de oplossing 15 werd gedurende 12 uur bij 25°C geroerd, waarna de oplossing werd geconcentreerd en door middel van kolomchromato-grafie (40-60% EtOAc / hexaan) werd gezuiverd, waarbij 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)-carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur-20 methylester (1,66 g, 81,1%) werd verkregen. MS (APCI+) m/z 538,4 (M+H).
Stap_E\_7-{2- (4-Fluorfenyl) -4-isopropyl-5- [methyl (2- methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-25 heptaanzuur-methylester
O Y OH OH O
I N“N_ 30
V
Aan een oplossing van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl- 5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazoöl-3-yl}-3,5-35 dihydroxy-hept-6-eenzuur-methylester (1,190 g, 2,21 mmol) in MeOH (50 ml) werd Pd-C (0,1 g) toegevoegd. Het reactievat werd geëvacueerd, met stikstof gespoeld en vervolgens 131 met waterstof (via een ballon) gevuld. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel werd met stikstof gespoeld en door een kussen van celiet gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en door mid-5 del van kolomchromatografie (30-40% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester werd verkregen (0,792 g, 66%). MS (APCI+) m/z 540,2 (M+H) .
10
Stap G. Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl (2-methylbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool- 3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
15 | O OH OH O
1 N-N
0- '
F
20
Aan een oplossing van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl- 5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuur-methylester (0,7920 g, l,4f7 mmol) in MeOH (5 ml) werd een NaOH-oplossing (1,028 N, 1,50 ml, 25 . 1,54 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur bij 25°C geroerd. Nadat het oplosmiddel was afge-dampt, werd het ruwe product met tolueen (3 x) azeotro-pisch gedroogd. Het ruwe product werd in een mengsel van MeOH en CH2CI2 (1:9, 10 ml) opgelost en met CH2C12 (15 ml) 30 verdund. De oplossing werd door katoen gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd, en gedurende 12 uur met Et2Ü getritureerd. Het product werd door middel van filtratie geïsoleerd en gedurende 12 uur bij 60°C onder vacuüm gedroogd, waarbij het natriumzout van (3R,5R)— 7 —{2 —(4-
35 fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur werd verkregen (798 mg, 99%). MS (APCI+) m/z 526,3 (M+H). 1H-NMR
132 (DMSO-cU) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,79-7,65, 7,58-7,46, 7,41-7,24, 7,22-7,07, 4,85-4,60, 3,62-3,58, 3,46-3,44, 2,89-2,85, 2,84, 2,74-2,66, 2,54-2,45, 2,29, 1,93-1,88, 1,73-1,67 en 1,53-1,10.
5
Voorbeeld 90
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-[(2-fluorbenzyl)methylcarba-moyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10
F O "y OH OH O
IJ I N-N
O
15 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 530,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij ; 20 25°C] δ 7,55-7,10, 4,74, 4,70, 4,67, 3,67-3,62, 3,51-3,44, 2,92, 2,88, 2,75-2,69, 2,59-2,53, 1,95-1,90, 1,75-1,69 en 1,39-1,11.
Voorbeeld 91 25 Natriumzout. ..van (3R, 5R) -7- [5- [ (3, 4-difluorbenzyl)methyl- carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
Jl·. T 1 N-H ' 0
F
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 548,2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 133 25°C] δ 7, 50-7,21, 4,62, 4,50, 3,56-3,61, 3,51-3,45, 2,86, 2,84, 2,76-2,69, 2,54-2,50, 1,94-1,90, 1,75-1,71 en 1,41- 1,07.
5 Voorbeeld 92
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(3-ethoxyraethylbenzylcarba-moyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl·]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O V" OH OH O H N-N
-¾
F
15
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 556,2 (M+H);. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,34- 7,30 (ra, 2H) , 7,25-7,10 (ra, 4H) , 4,37 (s, 2H) , 4,36 (s, 20 2H), 3,66-3,61 (ra, 1H), 3,49-3,43 (ra, 1H), 3,41 (q, 2H) , 2.76- 2,71 (m, 1H) , 2,57-2,51 (m, 1H) , 1, 97-1, 92 (m, 1H), 1.77- 1,71 (ra, 1H), 1,39-1,12 (ra, 10H) en 1,09 (t, 3h).
Voorbeeld 93 25 Natriumzout van (3R> 5R,-7-[5-(4-ethylbenzylcarbaraoyl)-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur
O 'V'" OH OH O
JU H N-N
^ Q
F
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,35-7,30 (m, 2H) , 7,23-7,10 (ra, 4H) , 134 4,32 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3, 49-3,44 (m, 1H) , 3,23-3,21 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,51 (q, 2H) , 1,97-1, 92 (m, 1H) , 1,77-1,71 (m, 1H) , 1,39-1,14 (m, 10H) en 1,11 (t, 3H) .
5
Voorbeeld 94
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(5-trifluormethylpyridine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur 10
O OH OH O
F(JU H n-n o p
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z , i 567,1 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H) , 8,78 (t, 1H) , j 20 8,15 (d, 1H) , 7,58-7,54 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,37-7,33 j (m, 2H) , 4,80-4,73 (m, 1H) , 4,55 (d, 2H) , 3, 70-3,58 (m, 1H) , 3,55-3,42 (m, 1H) , 3,24-3,20 (m, 1H) , 2,80-2,63 (m, j 1H) , 2,61-2,42 (m, 1H) , 1,95-1,90 (m, 1H) , 1,75-1,69 (m, 1H) , 1,42-1,30 (m, 1H) , 1,29-1,20 (m, 10H) en 1,17-1,12 25 (m, 1H) .
Voorbeeld 95 |
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- ! [(6-trifluormethylpyridine-3-ylmethyl) carbamoyl]-2H-30 pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur ! 9 Y OH OH O |
F3C>^ N-N
.0 F ....................... · - 135
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 567,1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,85 (t, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,58-7,56 (m, 2H) , 7,39-7,34 5 (m, 2H) , 4,73-4,78 (m, 1H) , 4,51 (d, 2H) , 3, 67-3,55 (ra, 1H), 3, 45-3, 45 (m, 1H) , 3,26-3,18 (m, 1H) , 2,80-2,68 (ra, 1H) , 2,64-2,55 (ra, 1H) , 1,97-1,92 (m, 1H) , 1,77-1,65 (ra, 1H), 1,42-1,21 (ra, 10H) en 1,20-1,10 (ra, 2H).
10 Voorbeeld 96
Natriurazout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-trifluormethylpiperidine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
15 O ^ OH OH O
« Q
20 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 8 9 bereid. MS (APCI+) : m/z 573,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) [Een mengsel van diastereome-ren] δ 8,11-8,08, 7,54-7,40, 7,36-7,28, 4,76-4,63, 3,64- 25 3,58, 3,51-3,40, 3,22-3,11, 3,03-2,96, --2/-80-2,60, 2,59- 2,47, 2,40-2,35, 1,95-1,90, 1, 82-1, 62, 1,60-1, 40 en 1,ΙΟ Ι,02.
136 .
Voorbeeld 97
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-isopropylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur 5
O Ύ OH OH O . 1 J H N-N
^ Ö 10 x=\
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI + ) : m/z 540, 1 (M+H) ; ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (t, 1H) , 7,54-7,50 (m, 15 3H), 7,49-7,34 (m, 2H) , 7,32-7,11 (m, 3H) , 4,76-4,70 (m, 1H) , 4,31 (d, 1H) , 3,68-3,59 (m, 1H) , 3,50-3,41 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H) , 3,24-3,16 (m, 1H) , 2,84-2,76 (m, 1H) , 2.75- 2,63 (m, 1H) , 2,60-2,43 (m, 1H) , 1, 95-1, 90 (m, 1H), 1.75- 1,69 (m, 1H) , 1,42-1,30 (m, 1H) , 1,29-1,16 (m, 10H) 20 en 1,13 (d, 6H).
Voorbeeld 98
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3R-fenylpiperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-25 dihydroxyheptaanzuur
Yj) π Y 9H 0H o
N-N
” o
JF
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 35 552,1 (M+H); ^H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 5 7,52-7,43, 7,42-7,38 ,·7,36-7,03, 4,80-4,63, 4,60- 137 4,50, 3,80-3,53, 3,50-3,33, 3,26-3,24, 3,20-3,02, 2,98- 2,78, 2,76-2,44, 1,98-1,87, 1,84-1,61 en 1,59-1,15.
Voorbeeld 99 5 Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3S-fenylpiperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur i° n IX r ?h ? n-n
F
15
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,54-7,09, 4,74-4,72, 4,62-4,51, 3,78-3,57, 3,51-3,45, 3,08-3,02, 2,89-2,80, 20 2,79-2,49, 1,97-1,85, 1,83-1,61 en 1,58-1,11.
Voorbeeld 100
Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-25 ylj-3,5-dihydroxyheptaanzuur
9 OH OH O
N-N
30
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 35 513, 1 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,64 (t, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,59-7,51 (m, 3H) , 7,49-7,38 (m, 1H) , 7,35-7,31 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H), 4,77-4,68 (m, 1H) , 4,32 (d, 2H) , 3,63-3,59 138 (ra, 1H) , 3,49-3,40 (ra, 1H) , 3,24-3,19 (ra, 1H) , 2,76-2,62 (ra, 1H), 2, 60-2,44 (ra, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,95-1,91 (m, 1H), 1,75-1,70 (ra, 1H) , 1,40-1,19 (m, 10H) en 1,19-1,11 (ra, 1H).
5
Voorbeeld 101
Natriurazout van (3R, 5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur 10 O OH 0H ?\ \\ 7
Η N-N
O
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) : m/z 434,3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,09-8,04 (m, 1H) , 20 7,50-7,46 (ra, 2H) , 7,32-7,27 (ra, 2H) , 7,22-7,12 (m, 1H) , 6,26 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H) , 4,21-4,14 (m, 1H), 3, 65-3,55 (ra, 1H) , 3,41-3,27 (m, 1H) , 3,23-3,15 (m, 2H) , 2,00-1,94 (ra, 1H) , 1,80-1,75 (ra, 1H) , 1,49-1, 40 (m, 1H), 1,38-1,07 (m, 8H) en 1,02 (t, 3H) .
25
Voorbeeld 102
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenylcarbaraoyl-2H-pyrazool-3-vn-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 30 ^ , fn ï 0H 0H 0
H N-N
........ .
139
De titelverbinding werd op een wijze· analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI + ) : m/z 482.2 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,82-7, 58 (m, 5H) , 7,43- 7,23 (m, 4H) , 7,02 (t, 1H) , 6,17 (d, 1H) , 5,76 (t, 1H) , 5 4,95-4,71 (m, 1H) , 3,97-3,81 (m, 1H) , 3,58-3,41 (m, 1H) , 3,21-3,05 (m, 1H) , 2,55-2,39 (m, 1H) , 1,84-1,71 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,40-1,08 (m, 8H) en 0,83-0,65 (m, 1H) .
i | Voorbeeld 103 10 Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)- 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-vl·]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
O V" OH OH O
$
F
20 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) : m/z 502.3 (M+H); 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,51-7,47 (m, 2H) , 7,33- 7,28 (m, 2H), 6,26 (d, 1H) , 5,68 (dd, 1H) , 4,19-4,16 (m, 1H), 3,61-3,59 (m, 1H) , 3,42-3,39 (m, 1H) , 3,00 (d, 2H) , 25 1, 97-1,92 (m, 2H) , 1,78-1,72 (m, 1H) en 1,63-0,88 (m, 19H) .
140
Voorbeeld 104
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 5
9 OH OH . O
N-N
0 10 F.........
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 448,3 (M+H) .
15
Voorbeeld 105
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-isopropylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 20
I 9 OH OH O
N-N
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 448,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,83-7,77 (m, 1H) , 7,60-7,41 (m, 30 2H) , 7,40-7,22 (m, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 5,71-5,14 (m, 1H) , 5,22-5,04 (m, 1H) , 4,26-4,10 (m, 1H) , 4,08-4,00 (m, 1H) , 3,67-3,51 (m, 1H) , 2,01-1,89 (m, 1H) , 1,82-1,70 (m, 1H) , 1,50-1,40 (m, 1H) en 1,37-1,05 (m, 15H).
141
Voorbeeld 106
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isobutylcar-bamoyl-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 5 o V 0H 0H 9 I H n-n Ö 10 --\
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 462,3 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,05 (bs, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 15 7,32-7,28 (m, 2H) , 6,26 (d, 1H) , 5,69 (dd, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H) , 3,62-3,58 (m, 1H) , 3,18 (d, 2H) , 1, 96-1, 92 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H) , 1,48-1,41 (m, 1H) , 1,29-1,23 (m, 7H) en 0,80 (d, 6H).
20 Voorbeeld 107
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur 25 n s Y ?H ?H1 'A^X'ONa* H n-n' ΤΛ
V
30
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 474,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,52-7,47 (m, 2H) , 7,31-7,27 (m, 2H) , 6,26 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,63-35 3,60 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,79- 1,73 (m, 4H) , 1,60-1,53 (m, 2H) , 1,47-1,40 (m, 4H) en 1,36-1,17 (m, 7H).
142
Voorbeeld 108
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methylbutylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl3-3,5-dihydroxy-5 hept-6-eenzuur I 9 OH OH o H '' 7 ^^^XrNa+
N-N
10
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. (M+H). 1H-NMR (DMSO-15 de) δ 8,01 (bs, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,26 (d, 1H) , 5,67 (dd, 1H), 4,17-4,16 (m, 1H), 3,16-3,59 (m, 1H) , 3,19-3,17 (m, 2H) , 1, 97-1,92 (m, 1H) , 1,78-1,72 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 3H), 1,39-1,19 (m, 8H) en 0,82 (d, 6H) .
20
Voorbeeld 109
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)- 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 25 O OH OH o
V H N-N
Q
30 '—Λ
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 460,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) 6 7,50-7,46 (m, 2H) , 7,31-7,27 (m, 35 2H), 6,26 (d, 1H), 5,56 (dd, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,63- 3,59 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H) , 3,04 (d, 2H) , 1,95-1,90 143 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,39-1,10 (m, 8H), 0,98-0,94 (m, 1H), 0,34-0,31 (m, 2H) en 0,17-0,14 (m, 2H).
Voorbeeld 110 5 Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
O γ OH OH O H N-N
O
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 462,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-dg) 6 8,10-8,05 (ra, 1H) , 7,52-7,47 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 6,31-6,27 (m, 1H) , 6, 73-5, 67 (m, 1H) , 5,16 (s, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,65-20 3,58 (m, 1H), 3,36-3,18 (m, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,85- 1,79 (m, 1H) , 1,53-1,33 (m, 3H) , 1,31-1,21 (m, 10H) en 0,85 (t, 3H).
Voorbeeld 111 25 Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
30 0 Y OH OH O
F3COy^N/\y^v^v/Av0‘Na+
L J) I N-N
0
F
35
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 594,3 144 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotanveren bij 25°C] δ 7,52-7,46, 7,36-7,25, 6,29-6,24, 5,86-5,73, 5,17, 4,71, 4,61, 4,24-4,21, 3,68-3,65, 2,91, 2,88, 1,99-1,95, 1,83- 1,79 en 1,49-1,12.
5
Voorbeeld 112
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur 10
O OH OH O
H N-N
. Q
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 488,2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,82-7,76 (m, 1H) , 7,58-7,43 (m, 20 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,35-7,27 (m, 2H) , 6,29 (d, 1H) , 5,71 (dd, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H) , 3,78-3,66 (m, 1H) , 3,65-3,60 (m, 1H) , 3,22-3,17 (m, 1H) , 2,00-1,96 (m, 1H) , 1,82-1, 60 (m, 4H) , 1,39-1,40 (m, 2H) en 1,38-1,02 (m, 15H).
25
Voorbeeld 113
Natriumzout van (3R, 5R)-7-[5-(4-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 30
O YY OH OH O
JJ " 3» . t) ‘ F : 145
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de-werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 521,0 I (M+H) . 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,91-8,78 (m, 1H), 7,95-7,70 (m, 2H), 7,63-7,41 (m, 4H) , 7,40-7,23 (m, 2H) , 6,33-6,23 (m, 5 1H) , 5,80-5, 64 (m, 1H) , 5,23-5,18 (m, 1H) , 4,45-4,35 (m, 2H) , 4,23-4,18 (m, 1H) , 3,64-3,58 (m, 1H) , 2,10-1,95 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H) , 1,56-1,42 (m, 1H) en 1,40-1,05 (m, 10H) .
10 Voorbeeld 114
Natriumzout van (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
15 O V" OH OH O
U H N-N_ 0
F
20
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 521,0 (M+H). ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,91-8,80 (m, 1H) , 7,70-7,62 (m, 2H) , 7,60-7,43 (m, 4H) , 7,37-7,32 (m, 2H) , 6, 33-6,28 (m, 25 1H), 5,78-5,72 (πν,-ΊΗ), 5,23-5,18 (m, 1H) , 4,45-4,35 (m, 2H) , 4,23-4,18 (m, 1H) , 3,64-3,59 (m, 1H) , 2,01-1,95 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 1H) en 1,40-1,05 (m, 10H) .
146
Voorbeeld 115
Natriumzout van (3R, 5R) -7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- 1 methylcarbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 5
0 OH OH O
H N-N
Q-
10 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 420, 1 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,10-8,05 (m, 1H) , 7,53- 15 7,50 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,33-6,28 (m, 1H), 5,74- 5,69 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,70- 3,60 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H) , 2,71 (d, 3H) , 2,01-1,97 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H) en 1,33-1,06 (m, 9H) .
20
Voorbeeld 116
Natriumzout van (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2-methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur 25
I O Y OH OH O
I N-N
ö 30 \=( F ........
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 524,1 (M+H). aH-NMR (DMSO-d6) (Mengsel van rotameren bij 35 25°C] 5 7,50-7,43, 7,42-7,40, 7,37-7,24, 7,21-7,11, 6,30- 6,23, 5,86-5,75, 5,21-5,15, 4,68, 4,62, 4,24-4,18, '3,73- 147 3,61, 3,07-2,97, 2,89, 2,86, 2,28, 2,15, 2,02-1,96, 1,83- 1,76, 1,53-1,45, 1,41-1,26 en 1,24-1,18.
Voorbeeld 117 5 Natriumzout van (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur
O γ OH OH O
n-n
. Q
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 511,3 (M+H) . ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (t, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 7,57-7,50 (m, 3H) , 7,35-7,33 (m, 3H) , 7,15 (d, 1H) , 6,29 (d, 1H) , 5,74-5,69 (m, 1H) , 5,21-5,15 (m, 1H) , 4,35 (d, 20 1H), 4,22-4,18 (d, 1H) , 3, 64-3,58 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,00-1,96 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H) en 1,32-1,24 (m, 8H).
Voorbeeld 118
Natriumzout van 7-[5-[ (2,6-difluorbenzyl)methylcarbamoyl]-25 2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5- dihydroxyheptaanzuur
F O Y OH OH O
30 ' N‘Nx
W
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 548,2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 5 7,51-7,26, 7,12-7,03, 7,02-6,98, 4,82, 4,80-4,70, 148 3,63-3,58, 3,50-3,39, 2,93, 2,89-2,81, 2,80, 2,78-2,63, 2,60-2,45, 1,96-1,91, 1,76-1,70, 1,42-1,20 en 1,19-1,04.
Voorbeeld 119 5 Natriumzout van 7-[5-[(4-fluor-2-methoxybenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4—fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-ylj- 3,5-dihydroxyheptaanzuur
OMe O.V" OH OH O
ίο I J I n-n
F Q
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 560.2 (M+H) . ^-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,50-7,42, 7,35-7,20, 7,18-7,09, 6,88-6,81, 4,73, 4,61, 4,44, 3,78, 3,63-3,60, 3,50-3,42, 3,35-3,20, 2,95- 20 2,85, 2,82, 2,80-2,63, 2,62-2,50, 1,96-1,92, 1,76-1,70, 1,33-1,22 en 1,20-1,13. |
J
Voorbeeld 120
Natriumzout van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-25 (2,3,4-trifluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}—3> 5- dihydroxyheptaanzuur
F O V OH OH O
30 ^ N-N
• F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 566.2 (M+H). 1H-NMR (DMS0-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 5 7,50-7,42, 7,34-7,12, 4,70, 4,68, 3,63-3,61, 3,47- 149 .
3,42, 2,91, 2,89, 2,76-2,72, 2,69-2,65, 1,97-1,92, 1,77- 1,72, 1,42-1,27 en 1,18-1,13.
Voorbeeld 121 5 Natriumzout van 7-[5-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3,5-dihydroxyheptaanzuur
O Y OH OH O
10 FY\^N^V^Ï/N^Sy^0'Na+
1 J I N-N MeO^ W
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 560.1 (M+H). 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,50-7,42, 7,33-7,25, 7,18-7,04, 4,72, 4,56, 4,43, 3,79, 3,77, 3,71-3,60, 3,51-3,40, 3,38-3,33, 2,95-2,83, 20 2,81, 2,78-2,63, 2,60-2,43, 1,96-1,92, 1,76-1,71, 1,42- 1,21 en 1,19-1,14.
Voorbeeld 122
Natriumzout van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-25 (2,3,6-trifluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5- dihydroxyheptaanzuur
F o y"” OH OH O
30 N-N
^ $
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 566.2 (M+H). XH-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 6 7,50-7,40, 7,37-7,25, 7,18-7,08, 7,06-7,00, 4,86, 150 4.76, 4,72, 3,64-3,57, 3,52-3,40, 3,24-3,21, 2,97, 2,93- 2.76, 2,75-2,60, 2,58-2,48, 1,96-1,91, 1,76-1,70, 1,42- 1,20 en 1,18-1,00.
5 Voorbeeld 123
Natriumzout van 7-[5-[(2,3-difluor-4-methylbenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3.5- dihydroxyheptaanzuur 10 f X S 'Y" 0H 0H °
I N-N
. o
15 F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 562.2 (M+H). 1H-NMR (DMS0-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,55-6,93, 4,73, 4,69, 4,66, 3,65-3,61, 3,49-3,45, 20 2,90, 2,87, 2,74-2,71, 2,69-2,67, 2,26, 2,23, 2,20, 1,95- 1,90, 1,74-1,69 en 1,45-1,12.
Voorbeeld 124
Natriumzout van 7-[5-[(2,3-difluor-6-methoxybenzyl)methyl-25 carbamoyl] (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] - 3.5- dihydroxyheptaanzuur
F O Ύ OH OH O
30 ' N-N
OMe \__, w
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 578.2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25 °C] δ 7,50-7,09, 6,84-6,76, 4,75, 4,70, 3,77, 3,68, | 151 3,65-3,61, 3,51-3,47, 2,88, 2,74, 2,73-2,68, 2,59-2,56, 2,26, 1,97-1,91 en 1,77-1,07.
Voorbeeld 125 5 Natriumzout van 7-[5-[(3-fluor-4-methylbenzyl)methylcarba-moyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5- dihydroxyheptaanzuur i
O Y OH OH O ΜβΛ^ I N-N
o
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 544,2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,75-7,40, 7,33-7,08, 7,06-6, 98, 4,60, 4,48, 3,64-3,58, 3,45-3,38, 2,95-2,84, 2,82, 2,77-2,45, 2,18, 2,15, 20 1,96-1,91, 1,76-1,70, 1,43-1,22 en 1,18-1,14.
Voorbeeld 126
Natriumzout van 7-[5- [.(4-fluor-3-methylbenzyl)methyl-carbamoyl] -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-25 3,5-dihydrox.yheptaanzu’.ir
O Y OH OH O
XJ I N-N
” 0.
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 35 544,2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-de) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,65-7,40, 7,33-7,22, 7,18-7,02, 4,74, 4,58, 4,45, 152 3,64-3,58, 3,45-3,38, 2,95-2,84, 2,82, 2,77-2,45, 2,18, 2,15, 1,96-1,91, 1,76-1,70, 1,43-1,22 en 1,18-1,14.
Voorbeeld 127 5 Natriumzout van 7-[5-[(2,3-difluor-4-methoxybenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3.5- dihydroxyheptaanzuur
F O Y OH OH O
r.'Kï? 1 N—N
MeO V_v
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de.
werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 578.2 (M+H). 1H-NMR (DMSO-dg) [Mengsel van rotameren bij 25°C] 6 7,58-7,57, 7,49-7,44, 7,33-7,29, 7,14-7,10, 7,03- 6,95, 4,75, 4,66, 4,62, 3,83, 3,80, 3,64-3,60, 3,49-3,46, 20 2,89, 2,85, 2,74-2,67, 2,59-2,52, 1,94-1,90, 1,74-1,68 en 1,42-1,11.
Voorbeeld 128
Natriumzout van 7-[5-[ (2-fluor-3-methylbenzyl) ruethyl-25 carbamoyl] -2- (4-fluorfenyl) ^4~i-5cpropyl-2H-pyrazool-3-yl] - 3.5- dihydroxyheptaanzuur
F O V” OH OH O
30 * N-N
0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 544.3 (M+H). XH-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,50-7,48, 7,47-7,40, 7,33-7,27, 7,19-7,13, 7,07- 153 6,97, 4,72, 4,68, 4,64, 3,64-3,62, 3,49-3,45, 2,91, 2,87, 2,76-2,72, 2,68-2,60, 2,21, 2,15, 1,96-1,92, 1,77-1,71, 1,57-1,29 en 1,17-1,11.
5 Voorbeeld 129
Natriumzout van 7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-(2,3,5-trifluorbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur
10 F · O OH OH O
YY^|j|A^y\AAA0.Na+
1 N-N
T o 15 F ·
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren· bij 25°C] δ 7,59, 7,51-7,40, 7,34-7,28, 6,97, 4,73-4,71, 3,62-3,60, 3,49-3,45, 2,93, 2,87, 20 2,76-2,72, 2,71-2,636, 1,94-1,90, 1,74-1,68, 1,43-1,26 en 1,17-1,12.
Voorbeeld 130
Natriumzout van 7-[5-[ (3-fluor-2-methoxybenzyl)methyl-25 carbamoyl] -2- (4-fluorfenyl) -4-isopropy-l-'2H-pyrazool-3-yl] - 3,5-dihydroxyheptaanzuur
OMe O V" OH OH O
30 (IJ I N-N
........... 0
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 35 werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 560,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,50-7,26, 7,18-6,96, 4,73, 4,68, 4,63, 3,85, j i ! ! ! 154 3,70, 3,63-3,59, 3,49-3,42, 2,90, 2,87, 2,75-2,70, 2,61- 2,57, 1,96-1,91, 1,76-1,70 en 1,56-1,13.
Voorbeeld 131 5 Natriumzout van 7-[5-[(2-fluor-3-methoxybenzyl)methyl-carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3.5- dihydroxyheptaanzuur
F 9 OH OH O
MeO. A 1 Λ Λ I 1 U
1 N-N
F
15 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 560.3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van rotameren bij 25°C] δ 7,55-7,39, 7,33-7,29, 7,09-7,01, 4,68, 4,65, 3,80, 3,76, 3,63-3,61, 4,47-3,45, 2,90, 2,86, 2,72-2,68, 2,52- 20 2,49, 2,47, 2,46, 1,96-1,91, 1,76-1,70 en 1,47-1,12.
i |
Voorbeeld 132 j 25 Natriumzout van 7-[5-[ (3-fluor-2-methylbenzylfmethyl- | carbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]- 3.5- dihydroxyheptaanzuur
Me O OH OH O
1 N-N
-¾
F
35 De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 89 bereid. MS (APCI+) m/z 544.3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) [Mengsel van rotameren bij 155 25°C] δ 7,63, 7,51-7,47, 7,38-7,32, 7,29-7,14, 7,07-6,99, 4,74, 4,69, 4,63, 3,62-3,60, 3,48-3,45, 2,93-2,89, 2,87, 2,83, 2,73-2,70, 2,63-2,57, 2,18, 2,03, 1,93-1,89, 1,73- 1,68 en 1,37-1,12.
5
Voorbeeld 133 1-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-(3-fluor-benzyl)methylamide 10
O
1 N-N
F
Aan een oplossing van het natriumzout van 7-[5-[(3-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-20 2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur (270 mg, 0,49 mmol) in MeCN(50 ml) werd langzaam TFA (1,0 ml, 1,23 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 25°C geroerd en door middel van HPLC gevolgd. Na 2 uur was de reactie voltooid. Het reactiemengsel werd met EtOAc (150 ml) verdund .25 en met H20, een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het ruwe product werd door middel van silicagelkolomchromatografie (70% EtOAc / hexaan) gezuiverd, waarbij 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-30 hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-(3-fluorbenzyl)methylamide werd verkregen (210 mg, 84%); MS (APCI+) m/z 512,2; 1H-NMR (CDCl3) [Mengsel van rotaraeren bij 25°C] δ 7,40-7,21, 7,18-6,88, 4,72, 4,611, 4,58-4,48, 4,33-4,24, 2,98-2,93, 2,80-2,68, 35 2,63, 2,63, 2,62, 2,61, 2,57, 2,56, 2,55, 2,17-2,14, 1,80- 1,63, 1,61-1,58 en 1,31-1,29.
156
Voorbeeld 134 1-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) ethyl] ^-isopropyl-lH-pyrazool-S-carbonzuur-benzy!-methylamide 5
O
0 F .
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 133 bereid. MS (APCI+) m/z 15 494,2 (M+H). XH-NMR (CDCI3) [Mengsel van rotameren bij 25°C] S 7,38-7,24, 7,17-7,10, 4,74, 4,61, 4,58-4,51, 4,33-4,28, 3,00-2,90, 2,80-2,70, 2,64-2,63, 2,62-2,57, 2,08- 2,03, 1,75-1,63, 1,61-1,57, 1,32-1,28 en 1,25-1,22.
20 Voorbeeld 135 1-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) ethyl] -4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-4-methyl-benzylamide
O
N-N
Q.
30 y
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld 133 bereid. MS (APCI+) m/z 494,1 (M+H). 1H-NMR (CDC13) 5 7,35-7,32 (m, 2H) , 7,24-7,10 35 (m, 6H) , 4,56-4,51 (m, 3H) , 4,32-4,30 (m, 1H) , 2,95-2,89 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H) , 2,68-2,67 (m, 1H) , 2,59-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,83-1,56 (m, 3H) en 1,38 (d, 6H).
157
Voorbeeld 136
Natriumzout van (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(2-fenylpiperidine-1-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-5 dihydroxyheptaanzuur
, O Y OH OH O
IvJ N-N
10 \—, $
F
De titelverbinding werd op een wijze analoog aan de 15 werkwijze volgens voorbeeld 1 bereid. MS (APCI+) m/z 552,2 (M+H) . XH-NMR (DMSO-dö) [Mengsel van diastereomeren] δ 7,68-7,43, 7,41-7,19, 5,93-5,83, 5,23-5,15, 4,78-4,69, 4,55-4,42, 3,70-3,58, 3,56-3,42, 2,99-2,83, 2,80-2,63, 2,62-2,51, 1,97-1,88, 1,86-1,63, 1,62-1,53 en 1,49-1,12.
20
Alle publicaties, waaronder, maar niet beperkt tot, gepubliceerde octrooischriften, octrooiaanvragen en tijdschriftartikelen, die in deze aanvrage worden genoemd, worden elk door verwijzing in hun geheel in dit document 25 opgenomen.
Hoewel de uitvinding hierboven is beschreven met verwijzing naar de beschreven uitvoeringsvormen, zien deskundigen gemakkelijk in dat de kenmerkende, beschreven proeven louter een toelichting van de uitvinding zijn. Bijge-30 volg wordt de uitvinding alleen door de onderstaande conclusies beperkt.
1HT0487

Claims (33)

1. Verbinding met formule (I): R2Vv^1j H P CD C N-N ' 5 'r3 oh of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin:
2. LG-0~»^v^-(CH2)nCONR2aR2b N-N . Ra (XV); (b) het omzetten van verbinding XV onder omstandighe-25 den die geschikt zijn om verbinding XVI te vormen: Ri Z^^wtC^nCONRzaRa, ^N—N «3 (XVI); 30 (c) het omzetten van verbinding XVI onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XVII te vormen: O N-N "3 ) waarbij voor de stappen (a) - (c): Ri waterstof, halogeen, Ci-Cr-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cylcoalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroa-5 ralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; ! R3 waterstof, Ci-6-alkyl, C3_g-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is;, waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl· van R3 eventueel is gesubstitueerd;
2. Verbinding volgens conclusie 1 met de onderstaande (3R,5R)-stereospecifieke formule (Ia): Ri . R PH OH o f (Ia)
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij Ri eventueel gesubstitueerde Ci-C7-alkyl of C3-C9-cycloalkyl 15 is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij R3 eventueel gesubstitueerde aryl is.
5. YCH3 "Nv 9 f~\ (DH
5 N-N \ OH R. of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-10 draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin: R1 waterstof, halogeen, Ci-C7-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroa-15 ralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; R2 R2bR2aNCO (CH2 ) n~ IS ; R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci~ Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, 20 aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat 25 uit O, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci-Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n-, R7R8NCO (CH2) n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitu eerd;
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij Ri isopropyl is.
6. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij R3 p-fluorfenyl is. 25
7. Verbinding met formule (II): I OH OH o •3 Λ N (CHjJn u / J U I N—N R* V_v (Π) g. r 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin: R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-5 Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2t eventueel is gesubstitueerd; of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom 10 waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit 0, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci~ Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R700C (CH2) n-,
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R2a 25 f^^^-(c5^R5)q I ] K (R6)p 30 is, waarin R4 en R5 elk onafhankelijk van elkaar water stof of lagere alkyl zijn; q 0, 1 of 2 is; elke Rê onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl, halo-geenalkyl, alkoxy of cyaan is; en 35 p 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is.
9. Verbinding volgens conclusie 7 of 8 met de onderstaande (3R, 5R)-stereospecifieke formule (Ha) : 5 oh oh o L . N \__ (Ha) u F
10 W F of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
10 R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Cxo-alkyl, C3-C8~cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; 15 of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit O, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci-20 Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n~, R7R8NC0 (CH2) n-, R702S(CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of 25 aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; η 0, 1 of 2 is; LG-O- tezamen een vertrekkende groep is; en Z r"’ of R""CX' = CX"Y is, waarbij r"' alkenyl is;
10 H>^N^(CH2)nCOOR7 ,Ν-Ν R3 (XI); (d) het omzetten van verbinding XI onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XII te vormen: 15 o^o /τΛη N—N R'a (xii); 20 (e) het omzetten van verbinding XII onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XIII te vormen: ° i1 P NHBn N-N
10. Verbinding met formule (III): 15 r* T oh oh o II N-N (¾ - F of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hy-25 draat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin: R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Cio-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, 30 aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat 35 uit O, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci~ Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n“, R7R8NCO(CH2)n-, R702S(CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C1-C12-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of 5 aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; n 0, 1 of 2 is; en i --- een binding is of afwezig is.
10 N~N, SR R3
10 R1 waterstof, halogeen, Cx-C7-alkyl, C3~C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; R2 R2bR2aNCO (CH2) n- is;
11. Verbinding volgens conclusie 10 met de onderstaan-10 de (3R, 5R)-stereospecifieke formule (Ilia): r2, T on on o Rzb Y n - r i! N-N 15 0 \—. (ma) F
12. Verbinding met formule (IV): 0 αν) 25. oh of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide, hydraat, stereo-isomeer of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug, waarin:
13. Verbinding volgens conclusie 12 met de onderstaande stereospecifieke formule (IVa):
14. Verbinding met formule (V): ' V^Vi J ίν>
15 R» PW) onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XV te vormen:
15 R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci~ Cio-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; 20 of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit O, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci~ 25 Cio-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC(CH2) n-, R7R8NCO (CH2) n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitu eerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of 30 aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; η 0, 1 of 2 is; R3 waterstof, Ci-6-alkyl, C3_8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 eventu-35 eel is gesubstitueerd.
15 OR,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (4-methyl- benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (2-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-20 eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxy-25 benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur ; 30 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methoxy- benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyhept-6-35 eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl) - 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R) -7- [ 5- [ (3-fluorbenzyl)methylcarbamoyl) -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R) -7- [5- [ (4-fluorbenzyl)methylcarbamoyl] -2- (4-5 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [N-methyl-(R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[ (R)-a- methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (S) -a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; (3R, 5R) -7- [5- (benzylmethylcarbamoyl) -2- (4-f luorfenyl) - 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R, 5R)-7-[2-[(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (R)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-20 hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-[(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (S)-a-methylbenzylcarbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-f enethyl-25 carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methylcar-bamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; 30 (3R, 5R) -7- [5-dimethylcarbamoyl-2- (4-fluorfenyl) -4- isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 7- (5-benzylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R, 5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-benzylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-35 pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 3R, 5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(3-methylbenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-5- (4-methylbenzylcar-bamoyl) -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-5- (3-methoxybenzylcar-bamoyl) -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 5 3R, 5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5- (4-methoxybenzylcar- bamoyl) -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl]heptaanzuur; 7-{5-benzylmethylcarbamoyl-4-isopropyl-2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl}-3R, 5R-dihydroxyheptaanzuur; 7 — {5— [ (3-fluorbenzyl)methylcarbamoyl) -4-isopropyl-2-10 (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl}-3R, 5R-dihydroxy- heptaanzuur; 7-(5-( (4-fluorbenzyl)methylcarbamoyl) -4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl}-3R, 5R-dihydroxyheptaan-zuur; 15 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-2- (4-fluorfenyl) -5- [ (R) -a-methylbenzylcarbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl] heptaanzuur ; 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-2- (4-fluorfenyl) -5-[ (S) -a-methylbenzylcarbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl]heptaan-20 zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-{4-isopropyl-5-[N-methyl- (R) -a-methylbenzylcarbamoyl] -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl }-heptaanzuur; 3R,5R-dihydroxy-7-{4-isopropyl-5-[N-methyl- (R)-a-25 methylbenzylcarbainoyl] -2- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazool-3-yl}-heptaanzuur; 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-5- (4-methylbenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; 30 3R, 5R-dihydroxy-7- [4-isopropyl-5- (3-methoxybenzyl- carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur ; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-5-(4-methoxybenzyl-carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-35 zuur; 3R, 5R-dihydroxy-7-(4-isopropyl-5-methylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)heptaanzuur; 7-(5-ethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 7-(5-dimethylcarbamoyl-4-isopropyl-2-(4-fluor-fenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyheptaanzuur; 5 7-[5-(benzylmethylcarbamoyl)-4-isopropyl-2-(4- fluorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl)-3R,5R-dihydroxyhept-6-een-zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl) -5-[ (R) -oc-methylbenzylcarbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-10 zuur; 3R,5R-dihydroxy-7-[4-isopropyl-2-(4-fluorfenyl) -5-[ (S)-a-methylbenzylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]hept-6-een-zuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [methyl(4-15 methylbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor-20 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (1-methyl- j 1-fenylethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur ; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (4-methoxy-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (4-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [methyl(3-35 methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(3-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-5 4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(benzylisopropylcarbamoyl)-2- (4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [methyl(Ι-ΙΟ fenylethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 15 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (1-p-tolyl- j ethylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaan-zuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (3-methoxy-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-20 heptaanzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5 - [1-(3-methoxyfenyl)ethylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[1-(4-25 methoxyfenyl)ethylcarbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; 30 (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(4- trifluormethylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 35 (3R,5R)-7-[5-(4-dimethylcarbamoylbenzylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; ί (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (pyridine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-(2-hydroxy-l-fenyl-5 ethylcarbamoyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (morfoline- 4-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-isopropyl-10 carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R) -7- [5- (cyclohexylmethyl-methylcarbamoyl) -2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopentylmethylcarbamoyl)-2- (4-15 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl) -5-isobutylcarbamoyl-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (3-methyl-20 butylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (2-fenyl-25 pyrrolidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl ) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; 30 (3R,5R)-7-[5-[(2,3-dif luorbenzyl) methylcarbamoyl] -2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R, 5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyheptaan-35 zuur; (3R, 5R) -7- [5- [ (2, 4-difluorbenzyl)methylcarbamoyl] -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur ; (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl (4-5 trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-iso-propyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(piper i-10 dine-l-carbonyl) -2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(3-trifluormethoxybenzyl) carbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyheptaanzuur; 15 (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl) -4- isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-cyaanbenzylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur; 20 (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl)-2- (4-fluor fenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl) -3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopentylmethyl-methylcarbamoyl) -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydro-25 xyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl (2-methylbenzyl) carbamoyl] -2H-pyrazool-3-yl] -3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-[(2-fluorbenzyl)methylcarbamoyl] -2- (4-30 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-[(3,4-difluorbenzyl)methylcarbamoyl ] -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 35 (3Rr 5R)-7-[5-(3-ethoxymethylbenzylcarbamoyl)-2- (4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; (3R,5R)-7-[5-(4-ethylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor-fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur; (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[ (5-tri-5 fluormethylpyridine-2-ylmethyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3- yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-{2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-trifluormethylpyridine-2-ylmethyl) carbamoyl]-2H-pyrazool- 3-yl}-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 10 (3R,5R)—7 — {2 —(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6- trifluormethylpiperidine-2-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl}-3, 5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (4-iso-propylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-15 heptaanzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (3-fenyl-piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-fenyl-20 piperidine-l-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[(6-methyl-pyridine-3-ylmethyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 (3R,5R)-7-[5-ethylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4- isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-fenyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-2- (4-fluor-30 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-propyl-carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur ; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-isopropyl-35 carbamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur ; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isobutylcarbamoyl-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclopentylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-(3-methyl-butylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3, 5-dihydroxyhept-6-een-5 zuur; (3R,5R)-7-[5-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-2- (4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R, 5R)-7-[5-butylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-iso-10 propyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [methyl(3-trifluormethoxybenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-cyclohexylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-4-15 isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-{4-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool~3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[5-(3-cyaanbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluor-20 fenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methylcar-bamoyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl-(2-25 methylbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eenzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- [ (6-methyl-pyridine-3-ylmethyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-eenzuur; 30 7-[5-[(2,6-difluorbenzyl)methylcarbamoyl]-2- (4-fluor fenyl) -4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaan-zuur ; 7- [5- [ (4-f luor-2-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-35 heptaanzuur; 7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2,3,4-tri-fluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyhep-taanzuur; 7-[5-[(3—fluor-4-methoxybenzyl)methylcarbamoyl] -2-(4-5 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl(2,3,6-tri-fluorbenzyl)carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 10 7-[5-[(2,3-difluor-4-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2- (4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 7- [5-[(2,3-difluor-6-methoxybenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-15 dihydroxyheptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-4-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(4-fluor-3-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-20 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(2,3-difluor-4-methoxybenzyl)methylcarbamoyl] -2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; 25 7-[5-[(2—fluor-3-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4- fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-[methyl (2,3,5-tri-fluorbenzyl) carbamoyl]-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-30 heptaanzuur; 7-[5-[(3-fluor-2-methoxybenzyl)methylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur; 7-[5-[(2-fluor-3-methoxybenzyl)methylcarbamoyl] -2-(4-35 fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur/ 7-[5-[(3-fluor-2-methylbenzyl)methylcarbamoyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2H-pyrazool~3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur en (3R,5R)—7 —[2 —(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (2-fenyl-5 piperidine-1-carbonyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptaanzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug. 10
15. Verbinding die wordt gekozen uit de groep bestaan de uit: (3R,5R)-7-[5-benzylcarbamoyl-2-(4—fluorfenyl)-4-iso-propyl-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (2-methyl-10 benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-[2-(4—fluorfenyl)-4-isopropyl-5- (3-methyl-benzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl]-3,5-dihydroxyheptaanzuur;
15 R7R8NCO(CH2) n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; 20 η 0, 1 of 2 is; en --- een binding is of afwezig is.
15 R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Οχ- Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; 20 of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit 0, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Οχ-25 Cio-alkyl, Cx-C10-halogeenalkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2)n-, R7R8NC0 (CH2)n-, R702S (CH2) n~, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Cx-C12-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of 30 aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; n 0, 1 of 2 is; R3 waterstof, Cx_6-alkyl, C3_8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, λ λ 1 <\ k ft 7 i aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 eventueel is gesubstitueerd; en --- een binding is of afwezig is.
16. Verbinding volgens conclusie 15, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zout een natriumzout is.
17. Verbinding die wordt gekozen uit de groep bestaan-15 de uit: 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-(3-fluorbenzyl)methylamide; 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-20 pyran-2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-benzylmethylamide en 1-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-4-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonzuur-4-methylbenzylamide of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van het prodrug.
18. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding 30 volgens een der conclusies 1-17 en een farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel, oplosmiddel of hulpmiddel.
19. Gebruik van een verbinding volgens een der conclu-35 sies 1-17 bij het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, atherosclerose, de ziekte van Alzhei- nier, goedaardige prostaathypertrofie (BPH) , diabetes en osteoporose.
20. Verbinding met formule (VI): 5 ?1 o PHC^KJI „ Γ /r^ N'R2a (VI) N—N ƒ R' R2b 10 waarin: R1 waterstof, halogeen, Ci-C7-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd;
21. Verbinding met formule (VII): Jl! ° r -XPh3+P/^'t//^ NT R2a (VU) 5 /N_N R > r3 R2b waarin: R1 waterstof, halogeen, Ci-Cr-alkyl, C3-CB-cycloalkyl, 10 aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; R2a en R2b elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of 15 heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, 20 die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit 0, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Cj-Cio-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n~, R7R8NCO(CH2)n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitu-25 eerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; η 0, 1 of 2 is;
22. Verbinding volgens conclusie 21, waarbij X een Br-anion is. 35
23. Combinatie, omvattende een verbinding volgens een der conclusies 1-17 en een farmaceutisch werkzaam middel.
24. Combinatie volgens conclusie 23, waarbij het far maceutisch werkzame middel een CETP-remmer, een PPAR-activator, een MTP/Apo-B-secretie-remmer, een cholesterol-absorptieremmer, een middel dat HDL-cholesterol verhoogt, een middel dat triglyceride verlaagt, een cholesterolsyn- 10 these-remmer, een middel dat cholesterol moduleert, een fibraat, niacine, een ionenwisselhars, een antioxidans, een ACAT-remmer, galzuursekwestrant, een antihypertensivum of een acetylcholine-esterase-remmer is.
25 Bs (XIII), waarbij voor de stappen (a) - (e): Ri waterstof, halogeen, Ci-C-j-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij 30 alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; R3 waterstof, Ci-6-alkyl, C3-8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is;, waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 35 eventueel is gesubstitueerd; η 0, 1 of 2 is; R7 waterstof, Ci-Ci2~alkyl, aryl of aralkyl is; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 eventueel is gesubstitueerd; LG-O- tezamen een vertrekkende groep is; en Z R'" of R""cx’ = CX"Y is, waarbij 5 R*” alkenyl is; r"", x’ en x" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl of alkenylsubstituent zijn; en Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelingsgroep is.
25. Farmaceutisch preparaat, omvattende de combinatie volgens conclusie 23 of 24 en een farmaceutisch aanvaardbare drager, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, oplosmiddel of hulpstof.
25. A (IVa) n—\H R» 30
26. Werkwijze, omvattende de onderstaande stappen: (a) het omzetten van hydroxylverbinding VIII: l1 ΗΟ>γ^(ΟΗ2)ηΟΟΟΏ7 N-N 25 r'3 (VIII); onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding IX te vormen:
27. Werkwijze, omvattende de onderstaande stappen: (a) het omzetten van verbinding XIV: HO^^^lCH^nCONRatR» N-N !
28. Gebruik van een verbinding volgens een der conclu-35 sies 1-17 bij het bereiden van een geneesmiddel.
29. Verbinding die (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl) -4-iso-propyl-5-(4-methylbenzylcarbamoyl)-2H-pyrazool-3-yl] -3,5-dihydroxyheptaanzuur met formule H3C ΛΜ
30. Natriumzout van de verbinding volgens conclusdie 28
30 R’ ", X' en X" elk waterstof, alkyl, alkenyl, aryl, he teroaryl of alkenylsubstituent zijn; en Y hetzij een rechtstreekse binding hetzij een koppelingsgroep is.
30 LG-O^k^iCH^nCOOR7 ,N-N r3 (IX); (b) het omzetten van verbinding IX onder omstandighe- 35 den die geschikt zijn om verbinding X te vormen: (CH2)nCOOR7 ,Ν-Ν r3 (X); 5 (c) het omzetten van verbinding X onder omstandigheden die geschikt zijn om verbinding XI te vormen: O
30 R3 waterstof, Ci_6-alkyl, C3_8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 eventueel is gesubstitueerd; en X een F-, Cl-, Br- of I-anion is.
30 R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2- alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; n 0, 1 of 2 is; R3 waterstof, Ci_6-alkyl, C3-8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, 35 heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 eventueel is gesubstitueerd; en --- een binding is of afwezig is.
30 R1 waterstof, halogeen, Ci-C7~alkyl, Ca-Ce-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van Ri eventueel is gesubstitueerd; R2 R2bR2aNCO (CH2) n— is;
35 R2a en R2t elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci~ C10-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl zijn; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R2a en R2b eventueel is gesubstitueerd; of R2a en R2b tezamen genomen met het stikstofatoom 5 waaraan zij zijn gebonden, een 4-11-ledige ring vormen, die eventueel ten minste één extra heteroatoom bevat dat uit 0, N en S wordt gekozen, welke ring eventueel met ten minste één aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, Ci-Cio-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, halogeen, R70-, R7OOC (CH2) n-, 10 R7R8NCO(CH2)n-, R702S (CH2)n-, R8R7NS02- of NC- is gesubstitueerd; R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, Ci-Ci2-alkyl, aryl of aralkyl zijn; waarbij alkyl, aryl of aralkyl van R7 en R8 eventueel is gesubstitueerd; 15 η 0, 1 of 2 is; R3 waterstof, Ci_6-alkyl, C3_8-cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is; waarbij alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl van R3 eventueel is gesubstitueerd; en 20 --- een binding is of afwezig is.
31. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 19 bij het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen 20 van hyperlipidemie.
32. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 19 bij het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van hypercholesterolemie. 25
33. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 19 bij het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van atherosclerose. 4 Λ Ύ Λ /. Ο Τ
NL1030487A 2004-11-23 2005-11-22 Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers. NL1030487C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63048104P 2004-11-23 2004-11-23
US63048104 2004-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030487A1 NL1030487A1 (nl) 2006-05-24
NL1030487C2 true NL1030487C2 (nl) 2007-01-08

Family

ID=35708411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030487A NL1030487C2 (nl) 2004-11-23 2005-11-22 Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7446121B2 (nl)
EP (1) EP1819681B1 (nl)
JP (1) JP2008520642A (nl)
KR (1) KR20070084455A (nl)
AP (1) AP2007003979A0 (nl)
AR (1) AR052244A1 (nl)
AT (1) ATE439347T1 (nl)
AU (1) AU2005308575A1 (nl)
BR (1) BRPI0518300A2 (nl)
CA (1) CA2590533C (nl)
CR (1) CR9102A (nl)
DE (1) DE602005016009D1 (nl)
EA (1) EA200700875A1 (nl)
ES (1) ES2328384T3 (nl)
GT (1) GT200500338A (nl)
IL (1) IL182569A0 (nl)
MA (1) MA30108B1 (nl)
MX (1) MX2007005137A (nl)
NL (1) NL1030487C2 (nl)
PA (1) PA8653401A1 (nl)
PE (1) PE20061057A1 (nl)
TN (1) TNSN07202A1 (nl)
TW (1) TW200626556A (nl)
UY (1) UY29220A1 (nl)
WO (1) WO2006056845A1 (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
WO2006087630A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Warner-Lambert Company Llc OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
WO2007107843A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Pfizer Products Inc. Methods of treatment with cetp inhibitors
US7834050B2 (en) * 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones
WO2008059372A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt
CN103313977B (zh) * 2010-10-21 2015-06-03 拜耳知识产权有限责任公司 1-(杂环羰基)哌啶
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
CA3085086C (en) 2011-12-06 2023-08-08 Delta Faucet Company Ozone distribution in a faucet
US11458214B2 (en) 2015-12-21 2022-10-04 Delta Faucet Company Fluid delivery system including a disinfectant device
SG11202009179TA (en) * 2018-04-04 2020-10-29 Japan Tobacco Inc Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
CN114425329B (zh) * 2022-03-10 2024-04-19 西安凯立新材料股份有限公司 孕烯醇酮醋酸酯合成用催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
US3262977A (en) * 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE637389A (nl) * 1962-09-13
US3857952A (en) * 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US4062950A (en) * 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) * 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
DE2733747C2 (de) * 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1147342A (en) * 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
JPS5953920B2 (ja) * 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) * 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
ES8207217A1 (es) * 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
EP0056194B1 (en) * 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4452813A (en) * 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
FI844289L (fi) * 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
WO1986000307A2 (en) 1984-06-22 1986-01-16 Sandoz Ag Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US4663318A (en) * 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4957971A (en) * 1986-07-07 1990-09-18 Warner-Lambert Company Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4808621A (en) 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0260066B1 (en) * 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
DE3918364A1 (de) 1989-06-06 1990-12-13 Hoechst Ag 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
JPH054943A (ja) 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
US5155120A (en) * 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5274143A (en) * 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
CA2139104A1 (en) 1992-06-26 1994-01-06 Michael P. Deninno Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
AU683620B2 (en) * 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH08143457A (ja) 1994-11-21 1996-06-04 Microbial Chem Res Found 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
SI0848705T1 (en) * 1995-07-17 2002-04-30 Warner-Lambert Company Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JPH09173638A (ja) * 1995-12-25 1997-07-08 Hudson Soft Co Ltd 相対時間による派生シナリオ起動方法
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
JPH10310578A (ja) * 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
PE107899A1 (es) 1997-09-09 1999-11-17 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de elastasa leucocitaria
DE69822218T2 (de) * 1997-12-05 2005-02-03 Eisai Co., Ltd. Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6372760B1 (en) * 1999-03-31 2002-04-16 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising antidementia medicament
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6544974B2 (en) * 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6451823B1 (en) * 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N-phenoxy-N-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
ATE425966T1 (de) * 2002-11-26 2009-04-15 Pfizer Prod Inc Durch phenyl subtituierten piperidinverbindungen zur verwendung als ppar-aktivatoren
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EA200601678A1 (ru) * 2004-04-16 2007-04-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Новые имидазолы
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008520642A (ja) 2008-06-19
KR20070084455A (ko) 2007-08-24
EP1819681A1 (en) 2007-08-22
MX2007005137A (es) 2007-06-22
MA30108B1 (fr) 2009-01-02
ES2328384T3 (es) 2009-11-12
PA8653401A1 (es) 2006-09-08
US20060111422A1 (en) 2006-05-25
TNSN07202A1 (fr) 2008-11-21
GT200500338A (es) 2006-06-22
TW200626556A (en) 2006-08-01
EA200700875A1 (ru) 2007-12-28
US20090170852A1 (en) 2009-07-02
IL182569A0 (en) 2007-07-24
CA2590533A1 (en) 2006-06-01
WO2006056845A1 (en) 2006-06-01
NL1030487A1 (nl) 2006-05-24
CR9102A (es) 2007-05-30
ATE439347T1 (de) 2009-08-15
DE602005016009D1 (de) 2009-09-24
US7446121B2 (en) 2008-11-04
BRPI0518300A2 (pt) 2008-11-11
AR052244A1 (es) 2007-03-07
CA2590533C (en) 2010-09-07
UY29220A1 (es) 2006-06-30
PE20061057A1 (es) 2006-11-09
AP2007003979A0 (en) 2007-06-30
EP1819681B1 (en) 2009-08-12
AU2005308575A1 (en) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030487C2 (nl) Nieuwe, op pyrazool gebaseerde HMG-Co-A-reductaseremmers.
MX2008013532A (es) Inhibidores de c-fms cinasa.
US20060287378A1 (en) Novel pyrroles and imidazoles
NO832632L (no) Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser
AU688505B2 (en) Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine
CA2548218A1 (en) Imidazole-based hmg-coa reductase inhibitors
IJsselstijn et al. Click chemistry with ynamides
EP1912937A1 (en) Novel substituted azetidinones
EP0323799B1 (de) Imidazolderivate II
NL8004165A (nl) Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen.
US20050154042A1 (en) N-alkyl pyrroles as HMG-CoA reductase inhibitors
WO2006087630A2 (en) OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
Krivolapova et al. Azirine-triazole hybrids: selective synthesis of 5-(2 H-azirin-2-yl)-, 5-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-1, 2, 3-triazoles and 2-(5-(2 H-azirin-2-yl)-1 H-1, 2, 3-triazol-1-yl) pyridines
FR2740135A1 (fr) Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2008104875A1 (en) Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors
M Pastor et al. Isoprene-mediated lithiation of 1-alkylimidazoles: Chiral induction of the alkyl substituent
WO2007042910A1 (en) Imidazoles and their use as hmg-coa reductase inhibitors
AU748710B2 (en) Imidazole compounds
WO2006059210A2 (en) Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
HU208953B (en) Process for producing 2-(substituted-2-oxo-1-azetidinyl)-3-hidroxy alkenic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060831

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601