TW200424172A - PPAR activators - Google Patents

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TW200424172A
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methyl
acid
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compound
alkyl
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Scott William Bagley
Thomas Andrew Brandt
Robert Wayne Dugger
William Andrew Hada
Cheryl Myers Hayward
Zhengyu Liu
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Pfizer Prod Inc
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Description

200424172 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係過氧物酶體增殖物活化受體（PPAR)促動劑（特 別係PPAR α促動劑）、包括這些促動劑的醫藥組合物與這些 促動劑治療在哺乳類中（包括人類）的動脈粥樣硬化症、高膽 固醇血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、肥胖症、骨質疏 鬆症及徵候群χ(也係已知的代謝徵候群）之用途。 【先前技術】 已涊知動脈粥樣硬化症（一種動脈疾病）係在美國及西方 鲁 區人/州的死因苐一位。已熟知造成動脈硬粥樣硬化症及閉塞 性心臟疾病的病理結果。在該結果的最早期階段係在頸動 脈、冠狀動脈及腦動脈與在大動脈中形成f，脂肪條紋"。這 些病變顯現出黃&，由於主要係在平滑肌細胞内及在動脈 和大動脈之細胞内膜層的巨噬細胞中發現有脂質沉積物的 存在再者，假设在脂肪條紋内發現的大部份膽固醇依次 引起'纖維斑”的發生，其係由累積負荷脂質及以外細胞脂 質液、膠原蛋白、彈力蛋白和蛋白多糖圍繞的細胞内膜平 滑肌細胞所組成的。這些細胞加上基質形成覆蓋更深的細 胞殘骸沉積物及更多的細胞外脂質之纖維帽。脂質主要係 自由及酯化膽固醇。纖維斑形成緩慢，並有可能及時變鈣 化和壞死m’複合性病變”’其成為動脈閉塞及傾向 壁上血栓形成和動脈肌肉痙攣的原因，使惡化的動脈粥樣 硬化症特徵化。 流行病學證據已完整地建立高脂血症係造成由於動脈粥 89434.doc 200424172 樣硬化症的心血管疾病（CVD)的風險主因。在最近醫學專家 的先導者已重新強調以降低血漿膽固醇值（特別係低密度 脂蛋白膽固醇）作為預防CVD的基本步驟。目前已知”正常 值’’的上限已明顯比以前判斷的值更低。因此，目前已真正 了解大部份的西方群眾具有特別高的風險。另外無關的風 險因子包括葡萄糖耐受性、左室肥大、高血壓及男性。心 血管疾病係糖尿病患之中尤其普及的疾病，至少部份係因 為在该群眾中有許多無關的風險因子存在。成功的治療在 般群眾及特別係糖尿病患中的高脂血症因此具有特別的 w學重要性。 雖然早期的胰島素發現及其接著在糖尿病患中廣泛的使 用，以及在稍後發現及使用作為口服降血糖劑的磺醯尿素 ^頁又脈類及塞唾缔一鋼類（如曲格列酉同（tr〇glitazone)、羅 才口歹】S同（rosiglitazone)或皮歐格列g同（pi〇giitazone))，但是 可能未證實糖尿病的治療。胰島素的使用典型係需要許多 曰劑ϊ °適當的胰島素劑量的決定需要時常評估在尿或血 中的血糖。投予過多的胰島素劑量引起低血糖症，其影響 la圍從中度的血糖異常至昏迷或甚至死亡。非胰島素依賴 型糖尿病（II型糖尿病！^11)〇]^)的治療經常由結合飲食、運 動、口服降血糖劑（例如，噻唑烯二酮類）及在更嚴重的病例 中的胰島素所組成的。但是，臨床上有效的降血糖劑可以 具有限制彼等用途的副作用。在胰島素依賴型糖尿病（1型） 之病例中，胰島素係主要的治療過程。 U.S· 5,658,944、WO 92/10468、WO 97/3 6579、WO 98/05331 89434.doc 200424172 及WO 00/23407揭示用於治療動脈粥樣硬化症、肥胖症及糖 尿病之試劑。 τ.可莫托（Komoto)等人之 chem. Pharm· Bull.，48(12) 1978-1985(2000)及 JP14173426A揭示特定的氯貝特（fibrate) 化合物’其包括六氫吡啶部份。國際發表案第W〇 93/12〇86 號揭示治療及預防各種血栓形成、栓塞、動脈骨化、高血 壓等有用的芳醯胺衍生物。國際發表案第w〇 〇2/3〇896號揭 不用作以末梢起作用的止痛劑及神經源性疼痛控制劑的 2,2-二苯基丁醯胺衍生物。美國專利第5,411，972號揭示用於 治療高脂血症之芳醯胺衍生物。美國專利第6,362,2〇3號揭 示具有末梢止痛作用之4-羥基-4-苯基六氫吡啶衍生物。美 國專利第5,994,356號揭示具有聚集抑制活性之羧酸衍生 物。 國際發表案第WO 02/064549及02/064139號揭示特定的 化合物，其係PPAR α活化劑。 美國專利第3,801，581號揭示以氮雜環烷基殘基取代之特 定的α-苯基脂肪酸及彼等的衍生物，以其用作抗發炎及消 炎劑。國際發表案第WO 01/81310號揭示特定的丨_芳酸基_ 六氫σ比啶基苄脒，以其抑制因子Xa或胰蛋白酶。 國際發表案第WO 01/90101號揭示用作胰蛋白酶抑制劑 之芳基甲胺衍生物。國際發表案第WO 01/857 16號揭示用於 治療癌症之以硝基取代之2-六氫吡啶酮化合物。國際發表 案第WO 00/14〇66號揭示具有類鴉片受體活性之4,4•雙芳 基六氫。比啶衍生物。美國專利第6，153,755號揭示用於製 89434.doc 200424172 傷六氯吼咬化合物及其中間物之方法。 類:!弟W〇 _25〇A1號揭示鹵基派力多加― 胃^及㈣的用途。國際發表案第w〇G2/28 、 方基_六氫吡啶鈐蘭原醇及其中間物之方法。 美國專利第6,376,494號揭示作為血清素作用劑之以環烷 基取代之方基.六氫㈣m定及四氫κ，可用於治 療焦慮症、抑鬱症、認知缺陷及攝護腺癌。美國專利第 6,303,637號揭示用於治療自身免疫性異常、心律不整及類 似疾病的雜環系鉀通道抑制劑。美國專利第6,323,229號揭 不⑺療或預防偏頭痛、抑鬱症及其它需要5_ΗΤι促動劑或拮 抗劑的異常有用的Ν_醯基及Ν_芳醯基芳烷基醯胺類。美國 專利弟6,153,758號揭示作為用於立體化控制反應的對掌性 催化劑之雜芳族-芳族系二膦類。 經發表之歐洲專利申請案〇 548 798揭示各種含雜環系之 抗病毒劑。 國際發表案第WO 93/07141號揭示抑制腫瘤壞死因子產 生有用的雜環系3-苯基吡咯烷-2-酮類。國際發表案第w〇 92/1 9594號揭示抑制磷酸二酯酶IV及腫瘤壞死因子（TNF) 之°比嘻烧S同衍生物。美國專利第5,42〇，154號係關於抑制腫 瘤壞死因子（TNF)產生的（4-經取代之苯基）-2-吡咯烷酮衍 生物。美國專利第4,476,311號提供止痛及抗發炎的4-羧基 吡咯烷-2-酮化合物。 因此’雖然有各種抗動脈粥樣硬化症及糖尿病治療法， 但是在該技藝領域中仍對替換的治療法有持續的需求及持 89434.doc 200424172 續的研究。 【發明内容】 本發明係提供式I化合物
其異構物，該化合物或異構物之前體藥物，或該化合物、 異構物或如體樂物在醫樂上可接受之鹽類； 其中m及η係各自獨立為1或2 ; V及Υ係各自獨立為a)亞甲基或七）羰基； F及G係各自獨立為a)氫，b)鹵基，c)視需要以1至9個氟基 取代之（CVC4)烷基，d)(C3-C6)環烷基，e)羥基，fXCVCd 烷氧基或g)(C「C4)烷硫基； X 係 a)-Z 或 ; B係a)含氧基，b)硫代，c)亞硫醯基，d)磺醯基，e)亞甲 基或 f)-N(H)-; Z係 a)-C(0)0H，13)-0(0)0-((^-04)烷基，c)-C(0)0-(C〇-C4) 烧基-芳基’ d)-C(0)-NH2，e)經胺基幾基，f)四吐基，g)四 17坐基胺獄基’ h)4,5-二氫-5-氧基-1，2,4-σ惡二唾-3-基，i)3-氧 基異噁唑烷-4·基胺羰基，j)_c(0)N(H)S〇2R4或 k)-NHS02R4 ;其中R4係aXCVCO烧基，b)胺基或c)單-N-或 二烷胺基，其中將在R4中的（Cl-C6)烷基取代基 89434.doc -10- 200424172 視需要獨立以1至9個氟基取代； R係a)H ’ bKCVCd烧基或c)(C3-C6)環烷基； R係a)H，b)(C3_C6)環烷基或幻完全或部份飽和或完全不 飽和1至4員直鏈或支鏈碳鏈，其中可將碳鏈中的碳原子（群） 視需要以1或2個獨立選自氧及硫之雜原子置換，以及其中 將硫視需要以氧基經單_或二-取代； 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要獨立如以下 方式取代：a)將碳原子（群）視需要獨立以鹵基經單…二_戍 三-取代，b)將碳原子（群）視需要以羥基或（Ci_C4)烷氧基經 單-取代，及c)將碳原子（群）視需要以氧基經單_取代；及 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要以Q經單_取 代； 其中Q係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 的完全或部份飽和或完全不飽和3至8員環，或係由獨立選 用的兩個融合的部份或完全飽和或完全不飽和3至6員環所 組成的雙環系環，其中雙環系環視需要具有丨至4個獨立選 自氧、硫及氮之雜原子； 其中將Q環視需要獨立以a)鹵基，b)(C2_C6)烯基，c)(Ci_C6) 烷基，d)羥基，e)(Cl_C0)烷氧基，f)(Ci_C4)烷硫基，g)胺基， h)硝基，i)氰基，j)氧基，k)羧基，1)(Ci_C6)烷氧基羰基或 m)單或二-N，N_(Ci-C6)烧胺基經單_、二_或三-取代；其 中將在Q環上的（Cl-C6)烷基及（Cl_C6)烷氧基取代基視需要 獨立以a) #基，b)羥基，c)(Ci_C6)烷氧基，d)(Ci_C4)烷硫基， e)月女基’ f)石肖基，g)氰基，h)氧基，i德基，j)(Ci_C6)烧氧基 89434.doc -11 - 200424172 羰基或k)單-N-或二-Ν，Ν·(〇ν〇6)烷胺基經單-、二-或三、取 代；其中也將在Q環上的（q-C6)烷基取代基視需要以1至9 個氟基取代； 或其中將R與R連接在一起，形成3至6員完全飽和碳環 系環，視需要具有1個選自氧、硫及氮之雜原子，形成雜環 系環； E係a)羰基，b)磺醯基或勾亞甲基； W係 a)鍵 ’ b)羰基，C)_N(H)_，dhNGCi-CJ烷基），e)(C2-C8) 烯基’ f)含氧基，gHCi-CJ烷基-Ο-，w-nh-ccvc^)烷基或 i)-(CVC6)烷基；其中可將在w中的（Ci_c6)烷基及（€2-(：8)烯 基視需要獨立以a)氧基，b)鹵基，cXCrCd烷氧基羰基， d)(CVC6)烧基 ’ e)(C2_C6)烯基，f)(C3_C7^烧基，g)經基， hXCVC6)：^氧基，i)(Ci_C4)烧硫基，胺基，k)氛基，丨）确 基’ m)單-N-或二-Ν,Ν-ββ6)烷胺基或nhNKKCVC)烷胺基 經單-或二_取代； 或其中W係CR7R8，其中將R7與R8連接在一起，形成3至6 員完全飽和碳環系環； A係a)單或二-N，N_(Cl_c6)烷胺基，b)(c2-C6)烷醯基胺 基’ OCCrC6)烷氧基，d)視需要具有1至4個獨立選自氧、硫 及氣之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環， 或e)由獨立選用的兩個融合的部份或完全飽和或完全不飽 和3至6員環所組成的雙環系環，其中雙環系環視需要具有1 至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；及 其中將A環視需要獨立以a)氧基，b)羧基，c) _基， 89434.doc -12· 200424172 dXCrCO烷氧基羰基，eKCVCO烷基，f)(C2-C6)烯基， g)(C3-C7)環烷基，h)(C3-C7)烷氧基（CVC6)烷基，i)羥基， jXCVCO烷氧基，kXCVCU)烷硫基，lXCVCd烷基磺醯基， m)胺基，n)氰基，〇)硝基或p)單_N_或二_N，N_(Cl_C6)烷胺基 經單-、二-或三-取代；其中也將在A環上的（Ci-Cd烷基及 (C^C：6)烷氧基取代基視需要以a)鹵基，b)羥基，c)視需要以 1至9個氟基取代之（Cl_C6)烷基，d)(C3_C6)環烷基，e)(Ci-C6) 烧氧基，f)胺基或g)單-N-或二烧胺基經單-、 二-或三-取代； 或其中將A環視需要以視需要具有1至4個獨立選自氧、硫 及氮之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環經 單-取代；其中也將該3至8員環視需要獨立以a)鹵基，…羥 基，c)視需要以1至9個氟基取代之（Ci_C4)烧基，旬⑹^) 環烧基，β((ν(：6)烧氧基，f)胺基，g)單善或二n，n_(Ci_C6) 烧胺基或hXCi-C4)烧硫基經單-、二_或三·取代； 其先決條件係·. 1) 當V及Y係各自為亞甲基，以及m&n係各自為丨，形成 6-員環六氫吡啶基環時，則將該環在除了私位置之外以苯基 環（指定為J)取代； 2) 當E係羰基，w係鍵及時（其中…及化2 係各自為氫，B係_〇_或·N(H)_及z係_c(⑺〇H或 -C(0)0-(Cl-C4)垸基）’則？或G的其中之—必須係仆⑷心 炫基，b)(c3-c6)環烷基，c)(Ci_C4)烧氧基或d)⑷lA)炫硫 基。 89434.doc 200424172 更特定言之，本發明係提供具有更多條件之化合物： 3)當E係羰基，w係鍵，X係-z及z係-C(〇)〇h、 -CCCOCHCVCU)烷基、-C(0)Nh2時，則WG的其中之一必 須係aHCi-CJ烧基，b)(C3_C6)環烧基，氧基或 d)(Ci_C4)烧硫基。 更特定言之，本發明係提供其中¥及γ係各自為亞甲基， 或其中V及Y的其中之一係羰基及另一個係亞甲基之化合 物。 更特定言之，本發明係提供其中 E係幾基； W係 a)鍵，b)含氧基，C)_N(H)-，烷基， eHCrCJ烧基，f>(Cl-C4)烧基-Qjgxw·，其中將r7 與R8連接在一起，形成3員完全飽和碳環系環；及 A係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子的部 份或完全飽和或完全不飽和3至8員環； 其中將A環視需要獨立以a)氧基，b)羧基，c)卣基， 氧基幾基，e)(Cl_C0)烧基，f)(C2_C6)烯基， gKCVC7)環烧基，h)(C3_C7)^氧基（CVD烧基，丨）經基， jKcvC6)烧氧基，kKcvc：4)烧硫基，；ixCl_C4成基續醯基， m)胺基’ η)氰基，〇)硝基或p)單_N-或二-N，N_(Ci_C6)烧胺基 經單-、二-或三-取代；其中也將在A環上的（Ci_C6)烷基及 (Ci-C6)烧氧基取代基視需要獨立以a)鹵基，b)輕基，c)視需 要以1至9個氟基取代之（CrC4)烧基，d)(C3_C6)環烧基， eXCVC6)院氧基，f)胺基或g)單養或二队义％%)烧胺基 89434.doc -14- 200424172 經單-、二-或三-取代； 或其中將A環視需要以視需要具有1至4個獨立選自氧、硫 及氮之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環經 單-取代；其中也將該3至8員環視需要獨立以a)齒基，b)· 基，c)視需要以1至9個氟基取代之（CVC6)烷基，d)(C3-C7) 環烷基，e)視需要以1至9個氟基取代之（Ci-Cd烷氧基，f) 胺基’ g)單-N-或二-Ν，Ν-((^-(：6)烷胺基或hKCVCd烷硫基經 單-、二-或三-取代之化合物。 更特定言之，本發明係提供其中 A係a)視需要獨立以1或2個烷基，2)-CF3， 3)-〇CF3，4HCVC6)烧氧基，5)(C3-C7)環烷基，6)_ 基或 7) 羥基取代之苯基，或b)視需要獨立以1)1或2個甲基，或2)視 需要獨立以1或2個aHCVCO烷基，b)-CF3，c)-OCF3， dHCVD烧氧基，e)(C3_C7)環烧基，f)函基，g)_(Ci-C4)烧 硫基或h)羥基取代之苯基取代之噻唑基； 之化合物。 更特定言之，本發明係提供其中 F及G係各自獨立為a)氫，b)鹵基，c)(Cl_C4)烷基或 d)(CVC4)烷氧基； X係 a)-Z或 ; B係a)含氧基，b)硫代或c)-n(H)-; Z係 a)-C(0)〇H，13)-0(0)0-((^/4)烷基，c)-C(0)NH2或 d) 四唾基； R1係a)氫或b)甲基；及 89434.doc -15- 200424172 R2係a)氫或b)完全或部份飽和或完全不飽和is 4員直鏈 或支鏈碳鏈，其中可將碳鏈中的碳原子（群）視需要以丨或^ 個獨立選自氧及硫之雜原子置換； 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要叫經單-取 代； 其中Q係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 的部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環，· 之化合物。 更特定言之，本發明係提供其中 R1係a)氫或b)甲基；及 R係a)氫，b)甲基或c)-〇-CH2-笨基； 之化合物。 更特定言之，本發明係提供其中 瓜係卜…，以及係各自為亞甲基，形成六氯 環； X係-B-CCRiRq-Z ; B係含氧基；及 將苯基環（指定為J)附接於六氫吡啶基環的位置上； 之化合物。 特定言之，本發明係提供式化合物
89434.doc -16- 200424172 其中R及R係各自獨立為a)氫或b)曱基； F及G係各自獨立為a)氫或b)甲基；及 Z#_C(0)〇H 〇 特疋§之’本發明係提供這些式a化合物，其中 W 係 a)含氧基，b)_N(H)·，ch^HHCVCd 烷基，dHCVCO 烷基或烷基;及 Α係視需要以aHCi-CJ烷基，b)-CF3, c)-OCF3, dHCi-Cd 烧氧基’ e)環丙基，f)鹵基，g)-(Ci_C4)烷硫基或…羥基取代 之苯基。 特定言之，本發明也提供這些化合物，其中 W係鍵； A係視需要以a)l或2個甲基或b)視需要以烧 基，2)_CF3，3)-OCF3，4)-((ν〇4)烷氧基，5)環丙基，6)鹵 基或7)-(Ci_C4)烧硫基取代之苯基取代之嗟^坐基。 更特定言之，本發明係提供其中 m係1，η係1，以及V及Y係各自為亞甲基，形成六氫吡啶 基環； X係-Ζ ;及 將苯基環（指定為J)附接於六氫ϋ比α定基環的3 -位置上； 之化合物。 特定言之，本發明係提供式Ι-B化合物
G 89434.doc -17- 200424172 其中F及G係各自為4氫，b)曱基，c)氟基或d)甲氧基；及 Z 係 a)-C(〇)〇H，烷基或 c)-C(0)NH2。 更特定言之’本發明係提供式1-；8化合物，其中 w係aHCVco烧基-或bHCl_c4)烧基办，·及 A係視需要以 a)_(Ci_C4)烷基，b)-CF3，c)_〇CF3，d)_(Ci_C4) 烧氧基’ e)環丙基，f)^基或g)羥基取代之苯基。 更特定言之，本發明係提供式化合物，其中 W係鍵；及 A係視需要以a)1或2個甲基或b)視需要以lHCi-CJ烷 基 ’ 2)-CF3，3)-〇CF3，4)-((^-(：4)烷氧基，5)環丙基或 6)鹵 基取代之苯基取代之嗟唾基。 特定言之’本發明係提供式化合物
其中R1及R2係各自獨立為a)氫或b)甲基； F及G係各自獨立為a)氫或b)甲基；及 Z 係-C (Ο) Ο Η 〇 更特定言之，本發明係提供式J — C化合物，其中 W係 a)含氧基 ’ b)-N(H)-，c)_n(h)_(Ci_c4)烷基，dHCVCd 烧基-或eXCi-C4)烧基;及
Α係視需要以 aHCVC4)院基，b)-CF3，c)_〇cF3，dHCVD 89434.doc -18 - 200424172
之苯基。 更特定言之，本發明係提供式I-C化合物，其中 W係鍵；及 A係視需要以a)1或2個甲基或b)視需要以烷 基 ’ 2)-CF3，3)_OCF3，4)_(Ci-C4)烷氧基，5)環丙基，6)鹵 基或7HCrC4)烷硫基取代之苯基取代之噻唑基。 特定言之，本發明係提供式I-D化合物
其中F及G係各自獨立為a)氫，b)甲基，c)氟基或d)甲氧 基；及 Z 係 a)-C(0)0H，hO-CCCOCKCVCd 烷基或 c)-C(0)NH2。 更特定言之，本發明係提供這些式1_D化合物’其中 W 係 a)-(Ci_C4)烧基-或 b)-(Ci-C4)院基-〇-，及 A係視需要以aMCVC4)烷基，b)-CF3, c)-OCF3, dMCVCd 烷氧基，e)環丙基，f)鹵基，gMCi-C4)烧硫基或h)經基取代 之苯基。 更特定言之，本發明係提供這些式I-D化合物，其中 W係鍵；及 A係a)視需要以1)1或2個甲基或2)視需要以iMCi-C4)烧 89434.doc -19- 200424172 基，ii)-CF3，iii)-〇CF3，iv)-(Cl-C4)烷氧基，”環丙基或 vi) 鹵基取代之苯基取代之噻唑基，或b)視需要以烧 基，2)-CF3，3)-OCF3，4HCl-C4)烧氧基，5)環丙基，6)i 基或7)_((^<4)烷硫基取代之苯基。 更特定言之，本發明係提供如以下的化合物： 2-{3-[1-(4-異丙基苯基胺甲酿基）_六氫π比。定_3_基]-笨氧 基}-2 -甲基丙酸， (S)-2-{3-[l-(4-異丙基苯基胺甲醯基）_六氫。比。定_3_基]•笨氧 基}-2_甲基丙酸； φ (R) -2- {3-[1-(4 -異丙基苯基胺甲醯基）-六氫^比咬」-基]_笨氧 基}-2 -甲基丙酸； 之-甲基^^-^-^七斗-三氟曱基苯基兴乙醯基^六氫吼咬-% 基}-苯氧基）-丙酸； (S) -2-曱基-2-(3-{l-[(4-三氟甲基苯基）_乙酸基]-六氫吧咬 -3-基卜苯氧基）-丙酸； (R) -2-甲基-2-(3-{1·[(4-三氟甲基苯基）-乙酿基]-六氫^比^定 -3-基}_苯氧基)-丙酸； · 2-(3-{1-[(4·異丙基苯基）_乙醯基]-六氫°比°定-3-基}-笨氧 基）-2-甲基丙酸； (S) -2-(3-{l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基l·六氫π比啶-3-基卜笨氧 基）-2 -甲基丙酸； (R)-2-(3-{l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]_六氫％啶-3-基卜苯 氧基）-2-曱基丙酸； 2-(3_{1_[3-(4 -異丙基苯基）-丙酸基]-六氫°比°定-3 -基卜笨氧 89434.doc -20- 200424172 基）-2-曱基丙酸； 氫吡啶-3-基卜笨 氫吡啶_3-基卜笨 吡啶·3-基卜笨氧 (S)-2-(3-{l-[3-(4-異丙基苯基）-丙醯基]•六 氧基）-2-曱基丙酸； (R)-2-(3-n-[3-(4-異丙基苯基）_丙醯基]_六 氧基）-2-曱基丙酸； 2_(3-{1-[(4 -異丙基本氧基）-乙驢基]-六氫 基）-2-甲基丙酸； (S)_2_(3-{l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]_六氫^比心 疋基卜笨氣 基）-2-甲基丙酸； (Κ)-2-(3-{1-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]_六氫 匕疋基卜笨 氧基:)-2-甲基丙酸； 2-(3-{1-[2-(4-異丙基苯氧基）_2_甲基丙醯基]_六氫σ比啶_3_ 基}-苯氧基）-2-甲基丙酸； (S)_2-(3-{l-[2-(4-異丙基苯氧基）-2-甲基丙醯基]_六氫处。定 -3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸； (11)-2-(3-{1-[2-(4-異丙基苯氧基）-2-甲基丙醯基]-六氫吼啶 -3-基卜苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-甲基_2_(3-{1-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]_六氫吼啶_3_ 基}-苯氧基）-丙酸； (8)-2-甲基-2-(3-{卜[3-(4-三氟1甲基苯基）_丙醯基]_六氫0比啶 _3-基卜苯氧基）-丙酸； (11)-2-甲基-2-(3-{卜[3-(4-三氟甲基苯基）_丙醯基]_六氫口比 啶-3-基}-苯氧基）-丙酸； 2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯氧基）-乙醯基]-六氫吼啶 89434.doc -21 . 200424172 -3-基卜苯氧基）-丙酸； (S)-2-甲基-2-(3-{l-[(4-二氟甲氧基苯氧基）_乙酸基]•六氫 吼啶-3-基}-苯氧基）-丙酸； (R)-2_曱基-2-(3-{1_[(4-二氟甲氧基苯氧基）_乙醯基]-六氫 °比°定-3 -基}-苯氧基）-丙酸’ (3-{ 1-[(4·異丙基苯基）-乙醯基]-六氫π比咬_3_基卜苯氧基）_ 醋酸； (8)-(3-{1-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]_六氫11比啶-3_基}-苯氧 基）-醋酸； (R)-(3-{l-[(4-異丙基苯基）·乙醯基]-六氫。比啶-3-基卜苯氧 基）-酷酸； 3_[3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1_羧酸4_異丙 基苯酯； (8)-3-[3-(1-魏基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫吼咬-1_鲮酸4-異丙基苯S旨； (R) -3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）·苯基]-六氫σ比啶-1-羧酸4-異丙基苯酯； (S) _2_(3_{l-[(4 -特丁基苯基）_乙龜基]六氫σ比υ定_3-基}苯氧 基）-2 -甲基丙酸； (R) -2-(3-{l-[(4-特丁基苯基）·乙醯基ρ六氫吼啶-3-基卜苯 氧基:1-2-甲基丙酸； 2-(3-{1-[(4-特丁基笨基）_乙醯基]_六氫处咬-3-基}-本氧 基）-2 -曱基丙酸； (S) -2_甲基-2-(3-{K[(4-三氟甲氧基苯基>乙醯基]-六氫"比 89434.doc -22- 200424172 啶-3-基卜苯氧基）-丙酸； (R) -2-甲基-2_(3-{1-[(4_三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫口比 啶-3-基}-苯氧基）-丙酸； 2- 甲基·2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3_ 基}-苯氧基）-丙酸； (S) _3-[3-(l·魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼咬-1·叛酸4-異丙基苄酯； (R) -3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吨啶-卜羧酸4- 異丙基苄酯； 3- [3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）·苯基]_六氫吼啶-卜羧酸4-異丙 基苄S旨； (S) -3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫吼啶-卜羧酸4_ 異丙基苯S旨； (R) -3-[3-(l-羧基-1-曱基乙氧基苯基]-六氫吨啶-1-羧酸4_ 異丙基苯酯； 3 _ [3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫。比啶-1-羧酸4-異丙 基苯酯； 2- {3-[1-(4-異丙基苄基胺甲醯基）_六氫π比唆-3-基]-苯氧 基卜2-曱基丙酸； (S) -2-{3-[l-(4-異丙基苄基胺曱酿基）_六氫tr比咬-3-基]-笨氧 基}-2-甲基丙酸； (11)-2-{3-[1-(4-異丙基苄基胺甲醯基）-六氫叱淀-3-基]-苯氧 基}-2-甲基丙酸； 3- [3-(1-叛基-1 -甲基乙氧基）_苯基]-六氫吼咬-1 -魏酸4-二氟 89434.doc -23 - 200424172 甲基苄酯； (S)-3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六鼠0比°定-1-竣酸4_ 三氟甲基苄酯； (R) -3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氮°比咬-1-竣酸4· 三氟甲基苄酯； (S) -2-甲基-2-{3_[1-(4·三氟甲氧基苄基胺曱醯基）-六氫口比 。定-3 -基]-苯氧基}-丙酸， (R) -2-甲基-2-{3-[1·(4-三氟甲氧基苄基胺甲醯基）-六氫。比 啶-3-基]-苯氧基}-丙酸； 2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基苄基胺甲醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧基}丙酸； (S) -2 -甲基- 2·(3-{1-[4-甲基-2-(4·二氣甲基苯基-爹炭 基]-六鼠。比°定-3 -基}-苯氧基）-丙酸， (R) -2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠σ比σ定-3 -基}-苯氧基）-丙酸， 2- 甲基-2-(3-{1-[4_甲基-2·(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]- 六氫17比17定-3-基}•苯氧基）-丙酸； 3- [3-(1-魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氮吼11 定-1-竣酸4 -環丙 基苄酯； (S) -3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吨啶-1-羧酸4- 環丙基苄酯； (R) - 3- [3-(l -竣基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六鼠。比唆-丨-竣酸4_ 環丙基苄酯； (S) -(2-甲基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 89434.doc -24- 200424172 基]-六氫吼啶-3-基卜苯氧基；)_醋酸； (R) -(2-甲基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氲π比σ定-3-基}_苯氧基）·醋酸； (2-甲基_5-{1-[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）_噻唑-5-羰基]-六 氫σ比咬-3 -基卜苯氧基）_醋酸； (S) -2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基_2-(4-三氟甲基苯基）_噻 唑-5-羰基]-六氫啦啶-3-基卜苯氧基）-丙酸； (R) -2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4·甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻 嗤-5-幾基]-六氩σ比唆-3-基}-苯氧基）-丙酸； 2- 甲基-2-(2-曱基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）·嗟口坐 -5 -被基]-六鼠吼唆^-基丨-苯氧基卜丙酸； (S) -3-(3-羧基甲氧基-4-甲基苯基）-六氫咐啶-1_羧酸4-三氟 甲基苄酯； (R) -3-(3-羧基甲氧基-4-甲基苯基）-六氫吼唆-1-魏酸4-三氟 甲基苄醋； 3- (3-羧基甲氧基-4-甲基苯基）_六氫π比啶-1-羧酸4-三氟甲基 苄酯； (S) -3-[3-(l-叛基-1-甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六氫17比17定-1_ 羧酸4-三氟甲基苄酯； (R)-3-[3-(l-魏基-1-甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六氫 羧酸4-三氟甲基苄酯； 3- [3-(1-叛基-1-甲基乙氧基）-4 -甲基苯基]-六氫。比咬-1-竣酸 4- 三氟甲基苄酯； 2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噻唑-5-羰基]-六 89434.doc -25- 200424172 鼠啦°定-3 -基}-苯甲酸， (S)_2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]•六氫σ比啶-3-基}-苯甲酸； (R) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫σ比啶-3-基卜苯甲酸； 3-(3-羧基-4-甲基苯基）·六氫吡啶-1-羧酸4_三氟甲基苄酯； (S) -3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氳吨啶-1-羧酸4-三氟甲基苄 酯； (R)-3 - (3 -竣基-4-甲基苯基）-六氮11比唆-l -魏酸4-三氟甲基节 酯； (R) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5·羰 基]-六鼠σ比11定-3 ·基}-苯甲酸； (S) -2·甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫°比啶-3-基}-苯甲酸； 2_甲基_5_ {1_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六 鼠α比σ定-3 -基}-苯甲酸， (S)-2-曱基-5-{1-[4-甲基_2-(4-三氟曱基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氬吼啶-3-基}-苯甲酸； (R)_2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4 -三氟^甲基苯基）-嗟口坐-5 -罗炭 基]-六氫σ比啶-3-基卜苯曱酸； 2-曱基- 5- {1-[4 -甲基- 2- (4-三氟甲基苯基）-嗟嗤-5 -戴基]-六 鼠。比σ定-3 -基}-笨甲酸， (R)-3-(3-羧基-4·甲基苯基）-六氫π比啶-1-羧酸4-三氟曱基苄 酯； 89434.doc -26- 200424172 (S)-3_(3-魏基-4-甲基苯基）-六氫竣酸4-三氟甲基节 酯； 3-(3 -魏基-4-甲基苯基）-六氯吼淀-丨-魏酸4-三氣甲基节酯； 2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六鼠°比ϋ定-3 -基}-苯甲酸， (S)-2-甲氧基·5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氳σ比啶-3-基卜苯甲酸； (R) -2 -甲氧基- 5- {1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嗟°坐-5-幾 基]-六鼠17比。定-3 -基}-苯甲酸， 2 -亂基- 5- {l-[4 -甲基- 2- (4-三氣甲基苯基）-嗟0坐-5-幾基]六 鼠^比°定-3 -基}-苯甲酸， (S) -2-氟基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氣甲基苯基）-嗟。坐-5 -罗炭 基]-六氫σ比啶-3-基}-苯甲酸； (R) -2-氟基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基卜苯曱酸； 2 -甲基- 5- {l-[4 -甲基- 2- (4-三氟甲基苯基）-售。坐-5-獄基]-六 鼠°比。定-3 -基} •苯酿胺， (S) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噻唑-5-羰 基]-六氩。比啶-3-基}-苯醯胺； (R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六星i °比°定_ 3 -基}-苯酿胺， (R) -3-(3-羧基-4-甲基苯基）·六氫啦啶-1-羧酸2-(4-三氟甲基 本基）-乙醋， (S) -3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸2-(4-三氟曱基 89434.doc -27- 200424172 (S)-3-(3-叛基-4 -甲基苯基）-六氫ϋ比咬_ι_幾酸2_(4_三氟甲基 苯基）-乙酯； 3-(3-魏基-4-甲基笨基）-六氫。比11定_1_叛酸2_(4_三氟甲基苯 基）-乙酯。 本發明也提供式III化合物
其具有外消旋性或係其對映異構物，或該化合物在醫藥 上可接受之鹽，其中 P係甲基、乙基或节基； F及G係各自獨立為a)氫，b) _基，c)視需要以1至9個氟基 取代之（cvc4)烷基，d)(C3_C6)環烷基，e)羥基，f)(Ci_C4) 烧氧基或g)(CVC4)烷硫基； R1 係 a)H，b)(Cl-C4)烷基或 c)(C3-C6)環烷基； R係a)H，b)(C3_C：6)環烷基或c)完全或部份飽和或完全不 飽和1至4員直鏈或支鏈碳鏈，其中可將碳鏈中的碳原子（群） 視而要以1或2個獨立選自氧及硫之雜原子置換，以及其中 將硫視需要以氧基經單-或二·取代； 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要取代如下··勾 將石反原子（群）視需要獨立以鹵基經單…二_或三-取代，b) 將碳原子（群）視需要以羥基或（c「c4)烷氧基經單_取代，及 C)將奴原子（群）視需要以氧基經單-取代；及 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要以q經單_取 89434.doc -28- 200424172 代； 其中Q係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 的完全或部份飽和或完全不飽和3至8員環，或係由獨立選 用的兩個融合的部份或完全飽和或完全不飽和3至6員環所 組成的雙環系環，其中雙環系環視需要具有1至4個獨立選 自氧、硫及氮之雜原子； 其中將Q環視需要獨立以a)鹵基，b)(C2_C6)烯基，c)(Ci_C6) 烧基’ d)經基，e)(Cl-C6)烷氧基，f)(Ci-C4)烷硫基，g)胺基， h)确基，i)氰基，j)氧基，k)羧基，1)(Ci_C6)烷氧基羰基或 m)單-N·或二N.NJCVD烧胺基經單·、二或三_取代；其 中將在Q環上的（Ci-C6)烷基及（Ci-CJ烷氧基視需要獨立以 a)鹵基’ b)經基’ c)(CVC6)烧氧基，dXCVCd院硫基，e)胺 基’ f)硝基，g)氰基，h)氧基，i)羧基，j)(Cl_c6^氧基羰 基或k)單-N-或二-Ν，Ν_((ν(：6)烷胺基經單-、二-或三-取 代；其中也可將在Q環上的（CrCO烷基取代基視需要以1至9 個氟基取代； 或其中將R1與R2連接在一起，形成3至6員完全飽和碳環 系環，視需要具有1個選自氧、硫及氮之雜原子，形成雜環 系環。 更特疋s之’本發明係提供下式的這些化合物
HI (S) 89434.doc -29- 200424172
其中R1及R2係各自為勾氫或b)甲基，· F及G係各自為勾氫，b)甲基或c)鹵基； P2係甲基、乙基或苄基； 或其在醫藥上可接受之鹽。
甚至更特定言之，本發明係提供如以下的化合物： 2-甲基-2_(3-六氫吡啶-3_基苯氧基>丙酸甲酯，· (3S)-2_甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）_丙酸甲酯； (3R)-2-甲基-2-(3-六氫吼啶-3-基苯氧基丙酸甲酯； 2-甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）·丙酸乙酯； (3S)-2-甲基-2-(3-六氫吼啶-3-基苯氧基）-丙酸乙酯； (3R)-2-甲基-2-(3_六氫吼唆-3-基苯氧基）-丙酸乙酯；
2-甲基-2-(3-六氫吡啶_3·基苯氧基）-丙酸苄酯； (3S)-2-曱基-2-(3-六氫u比啶_3_基苯氧基兴丙酸苄酯； (3R)_2-甲基-2-(3-六氫吼啶-3-基苯氧基）-丙酸苄酯； 或其D -或L-酒石酸鹽。 本發明也提供用於獲得式ΠΙ〇或式III(R)化合物之方法
R2 R1
III (S)
89434.doc •30- 200424172 其中R1及R2係各自為a)氫或b)甲基； F及G係各自為a)鼠’ b)甲基或〇)鹵基； P2係甲基、乙基或苄基； 該方法包含式III化合物的對掌性色層分離法
得到式III(S)及III(R)化合物。 本發明也提供用於獲得式III(S)或式III(R)化合物之方法
R2 R1
其中R1及R2係各自為a)氫或b)甲基；
F及G係各自為a)氫，b)甲基或c)鹵基； P2係甲基、乙基或苄基； 该方法包含： (a)將式III化合物
與L-(+)_酒石酸或D-(-)-酒石酸在溶劑的存在下反應； 89434.doc -31 - 200424172 (b)以分餾結晶作用分開所得化合物；及 ⑷⑽_分開的化合物’得到式m⑻及⑴⑻化合物。 ▲更特疋口之，本發明係提供其中在步驟⑷中的溶劑係乙 醇或四氫呋喃的這些方法。 更特疋5之，本發明係提供其中在步驟⑷中的驗係硬酸 鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的這些方法。 更特定言之，本發明係提供其中進一步包含以下步驟的 這些方法： (d)將式A-W-OH之醇 _ 其中W係aHCl_c4)烧基_或b)_(Ci_C4)烧基_〇_，其先決條 件係在W中的第一個原子(附接於羥基上)係碳原子，及a係 視需要以 aHCl-c4)烧基，b)_CF3，c)_〇CF3，d)_(Ci_C4)貌氧 基，e)環丙基，f)鹵基，gHCi_C4)烷硫基或…羥基取代之苯 基；或 其中W係鍵；及A係視需要以勾丨或二個甲基或…視需要以 1HCVC4)烧基，2)-CF3，3)-〇cf3，4HCl_c4)烧氧基，5)籲 %丙基，6)鹵基，7)-((^<4)烷硫基或8)羥基取代之苯基取 代之噻唑基； 與幾基二咪唑（CDI)反應，得到下式化合物
(e)將步驟（d)的所得化合物與來自步驟（c)之式ni(s)或式 HI(R)化合物在反應惰性溶劑中以約室溫至約1〇〇°C之溫度 89434.doc -32- 200424172 下反應’得到下式化合物
-W—〇一〇N
〇 II A——W—〇一C~hT <XR1 .J° C02P2 A- lll-A (S) 其中R及R2係各自為勾氫或b)甲基； F及G係各自為说’ b)甲基或^幽基 定義之變 體 P2係甲基、乙基或苄基；及其它如以上又賵。 更特定言之，本發明係提供其中反應惰性溶劍係四 喃、醋酸乙醋、甲苯或二氯甲貌的這些方法。 ^夫 更特定言之，本發明係提供其中進一梦包含以下步 這些方法，其包含： ^驟的 (f)以鹼在水性溶劑的存在下水解步驟（e)的所得 物，得到下式化合物 合
:R2 R1 L。义 co2H
〇 A-
-W—〇一 C~fsT 丨丨丨-B (S) 其中變體係如以上的定義c 更：疋§之，本發明係提供其中在步驟⑴中的鹼係碳酸 鈉屄二夂卸纟氧化納或氯氧化卸，以及溶劑係甲醇、乙 醇或四氫呋喃的這些方法。 本發明的另一個觀點係提供 從仏用於治療在哺乳類中（包括 人類）的肥胖症、過重症狀、高二 η — a文甘油酯血症、高脂血症、 89434.doc -33- 200424172 低α月曰蛋白血症、代謝徵候群、糖尿病（尤其係η型）、高騰 島素血症、葡萄糖耐力減弱、胰島素阻抗症、糖尿病併發 症動脈粥樣硬化症、高血壓、冠狀心臟疾病、高膽固醇 疒^炙、月負疏鬆症、血栓形成或充血性心力衰竭之 1法i其包含以有效的醫療劑量的式I化合物、該化合物的 幻體某物、或该化合物或前體藥物在醫藥上可接受之鹽投 予該哺乳類。 本毛明避有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳類中 括人頰）的肥胖症之方法，其係以肥胖症治療量的式I化 口物、其4體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接文之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另一個觀點係提供用於誘發在哺乳類中 (包括人類）的體重減輕之方法，其係以有效的醫療劑量的式 I化口物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上 可接受之鹽投予哺乳類。 本發明還有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的過重狀態之方法，其係以過重狀態治療量的式 I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上 可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的高三酸甘油酯血症之方法，其係以高三酸甘油 酯血症治療量的式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該 别體藥物在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳 類0 89434.doc -34- 200424172 本發明還有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳 (包括人類）的高月旨血症之方法，其係以高血脂症治療量的式 物-月ϋ冑§ 4勿、或該化合物或該前體藥物在醫藥上 可接又之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 ★明逖有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳類^ (包括人類）的低α #疋& ”低α月曰蛋白血症之方法，其係以低α脂蛋白ώ 式1化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體
” W#:上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 ^有的另—個觀點係提供用於治療在哺乳類中 :::的代謝徵候群之方法，其係以代謝徵候群治療量 藥ΐ:二前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫 、σ X之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 (包括人^有的另—個觀點係提供用於治療在哺乳類中 =的糖尿㈣其物）之m似糖尿病治 二：：:物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物 在商樂上可接受之鹽投
本發明還有的另—個觀::提種:療的哺乳類。 (包括人類叫島素血症治療在哺乳類中 療量的式I化合物、1前 ，糸以南胰島素血症治 在醫藥上可接受之心予:：、或該化合物或該前體藥物 本發㈣1^=治療的哺乳類。 (包括人類）的葡萄糖耐力減弱之方:用於治療在哺乳類中 弱症治療量的式！化合物、係'以葡萄糖财力減 體藥物在醫筚±可接Λ /、引_樂物、或該化合物或該前 需要這種治療的哺乳類。 89434.doc >35- 200424172 本發明還有的另一個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包，人類)的胰島素阻抗症之方法，其係以騰島素阻抗症治 療里的式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物 在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。
本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (。括人颂)的糖尿病併發症(例如，神經病變、球蛋白腎病 變^見網膜病變或白内障）之方法，其係以糖尿病併發症治 療夏的式1化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物 在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的動脈粥樣硬化症之方法，其係以動脈粥樣硬化 症治療量的式1化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體 樂物在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的高血壓之方法’其係以高血壓治療量的式地
合：、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接又之鹽技予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包：人類)的冠狀心臟疾病之方法，其係以冠狀心臟疾病治 療里的式I化合物、其w體藥物、或該化合物或該前體藥物 在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。Μ 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包，人類）的南膽固醇|症之方法，其係、以高膽固醇血症治 療量的式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥： 89434.doc -36- 200424172 在醫藥上可接受之_游； I 予藏要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另_你]y ’]力個規點係提供用於治療在哺乳類中 (匕括人類)的發炎之方法，其係以發炎治療量的式“匕合 > -月〕體藥物、或该化合物或該前體藥物在醫藥上可接 又之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的骨質疏鬆症之方法，其仙骨質疏鬆症治療量 二式化口物、其月9體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫 蕖可接文之鹽技予需要這種治療的哺乳類。 本發明還有的另-個觀點係提供用於治療在哺乳類中 (包括人類）的充血性心力衰竭之方法，其係以充血性心= 竭治療量的式1化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體 藥物在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺乳類。 本發明化合物之劑量範圍係約0.001至約1〇〇毫克/公斤/ 天之式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在 醫藥上可接受之鹽。更特定言之，本發明化合物之劑量範 圍係約0.005至約5毫克/公斤/天之式】化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽。μ 本發明也提供含有式J化合物、其前體藥物、或該化合物 或该珂體藥物在醫藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒 劑、載體或稀釋劑之醫藥組合物。組合物以包含有效的醫 療劑量的式I化合物較佳。 w 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的肥胖 症、過重狀態、高三酸甘油酯血症、高脂血症、低α脂蛋 89434.doc -37- 200424172 白血症、代謝徵候群、糖尿病(尤其係_)、高胰島素血症、 葡萄糖耐力減弱1島素阻抗症、糖尿病併發症、動脈粥 樣硬化症、鬲血壓、冠狀心臟疾病、高膽固醇血症、發炎、 骨質疏鬆症或充血性心力衰竭之醫藥組合物，其包含以有 效的醫療劑量的式ί化合物、其前體藥物、或該化合物或該 W體藥物在醫藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、 稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的肥胖症 之醫藥組合物，其包含肥胖症治療量的式I化合物、其前體 藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽及在 酉·藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明還有的另一個觀點係提供用於誘發在哺乳類中 (包括人類）的體重減輕之醫藥組合物，其包含有效的醫療劑 量的式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在 醫藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或载 體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的過重狀 態之醫藥組合物，其包含過重狀態治療量的式J化合物、其 前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽 及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的高三酸 甘油酯血症之醫藥組合物，其包含高三酸甘油酯血症治療 量的式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在 醫藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或载 89434.doc -38- 200424172 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的高脂血 ^之醫藥組合物，其包含高血脂症治療量的幻化合物、其 月;j體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽 及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的低α脂 蛋白血症之醫藥組合物，其包含低α脂蛋白血症治療量的 式I化a物、其鈾體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的代謝徵 候群之醫藥組合物，其包含代謝徵候群治療量的式I化合 物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接 又之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的治療糖 尿病（尤其係η型）之醫藥組合物，其包含糖尿病治療量的式 I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上 可接文之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本务明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的高姨島 素血症之醫藥組合物，其包含高胰島素血症治療量的式地 口物、其刖體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本鲞明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的葡萄糖 耐力減弱之醫藥組合物，其包含葡萄糖耐力減弱症治療量 的式I化口物、其月；J體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫 89434.doc -39- 200424172 藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的胰島素 阻抗症之醫藥組合物，其包含胰島素阻抗症治療量的式以匕 口物、其4體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接X之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的糖尿病 併發症（例如，神經病變、球蛋白腎病變、視網膜病變或白 内障）之醫藥組合物，其包含糖尿病併發症治療量的式z化合 物、其4體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接 受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的動脈粥 樣硬化症之醫藥組合物，其包含動脈粥樣硬化症治療量的 式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接5:之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的高血壓 之百藥組合物，其包含高血壓治療量的式〗化合物、其前體 藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽及在 醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的冠狀心 臟疾病之醫藥組合物，其包含冠狀心臟疾病治療量的式以匕 合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的高膽固 醇血症之醫藥組合物，其包含高膽固醇血症治療量的式以匕 89434.doc -40- 200424172 合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可 接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 ^發明也提供用⑥治療在哺乳類中（包括人類）的發炎之 醫藥組合物包含發炎治療量的式I化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽及在醫 藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的骨質疏 氣、症之醫藥組合物，其包含骨質疏鬆症治療量的式〗化合 物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接 文之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 本發明也提供用於治療在哺乳類中（包括人類）的充血性 心力衰竭之醫藥組合物，其包含充血性心力衰竭治療量的 式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接受之鹽及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體投 予需要這種治療的哺乳類。 本發明也提供含有：有效的醫療劑量的組合物之醫藥結 合組合物，其包含 第一種化合物，該第一種化合物係式I化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 弟 '一種化合物’该弟 >一種化名物係脂肪酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-FoA合成酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表 現抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白（MTP)/Apo B分泌抑 制劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑、膽酸吸收抑制劑、 89434.doc -41 - 200424172 膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成酶抑制劑、角鯊烯合成酶 抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、角鯊烯環合酶抑制劑、 結合的角鯊浠環氧化酶/角鯊稀環合酶抑制劑、氯貝特、於 驗素、於驗素與洛伐他汀（lovastatin)之結合物、離子交換 樹脂、抗氧化劑、醯基-CoA :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑 制劑或膽酸螯合劑； 及/或視需要在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 第二種化合物的特殊具體實施例係HMG-CoA還原酶抑 制劑反CETP抑制劑。 HMG-CoA還原酶抑制劑的特殊具體實施例係洛伐他 汀、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)、皮塔伐他汀（pitavastatin)、 希姆伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他 汀（fluvastatin)、阿托伐他、汀（atorvastatin)及色瑞伐他汀 (cerivastatin)或其在醫藥上可接受之鹽。 CETP抑制劑的特殊具體實施例包括例如[2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基苄基）-甲氧基羰基胺基]-2·乙基-6-三氟甲基 -3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。 在另一個觀點中，本發明係提供用於治療在哺乳類中的 動脈粥樣硬化症之方法，其包含以： 第一種化合物，該第一種化合物係式I化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 第二種化合物，該第二種化合物係脂肪酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG_FoA合成酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表 89434.doc -42- 200424172 現抑制劑、Μτρ/Αρ〇 B分 ^ # ^ ^ ^ ^ # Φ] ^ ^ ^ ^ ㈣成酶抑制劑、角輪氧化酶抑 悔抑制劑、結合的角f:烯環氧化酶/角震烯環合 :貝特、於驗素、於鹼素與洛編丁之 :換 树脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑·離子父換 …投予受動脈粥樣硬化症所苦之哺乳類，其巾 第二種化合物量得到醫療效應。 及 以上方法的一個具體實施例係並中 HMG-COA還原酶抑制劑或CETp#制齊！。— 5物係 以上方法的另一個具體實施例係其中HMG_C〇A還原酶 中制劑係洛伐他汁、羅蘇伐他江、皮塔伐他汁、希姆伐他 >丁、普伐他>、丁、氟伐他、阿托伐他；丁或色瑞伐他〉、丁或盆 在醫藥上可接受之鹽。 八 CETP抑制劑的特殊具體實施例包括例如[2R，4s]4_[(w. 雙·三氟甲基苄基)甲氧基羰基胺基]-2-乙基_6_三氟甲基 3,4-二氲-2H-喹啉_1_羧酸乙酯。 在另一個觀點中，本發明係提供套組，其包含： 、a.第一種單位劑型的第一種化合物，該第一種化合物係 式I化5物、其别體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接叉之鹽及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀稀釋劑； b·第一種單位劑型的第二種化合物，該第二種化合物係 月曰肪酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、hmg_c〇a合成酶 抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、HMG-CoA合成 89434.doc -43- =_見抑制劑、MTP/Ap。B分泌抑制劑、CETP抑制劑、 劑、角㈣合成酶抑制劑、角浠二：固=_制 烯環合酶抑制劑、^ <卩％11'角鯊 、口口的角肩、席壞氧化酶/角當嫌 ，、氣貝特，素，素與洛伐他 州奐樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸整合劑及在κ 樂上可接受之載體、媒劑或稀釋劑； 西 /内含該第—種及第二種劑型之裝置，其中以第-種及 弟一種化合物量得到醫療效應。
第二種化合物的具體實施例係HMG_CGA還原 或CETP抑制劑。 帀“J HMG-COA還原酶抑·的具體實施例係洛伐他汁 伐他汀、皮塔伐他汀、希姆伐他、汀、普伐他汀、氟伐他V 阿托伐他汀或色瑞伐他；τ或其在醫藥上可接受之鹽。 CETP抑制劑的特殊具體實施例包括例如[2R，4S]4_[(3 5_ 雙-三氟甲基节基）-甲氧基幾基胺基]_2_乙基_6_三氣甲基 _3,4-二氫-2H-喹啉羧酸乙酯。 土 本發明也提供含有：有效的醫療劑量的組合物之醫藥结 合組合物，其包含 、'" 第一種化合物，該第一種化合物係式I化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽；及 弟-種化合物’該第二種化合物係糖尿病治療劑（其係選 自醛糖還原酶抑制劑、糖皮質激素受體拮抗劑、糖原分解 抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、胰 89434.doc -44- 200424172 島素、胰島素類似物、胰島素縮胺酸、磺醯基尿素、磺醯 基尿素類似物、雙脈、咪嗤琳、胰島素促分泌素、利諾格 利德（linogliride)、格列酮（glitazones)、非格列酮 PPAR 7 促 動劑、PPAR /3促動劑、葡糖苷酶抑制劑、阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇（miglitol)、乙格列酯（emiglitate)、伏 格列波糖（voglibose)、卡米格列波糖（camiglibose)、万-促 動劑、磷酸二酯酶抑制劑、釩酸鹽、釩複合物（例如， Naglivan®)、過氧鈒複合物、胰殿素拮抗劑、胰高血糖素 拮抗劑、葡糖生成抑制劑、生長激素釋放抑制因子類似物、 抗脂解劑、菸鹼素、阿西莫司（acipimox)、普姆林特 (pramlintide)(SymnnTM)及那替格林奈德（nateglinide); 及/或視需要在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 在第二種化合物之中，特殊的具體實施例係氯績丙 (chlorpropamide)、格列本（glibenclamide)、甲糖寧 (tolbutamide)、妥拉薩麥德（tolazamide)、阿色妥亥麥德 (acetohexamide)、Glypizide®、格利皮瑞德（glimepiride)、 瑞帕格林奈德（repaglinide)、米格林奈德（meglitinide)、米 特佛密（metformin)、菲佛密（phenformin)、布佛密 (buformin)、蜜達格利唾（midaglizole)、依沙格利多 (isaglidole)、狄瑞格利多（deriglidole)、依達柔山 (idazoxan)、艾發若山（efaroxan)、氟帕若山（fluparoxan)、 希格利他柔（ciglitazone)、皮歐格利它柔（pioglitazone)、羅 辛格利他柔（rosiglitazone)、安格利他柔（englitazone)、達格 利他柔（darglitazone)、克洛莫舍（clomoxir)及依妥莫舍 89434.doc -45- 200424172 (etomoxir)。 弟二種化合物的更特殊具體 Glypizide®、格利皮瑞 係秸列本、 格利他柔。]皮^ %帕格林奈德、米特佛密及皮歐 二：：觀點中，本發明係提供用於治療在哺 糖尿病之方法，其包含以 第-種化合物’該第一種化合物係幻化合物、其前體藥 、或该化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之趟. 選=1T，該第二種化合物係糖尿病治療:’，其係 ㈣還原酶抑制劑、糖皮質激素受體拮抗劑、糖原分 解抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、 胰島素、胰島素類似物、胰島素縮胺酸、續酿基尿素和類 、勿又胍咪唑啉、胰島素促分泌素、利諾格利德、格 列_、非格列_PPARr促動劑、PPAR/3促動劑、α葡糖 ㈣抑制劑、阿卡波糖、米格列醇、乙格歹“旨、伏格列波 2、卡米格列波糖、万促動齊卜磷酸二酉旨酶抑制齊卜叙酸 鹽、釩複合物（例如，Naglivan(g))、過氧釩複合物、胰澱素 拮抗劑、胰高血糖素拮抗劑、葡糖生成抑制劑、生長激素 釋放抑制因子類似物、抗脂解劑、煙酸、阿西莫司、普姆 林特（SymlinTM)及那替格林奈德； 曰 投予受糖尿病所苦之哺乳類，其中以第一種 布一裡化 &物量得到醫療效應。 以上方法的特殊具體實施例係其中第二種化合物係氣石备 丙、袼列本、甲糖寧、妥拉薩麥德、阿色妥亥麥德、 89434.doc -46- 200424172 格利皮瑞德、瑞帕格林奈德、米 特佛"、非佛密、布佛密、蜜達格利唾、依沙格利多…卡 瑞:利多、依達柔山、艾發若山、氣帕若山、希格:二狄 ^ a格利他柔、羅辛格利他柔、安格利他[達格= 克洛莫舍或依妥莫舍。 他柔、 以上方法的特殊具體實施例係其中第：種化合物係 、GlyPizlde®、格利皮瑞德、瑞帕格林奈彳n : 皮歐格利他柔或羅辛格利他柔。 …、 在另一個觀點中，本發明係提供套組，其包含： a.第-種單位劑型的[種化合物，該第—種化合物传 合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫荦 上可接受之鹽’及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體: ,b·第二種單位劑型的第二種化合物，該第二種化合物係 *扒病m療賓I] ’其係選自醛糖還原酶抑制劑、糖皮質激素 受體拮抗劑、糖原分解抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑'、山 ^醇，氫酶抑制劑、胰島素、胰島素類似物、冑島；縮胺 酸、續醯基尿素和類似物、雙胍、㈣琳、胰島素促分泌 素、利諾格利德、格列酮、非格^_ppARy促動劑、卩嫩沒 促動劑、葡糖苷酶抑制劑、阿卡波糖、米格列醇、乙格列 酉曰伏格列波糖、卡米格列波糖、促動劑、磷酸二酯酶 抑制劑、釩酸鹽、釩複合物（例如，NagUvan^、過氧釩複 合物、胰澱素拮抗劑、胰高血糖素拮抗劑、葡糖生成抑制 劑、生長激素釋放抑制因子類似物、抗脂解劑、煙酸、阿 西莫司、普姆林特（Symim™)及那替格林奈德，及在醫藥上 89434.doc -47- 200424172 可接笑之媒劑、稀釋劑或載體；及 c•内含該第一種及第二種劑型之裝置，其中以第/種及 第二種化合物量得到醫療效應。 第二種化合物的具體實施例係氯磺丙、格列本、甲糖寧、 妥拉薩麥德、阿色妥亥麥德、Glypizide⑧、袼利皮瑞德、瑞 =格林奈德、米格林奈德、米特佛密、菲佛密、布佛密、 黨達格利唑、依沙格利多、狄瑞格利多、依達柔山、艾發 右山、氟帕若山、希格利他柔、皮歐格利他柔、羅辛格利 他柔女格利他柔、達格利他柔、克洛莫舍或依妥莫舍。 第二種化合物的特殊具體實施例係格列本、 Glypizide®、格利皮瑞德、瑞帕格林奈德、米特佛密、皮歐 格利他柔或羅辛格利他柔。 本發明也提供含有：有效的醫療劑量的組合物之醫藥結 合組合物，其包含 第一種化合物，該第一種化合物係式j化合物、其前體藥 物、或该化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 第一種化合物’該第二種化合物係苯基丙醇胺、麻黃素、 假麻黃素、芬他命（phentermine)、神經肽Y拮抗劑、点3-腎 上腺素能受體促動劑、載體蛋白-B腸促胰液肽/微粒體三酸 甘油酯轉移蛋白（apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4促動劑、縮膽 嚴肽-A促動劑、單胺再吸入抑制劑、擬交感神經興奮劑、 血清胺酸劑、多巴胺促動劑、黑素細胞刺激激素受體促動 劑或倣效劑、5HT2c促動劑、黑素細胞刺激激素受體類似 物、大麻鹼受體拮抗劑、黑素濃縮激素拮抗劑、萊普亭 89434.doc -48 - 200424172 (leptm)、OB蛋白、萊普亭類似物、萊普亭受體促動劑、甘 丙（galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、食慾抑制劑、蛙皮素 促動劑、神經肽-Y拮抗劑、甲狀腺素、甲狀腺傲效劑、脫 氫表雄留酮或其類似物、糖皮質激素受體調節劑、進食素 受體拮抗劑、尿皮質結合蛋白拮抗劑、似騰高血糖素狀」 受體促動劑、睫狀神經營養因子、人類刺鼠色蛋白相關之 蛋白貝（AGRP)、生長素釋質受體拮抗劑、組胺3受體括抗 劑或反轉促動劑或神經介素U受體促動劑； 及/或視需要在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 第二種化合物的特殊具體實施例係讓你酷（〇riistat)、西 布曲明（sibutramine)及巴明樂錠（br〇m〇criptine)。 在另-個觀點中’本發明係提供用於治療在哺乳類中的 肥胖症之方法，其包含以 第一種化合物，該第一種化合物係式I化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽；/、 第二種化合物，該第二種化合物係苯基丙醇胺、麻黃素、 假麻黃素、芬他命、神經肽¥拮抗劑、"腎上腺素能受體 促動d載體蛋白腸促胰液肽/微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白（a㈣/MTP)抑制劑、MCR超動劑、縮膽囊肽超動 劑、单广吸入抑制劑、擬交感神經興奮劑、血清胺酸劑、 夕巴月女促動劑、黑素細胞刺激激素受體促動劑或傲效劑、 5HT2c促動^、黑素細胞刺激激素受體類似物、大麻驗受體 才口抗η丨黑素/辰縮激素拮抗劑、萊普亭、0Β蛋白、萊普亭 類似物、來普苧受體促動劑、甘丙拮抗劑、脂肪酶抑制劑、 89434.doc - 49- 食慾抑制劑、蛙古 甲狀腺倣效劑、脫劑、神經肽-γ拮抗劑、甲狀腺素、 體調節劑、進人本絲雄留酮或其類似物、糖皮質激素受 似胰高血糖素壯卜 尿皮貝結合蛋白拮抗劑、 刺鼠色蛋。·文體促動劑、睫狀神經營養因子、人類 -色蛋白相關之蛋白f(AGRP)、s 、 劑、組胺3受i#壯祆十丨二、 貝又骽才口抗 劑； σ几蜊或反轉促動劑或神經介素U受體促動 其中以第一種及第二種化 投予受肥胖症所苦之嗜乳類 合物量得到醫療效應。 以上方法的具體實施例係其中第二種化合物係讓你酷、 西布曲明或巴明樂錠。 在另一個觀點中，本發明係提供套組，其包含： 、a·第一種單位劑型的第一種化合物，該第一種化合物係 式I化口 #/、其月·】體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接又之鹽，及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑； b.第二種單位劑型的第二種化合物，該第二種化合物係 苯基丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、芬他命、神經肽Y拮抗劑、 冷3-腎上腺素能受體促動劑、載體蛋白_B腸促胰液肽/微粒 體三酸甘油酯轉移蛋白（apo_B/MTp)抑制劑、MCR_4促動 劑、縮膽囊肽-A促動劑、單胺再吸入抑制劑、擬交感神經 興奮劑、血清胺酸劑、多巴胺促動劑、黑素細胞刺激激素 受體促動劑或傲效劑、5HT2c促動劑、黑素細胞刺激激素受 體類似物、大麻鹼受體拮抗劑、黑素濃縮激素拮抗劑、萊 普亭、0B蛋白、萊普亭類似物、萊普亭受體促動劑、甘丙 89434.doc -50- 200424172 拮抗劑、脂肪酶抑制劑、食慾抑制劑、蛙皮素促動劑、神 H丨甲狀腺素、甲狀腺倣效劑、脫氫表雄留嗣 或其類似物、糖皮質激素受體調節劑、 尿皮質結合蛋白抬抗劑、似騰高血糖素狀== 睫狀神經營養因子、人類刺鼠色蛋白相關之蛋白質 (A叫生長素釋質受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反 轉促動劑或神經介素U受體促動劑；或在醫藥上可接受之媒 劑、稀釋劑或载體；及
/内含該第-種及第二種劑型之裝置，彡中以第一種及 第二種化合物量得到醫療效應。 第二個化合物的具體實施例係讓你酷、西布曲明或巴明 樂錠。 本發明也提供含有··有效的醫療劑量的組合物之醫藥結 合組合物，其包含 第一種化合物，該第一種化合物係化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 第一種化合物，该第二種化合物係抗高血塵劑； 及/或視需要在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體。 抗高血壓劑的特殊具體實施例係鈣通道阻斷劑、血管緊 張肽轉化酵素（ACE)抑制劑及利尿劑。 在另一個觀點中，本發明係提供用於治療在哺乳類中的 高血壓之方法，其包含以 第一種化合物，該第一種化合物係式〗化合物、其前體藥 物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 89434.doc -51 - 200424172 第二種化合物，該第二種化合物係抗高血壓劑； 投予受高血壓所苦之哺乳類’其中以第—似第二種化 合物量得到醫療效應。 抗高血壓劑特殊的具體實施例係鈣通道阻斷劑、血管緊 張肽轉化酵素（ACE)抑制劑及利尿劑。 在另一個觀點中，本發明係提供套組，其包含： a.第-種單位劑型的第一種化合物，該第一種化合物係 式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥 上可接受之鹽，及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑； b」第二種單位劑型的第二種化合物，該第二種化合物係 抗高血麼劑及在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載體；及 c·内含該第一種及第二種劑型之裝置，其中以第一種及 第二種化合物量得到醫療效應。 抗兩血壓劑的具體實施例係鈣通道阻斷劑、血管緊張肽 轉化酵素（ACE)抑制劑及利尿劑。 抗骨質疏鬆症試劑的具體實施例係選擇性雌激素促動劑 /才口抗劑（如拉索佛西芬（las〇f〇xifene)、雷羅西芬 (raloxifene)、TSE-424及阿瑞柔西芬（araz〇xifene))及雙磺酸 鹽（如阿余膦酸鹽（alen(jr〇nate)及瑞辛膦酸鹽 (resindronate)) 〇 如本文所使用的’’治療（treating)”、”治療（treat)”或”治療 (treatment)”術語包括預防（例如，預防）及緩和治療。 以’’在醫藥上可接受’’代表必須與調配物的其它成份相容 及對其接受者無害的載體、稀釋劑、媒劑、賦形劑及/或鹽。 89434.doc -52- 200424172 如本文所使用的”有效的醫療劑量的化合物”代表當以本 發明的方式使用時，在哺乳類個體的活性位置（類）上有效展 現醫療或生物活性之量，沒有不當的相反的副作用（如不當 的毒性、刺激性或過敏反應），相當於合理的利益/風險比。 以”在本發明的方法中有用的化合物（類），，及類似物用語 應瞭解同時包括這些化合物所有的活性型式，包括例如其 自由型式（例如，自由酸或鹼型式），並也包括所有的前體藥 物、多型物、水合物、媒合物、互變體、立體異構物(例如， 非對映異構物及對映異構物）及類似物，以及如以上所述所 有在醫藥上可接受之鹽類，除非有其它另外的說明。也承 認在本文也包括任何適合型式的這些化合物適合的 謝物。 n 代謝徵候群（也係已知的徵候群x)係指定義成連同盆它 異常（包括内臟型肥胖症、高脂血症、金脂障礙、高血糖症、
两血塵及潛在的高尿酸症及腎功能障礙)出現胰島素濃度 增加的共同臨床異常。 X 以’’前體藥物丨丨用語係指侈薤舲今 藥之後在活體内經由— = 合物，其在投 二化予或身體程序釋出藥物（例 ㈣Γ達Γ身體PH或經切素作料前體藥物轉化成希望 對庫的=)。以實例"明的前體藥物在—經裂解時會釋出 ^的自由酸，式：化合物的這些可水解之酯形成殘基包括 於此）那些具麵基部份之殘基，其中將自由氣以 之1 ^ (㈣)㈣氧基f基、具有從⑻個0子 之！伽氧基）乙基、具有從5至_•子之…= 89434.doc -53- 200424172
醯氧基）乙基、具有從3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、 具有從4至7個碳原子之丨·（烷氧基羰氧基）乙基、具有從纟至^ 個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有從3至9個 石反原子之N-(烷氧基羰基）胺基甲基、具有從4至1〇個碳原子 之1-(N-烷氧基羰基）胺基）乙基、弘酞基、心巴豆醯内酯基、 r -丁醯内酯-4-基、二-N，N_(Ci_C2)烷胺基（C2_C3)烷基（如冷 -二甲基胺基乙基）、胺甲醯基_(CVC2)烷基、N，N_:(C1_CJ 烷基胺甲醯基-(Ci-C2)烷基及六氫吡啶并…吡咯烷并_或嗎 啉代（c2-c3)烷基置換。 以下的段落說明本文所含之通用性環說明之環（類）實例。 以het術語係指包括從丨至3個選自由氮、氧及硫所組成的 雜原子之視需要取代之5— 6_或7_員飽和、部份飽和或不飽 和雜環系環，並包括其中將任何以上的雜環系環融合成苯 裱或另一個雜環系環的任何雙環系基，以及氮原子可以具 有氧化態’得到N-氧化物型式，並以〇至3個獨立的取代基 取代。 視需要具有1或2個獨立選自氧、氮及硫的雜原子之5至6 員芳族環實例包括苯基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡 唆基、噠畊基、嘧啶基及σ比畊基。 視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮的雜原子之部份 飽和、完全飽和或完全不飽和5至8員環實例包括環戊基、 壞己基、環庚基、環辛基及苯基。更多的5員環實例包括2Η-吡咯基、3Η-吡咯基、2-吡咯啉基、弘吡咯啉基、吡咯烷基、 89434.doc -54- 200424172 1，3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、 2-咪唑琳基、咪唑炫基、吡唑基、2-吡唑琳基、吡唑烷基、 異噁唑基、異噻唑基、丨，2-二噻茂基、丨，3-二°塞茂基、3H-1，2-噁噻茂基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4_σ惡二σ坐基、丨，2,5_噁二唑 基、1，3,4-噁二唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4_ 二唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3,4-噁三唑基、1，2,3,5-噁三唑基、3Η_1，2,3-二°惡嗤基、1，2,4-二17惡嗤基、1，3,2-二17惡σ坐基、1，3,4-二嚼。坐 基、5H-1，2,5-噁噻唑基及1，3-噁噻茂基。 更多的6員環實例包括2Η-σ比喃基、喃基、。比σ定基、 六氫吡啶基、1，2-二氧己環基、1，3-二氧己環基、1，仁二氧 雜環己烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠呼基、 口密σ定基、σ比畊基、六氳°比畊基、1，3,5-三畊基、1，2,4_三喷 基、1，2,3-三0井基、1，3,5-三嚷烧基、4H-l，2_^p井基、2η_ι 3_ 噁畊基、6Η-1，3·噁畊基、6Η-1，2·噁畊基、1,4-嚼呼基、 2Η-1，2-噁呼基、4Η_1，4,畊基、1，2,5·噁噻畊基、 基、鄰-異噁畊基、對-異噁畊基、1，2,5-噁噻啡基、丨2 6 噁噻畊基、1，4,2-噁二畊基及1，3,5,2-噁二啡基。 更多的7員環實例包括氮呼基、噁呼基及嗟哩基。 更多的8員環實例包括環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。 由單獨選用的兩個融合的部份飽和、完全飽和或完全不 飽和5至6員環所組成的具有丨至4個獨立選自氮、硫及氧的 雜原子之雙環系環實例包括吲哚畊基、吲σ朵基、異吲哚基、 3Η-吲哚基、1Η-異吲哚基、吲哚滿基、環五（b)吡啶基、吡 喃并（3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異笨并呋喃基、苯并（b) 89434.doc • 55 - 200424172 噻嗯基、苯并（C)噻嗯基、1H-吲唑基、吲噁畊基、苯并噁唑 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H_喹啉畊基、喹 啉基、異喹啉基、噌啉基、酞畊基、喹唑啉基、喹噁啉基、 1，8-萘咬基、蝶咬基、7_雙環[(㈣辛^^士稀基^基、 異節基、萘基、萘滿基、萘烧基、211-1苯并心南基、〇比咬 并（3,4-b)-吨啶基、吡啶并（3,2_b)“比啶基、吡啶并（4,3_b)_ 吡啶基、2H-1，3-苯并^井基、2H]，心苯并噁畊基、ih_2,3_ 苯并噁畊基、4H-3J-苯并噁畊基、苯并噁畊基及 4Η·1，4·苯并嗔畊基。 以烯基代表直鏈不飽和烴或支鏈不飽和烴。這些基的實 例（假設指定的長度包含特殊的實例）係乙烯基、丙烯基、丁 烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基與其所有的異構物型式及 直鏈和支鏈型式。 以鹵基代表氟基、氯基、溴基或碘基。 以烷基代表直鏈飽和烴或支鏈不飽和烴。這些烷基的實 例（假設指定的長度包含特殊的實例）係甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第二丁基、 特丁基、戊基、異戊基、新戊 基、特戊基、“甲丁基、2_甲丁基、3_甲丁基、己基、異己 基、庚基及辛基。該術語也包括其令將氫原子自每一個末 端碳移除的飽和烴（直鏈或支鏈）。 —乂烷氧基代表經由氧基鍵結的直鏈飽和烷基或支鏈飽和 …土這二烧氧基的貫例（假設指定的長度包含特殊的實例） 係甲氧基：乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基特丁乳基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、特戊氧基、 89434.doc -56- 200424172 己氧基、異己氧基、庚氧基及辛氧基。 以指定在分子中最少及最多的碳原子數的字首表示各種 含烴部份的碳數含量，即字首CrCj表示含整數，，丨”至含整數 ’’j"個碳原子之部份。因此，例如，Ci-C3烷基係指含丨至含3 個碳原子之烷基，《甲基 '乙基、丙基及異丙基與其：有 的異構物型式及直鍵和支鏈型式。 以芳基代表視需要取代之6員芳族環，包括多芳族環。芳 基的實例包括苯基、萘基及聯苯基。 方 如本文所使用的單-N.或二N，N_(Ci_Cx)烧基·.術語係指 當其係二-N，N-(Cl_Cxm基…時（χ係指整數）單獨選用: (Ci_Cx)烧基部份。 當然在本文如果可將碳環系或雜環系部份經由不同的環 原子結合或以其它方式附接於缺的基質時（未指示特: 的附接點），則希望輯有可能的點，不論是㈣由碳原子 或例如三價氮原子。例如，以基”術語代表2_、3·或4 。比咬基，以"售嗯基"術語代表2_或3_。塞嗯基等諸如此類。 在將該碳視需要獨立以齒基經單…二-或三-取代，將该 碳視需要以㈣經單.取代，將該碳視需要以氧基經單-㈣ 之语句中論及的”該碳，，（例如，申 石卢鉍加。 甲4利_第1項)係指在 石厌鏈中的母一個碳，包括連接的碳。 在：文所使用的化學式中的特定變體可以出現在其它變 體之間及因此使變體彼此連 、 本文的式1中的變體 /、A之間及因此連結變體”E，，與"A,,。 的部份（其具有在每一部 特疋 末而上的鍵）定義如”w”之類的 89434.doc -57- 200424172 變體。希望可以辨認這些部份，並因此或由左往右，或由 =在適當的位置插入化學式中。因此，在本發明的範 圍内^括足些部份的兩種定向作用。 以，，在醫藥上可接受之鹽”用語係指包括陰離子之無毒性 陰離子鹽類’如(但不限於此)氯化物、漠化物、碘化物、硫 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸趟： 卓酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷 續酸鹽及4·甲苯錢鹽。„語也指無毒性陽離子趟類; 如(但不限於此)鈉、鉀、詞、鎂、錢或質子化長效型青霉素 (n，ni-二节基乙撐二胺）、膽驗、乙醇胺、二乙醇胺、乙撐 二胺、美格胺（meglamine)(N_甲基甲葡胺）、班尼斯胺（N_ ^ 基苯乙基胺）、六氳吡_或胺基丁三醇(2_胺基_2_羥甲基 -1，3-丙二醇）。 如本文所使用的”反應惰性溶劑”及”惰性溶劑，，用語係指 不與原料、試劑、中間物或產物以不利於希望產物產量: 方式交互作用之溶劑或其混合物。 一般熟練的化學家承認本發明的特定化合物將包括一或 多個可以具有特殊的立體化學或幾何學組態之原子，得到 立體異構物及組態異構物。在本發明包括所有這些異構物 及其混合物。也包括本發明化合物的水合物及媒合物。 本發明也包括以同位素標記之化合物，其在結構上與本 文所揭示之結構相同，但是事實上以具有原子量或質量數 與經常自然發現的原子量或質量數不同的原子置換二或多 個原子。可併入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、 89434.doc -58- 200424172 虱、氧、硫、氟及氯之同位素，如分別係2H、3Ή、1 4 15 XT ^r\ 17 l、C、 、〇 S、18p^36c1。包括上述同位素及/或其它 '、的其匕同位素的本發明化合物、其前體藥物與該化a 物及該前體藥物在醫藥上可接受之鹽類係在本發明的Z範二 内。本發明特定的以同位素標記之化合物（例如，那些^入 放射活性同位素（如3H及MC)之化合物）有用於藥物及/或美 質之組織分布檢定。以氣（即3H)及碳_14(即％特別佳^ 為彼等容易製傷及具有制能力。以較重的同位素（如如 的取代作用可以得到更大的代謝穩定性而供給特定的治療 俊勢例如，在活體内增加半衰期或減少劑量需求，並因 此可在一些情況中較有利。以進行已知或論及的步驟及以 可輕^取得的以同位素標記之試劑取代非同位素標記之試 劑通常可以製備本發明以同位素標記之化合物及其前體藥 物。 將本文論及的所有專利及專利申請書併入本文以供參 考。 D T T代表一硫魚禾糖醇。ή ivf ς η A主 咚DMSO代表二甲基亞颯。EDTA代 表乙撐二胺四醋酸。 【實施方式】 k系乂犬員似於那些化學家已知的方法可以製備本發明的 化合物’特別係按照本文說明的方法。由以下的反應流程 提供及例證用於製造太& Rn ^人， k本鲞明化合物特定的方法，以其作為 本發明進-步的特點。在實驗章節中說明其它的方法。 在製備式I化合物時，首先注意—些製備本文所述之化合 89434.doc -59- 200424172 物有用的製備方法可能需要保護遠方的官能基（例如，在式 I前驅體中的一級胺、二級胺、羧基）。對這些保護作用的要 求將隨遠方的官能基本性及製備方法的條件而改變，並可 為一般熟悉本技藝的人輕易測定。這些保護法/去保護法的 使用也在本技藝一般熟練的使用範圍内。參考紐約
Wiley & Sons， 1 991 年 T.W·袞尼（Greene)之 protective Gr〇ups in Organic Synthesis關於保護基及其用途的概要說明。 例如，在以下的反應流程中，特定的式以匕合物包括一級 胺或羧酸官能基，如果保留不經保護時，則其會在分子的 其它位置干擾反應。因此，可以適當的保護基保護這些官 能基，可在後續的步驟中移除。適合於胺及綾酸保護的保 濩基包括那些常在肽合成作用中使用的保護基（如用於胺 之N-特丁氧基羰基、苄氧基羰基及9_芴基甲撐氧基羰基， 用於羧酸之低碳烷基或节基酯），其在所述之反應條件下通 常不具化學反應性，並典型係以在化學上不改變在式τ化合 物中其它的官能基的方式移除。 89434.doc 60- 200424172 流程i
或 W/E、CI，Br， A、w，E、o/ A. A—N=C=〇 當 W = NH 及E = C〇 2_移除P2
89434.doc -61 - 200424172 流程i 根據反應流程I，以醯基氯、續醯氯、異氰酸酯或羧酸使 對應的式III化合物醯化；或以醇及羰基二咪唑處理對應的 式in化合物；或以烷基i使對應的式in化合物烷基化，接 者水解所得式11化合物（其中Z係C 0 2 P2及P2係已知的魏基保 護基（參考如以上所引用的袞尼），產生對應的緩酸，以製備 希望的式I化合物，其中X係-B-C^R^R2)"^，m=n=l，V係亞 甲基，Y係亞甲基，F、G、R1、R2、A、W及E係如以上所 述，B係Ο，Z係魏基及將六氫吼π定基環在3 -位置上以苯基 取代（如式II化合物所述）。或者當酯係適合於緩酸之前體藥 物時，則可將水解作用省略。 通常將希望的式III化合物以適當的醯基氯或適當的磺醯 氯在反應惰性溶劑中（如二氯甲烷）及在胺鹼的存在下（如三 乙胺）以約10°C至約50°C之溫度（典型係以室溫）經約6至約 1 8小時醯化；以適當的異氰酸酯在反應惰性溶劑中（如甲苯） 及在三級胺驗的存在下（如胡尼格氏（Hunig’s)驗）以約i〇°c 至約150°C之溫度（典型係以室溫）經約6至約18小時醯化；或 以適當的羧酸在反應惰性溶劑中（如二氣甲烷）及在碳化二 醯亞胺的存在下（例如，1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化 二醯亞胺氫氯酸鹽）以約10°C至約50°C之溫度（典型係以室 溫）經約6至約24小時醯化。或者將希望的式in化合物以適 當的醇與羰基二咪唑的反應所得到的活化複合物（以在反 應惰性溶劑中（如曱苯）以約l〇°C至約13(TC之溫度（典型係 以室溫）經約12至約24小時所製得的）在反應惰性溶劑中（如 89434.doc -62- 200424172 甲苯）及在催化劑的存在下（如心二甲基胺基吼旬以約阶 至力130 C之概度（典型係以室溫）經約12至約％小時醯化。 將希望的式III化合物以適當的烷基鹵在極性溶劑中(如二 甲基甲酉盛胺）及在驗的存在下（如二異丙胺鐘）以約，^至 勺50 c之/m度U 6至約1 8小時烧基化。接著可將_部份在 夂f生醇系溶知彳中（如甲醇/水）以驗（如碳酸鉀）在約仙。[至約 80 C之溫度下（以回流較佳）經約2小時至約以小時水解，提 供式II化合物。或者在一些實例中，可將保護基？以氫化作 用（或轉移氫化作用）移除，較佳地係在大氣壓力下經催化劑 (如10%鈀-碳）在極性溶劑中（如甲醇）以室溫經丨小時至以小 時的時間氫化。 使對應的式IV化合物烷基化，接著若必要時保護所得羧 基及接著移除胺保護基pi，以製備希望的式m化合物，其 中F、G、R1及R2係如以上所述，μ已知的羧基保護基。 通常可將式IV化合物與適當的鹵烷基羧酸烷基酯在鹼的存 在下（如碳酸鉋）及在極性溶劑中（如二甲基甲醯胺）以約⑺艺 至約ioo°c之溫度（典型係以室溫）經約2至約丨8小時結合。或 者可將式IV化合物與適當的三氯烷基甲醇（例如，氯惹酮） 在對應的酮溶劑中（例如，丙酮）及在強鹼的存在下（如氫氧 化鈉）以約-20°C至約60°C之溫度（典型係以室溫）經約6至約 24小犄結合。可將具有羧基之所得化合物保護（例如，以p2 保護基），其係藉由與適當的烧基鹵在驗的存在下（如碳酸卸） 及在惰性溶劑中（如二甲基甲醯胺）以約15。〇至約1〇(rc之溫 度反應約1至約24小時，或者與作為溶劑的適當的醇在催化 89434.doc •63- 200424172 ΐ的酸存在下（如濃縮硫酸）以約2 0 °C至約12 〇 之溫度（以 回流較佳）反應約1小時至約24小時。接著可將胺保護基（p 1) 移除，例如，當保護基P1係碳酸特丁酯時，則其係藉由以 酉义（如二氣醋酸）在反應惰性溶劑中（如二氯甲院）以約〇 至約50°C之溫度（以室溫較佳）處理，處理時間小於1小時， 以3 0分鐘較佳。 以脫甲基化作用，接著若必要時以所得對應於式V化合物 之月女的保護作用製備希望的式IV化合物，其中ρ及g係如以 上所述，P1係已知的胺保護基。通常將式V化合物與強質子 酸（如48%氫溴酸）以約20°C至約150°c (以回流較佳）經約 約6小時（以3小時較佳）結合。可將具有胺基之所得化合物保 護，其係藉由與碳酸特丁酯在鹼的存在下（如碳酸氫鈉）及在 極性溶劑中（如四氫呋喃/水）以約15它至約1〇〇它之溫度（以 回流較佳）反應約30分鐘至約6小時。 以對應的式VI化合物之鈴木（suzuki)偶合作用，接著以還 原作用製備希望的式V化合物，其中！7及G係如以上所述。 通常將式VI化合物與適當的二乙基吡啶基甲硼烷在反應惰 性溶劑中（如甲苯）及在水性鹼（如碳酸鈉）和在催化劑（如在 乙醇中的四個（三苯膦）鈀的存在下以約1(rc至約12〇。〇 之溫度（典型係以回流）經約3小時至約丨8小時結合。接著將 所知以曱氧基取代之苯基吡啶以氫化作用還原，較佳地 係在55 psi壓力下經在極性溶劑中（如醋酸）的催化劑（如氧 化鉑（IV))以室溫經丨小時至18小時（以約6小時較佳）的氫化 作用。式VI化合物係市售商品及/或可以一般熟悉有機合成 89434.doc -64- 200424172 技藝的人輕易知道及取得的文獻步驟製備。
流程II
1. H2，雷尼 Ni 2. 環化作用
或 A'W上、Cl，B「， A—N=C=〇 當 W=NH 及E = C〇 2.移除P2 V R2 R1
89434.doc -65 - 200424172
流程II 根據流程II，以醯基氯、磺醯氯或異氰酸酯使對應的式 VIII化合物醯化；或以醇及羰基二咪唑處理對應的式VIII 化合物；或以烷基鹵使對應的式VIII化合物烷基化，接著 視需要水解所得化合物，移除羧基保護基p2(參考如以上所 引用的袞尼），產生對應的羧酸，以製備希望的式〗化合物， 其中X係-B-CCRiR2)·^，m=n=：l，V及Y的其中之一係亞甲基 及另一個係羰基，F、G、R1、R2、A、W及E係如以上所述， B係Ο，Z係羧基及將六氫吡啶基環在3-位置上以苯基取代 (如式VII化合物所述）。或者當酯係適合於羧酸之前體藥物 時，則可將水解作用省略。通常如以上用於製備式π化合物 之流程I所述進行該反應，雖然在醯化反應中可能需要更強 的鹼（例如，二異丙胺鐘）。 以對應的式IX化合物之脫甲基化作用，接著以所得酚的 烧基化作用及若必要時的羧基保護作用製備希望的式 化合物，其中F、G、R1及R2係如以上所述，ρ2係已知的羧 基保護基。通常如以上用於製備式1¥及m化合物之流程工 所述進行該反應，雖然醯胺官能基的保護作用沒有必要。 以對應的式X化合物的還原作用及所得胺基羧酸酯部份 並存的分子内環化作用可以製備具有5-苯基六氫吡啶酮 核心的希望的式IX化合物，其中？及G係如以上所述。通常 將式X化合物與還原劑（如氫）及催化劑（如雷尼鎳） 結合，較佳地係在55 psi壓力下及在極性溶劑中（如甲醇/氨） 以約10X：至約15〇X；之溫度（典型係以室溫）經約6小時至約 89434.doc -66- 200424172 18小時的時間。可如以上所述製備類似於式IX化合物的化 口物，但是其具有3-苯基-2-六氫吡啶酮核心，除了以一般 熱悉有機合成技藝的人已知的方法，將式χ化合物中的腈及 酯部份順序顛倒之外。 以對應的甲氧基苄腈（如式XI化合物所述，其中？及G係如 以上所述）與丙細酸醋竹生物的米歇爾（Michael)反應製備 希望的式X化合物（其中F及G係如以上所述）。通常將式沿 化合物與丙烯酸甲酯結合，並以外部冷卻使溫度維持在約 -10°C至約50。(：下以鹼性催化劑溶液（如曱醇鈉）處理。式νι 化合物係市售商品及/或可以一般熟悉有機合成技藝的人 輕易知道及取得的文獻步驟製備。 89434.doc 67- 200424172 流程in
N0/B(Et)2
Pd(Ph3P)4
XXI XXII
III (s,
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流程III 如流程III所述，以比流程I所述更短的路徑可以製備具有 光學型純形式的希望的式I化合物，其中X係-B-C^R^RYz， m=n=l，V係亞甲基及γ係亞甲基，f、G、R1、R2、A、W 及E係如以上所述，B係〇，Z係羧基及將六氫吡啶基環在3-位置上以苯基取代（如在流程I的式Η化合物所述）。 若必要時，在流程III中，經由與光學型純酸的鹽成形的 結晶作用可以製備光學型純形式的式ΠΙ化合物，其中F、 G、R1及R2係如以上所述，Ρ2係已知的羧基保護基。通常將 式III化合物與L-酒石酸在溶劑的存在下（如乙醇或四氫呋 喃/水）結合，以分餾結晶作用分離出非對映異構物，接著以 中和作用使鹽斷裂，提供在流程m中對應於式m化合物的 純對映異構物。或者可以使用D_酒石酸異構物提供在流程 ΠΙ中的式ΙΠ化合物其它的對映異構物。較佳的ρ基係甲 基。或者使用本技藝已知的對掌性色層分離法，可自式m 化合物以分離作用製備式III(S)&III(R)化合物。例如，使 用模擬移動床色層分離法，可自式m化合物以分離作用製 備式III(S)及III(R)化合物。 以對應的式XIX化合物之還原作用可以製備希望的式m 化口物，其中F、G、R1及R2係如以上所述，ρ2係已知的羧 基保護基。ϋ常可將式XIX化合物以氫化作用還原，較佳地 係在55 PS1壓力下經在酸性介質中（如醋酸）的催化劑（如氧 化I白（IV)或Pt/C) ’或以在醇系溶劑中的酸（如或邮〇4) 以約20。。至約6(rc之溫度下經約】小時至約18小時的時 89434.doc -69- 200424172 間；較佳地係使用在甲醇中在水性HC1中的Pt/C以50t進行 2小時該還原作用。 以對應的式XX化合物之烷基化作用及若必要時接著以 所付羧基之保護作用可以製備式XIX化合物，其中F、G、 R及R係如以上所述，p2係已知的羧基保護基。通常將式 XX化合物與適當的函烷基羧酸烷基酯在鹼的存在下（如碳 酸卸）及在極性溶劑中（如二甲基甲醯胺）以約1(rc至約12〇 C之溫度（典型係以95。〇經約2至約18小時結合。較佳的p2 保護基係甲基。或者可將式χχ化合物與適當的三氯烷基甲 醇（例如，氯惹酮）在對應的酮溶劑中（例如，丙酮）及在強鹼 的存在下（如氫氧化鈉）以約_2(rc至約6〇〇c之溫度（典型係 以室溫）經約6至約24小時結合。可將具有羧基之所得化合 物保護，其係藉由與適當的烷基^在鹼的存在下（如碳酸鉀） 及在惰性溶劑中（如二甲基曱醯胺）以約irc至約l〇(rc之溫 度反應約1至約24小時，或者與作為溶劑的適當的醇在催化 量的酸存在下（如濃縮硫酸）以約2〇°C至約120°C之溫度（以 回流較佳）反應約1至約24小時。 以對應的式XXI化合物及以市售或可以文獻步驟製備的 式XXII化合物之鈴木偶合作用可以製備希望的式χχ化合 物，其中F及G係如以上所述。通常將式χχ〗化合物與適當 的二乙基吼啶基曱硼烷（如式XXII所述）在反應惰性溶劑中 (如曱苯）及在水性鹼（如碳酸鈉）和在催化劑（如在乙醇中的 四個（三苯膦）鈀（0))的存在下以約10°C至約12〇°C之溫度（典 型係以回流）經約3小時至約18小時結合。 89434.doc -70- 200424172 應注意可以除了那些上述方法之外及熟悉本技藝的人已 知的替換方法製備旋光型純式〗化合物。本發明的一些式工 化合物或在彼等合成作用中的中間物具有不對稱碳原子及
因此具有對映異構物或非對映異構物。可將非對映異構物 混合物以本技藝熟知的方法以彼等物理化學差異為基準分 離成個別的非對映異構物，例如，以色層分離法及/或分餾 結晶作用。可將對映異構物以例如對掌性HPLC法，或使對 映異構物混合物轉化成非對映異構物混合物（其係藉由與 適當的旋光型活性化合物（例如，醇）的反應），分離非對映 異構物及使個別的非對映異構物轉化（例如，水解）成對應的 純對映異構物的方式分離。也可將式j化合物的對映異構物 混合物或在彼等合成作用中的中間物（其包括酸性或驗性 部份）分離成彼等對應的純對映異構物，其係藉由與旋光型 純對掌性驗或酸（例如]•苯基乙基胺或酒石酸）形成非對映 異構物鹽，並以分館結晶作用分離出非對映異構物，接著 以中和作用使鹽斷裂，因此提供對應的純對映異構物。將 構物(包括非對映異構物、對映異構物及其混 )視為本电明的一部份。本發明的—些 :構物(例如，經取代…，並將其視為本發:::：
可以使用類似於那些在以上流程中 化人铷h 甲所返的步驟製備式I 化口物，其中X係-B_C(RY)_Z，f、g、r1 λ 係如以上所述，3係0, ζ係緩基及其 W及Ε 匕9換的m、η、ν和γ。 89434.doc -71 - 200424172
流程IV
Tf20
1.移除P1 2. 或 或 Α·νν上、OH A、W'E、CI，Br，丨 3·移除P2 TDA-1 KSAc
A-N=C=0 當 W=NH 及E = C〇
89434.doc -72-
XXIII
流程IV 根據流程IV，可自對應的式XXIV化合物製備希望的式工 化合物，其中 X係 _b_c(r1r2)_z，m、n、v、Y、F、G、Rl、 R2、A、W&E係如以上所述，B係s，z係羧基（如式χχιιι 化合物所述），其係藉由移除胺保護基pi，接著以醯基氯、 磺醯氯或異氰酸酯醯化；或以醇及羰基二咪唑處理；或以 烷基函烷基化，接著視需要水解所得化合物，移除羧基保 護基P2(參考如以上所引用的袞尼），產生對應的羧酸。或者 當酯係適合於羧酸之前體藥物時，則可將水解作用省略。 通常可如以上用於製備式π化合物之流程〗所述進行這些反 應。 可自對應的式XXV化合物製備希望的式XXIv化合物，其 中111、11、丫、丫、？、〇、111及112係如以上所述，1>1及？2係已 知的保護基，其係藉由噻吩的去保護作用及接著以烧基化 作用。通常將式XXV化合物與鹼（如氫氧化鈉）在極性非質 子惰性溶劑中（如甲醇）以約20。(：至約150°C之溫度（以回流 較佳）經約12小時至約24小時的典型時間結合。接著將所得 噻吩烷基化，如以上用於製備式ΠΙ化合物之流程丨所述。 可自對應的式XXVI化合物以相轉移催化之芳族親核性 取代作用製備希望的式XXV化合物，其中m、n、Y、v、F 及G係如以上所述，pi係已知的胺基保護基及Ac係乙醯基。 通常將式XXVI化合物與相轉移催化劑（如三[2-(2-甲氧基乙 氧基）乙基]胺（TDA-1)及親核劑（如硫代醋酸鉀）在非極性溶 劑中（如甲苯）以約20T：至約15(TC之溫度（以回流較佳）經約 89434.doc -73- 200424172 12小日守至約24小時的典型時間結合。 可自對應的式χχνπ化合物以三a甲石黃酸化作用製備希 望的式XXVI化合物，其中m、η、γ、v、係如以上所 述，Ρ係已知的胺基保護基及Tf〇係三氟甲磺酸酯。通常將 式XXVII化合物（將其以例如流程Σ之式〗乂化合物的方式製 備）與三氟甲磺酸酐及鹼（如吡啶）在非極性溶劑中（如二氯 甲烷）以約-8(TC至約室溫之溫度（以〇r較佳）經約i小時至 約5小時的典型時間結合。 右必要日守可將式XXIII之苯硫基化合物氧化成對應的笨 基亞硫醯基或苯基磺醯基化合物，其係藉由以在反應惰性 溶劑中（如二氯甲烷）的氧化劑（如間-氯基過氧苯甲酸）在約 -78 C的溫度下（用於亞砜的製備）及在介於約〇〇c至約 之間的溫度下（用於颯的製備）處理約i至約6小時的時間。
流程V
XXXII B(Et)2
Pd(Ph3P)4
1. H2, Pt〇2 2. 拆開作用
或、 A'W上、OH A、wzE、C|，阶， 或 A—N=C=〇
當 W=NH 及E = C〇 2.移除Ρ2 89434.doc -74- 200424172 流程v 根據流程v，以醯基氯、磺醯氯、異氰酸酯或羧酸使對應 的式XXIX化合物醯化；或以醇及羰基二咪唑處理對應的式 XXIX化合物；或以烷基鹵使對應的式XXIX化合物烷基 化，接著使所得式XXVIII化合物水解，其中將羧基以已知 的羧基保護基保護（參考如以上所引用的袞尼），產生對應的 羧酸，可以製備希望的式I化合物，其中X係Z，m=n=l，V 係亞甲基，Y係亞甲基，F、G、A、W及E係如以上所述，Z 係羧基及將六氫吡啶基環在3-位置上以苯基取代（如式 XXVIII化合物所述）。或者當酯係適合於羧酸之前體藥物 時，則可將水解作用省略。通常如以上用於製備式II化合物 之流程I所述進行這些反應。 以對應的式XXX化合物之還原作用及接著以拆解作用獲 得對映異構型純物質，可以製備希望的式XXIX化合物，其 中F及G係如以上所述，P2係已知的羧基保護基。通常如以 上用於製備式III化合物之流程III所述進行還原作用及拆解 作用。 以對應的式XXXI化合物（其中F及G係如以上所述，P2係 已知的羧基保護基）及以市售或可以文獻方法製備的式 XXXII化合物之鈴木偶合作用可以製備希望的式XXX化合 物，其中F及G係如以上所述，P2係已知的羧基保護基。通 常如以上用於製備式XX化合物之流程III所述進行該反應。 89434.doc -75- 200424172
流程VI
XXXIV 89434.doc -76- 200424172
流程VI 根據流程VI，自對應的式XXXIV化合物移除胺保護基 p1，接著以醯基氯、續醯氯或異氰酸酯醯化；或以醇及罗炭 基二咪唑處理；或以烷基!I烷基化，接著視需要水解所得 化合物，移除羧基保護基P2(參考如以上所引用的袞尼），產 生對應的羧酸，可以製備希望的式I化合物，其中x係
，m、η、V、Y、F、G、Ri、R2、a、w及 E 係如以上所述，B係亞曱基及Z係羧基（如式XXXIII化合物所 述）。或者當酯係適合於羧酸之前體藥物時，則可將水解作 用省略。通常如以上用於製備式Η化合物之流程以斤述進行 這些反應。 自對應的式XXXV化合物以烧基化作用可以製備希望的 式\乂乂1¥化合物，其中111、11、丫、乂、卩、0及112係如以上 所述’ R1係-(CVC：4)烷基或（CVC6)環烷基，Ρ1及Ρ2係已知的 保δ蒦基。通常將式χχχν化合物以在惰性溶劑中（如四氣嗅 喃）的強鹼（如六甲基二矽氮化鋰）處理約3〇分鐘至約3小萨 的時間，以在約-78°C較佳。接著加入適當的烷基化試劑（如 烧基或環烷基溴或碘），並允許反應在約_78°C至約25°C之、、 度下進行約1至24小時。 或者自對應的式XXXV化合物移除胺保護基pi，接荽 «:有U驢 基氯、磺醯氯或異氰酸酯醯化；或以醇及羰基二咪唑處理· 或以烧基i烷基化，接著視需要水解所得化合物，移除芦 89434.doc -77- 200424172 基保濩基p2(參考如以上所引用的袞尼），產生對應的羧酸， 可以製備希望的式〗化合物，其中又係_b_c(r1r2)_z，m、η、 v、Y、F、G、R2、a、W及Ε係如以上所述，R1係氯，Β係 亞甲基及ζ係羧基（如式ΧΧΧΙΙΙ化合物所述）。或者當酯係適 合於羧酸之前體藥物時，則可將水解作用省略。通常如以 上用於製備式II化合物之流程〗所述進行這些反應。 自對應的式XXXVI化合物的還原作用可以製備希望的式 xxxv化合物，其中m、n、Y、v、f、g&r2係如以上所述， P係已知的胺保護基及p2係已知的羧基保護基。通常將式 XXXVI化合物在適合的觸媒存在下（如5_丨〇%支撐在碳上之 鈀）在15-55 psi之氫氣壓下（以55 psi較佳）經約2至約24小時 虱化。或者可在適合的醇溶劑中（以甲醇較佳）及在鎂金屬的 存在下（其在反應過程溶解）進行還原作用。在這些條件下， 以醇溶劑的轉酯化作用可以完成還原作用。後續的反應結 果典型係不受該變化影響。 自對應的式xxxvn化合物的威提格-侯納（WitHg_ Horner)反應可以製備希望的sXXXVI化合物，其中㈤、 γ v、F、G及R2係如以上所述，pi係已知的胺保護基及ρ2 係已知的羧基保護基。通常可將式χχχνπ化合物加入威提 格-侯納試劑中（以鹼（如氫化鈉）在介於約_78t至室溫之間 的溫度下加熱在反應惰性溶劑中（如四氫呋喃）加熱2_二苯 基膦醯基-2-烷氧基醋酸酯及氯基二苯膦所產生的），並將所 89434.doc -78- 200424172 付混合物達到回流’若必要時經約10 - 6 0分鐘的時間。 自對應的式XXXVIII化合物（以先前的流程所述製得的， 參考例如其中製備式XXIX化合物之流程V，並可將其以本 文所述之方法保護）的還原作用可以製備希望的式XXXVII 化合物，其中m、η、Y、V、F及G係如以上所述，P1係已知 的胺保護基。通常將式XXXVIII化合物與還原劑（如二異丁 基氫化鋰）在非質子惰性溶劑中（如甲苯）以-78 °C至室溫之 溫度（以_78°C較佳）反應。在一些實例中，可將式XXXVIII 化合物過度還原成對應的醇，可將其氧化成對應的式 XXXVII化合物，其係藉由以適當的氧化劑（如二氧化錳）在 適合的惰性溶劑中（如醚）及在室溫下處理約1至約12小時的 時間，或以草醯氯與二甲基亞砜的結合物在典型的史沃恩 (Swern)氧化條件下處理。 89434.doc 79- 200424172
流程VII
89434.doc -80- 200424172
流程VII 反應流程VII提供一種自對應的式χχχχ化合物製備希望 的式I化合物的替換方法，其中X係-B_C(R1R2)_Z，m、η、V、 Υ、F、G、A、W及Ε係如以上所述，R1係Η，R2係如以上 所述，其中將鏈的第一個碳原子以氧原子置換，Β係亞甲基 及Ζ係魏基（如式XXXIX化合物所述），其係藉由酸胺的水解 作用產生對應的羧酸。當醯胺係適合於羧酸之前體藥物 時，則可視需要將水解作用省略。 自對應的式ΧΧΧΧΙ化合物移除胺保護基pi，接著以醯基 氯、磺醯氯或異氰酸酯醯化；或以醇及羰基二咪唑處理； 或以烷基鹵烷基化，可以製備希望的式χχχχ化合物，其中 m、n、V、Y、F、G、A、W及E係如以上所述，R1係H， R2係如以上所述，其中將鏈的第一個碳原子以氧原子置換 及Ph係苯基。通常可以如以上用於製備式η化合物之流程工 所述進行這些反應。 自對應的式ΧΧΧΧΙΙ化合物的還原作用可以製備希望的 式乂又又乂1化合物，其中111、11、¥、丫、卩及0係如以上所述， R1係Η，R2係如以上所述，其中將鏈的第一個碳原子以氧原 子置換，Ρ1係胺保護基及Ph係苯基。通常將式χχχχΗ化合 物以例如醋酸酐在鹼的存在下（如吡啶）醯化，接著在反應惰 性溶劑中以催化劑（如鈀-碳）氫化，或使用在回流甲醇中的 甲酸銨在催化劑的存在下（如鈀-碳）及在反應惰性溶劑中 (如甲醇或乙醇）以介於約〇°C至約80°C之間的溫度（典型係 約25°C至約50°C)轉移氫化。 89434.doc -81 - 200424172 或者在鹼的存在下（如吡啶）使用氯基硫逐甲酸芳基酯，接 著以三正丁基氫化錫在反應惰性溶劑中（如甲苯）及在基引 發劑的存在下（如偶氮雙異丁腈）以上升的溫度（典型係約 8〇°C至約1HTC)還原。 自對應的式XXXVII化合物以酸醇濃縮作用可以製備希 主的式又乂又又11化合物，其中1]1、11、从、¥、17及（}係如以上 所述，R1係Η，R2係如以上所述，其中將鏈中的第一個碳原 子以氧原子置換，Ρ1係胺保護基及Ph係苯基。通常將式 XXX VII化合物在二正丁基三氟甲石黃酸删的存在下及在胡 林（Hulin)等人所述的條件下（J Med Chem，1996, 39, 3897) 以希差的4-苄基-3-烧氧基乙醯基噁哇烧_2_酮處理。以適當 述擇的對映異構型純對掌性辅助劑可以控制兩個新對掌性 中心的絕對組態。 在流程VII的另一個觀點中，以移除胺保護基pl的式 XXXXIII化合物之去保護作用，接著以醯基氯、磺醯氯或 異氰酸酯醯化；或以醇及羰基二咪唑處理；或以烷基鹵烷 基化，接著視需要水解所得化合物，移除羧基保護基ρ2(參 考如以上所引用的袞尼），產生對應的羧酸，可以製備希望 的式I化合物，其中X係-B-C^RYz，m、n、v、Y、F、G、 A、W及E係如以上所述，Ri係H，R2係如以上所述，其中 將鏈中的第一個碳原子以氧原子置換，B係亞甲基及z係羧 基（如式XXXIX化合物所述）。或者當酯係適合於羧酸之前 體藥物時，則可將水解作用省略。通常可以如以上用於製 備式II化合物之流程I所述進行這些反應。 -82- 89434.doc 200424172 自對應的式XXXXM合物在甲續醯氧基上以硫醇酸睡 陰離子的SN2置換作用可以製備希望的式xxxxnut: 物，其中m、η、V、γ、係如以上所述，r1^，^ 係如以上所述，其中將鏈中的第—個碳原子以硫原子置 換，P1係已知的胺保護基及p2係已知的㈣保護基。通常 可將式XXXXIV化合物在適合的驗存在下（如氯氧化卸或特 丁醇鉀)及在反應惰性溶劑中(如四氫呋喃或二甲基甲醯胺) 以烷基或芳基硫醇在約Ot至約5(rc之溫度下（典型係以約 25°c)處理。 、 自對應的式XXXXV化合物以甲磺醯化作用可以製備希 望的式χχχχιν化合物，其巾m、n、v、γ、叹G係如以上 所述，P1係已知的胺保護基及P2係已知的羧基保護基。通 常將式XXXXV化合物在適合的鹼存在下（如吡啶）及在反應 惰性溶劑中（如吡啶、四氫呋喃或二甲基甲醯胺）以適合的甲 磺醯化試劑（如甲烷磺酸酐或甲烷磺醯氯）在介於約至約 50 C之間的溫度下（典型係以約25°c )處理。 自對應的式XXXXVI化合物以還原作用可以製備希望的 式XXXXV化合物，其中m、n、v、γ、？及G係如以上所述， P1係已知的胺保護基及P2係已知的羧基保護基。通常將式 XXXXVI化合物在反應惰性溶劑中以催化劑（如鈀-碳）氫 化’或使用在回流的甲醇中的甲酸銨在催化劑的存在下（如 把-碳）及在反應惰性溶劑中（如甲醇或乙醇）以介於約〇。〇至 約80°C之間的溫度（典型係以約25t至約5〇1 )轉移氫化。 自對應的式XXXVII化合物（如流程VI所述製得的）以達仁 89434.doc -83- 200424172 斯（Darzens)濃縮作用可以製備希望的式XXXXVI化合物， 其中m、η、V、Y、F及G係如以上所述，P1係已知的胺保護 基及Ρ2係已知的羧基保護基。通常將式XXXVII化合物與適 合的a - i基酯（如2-鹵基醋酸乙酯）在適合的鹼存在下（如 氫化鈉）及在反應惰性溶劑中（如四氳呋喃）以介於約25°C至 約80°C之間的溫度（典型係以回流）反應。 在流程VII的另一個觀點中，自對應的式XXXXV化合物 以烷基化作用可以製備希望的式I化合物，其中X係 ，m、n、V、Y、F、G、A、W及 E係如以上所 述，R1係Η，R2係如以上所述，其中將鍵的第一個碳原子以 氧原子置換，Β係亞甲基及Ζ係羧基（如式XXXIX化合物所 述）。通常將式ΧΧΧΧ V化合物在氫氧化鉋或碳酸鉋、四丁基 碘化銨及分子篩的存在下以烷基、環烷基或苄基溴或碘處 理，如杜諾（Dueno)等人所述（Tetrahedron Letters 1999，40, 1843) ° 89434.doc 84- 200424172
流程VIII o2n
鹵基 LI
Pd(PPh,)4
1.保護作用(P1)
3.保護作用(P2)
保護作用(P1) 2, Tf2〇 1. 去保護作用(pl) . 或或 A-N=C=0 2. A'W上、OH A*V\TE、CI，B「，I 當 W = NH 及E = C〇 3.移除P2
Lll 89434.doc -85 - 200424172
流程VIII 根據流程VIII，自對應的式XXXXVIII化合物移除胺保護 基ρ1，接著以醯基氯、磺醯氯或異氰酸酯醯化；或以醇及 獄基二味唾處理；或以烷基齒烷基化，接著視需要水解所 得化合物，移除羧基保護基Ρ2(參考如以上所引用的袞尼）， 產生對應的羧酸，可以製備希望的式J化合物，其中X係 -B_C(r1r2)-z，m=n=l，V係亞曱基及Υ係亞甲基，F、G、 1 2 R、R、A、W及E係如以上所述，B係NH，Z係羧基及將六 氫咐^定基環在3-位置上以苯基取代（如式χχχχνίΐ化合物 所述）。或者當酯係適合於羧酸之前體藥物時，則可將水解 作用省略。通常可以如以上用於製備式π化合物之流程以斤 述進行這些反應。 自對應的ΧΧΧΧΙΧ化合物以六氫吡啶氮（pi)的選擇性保 護作用’接著以烷基化作用及若必要時以所得羧基之保護 作用（P2)可以製備希望的式χχχχνπΐ化合物，其中F、G、 R1及R2係如以上所述，pi係胺保護基及ρ2係已知的羧基保 護基。通常將式XXXXDC化合物與適合的保護基酐在水性鹼 (如水性氫氧化鈉）與極性溶劑（如四氫吱喃）之雙相混合物 中在約0 C至約5 0 c之溫度下（以室溫較佳）經1至6小時的時 間（以2小時較佳）結合。接著將所得苯胺烷基化及接著視需 要保濩’如以上用於製備式ΙΠ化合物之流程〗所述。 自對應的式L化合物同時以硝基官能基及吡啶環還原作 用可以製備希望的式χχχχιχ化合物，其中？及G係如以上 所述。通常可以如以上用於製備式V化合物之流程〗所述進 89434.doc -86- 200424172 行該還原作用。 自對應的式LI化合物以如以上用於製備式V化合物之流 程I所述之鈴木偶合作用可以製備希望的式L化合物，其中F 及G係如以上所述。 在流程VIII的另一個觀點中，自對應的式LIII化合物移除 胺保護基P1，接著以醯基氯、磺醯氯或異氰酸酯醯化；或 以醇及羰基二咪唑處理；或以烷基鹵烷基化，可以製備希 望的式I化合物，其中X=Z = -NHS02R4，m=n=l，V係亞甲基， Y係亞甲基，F、G、A、W及E係如以上所述及將六氫吡啶 基環在3-位置上以苯基環取代（如式LII化合物所述）。通常 可以如以上用於製備式XXXXVII化合物所述進行這些反 應。 自對應的XXXXIX化合物以六氫吡啶氮（P1)的選擇性保 護作用及接著以所得苯胺基之醯化作用可以製備希望的式 LIII化合物，其中P1係胺保護基，F及G係如以上所述。如 以上用於製備式XXXXVIII化合物所述進行式XXXXIX化合 物的選擇性保護作用。接著將所得苯胺在反應惰性溶劑中 (如二氯甲烷）及在胺鹼的存在下（如三乙胺）以三氟甲烷磺 酸酐以約-20°C至約50°C之溫度（典型係以〇°C )經約〇·5至約 2小時醯化。 使用類似於那些以上流程所述之步驟可以製備式I化合 物，其中 X係，F、G、R1、R2、A、W及 Ε係如 以上所述，B係NH及Z係羧基，及其它替換的m、η、V和Y。 使用類似於那些以上流程所述之步驟可以製備式I化合 89434.doc -87- 200424172 W及E係如以上所述 物其中 X^h-NHSC^R^，F、G、a 及其匕替換的m、η、V和γ。 可輕易取得或可以那些熟悉本技藝的人使用慣用的有機 合成法可㈣製備用於以上所述之反應流程的原料及試劑 ^ 3_，臭基回香醚、二乙基-(3_吡啶基）甲硼烷、3-溴基 比父、3·甲氧基苯_酸、3·漠基紛、5·氯基-2·甲基苯甲酸、 2·硝基-4-溴基甲苯、前體藥物殘基、經保護之型式及其 匕）以本文所述的一些製備法可能需要保護遠方的官能基 (即緩基）。對這些保護基的要求將隨遠方的官能基本性及製 備法的條件而改變，並可為一般熟悉本技藝的人輕易測 定。參考紐約John Wiley & s〇ns，1991年T w袞尼之 Protective Groups in 〇rganic Synthesis 關於保護基（例如， 鹵基（CVC：4)烷基、（q-C4)烷氧基甲基、芳甲基及三（Ci-c4) 院基甲矽烧基）及其用途的概要說明。 一般熟悉有機化學技藝的人可輕易知道另外製備式I化 合物的方法，並可以文獻及以下的製備作用和實例進一步 例證。 自對應的式I化合物（其中Z係羧基）可以製備希望的式 合物’其中Z係四唾-5-基，其係藉由將羧基轉化成羧醯基 胺（Z=CONH2) ’將羧醯胺基脫水成腈（Z=CN)及將腈與適當 的疊氮化物反應，形成四唑基。通常將酸與羰基二咪唑在 質子惰性溶劑中（如二氯甲烷）以約15°c至約4(rc之溫度反 應約30分鐘至約4小時（方便在室溫下1小時），轉化成咪唑 烷。以起泡的氨氣以約1 〇°C至約40°C之溫度流經反應混合 89434.doc -88 - 200424172 物約3分鐘至約30分鐘（以在室溫下約5分鐘或直到以Tlc分 析反應完全為止，使所得咪唑烷轉化成對應的醯胺。以在 惰性溶劑中（如二氯甲烷）的三氟醋酸酐及三乙胺在約下 處理約25分鐘至約2小時（以30分鐘較佳），使醯胺轉化成 腈。以在二甲基甲醯胺中的疊氮鈉及氯化銨在約9〇。〇至約 130 C之溫度下以約7小時至約60小時處理腈，以在120°C下 處理24小時較佳，得到希望的四σ坐基。 自對應的式I化合物（其中Ζ係CN)可以製備希望的式I化 合物’其中2係4,5·二氫-5·氧基-1，2,4-噁二唑-3-基，其係藉 由將腈轉化成醯胺肟及將醯胺肟與羰基化試劑反應，形成 對應4,5-二氫-5-氧基-1，2,4-噁二唑衍生物。通常將腈與羥基 胺氫氯酸鹽在鹼的存在下（如碳酸鉀）及在醇系溶劑中以約 60 C至約11 〇 °C之溫度反應約5小時至約24小時（以在回流 的乙醇中約18小時），轉化成醯胺肟。將醯胺肟與羰基二咪 嗤與二乙胺在回流的酷酸乙酯中反應約24小時，轉化成對 應的4，5 - 一氲-5 -氧基_ 1，2，4 -σ惡二嗤衍生物。 可以根據類似於那些熟悉本技藝的人已知的方法製備式 I化合物的前體藥物。在以下說明以實例說明的方法。 以緩酸與適當的烷基!|在鹼的存在下（如碳酸鉀）及在惰 性溶劑中（如二甲基曱醯胺）以約〇°C至約100°C之溫度下經 約1至約24小時結合，可以製備本發明的前體藥物，其中以 酉曰置換在式I之羧酸中的羧基。或者將酸與作為溶劑的適當 的醇在催化量的酸存在下（如濃縮硫酸）以約2〇它至約1〇〇它 之溫度（以回流較佳）經約1小時至約24小時結合。另一方法 89434.doc -89- 200424172 2以酸與化學計量的醇在催化量的酸存在下及在惰性溶劑 (如甲苯或四氫呋喃)反應，同時以物理(例如，丁史塔 (Dean-Stark)阱）或化學（例如 水。 予(例如刀子師)方式移除所產生的 以知與適§的院基漠或硬在鹼的存在下（如碳酸钟）及在 h性洛劑中（如二甲&甲醯胺）以約〇°C至約loot：之溫度下 -、力1至約24小時結合’可以製備本發明的前體藥物，其中 已將醇官㈣生㈣。根據美國專利第4,997,984號所述之 方法，以醇與雙_(烧醯基胺基）甲炫在催化量的酸存在下及 在惰性溶劑中（如四氫吱喘）反應，可以獲得燒醯基胺基甲基 醚。或者可以霍夫曼（Hoffman)等人在；〇rg chem丨994, 59, 3530所述之方法製備這些化合物。 以醇與碳水化合物在惰性溶劑中（如甲苯）及在酸的存在 下反應，以製備糖苷。典型係移除在反應中所形成的水， s其如以上所述形成時。替換步驟係以醇與適合的經保護 之糖基鹵在鹼的存在下反應及接著以去保護作用。 以母體醯胺與適當的醛在中性或鹼性條件下（例如，在乙 醇中的乙醇鈉）以介於25°C至70°C之間的溫度下反應，可以 製備N-(l-羥烷基）醯胺及N-(l-羥基- i-(烷氧基羰基）甲基）醯 胺。以經N-取代之化合物與必要的烷基函在鹼的存在下及 在惰性溶劑中反應，可以獲得N-烷氧基甲基或N-(l_烷氧基） 烧基衍生物。 也可將本發明的化合物與其它用於治療本文所述的疾病 /症狀之醫藥劑結合使用。 89434.doc -90- 200424172 物療法治療時，可將本發明的化合物與其它藥 物西療法兩者以㈣的方法投予哺乳類（例如，人類，男性
或女性）。也可將本發明的化合物與作為降低血漿膽固醇值 的=然生成之化合物結合投藥。常將這些天然生成之化合 物稱為保健食品，並包括例如大蒜抽出物及終驗素。可取 得緩釋聽驗素’並係已知的Niaspan。也可料驗素與其 它的醫療劑結合’如洛伐減，其係hmg_cqa還原酶抑制 劑’亚進-步說明如下。該結合醫療法係已知的A州⑶RTM (Kos Pharmaceuticals Inc.)。 可將任何膽固醇吸收抑制劑作為在本發明的結合物觀點 中的第二種化合物使用。膽固醇吸收抑制劑術語係指以化 合物避免内含在腸内腔内的膽固醇進入腸細胞及/或自腸 、、、也進入血/爪中的能力。以那些熟悉本技藝的人根據標準 檢定（例如，J. LiPidRes.(l993)34:377-395)可輕易測定這種 膽固醇吸收抑制劑活性。那些熟悉本技藝的人已知膽固醇 吸收抑制劑，並在例如PCTWO 94/00480中說明。最近證實 的膽固醇吸收抑制劑的實例係ZETIATM(依折麥布 (ezetimibe))(默克 /先靈操雅（Merck/Schering-Pl〇ugh))。 可以使用任何HMG-CoA還原酶抑制劑作為在本發明的 結合物觀點中的第二種化合物。HMG-CoA還原酶抑制劑術 語係指抑制以酵素HMG-CoA還原酶催化羥甲基戊二醯基_ 輔酶A經生物轉換成甲羥戊酸的化合物。以那些熟悉本技藝 的人根據標準檢定（例如，Meth. Enzymol. 1 98 1; 71:455-509 及本文引用的參考文獻）可輕易測定這種抑制作用。在以下 89434.doc -91 - 200424172 說明及論及各種這些化合物， 但是’那些熟悉本技藝的人
的特定化合物，如洛伐他汀。 母囷屬的破生物之後所分離 也在美國專利第4,444,784號 揭示上述化合物的合成衍生物，如希姆伐他汀。也在美國 專利第4,739,073號揭示特定的經取代吲哚，如氟伐他汀。 也在美國專利第4,346,227號揭示ML_236B衍生物’如普伐 他汀。也在EP-491226 A揭示特定的吡啶基二羥基丁烯酸， 如色瑞伐他汀。此外，美國專利第5,273,995號揭示特定的 6-[2-(經取代之吡咯_ 1 _基）烷基]吡喃_2_酮，如阿托伐他汀及 其半約鹽（Lipitor®)。另外的HMG_c〇a還原酶抑制劑包括羅 蘇伐他汀及皮塔伐他汀。 可將任何MTP/Apo B腸促胰液肽（微粒體三酸甘油酯轉移 蛋白及/或載體蛋白-B分泌）抑制劑作為在本發明的結合物 觀點中的第二種化合物使用。MTP/Apo B腸促胰液肽抑制 劑術語係指抑制三酸甘油酯、膽固醇酯及磷脂的分泌作 用 以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，Wetterau， J· R· 1992; Science 258:999)可輕易測定這種抑制作用。那 些熟悉本技藝的人已知各種這些化合物，包括因瀑塔普德 (impiitapdde)(拜爾（Bayer》及另外如那些在w〇 96/40640及 WO 98/23593所揭示的化合物。 可以使用任何HMG-CoA合成酶抑制劑作為在本發明的 結合物觀點中的第二種化合物。HMG-CoA合成酶抑制劑術 語係指抑制以酵素HMG-CoA合成酶催化乙醯基-輔酶A及 89434.doc -92- 200424172 乙醯乙醯基-輔酶A經生物合成為羥甲基戊二醯基_輔酶A的 化合物。以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160; Meth Enzymol. 1985; 110:19-26 及本文引用的參考文獻）可輕易測定這種抑制作用。在以下 說及論及各種這些化合物。美國專利第5，12〇,729號揭示特 定的/5 -内醯胺衍生物。美國專利第5,〇64,856號揭示以培育 微生物（MF5253)所製備的特定的螺旋-内酯衍生物。美國專 利第4,847,271號揭示特定的噁環丁烷化合物，如11-(3_羥甲 基-4-氧基-2-噁環丁烷基）-3,5,7-三曱基_2,4_十一碳二烯酸 衍生物。 可以使用任何降低HMG-CoA還原酶基因表現的化合物 作為在本發明的結合物觀點中的第二種化合物。這些試劑 可以係阻斷或降低DNA轉錄作用的HMG_coa還原酶轉錄 抑制劑或預防或降低以HMG-CoA還原酶編碼之mRNA轉譯 成蛋白質之轉譯抑制劑。這些化合物可以或直接影響轉錄 作用或轉譯作用’或可以一或多種在膽固醇生物合成梯瀑 中的酵素經生物轉變成具有上述活性之化合物，或可以造 成具有上述活性之異戊二烯代謝物的累積。以那些熟悉本 技藝的人根據4示準檢定（例如’ Meth. Enzymol. 1985· 110:9-19)可輕易測定這種調節作用。那些熟悉本技藝的人 已知HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑，例如，美國專利第 5,041，432號揭示特定的經15-取代之羊毛固醇衍生物。以E I. 默塞（Mercer)(prog. Up. Res. 1993; 32:357-416)討論抑制 HMG-CoA還原酶合成的其它氧合化固醇。 89434.doc -93- 200424172 可將任何具有作為CETp抑制劑的活性之化合物當作在 本發明的結合醫療法觀點中的第二種化合物。CETP抑制劑 術語係指抑制以膽固醇酯轉移蛋白質（CETp)介入使各種膽 固醇醋及三酸甘油酉旨自HDL輸送成咖及乳见之化合 物。以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，美國專利 第6，140,343號）可輕易測定這些(：^11>抑制活性。那些熟悉 本技藝的人已知各種CETP抑制劑，例如，那些在共同選^ 的美國專利第6J4M43號及共同選定的美國專利第 6，197,786號揭示的抑制劑。在這些專利中揭示的咖1>抑制 劑包括如[2R，4S]4_[(3,5·雙三㈣基节基）_甲氧基幾胺基]_ 2-乙基-6-二氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（其係已 知的托舍退皮伯（torcetrapib))之類的化合物，同時分別在j·
AntiMot·，49(8): 815-816(1996)及 Bioorg. Med. Chem 6:1951-1954(1996)揭示特定的CETP_抑制薔薇單内酯衍生 物及膽固醇酯的含磷類似物。 可以使用任何角鯊烯合成酶抑制劑作為在本發明的第二 種化合物。角鯊烯合成酶抑制劑術語係指抑制以酵素角嘗 稀合成酶催化焦石粦酸法呢酯的2個分子經濃縮形成角蓄稀 的化合物。以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，
Meth· Enzymol· 1969 ; 15:393_454及 Meth. EnZymol· 1985 ; 1 10 : 359-373及本文包括的參考文獻）可輕易測定這種抑制 作用。那些熟悉本技藝的人已知各種這些化合物，例如， 美國專利第5,026,554號揭示包括薩拉哥酸（zarag〇zic 之微生物MF5465(ATCC 74011)的發酵產物。已將其它角鯊 89434.doc -94- 200424172 烯合成酶抑制劑的摘要編輯（參考例如Curr. 〇p. Ther.
Patents (1993)861-4) 〇 可以使用任何角魚婦環氧化酶抑制劑作為在本 合物觀點中的第二種化人必^ 化5物。角魚烯環氧化酶抑制劑術語 係指抑制以酵辛角營、、膝，^ ^ |肖騎每乳化酶催化角：t稀及分子氧經生 物轉換成角1烯-2,3_環氧化物的化合物。以那些熟悉本技 藝的人根據標準檢定（例如，B1〇CW Blophys. Acta 1984; 794.466·471)可輕易測定這種抑制作用。那些熟悉本技蔽的
ί已知各種這些化合物，例如，美國專利第5,〇_L 弟5，064,864號揭示角當婦转# …、佈特疋的鼠基類似物。EP發表案 395,768 A揭示經取代之婦丙胺衍生物。p 购 9312069 A揭示特定的 矛累〇 女丞私何生物。吴國專利第5,051，534 唬揭不特定的環丙氧基角鯊烯衍生物。 可以使用任何角箸、、膝a i …、烯％合_抑制劑作為在本發明的結合 物硯點中的第二種化合物。 角展辰合I#抑制劑術語係指 抑制以酵素角鯊烯環合酶 M . 角裊烯_2,3-環氧化物經生物 轉換成平毛固醇的化合物。以那 準檢定（例如，FEBS τ “ 仪农的人很據 ϋ m #p ^ C 89 ; 244:347-350)可輕易測定 这種抑制作用。料熟 制劑。例如，PCT發表宰已知角襄浠被合酶抑 2697250揭-150及法國專利發表案 u不角鯊稀環合酶抑制劑。 ::使用任何結合的角鯊烯環氧化 制劑作為在本發明㈣合_ ，々“ _ 的角驚稀環氧化酶/角當婦产^ 種化合物。結合 … ^。轉抑制劑術語係指抑制經 89434.doc -95- 200424172 由角黨烯-2,3-環氧化物中間物使 固醇的化合物。在—些檢定中：，二生：轉換成羊毛 抑制劑及肖f烯環合㈣ 角㈣環氧化酶 的人確_檢定：制劑。但是’以那些熟悉本技藝 述用於角鯊烯環合酶戈角當 』根據上 人㉟Μ幼心化酶抑制劑的標準檢定 可ΓΓ μ烯環氧化酶/以烯環合酶抑制劑 的以“肖。那些熟悉本技藝的人已知各種 酶/角《環合酶抑制劑。美國專利第5，_，461號 5,278，171號揭示特定的氮雜蔡燒。㈣表案46Μ34號揭示 特定的六氫^定醚及硫㈣衍生物，如2仆六氫吼旬戊基 戊基亞规及2-(1_六氫°比咬）乙基乙基硫醚。PCT公告WO 剛404揭示特定醯基_六氫心，如hi_氧戍基_5·苯硫 基）_4_(2-羥基_丨_甲基）乙基）六氫π比咬。美國專利第 5,102,9 15號揭示特定的環丙氧基角黨烯衍生物。 可以使用任何ACAT當作在本發明的結合醫療法觀點中 的第二種化合物。ACAT術語係指抑制以酵素醯基c〇A ••膽 固醇醯基轉轉移酶使食物膽固醇經細胞内酯化的化合物。 以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定可輕易測定這種抑制 作用，如亥德（Heider)等人在 journal 〇f Upid Research， 24:1127 (1983)所述之方法。那些熟悉本技藝的人已知各種 這些化合物，例如，美國專利第5,510,379號揭示特定的羧 基磺酸鹽，同時以WO 96/26948及WO 96/10559兩者揭示具
有ACAT抑制活性的尿素衍生物。ACAT抑制劑的實例包括 如阿伐斯麥伯（Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)及艾 I 89434.doc -96- 200424172 西麥伯（Eflucimibe)(Eli Lilly&Pier ^ e〃e Fabre)之類的化合物。 可以使用脂肪酶抑制劑當作太士 a 田作在本發明的結合醫療法觀點 中的第二種化合物。脂肪酶抑制南 d係抑制食物膽固醇經代 谢裂解成自由脂肪酸及單：r酸廿丄 早一 3文甘油酯的化合物。在正常的 身體狀態下，經由涉及使脂肪醢醅 日妨麵酵素的活化絲胺酸部份醯 化的兩步驟法發生脂解作用。兮你 ^ 卜用垓作用引起脂肪酸-脂肪半縮 駿中間物的產生，接著將其裂解 ^ ^ ^ 衣醉擇出二甘油酯。在進一
步的脫醯化作用之後’將脂肪酶，肪酸中間物裂解，得到 自由脂肪酶、單甘油酉旨及脂肪酸。將所得自由脂肪酸、單 甘油醋併人膽汁酸4脂膠束中’接著在小腸的刷狀緣吸 收。成為乳糜粒的膠束最終進入末梢循冑中。α那些熟悉 本技藝的人根據標準檢定（例如，Meth〇ds Enzym〇i 286· 190-23 1)可輕易測定這種脂肪酶抑制活性。
以胰脂肪酶介入在1 _及3_碳位置之三酸甘油酯之脂肪酸 的代謝裂解作用。經攝取之脂肪以胰脂肪酶的主要代謝位 置係在十二指腸及空腸前段，其經常分泌使脂肪在上小腸 中斷裂所需要的過量胰脂肪酶。因為胰脂肪酶係使食物膽 固％吸收必要的主要酵素，抑制劑具有治療肥胖症及其它 相關症狀的用途。以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例 如’ Methods Enzymol· 286:190-231)可輕易測定這種胰脂肪 酶抑制活性。 胃脂肪酶係免疫學上不同的脂肪酶，其負責約1〇至4〇0/〇 之食物脂肪消化作用。以反應機械刺激、食物的攝取、脂 肪餐的存在或以交感神經劑分泌胃脂肪酶。經攝取之脂肪 89434.doc - 97- 200424172 的胃脂解作用在身體上具有提供在腸中觸發胰脂肪酶活性 必要的脂肪酸的重要性，並也在各種與胰臟功能不足有關 連的身體及病理症狀中具有吸收脂肪的重要性。參考例如 c. K· Abrams 等人之 Gastroenterology，92, 125(1987)。以那 些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，Methods Enzymol. 286:190-231)可輕易測定這種胃脂肪酶抑制活性。 一般熟悉本技藝的人已知各種胃及/或胰脂肪酶。較佳的 脂肪酶係那些選自由利普他汀（lipstatin)、四氫利普他汀（讓 你酷）、伐利内酯（valilactone)、依斯特斯汀（esterastin)、依 貝内酯（ebelactoiie)A及依貝内酯b所組成的抑制劑。以四氫 利他汀係尤其佳的化合物。在美國專利第4,4〇5,644號揭示 脂肪酶抑制劑N-3-三氟甲基苯基_ν，_3·氣基_4，·三氟甲基苯 基尿素及各種與其有關的尿素衍生物。在美國專利第 4，189,438號及第4,242,453號揭示脂肪酶抑制劑艾斯特拉辛 (esteracm)。可如彼得森Petersen等人之Liebig,s八職^， 562，205-229(1949)所述製備脂肪酶抑制劑（環_〇,〇，_[(ι & 己二烧基）·雙(亞胺基魏基）]二肪及各種與其有關的雙（亞 胺基羰基）二肟）。 你个又 w π別削。在吳國專利 4,598,089號揭示胰脂肪酶抑制劑利普他、;丁（(2§385§7 1〇Z)-5-[(S)-2-曱酿胺基-4-曱基戊醯氧基]_2_己基_3_經基 ίο-十六烷酸内酯）、四氫利普他汀（讓你酷）（(2s,3s，5s^ [(S)-2-曱醯胺基-4-曱基戊醯氧基]_2_己基_3_羥基十六烷1 酸内酯）及各種經取代之甲醯基亮胺酸衍生物和其1 89434.doc -98- 200424172 異構物。例如，如例如美國專利第5,274，143號、第5,420,305 號、第5,540,917號及第5,643,874號所述製備四氫利普他 汀。在美國專利第4,452,813號揭示胰脂肪酶抑制fl-386 (1-[4-(2-甲丙基）環己基>2-[(苯基磺醯基）氧基]_乙酮）及各 種與其有關的經取代之石黃酸鹽衍生物。在美國專利第 5,512,565號、第5,391，571號及第5,602，151號揭示胰脂肪酶 抑制劑WAY-121898(4-苯氧基苯基-4-甲基六氫吡啶基羧 酸酯）及各種胺基甲酸酯和與其有關的在醫藥上可接受之 鹽類。在金塔哈瑞（Kitahara)等人之 J. Antibiotics，40(11)， 1647-1650( 1987)揭示胰脂肪酶抑制劑伐利内酯及其以絲狀 細菌株MG147-CF2的微生物培育作用之製法。在烏媚札瓦 (Utnezawa)等人之j· Antibi〇tics，33, 159心1596(198〇)揭示 依貝内酯A和依貝内酯b及其以絲狀細菌株MG7_G1的微生 物培育作用之製法。在1996年6月4日發表的日本K〇kai 08-143457揭示以依貝内酯A和依貝内酯B抑制單甘油酯形 成的用途。 在市場上用於咼脂A症（包括高膽固醇血症）及希望有助 於冶療動脈粥樣硬化症的其它化合物包括膽酸排出劑（如 Welchol®、C〇lestid®、LoCholest_Questran⑧）及纖維酸 衍生物（如 Atromid®、Lopid®及 Trico®)。 以有效的醫療劑量的式^匕合物結合其它可用於治療糖 尿病的試劑（例如，胰島素）投予患有糖尿病（尤其 胰島素阻抗症、葡萄糖耐力減弱、或類似疾病或糖尿病併 發症（如神經病變、球蛋白腎病變、視網膜病變或白内障} 89434.doc -99- 200424172 的病患’可以治療糖尿病。其它的試劑包括本文所述的抗 糖尿病試劑（及特殊的試劑）。
可以使用糖原磷酸化酶抑制劑作為與本發明的式〗化八 物結合的第二種試劑。糖原鱗酸化酶抑制劑術語係指抑制 以酵素糖原磷酸化酶催化糖原經生物轉換成葡萄糖小碟酸 I的化口 4勿以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定(例如， J. Med. Chem. 41(1998)2934_2938)可輕易測定這種糖原妒 酸化酶抑制活性。那些熟悉本技藝的人已知各種糖原磷J 化_制劑’包括那些在购96/39384及购湖9385 之抑制劑。 ； 可以使用任何酸糖還原酶抑制劑與本發明的式^化人物 結合。越糖還原酶抑制劑術語係指抑制以酵素越糖還㈣ 催化葡萄糖經生物轉變成山梨醇的化合物。以那些孰朵本 技藝的人根據標準檢定（例如，j.㈣繼’ Dlabrtes 叫義)，’，紅細胞山梨醇，—種糖尿病控制指示劑 (Red Cell Sorblt〇1，an 祕⑽ 〇f Di相c c讀叫”）可輕 易測定越糖還原酶抑制作用。《㈣ 種酸糖還原酶抑制劑。 可以使用任何山梨醇脫氫酶抑制劑與本發明的式I化人 物結合。山梨醇脫氫酶抑制劑術語係指抑制以酵辛山⑽ 脫氫酶催化山梨醇鰣庄舲絲雄 I山木私 、工 文成果糖的化合物。以那些熟 « Blochem 性。已知各二29-331)可輕易翊定山梨醇脫氫酶抑制劑活 各種山梨醇脫氨酶抑制劑，例如，美國專利第 89434.doc -100- 200424172 5,728,7G4號及第5,866,578號揭示以抑制酵素山梨醇脫氯酶 用於冶療或預防糖尿病併發症之化合物及方法。 可以使用任何葡糖苷酶抑制劑與本發明的式〗化合物結 合。葡糖苷酶抑制劑抑制以糖苷水解酶（例如，澱粉酶或麥 芽糖酶）使複合碳水化合物經酵素水解成具有生物利用率 的單糖類（例如，葡萄糖）。快速的葡糖苷酶代謝作用（特別 係在吸收高碳水化合物量之後）造成增加騰島素的分泌、增 加月曰肪合成及減低脂肪降解。在這種高血糖症之後，時常 發生低血糖症，由於胰島素值的增加。此外，已知殘留在 胃：的食糜或促進胃液的產生，其引發及有利於胃炎或十 -指腸潰瘍的發生。此外，已知葡糖苦酶抑制劑具有加速 碳水化合物通過胃及抑制腸吸收葡萄糖。而且，因此減低 或延緩使碳水化合物成為脂肪組織脂質的轉換作用 使消化脂肪併入脂肪組織沉積物中，具有減低或預防由^ 所引起的有害異常的並存利益。以那些熟悉本技藝的人根 , Biochemmry (1969)8:4214)^^^,^ 葡糖苷酶抑制活性。 通常較佳的_酶抑制劑包括澱粉酶抑制劑。殿粉酶 抑制劑係抑制殿粉或糖原經酵素降解成麥芽糖的葡糖芽酶 p制^以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如，
Method Enzymoi. (1955)1 ； 149) ^ ^ ^ ^ ^ # ^ ^ 。"種酵素降解抑制作用有利於減低具有生物利用率的 糖量（包括㈣糖及麥芽糖）及由其所Μ並存財害症1 U悉本技藝的人已知各種葡糖普酶抑制劑，並以實 89434.doc -101 - 200424172 例提供如下。較佳的葡糖苷酶抑制劑係那些選自由阿卡波 糖、阿狄波辛（adiposme)、伏格列波糖、米格列醇、乙格列 酯、卡米格列波糖、坦達密斯他特（tendamistate)、退斯他 汀（trestadn)、普狄密辛（pradimicin)_Q及沙玻斯他江 (salb〇Statln)所組成的抑制劑。分別在美國專利第4,〇62,9〇5 號及第4，174,439號揭示葡糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）。在美 國專利第4,254,256號揭示葡糖苷酶抑制劑（阿狄波辛）。在 美國專利第4,701，559號揭示葡糖苷酶抑制劑（伏格列波 糖，3,4-二脫氧基-4-[[2-羥基小（羥甲基）乙基]胺 基]-2-C-(羥甲基）-D-表肌醇及各種與其有關的經N_取代之 饭胺基糖）。在美國專利第43639,436號揭示葡糖苷酶抑制劑 (米格列醇，（2心314以，58)-1-(2-羥乙基）_2-(羥甲基）-3,4,5-/、氫吡啶二醇及各種與其有關的3,4,5-三羥基六氫吡啶）。 在美國專利第5，192,772號揭示葡糖苷酶抑制劑（乙格列 酯，P_[2-[(2R，3R，4R，5S)-3,4,5-三羥基·2_(羥甲基）六氫呢啶 并]乙氧基]苯甲酸乙酯、各種與其有關的衍生物及其在醫藥 上可接受之酸加成鹽）。在美國專利第4,634,765號揭示葡糖 苦酶抑制劑（MDL-25637、2,6_二脫氧基-7-0^ _D，糖^比喃 基-2,6-亞胺基-〇-甘油心葡糖1^出〇1、各種與其有關的衍 生物及其在醫藥上可接受之酸加成鹽）。在美國專利第 5，157，116號及第5,504,078號揭示葡糖苷酶抑制劑（卡米格 列波糖，曱基6-脫氧基-6-[(2匕314汉，58)-3,4,5-三經基 2 (經曱基）六氫。比σ定并]_ q - D -匍糖^比喃糖苦倍半水合物、 與其有關的脫氧基諾吉瑞麥辛（nojirimycin)衍生物、其在醫 89434.doc -102- 200424172 藥上可接受的各種鹽類及其製備合成法。在美國專利第 5,091，524號揭示葡糖苷酶抑制劑（沙玻斯他汀及各種與其 有關的假糖類）。 一般熟悉本技藝的人已知各種澱粉酶抑制劑。在美國專 利第4,45 1，455號揭示殿粉酶抑制劑（坦達密斯塔特及各種 與其有關的環系肽）。在美國專利第4,623,7 14號揭示澱粉酶 抑制劑（AI-3688及各種與其有關的環系多肽）。在美國專利 第4,273,765號揭示澱粉酶抑制劑（由退斯他汀a、退斯他、、丁 B與退斯他江C所組成的退斯他汀及各種與其有關的含海 藻糖之胺基糖）。 可作為與本發明的式I化合物結合的第二種試劑使用的 額外的抗糖尿病化合物包括例如以下：雙胍類（例如，米特 佛密）、胰島素促分泌素（例如，磺醯基尿素及格利德 (glinide))、格列酮、非格列酮PpAR 7促動劑、ppAR冷促動 劑、DPP-IV抑制劑、PDE5抑制劑、GSK_3抑制劑、糖原拮 抗劑、f_l，6-BP酶抑制劑（Metabsis/Sankyo)、GLP-1/類似物 (AC 2993，也係已知的艾克森丁（exendin)_4)、胰島素和騰 島素倣效劑（默克天然產品）。其它的實例可以包括召 抑制劑及AGE阻斷劑。 可將本發明的式I化合物與其它的抗肥胖劑結合使用。可 以使用任何抗肥胖劑作為在這些結合物中的第二種試,， 並在本文提出實例。以那些熟悉本技藝的人根據本技^已 知的標準檢定可輕易測定這種抗肥胖活性。 適合的抗肥胖劑包括苯基丙醇胺、黃麻素、假黃麻素、 89434.doc -103 - 200424172 芬他命、/5 3_腎上腺素能受 n, . _促動蜊、載體蛋白-B腸促胰液 肽/微粒體三酸甘油酯轉 夕贫曰貝（aP〇-B/MTP)抑制劑、 MCR-4促動劑、縮膽囊肽a 蕞肽A(CCK_A)促動劑、單胺再吸入抑 制劑（例如，西布曲明）、糨六π 月）擬乂感神經興奮劑、血清胺酸劑、 大麻驗受體拮抗劑（例如，瑞莫納貝特（nmonabant) (SR_141，716A))、多巴胺促動劑（例如，巴明樂錢）、黑素細 胞刺激激素受體促動劑、5HT2e促動劑、黑素濃縮激素抬抗 劑、萊普亭_蛋白）、莱普亭類似物、萊普亭受體促動劑、 甘丙拮抗劑、脂肪酶抑制劑（例如，四氫利普㈣，即㈣ 酷）、娃皮素促動劑、食慾抑制劑（例如，娃皮素促動劑）、 神經肽.Y拮抗劑、甲狀腺素、甲狀腺倣效劑、脫氫表雄留 酮或其類似物、糖皮質激素受體促動劑或拮抗劑、進食素 欠體拮抗劑、尿皮質結合蛋白拮抗劑、似胰高血糖素狀心 欠體促動劑、睫狀神經營養因子（例如，Ax〇kineTM)、人類 刺鼠色蛋白相關之蛋白質（AGRP)、生長素釋質受體拮抗 劑、組胺3受體拮抗劑或反轉促動劑、神經介素1;受體促動 劑及類似物。 可以使用任何甲狀腺倣效劑作為與式^匕合物結合的第 二種試劑。以那些熟悉本技藝的人根據標準檢定（例如， Ather〇sclerosis(l996)126 ·· 53-63)可輕易測定這種甲狀腺倣 效劑活性。那些熟悉本技藝的人已知各種甲狀腺倣效劑， 例如，那些在美國專利第4,766，121號、第4,826,876號、第 4,910,305號、第 5,061，798號、第 5,284,971號、第 5,401，772 號、第5,654,468號及第5,569,674號揭示的試劑。其它的抗 -104- 89434.doc 200424172 肥胖劑包括西布曲明（可如美國專利第4,929,629所述製得 的）及巴明樂錠（可如美國專利第3,752,814號及第3,752,888 號所述製得的）。 可將本發明的式I化合物與其它的抗高血壓劑結合使 用。可以使用任何抗高血壓劑作為在這些結合物中的第二 種試劑，並在本文提出實例。以那些熟悉本技藝的人根據 標準檢定（例如，血壓測量）可輕易測定這種抗高血壓劑活 性。 目前市售含有抗高血壓劑的產品實例包括鈣通道阻斷劑 (如 Cardizem®、Adalat®、Calan®、Cardene®、Covera®、 Dilacor®、DynaCirc®、Procardia XL®、Sular®、Tiazac®、 Vascor®、Verelan®、Isoptin®、Nimotop®、Norvasc® 及 Plendil®)及血管收縮素轉化酵素（ACE)抑制劑（如 Accupril®、Altace®、Captopril®、Lotensin®、Mavik®、 Monopril⑧、Prinivil®、Univasc®、Vasotec®及 Zestril®)。 骨質疏鬆症係一種全身性骨骼疾病，其係以低的骨質量 及骨組織惡化為特徵，因此增加骨頭的脆弱性及容易折 斷。該症狀在美國影響超過25,000,000人及每年造成 1，300,000人骨折（每年包括500,000人脊椎、250,000人臀部 及240,000人腰骨折）。臀部骨折係最嚴重的骨質疏鬆症的結 果，一年有5-20%的病患死亡及超過50%的存活者無法使 力。 老年人具有最大骨質疏鬆症風險，並因此推斷該問題會 隨著人口的老化而明顯增加。預測全世界的骨折發生率在 89434.doc -105- 200424172 未來60年會增加3倍，並且有研究預估在2050年全世界將有 4,500,000人臀部骨折。 女性的骨質疏鬆症風險大於男性。女性在停經之後5年的 期間經歷急速的骨流失。其它增加該風險的因素包括抽 煙、嗜酒、坐式生活型態及低鈣吸收作用。 那些熟悉本技藝的人確認可以使用抗吸收劑（例如，黃體 素、多膦酸鹽、雙膦酸鹽（類）、雌激素促動劑/拮抗劑、雌 激素、雌激素/黃體素結合物、Premarin®、雌_、雌三醇或 17 α -或17/3 -乙炔基雌二醇）與本發明的式I化合物結合。 黃體素實例係取自市售來源，並包括：阿爾孕酮乙醯基 菲奈德（algestone acetophenide)、助孕酮（altrenogest)、阿馬 地酮（amadinone)醋酸鹽、甲孕酮（anagestone)醋酸鹽、氯地 孕酮（chlormadinone)醋酸鹽、辛孕醇（cingestol)、可洛孕_ (clogestone)醋酸鹽、可洛米孕酮（clomegestone)醋酸鹽、狄 爾馬地酮（delmadinone)醋酸鹽、去氧孕烯、地米狄斯酮 (dimethisterone)、地拓吉斯酮（dydrogesterone)、乙炔酉同 (ethynerone)、快諾二醇（ethynodiol)雙醋酸鹽、依托孕稀 (etonogestrel)、氟吉斯酮（flurogestone)醋酸鹽、吉斯塔克隆 (gestaclone)、吉斯托德稀（gestodene)、吉斯托酮 (gestonorone)己酸鹽、吉斯退g同（gestrinone)、鹵基黃體酮、 羥基黃體酮己酸鹽、左旋炔諾孕顯I (levonorgestrel)、林奈斯 退諾（lynestrenol)、米拓孕酮（medrogestone)、甲經孕酉同 (medroxyprogesterone)酷酸鹽、美林吉斯拓（melengestrol) 醋酸鹽、美新諾二醇（methynodiol)二醋酸鹽、炔諾酮、炔 89434.doc -106- 200424172 諾酮醋酸鹽、異块諾明、諾孕酯（nGrgestimate)、諾孕托米 特（n〇rgestomet)、甲基炔諾酮（n〇rgestrei) '氧孕酮 (oxogestone)苯基丙酸鹽、黃體酮、環戊炔諾酮 醋酸鹽、喹吉斯托恩（quingestr_)及提吉斯托（咖s⑻）。 較佳的黃體素係甲羥孕酮、炔諾酮及異炔諾酮。 以月負吸收抑制之多膦酸鹽實例包括在美國專利第 3,683,080號所揭示的多膦酸鹽型式，將其揭示内容併入本 文以供參考。較佳的多膦酸鹽係偕二膦酸鹽（也稱為雙膦酸 鹽）。替鹵膦酸（tiludronate)二鈉係尤其較佳的多膦酸鹽。依 斑膦酸（ibandronic acid)係尤其較佳的多膦酸鹽。阿侖膦酸 鹽及瑞辛膦酸鹽係尤其較佳的多膦酸鹽。柔膦酸（z〇ledr〇nie acid)係尤其較佳的多膦酸鹽。其它較佳的多膦酸鹽係6_胺 基-1-¾基己叉雙膦酸及1-羥基_3-(甲戊基胺基）_丙又雙膦 酸。可將多膦酸鹽以酸或可溶性鹼金屬或鹼土金屬鹽型式 投藥。同樣包括多膦酸鹽可水解之酯。特殊的實例包括乙 烧-1-羥基_1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷―丨·羥基-H-二膦 酸、甲烷二氯基二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷胺基 二膦酸、乙烷-2-胺基-1，1-二膦酸、丙烷-3-胺基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-胺基-1-羥基-i，i_二膦酸、丙 燒_3,3_二曱基-3-胺基-1-羥基_1，1-二膦酸、苯基胺基甲烷二 膦酸、N，N-二甲基胺基甲烷二膦酸、N-(2-羥乙基）胺基甲烷 二膦酸、丁烷_4-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、戊烷-5-胺基-1-經基-1，1-二膦酸、己烷-6-胺基-1-羥基-1，1-二膦酸及其在醫 藥上可接受之酯和鹽類。 89434.doc -107- 200424172 特定言之，可將本發明的化合物與哺乳類雌激素促動劑/ 拮抗劑結合。可以使用任何雌激素促動劑/拮抗劑作為本發 明的第二種化合物。雌激素促動劑/拮抗劑術語係指與雌激 素受體結合、抑制骨更換及/或預防骨流失之化合物。特別 在本文將雌激素促動劑定義成能夠與哺乳類組織中的雌激 素受體位置結合及在一或多種組織中倣效雌激素作用之化 學化合物。在本文將雌激素拮抗劑定義成能夠與哺乳類組 織中的雌激素受體位置結合及阻斷在一或多種組織中的雌 激素作用之化學化合物。以那些熟悉標準檢定技藝的人可 輕易測定這些活性，包括雌激素受體結合檢定、標準的組 織形態學和密度測定儀法、以及艾瑞克森（Eriksen)E.F·等人 之Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994,第 1-74 頁；葛瑞爾（Grier)S.J.等人之The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv. Radiol·，1996，31(1):50-62 ;華 納（Wahner)H.W·及佛吉爾曼（Fogelman)I·之 The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in
Clinical Practice，Martin Dunitz Ltd·，London 1994,第 1_296 頁。在以下說明及論及各種這些化合物。 其它較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係威爾森（Willson)等 人之 Endocrinology， 1997， 138，3901-391 1 所揭示之 3-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯基）-苯基）-丙稀酸。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 4,536，516號所揭示之塔莫希芬（tamoxifen):(乙胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）-N，N-二甲基，(Z)-2,2-羥基-1，2,3· 89434.doc -108- 丙烷三羧酸醋（1:1))及相關的化合物，將該揭示内容併入本 文以供參考。 另一種杈佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 4,623，_號所揭示之塔莫希芬，將該揭示内容併人本文以 供參考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 4,418,068號所揭示之拉羅希芬（ral〇xif⑶）：（甲酮，（卜羥基 -2-(4省苯基）苯并[b]嗟嗯_3_基）(4_(2_(1-六氫0比啶基）乙氧 基）苯基）-氫氯酸鹽），將該揭示内容併入本文以供參考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 4,996,225號所揭示之托瑞米芬（tQremifene):(乙胺，2_(心(心 氯基-1，2-二苯基_1· 丁烯基）苯氧基）_N，N_二曱基，(幻_，2_羥 基-1，2,3-丙烷三羧酸酯（1:1))，將該揭示内容併入本文以供 參考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 3,822,287號所揭示之森特克洛曼（eentehr〇_) ·· 甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基色滿|基）_苯氧基）_乙基）_吼咯 烷，將該揭示内容併入本文以供參考。也以左旋密羅希芬 (levomeloxifene)車交佳。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 4,839，155號所揭示之依豆希芬⑽价㈣）：⑻小（2_ (4-(1-(4-蛾苯基）-2_苯基丁小烯基）_苯氧基）_乙基比洛院 酮，將該揭示内容併入本文以供來考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 89434.doc -109- 200424172 5,488,058號所揭示之2-(4-甲氧基苯基）-3-[4-(2-六氲吡啶 -1-基乙氧基）-苯氧基]·苯并[b]噻-6-吩，將該揭示内容併入 本文以供參考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在美國專利第 5，484,795號所揭示之6-(4-羥苯基）-5-(4-(2-六氳吡啶-i_基 乙氧基）-苄基）萘-2-醇，將該揭示内容併入本文以供參考。 另一種較佳的雌激素促動劑/拮抗劑係在選定予 Inc.的PCT發表案第W0 95/1〇5 i 3號所揭示連同製傷法的 (4-(2-(2-亂雜雙環[2.2.1]庚_2_基）_乙氧基）_苯基）_(6_經基 -2-(4-羥苯基）_苯并[b]噻吩_3_基）_甲酮。 其它較佳的雌激素促動劑/拮抗劑包括TSE-424化合物 (Wyeth-Ayerst Laboratories)^ t # ^ (arazox^ene) 〇 其它較佳的雌激素促動劑/拮抗劑包括在共同選定的美 國專利第5,552,412號所述之化合物，將該揭示内容併入本 文以供茶考。在本文所述尤其較佳的化合物係： 順式_6_(4_氟苯基）_5_(4_( #、 V 1 /、虱吡啶-1-基乙氧基）-苯 基）-5,6,7,8-四氫萘醇； 美)(=t苯“…^ 基 順式-6-苯基-5-(4_(2_吡咯 四氫m +基乙氧基）·苯基）-5,6,7,8- 順式-1_(6，-吡咯烷并乙4 四氯蔡； 比咬基）-2-苯基-6-經基 1 (4 _ σ比略燒弁乙氧其絮 土本基）Ί(4，，-氟苯基）-6-羥基 89434.doc -110- 200424172 -12,3，4-四氮異喧;琳， 順式-6-(4 -羥苯基）-5-(4-(2 -六氫α比啶-1-基乙氧基）_苯 基）-5,6,7,8-四氫萘-2-醇；及 1-(4’-σ比咯烷并乙氧基苯基）_2_苯基_6_羥基_12,3,4•四氕 異喹啉。 在美國專利第4，133,814號說明其它的雌激素促動劑/拮 抗劑（將該揭示内容併入本文以供參考）。美國專利第 4’133,814號揭示2-苯基-3-芳酿基苯并嗟吩及2_苯基_3芳 酉藍基苯并嗟吩—1 _氧化物。 可作為與本發明的式I化合物結合使用的第二種試劑的 其匕抗骨質疏鬆症試劑包括例如以下的試劑：副甲狀腺激 (ΡΤΗ)(骨合成代謝劑）、副曱狀腺激素（ρτΗ)促分泌素（參考 例如吳國專利第6，132,774號）、特別係_受體抬抗劑、降舞 素及維它命D和維它命d類似物。 、也可輕易取得用於上述本發明的式j化合物及結合試劑 料及試劑，或可以那些熟悉本技藝的人使用慣用的有 =合成法輕易合成。例如，許多在本文所使用的化合物與 其中有大的科學興趣及市場需求的化合物有關或自該化合 物=生的，因此許多這些化合物係市售商品，或以文獻提 出或自其它常用的物質以文獻提出的方法可輕易製備的化 合物。 且本發明的—些式1化合物或在彼等合成作用中的中間物 一、有不對稱碳原子及因此具有對映異構物或非對映異構 ° :卩對映異構物混合物以本身已知的方法以彼等物 89434.doc 111 - 200424172 理化學i異為基準分離成個別的非對映異構物，例如，以 色層分離法及/或分餾結晶作用。可將對映異構物以例如對 掌性HPLC法，或使對映異構物混合物轉化成非對映異構物 混合物(其係藉由與適當的旋光活性化合物(例如，醇㈣反 應），分離非對映異構物及使個別的非對映異構物轉化（例 如，水解）成對應的純對映異構物的方式分離。也可將式工 化合物的對映異構物混合物或在彼等合成作用中的中間物 (其包括酸性或鹼性部份)分離成彼等化合的純對映異構 物，其係藉由與旋光性純對掌性鹼或酸（例如，卜苯基乙基 胺或酒石酸)形成非對映異構物鹽，並以分餾結晶作用分離 出非對映異構物，接著以中和作用使鹽斷裂，因此提供對 應的純對映異構物。將所有的這些異構物（包括非對映異構 物、對映異構物及其混合物）視為本發明的一部份。本發明 的一些化合物也係滞轉異構物（例如，經取代之二芳基），並 將其視為本發明的一部份。 更特疋5之，可以鹼性中間物與旋光性純對掌性酸的分 I田結曰曰作用形成非對映異構物鹽，可以獲得本發明的式I化 合物。使用中和技術移除鹽及提供對映異構型純化合物。 或者使用在不對稱樹脂上（以Chiralcel™AD或OD(取自賓夕 法尼亞州依斯頓（Exton)之Chiral Techn〇1〇gies))以包括介於 〇至50%之間的異丙醇（以介於2至2〇%之間較佳）及介於〇至 5%之間的烷基胺（以〇·1%二乙胺較佳）的烴（以庚烷或己烷） 所組成的移動相之色層分離法拆解最終化合物或在其合成 作用中的中間物的外消旋物，可以獲得富含對映異構型形 89434.doc -112- 200424172 式的本發明的式！化合物。以包括餾份之產物的濃縮作用供 應希望的物質。 本發明的一些式1化合物具有酸性及形成具有在醫藥上 可接受之陽離子的鹽。本發明的—些式1化合物具有驗性及 形成具有在醫藥上可接受之陰離子的鹽。所有的這些越類 $在本發明的範圍内，並可以慣料方法製備，如在若適 ^的水性、非水性或部份水性介質中結合經常具有化學計 里比之酸性及驗性實體。若適當時，將鹽類或以過遽作用， 與非溶劑的沉澱作用及接著以: 愿忭用以，合劑的蒸發作 用，或在水溶液的情況中，以冷東 當的_㈤心以溶解在適 結晶狀形式的化合物。 "以獲付 那些熟悉本技藝的人蔣士刀 吝…的將心知在本文的-些化合物可以許 的一 所有的这些互變體形式視為本發明 的一。卩份。例如，本發明包括 醇-酮基形式。 月的式I化合物所有的浠 彼明的式1化合物形成水合物或媒合物時，則 彼寺也在本發明的範圍内。 本發明的式工化合物、其 物之鴎類入部々田狄士上 一化口物和所體樂 物^類以適用於在哺乳類中（特別係人類） 氧物酶體增殖物活化受體 _/ ^ R)活性之試劑的醫療用土伞。 口此，咸信以活化PPAR受體之太 ’、’、 酸氧化及那此、、牛η &月化合物刺激涉及脂肪 夂乳化及那些涉及命密度脂蛋白 的轉錄作用（例如，載體蛋白 、、口的關鍵性基因 白ΑΙ基因轉錄作用），因此減低 89434.doc -113 - 200424172 全血脂肪及增加HDL膽固醇。由於彼等的活性，故這些試 J也在f乳類中（特別係人類）減低三酸甘油酯、VLDL膽固 醇 DL膽固醇及與彼等有關連的組份之血漿值與增加 HDL膽固醇及載體蛋白以之血漿值。於是這些化合物有用 於治療及矯正各種發現與動脈粥樣硬化症及心血管疾病 (包括低α脂蛋白血症及高膽固醇血症）的進展及發生有關 連的血脂障礙。 在血液中的三酸甘油酯、ldl膽固醇及與彼等有關連的 載體蛋白與心血管、腦血管及末梢血管疾病之間提供正相 關的本發明的式j化合物、其前體藥物及這些化合物和前體 藥之鹽類由於彼等的藥理作用而有用於預防、遏阻及/或減 退動脈粥樣硬化症及與其有關連的疾病狀態。這些包括心 =管異常（例如’心絞痛、心臟缺企及心肌梗塞）及由於心血 管疾病的併發症。 因此，以本發明的式丨化合物、其前體藥物及這些化合物 和前體藥之鹽類提供減低血漿三酸甘油醋及總血襞膦輯 與增加血漿舰膽固醇之能力使彼等具有治療糖尿病（包 括如先前所述的葡萄糖耐力減弱、糖尿病併發症、騰島素 阻抗症及代謝徵候群）的用途。此外，以本發明的式他二 物、其前體藥物及這些化合物和前體藥之鹽類提供增加肝 脂肪酸氧化之能力使式！化合物有用於治療肥胖症。 以本發明的化合物在以下所述的—或多種慣用的檢定及 在活體内檢定中論證本發明的式T化合物、其前體_&$ 些化合物和前體藥之鹽類作為在哺乳類中（例如，人類，男 89434.doc -114- 200424172 性或女性）治療上述疾病/症狀之醫藥試劑的用途。可以使用 /舌體内k定（具有在本技藝的技巧範圍内適當的修改）測定 其它的脂質或三酸甘油酯控制劑與本發明化合物的活性。 因此可以使用以下所述之樣本論證本文所述之試劑（即本 發明的化合物)的結合物用途。此外，以這些檢定提供使本 發明的式I化合物、其前體藥物及這些化合物和前體藥之鹽 類（或本文所述的其它試劑）的活性互相比較或與其它已知 的試劑活性比較之方式。這些比較的結果有用於測定在哺 乳類中（包括人類）用於治療這些疾病的劑量值。以那些熟悉 本技藝的人當然可以變更以下的樣本。 PPAR FRET檢定 以測量在受體-配體缔結之後以核受體的輔助活化物補 給係評估配體經由核受體產生功能反應之能力的方法。以 PPAR FRET(螢光共振能量轉移）檢定測定在核受體與辅助 活化物之間的配體依賴性交互作用。以銪標識之抗_GS丁抗 體標記GST/PPAR( α、及τ )配體結合區，但是以抗生蛋 白鏈菌素連結接之異藻青質（APC)標記包括胺基末端長鏈 生物素分子之SRC-1(固醇受體輔助活化物合成肽。受體 與PPAR LBD的結合造成結構變化，其允許sRC-1結合。一 旦使SRC-1結合時，則將供體FRET分子（銪）靠近受體分子 (APC)，造成在供體（337毫微米激發及620毫微米發射）與受 體（620毫微米激發及665毫微米發射）之間的螢光能量轉 移。665毫微米發射對620毫微米發射之比增加係測量配體 -PPAR LBD補給SRC-1合成肽的能力及因此測量配體經由 89434.doc -115- 200424172 PPAR受體產生功能反應的能力。 [1] GST/PPAR LBD反應。將人類PPARaLBD(胺基酸 235-507)在 pGEX-6P-l(紐約皮斯卡塔威（Piscataway)之 Pharmacia)中與谷胱甘肽S-轉移酶（GST)之羧基末端融合。 使用50微克分子量IPTG誘發作用使GST/PPARa LBD融合 蛋白質在室温下在BL21[DE3]pLysS細胞中表現16小時（在 〜0.6之A_下誘發之細胞）。將融合蛋白質在以10毫克分子 量還原之谷胱甘肽洗提之谷胱甘肽瓊脂糖4B珠上純化，並 在4°C下相對於lxPBS分析。以布萊德福得（Bradford)檢定 (M.M.布萊德福得之Analst· Biochem. 72:248-254，1976)定 量融合蛋白質，並儲存在-20°C下包括40%甘油及5毫克分子 量DTT之lxPBS中。 [2] FRET檢定。FRET檢定反應混合物係由包括20毫微克 分子量GST/PPARaLBD、40毫微克分子量SRC-1肽（購自加 州桑尼維爾（Sunnyvale)之American Peptide Co·，之胺基酸 676-700，5，-長鏈生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2)、2毫微克分子量以銪結合之抗-GST抗體（馬里蘭州蓋 塞斯伯格（Gaithersburg)之Wallac)、40毫微克分子量以抗生 蛋白鏈菌素連結合之APC(Wallac)及控制和試驗化合物之 lxFRET緩衝液（50毫克分以量Tris-Cl pH 8.0，50毫克分子 量KC1，0.1毫克/毫升BSA，1毫克分子量EDTA及2毫克分子 量DTT)所組成的。以水達到100微升的最終體積，並轉移至 黑色的96-井平盤中。將反應混合物在4°C下培育1小時及在 Victor 2個全自動平盤分析儀（Wallac)中讀取螢光值。將數 89434.doc -116- 200424172 據以在665毫微米的發射對在615毫微米的發射之比表示。 在鼷鼠中的脂質調節活性的檢定法 ⑴降低三酸甘㈣。可以標準步驟為基準的方法論證本 發明化合物的高脂血症治療活性。例#，可在雜交的 B6CBAF1/JII鼠中測定降侦‘將 乳丁』疋啤低血漿三酸甘油酯值的這些化合 物的活體内活性。 自傑克森（JaCks〇n)Laborat〇ry獲得 B6CVAF1/J 公鼠（8_u 週大），並以每籠豢養4_5隻及維持12小時曰光/12小時黑暗 循壞。使動物隨時取得Purina齧齒類食物及水。將動物以每 曰服用（9 AM)經口假食之媒劑（水或〇.5%甲基纖維素及 0.05% Tween 80)或包括希望濃度的試驗化合物之媒劑。在 农後一次投藥（第3天）之後24小時，自以抗擬血化血球比容 试管經眼窩後收集的血液測定血漿三酸甘油酯值。使用取 自Wako(日本大阪）的市售三酸甘油酯e套組進行三酸甘油 酯測定。 [2]HDL膽固醇評估。可在表現人類ap〇A][及CETP轉基因 (HuAICETPTg)之轉基因鼷鼠中論證以本發明的化合物使 哺乳類的血漿高密度脂蛋白（HDL)值上升的活性。在先前瓦 爾許（Walsh)等人之 Lipid Res. 1993，34:617-623及艾吉倫 (Agellon)等人之J_ Biol· Chem. 1991，266:10796-10801 說明 用於該研究的轉基因鼷鼠。以表現人類ap〇AI及CETP轉基 因（HuAITg)之鼷鼠與CETP鼷鼠（HuCETPTg)交配，獲得表現 人類apoAI及CETP轉基因之鼷鼠。 將HuAICETPTg鼹鼠（8-11週大）根據彼等的人類apoAI值 89434.doc -117- 200424172 分組，並自由取得Purina齧齒類食物及水。將動物以每曰服 用經口餵食之媒劑（水或0.5%甲基纖維素及0.05% Tween 80) 或包括希望劑量的試驗化合物之媒劑5天。在最初（第0天） 及在最後一次投藥（第5天）之後90分鐘使用以標準步驟為基 準的方法測定HDL-膽固醇及人類apoAI。將鼷鼠HDL以另外 所述的葡聚糖硫酸鹽沉澱作用（法蘭寇尼（Francone)等人之 J· Lipid· Res· 1996, 37:1268-1277)與含 apoB-脂蛋白分離。 使用市售的膽固醇/HP試劑套組（印第安那州印第安那波利 斯（Indianapolis)之 Boehringer MannHeim)以酵素法測量膽 固醇及在全自動微盤分析儀上以分光光度法定量膽固醇。 以如先前所述之三明治酵素連結之免疫吸收檢定法（法蘭 宼尼等人之 J. Lipid. Res· 1996，37:1268-1277)測量人類 apoAI 〇 測量在ob/ob鼷鼠中降低的葡萄糖 在ob/ob公鼠中以相對於沒有試驗化合物的媒劑使葡萄 糖值減低的試驗化合物量可以測定本發明化合物的低血糖 活性。以該試驗也允許測定在這些鼷鼠中以這些試驗化合 物在活體内減低血漿葡萄糖濃度的近似最小有效量 (MED) 〇 將5至8週大的C57BL/6J-〇b/ob公鼠（取自緬因州巴港（Bar Harbor)之傑克森Laboratory)在標準的動物照顧慣例下以每 一籠豢養5隻鼷鼠。在1週的馴化期之後，將動物稱重，並 在任何治療之前，自眼窩後屢管收集25微升血液。將血液 樣品立即以含有0.025%肝素鈉之食鹽水以丄：5稀釋及保存 89434.doc -118- 200424172 在冰上，以供代謝物分析。將動物選派成治療組，所以每 一組具有類似的血漿葡萄糖濃度平均值。在選派組別之 後，將動物以每天經口服用或由（1)在水中的〇.25重量/體積 %之甲基纖維素（未調整pH)，或由（2)在〇· 1 %食鹽水中的 〇· 1 % Pluronic®P 105黑共聚物界面活性劑（紐澤西州帕西帕 尼（Parsippany)之 BASF Corporation^未調整 pH)所組成的媒 劑4天。在第5天時’再將動物稱重，並接著單獨以口服服 用試驗化合物或媒劑。將所有的化合物在或由：（1)在水中 的0.25重量/體積％之甲基纖維素；（2)在〇·ι%食鹽水中的 10% DMSO/O· 1% Pluronic®(未調整 pH);或由（3)純 PEG 400 (未調整pH)所組成的媒劑中投藥。接著在3小時之後，自眼 窩後屢管抽取動物血液，以測定血液代謝物值。將新鮮收 集的樣品在室溫下以10，0 0 0 X g離心2分鐘。以例如阿波特 (Abbott) VP™(德州艾維（Irving)之阿波特 Laboratories診斷 部門）及VP Super System®自動分析儀（德州艾維之阿波特 Laboratories)，或以使用A-Gent™ Glucose-UV試驗劑系統（德州 艾維之阿波特Laboratories)(—種瑞曲泰瑞屈（Richterich)及道 瓦德（Dauwalder)之 Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101:860(1971)的修改方法）（己糖激酶法）及使用100毫克/公 合為標準分析上層清液之葡萄糖。接著以公式計算血漿葡 萄糖：血漿葡萄糖（在毫克/公合）=樣品值x8.14，其中8.14 係為血漿血球比容（假設血球比容係44%)調整的稀釋因子。 以媒劑服藥的動物實質上維持不變的高血糖值（例如，大 於或等於250毫克/公合），以具有低血糖活性的化合物以適 89434.doc -119- 200424172 當的劑量治療之動物具有明顯下降的葡萄糖值。以在第5天 的試驗化合物組與媒劑治療組之間平均的血漿葡萄糖濃度 的統計分析（未配對t-試驗）測定試驗化合物的低血糖活 性。以一系列的試驗化合物劑量進行的以上的檢定法允許 測定在活體内減低血漿葡萄糖濃度的近似最小有效量 (MED)。 測量在〇b/ob鼷鼠中的胰島素、三酸甘油酯及膽固醇值 本發明的化合物可輕易適用於作為高胰島素血症逆轉 劑、三酸甘油酯降低劑及低膽固醇血症試劑的臨床用途。 在〇b/ob公鼠中以相對於沒有試驗化合物的媒劑使胰島 素、二酸甘油酯或膽固醇值減低的試驗化合物量可以測定 本發明化合物的這種活性。 因為在血液中的膽固醇濃度與心血管、腦血管或末梢血 苢/、¥的進展非$有關係，故由於本發明化合物的低膽固 醇作用而預防、遏阻及/或減退動脈粥樣硬化症。 口為在血液中的胰島素濃度與促進血管細胞生長及增加 腎的鈉滯留非常有關係，（除了其它作用之外，例如，促進 葡萄糖利用）及這些功能係已知的高血壓原因，故由於本發 明化合物的低胰島素作用而預防、遏阻及/或減退高血壓。 因為在血液中的三酸甘油酯濃度會助長血液脂質的總 值，故由於本發明化合物的三酸甘油酯降低及/或脂肪酸降 低活性而預防、遏阻及/或減退高脂血症。 自由脂肪酸助長血液脂質的總值，並單獨與在各種身體 及病理狀態中的胰島素敏感度成為負相關性。 89434.doc -120- 200424172 將5至8週大的C57BL/6J-ob/ob公鼠（取自緬因州巴港之傑 克森Laboratory)在標準的動物照顧慣例下以每一籠豢養5 隻鼷鼠及隨意進食齧齒類食物。在1週的馴化期之後，將動 物稱重，並在任何治療之前，自眼窩後屢管收集25微升血 液。將血液樣品立即以含有0.025%肝素鈉之食鹽水以！ ： 5 稀釋及保存在冰上，以供血漿葡萄糖分析。選出治療組的 動物，所以每一組具有類似的血漿葡萄糖濃度平均值。將 在或（1)在 0.1% 食鹽水中的 1〇% DMSO/0.1% Piuronic® P1〇5 黑共聚物界面活性劑（紐澤西州帕西帕尼之basf c〇rp〇rati〇n)(未調整pH)，或（2)在水中的〇 25重量/體積％之 甲基纖維素（未调整pH)中成為約〇·〇2%至溶液（重量/體 積）的欲測試化合物經口餵食的方式投藥。或者可將預測試 的化合物以溶解在或懸浮在純PEG 4⑽中經口餵食的方式 投藥。維持1至例如15天的單一日服藥量（s.id)或兩次日服 藥量（b.i.d.)。控制組鼷鼠接受在〇1%食鹽水中的ι〇% DMSO/O.l〇/〇 Pluronic(g)P1〇5(未調整pH)或在水中的 〇a 重 量/體積％之甲基纖維素（未調整pH)或純pEG 4〇〇(未調整 pH)。 隹取傻一次投 在包括3·6毫克的！ ： ！（重量/重量）之氟化納：草酸鉀之混^ 物的〇.5毫升血漿分離試管中。將新鮮收集的樣品在室溫7 以H)，_xg^2分鐘’並將血清上層清液轉移及以在^ 食鹽水中的1TIU/毫升抑肽酶㈣（未調整PH)以丨：丄（體積 體積）稀釋。 89434.doc -121 - 200424172 接著將稀釋的血清樣品儲存在-8 0 c ’直到分析為止。以 解;東的稀釋血清樣品分析騰島素、二酸甘油S旨、自由脂肪 酸及膽固醇值。使用取自緬因州南波特蘭（South Portland) 之Binax的Equate®RIA INSULIN套組測定血清胰島素濃度 (雙抗體法，如製造商的指示）。檢定間變異係數係S 10%。 使用阿波特VP™及VP Super System®自動分析儀（德州艾維 之阿波特Laboratories)，或使用A-GentTM三酸甘油酯試驗試 劑系統（德州艾維之阿波特Laboratories診斷部門）（以脂肪 酶偶合之酵素法，一種辛普森（Sampson)等人之Clinical Chemistry 21:1983(1975)的修改方法）的阿波特光譜 CCXTM(德州艾維之阿波特Laboratories)測定血清三酸甘油 酯。使用阿波特VPTM及VP Super System®自動分析儀（德州 艾維之阿波特Laboratories)，使用A-Gent™膽固醇試驗試劑 系統（以膽固醇酯酶偶合之酵素法，一種艾連恩（Allain)等人 之 Clinical Chemistry 20:470(1974)的修改方法）及使用 100 和300毫克/公合為標準測定血清總膽固醇值。利用來自 WAKO(日本大阪）適用於阿波特VPTM&VP Super System® 自動分析儀（德州艾維之阿波特Laboratories)或阿波特光譜 CCX™(德州艾維之阿波特Laboratories)之套組測定血清自 由脂肪酸。接著以公式計算血清胰島素、三酸甘油酯、自 由脂肪酸及總膽固醇值：血清胰島素（μυ/毫升）=樣品值 x2 ;血清三酸甘油醋（毫克/公合）=樣品值x2 ;血清總膽固醇 (毫克/公合）=樣品值x2 ;血清自由脂肪酸（μΕς/公升）=樣品 值χ2 ;其中2係稀釋因子。 89434.doc -122- 以媒劑服藥的動物實質上維持不變上升的血清胰島素值 (例如，275 μυ/毫升），血清三酸甘油酯值（例如，235毫克/ 公合），血清自由脂肪酸值（例如，15〇〇 mEq/公升）及血清總 膽固醇值（例如，190毫克/公合）。以在試驗化合物組與媒劑 治療組之間平均的血清胰島素、三酸甘油酯或總膽固醇濃 度的統計分析（未配對t-試驗）測定試驗化合物降低血清騰 島素、三酸甘油酯、自由脂肪酸及總膽固醇的活性。 測量在老鼠中的能量消耗 那些熟悉相關技藝的人可能認知通常動物會在增加能量 消耗期間消耗更多的氧。此外，將代謝燃料（如例如葡萄糖 及脂肪酸）氧化成C〇2及H2〇，同時放出熱，在本技藝中統稱 為產熱效應。因此，測量在動物中（包括人類及寵物）消耗的 氧係間接測量產熱效應。那些熟悉相關技藝的人常使用間 接式量熱法測量在動物中（例如，人類）的這些能量消耗。 那些熟悉本技藝的人了解增加能量消耗及同時燃燒引起 熱產生的代謝燃料可以具有關於治療例如肥胖症的效力。 可以根據以下的樣本論證本發明的式〗化合物產生產熱 反應的能力：設計活體内篩選評估化合物（其係PPAR促動劑） 效力’用作全身氧消耗的效力終點測量。樣本包含··（&)使 脂肪多的Zucker鼠服藥6天，及（b)測量氧消耗。在開始研究 之前，先將具有約400公克至約500公克體重範圍的脂肪多 的Zucker公鼠在單獨的籠子中以標準的實驗條件豢養從約 3至約7天。將本發明的化合物及媒劑以單一的日劑量在介 於約下午3點至約下午6點之間經口假食的方式投藥約6 89434.doc -123- 200424172 天。將本發明的化合物溶解在包括約0.25%甲基纖維素的媒 劑中。服藥量係約1毫升。 在最一次投予本發明的化合物劑量之後約1天，使用開路 間接式量熱器（Oxymax，俄亥俄州哥倫布之。比灿別 Instruments)測量氧消耗。在每一次實驗之前，以氣及氣 體混合物（約0.5% C〇2，約20.5% 〇2，約79% N2)校正〇χ_χ 氣體感應ϋ。將實驗a自彼等的€子中取出及記錄彼等的 體重。將老鼠放入Oxymax密封的室内（43χ43χ1〇公分），將 該室放入活性監控器中，並接著將流經室内的氣流速度設 定在從約以公升/分鐘至約h7公升/分鐘。接著以ο”· 軟體以流經室内的氣流速度及在入口和出口的氧含量差異 為基準計算以老鼠消耗的氧（毫升/公斤/小時）。活性監控器 在每一個轴上具有約i英对間隔的15條紅外線光束，並將在 兩條連續的光束斷裂時記錄為移動活性。 以每10分鐘測量氧消耗及移動活性，測量經從約5小時至 約6.5小時。以每—隻老鼠為基準，以平均值（不包括前5個 值及在移動活性超過約⑽次的時間期限内獲得的值）計算 靜氧消耗。 活體内動脈粥樣硬化症檢定法 以減低在兔主動脈中的脂質沉積所需要的化合物量可以 測定本發明化合物的抗動脈粥樣硬化效應。以包括膽 固酵及1G%椰子油之食物健食紐西蘭白公兔4天（每-天進 食-次)。自耳靜脈抽取兔子血液及以這些樣品測定總血漿 膽固醇值。接著選出治療組的兔子，所以每—組之總血黎 89434.doc -124- 200424172 m 吕、，享/辰度、HDL膽固醇濃度及三酸甘油酯濃度具有類似 勺平句±SD。在選出組別之後，將兔子每日服用與食物摻合 物或以小塊明膠為主之甜點所提供的化合物。控制組兔子 接叉成為食物或明膠甜點的媒劑。將膽固醇/椰子油在整 们研九期間與化合物持續投藥。可在研究期間的任何一點 以自耳靜脈取得的血液測定血漿膽固醇、hdl_膽固醇、跳 膽固醇及三酸甘油醋值。在3_5個月之後，將兔子犧牲，並 取出自胸靡至腸動脈的主動脈。清理主動脈的外膜層，以 縱向打開及接著以Sudan IV染色，如H〇lman等人所述如L 1958, 7, 42-47)。以使用 〇PH刪 image Analyzing
SyStem(^^"^ Readlng).Image Pr〇cessmg S〇1Utl_)的密度敎^量染色之表面積的百分比。帅 制組兔子比較，在化合物接受組中經染色的表面積百分比 減少表示脂質沉積減少。 可將本發明的化人必y婉士彳 、、二由任何以全面性及/或局部輸送 本發明化合物的方法投筚。 ^ e 又条 ^些方法包括口服途徑、非經 知、十一指腸内途捏箄。ί畜香々 將本务明的化合物經口服投 藥，但是可以使用非經腸投華 又未1例如，靜脈内、肌肉内、古 下或脊髓内），例如，冬口 π 取藥物時。 胃口服技樂不適當時或病患不能夠攝 通吊可以使用充份達到希望的醫療效 的本發明的化合物量。 阳乃曰貝） 通常本發明的式][化合物 化口物、其丽體藥物及這此 體藥物之鹽類的有效劑#/ ^ 一 4 口物和刖 ^里係在約0._至約1〇〇毫克/公斤/ 89434.doc -125- 200424172 天之範圍内，以約0.005至約5毫克/公斤/天較佳。 與PPAR促動劑結合使用的結合醫藥劑的使用劑量係有 效治療徵狀之劑量。可以標準檢定法測定這些劑量，如那 些本文所論及和在本文所提供的檢定法。可㈣合劑_ 或以任何次序連續投藥。 例如，典型有效的HMG-CoA還原酶抑制劑劑量係在約 0.01至約1〇〇毫克/公斤/天之範圍内。 通常可將本發明的化合物以含有至少一種本發明的化合 物與在醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或载體一起的醫藥，組_ 合物型式投藥。 用於口服投藥之醫藥組合物可以採用溶液、料液、藥 片、藥丸、膠囊、藥粉及類似型式。可以使用包括各種賦 形劑（如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣）之藥片和各種崩散劑 (、粕並以馬鈴薯或樹薯殺粉及特定的複合石夕酸鹽較佳） 舁、、口劑(如聚乙烯基環吡啶_、蔗糖、明膠及阿拉伯膠） 一起的藥片。此外，以潤滑劑（如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉參 及滑石粉）對製錠的目的而言時常非常有用。也可以使用類 U 51式的固體組合物作為軟及硬填充膠囊的填充劑，關於 y砧軼佐的物質也包括乳糖或牛奶糖與高分子量聚乙 、希較佺的凋配物係在油中（例如，撖欖油、Migly〇1TM或 、pmul )或在軟明膠囊中的溶液或懸浮液。若適當時，可 以加入抗乳化劑避免長期降解作用。當希望以水性懸浮液 及4 H用於π服投藥時’則可將本發明的化合物與各種 甜味劑、調口夫兩丨、$ & w 不d 者邑劑、乳化劑及/或懸浮劑與如水、乙 89434.doc -126- 200424172 醇、丙二醇、 合0 甘油 及其各種類似的結 合物之類的稀釋劑結 M非經腸投藥％ 或在水性丙-醇中：而"可以使用在芝麻油或花生油 液。若必要與對應的水溶性鹽類的無菌水溶 份的食鹽水或葡萄糖液經適當地緩衝，並先以充 溶液六1、//使弟一種稀釋劑成為等滲液。這些水 的：二盘、用於靜脈内、肌肉内、皮下及腹膜内注射的目 全可’以那些熟悉本技藝的人熟知的標準技術完 幸工易獲侍所使用的無菌水性介質。 ::膚投藥(例如’局部)的目的而言，以稀釋的無菌水性 …β性洛液(經常係約01%至5%濃度)及另外類似於以 上的非經腸溶液較佳。 』那些熟悉本技藝的人已知或按照該揭示内容將明白用於 製備各種具有特定的活性成份量的醫藥組合物之方法。例 如，茶考賓州依斯特（Easter)之Mackpublishingco师卿第 19 版之 Remingt〇n,s pharmaceutical 的醫藥組合物 之製法。 " 根據本發明的醫藥組合物可以包括〇1%_95%之本發明化 。物（類）’以1%-70%較佳。在任何情況中，欲投藥之組合 物或調配物將包括有效治療欲治療之病患的疾病/症狀（例 如，動脈粥樣硬化症）之劑量的根據本發明的化合物（類）量。 口為本舍明具有關於以活性成份之結合物（可以單獨投 藥）治療本文所述之疾病/症狀的觀點，故本發明也關於結合 成套組型式的單獨的醫藥組合物。套組包含兩種單獨的醫 89434.doc -127- 172 藥組合物：本發明的々 .^ _ 式化曰物、其前體藥物及這些化合物 =㈣物之鹽類與如以上所述的第二種化合物。套組 合、内早獨的組合物之裝置，如容器、分裝瓶或分裝箔 匕°套組典型係包含用於單獨的組份投藥的指示。當單 獨的組份較佳係以不同的劑型投藥時⑽如，口服及非經 腸）^不同的劑量間隔時或t以處方醫師希望檢定結合物 的各個組份時’則以套組型式特別有利。 這種套組的實例係稱為泡殼包。泡殼包係包裝工業所熟 知的’並廣泛地用於包裝醫藥單位劑型(藥片、膠囊及類似 型式）。泡殼包通常係由以箔片（以透明的塑料較佳）覆蓋比 較硬的材料薄片所組成的。在包裝過程期間，在塑料箱片 中形成：陷。凹陷具有欲包裝之藥片或膠囊的尺寸及形 狀。接著將藥片或膠囊放入凹陷處，並將比較硬的材料薄 片在與形成凹陷的方向相反的箱片表面上對著塑料箱片密 封。因：，將藥片或膠囊密封在塑料箱片與薄片之間的凹 陷處。薄片強度係以使得以手動施加壓力於凹陷處，藉以 在凹陷處的薄片中形成開口’可自泡殼包取出藥片或膠囊 之強度較佳。接著可經由關σ取出藥片或勝囊。 可此希望在套組上提供記憶辅助法，例如，以數字在藥 片或膠囊之後的型式，藉以使數字對應於應該如指示攝取 藥片或膠囊的攝取曰期。另一種這些記憶辅助法的實例係 列印在卡片上的日曆，例如，如以下的"第一週，星期一， 星期二.··等·.·第二週，星期—，星期二··.„等。可輕易明白 其它的記憶辅助的變異法。”日劑量”係欲在既定的日期服 89434.doc -128- 用的單-藥片或膠囊或數個藥“… 曰南丨景★ y、丸或膠囊。本發明化合物的 Μ里也可由一種藥片 物#日#1# 曩所組成的，但是第二種化合 w W里可由數種藥片或 ’ 4囊所組成的，反之亦然。 务月的另一個特殊的 忐LV分ΜI 7具體貫施例中，提供一種設計 成以彼寺希望的使用次序— -^ ^ ^, 人刀配一種日劑量的分配器。 車乂乜地係將分配器配備記憶 人摄％颗助法，所以進一步有助於配 / 。这種記憶輔助法的實例係機械計數器，其顯示 =之曰劑量數。這種記憶辅助法的另一個實例係以液 曰曰頃表或聲音提醒信號連結的電動式微晶片記憶法，以並 例如讀出已服用最後一次 曰4 I的日期及/或提醒欲服用 下一次劑量的曰期。 可將或單獨或以彼此結合吱鱼i — 及兵其匕化合物結合的本發明 化合物以方便的調配物投筚。 ^ 以下的調配實例只做為例證 而已，並不希望以其限制本發明的範圍。 在以下的調配物中，以”活性成份”代表本發明的化合物。 調配物1 ··膠囊 使用以下製備硬膠囊： 0.25-100 0-650
_成份 活性成份 澱粉，NF 澱粉散劑 矽流體___ 使用以下的成份製備藥片調配物： 調配物2 ··藥片 89434.doc -129- 200424172 成份 ----------- 量（毫克/藥片） 活性成份 0.25-100 微結晶狀纖維素 200-650 發烟二氧化矽 10-650 硬脂酸 5-15 將組份攙合及壓縮，形成藥片。 ~ ——.— 或者，如以下製備分別包括0.25- .100 4;克活性成份之藥 片： 調配物3 :藥片 成份 量（毫克/華Μ) 活性成份 0.25-100 澱粉 45 微結晶狀纖維素 35 聚乙烯基環吡啶酮(在水中成為10%溶液） 4 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石粉 1 將活性成份、澱粉及纖維素通過第45號網目之u s•篩網 及徹底混合。將聚乙烯基環吡啶酮溶液與所得粉末混合， 接著通過第14號網目之U.S·篩網。將因此產生的顆粒在 5〇-60°C下乾燥及通過第18號網目之us.篩網。將羧甲基纖 維素鈉澱粉、硬脂酸鎂及滑石粉事先通過第6〇號網目之u s 篩網，接著加入顆粒中，在混合之後，將其在製錠機上壓 縮，得到藥片。 89434.doc -130- 200424172 如以下製備每5毫升劑量分別包括〇·25-1〇〇毫克活性成份 之懸浮液： 物4 : 浮液_ 量（毫克/5毫升） 0.25-100 毫克 50毫克 1.25毫克 0.10毫升 q. v. q.v. 成份 活性成份 羧甲基纖維素納 糖漿 苯甲酸溶液 調味劑 著色劑 以純化水加至 將活性成份通過第45號網目之u.s·篩網及與羧甲基纖維 素鈉及糖漿混合，形成滑順的糊狀物。將苯甲酸溶液、香 料及著色劑以-些水以攪拌稀釋及加人。接著加入充份的 水，得到必要的體積。 製備包括以下成份的喷霧劑溶液： 調配物5 :喷霧劑 成份 活性成份 乙醇 推進劑2 2 (氯基二敗基 將活性成份與乙醇混合，並將混合物加入 0.25 25.75J0.00 進劑22 中，冷卻至3(TC及轉移至填充裝置中。 1文有將必要的量送 入不銹鋼容器中及以其餘的推進劑稀釋。 〇 我' 考將氣閥單位 89434.doc -131- 200424172 裝配至容器。 如以下製備栓劑： 調配物6 :栓劑 成份 --—-------—__ 量（毫克/栓#n 活性成份 -------------— 尸N / 250 飽和脂肪酸甘油酯 2,000 將活性成份通過第60號網目之U.S. 篩網及懸浮在事先使 用少量必要的熱熔融的飽和脂肪酸甘 油酯中。接著將混合 物倒入通稱2公克容量的栓劑模型中及允許其冷卻。 如以下製備靜脈内調配物： 調配物7 :靜脈内溶液 成份 量 溶解在乙醇中的活性成份1% 20毫克 Intralipid™ 乳液 1，〇〇〇毫升 將以上成份的溶液經靜脈内以每分鐘約1毫升的速度投 予病患。 使用以下的成份製備軟膠囊： 调配物8 :具有油調配物之軟膜囊 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 10-500 橄欖油或MiglyoFM油 一 - 500-1000 以上成份也可以係醫療劑的結合物。 通用的實驗步驟 在室溫下在Varian XL-3〇〇(加州帕洛阿圖（Pal〇 Alto)之 89434.doc -132 - 200424172
Varian Co.)、Bruker AM-300分光光度計（麻州布樂瑞卡 (Billerica)之 Bruker Co.)或 Varian Unity 400 上記錄 NMR 光 譜。以相對於作為内參考值之殘餘溶劑的每百萬計的份量 (δ)表示化學漂移。將峰形狀表示如下：s，單峰；d，雙峰；dd， 雙重的雙峰；t，三峰，q，四峰；m，多峰；brs^寬單峰；2s， 兩個單峰。在Fisons Platform II分光光度計（英國曼徹斯特 之Fisons Instruments)上獲得交替正及負離子模式的大氣壓 化學離子化（APCI)質譜。在Hewlett-Packard 5989儀器（加州 帕洛阿圖之Hewlett-Packard Co·)(氨離子化，PBMS)上獲得 化學離子化質譜。在說明含氯或含溴離子的強度時，則發 現預期的強度比（約3 : 1之含35C1/37C1-離子及1 : 1之含 79Br/81Br-離子）及只得到較低的質量離子的強度。在指示的 溫度下在使用鈉D線（λ=5 89毫微米）的Perkin-Elmer 241偏極 計上測定光學旋轉，並如以下提出報告[a ]d& &、濃度（c= 公克/100毫升）及溶劑。 以在玻璃管柱或在Flash 40管柱（Biotage，維吉尼亞州夏 洛提維爾之Dyar Corp·)中的或Baker Silica Ge 1(40微米）（紐 澤西州菲利浦堡（Phillipsburg)之 J.T.Baker)或 Silica Gel 5 0(紐澤西州吉博斯鎮（Gibbstown)之EMSciences)在低氮壓 力下進行管柱色層分離法。使用Chromatron(7924T型，加 州帕洛阿圖之Harrison Re search)進行環形色層分離法。除 非有其它另外的說明，使用自市售來源的試劑。用作反應 溶劑的二甲基曱醯胺、2-丙醇、四氫呋喃、甲苯及二氯曱 烧係由Aldrich Chemical Company(威斯康辛州密瓦金 89434.doc -133- 200424172 (Milwaukee))供應的無水級。以紐約烏德賽得（w00(jside)2 Schwarzkopf Microanalytical Laboratory 進行微分析。以，，濃 縮π及’’蒸發π術$吾係指在5-200宅微米采壓下在旋轉蒸發器 上以小於4 5 C之〉谷/孤移除浴劑。以在絕緣的冰浴中先冷卻 容器及接著允許溫熱至的室溫的方式進行在” 〇 _ 2 〇 ，，或 ，，0-251，，下進行反應。以’’1^11’’及”11’，縮寫分別代表”分鐘，，及 ，，小時”。以nrtn縮寫代表π室溫。使用可為一般熟悉本技藝 的人可輕易瞭解的其它縮寫，如以下：”Ν2”代表氮；” CH2Cl2，， 代表二氯甲烷；nTHF”代表四氫呋喃；”NaHC〇3，，代表礙酸 氫納。 製備1 3-(3 -甲氧基苯基）-1Η -六氫。比。定 方法A : 3-(3-甲氧基苯基户比啶 將3-溴基茴香醚（17·4公克，93.03毫莫耳）溶解在配備磁授 拌器的2公升圓底燒瓶中的6 5 0毫升四氫吱喃及21 〇毫升水 中。加入二乙基- (3 -ϋ比淀基）甲石朋烧（15.73公克，106.99毫莫 耳）、碳酸納（44.4公克，41 8.64毫莫耳）及二氯基雙（三苯膦） I巴（11)(9.8公克，13.95毫莫耳），並將混合物在回流下加熱4 小時，接著冷卻至室溫。將混合物以3 0 0毫升水稀釋及以二 乙醚（2x3 00毫升）萃取。將萃取物合併及經無水硫酸納乾 燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以閃蒸色層分離法: i 之醋酸乙酯/己烷）純化。將產物餾份在減壓下濃縮，產生成 為淡黃色油的17.75公克（99%)希望的化合物。 89434.doc -134- 200424172 MS(APCI)186.1(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CDC13) (5 8.85(d，1H)，8.60(d，1H)， 7.92(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.94(dd， 1H)，3.85(s，3H)。 3-(3-甲氧基苯基）-iη-六氫啦啶 將3-(3-甲氧基苯基户比啶（17·75公克，95.4毫莫耳）溶解在 200毫升甲醇中。加入3〇毫升之12當量HC1及1.8公克氧化鉑 (Π)，並將懸浮液在55psi下氫化6小時。將反應混合物經c 鹽過濾及將過濾管塞以2 0 0毫升甲醇清洗。將過濾物在減壓 下?辰縮。將所得泥裝溶解在2 0 0毫升水中，以5當量水性氫 氧化鈉製成鹼性及以醋酸乙酯（3x300毫升）萃取。將萃取物 合併及經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得 固體溶解在200毫升二乙醚中。將無水氯化氫以起泡流經醚 >谷液’形成白色沉殿物，以過濾收集。自熱乙醇/二乙鱗再 結晶白色固體，產生成為白色固體的1〇· 22公克（47%)希望 的化合物。 LC-MS 192·4(Μ+Η)+。 NMR(400MHz? CDC13) 5 9.86(br s? 1H)? 9.61(br s9 1H) 7·21 (m，1H)，6.79(t，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.55(d，3H)， 3.21(t，1H)，2.88(m，2H)，2.08(m，3H)，1.63(m，1H)。 方法B : 3-(3-曱氧基苯基户比啶 將3-溴基吡啶（37.49公克，237.2毫莫耳）及3_曱氧基苯酉朋 酉文（36.06公克’ 237.3¾莫耳）溶解在配備磁授拌器的1公升 89434.doc -135 - 200424172 圓底燒瓶中的300毫升二甲氧基乙烷中。加入在200毫升水 中成為溶液的碳酸鈉（50.3公克，474.6毫莫耳）。 加入四個（三苯膦）鈀（0)(6.85公克，5.93毫莫耳），並將混 合物在回流下加熱4小時，接著冷卻至室溫及以400毫升水 稀釋。將混合物以二乙醚（2x300毫升）萃取。將有機相合併 及以1當量HCl(2x300毫升）萃取。將酸性萃取物合併及以5 當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以二乙醚（2x500 毫升）萃取，並將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及 在減壓下濃縮，產生成為淡黃色油的43.89公克（99%)希望 的化合物。 MS(APCI)186.1(M+H)+。 lU NMR(400MHz9 CDCIb) (5 8.85(d? 1H)? 8.60(d? 1H)5 7.92(dd? 1H)，7.39(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.94(dd，1H)，3.85(s， 3H)。 3-(3 -甲氧基苯基）-1Η -六氮^比唆 將4.4公克氧化鉑（II)裝入2公升氫化容器中及以氮沖 洗。加入在500毫升醋酸中成為溶液的3-(3-曱氧基苯基）吼 啶（43.89公克，235.47毫莫耳）。將懸浮液在45卩8丨下氫化6 小時。將催化劑經C鹽過濾及將過濾管塞以200毫升醋酸清 洗。將過濾物在減壓下濃縮。將所得油溶解在500毫升水中 及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以二乙醚 (2x500毫升）萃取，並將萃取物合併及經無水硫酸鈉乾燥， 過濾及在減壓下濃縮。將所得固體溶解在200毫升二乙醚 中。將無水氯化氳以起泡流經醚溶液，形成白色沉澱物， 89434.doc -136- 200424172 以過濾收集。熱乙醇/二乙醚再結晶白色固體，產生成為白 色固體的22.50公克（58%)希望的化合物。 LC-MS 192.4(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CDC13)(J 9.86(br s，1H)，9.61(br s，1H)， 7_21 (m，1H)，6.79(t，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.55(d， 3H)，3.21(t，1H)，2.88(m，2H)，2.08(m，3H)，1.63(m, 1H)。 製備2 2-甲基- 2- (3 -六鐵^比咬-3 -基苯氧基）-丙酸烧基g旨之製備 作用 方法C · 2 -曱基-2·(3 -六氫u比u定_3_基苯氧基）_丙酸节醋之 製備作用 3-羥苯基-1Η-六氫吡啶 將3 -甲氧基苯基-1Η-六氫吡啶（方法Α及Β，22.50公克， 98.8毫莫耳）緩慢溶解在氫溴酸（1〇〇毫升）中，並將所得混合 物在140°C下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，將氫溴酸及 水蒸餾，並將所得棕色油與甲苯（3xl00毫升）共沸及在高真 空下乾燥1 8小時。以未進一步純化的所得黃褐色固體進行 下一個步驟。 MS(APCI)178_1(M+H)、 NMR(400MHz5 DMSOd6)(5 8.80(br s? 1H)5 8.51(br s? 1H)，7.10 (t，1H)，6.65(t，2H)，6.63(s，1H)5 3.26(d，2H)， 3.00-2.80(m，3H)，2_48(br s，2H)，1.77-1.59(m，2H)。 3-(3-羥苯基）-六氫吡啶_丨_羧酸特丁酯 將％髮苯基六氫°比咬（15.85公克，61.39毫莫耳）溶解 89434.doc -137- 200424172 在140毫升之2:1之四氫呋喃/水中。加入碳酸氫鈉（5.16公 克，61.39毫莫耳）及二碳酸二特丁酯（134〇公克，61.39毫莫 耳）’並將反應在回流下加熱4小時及接著冷卻至室溫。將 混合物以300毫升水稀釋及以醋酸乙酯（3χ25〇毫升）萃取。將 萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。 以未進一步純化的所得黃色油進行下一個步驟。 LC-MS 276.3(Μ+Η)+。 NMR(400MHz5 CDC13) 5 7.16(t5 1H)? 6.77(d? 1H)? 6.71(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.15(t，2H)，2.72(t，2H)，2.62(t， 1H)，1.98(m，1H)，l，76(m, 1H)，1.58(m，1H)，1.47(s，9H)。 3-[3-(1-叛基-1-甲基乙氧基）_苯基]_六氫^比咬_1_魏酸特丁醋 將3-(3-羥苯基）-六氫吡啶-丨_羧酸特丁酯（17 〇3公克， 61.39¾莫耳）溶解在配備磁攪拌器的丨公升3_頸圓底燒瓶中 的420毫升丙酮中。加入丨丄丨-三氯基甲基_2_丙醇水合物 (21·80公克，122.78毫莫耳）及將溶液冷卻至〇〇c。將氫氧化 鈉片（19_65公克，491·12毫莫耳）在〇。〇下以4份經4小時加入 溶液中。將反應混合物在加入期間溫熱至室溫及接著再冷 卻。一旦加完時，則允許反應混合物在室溫下攪拌24小時 及接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解在水（5〇〇毫升） 中，以6當量水性氫氯酸酸化，攪拌1〇分鐘及接著以醋酸乙 酉旨（3x3〇〇毫升）萃取。將合併的有機物以飽和水性氯化鋼清 洗，經無水硫酸納乾燥，過濾及在減壓下濃縮，提供成為 掠色油的3-[3♦魏基小甲基乙氧基）_苯基六氯㈣小竣 酸特丁_，以未進-步純化的該產物進行下_個步驟。 89434.doc -138- 200424172 LC-MS 362·4(Μ+Η)+。 3-[3-(1-节氧基羰基_；!_甲基乙氧基）_苯基]_六氫ti比啶_丨_羧酸 特丁酯 將石反酸鉋（24.00公克，73.67毫莫耳）及苄基溴（8 03毫升， 67.53¾莫耳）依序加入在室溫下的3-[3_(1_羧基]•甲基乙氧 基）-苯基]-六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（22·31公克，61·39毫莫耳） 及二甲基甲醯胺（100毫升）之溶液中。將所得混合物溫熱至 60 C，攪拌1.5小時，冷卻至室溫及以水（6〇〇毫升）稀釋。將 水浴液以二乙醚（2x300*升）萃取。將有機萃取物合併，並 以飽和水性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減 壓下濃縮。將所得油以閃蒸色層分離法（7:1之己烷/醋酸乙 酯）純化，提供成為淡黃色油的3-[3-(1-苄氧基羰基_；μ甲基 乙氧基）-苯基]-六氫吼唆-1-魏酸特丁酯。 iH NMR(400MHz，CDCl3)(5 7.30(m，3Η)，7.23(m，2Η)， 7.09(t, 1H), 6.83(d, 1H), 6.70(d, 1H)，6.59(dd，1H) 5 19(s 2H)，4.14(d，2H)，2.65(m，2H)，2.54(m，1H)，l.93(m，1H)， 1.71(m，1H)，1.60(s，6H)，1.46(s，9H)。 2 -甲基- 2- (3 -六氫°比淀-3-基苯氧基）-丙酸节酯 將3-[3-(1-苄氧基羰基-1·甲基乙氧基 > 苯基]_六氫σ比啶 -1-羧酸特丁酯溶解在125毫升之20%三氟醋酸/二氯甲烧中 及攪拌20分鐘。將反應混合物在減壓下蒸發。將所得油溶 解在400毫升水中，以5當量水性氫氧化鈉製成鹼性及以醋 酸乙酯（3x300¾升）萃取。將萃取物合併，經無水硫酸納乾 燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為淡黃色油的1172公克 89434.doc -139- 200424172 (54%，3個步驟）2-甲基-2_(3-六氳。比啶-3-基苯氧基）-丙酸苄 酯。 LC-MS 354·4(Μ+Η)+。 !Η NMR(400MHz5 CDC13) 5 7.29(m5 3H)5 7.23(m? 2H)? 7.08(t，1H)，6.81(d，1H)，6.69(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.19(s， 2H)，3.11(m，2H)，2.61(m，3H)，1.93(m，1H)，1.75(m，1H)， 1.61(s5 6H)5 1.57(m5 1H) 〇 方法D : 2-甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）—丙酸乙酯L-酒 石酸鹽之製備作用 3 - ( 3 -經苯基）σ比σ定 將3-溴基酚（49.42公克，285.66毫莫耳）及二乙基-(3-吡啶 基）甲硼烷（40.00公克，272.05毫莫耳）溶解在配備磁攪拌器 的2公升圓底燒瓶中的945毫升之4:2:1之THF/H20/乙醇混 合物中。加入碳酸鈉（57_7公克，544.11毫莫耳）及四個（三苯 膦）鈀（0)(3.14公克，2.72毫莫耳），並將混合物在回流下加 熱2小時’接著冷卻至室溫及再攪拌1 8小時。將混合物以4〇〇 毫升水稀釋及以醋酸乙酯（3x500毫升）萃取。將有機相合併 及經m水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮成1公升體積。將有機溶 液以500毫升水稀釋及以12當量HC1製成酸性。將層分開及 將有機相以水（2x300毫升）萃取。將酸性萃取物合併及以5 當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以二乙醚（3χ5〇〇 毫升）萃取，並將萃取物合併，以500毫升食鹽水清洗，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為淡黃色 油的40.91公克（88%)3_(3-羥笨基）吡啶，該產物會在放置時 89434.doc -140- 200424172 結晶。 LC-MS 172·1(Μ+Η)+。 ιΗ NMR(400MHz，CD3OD) 5 8_74(d，1Η)，8.49(dd，1Η)， 8.04(dd，1H)，7.49(dt，1H)，7.30(t，1H)，7_〇9(dd，1H)，7.〇4(t，1H) 6.84(dd，1H) ° 5 2-甲基-2-(3-咄啶-3-基苯氧基）-丙酸乙酯 將碳酸鉀（148.62公克，1·075莫耳）及2-溴基異丁酸乙酯 (157.8¾升，1.075莫耳）加入3-(3-經苯基）ϋ比。定（4〇91公克， 0.239莫耳）之溶液中。將混合物在a下以攪拌加熱至回流18 小時及冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液以丨公升水稀釋及以 二乙醚（3x500毫升）萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾及濃縮成1公升體積。將有機溶液以1公升水稀釋 及以6當量HC1製成酸性。將層分開及將有機相以5〇〇毫升水 萃取。將酸性萃取物合併及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼 性。將該鹼性層以二乙醚（4χ500毫升）萃取，並將萃取物合 併，以500毫升食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在 減壓下濃縮，產生成為淡黃色油的粗2-甲基_2-(3-吡咬_3_ 基苯氧基）-丙酸乙酯，以未進一步純化的該產物進行下一個 步驟。 LC-MS 286·4(Μ+Η)+。 'H NMR(400MHz5 CDC13) 5 8.82(brs? 1H)? 8.59(d? 1H)? 7.89(d，1H)，7.40(m，1H)，7.35(t，1H)，7.21(d，1H)，7.1〇(t，ih)， 6.86(dd，1H)，4.24(q，2H)，1.64(s，6H)，1.25(t，3H)。 2-甲基-2-(3-六氫吡啶_3_基苯氧基>丙酸乙酯！_酒石酸鹽 89434.doc -141 - 200424172 將5.0公克氧化鉑（π)裝入2公升氫化容器中及以氮沖 洗。加入在8 0 〇毫升醋酸中成為溶液的粗2 -甲基-2 _( 3 - °比σ定 -3-基苯氧基）-丙酸乙酯（約68·2〇公克，238.96毫莫耳）。將 懸浮液在45 psi下氫化18小時。將催化劑經C鹽過濾及將過 濾管塞以200毫升醋酸清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將所 得油溶解在5〇〇毫升水中及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼 性。將該驗性層以二乙醚（3x5〇〇毫升）萃取，並將萃取物合 併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得固 體〉谷解在500宅升二乙醚中。將L-(+)-酒石酸加入鱗溶液中 及允终其在室溫下攪拌4 8小時，形成白色沉殿物，以過濾 收集。自熱乙醇（1_5公升）再結晶白色固體，產生成為白色 固體的78.0公克（74%，2個步驟）希望的化合物。 LC-MS 292·4(Μ+Η)+。 'Η NMR(400MHz5 DMSOd6) 5 7.21(t5 1H)? 6.89(d? 1H)? 6.71(s? 1H)，6.63(dd，1H)，4.15(q，2H)，3.90(s，2H)，3.25(d，2H)，2.90(m， 3H)，1.84(d，2H)，1.73(d，1H)，1.64(t，1H)，1.51(s，6H)，l.l5(t， 3H)。 方法E : (3S)-2 -甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）_丙酸甲酯 之製備作用 3-吡啶基酚 將在曱苯/水/乙醇（160/80/40毫升）中的二乙基比咬基） 甲硼烷（11.80公克，80.0毫莫耳）、3_溴基酚（16·6〇公克，96 〇 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(0.92 公克，0.80 毫莫耳）與 Na2c〇3 (17 〇 公克，160.0毫莫耳）之混合物以氮氣沖洗5分鐘，並接著在 89434.doc -142- 200424172 氮氣下以回流加熱2小時。在移除溶液之後，將水性殘餘物 分溶在醋酸乙酯/食鹽水（400/250毫升）之間。將分開的有機 層以食鹽水清洗，過濾及濃縮。將固體殘餘物溶解在13〇毫 升之3克为子里HC1中’攪拌15分鐘’以食鹽水毫升）稀 釋及以醋酸乙酯（2x250毫升）萃取。將分開的水層在冰/水浴 中冷卻’以固體NaOH及NaaCO3調整成pH 1〇，並以醋酸乙 酯（2x300毫升）萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥及濃縮， 得到成為淺黃色固體的12.60公克（92%)3-吡咬·3_基紛：ιΗ
NMR(CDCl3)(5 6.99(m，1H)，7.08(m，1H)，7.22(m，1H)，7.36(m， 1H)，7.43(m，1H)，8.00(dd，1H)，8.60(d，1H)，9.〇〇(s，1H); MS m/z(相對強度）171(M+，100)，142(17)，115(21)。 2-甲基-2-(3-吡啶-3-基苯氧基）-丙酸乙酯 將在無水DMF(60毫升）中的3-吡啶-3-基酚（5.14公克， 30.0¾莫耳）、2-溴基異丁酸乙酯（26.3公克，135.0毫莫耳） 與K2C〇3(18.7公克，135.0毫莫耳）之混合物在95°c及氮氣下 加熱5小時。在冷卻之後，加入食鹽水（2〇〇毫升），並將混合 物以醋酸乙酯（250毫升）萃取。將分開的有機層以食鹽水清 洗，過濾及濃縮。將油殘餘物溶解在80毫升之3克分子量HC1 中，攪拌15分鐘，以食鹽水（1〇〇毫升）稀釋及以醋酸乙酯 (2x150毫升）萃取。將分開的水層在冰/水浴中冷卻，以固體 NhCO3調整成pH 10，並以醋酸乙酯（2x200毫升）萃取。將 有機萃取物經硫酸鈉乾燥及濃縮，供應成為淺棕色油的 6·70公克（78%)2-曱基-2-(3-u比啶-3-基苯氧基）-丙酸乙酯：4 NMR(CDC13)(5 1.22(t，3H)，1.61(s，6H)，4.22(q，2H)，6.82 (dd， 89434.doc -143 - 200424172 1H)，7.08(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.81(dd，1H)， 8.59(br s，1H)，8.80(br s，1H); MS m/z (相對強度）285(M+，11)， 212(22)，171(100)。 2 -甲基- 2- (3 -六氮吼17定-3-基苯氧基）-丙酸甲酯 將2-甲基-2-(3-吼。定-3-基苯氧基）-丙酸乙酯（6 〇公克， 21.03毫莫耳）溶解在甲醇（70毫升）中，並接著加入37% hci (5.3¾升）及10% Pt/C(0.60公克）。將混合物在^丨及5〇。〇 下在帕爾（Parr)瓶中與氫搖動5小時，經由c鹽墊過濾及以甲 醇沖洗。GC/MS顯示氫化完成及只轉化5〇%曱基醋。將濃縮 H2S〇4(2.0毫升）加入過濾物中，並允許所得溶液在氮氣下回 流隔夜。在移除過量甲醇之後，將殘餘物以飽和Na2c〇3(150 t升）處理及以醋酸乙酯（2x200毫升）萃取。將有機萃取物以 水清洗’經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到成為黃色油的4·8〇公 克（82%)2-甲基-2-(3-六氫。比啶-3-基苯氧基）_丙酸甲酯： NMR(CDC13)(5 1.59(s5 6H)5 1.78(br? 1H)5 l.97(br d5 1H)5 2.02(br5 2H)，2.61(m，3H)，3.06-3.13(m，2H)，3.76(s，3H)，6.61(dd，1H)， 6.70 (s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H); MS m/z (相對強度 (M+，2)，218(6)，176(100)。 2-甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）-丙酸甲酯酒石酸鹽 將2_甲基-2-(3_六氫〇比唆_3_基苯氧基）_丙酸曱酯（4.8〇公 克，17_31毫莫耳）溶解在THF(80毫升）中，並接著加入^(+)_ 酒石酸（2.86公克，19.04毫莫耳）。將所得混合物在氮氣下 回流3小時。當混合物仍是熱的時候，以真空過濾作用收集 固體，以THF沖洗及進一步乾燥，供應成為白色固體的入η 89434.doc -144- 200424172 公克（96〇/〇)2 -甲基- 2-(3-六氫吼咬-3-基苯氧基）-丙酸甲酯酒 石酸鹽：巾 NMR(DMSO-d6)5l.50(s，6H)，1_60- 1.73(m，2H)， 1.83(d，2H)，2.80-2.94(m，3H)，3·24 (d，2H)，3.67(s，3H)，3.87(s， 2H)，6.60(d，1H)，6.69(s，1H)，6.89(d，1H)，7.21(t，1H); MS m/z (相對強度）277(M+，2)，218(6)，176(100)。 (3S)-2-甲基-2-(3-六氫π比啶_3_基苯氧基）_丙酸甲酯 將2-甲基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）-丙酸甲酯酒石酸 鹽（19.00公克）溶解在回流的無水THF/H20(475/22.3毫升） 中。允許溶液缓慢冷卻及在室溫下放置3天。以真空過濾作 用收集固體及進一步乾燥，得到8_91公克（47%)白色固體。 將8.84公克以上固體溶解在回流的無水TIiF/H20 (221/13.3毫升）中。允許溶液緩慢冷卻及在室溫下放置3 天。以真空過濾作用收集固體及進一步乾燥，供應5.50公 克（62%)白色結晶狀固體，具有93.1% ee及29%總產量。 將溶解的酒石酸鹽（5.50公克）分溶在飽和水性碳酸鈉（60 毫升）與醋酸乙酯（80毫升）之間。將分開的水層以醋酸乙酯 (50毫升）萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥。以移 除溶劑供應成為無色油的3.54公克（99%)(3S)-2-甲基-2-(3-六氫。比咬-3-基苯氧基）-丙酸甲酯：4 NMR(CDC13) δ 1.54 (m，1H)，1.58(s，6H)，1.70(bi·，1H)，1.75(br，1H)，1.95(br d， 1H)，2.59(m，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.76(s，3H)，6.60(dd， 1H)，6.70(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H); MS m/z (相對強 度)277(M+，2)，218(6)，176(100)。 HPLC分析條件：Daicel Chiralpak AD，4·6χ250毫米；己 89434.doc -145- 200424172 烷/2-兩醇/二乙醚（95/5/0.2); 1>5毫升/分鐘；27〇毫微米。 方法F : 2_甲基_2_(3_六氫0比咬_3_基苯氧基丙酸甲酿之製
備作用 I 2 -甲基-2-(3-吼σ定-3-基苯氧基）_丙酸甲酯 一將在無水DMF(1〇毫升）中的3H3_基紛（〇·86公克，5〇 毛莫耳）、2-溴基異丁酸甲酯（3.60公克，2〇 〇毫莫耳）與 K2C〇3(2.76公克，20.0¾莫耳）之混合物在93ι及氮氣下加 熱3小時。在冷卻之後，加入食鹽水（4〇毫升），並將混合物 以醋酸乙酯（50毫升）萃取。將分開的有機層以食鹽水清洗， 過濾及濃縮。將油殘餘物溶解在1〇毫升之3克分子量hci 中，攪拌10分鐘，以食鹽水（1〇毫升）稀釋及以醋酸乙酯（2x3q 笔升）卒取。將分開的水層在冰/水浴中冷卻，以固體NhC〇3 調整成pH 10，並以醋酸乙酯（2χ4〇毫升）萃取。將有機萃取 物經硫酸鈉乾燥及濃縮，供應成為黃色油的1〇9公克（8〇%) 2-甲基-2-(3-吡啶-3·基苯氧基）_丙酸甲酯：iH NMR(CDCl3)
5 1.62(s，6H)，3.79(s，3H)，6.82(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d， 1H)，7·38(ιη，2H)，7.81(d，1H)，8.59(d，1H)，8.80(s，1H); MS m/z (相對強度）271(M+，20)，212(30)，171(100)。 2 -甲基-2-(3-六氫α比咬基苯氧基）_丙酸甲酯 將2-曱基-2-(3^比啶-3-基苯氧基）_丙酸甲酯（4.07公 克，15.0晕莫耳）溶解在甲醇（4〇毫升）中，並接著加入37〇/〇 HCI (3.8¾升）及1〇% Pt/c(〇 41公克）。將混合物在5〇 ?以及 50°C下在帕爾瓶中與氫搖動2小時，經由c鹽墊過濾及以曱 醇沖洗。在移除溶劑之後，將殘餘物以飽和水性如2<：;〇3(1〇〇 89434.doc -146- 200424172 毫升）處理及以醋酸乙酯（2x1 〇〇毫升）萃取。將有機萃取物以 水清洗，經疏酸鈉乾燥及濃縮，得到成為黃色油的3 ·7〇公 克（89%)2-甲基-2-(3-六氫σ比啶-3-基笨氧基）_丙酸甲酯： NMR(CDCl3)(51.57(brm，1Η)，1.60(s，6Η)，1.78 (br，1H)，1.86(br， 1H)，1.97(br d，1H)，2.61(m，3H)，3.06-3.13(m，2H)，3.76(s，3H)， 6.61(dd，1H)，6.70(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H); MS m/z (相對 強度）277(M+，2)，218(6)，176(100)。 製備3 2-甲基-2-(3-六氫。比啶-3-基苯氧基）_丙酸烷基酯之拆解作 用 方法E · 2-甲基-2-(3-吡啶-3_基苯氧基）_丙酸甲酯之拆解作 用 將濃縮硫酸（25毫升）加入在5〇〇毫升甲醇中的2_甲基 _2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）_丙酸乙酯1_酒石酸鹽（製備2， 方法D ; 110.0公克，249.17毫莫耳）之溶液中。將溶液在回 流下加熱18小時及允許冷卻至室溫。在減壓下移除甲醇， 並將所彳于殘餘油溶解在1公升水中，以5當量水性Na〇H製成 鹼性及以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取。將萃取物合併及經無 水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油溶解在5〇〇 毫升乙醇中，並加入L-(+)-酒石酸（37 4公克，249 17毫莫耳） 及將懸浮液加熱’直到固體溶解為止。允許熱溶液冷卻至 至及攪拌18小時。以過濾收集白色沉澱物（2_甲基_2_(3_ 比欠-3-基苯氧基）_丙酸曱酯气“-酒石酸鹽）。在熱丁中再 結晶白色固體，產生56·23公克部份拆解之產物〇:3之 89434.doc 200424172 R/S)，將其在5.8%水/THF(1.52公升）中加以第二次再結晶作 用，產生成為白色固體的27.95公克（S)-2-甲基-2-(3-吡啶-3-基苯氧基）-丙酸甲酯-(L)-酒石酸鹽（26.2%，92.2% ee ; [a ]D25=12.3°(c 0.61，CH3OH); HPLC分析：Chiralpak AD 1.5 毫升/分鐘；5%異丙醇/己烷（具有〇·5%二乙醚），逗留時間 =6_15分鐘（R)及7.46分鐘（S))。以類似的結晶步驟，以0_酒 石酸產生（R)-2-曱基-2-(3-吡啶-3-基苯氧基）-丙酸甲酯-(d)- 酒石酸鹽。 LC-MS 278·4(Μ+Η)+ 〇 1h NMR(400MHz，DMSOd6)5 7.22(t，1Η)，6.89(d，1Η)， 6.70(s，1H)，6.61(dd，1H)，3.84(s，2H)，3.68(s，3H)，3.25(d， 2H)，2.83(m，2H)，1.84(d，2H)，1.69(m，2H)，1.51(s，6H)。 方法F : 2-甲基-2-(3-六氫吡啶_3_基苯氧基>丙酸苄酯之拆 解作用 將在2.5〇/〇水/2- 丁酮（20毫升）中的2_甲基_2-(3_六氫吡啶 -3-基苯氧基）_丙酸苄酯（製備2，方法c ; 911公克，25·8毫 莫耳）加入在回流的2.5%水/2-丁酮中的1^(+)_酒石酸之溶液 (105¾升）中。允許所得溶液以攪拌冷卻至室溫。當混合物 冷卻時，則沉澱出白色固體。允許懸浮液在室溫下攪 小時。在Buchner漏斗上收集沉澱物，以2_丁酮沖洗及在真 空下乾燥，產生5·66公克（44%)2_甲基六氫吡啶_3_基 苯氧基）-丙酸苄酯-L-(+)-酒石酸鹽（87·5%⑺）。將白色固體 在2.5%水/2-丁酮（59·5毫升）中製成泥漿及加熱回流。緩慢 地加入水，直到牛奶狀懸浮液變澄清為止。允許所得溶^ 89434.doc -148- 200424172 以攪拌冷卻至室溫。當混合物冷卻時，則沉澱出白色固體。 允許懸浮液在室温下攪拌64小時。在Buchner漏斗上收集沉 澱物，以2-丁酮沖洗及在真空下乾燥，產生4·86公克（37% 總產量）（S)-2-曱基-2-(3-六氫吡啶_3·基苯氧基）_丙酸苄酯 L-(+)-酒石酸鹽（98% ee ; [a ]D25 = 112。〇·86，cH3〇H); HPLC分析：Chiralpak AD 1_5毫升/分鐘；5%異丙醇/己烷（具 有0.5%二乙醚），返留時間=6.65分鐘（R)及8.08分鐘（s))。 以類似的結晶步驟，以D-酒石酸將產生（R)_2_甲基_2_(3_ 六氫吼啶-3-基苯氧基）·丙酸苄酯-(D)-酒石酸鹽：自l_(+)_ 酒石酸拆解物（以分溶在〇·5克分子量水性1^〇11與玢2〇之間 的拆解之（s)對映異構物得到的）之母液回收富含（r)之甲 基-2-(3-六氳吼唆-3-基苯氧基）_丙酸节酉旨自由鹼。以恥〇相 的濃縮作用得到橘色油，以對掌性HPLC顯示83: 17之尺：§ 之對映異構物比。 將酒石酸（3.80公克，25 3毫莫耳）懸浮在含有2·5% 水之105毫升2_Τ酮中，接著將懸浮液溫熱至回流，得到澄 清溶液。將富含（R)之2_甲基_2_(3_六氯__3_基苯氧基 丙酸节醋（9.10公克，25.7毫莫耳）溶解在含有25%水之⑽ 升2-丁酮中及接著加人D_㈠酒石酸之回流溶液中。將反應 溶液在回流下攪拌15分鐘，接著缓慢地冷卻至室溫及授掉 16小時。以過濾收集所得白色固冑，以孓丁酮沖洗及接著 在真空中乾燥’得到成為白色固體的（R)_2_甲基_2·(3·六氮 口比咬-3-基苯氧基）_丙㈣g|_(D)_酒石酸鹽（964公克， 89%，93% e.e.) 〇 89434.doc -149- 200424172 LC-MS 354·4(Μ+Η)+。 lU NMR(400MHz5 DMSOd6) 5 7.31(m5 3H)5 7.15(m5 2H)5 6.88 (d，1H)，6.69(s，1H)，6.57(dd，1H)，5.16(s，1H)，3.85(s， 1H)，3.22(d，1H), 2.87(q，1H)，2.81(m，2H)，1.80(t，2H)， 1.71(m，1H)，1.58(m，1H)，1.52(s，6H)。 實例1 2-(3-{1-[(4-異丙基苯基）_乙醯基]-六氫π比啶-3-基卜苯氧 基）-2 -甲基丙酸节酉旨 將4-異丙基苯基醋酸（〇·33公克，1.83毫莫耳）及1-(3-二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺氫氣酸鹽（0.58公克，3.04 毫莫耳）加入在5毫升二氯甲烷中的2-甲基-2-(3-六氫吼啶 -3-基苯氧基）-丙酸苄酯（製備2，方法c ; 0.54公克，1.52毫 莫耳）之溶液中，並允許在室溫下攪拌丨8小時。將反應在減 壓下濃縮，並將所得油以30%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分 離，產生成為澄清油的0.696公克（89%)2-(3_{1-[(4-異丙基 本基）-乙&&基]-六氫u比π定-3-基}•苯氧基）-2-甲基丙酸节酯。 LC-MS 5 14.6(M+H)+。 iHNMRGOOMHz，CDC13)6 旋轉異構混合物：1.25(d，6H)， 1.52 (m，2H)，1.59(s，6H)，1·75(χη，1H)，1.86 (m，1H)，2.13(m， 1H)，2.47(m，1H)，2.82(t，1H)，2.91(m，1H)，3.71(m，3H)， 4.72(d，1H)，5.18(s，2H)，6.42(d，0.5H)，6.51(s，0·5Η)，6.58(t， 1H)，6.71(s，0.5H)，6.83(m，0.5H)，7.06(m，1H)，7.18(m，3H)， 7.21(m，2H)，7.29(m，3H)。 2-(3-{1-[(4-異丙基苯基）_乙醯基六氫σ比啶-3_基卜苯氧 89434.doc -150- 200424172 基）-2-甲基丙酸 將10%鈀-碳（50毫克，1〇重量％)加入在甲醇（15毫升）中的 2-(3-{1-[(4-異丙基苯基乙醯基]_六氫吼啶-3-基卜苯氧 基）-2-甲基丙酸苄酯（494毫克，〇·96毫莫耳）之溶液中，並將 所得混合物在大氣壓力下氫化3小時。將反應混合物經由c 鹽管塞過濾及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的過 濾物在減壓下濃縮，提供成為澄清油的319毫克（78%)2_(夂 U-[(4-異丙基苯基）_乙醯基]-六氫，比啶基卜苯氧基曱 基丙酸。 LC-MS 424·5(Μ+Η)+。 NMR(400MHz? DMSOd6) ^ l. 18(m? 6H)? 1.33(s5 6H)5 1.70(m，3H)，2.08(t，1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m， 1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)， 4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt， 1H)，7· 14(m，3H)。 使用類似於那些實例1所述之方法，自類似的原料製備實 例 1-1至1-64 。 實例1-1 2-(3-{1-[(3 -甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫。比啶-3—基}_苯氧 基）-2-曱基丙酸 4 NMR(400MHz，CDC13)5 旋轉異構混合物：ι·3ΐ (m， 〇·5Η)，1.42(m，0·5Η)，1.55(s，6H)，1.62(m，0.5H)，1.76(d， 0.5H)，1.92(dd，0.5H)，2.18(t，〇_5H)，2_51(t，0.5H)，2.60(d， 0.5H)，2.89(t，0.5H)，2.95(t，0.5H)，3.76(m，5H)，4.62(m，1H)， 89434.doc -151 - 200424172 6.52(s，0.5H)，6.62(d，0.5H)，6.78(m，4H)，7.21(t，1H)， 7.19(m，1H)。 APCI-MS(M+1=412_3)。 實例1-2 2-(3-{1-[(4-甲氧基苯基）-乙醯基]•六氫吼啶-3·基卜苯氧 基）-2-甲基丙酸 4 NMR(400MHz，CDC13)5 旋轉異構混合物·· 1.24(m， 1H)，1.45 (m，1H)，1.55(s，6H)，1.63(m，0·5Η)，1.71 (m， 0.5H)，1.83 (d，0.5H)，1.95(d，0.5H)，2.04(t，0.5H)，2.56(m， 1H)，2.89(m，1H)，3.63(m，2H)，3.68(s，1H)，3.76(s，2H)， 4.61(dd，1H)，6_45(s，0·5Η)，6.63(d，0·5Η)，6.75(t，1H)， 6.86(m，3H)，7.13(m，3H) ° APCI-MS(M+1=412.3)。 實例1-3 2-(3-{1-[(4-氟苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯氧基）-2-甲 基丙酸 4 NMR(400MHz，CDC13)5 旋轉異構混合物：1.21(m，1H)， 1.47(m，1H)，1.55(s，6H)，1.72(m，1H)，1.93(t，1H)，2.12(t， 0.5H)，1.52(t，0·5Η)，1.59(m，1H)，2.96(m，1H)，3.65(d，1H)， 3.71(s，1H)，3.82(d，1H)，4.61(m，1H)，6.60(s，0.5H)，6.63(d， 0.5H)，6.74(t，1H)，6.77(s，0.5H)，6.85(d，0.5H)，6.98(m，2H)， 7_18(m，3H)。 APCI-MS(M+1=400.2)。 實例1-4 89434.doc -152- 200424172 2-(3-{1-[(4-經苯基）-乙酸基]-六氯。比°定-3-基}-苯氧基）-2-甲 基丙酸 !H NMR(400MHz5 CDC13) 5 1_56(s，6H)，1.69(t，1H)， 1.90(m，1H)，2.51(t，1H)，2.61(m，1H)，2.93(m，1H)，3.62(q， 1H)，3.67(s，1H)，3.81(dd，1H)，4.62(dd，1H)，6.32(s，1H)， 6.76(m，4H)，7.02(m，2H)，7.13(m，1H)。 APCI-MS(M+1=398.2)。 實例1-5 0 2-{3-[l-(4-異丙基苯酸基）-六氮吼咬-]-基]-苯氧基}-2-甲基 丙酸 咕 NMR(400MHz，CDC13)5 1.23(s，6H，5·4Ηζ)，1.57(s， 6H)，1·70 (d，2H)，2.06(d，2H)，2.89(bnn，4H)，3.51 (brni， 3H)，3.85(brs，1H)，4.74(brs，1H)，6.83(brm，4H)，7.25(brm， 2H)，7.32(brm，2H) ° APCI-MS(M+1=410.3)。 實例1-6 · 2-(3-{l-[(2,4 -二甲氧基苯基）_乙酿基]-六氮°比。定-3-基}-苯 氧基）-2 _甲基丙酸 NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.55(t，6H)5 1.70(m，1H)， 1.86(m，1H)，2_61(m，2H)，2.92(m，2H)，3.43(d，1H)，3.64(dd， 1H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.66(m，2H)，6.46(d，1H)， 6.49(dd，1H)，6.68(m，1H)，6.78(d，1H)，6.91(d，1H)，7.17(m， 3H)。 APCI-MS(M+1=442.3)。 89434.doc -153- 200424172 實例1-7 2-曱基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯氧基）-丙酸 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 1.55(s，6H)，1.72(m，1H)， 1.94(t，1H)，2.25(t，1H)，2.61(m，2H)，2.98(m，2H)，3.78(m， 4H)，4.64(m，2H)，6.61(m，1H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)， 7.15(q，1H)，7.36(d，2H)，7.57(d，2H)。 APCI-MS(M+1=450.2)。 實例1-8 2-(3-{l-[3-(3-甲氧基苯基）-丙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯 氧基）_2_甲基丙酸 咕 NMR(400MHz，CDC13) 5 1.47(m，1H)，1.59(m，6H)， 1.79(m，1H)，2.00(t，1H)，2.40(t，1H)，2.60(m，2H)，2.95(m， 2H)，3.77(d，3H，9·1Ηζ)，4.64(d，2H)，6.78(m，4H)，6.90(d， 1H)，7.19(m，3H)。 APCI-MS(M+1=426.3)。 實例1-9 2-甲基-2-{3-[l-〇比啶-2-基乙醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧 基}-丙酸 !H NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.67(dd? 6H)? 1.78(m? 2H)? 2_09(d，1H)，2.80(m，1H)，2.87(t，1H)，3.79(t，1H)，2.91(d， 1H)，4.16(d，1H)，4.22(d，1H)，6.77(dd，2H)，6.96(s，1H)， 7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.49(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.54(d， 1H)。 89434.doc -154- 200424172 APCI-MS(M+1=383.2)。 實例1-10 2-甲基- 2- {3-[1-(σ比。定-3-基乙酸基）-六氮^比唆-3-基]-苯氧 基}-丙酸 !Η NMR(400MHz5 COCh) δ 1.57(d5 6Η)5 1.69(m，2Η)， 1.84(d，2Η)，2.50(dt，1Η)，3.00(t，1Η)，3.56(d，1Η)，3.80(d， 1H)，3.93(d，1H)，4.63(d，1H)，6.49(s，1H)，6.82(m，2H)， 7.21(m，1H)，7.43(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.51(d，1H)，8.57(d， 1H)。 APCI-MS(M+1=383.2)。 實例1-11 2-甲基_2-{3-[l-(啦啶·4_基乙醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧 基卜丙酸 lH NMR(400MHz5 CD3OD) (5 1.55(d? 6H)? 1.80(m? 2H)? 2.03(d，1H)，2.66(t，1H)，2.78(t，1H)，3.24(t，1H)，4.03(t， 1H)，4.19(q，1H)， 4.52(t，1H)，6.76(m，1H)，6.83(d，1H)， 6.93(dd，1H)，7.20(q，1H)，7.99(dd，2H)，8.79(d，2H)。 LC-MS(M+1=383.5)。 實例1-12 2-[3-(l-環己基乙醯基六氳啦啶-3-基）-苯氧基]-2-甲基丙 酸 咕 NMR(400MHz，CD3OD)5 1.00(m，3H)，1.26(m，4H)， 1.54(s，6H)，1.77(m，7H)，1.99(d，1H)，2.28(m，2H)，2.61(m， 2H)，3.14(q，1H)，3.96(dd，1H)，4.58(m，1H)，6.78(d，2H)， 89434.doc -155- 200424172 6.82(s，1H)，7.12(q，1H)。 LC-MS(M+1=388.5)。 實例1-13 (S)-2-(3-{l-[(4 -異丙基苯基）-乙酸基]-六氫1»比11定-3 -基}_苯 氧基）-2-甲基丙酸 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5l.l8(m，6H)，1.33(s，6H)， 1.70(m，3H)，2.08(t，1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m， 1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)， 4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt， 1H)，7.14(m，3H)。 LC-MS(M+1=424.4)。 [a ]d25=-79.6°(c 2.03, CH3OH)。 實例1-14 (R)-2-(3 - {l-[(4 -異丙基苯基）-乙醯基]-六氫u比σ定-3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸 咕 NMR(400MHz，DMSOd6)c5l.l8(m，6H)，1.33(s，6H)， 1.70(m，3H)，2.08(t, 1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2_84(m， 1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)， 4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt， 1H)，7.14(m，3H)。 LC-MS(M+1=424.4) o [a ]D25 = 82.2°(c 2.17, CH3OH)。 實例1-15 2-[3-(1-異丁醯基六氫。比啶-3-基）-苯氧基]-2_曱基丙酸 89434.doc -156- 200424172 lR NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.10(m5 6H)，1.24(s，1H)， 1.60(m，6H)，1.81(m，1H)，2.02(m，1H)，2.58(m，2H)，2_81(m， 1H)，3.02(m，1H)，3.95(m，1H)，4_68(m，1H)，6.79(d，1H)， 6.81(s，1H)，6.90(d，1H)，7.19(m，1H)。 APCI-MS(M+1=334.2)。 實例1-16 2-甲基-2-[3-(l-苯基乙醯基六氫吼啶-3-基）-苯氧基]-丙 酸 lU NMR(400MHz? CDC13) (5 1.56(m9 6H)5 1.84(m， 1H)， 1.91(m，1H)，2.16(t, 1H)，2.56(m，2H)，2.91(m, 2H)，3.77(m， 4H)，4_68(m，2H)，6.57(s，1H)，6.77(m，2H)，6.87(d，1H)， 7.13(m，1H)，7.24(m，3H)，7.31(m，2H)。 APCI-MS(M+1=382.2)。 實例1-17 2-甲基-2-{3-[l-(3 -苯基丙酿基）-六氣^比咬-3-基]-苯氧 基卜丙酸 !H NMR(400MHz? CDCI3) (5 1.41(m? 1H)，l_61(s，6H)， 1.75(m，1H)，1.97(m, 1H)，2.38(m，1H)，2.61(m，4H)，2.93(m， 3H)，3.78(d，2H，13.7Hz)，4.67(m，2H)，6.78(m，3H)，6.89(d， 1H)，7.22(m，6H) 〇 APCI-MS(M+1=396.3)。 實例1-18 2-甲基-2-[3-(l-間-甲苯基乙酶基六氮^比。定-3 -基）-苯氧 基]-丙酸 89434.doc -157- 200424172 lR NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.47(m，1H)，1.59(s, 6H)， 1.63(m，1H)，l-78(m，1H)，1.93(dd，1H)，2.12(t，1H)，2.33(s， 3H)，2.56(t，1H)，2.61(d，1H)，2.91(t，1H)，2.96(t，1H)， 3.67(q，1H)，3.71(d，1H)，3.83(d，1H)，4.64(m，1H)，6.57(s， 1H)，6.71(t，1H)，6.81(m，1H)，6.89(m，1H)，7.02-7_21(m， 4H)。 APCI-MS(M+1=396.3)。 實例1-19 φ 2-甲基- 2- {3·[1-(13比咬·2_綠基）-六鼠°比σ定-3-基]-苯乳基}-丙酸 NMR(400MHz，CDC13) 5 1.54(m，6Η)， 1.73(m， 1H)， l_97(m，1H)，2.85(m，2H)，3.12(t，1H)，3.19(t，1H)，3.67(d， 1H)，3.78(d，1H)，4.46(d，1H)，4.73(d，1H)，6.74(d，1H)， 6.80(d，1H)，6.95(s，1H)，7.14(t，1H)，7.21(t，1H)，7.42(brm， 1H)，7.62(brm，1H)，7.86 (m，1H)，8_66(brs，1H)。 APCI-MS(M+1 = 369.2)。 · 實例1-20 2-甲基-2-{3-[1-(°比17定-3-|£炭基）-六氯11比17定-3-基]-苯氧基}- 丙酸 lH NMR(400MHz? CD3OD) 5 1.53(s, 6H)? 1.78(m，2H)， 2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.90(m，1H)，3.20(q，1H)，3.62(m， 2H)，4.66(d，1H)，6.69(s，1H)，6.78(m，1H)，6.87(s，1H)， 6.97(m， 1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，1H)，7.55(brs，1H)， 7.74(d，1H)，7.93(brs，1H) 〇 89434.doc -158- 200424172 APCI-MS(M+1=369.2)。 實例1-21 2-[3-(l-苯醯基六氫吼啶_3·基）-苯氧基]-2-甲基丙酸 !H NMR(400MHz? CD3OD)5 1.29(m5 1H)，1.47(s，3H)， 1.53(s，3H)，1.76(m，2H)，1.92(m，1H)，2.02(d，1H)，2.70(m， 1H)，2.87(q，1H)，3.11(q，1H)，3.69(m，1H)，4.67(m，1H)， 6.60(d，1H)，6.68(m，1H)，6.80(dd，1H)，7.01(dt，1H，7.1Hz)， 7.42(m，5H) ° 鲁 APCI-MS(M+1=368.5)。 實例1-22 2-(3·{1-[(3-氣苯基）-乙酿基]-六氮吼唆^^-基卜苯乳基）·〕· 甲基丙酸 lR NMR(400MHz, CDC13) 5 1.35(m5 1H)， 1.59(s，6H)， 1.70(t，1H)，1.93(t，1H)，2.24(t，1H)，2.58(m，2H)，2.97(m， 1H)，3.73(m，3H)，4.65(m，1H)，6.63(m，1H)，6.78(m，1H)， 6.89(m，4H)，7.16(brs，1H)， 7.28(m，2H)。 ⑩ APCI-MS(M+1=400.2)。 實例1-23 2-(3-{l-[(3-氯苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸 lU NMR(400MHz? CDC13) 5 1.58(s? 6H)， 1.65(m， 1H)， 1.76(m，1H)，2.00(m，1H)，2.24(m，1H)，2.61(m，2H)，2.99(m， 1H)，3.72(m，2H)，3.83(m，1H)，4.65(m，1H)，6.64(m，1H)， 6.78(m，2H)，6.91(d，1H)，7.16(m，5H) 〇 89434.doc -159- 200424172 APCI-MS(M+1=416.2)。 實例1-24 2-(3-{1-[(4-氯苯基）-乙醯基]-六氳吼啶-3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸 ]H NMR(400MHz5 CDC13) δ 1.37(m? 1H)， 1.58(s，6H)， 1.70(m，1H)，1.99(m，1H)，2.25(m，1H)，2.61(m，2H)，2_97(m， 1H)，3.70(m，2H)，3.82(d，1H)，4_64(m，1H)，6.60(brs，1H)， 6.67(d，1H)，6.77(m，1H)，6.89(d，1H)，7.17(m，2H)，7.27(m， 1H)。 APCI-MS(M+卜416.2)。 實例1-25 2-甲基-2-(3-{l-[(4-三氟曱氧基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶 -3 -基}-苯氧基）-丙酸 NMR(400MHz? CDC13) δ 1.42(m? 1H)，1.58(s，6H), 1.74(dt, 1H)，l_95(t，1H), 2.25(t，1H)，2.57(m，2H)，2.98(t, 1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)， 4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6·76(ηι，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m， 2H)，7.26(m，1H)。 實例1-26 2-甲基-2-{3-[l-(3 -六氣°比唆-1 -基丙酿基）-六鼠^比σ定-3_ 基]-笨氧基}-丙酸 lR NMR(400MHz? CDC13) (5 1.42(m? 1H)，1.55(s，3H)， 1.62(s，3H)，1.86(m，4H)，2.17(d，1H)，2.21(m，2H)，2.68(m， 4H)，2.88(t，1H)，3.08(m，1H)，3.25(brs，2H)，3.42(m，1H)， 89434.doc -160- 200424172 3.59(m，1H)，3.79(m，2H)，4.42(d，1H)，6.82(m，3H)，7.21(t， 1H)。 APCI-MS(M+1=403.3)。 實例1-27 2-甲基-2-{3·[ 1-(3-甲基丁醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧 基卜丙酸 NMR(400MHz5 CDC13) 5 0.96(d，6H)，1.58(s，6H)， 1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，2H)，2.24(m，2H)，2.54(m， 4H)，3.03(m，1H)，3.90(d，1H)，4.65(d，1H)，6.80(m，2H)， 6.93(d，1H)，7.20(m，1H) 〇 APCI-MS(M+1=348.2)。 實例1-28 2-(3-{1-[(4-乙氧基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧 基）-2-甲基丙酸 b NMR(400MHz，CDC13)c5 旋轉異構混合物：1.42(dt， 3H)，1.58(d, 6H)，1.70(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.97(m，1H)， 2.55(t，1H)，2.63(m，1H)，2.95(q，1H)，3.65(q，1H)，3.69(s， 1H)，3.84(t，1H)，4.04(q，2H)，4.11(m，1H), 4.66(dd，1H)， 6.42(s，1H)，6.67(d，1H)，6.83(m，3H)，7.16(m，3H)。 APCI-MS(M+1=426.3) 〇 實例1-29 2-(3-{l-[(2-曱氧基苯基）-乙酸基]-六鼠ϋ比°疋-3-基}-本氧 基）-2-甲基丙酸 iHNMRWOOMHz/DClOcJ 旋轉異構混合物：1.55(s，6H)， 89434.doc -161- 200424172 1·71 (m，1H)，1.91(dd，1H)，2.14(t，0.5H)，2.51(t，0.5H)， 2.59(d，1H)，2.84(t，0.5H)，2.95(t，0·5Η)，3·55-3.85(m，8H)， 4.63(m，1H)，6.57 (m，1H)，6.73(t，1H)，6.85(m，3H)，7.19(m， 3H) 〇 APCI-MS(M+1=412.3)。 實例1-30 2-甲基-2-[3-(1-鄰-甲苯基乙醯基六氫吡啶-3-基）-苯氧 基]-丙酸 hNMRGOOMHz，CDC13)(J 旋轉異構混合物：1.54(d，6H)， 1.68(m，1H)，1.96(m，1H)，2.23(d，3H)，2.62(m，1H)，2.91(dt， 1H)，3.69(m，3H)，4_66(m，2H)，6.54(s，0.5H)，6.59(d，0_5H)， 6.74(dd，1H)，6.81(s，0.5H)，6.89(d，0·5Η)，7.14(m，5H) ° APCI-MS(M+1=396.3)。 實例1-31 2-甲基-2-[3-(l-對-甲苯基乙醯基六氫吼啶-3-基）-苯氧 基]-丙酸 lU NMR(400MHz? CDC13) (5 1.57(s? 6H)? 1.93(m5 1H)5 2.19(m，1H)，2.33(s，3H)，2.60(brm，2H)，3.72(m，4H)， 3.86(brm，1H)， 4.66 (brm，1H)，6.56(m，1H)，6.64(m，1H)， 6.78(m，3H)，6_95(m，1H)，7.16(m，3H)。 APCI-MS(M+1=396.3) 〇 實例1-32 2-(3-{1-[(3,5-二甲氧基苯基）_乙醯基]_六氫。比啶-3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸 89434.doc -162- 200424172 iHNMRMOOMHz，CDC13)5 旋轉異構混合物·· ^(s，6H)， 1.71(m，1H)，1.89(m，1H)，2.13(t，1H)，2.50(m，1H)，2.89(m， 2H)，3.23(m，3H)，3.61(m，2H)，3.71(d，6H)，3.82(d，1H)， 4.59(d，1H)，6.31(m，2H)，6.52(m，1H)，6.68(m，2H)，6.79(d， 1H)，6.98(d，0·5Η)，7.08(dt，2H)。 APCI-MS(M+1=442.3)。 實例1-33 2 -甲基- 2-(3-{l-[(3-三氣甲基苯基）-乙醯基]-六氫σ比σ定_3_ 基}-苯氧基）-丙酸 !H NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.55(s? 6H)? 1.65(d? 1H)? 1.79(m5 1H)，2.27(brm，1H)，2.62(brs，2H)，3.02(brm，1H)， 3.81(brm，4H)，4.65(brs，2H)，6.63(s，1H)，6.77(m，2H)， 6.91(brs，1H)，7.17(m，2H)，7.48(m，4H)。 APCI-MS(M+1=450.3)。 實例1-34 2-(3_{l-[(3,5-雙-三氧甲基苯基）-乙醯基]-六氫。比σ定 基}-苯氧基）-2-曱基丙酸 'H NMR(400MHz5 CDC13) 5 1.58(s5 6H)， 1.69(q， lH)， 1.85(d，1H)，2.03(m，1H)，2.42(m，1H)，2.67(m，1H)，3.11(m， 1H)，3.83(m，4H)5 4.64(m, 2H)，6.76(m，3H)，6.93(brm，1H)， 7_20(q，1H)，7.71(s，2H)，7.79(s，1H)。 APCI-MS(M+1=518.3)。 實例1-35 2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶 89434.doc -163- 200424172 -3 -基}-苯氧基）-丙酸 ]H NMR(400MHz? CDC13) 5 1.33(m5 1H)，1.51(m，1H)， 1.61(s，6H)，1.75(m，1H)，1.96(t，1H)，2.26(t，1H)，2.57(m， 1H)，2.97(dt，1H)，3.73(m，4H)，4.68(m，1H)，6.61(m，1H)， 6.77(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(d，〇_5H)，7.16(m，4H)， 7.37(m，1H)。 LC-MS(M+1=466.4)。 實例1-36 2-甲基-2-(3-{l-[3-(3-三氟甲氧基苯基）-丙醯基]-六氫。比 咬-3 -基}-苯氧基）-丙酸 lU NMR(400MHz? CDC13) δ 1.62(s5 6Η)，1.78(d，1Η)， 2.01(d，1H)，2.62(m，4H)，2·97(ιη，3H)，3.79(d，1H)，4.65(m， 1H)，6.79(m，2H)，6.89(d，1H)，7-06(m，2H)，7.16(m，2H)， 7.29(m，2H) ° LC-MS(M+1=480.4)。 實例1-37 2-甲基-2-{3-[ 1-(六氫。比啶-1-基乙醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧基}-丙酸 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 旋轉異構混合物：1.25(m， 1H)，1.42(m，1H)，1.50(s，6H)，1.72(m，3H)，1.90(d，1H)， 2.63(m，1H)，2.71(m，1H)，2_93(brs，1H)，3.09(m，1H)， 3.40(m，1H)，3.63(t，1H)5 4.34(m，3H)，6.63(m，1H)，6.73(s， 0.5H)，6.81(s，0.5H)，6.89(dd，1H，7.9Hz)，7.21(m，1H)， 9,37(brs，1H)，13.02(brs，1H)。 89434.doc -164- 200424172 LC-MS(M+1=389.5)。 實例1-38 2-甲基-2-{3-[ 1-(嗎啉-4-基乙醯基）-六氫。比啶-3-基]-苯氧 基卜丙酸 4 NMR(400MHz，DMSOd6)3 旋轉異構混合物：1.50(s， 6H)，1.68(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.71(dt，1H)， 3.11(m，3H)，3.42(m，1H)，3.62(t，1H)，3.78(m，1H)，3.92(m， 1H)，4.39(dd，2H)，6-64(m，1H)，6.73(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)， 6.86(dd，1H)，7.21(m，1H)，10.20(s，1H) ° LC_MS(M+1=391.5)。 實例1-39 2 -曱基-2- {3-[1-(六氫11比11井-1-基乙酿基）-六氫《比σ定-3-基]· 苯氧基}-丙酸 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 旋轉異構混合物：l.5〇(s， 6H)，1.71(m，2H)，1.89(m，1H)，2.69(m，2H)，3.10(t，1H)， 4.68(m，2H)，6.64(s，1H)，6.72(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)， 6.89(dd，1H)，7.20(m，1H)，9.97(brs，1H) 〇 LC-MS(M+1=390.0)。 實例1-40 2-(3-{ 1-[(1H-苯并咪唑-2-基）-乙醯基]-六氩π比啶-3·基 苯氧基）-2 -甲基丙酸 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 旋轉異構混合物：150(4 6H)，1.74(m，2H)，1.91(m，1H)，2.71(m，1H)，3.21(m，2H)， 3.97(dd，1H)，4.45(m，3H)，6.65(d，1H)，6.72(s，0.5H)，6.84(s， 89434.doc -165- 200424172 0·5Η)，6.89(dd，1H)，7.21(q，1H)，7.50(m，2H)，7.78(m，2H)。 LC_MS(M+1=422.5)。 實例1-41 2 -{3-[l-(苯并[1，3]二氧雜戊稀_5_基乙酸基）_六氫π比唆_3-基]-苯氧基卜2-甲基丙酸 2H NMR(400MHz5 CDC13) (5 1.59(s? 6H)? l_75(m，1H)， 1.94(m，1H)，2.27(m，1H)，2.58(m，2H)，2.98(m，2H)，3.63(d， 1H)，3.68(s，1H)，3.87(d，1H)，4.66(t，1H)，5.96(d，2H)， 6.60(s，1H), 6.69(m，3H)，6.77(m，1H)，6.92(d，1H)，7.19(t， 1H)。 LC-MS(M+1=426.4)。 實例1-42 2-(3-{l-[(2_羥苯基）-乙醯基]-六氫吼啶_3·基卜苯氧基）_2_ 曱基丙酸 4 NMR(400MHz， CDC13) 5 1.55(m， 1H)， 1.59(s， 3H)， 1.64(s，3H)，1.69(m，1H)，1.80(dd，1H)，2.00(t，1H)，2.57(t， 1H)，2.61(m，1H)，3.15(q，1H)，3.76(d，2H)，4.18(m，1H)， 4.65(m，1H)，6.90(m，5H)，6.98(m，2H)，7.04(d，1H)，7.19(t， 1H) 〇 LC-MS(M+1=398.4)。 實例1-43 2-(3-{l-[(4-特丁基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯氧 基）-2-甲基丙酸 iHNMRMOOMHz，CDC13)5 旋轉異構混合物：1.32(d，9H)， 89434.doc -166 - 200424172 1.54(d，6H)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0.5H)，2.06(t， 0.5H)，2.61(m，1H)，2.97(t，0.5H)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq， 1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0.5H), 4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)， 6.48(d，0.5H)，6.52(s，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0·5Η)， 6.71(s，0·5Η)，7·12 (t，0·5Η), 7.19(m，2H)，7.38(m，1_5H)。 LC-MS(M+1=438.5)。 實例1-44 2-(3-{l-[(4-乙苯基）-乙酸基]-六氮°比ϋ定-3 -基} •苯氧基）-2 · 甲基丙酸 lR NMR(400MHz，CDC13) 5 1.23(t，3H)，1.62(s，6H)， 1.74(m， 1H)， 1.92(m， 1H)， 2.63(q，2H)， 3.87(m, 2H)， 6.59(brm，1H)，6.77(d，1H)，7.15(s，4H) ° LC-MS(M+1=410.5)。 實例1-45 2-{3-[l-(4-異丁基苯醯基）-六氫啦啶-3-基]-苯氧基卜2-甲 基丙酸 NMR(400MHz5 CDC13) 5 0.89(d， 6H)， 1.57(s, 6H)? 1.71(m，1H)，1.85(m，2H)，2.07(m, 1H)，2.48(d，2H)， 2.78(brm，1H)，2.89 (brm，2H)，6.77(m，2H)，6.88(m，1H)， 7_17(m，3H)，7.32(d，2H)。 LC-MS(M+1=424.4)。 實例1-46 2-(3-{l-[(4 -異丁基苯基）-乙酿基]-六氫π比σ定_3_基}-苯氧 基）-2-曱基丙酸 89434.doc -167- 200424172 !H NMR(400MHz? CDCls) δ 0.89(d? 6H)? 1.58(s，6H)， 1.85(m，1H)，1.91(m，1H)，2.45(d，2H)，2·61(τη，1H)，3.75(m， 2H)，3.88(m，1H)，4.66(m，2H)，6.60(m，1H)，6.76(d，1H)， 7.14(m，6H)。 LC-MS(M+1=438.4)。 實例1-47 2-曱基-2-(3-{l-[4-(2,2,2-三氟基-1-羥基-1-三氟曱基乙 基）-苯驢基]-六鼠吼°定-3 -基}-苯氧基）-丙酸 lU NMR(400MHz，CDC13) δ 1.48(brs? 1H)，1.57(m，6H)， 1.75(m，2H)，2.09(m，1H)，2.80(m，1H)，3.72(m，1H)，4.75(brs， 1H)，6.61(m，1H)，6.84(m，3H)，7.39(m，2H)，7.73(m，2H)。 LC-MS(M+1 = 534.4) 〇 實例1-48 (S)-2-(3-{l-[(4-特丁基苯基）-乙酿基]-六氮。比11 定-3-基}-苯 氧基）-2-甲基丙酸 iHNMRMOOMHz，CDC13)5 旋轉異構混合物：1.32(d，9H)， 1·54 (d，6H)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0.5H)，2.06(t， 0.5H)，2.61 (m，1H)，2.97(t，0·5Η)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq， 1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0·5Η)，4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)， 6.48(d，0.5H)，6.52(s，0·5Η)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)， 6.71(s，0·5Η)，7·12(ΐ，0·5Η)，7.19(m，2H)，7.38(m，1.5H)。 LC-MS(M+1=438.5)。 [a ]D25 = -66.9°(c 1.12, CH3OH)。 實例1-49 89434.doc -168- 200424172 (S)-2-曱基·2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫 口比啶-3-基卜苯氧基）-丙酸 ]H NMR(400MHz? CDC13) 5 1.42(m? 1H)， 1.58(s， 6H)， 1.74(dt，1H)，1.95(t，1H)，2.25(t，1H)，2.57(m，2H)，2.98(t， 1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)， 4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6_76(m，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m， 2H)，7.26(m，1H)。 APCI-MS(M+1=466.2)。 [a ]d25=-65.7°(c 0.60, CH3OH)。 實例1-50 (R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫 吼啶-3-基}•苯氧基）-丙酸 lR NMR(400MHz? COC\3) δ 1.42(m5 1Η)， 1.58(s， 6H)， 1.74(dt，1H)，1.95(t，1H)，2.25(t，1H)，2·57(ιη，2H)，2.98(t， 1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)， 4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6.76(m，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m， 2H)，7.26(m，1H)。 APCI-MS(M+1=466_2)。 [a ]025=64.2。（(： 1.16, CH3OH)。 實例1-51 (R)-2-(3-{l-[(4-特丁基苯基）-乙醯基]-六氫π比啶-3·基}_ 苯氧基）-2·甲基丙酸 bNMRHOOMHz，CDC13)(5 旋轉異構混合物：l.32(d，9Η)， 1.54 (d，6H)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0·5Η)，2.06(t， 89434.doc -169- 200424172 0.5H)，2.61 (m，1H)，2.97(t，0.5H)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq， 1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0.5H)，4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)， 6.48(d，0·5Η)，6.52(s，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)， 6.71(s，0·5Η)，7.12(t，0.5H)，7.19(m，2H)，7.38(m，1.5H)。 LC-MS(M+1=438.5)。 [a ]D25 = 72.6°(c 1.31，CH3OH)。 實例1-52 (S)-2-(3-{l-[(4-環己基苯基）-乙醯基]•六氫π比啶-3-基卜苯 0 氧基）-2-甲基丙酸 lR NMR(400MHz，CD3OD) 5 1.44(m，4H)，1.53(s，6H)， 1.67(m，1H)，1.75(m，1H)，1.89(m, 6H)，2.04(t，1H)，2.55(brm， 2H)，2.61(q，1H)，3.00(m，1H)，3.76(abq，1H)，3.95(dd，1H)， 4.59(dd，1H)，6_49 (d，0.5H)，6.51(d，0.5H)，6.69(dd，0.5H)， 6.74(dd，0.5H)，6.80(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，7.09(t，0.5H)， 7.16(m，3H)，7.21(m，1H)。 LC-MS(M+1=465.5)。 籲 實例1-53 (S)-2-(3-{l-[(4-甲烷磺醯基苯基）_乙醯基]-六氫吼啶-3-基}-本氧基）-2·曱基丙酸 lU NMR(400MHz5 CD3OD) 5 1.28(m? 1H)? 1.49(m5 1H)5 1.54(d，6H)，1.79(m，2H)，1.98(t，1H)，2.36(t，0.5H)，2.51(t， 0·5Η)，2.71(q，1H)，3.12(d，3H)，3.95(m，3H)，4.59(dd，1H)， 6.61(s，0.5H)，6.72(m，1.5H)，6.81(s，0.5H)，6.90(d，0.5H)， 7.16(m，1H)，7.53(t，2H)，7·93 (t，2H)。 89434.doc -170- 200424172 LC-MS(M+1=460.5)。 實例1-54 (S)-2-{3-[l-(聯苯-4-基乙驢基]-六氫σ比σ定-3 -基卜苯氧 基）-2-甲基丙酸 !H NMR(400MHz? CD3OD)5 1.49(s5 3H)5 1.55(s，3H)， 1.65-1.98 (m，3H)，2.14(t，1H)，2.65(m，1H)，3.06(m，1H)， 3.86(abq，2H)，3.97(d，1H)，4.08(d，1H)，4.61(dd，1H)，6.52(s， 0.5H)，6.61(d，0·5Η)，6.69(dd，0.5H)，6.74(dd，0.5H)，6.81(s， 0.5H)，6.91(d，0.5H)，7.10 (t，0.5H)，7.18(t，0.5H)，7.34(m， 3H)，7.43(m，2H)，7.62(m，4H)。 LC-MS(M+1=458.5)。 實例1-55 (S)-2-甲基-2-{3-[l-(萘-2-基乙醯基）-六氫吼啶-3·基]-苯 氧基}-丙酸 4 NMR(400MHz，CD3OD)(5 旋轉異構混合物：1.54(m, 6H)，1.68(m，1H)，1·80(ιη，1H)，1.91(m, 1H)，2.02(m，1H)， 2.58(t，1H)，2.66(m，1H)，3.07(m，1H)，3.99(m，3H)，4.62(dd， 1H)，6.33(d，0.5H)，6.44(s，0.5H)，6.66(d，0.5H)，6.74(d， 0.5H)，6.80(s，0.5H)，6.90(d，0.5H)，6.99(t，0.5H)，7.18(t， 0_5H，7·9Ηζ)，7.46(m，3H)，7.73(d，1H)，7.84(m，3H)。 LC-MS(M+1=432.4)。 實例1-56 (S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-美炭基]-六鼠^比°定-3-基}-苯氧基）-丙酸 89434.doc • 171 - 200424172 lU NMR(400MHz, CD3OD) 5 1.53(s? 6H)? L68(m，1H)， 1.83(m，2H)，2.04(m，1H)，2_48(s，1H)，2.76(t，1H)，6.73(m， 1H)，6.80(brm，1H)，6.91(brm，1H)，7.19(t，1H)，7.78(d，2H)， 7.90(s，1H)，8.13(d，2H)。 LC-MS(M+1=533.1)。 實例1-57 (S)-2-甲基-2-{3-[l-(萘-1·基乙醯基）-六氫啦啶-3-基]-苯 氧基）-丙酸 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 旋轉異構混合物：1.47(s， 3H)，1.53(s，3H)，1.84(m，2H)，1.98(d，1H)，2.23(t，1H)， 2.70(m，2H)，3.04(t，1H)，3.14(t，1H)，3.90(d，1H)，4.04(d, 1H)，4.23(abq，1H)，4.33(d，1H)，4.63(t，1H)，6.44(d，0.5H)， 6.49(s，0.5H)，6.65(dd，0.5H)，6.75(d，0.5H)，6.82(s，0.5H)， 6.91(d，0.5H)，7.02(t，0.5H)，7.18(t，0.5H)，7.37(t，1H)， 7.49(m，3H)，7.86(m, 2H)，8.02(d，1H)。 LC-MS(M+1=432.2)。 實例1-58 (S)-2-曱基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基苯基）-乙醯基]-六氫口比 啶-3-基}-苯氧基）-丙酸 !H NMR(400MHz? CD3OD) (5 1.53(s? 6H)? 1.76(m? 2H)? 1.93(t，1H)，2.27(t，0.5H)，2.59(t，0.5H)，2.66(q，1H)，3.10(q， 1H)，3.87 (abq，1H)，3.94(s，1H)，4.01(dd，1H)，4.58(dd，1H)， 6.64(m，1H)，6.73(dt，1H)，6.80(d，0.5H)，6.90(d，0.5H， 7.9Hz)，7.16(dt，1H)，7.46(t，2H)，7.64(t，2H)。 89434.doc -172- 200424172 LC-MS(M+1=450.2)。 實例1-59 2-(4-{l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧 基）-2-甲基丙酸 MS(APCI)424.3(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CDC13)(5 旋轉異構混合物：7.18(m， 4H)，7.11(d，1H)，6.87(d，1H)，6.79(dd，2H)，4.73(t，1H)， 3.91(d，0·5Η)，2.82(d，0.5H)，3.75(d，0·5Η)，3.73(s，1H)， 3.66(d，0·5Η)，2.89(m，2H)，2.62(t，0.5H)，2,52(t，1H)，2.13(t， 0.5H)，1.93(dd，1H)，1.73 (dd，1H)，1.56(d，6H)，1.24(m， 6H)。 實例1 - 6 0 2-甲基-2-(4-{l-[(4_三氟甲基苯基）_乙醯基]_六氫σ比啶_3_ 基卜苯氧基）-丙酸 MS(APCI)450.2(M+H)+。 iNMR^OOMHz，CDC13)5 旋轉異構混合物：7.59(d，2H)， 7.38(t，2H)，7.12(d，1H)，6.86(m，3H)，4.71(d，1H)，3.82(m， 3H)，3.02(t，0.5H)，2.97(t，0.5H)，2.59(m，1.5H)，2.24(t， 0.5H)，1.97(dd，1H)，1.78(dd，1H)，l.64(m，1H)，1.57(d，6H)， 1.18(m，1H)。 實例1-61 2-{4-[1-(4-異丙基苯醯基）-六氫σ比咬·3_基]_苯氧基）_2_甲 基丙酸 MS(APCI)410.3(M+H)+。 89434.doc -173- 200424172 4 NMR(400MHz，CDC13)6 旋轉異構混合物：7.34(m， 4H)，7.19(d，1H)，7.03(d，1H)，6.87(m，1H)，6.76(d，1H)， 4.63(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.22(q，1H)，2.92(m，1H)，2.84(t， 1H)，2.74(m，1H)，2.03(d，1H)，1.91(m，0.5H)，1.78(m，1H)， 1.53(d，6H)，1.27(d，6H) 〇 實例1-62 2-甲基-2-{4-[l_(u比啶-2-基乙醯基）-六氫啦啶-3-基]-苯氧 基）-丙酸 MS(APCI)383.3(M+H)+。 b NMR(400MHz，CDC13) 6 旋轉異構混合物：8_48(d，1H)， 7.80(t，1H)，7.38(d，1H)，7.32(q，1H)，7.14(d，1H)，7.01(d， 1H)，6.83(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.98(m，1H)， 3.12(t，0.5H)，3.09(t，0.5H)，2.67(q, 1H)，2.59(t，0.5H)， 2.41(t，0·5Η)，1.96(t，1H)，1·78(ηι，3H)，1.52(d，6H)。 實例1 - 6 3 2-(4_{l-[3-(4-異丙基苯基）_丙醯基]六氫D比啶冬基丨苯 氧基）-2-甲基丙酸 MS(LC-MS)438.5(M+H)+。 iH NMR(400MHz，CDCl3)(J7.15(m，5H)，7.06(d，1H)， 6.89(d，1H)，4.73(d，1H)，3.82(t，1H)，2.93(m，4H)，2.62(m， 2H)，2.51(q，1H)，2.43(t，1H)，i.98(t，1H)，1.77(t，1H)， 1.63(t，1H)，1.58(s，6H)，1.40(m，1H)，1.22(t，6H)。 使用類似於那些實例1所述之方法，使用在製備2(方法 D)中適當的鹵烷基羧酸烷基酯製備實例Ν64。 89434.doc -174- 200424172 實例1-64 (3-{l-[(4-異丙基苯基）-乙驢基]-六氫定-3_基卜苯氧 基）-醋酸 iH NMR(400MHz，CDCl3)(5 7.75(brm，1H)，7.16(m, 4H)， 6.74(m，2H)，6.51(d，1H)，4.72(brm，1H)，4.63(s，2H), 3.86(m，1H)，3.80(s，1H)，3.73(m，1H)，3.00(m，1H)， 2.90(bnn，1H)，2.64(m，2H)，2.17 (bnn，1H)，1·94(ηι，1H)， 1.82(d，1H)，1.65(q，1H)，1.24(d，6H)。 LC-MS(M+1=396.4)。 實例2 2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基）-乙醯基]_六氫11比啶_3_基}-苯 氧基）-2-甲基丙酸 將碳酸鉀（2·04公克，14·79毫莫耳）及溴基醋酸乙酯（1.23 宅升，11.09¾莫耳）力口入在15¾升二甲基甲醯胺中的4_異丙 基酚（1.007公克，7.39毫莫耳）之溶液中。將溶液在室溫下 攪拌48小時。將混合物以500毫升水稀釋及以二乙趟（2x2〇〇 宅升）萃取。將有機萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在減壓下濃縮。將所得油以1 〇%醋酸乙酯/己烧經閃蒸色 層分離，產生成為澄清油的1·61公克（98%)(4-異丙基苯氧基） 醋酸乙酯。 MS(APCI)223.3(M+H)+。 !H NMR(400MHz? CDC13) (5 7.14(d, 2H)? 6.84(d? 2H)? 4.59(S，2H)，4.27(q，2H)，2.86(m，1H)，1.30(t，3H), 1.21(d， 6H)。 89434.doc -175- 200424172 將在20宅升甲醇中的（4_異丙基苯氧基）醋酸乙酯（1.61公 克，7·24*莫耳）與2當量Na〇H(水性）（10.9毫升）之混合物在 至溫下攪拌3小時及在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解在水 (100*升）中’以1當量水性氫氯酸酸化及以醋酸乙酯（2χ1〇〇 宅升）卒取。將有機萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在減壓下濃縮’產生成為白色固體的132公克4_ 異丙基苯氧基酷酸。 MS(APCI)195.3(M+H)、 lR NMR(400MHz9 CDC13) (5 7.17(d5 2H)? 6.86(d? 2H)? 4.66(s，2H)，2.87(m，1H)，1.22(d，6H)。 將4-異丙基苯氧基醋酸（33毫克，〇17毫莫耳）及i_(3-二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（33毫克，〇.17 毫莫耳）加入在1毫升二氯甲烷中的2-甲基_2_(3_六氫π比啶 -3-基苯氧基）_丙酸苄酯（製備2，方法c，30毫克，〇.〇85毫莫 耳）之溶液中，並允許在室溫下攪拌18小時。將反應在減壓 下濃縮，並將所得油以30%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分 離，產生成為澄清油的35毫克（78%)2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧 基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧基）-2-曱基丙酸苄酯。 LC-MS 530·6(Μ+Η)+ 〇 lR NMR(400MHz? CDC13) ά 7.24(m5 5H)? 7.14(m? 3H)? 6.89(m，2H)，6.83(m，1H)，6.71(s，1H)，6.61(d，1H)，5.19(s， 2H)，4.64(m，3H)，4.07(d，1H)，3.04(t，1H)，2.97(m，1H)， 2.89(m，1H)，2.47(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.61(s， 6H)，1.21(d，6H)。 -176- 89434.doc 200424172 將10%鈀_碳（4毫克，1〇重量％)加入在甲醇（2毫升）中的 2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基乙醯基六氫σ比啶基卜苯氧 基）-2-甲基丙酸苄酯（35毫克，0.066毫莫耳）之溶液中，並將 所得混合物在大氣壓力下氫化3小時。將反應混合物經由C 鹽管塞過濾及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的過 濾物在減壓下濃縮，提供成為澄清油的29毫克（99%)2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基）-乙醯基]_六氫吼啶_3_基}_苯氧基）_2-甲基丙酸。 LC-MS 440.5(M+H)+。 lU NMR(400MHz, CDC13) δ 7.19(t? 1Η)5 7.14(t5 2Η)? 6.87(m? 3Η)，6.81(m，2Η)，4.66(m，3Η)，4.04(dd，1Η)，3.05(m，1Η)， 2.85(m，1H)，2.65(m，2H)，2.02(t，1H)，1.82(t，1H)，1.65(m，1H)， 1.59(s，6H)，1.21(d，6H) 〇 使用類似於那些實例2所述之方法，自類似的原料製備 實例2-1至2_11。 實例2-1 2-(3-{1-[2-(4 -異丙基苯氧基）-2-甲基丙醯基]-六氫啦。定 -3 -基}-苯氧基）-2-曱基丙酸 ι¥ί NMR(400MHz5 CDC13) (5 1.22(m? 6H)3 1.58(m，6H)， 1.65(m，6H)，1.85(m，2H)，2.12(t，1H)，2.53(m，2H)，2.87(m， 2H)，2.93(t，1H)，4.79(m，3H)，6.60(s，1H)，6.76(m，4H)，6.92(d， 1H)，7.08(t，2H)，7.18(m，1H)。 LC-MS(M+1=468.5)。 實例2-2 89434.doc -177- 200424172 2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯氧基）-乙醯基]-六氫吨 咬-3-基}-苯乳基）-丙酸 !H NMR(400MHz5 CDC13)5 1.55(m? 1H)? 1.59(d? 6H)5 1.67(m5 1H)，1.83(t，1H，13.3Hz)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)， 3.96(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(s，1H)，6.81(m，2H)， 6.92(m，3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H) 〇 LC-MS(M+1=482.4)。 實例2-3 ^ (S)-2-(3-{l-[(4-異丙基苯氧基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基}· 苯氧基）-2 -甲基丙酸 lR NMR(400MHz, CDC13) δ 1.22(m5 6Η)? 1.59(s5 6Η)5 1.67(m? 1Η)，1.80(t，1Η)，2.02(t，1Η)，2·65(ιη，2Η)，2.85(6, 1Η)，3.03(dt， 1H)，4.04(dd，1H)，4.64(m，4H), 6.79(m，1H)，6.89(m，3H)， 7.17(m，3H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 [a ]D25 = -73.8°(c 1.97, CH3OH)。 _ 實例2-4 (R)-2-(3 - {l-[(4-異丙基苯氧基）-乙酸基]-六氮u比u定-3_ 基}"苯氧基）-2-曱基丙酸 NMR(400MHz? CDC13) 5 1.22(m? 6H)? 1.59(s? 6H)? 1.67(m? 1H)，1.80(t，1H)，2_02(t，1H)，2.65(m，2H)，2.85(6, 1H)，3.03(dt， 1H)，4.04(dd，1H)，4.64(m，4H)，6.79(m，1H)，6.89(m，3H)， 7.17(m，3H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 89434.doc -178- 200424172 [a ]d25 = 74.1°(c 1.95, CH3OH)。 實例2-5 (S)-2-甲基-2-(3-{l-[(4-二氟甲氧基苯氧基）-乙酿基]-六 氫吼啶-3-基卜苯氧基）-丙酸 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 1.55(m，1H)，1.59(d，6H)，1.67(m， 1H)，1.83(t，1H)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)，3.96(dd， 1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(S，1H)，6.81(m，2H)，6.92(m， 3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H)。 LC-MS(M+1=482.4)。 [a ]D25=-55.(T(c 1.14, CH3OH)。 實例2-6 (R)-2-甲基-2-(3-{l-[(4-三氟甲氧基苯氧基）-乙醯基]-六 鼠σ比σ定-3-基}_苯氧基）-丙酸 !H NMR(400MHz? CDC13) 5 1.55(m? 1H)? 1.59(d? 6H)? 1.67(m? 1H)，1.83(t，1H)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)，3.96(dd， 1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(s，1H)，6.81(m，2H)，6.92(m， 3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H)。 LC-MS(M+1=482.4) 〇 [a ]D25 = 63.9°(c 1.13, CH3OH)。 實例2-7 2-(3-{l_[(3-異丙基苯氧基）-乙酸基]-六氫a比咬_3_基}•苯 氧基）-2-曱基丙酸 !H NMR(400MHz5 CD3OD) 5 1.23(dd? 6H)? 1.53(s5 6H)? 1.78(m，1H)，1.86(t，1H)，2.00(m，1H)，2.59(m，1H)，2.71(m， 89434.doc -179- 200424172 2H)，2.87(m，1H)，3.12(q，1H)，4.06(m，1H)，4.54(t，1H)， 4.74(m，2H)，6.75(t，2H)，6.81(d，1H)，6.86(s，2H)，6.90(d， 1H)，7_19(t，2H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 實例2-8 2-(3-{1-[(4-特丁基苯氧基）-乙醯基]-六氫啦啶-3-基卜苯 氧基）-2-甲基丙酸 咕 NMR(400MHz，CD3OD) 6 1.28(s，9H)5 1.54(s，6H)， 1.79(m，1H)，1.84(t，1H)，1.99(m，1H)，2.61(t，1H)，2.72(m， 1H)，3.13(q，1H)，4.02(d，1H)，4.53(t，1H)，4.74(m，2H)， 6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.89(m，3H)，7.19(t，1H)，7.32(dd， 2H)。 LC-MS(M+1=454.5)。 實例2-9 2 -甲基-2-[3-(l-間-甲苯氧基乙酸基六氫π比唆-3-基）_苯氧 基]-丙酸 NMR(400MHz? CD3OD) 5 1.52(s? 6H)? 1.74(m5 1H)? 1.86(t? 1H)，2.00(brm，1H)，2.31(d，3H)，2.61(t，1H)，2.71(m，1H)， 3.13(q，1H)，4.02(d，1H)，4.53(t，1H)，4.75(m，2H)，6.78(m，4H)， 6.91(d，1H)，7.17(m，2H)。 LC-MS(M+1=412_5)。 實例2-10 2 -甲基- 2-(3-{l-[(3-二氟曱基苯氧基）_乙酸基]•六氫。比。定 -3-基卜苯氧基）-丙酸 89434.doc -180- 200424172 lU NMR(400MHz5 CD3OD) 5 1.54(s，6H)5 1.74(m，1H)， 1.87(t，1H)，2.02(m，1H)，2.62(t，1H)，2.74(m，1H)，3.17(t，1H)， 3.97(d，1H)，4.53(t，1H)，4.82(m，2H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)， 6.92(t，1H)，7.22(m，4H)，7.48(t，1H) 〇 LC-MS(M+1=466.5) 〇 實例2-11 (S)-2-(3-{l-[(3 -異丙基苯氧基）-乙醯基]-六氫。比σ定·3_基}_ 苯氧基）-2-甲基丙酸 'H NMR(400MHz，CD3OD)5 1.23(dd，6Η)，1.53(t，6Η)， 1.78(m，1H)，1.89(t，1H)，1.99(m，1H)，2.59(t，1H)，2.67(m， 1H)，2.87(m，1H)，3.13(q，1H)，4.05(m，1H)，4.54(t，1H)， 4.76(abq，1H)，4.85(m，1H)，6.75(t，2H)，6.82(d，1H)，6.85(t， 2H)，6.90(d，1H)，7.19(dt，2H)。 LC_MS(M+1=440.5)。 實例3 2-(3-{l-[3-(4-異丙基苯基）_丙醯基]•六氫a比啶-3-基}•苯 氧基）-2 -甲基丙酸 將4-異丙基-反式-肉桂酸（59毫克，〇31毫莫耳丨及丨气弘二 甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二驢亞胺氫氯酸鹽（8ι毫克，〇_ 42 耄莫耳）加入在2毫升二氯曱烷中的2-曱基六氫吡啶 3-基本氧基）_丙酸苄g旨（製備2，方法c，99毫克，〇·28毫莫 耳）之溶液中，並允許在室溫下攪拌18小時。將反應在減壓 下濃縮，並將所得油以30%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分 離，產生成為澄清油的89毫克（6〇%)2-(%{1_[3_(4_異丙基苯 89434.doc -181 - 200424172 基）-丙烯醯基]-六氫吼啶_3-基}-苯氧基）-2·甲基丙酸苄g旨。 LC-MS 530·6(Μ+Η)+。 !H NMR(400MHz? CDC13) 5 7.67(d? 2H)? 7.45(d5 2H)? 7.31(m，3H)，7-19(m，4H)，7.11(t，1H)，6.84(m，2H)，6.71(s， 1H)，6.61(dd，1H)，5.18(s，2H)，2.90(m，1H)，2.60(m，1H)， 1.98(m，1H)，1.83(m，1H)，1.61(s，6H)，1.24(d，6H)。 將10%l巴-碳（10毫克，10重量％)加入在甲醇（2毫升）中的 2-(3-{1-[3-(4-異丙基苯基）-丙烯酸基]-六氫。比淀_3_基卜苯 氧基）-2-曱基丙酸苄酯（89毫克，0.17毫莫耳）之溶液中，並 將所得混合物在大氣壓力下氫化3小時。將反應混合物經由 C鹽管塞過濾及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的 過濾物在減壓下濃縮，提供成為澄清油的73毫克（99%)2-(3-{1-[3-(4-異丙基苯氧基）-丙醯基]-六氫。比啶_3-基}-苯氧 基）-2 -曱基丙酸。 MS(APCI) 438·3(Μ+Η)+。 NMR(400MHz? CDC13) ά 7.13(m? 5Η)? 6.90(d5 1Η)? 6.79(m，2Η)，4.66(m，1Η)，3.78(m，1Η)，3.05(m，1Η)，2.91(m， 3H)，2.62(m, 3H)，2.37(m，1H)，1.96(t，1H)，1.75(m，1H)， 1.59(s，6H)，1.21(d，6H) 〇 使用類似於那些實例3所述之方法，自類似的原料製備實 例 3-1至3-2 。 實例3 -1 2-曱基-2-(3-{l-[3-(4-三氟曱基苯基）_丙醯基]_六氫σ比啶 -3-基卜苯氧基）_丙酸 89434.doc -182- 200424172 4 NMR(400MHz，CDC13)5 1.47(m，1H)，1.58(s，6H)，1.79(d， 1H)，2.00(brs，1H)，2.47(m，1H)，2.64(m，3H)，3.02(brs，3H)， 3.79 (d，1H)，4.64(brs，1H)，6.79(m，2H)，6.89(m，1H)，7.19(t， 1H)，7.32 (brs， 2H)，7.53(brs，2H)。 LC-MS(M+1=464.5) 0 實例3-2 2_甲基-2-(3-{l-[3-(4-三氟甲氧基苯基）-丙醯基]-六氳π比 ϋ定-3 -基}-苯氧基）-丙酸 lU NMR(400MHz? CDC13) 5 1.53(m? 1H)，1.60(m，6H)， 1.64(m，1H)，1.77(m，1H)，2.00(m，1H)，2.45(t，1H)，2.61(m， 4H)，2.97(m，4H)，3.79(d，1H)，4-64(m，1H)，6·81(ηι，3H)， 6.93(dd，1H)，7.13(t，2H)，7.21(m，2H) ° LC-MS(M+1=480.4)。 實例4 3-[3-(l -魏基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氮^比^定-1_魏酸4_異 丙基苯酉旨 將l，r-羰基二咪唑（1.84公克，11.32毫莫耳）加入在10毫升 曱苯中的4·異丙基酚（1.54公克，11·32毫莫耳）之溶液中。將 該溶液在室溫下攪拌18小時。加入在5毫升甲苯中的2-曱基 -2-(3 -六氫11比咬_3 -基苯氧基）-丙酸节酯（製備2，方法C，2.0 公克，5.66毫莫耳），並將所得溶液在室溫下檀拌1 8小時。 將反應以水（200毫升）稀釋，以1當量水性氫氯酸酸化及以二 乙醚（2x150毫升）萃取。將有機萃取物合併，經無水硫酸鈉 乾燥’過濾及在減壓下濃縮。將所得油以10 %醋酸乙g旨/己 89434.doc -183- 200424172 烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的1.76公克（60%)希望 的3-[3-(1-节氧基獄基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫竣 酸4-異丙基苯酯。 LC-MS 516·5(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，CDCl3)5 7.29(m，3Η)，7.21(m，4Η)， 7.11(t，1H)，7.03(d，2H)，6.86(d，2H)，6.74(s，1H)，6.62(dd， 1H)，5.19(s，2H)，4.32(brd，2H)，2.90(m，1H)，2.68(m，1H)， 2.01(m，1H)，1.81 (m，1H)，1.62(s，6H)，1.23(d，6H)。 將10%鈀-碳（180毫克，10重量％)加入在甲醇（15毫升）中 的3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫啦啶-1-羧 酸4-異丙基苯酯（1·76公克，3.41毫莫耳）之溶液中，並將所 得混合物在大氣壓力下氫化3小時。將反應混合物經由C鹽 管塞過濾及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的過濾 物在減壓下濃縮，提供成為澄清油的1.26公克（87%)3-[3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]_六氫，比啶-1-羧酸4-異丙基苯 酯。 !H NMR(400MHz5 DMSOd6) (5 1.17(d5 6H)5 1.33(s? 6H)? 1.59(bnn，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m， 1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(dd，1H)， 6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。 LC-MS(M+1=426.5)。 使用類似於那些實例4所述之方法，自類似的原料製備實 例 4-1 至 4-4。 實例4-1 89434.doc -184- 200424172 3-[3-(l -叛基-1-甲基乙氧基）»苯基]-六氫σ比σ定-i-魏酸3 -異 丙基苯酯 lU NMR(400MHz5 CDC13) δ 1.24(d? 6Η)，1.52(s，6Η)， 1.73(m，2H)，1.84(d，1H)，2.03(d，1H)，2.73(brm，2H)， 2.91(m，2H)，3.09 (q，1H), 4.18(d，1H)，4.31(t，1H)，6.77(dd， 1H)，6.85(brs，2H)，6.90 (d，1H)，6.96(s，1H)，7.09(d，1H)， 7.14(t，1H)，7.27(t, 1H)。 LC-MS(M+1=426.2)。 實例4-2 3-[3-(l -鲮基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫。比1!定-i_叛酸4 -特 丁基苯酯 !H NMR(400MHz? CDC13) 5 1.34(s5 9H)5 1.59(s，6H)， l_67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.06(m? 1H)? 2.78(m，1H)， 2.91(brm，1H)，2.98 (brm5 1H)，4.32(brm，1H)，6.81(dd，1H)， 6.86(s，1H)，7.01(m，3H)，7.23(m，1H)，7.36(d，1H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 實例4_3 (R)-3 - [3 - (1 -魏基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫。比唆-1-魏酸 4 -異丙基苯酯 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 1.17(d，6Η)，1.33(s，6Η)， 1.59(brm，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m， 1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4_ll(dd，1H)， 6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。 LC-MS(M+1=426.5)。 89434.doc -185- 200424172 [a ]d25 = 68.1 °(c0.835 CH3OH)。 實例4-4 (S)-3-[3-(l -魏基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫。比咬-1_叛酸 4 -異丙基苯酉旨 NMR(400MHz，DMSOd6)5 1.17(d，6H)，i.33(s，6H) 1.59(bnn，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m， 1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(dd，1H)， 6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。 LC-MS(M+1=426.5) 〇 [a ]D25=_77_4°(c 0·92, CH3OH)。 實例5 3-[3-(l-綾基-1-甲基乙乳基）-苯基]_六氫^比。定羧酸異 丙基苄酯 將1，Γ-羰基二咪唑（0.87公克，5.40毫莫耳）加入在1〇毫升 甲苯中的4-異丙基苄醇（0.86公克，5.75毫莫耳）之溶液中。 將該溶液在室溫下攪拌18小時。加入在5毫升甲苯中的2_甲 基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）-丙酸苄酯（製備2，方法c， 127公克，3.59毫莫耳），並將所得溶液在室溫下攪拌^小 時。將反應以水（毫升）稀釋H當量水性氫氣酸酸化及 以二乙醚（2x150毫升）萃取。將有機萃取物合併，經無水硫 酸納乾燥，過渡及在減壓下濃縮。將所得油以ig%醋酸乙 醋/己烧經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的i q7公克（56〇句 希望的3-[3-(1-节氧基叛基小甲基乙氧基）_苯基]-六氮吨啶 -1-魏酸4 -異丙基节酯。 89434.doc -186- 200424172 LC-MS 547·4(Μ+Η20)、 !H NMR(400MHz5 CDC13) 5 7.32-7.20(m5 9H)5 7.09(t5 1H)? 6.82 (d，2H)，6.69(s，1H)，6.60(dd，1H)，5.18(s，2H)， 5.11(abq，2H)，4·22 (brs，2H)，2·90(ηι，1H)，2.74(m，2H)， 2.57(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75 (m，1H)，1.61(s，6H)，L53(m， 1H)，l_24(d，6H) 〇 將3-[3-(l-苄氧基羰基-1-曱基乙氧基）_苯基六氫吨啶 -1-魏酸4-異丙基苄酯（1.07公克，2.02毫莫耳）、礙酸鉀（0.56 公克，4.04毫莫耳）、曱醇（15毫升）與水（3毫升）之混合物在 回流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所得殘 餘物溶解在水（150毫升）中，以1當量水性氫氯酸酸化及以醋 酸乙酯（2x100毫升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水性 氯化納清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。 將所得油經由20公克二氧化矽管塞以3〇〇毫升二氯曱烷及 接著以300毫升醋酸乙酯洗提。將包括產物的餾份合併及在 減壓下濃縮’產生成為透明玻璃狀固體的835毫克（94%)3-[3- (1-羧基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫吼啶-丨_羧酸4_異丙 基苄酯。 iH NMR(400MHz，DMSOd6)^1.16(d，6H)，1.46(s，0H)， 1.58(q，1H)，1.68(d，1H)5 1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm， 3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(S，1H)， 6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。 LC-MS(M+1=440.5) 〇 使用類似於那些實例5所述之方法，自類似的原料製備實 89434.doc -187- 200424172 例 5-1 至5-12。 實例5 -1 3-[3-(1-魏基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫α比σ定-1·魏酸4 -三 氟曱基苄酯 4 NMR(400MHz，DMSOd6)(J1.48(s，6Η)，1.61(q，1Η)， 1.71(d，1H)，1.86(d，1H)，2.58(brm，1H)，2.82(brm，1H)， 2.91(brm，1H)，3.99(m，2H)，5.17(s，2H)，6.63(d，1H)，6.71(s， 1H)，6.85(d，1H)，7.18(t，1H)，7.56(brm，1H)，7.72(d，1H， 7·5Ηζ)。 LC-MS(M+1=466.5)。 實例5-2 (R) -3 - [3 - (1 •魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫u比α定-1-緩酸 4 -異丙基苄酯 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5l.l6(d，6Η)，1.46(s，6Η)， 1.58(q，1H)，1.68(d，1H)，1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm， 3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)， 6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 [a ]d25 = 57.3°(c 0.65, CH3OH) 〇 實例5-3 (S) -3-[3-(l-魏基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫σ比σ定-1-魏酸 4-異丙基苄酯 !H NMR(400MHz? DMSOd6) (5 1.16(d? 6H)5 1.46(s5 6H)? 1.58(q，1H)，1.68(d，1H)，1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm， 89434.doc -188- 200424172 3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)， 6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。 LC-MS(M+1=440.5)。 [a ]D25=-63.8°(c 0.81，CH3OH)。 實例5-4 (S)-3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫σ比咬-1-魏酸 4-環己基节酯 咕 NMR(400MHz，CD3OD) 5 1.43(t，3Η)，1.54(s，6H)， 1.76(m，2H)，1.84(d，3H)，1.98(d，1H)，2.51(m，1H)，2.62(m， 1H)，2.86(brm，2H)，4.11(m，3H)，5.08(s，2H)，5.49(s，2H)， 6.74(dd，1H)? 6.79(s，1H)，6.87(brs，1H)，7.18(m，3H)， 7.26(m，2H) ° LC-MS(M+1=480.5)。 實例5-5 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸 4-乙基苄酯 lH NMR(400MHz? CDC13) δ 1.23(t? 3Η)，1.60(s，6Η)， 1.76(d，1H)，1.99(m，3H)，2.64(q，2H)，2.80(m，2H)，4.20(m， 2H)，5.10(s，2H)，6_80(m，2H)，6.94(d，1H)，7.20(t，2H)， 7.26(m，3H)。 LC-MS(M+1=426.3)。 實例5-6 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫"比啶―1·羧酸 3 -三氟甲基苄酉旨 89434.doc -189- 200424172 ]H NMR(400MHz? CDCls) 5 1.60(s? 6H)， 1.64(m， 1H)， 1.78(d，1H)，2.02(d，1H)，2.66(brm, 1H)，2.82(brm，2H)， 4.21(brm，2H)，6.79(m，2H)，6.92(d，1H)，7.21(t，1H)，7.54(m， 3H)。 LC-MS(M+1=466.2)。 實例5-7
(S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸 4-三氟甲氧基苄酯 4 NMR(400MHz， CDC13) 5 1.59(s， 6H)， 1.62(m， 1H)， 1.77(d，1H)，2.01(d，1H)，2.66(brm，1H)，2.80(brm，2H)， 4.20(brm，2H)，5.14(s，2H)，6.79(m，2H)，6.92(d，1H)， 7.20(m，3H)，7.38(d，2H) ° LC-MS(M+1=482.2)。 實例5-8 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫^比啶-1-羧酸
节酉旨 !H NMR(400MHz5 CD3OD) (5 1.55(s5 6H)? 1.68(q， lH)， 1.77(d，1H)，1.96(d，1H)，2.60(t，1H)，2.88(brm，2H)，4.15(d， 2H)，5.12(s，2H)，6.74(d，1H)，6.79(brs，1H)，6.88(brs，1H)， 7.17(t，1H)，7.33(m，5H)。 LC-MS(M+1=420.2)。 實例5-9 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸 4-氟基苄酯 89434.doc -190- 200424172 lU NMR(400MHz5 CD3OD) (5 1.54(s, 6H)5 1.66(q，1H)， 1.79(d，1H)，1.96(d，1H)，2.60(t，1H)，2.87(brm，1H)，4.14(d， 2H)，5.10(s，2H)，6.74(d，1H)，6.78(brs，1H)，6.88(brs，1H)， 7_08(t，2H)，7.17(t，1H)，7.39(t，2H)。 LC-MS(M+1=438.1) 〇 實例5-10 (S)-3-[3-(l -竣基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氮0比唆-1-魏酸 4-氟基-3-三氟甲基苄酯 $ NMR(400MHz5 CD3OD) 5 1.56(d? 6H), 1.67(q， 1H)， 1.78(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.87(brm, 2H)，4.14(d， 2H)，5.16(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.79(brs，1H)，6.88(brs，1H)， 7.17(t，1H)，7.33(t，1H)，7_71(m，2H)。 LC_MS(M+1=484.1)。 實例5-11 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫处啶-1-羧酸 3-氟基-4-三氟甲基苄酯 _ !H NMR(400MHz5 CD3OD) 5 1.54(s5 6H)? 1.69(q，1H)， 1.81(d，1H)，1.99(d，1H)，2.66(t，1H)，2.90(m，2H)，4.16(brm， 2H)5 5.20(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)， 7.18(t，1H)，7.33(brs， 2H)，7.68(t，1H，7.6Hz)。 LC-MS(M+1=484.1)。 實例5-12 (S)-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫啦啶-1-羧酸 3-三氟甲氧基苄酯 89434.doc -191 - 200424172 lU NMR(400MHz? CD3〇D) 5 1.54(s5 1H)? 1.68(q， 1H)， 1.79(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t, 1H)，2.87(bnn，1H)，4.15(d， 2H)，5.17(s，2H)，6.74(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.88(brs，1H)， 7.15(t，1H)，7.22(d，1H)，7.28(s，1H)，7.36(m，1H)，7.46(t， 1H)。 LC-MS(M+1=482.1)。 實例6 3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼σ定-1_叛酸4_異 丙基苄酯 將1，1’-幾基二咪唑（4.87公克，30.02毫莫耳）加入在50毫升 甲苯中的4-異丙基苄醇（4.51公克，30.02毫莫耳）之溶液中。 將該溶液在室溫下攪拌18小時。將白色沉澱物過濾及將過 濾、物在減壓下濃縮。將所得油以15 %酷酸乙酯/己烧經閃蒸 色層分離，產生成為澄清油的6.41公克（87%)咪唑_1_致酸 -(4-異丙基）苄酉旨。 ]H NMR(400MHz, CDC13) δ 8.16(s, 1Η), 7.43(t, 1H) 7.37(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.05(d, 1H), 5.39(s, 2H), 2.93(m, 1H), 1.25(d, 6H)。 ' 將咪唑-1-羧酸-(4-異丙基）苄酯（4·2〇公克，17·21毫莫耳） 加入在20毫升曱苯中的2_甲基_2_(3_六氫吡啶_3_基苯氧 基）-丙酸乙酯（製備2’方法D，7·6〇公克，17·21毫莫耳）之溶 液中及在室溫下授拌18小時。將反應以水（则毫升）稀釋， 以！當量腦酸化及以二乙喊（2χ2〇〇毫升）萃取。將有機萃取 物合併’經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所 89434.doc 192- 200424172 得油以10%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清 油的6.23公克（77%)3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基）_苯 基]-六氫吡啶-1-羧酸4-異丙基苄酯。 LC-MS 468.5(M+H)+。 屯 NMR(400MHz，CDC13) 5 7.30-7.20(m，4H)，7.15(t，1H)， 6.84 (d，2H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，1H)，5.10(abq，2H)， 4.22(q，4H)，2.90(m，1H)，2.76(brm，2H)，2.61(m，1H)， 1.98(m，1H)，1.75(m，1H)，1.67(s，1H)，1.59(s，6H)，1.25(d， 6H)。 將3-[3·(1-乙氧基戴基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫。比唆 -1-羧酸4-異丙基苄酯（6·23公克，13.32毫莫耳）、碳酸鉀（3.68 公克，26.64毫莫耳）、甲醇（100毫升）與水（2〇毫升）之混合物 在回流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所得 殘餘物溶解在水（250毫升）中，以1當量水性氫氣酸酸化及以 醋酸乙酯（2x200毫升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水 性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮， 提供成為透明玻璃狀固體的5.86公克（99%)3-[3-(1-羧基-1_ 曱基乙氧基）-苯基]-六氳吡啶-1-羧酸4-異丙基苄酯。 LC_MS 440·5(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD) ά 7.33-7.150(m，5Η)，6.87(brs， 1H)，6.79(s，1H)，6.74(dd，1H)，5.09(s，2H)，4.15(brd，2H)， 2.89(m，3H)，2.61(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89(m，1H)，1.64(q， 1H)，1.54(s，6H)，1.23(d，6H)。 使用類似於那些實例6所述之方法，自類似的原料製備實 -193- 89434.doc 200424172 例 6 -1 至 6 - 2。 實例6 -1 ()3 [3 (1-竣基甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼咬_1_叛 酸4-三氟甲基苄酯 上將4-(三氟甲基）苄醇（0·88公克，5.0毫莫耳）溶解在甲苯（5 耄升）中及接著加入U，-羰基二咪唑（〇·89公克，5·5毫莫 耳）。將所得混合物在氮氣及室溫下攪拌丨小時。接著引入 在甲苯（8毫升）中的（38)-2-曱基_2_(3_六氫吼啶_3_基苯氧 基）-丙酸甲酯（製備2，方法ε)(1·39公克，5.0毫莫耳）之溶 液並將反應混合物在6 0 °C下加熱2小時。在冷卻之後，將 反應溶液以醋酸乙酯（3〇毫升）稀釋，並以1克分子量hci(30 笔升）及食鹽水（3 0毫升）清洗。將分開的有機層經硫酸鈉乾 燥及濃縮’產生成為淺黃色油的2.43公克（100%)(3S)-3-[3-(1-甲氧基羰基-甲基乙氧基苯基]_六氫^比啶-丨_羧酸 -4-三氟甲基苄酯：4 NMR(CDC13) 5 1.58(s，8H)，1.77(bnn， 1H)，2.00(brm，1H)，2.61(br，1H)，2.80(br，2H)，3.74(s，3H)， 4.21 (brs，2H)，5.19(s，2H)，6.63(dd，1H)，6.72(s，1H)， 6.83(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.46(brs，2H)，7.60(d，2H); MS m/z(相對強度）479 (M+，25)，420(20)，395(20)，276(20)， 220(60)，202(42)，176(45)，159(100) ° 將在MeOH/H2O(10/3毫升）中的（3S)-3-[3-(l -甲氧基羰基 -1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫吡啶-1-羧酸-4-三氟曱基苄酯 (2.43公克，5.0毫莫耳）與碳酸鉀（1.38公克，10.0毫莫耳）之 混合物在氮氣下回流1.5小時。在移除溶劑之後，將殘餘物 89434.doc -194- 200424172 溶解在水（40毫升）中及以3克分子量11〇1小心地調整至pH 2。 將所得混合物以醋酸乙酯（2χ4〇毫升）萃取。將有機萃取物以 食鹽水（50毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到2.4〇公克 黏的淺κ色油。將己烧（24毫升）加入油狀殘餘物中及將混合 物在回流下以攪拌加熱。形成白色固體，並將乙醇（丨· 6毫升） 逐滴加入回流的混合物中，再溶解固體。將所得溶液以劇 烈攪拌冷卻至室溫，避免產物沉澱成油。逐漸形成白色固 體，並持續攪拌隔夜。第一次收成物得到具有99.5% ee之 1.78公克固體；第二次收成物產生具有96.3%“之〇15公克 固體。獲得成為白色結晶狀固體的總計193公克（83%) (3S)-3-[3-(l>•羧基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫。比。定-1_叛酸4_ 三氟甲基苄酯：4 NMR(CDC13)(5 1.58(s，8H)，1.77(brm， 1H)，2.00(brm，1H)，2.61(br，1H)，2.80(brm，2H)，4.19(brs， 2H)，5_18(s，2H)，6.76(d，1H)，6.80(s，1H)，6.89(brd，1H)， 7.18(t，1H)，7.45(brs，2H)，7.59(d，2H); MS m/z 466(MH+)。 HPLC分析條件：Daicel Chiralpak OJ，4.6x250毫米；己 烷/2_丙醇/TFA(90/10/0.1) ; 1·5毫升/分鐘；210毫微米。 實例6-2 3-[3-(1-羧基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫吡啶-1-羧酸4-環 丙基苄酯 lR NMR(400MHz? CD30D) 5 7.24-7.15(m5 3H)5 7.06(d? 2H)? 6.78-6.73(m，3H)，5.07(s，2H)，4.14(d，2H)，2.95-2.50(m，3H)， 1.90-1.45(m，5H)，1.54(s，6H)，0.95(m，2H)，0.66(m，2H)。 MS(LC-MS) 436·1(Μ·Η)·。 -195- 89434.doc 200424172 實例7 (S) 3 [3 (1叛基-1 -甲基乙氧基）_苯基]_六氳σ比唆_ι_叛酸 甲酯 將⑻-2-甲基-2-(3-六氫，比啶小基苯氧基）_丙酸苄酯 -L-(+)-酒石酸鹽（製備3，方法F，119毫克，〇.24毫莫耳）溶 解在2¾升二氯甲烷及！毫升水中，加入碳酸氫鈉（79毫克， 0.95¾莫耳）及氯基甲酸甲酯（37毫克，〇·47毫莫耳），並將雙 相混合物及所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物以水 (50¾升）稀釋，以1當量水性氫氯酸酸化及以二乙醚（2χ5〇 *升）举取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在減壓下濃縮’提供成為澄清油的毫克（93%)(s)_ 3·[3-(1-苄氧基羰基甲基乙氧基苯基]-六氫σ比啶q·羧酸 甲酉旨。 LC-MS 412.3(Μ+Η)+。 NMR(400MHz5 CDC13) 5 7.30(m5 2H)5 7.25(m, 3H)5 7.09(t，1H)，6.83(d，1H)，6.70(s，1H)，6.60(dd，1H)，5.19(s， 2H)，4.18(brd，2H)，3.70(s，3H)，2.68(m，2H)，2.56(m，1H)， 1.95(m，1H)，1.73 (m，1H)，1.61(s，6H)，1.53(m，1H)。 將10%鈀-碳（18毫克，10重量％)加入在甲醇（3毫升）中的 (S)-3_[3-(l-节氧基羰基-1-曱基乙氧基）_苯基]-六氫σ比啶小 羧酸曱酯（90毫克，〇·22毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物 在大氣壓力下氳化3小時。將反應混合物經由C鹽管塞過濾 及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的過濾物在減壓 下濃縮，提供成為澄清油的65毫克（92%)(S)-3-[3-(l-羧基-1- 89434.doc -196- 200424172 甲基乙氧基）-苯基]-六氫U比唆-羧酸甲酯。 LC-MS 322·3(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3〇D)5 7.18(t，1Η)，6.89(d，2Η)， 6.79(s，1H)，6.74(dd，1H)，4.11(brd，2H)，3.69(s，3H)， 2.82(br，2H)，2.61 (m，1H)，1.95(m，1H)，1.78(m，1H)， 1.65(m，1H)，1.55(s，6H)。 使用類似於那些實例7所述之方法，自類似的原料製備實 例 7-1 至 7-5。 _ 實例7-1 (S)-3-[3-(l-鲮基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫。比咬-1_魏酸 孓甲氧基乙酯 4 NMR(400MHz，CD3〇D)5 1.55(s，6Η)，1.68(m，1Η)， 1.79(d，1H)，1.97(d，1H)，2.61(t，1H)，2.84(brm，2H)，3.37(s， 3H)，3.60(t， 2H)，4.14(d，2H)，4.21(brs，2H)，6.74(dd，1H)， 6.80(s，1H)，6.89 (d，1H)，7_17(t，1H)。 LC-MS(M+1 = 366.4)。 _ 實例7-2 (S)-3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫外定-i-羧酸 異丙酯 NMR(400MHz? CD3OD) 5 1.25(s, 6H)? 1.57(s，6H)， 1.67(q，1H)，1.77(d，1H)，1.97(d，1H)，2.59(t，1H)，2.83(brs， 2H)，4.12(d5 2H)，4.82(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.79(s，1H)， 6.89(d，1H)，7.18(t，1H，7.9Hz)。 LC-MS(M+1=350.4)。 89434.doc -197- 200424172 實例7-3 (S)-3-[3-(l-緩基-1-甲基乙氧基）_苯基]-六氫ϋ比淀-i_魏酸 乙酯 4 NMR(400MHz，CD3〇D) 5 1.25(t，3H)，1.57(s，6H)， 1.67(q，1H)，1.77(d，1H)，1.97(d，1H)，2.60(t，1H)，2.83(brs， 2H)，4.12(m，4H)，6.74(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)， 7.19(t，1H) 〇 LC-MS(M+1=336.3)。 實例7-4 (S)-3-[3-(l-魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼。定-1-叛酸 異丁酯 lR NMR(400MHz? CD3OD) δ 〇.95(d, 6Η)5 1.56(s? 6Η)? 1.67(q， 1Η)， 1.79(dd， 1Η)， 1.95(m，2Η)，2.61(t， 1Η)， 2_86(brm，2H)，3.86(d，2H)，4.13(d，2H)，6.75(dd，1H)， 6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.19(t，1H， 7_9Hz)。 LC-MS(M+1=364.3)。 實例7-5 (S)-3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫-叛酸 環己基甲酯 咕 NMR(400MHz，CD3OD)5 1.02(q，2H)，1.26(m，3H)， 1.56(s，6H)，1.72(m，7H)，1.99(d，1H)，2.60(t，1H)，2.88(brm， 2H)，3.89(d，2H)，4.13(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.80(s，1H)， 6.89(d，1H)，7.19(t，1H)。 LC-MS(M+1=404.2) 〇 89434.doc -198- 200424172 實例8 2_甲基- 2-{3-[l-(4-三氟甲基苄基胺甲醯基）_六氫啦咬」· 基]•苯氧基卜丙酸 將1，Γ-羰基二咪唑（193毫克，1.19毫莫耳）加入在5毫升甲 苯中的4-三氟甲基苄胺（no毫克，1.19毫莫耳）之溶液中。 將该溶液在室溫下檀摔1 8小時。加入在5毫升甲苯中的2 _甲 基-2-(3-六氫吡啶-3-基苯氧基）-丙酸苄酯（製備2，方法c， 421毫克，1.19毫莫耳），並將所得溶液在室溫下攪拌18小 時。將反應以水（100毫升）稀釋，以1當量水性氫氯酸酸化及 以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。將有機萃取物合併，經無水硫 酉文納乾燥’過濾及在減壓下濃縮。將所得油以3 5 %酷酸乙 酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的473毫克（72%) 希望的2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基苄基胺甲醯基）_六氫，比 °定-3 -基]-苯氧基}-丙酸苄g旨。 LC_MS 599·4(Μ+Η)+。 NMR(400MHz，CDC13)占 7.58(d，2Η)，7.43(d，2Η)， 7.26(m，6H)，7.1G(t，1H)，6.83(d，1H)，6_7G(s，1H)，6.60(dd， 1H)，5.19(s，2H)，4.80(m，1H)，4.49(d，2H)，4.07(d, 1H)， 3.91(d，1H)，2.76(m，2H)，2.59(m，1H)，1.97(m，1H)，1.78(m， 1H)，1.60(s，6H)。 將10%鈀-碳（53毫克，50重量％)加入在曱醇（5毫升）中的 2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基苄基胺甲醯基）_六氫吡啶 基]-苯氧基卜丙酸苄酯（111毫克，0.226毫莫耳）之溶液中， 並將所得混合物在50 psi下氫化4小時。將反應混合物經由c 89434.doc -199- 200424172 鹽官塞過濾及將C鹽管塞以醋酸乙酯徹底清洗。將合併的過 滤物在減壓下濃縮。將所得油以2%甲醇/氯仿經閃蒸色層分 離’提供成為澄清油的46.6毫克（51%)2-甲基-2-{3-[l-(4-三 氟甲基苄基胺甲醯基）_六氫π比啶基]-苯氧基}_丙酸。 LC_MS 465.5(Μ+Η)+。 'Η NMR(400MHz?CDC13) 5 7.60(d? 2H)? 7.46(d5 2H)? 7.18(t，1H)，6.91(d，1H)，6.83(s，1H)，6_74(dd，1H)，4.42(s， 2H)，4_09(t，1H)，2.85(m，2H)，2_64(m，1H)，1.99(m，1H)， 1.81(m，1H)，1.70(m，2H)，1.54(s，6H)。 使用類似於那些實例8所述之方法，自類似的原料製備實 例 8-1 至 8-6。 實例8-1 2-{3-[1-(4_異丙基苄基胺甲醯基）-六氫π比啶-3_基> 苯氧 基}-2 -甲基丙酸 咕 NMR(400MHz，CD3OD)5 1.22(m，6H)，1.55(s，6H)， 1.64(m，1H)，1.78(d，1H，12·9Ηζ)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)， 2.83(m，2H)，4.08(m，2H)，4.31(s，2H)5 6.73(dd，1H)，6.82(t， 1H)，6.91(d，1H)，7.18(m，5H)。 LC-MS(M+1=439.5)。 實例8-2 2-甲基-2-{3-[l-(4-三氟甲氧基苄基胺甲醯基）-六氳吨啶 -3 -基]-苯乳基}-丙酸 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 1.54(s，6H)，1.59(m，1H)， 1.68(m，1H)，1.79(d，1H)，l_99(d，1H)，2.64(t，1H)，2.84(q， 89434.doc -200- 200424172 2H)，4.08(t，2H)，4.36(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.82(t，1H)， 6.92(d，1H)，7.18(m，3H)，7_37(d，1H)。 LC-MS(M+1=481.3)。 實例8-3 (S)-2-甲基_2-{3-[l-(4-三氟甲氧基苄基胺甲醯基）-六氫 °比ϋ定-3 -基]-苯氧基}-丙酸 !H NMR(400MHz，CD3OD)5 1.54(s，6Η)，1.59(m，1Η)， 1.68(m，1H)，1.79(d，1H)，l-99(d，1H)，2.64(t，1H)，2.84(q， 2H)，4.08(t，2H)，4.36(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.82(t，1H)， 6.92(d，1H)，7.18(m，3H)，7.37(d，1H)。 LC-MS(M+1=481.5)。 實例8-4 (S)-2-{3_[l-(4-異丙基苄基胺甲醯基）-六氫处啶-3-基]-苯 氧基}-2-甲基丙酸 4 NMR(400MHz，CD3OD) 5 1.22(m，6H)，1.55(s，6H)， 1.64(m，1H)，1.78(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.83(m， 2H)，4.08(m，2H)，4.31(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.82(t，1H)， 6.91(d，1H)，7.18(m，5H)。 LC-MS(M+1=439.5)。 實例8-5 (S)-2-{3-[l-(環己基甲基胺曱醯基）-六氫啦啶-3-基]-苯氧 基} - 2 -甲基丙酸 !H NMR(400MHz? CD3OD) 5 0.91(q5 2H)? 1.23(m? 3H)? 1.56(s，6H)，1.70(m, 6H)，1.98(d，1H)，2.61(t，1H)，2.80(q， 89434.doc -201 - 200424172 2H)，2.98(d，2H)，4.04(t，2H)，6.74(dd，1H)，6.81(s，1H)， 6.91(d，1H)，7.18(t，1H) 〇 LC-MS(M+1=403.3)。 實例8-6 2-{3-[l-(4-異丙基苯基胺甲酸基）-六氫π比0定-3_基]-苯氧 基} - 2 -甲基丙酸 lR NMR(400MHz, CDC13) (5 7.25-7.19(m5 3H)? 7.13(d5 2H)? 6.93 (d，1H)，6.84(s，1H)，6.81(d，1H)，6.38(s，1H), 4.〇6-3,98(m， 2H)，2.91-2.73(m，4H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.70-1.50(m， 2H)，1.21(d，6H)。 LC-MS(M+1=425.3)。 實例9 (11)_3-(3-魏基_4-甲基苯基）-六氫11比唆-1-魏酸4_三氟甲基 苄酉旨 將5-氯基-2-甲基苯甲酸（5·04公克，29.5毫莫耳）溶解在配 備水濃縮器的250毫升圓底燒瓶中的1〇〇毫升乙醇中。加入 〇·5毫升濃縮硫酸及將溶液加熱至回流。將溶液加熱48小時 及冷部至室溫。將乙醇在減壓下移除。將所得油溶解在3⑻ 毫升二乙醚中及以飽和水性碳酸氫鈉（2x300毫升）清洗。將 有機層經NazSCU乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為澄 清油的5.12公克（87%)5:氯基-2-甲基苯甲酸乙酯。 !H NMR(400MHz? CDC13) ά 7.88(d5 1H)5 7.35(dd5 iH) 7.18(d，1H)，4.36(q，2H)，2.56(s，3H)，1.40(t，3H)。 將5 -氯基-2-曱基苯甲酸乙酉旨（16.60公克，83.56毫莫耳） 89434.doc -202- 200424172 及二乙基-(3-吡啶基）甲硼烷（13.52公克，91_92毫莫耳）溶解 在配備磁攪拌器的500毫升圓底燒瓶中的100毫升四氫呋喃 中。加入碳酸鈉（26.57公克，250.69毫莫耳）及50毫升水， 接著加入醋酸鈀（0.38公克，1.67毫莫耳）及（2，-二環己基磷 烷基聯苯-2-基）-二曱胺（AmPhos，0.92公克，2.51毫莫耳） 和25毫升乙醇。將混合物在回流下加熱6小時，接著冷卻至 室溫。將混合物以600毫升水稀釋及以二乙醚（2x300毫升） 萃取。將有機相合併及以1當量HC1(3x200毫升）萃取。將酸 性萃取物合併及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性 層以二乙醚（3x500毫升）萃取，並將萃取物合併，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為棕色油的19.57 公克（97%)5_(3^比啶基）-2-甲基苯曱酸乙酯。 MS(LC-MS) 242·2(Μ+Η)+ 〇 lU NMR(400MHz5 CD3OD) 5 8.87(d? 1H)? 8.61(dd? 1H), 8.13(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.44(dd，1H)， 7.37(d，1H)，4.40(t，2H)，2.65(s，3H)，1.42(q，3H)。 將2.0公克氧化鉑（II)裝入500毫升氳化容器中及以氮沖 洗。加入在200毫升醋酸中成為溶液的5-(3_吡啶基）_2_甲基 苯甲酸乙酯（19.57公克，81.10毫莫耳）。將懸浮液在45 psi 下氫化18小時。將催化劑經c鹽過濾及將過濾管塞以2〇〇毫 升醋酸清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將所得油溶解在5〇〇 愛升水中及以5當罝水性氫氧化鈉製成驗性。將該驗性層以 醋酸乙酯（2x500毫升）萃取，並將萃取物合併，經無水硫酸 鈉乾無，過濾及在減壓下濃縮。將所得油溶解在2⑽毫升熱 89434.doc -203 - 200424172 乙醇中。將L-(+)-酒石酸（1217公克，811毫莫耳）加入乙醇 /奋液中’並允許在室溫下擾拌48小時，形成白色沉澱物， 以過濾收集。自熱的5% H2〇/乙醇（300毫升）及接著自35〇毫 升熱的20% HW/乙醇再結晶白色固體，產生成為白色固體 的 11.25 公克（35%，95.8% ee)(S)-5-(3 -六氫。比咬基）-2 -甲基 苯甲酸乙酯_乙_酒石酸鹽。將母液合併及在減壓下濃縮。將 所得油溶解在300毫升水中及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼 性。將該鹼性層以醋酸乙酯（2x300毫升）萃取，並將萃取物 合併及經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得 油溶解在200毫升熱乙醇中。將d-(-)-酒石酸（6.82公克，45.4 毫莫耳）加入乙醇溶液中，並允許在室溫下攪拌48小時，形 成白色沉澱物，以過濾收集。自熱的5% H20/乙醇（300毫升） 及接著自350毫升熱的20% H2〇/乙醇再結晶白色固體，產生 成為白色固體的13.51公克（42%，100% ee)(R)-5_(3-六氫吡 啶基）·2-曱基苯曱酸乙酯-D-酒石酸鹽。 MS(LC-MS) 248_2(Μ+Η)+。 NMR(400MHz，CDCl3)5 7.73(d，1Η)，7.24(dd，1Η)， 7.18(d，1H)，4.35(q，2H)，3.18(t，2H)，2.78(t，1H)，2.68(m， 2H)，2.54(s，3H)，2.38(br，1H)，2.01(d，1H)，1.82(m，1H)， 1.84(6, 2H)，1.40(t，3H)。 HPLC分析：Chiralcel AD，1毫升/分鐘，i〇%己醇/庚烷 0.025 /〇 —乙胺 ’ rt=8 · 3 6 分鐘 ’ 9 · 00 分鐘。 將（R)-5-(3 -六氫α比唆基）-2·曱基苯甲酸乙酉旨-D -酒石酸 (2.02公克，5.08毫莫耳）溶解在1〇〇毫升醋酸乙酯中及以1〇〇 89434.doc -204· 200424172 毫升飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相經NadCU乾燥及在減 壓下濃縮。將所得油溶解在1〇毫升甲苯中及加入咪唑-丨-緩 酸4-三氟甲基苄酯（1.37公克，5·08毫莫耳）。將反應在室溫 及氮氣下攪拌72小時。將反應以水（200毫升）稀釋，以1當量 水性氫氯酸製成酸性及以二乙醚（2x150毫升）萃取。將有機 萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。 將所得油以10%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為 澄清油的2.12公克（93%)希望的（R)-3-(3-乙氧基羰基-4-甲 基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯。 MS(LC-MS) 450·1(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CDC13)5 7.75(brs，1Η)，7.60(brs，2Η)， 7·46 (brs，2H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H)，5.20(s，2H)，4.36(q， 2H)，4.23 (brm，2H)，2.92(br，2H)，2.77(m，1H)，2.55(s，3H)， 2.02(d，1H)，1.82(d，1H)，1.61(m，4H)，l_39(t，3H) 〇 將（R)-3-(3-乙氧基魏基_4_甲基苯基）-六氫吼σ定-1-魏酸4_ 三氟甲基苄酯（2· 12公克，4.72毫莫耳）、碳酸鉀（1.30公克， 9.43毫莫耳）、甲醇（25毫升）與水（6毫升）之混合物在回流下 加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶 解在水（150毫升）中，以1當量水性氫氯酸酸化及以醋酸乙酯 (2x100毫升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水性氯化鈉 清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成 為白色固體的1.98公克（99%)(R)-3-(3-羧基-4·甲基苯基）-六 氫吡啶-1-羧酸4-三氟曱基苄酯。 MS(LC-MS) 420·0(Μ+Η)+ 〇 89434.doc -205 - 200424172 lR NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.80(d? 1H)? 7.67(d? 2H)5 7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d， 2H)，2.90(brm，2H)，2.71(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)， 1.82(m, 2H)，1.61(m，1H) 0 實例9-1 (R)-2 -甲基- 5-{l-[4-甲基- 2-(4-三氟甲基苯基）-。塞峻-5-罗炭 基]六氮°比。定-3-基}-苯曱酸 將（11)-5-(3-六氫°比σ定基）-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸（實 例9，2.13公克，5.36毫莫耳）溶解在1〇〇毫升醋酸乙酯中及 以100毫升飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相經Na2S04乾燥 及在減壓下濃縮。將所得油溶解在20毫升CH2C12中及加入 1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺（2 ·〇5公克， 10.72毫莫耳）及4-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基]_ι，3_嗟唑-5-羧酸（1.69公克，5.90毫莫耳）。將反應在室溫及氮氣下攪拌 72小時。將反應以200毫升二乙醚稀釋，並以水（100毫升）、 飽和水性NaHCO3(2xl00毫升）、〇·5當量HC1(2x100毫升）、 水（100毫升）及食鹽水（100毫升）清洗，經Na2S04乾燥及在減 壓下濃縮，產生成為澄清油的（R)-2-甲基-5-{l-[4-曱基 -2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六氫。比啶-3-基卜苯甲酸 乙酯（2.62公克，95%)。 MS(LC-MS) 517·1(Μ+Η)+。 jH NMR(400MHz5 CDCI3) (5 8.02(d? 2H)? 7.75(brs, 1H)? 7.69(d，2H)，7.19(m，1H)，4.35(q，2H)，3.01(brm，1H)， 2.79(brm，1H)，2.55 (s，3H)，2.52(s，3H)，2.12(d，1H)，1.92(d， 89434.doc -206 - 200424172 1H)，1.78(q，1H)，1.63(m，2H)，1.38(t，3H)。 將（R)-2-甲基-5_{1_[4_甲基-2_(4_三氟甲基苯基）_噻唑_5_ 羰基]-六氫吡啶-3-基}-苯甲酸乙酯（3.31公克，6.41毫莫 耳）、碳酸鉀（1.77公克，12·82毫莫耳）、甲醇（25毫升）與水 (6毫升）之混合物在回流下加熱3小時，冷卻至室温及在減壓 下濃縮。將所得殘餘物溶解在水（15 〇毫升）中，以}當量水性 氫氯酸酸化及以醋酸乙酯（2x100毫升）萃取。將合併的有機 萃取物以飽和水性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在減壓下濃縮，產生成為白色固體的2·95公克（94%) (R)_2-甲基-5_{1·[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噻唑_5_羰 基]-六氫°比咬-3-基卜苯甲酸。 MS(LC-MS) 489.0(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)(5 8.13(d，2H)，7.82(brs，1H)， 7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，2_84(t，1H)，2.53(s， 3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)。 使用類似於那些實例9及9-1所述之方法，自類似的原料 製備實例9-2至9-31。 實例9-2 (S)-2-甲基_5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）·噻唑-5-幾 基]-六氫吼啶-3-基}-苯曱酸 MS(LC-MS) 489·0(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，CD3OD)5 8.13(d，2Η)，7.82(brs，1Η)， 7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，2.84(t，1H)，2.53(s， 3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H) 〇 89434.doc -207- 200424172 實例9-3 2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六鼠^比°定-3 -基}-苯甲酸 MS(LC-MS) 489·0(Μ+Η)+。 NMR(400MHz? CD3OD) 5 8.13(d? 2H)? 7.82(brs? 1H)? 7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，2.84(t，1H)，2.53(s， 3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)。 實例9-4 (S)-3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫u比啶-i-羧酸4_三氟甲基 苄酯 MS(LC-MS) 420·0(Μ+Η)+。 ]H NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.80(d5 1H)，7.67(d，2H)， 7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d， 2H)，2.90(brm，2H)，2.72(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)， 1.82(m，2H)，1.61(m，1H) ° 實例9-5 3_(3-羧基_4-甲基苯基）-六氫π比啶-i-羧酸4-三氟甲基苄酯 MS(LC-MS) 420·0(Μ+Η)+。 lR NMR(400MHz, CD3OD) 5 7.80(d? 1H)? 7.67(d? 2H)5 7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d， 2H)，2.90(brm，2H)，2.72(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)， 1.82(m，2H)，1.61(m，1H)。 實例9-6 2-甲基·5-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]•六氫吼啶-3- 89434.doc -208- 200424172 基卜苯甲酸 MS(LC-MS) 422.2(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 旋轉異構混合物：7.80(s， 0.5H)，7.60(s，0.5H)，7.34-7.09(m，6H)，4.58(t，1H)，3.98(dd， 1H)，3.88(d，0.5H)，3.86(s，0.5H)，3.74(d，1H)，3.12(d，1H)， 2.67(m，1·5Η)，2.52(s，3H)，2.26(t，0_5H)，1.93(dd，1H)， 1.76(m，2H)，l_47(m, 1H)。 實例9-7 5-{1-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶_3_基卜2-甲基苯 甲酸 MS(LC-MS) 380·3(Μ+Η)+。 NMR(400MHz, CD3OD)5 旋轉異構混合物：7.47(s， 0·5Η)，7.33-7.12(m，6H)，6.97(d，0.5H)，4.60(dd，1H)，4.02(d， 0.5H)，3.90 (d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，3.76(s，1H)，3.66(d， 0.5H)，3.02(m，1H)， 2.90(m，1H)，2.67(m，1·5Η)，2.51(d， 3H)，2.03(t，0·5Η)，1.76(m，3H)，1.45(m，1H)，1.24(dd，6H)。 實例9-8 2-曱基-5-{1-[(4-三氟甲基苯基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯曱酸 MS(LC-MS) 406·2(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)(J 旋轉異構混合物：7.80(s， 0.5H)，7.66(d，1H)，7.60(dd，1H)，7·46(χη，1·5Η)，7.33(dd， 0·5Η)，7.20(dd，1H), 7.11(dd，0.5H)，4.59(t，1H)，4.01(dd， 1H)，3.95(d，0.5H)，3.91 (s，1H)，3.81(d，0.5H)，2.11(m，1H)， 89434.doc -209- 200424172 2.73(m，1.5H)，2.52(d，3H)，2.26(t，0.5H)，1.92(dd，1H)， 1.78(m，2H)，1.51(m，1H)。 實例9-9 2 -甲基- 5- {l-[3-(4-二氣甲基苯基）-丙細酸基]-六鼠17比17定 _3-基}-苯甲酸 MS(LC-MS) 418·2(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，DMSOd6)5 7.94(m，2Η)，7.73(m，3Η)， 7.58- 7.36(m，3H)，7.25(d，1H)，4.52(t，1H)，4.32(t，1H)， 3.30(s，3H)，3.19(m，1H)，2.68(m，2H)，1.90(m，1H)，1.74(m， 2H)，1.47(m，1H) 〇 實例9-10 5-{l-[3-(4-異丙基苯基）-丙炸S盘基]-六鼠呢°定-3 -基} · 2 -甲 基苯甲酸 MS(LC-MS) 392·3(Μ+Η)+。 !H NMR(400MHz? DMSOd6) ^ 7.72(d? 1H)，7.61(t，2H)， 7.45(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m, 4H)，4.52(t，1H)，4.29(t， 1H)，3.30(s，3H)，3.16(dt，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)， 1.89(brm，1H)，1.73 (m，2H)，1.48(brm，1H)，1.18(t，6H)。 實例9-11 2-甲基-5-{l-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]-六氫吼啶·3- 基}-苯甲酸 MS(LC-MS) 418.2(Μ+Η)+。 lR NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.77(dd5 1H)? 7.57(dd? 2H)5 7.43 (dd，2H)，7.31(dd，1H)，7.22(dd, 1H)，4.56(d，1H)， 89434.doc -210- 200424172 3.92(dd，1H)，3.05(m，3H)，2.79(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(s， 3H)，2.42(t，1H)，1.95(t，1H)，1.78(m，2H)，1.45(t，1H)。 實例9-12 5-{1-[3-(4-異丙基苯基）-丙醯基]-六氫吼啶-3-基}-2-甲基 苯甲酸 MS(LC-MS) 394·3(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 旋轉異構混合物：7.78(d， 0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.31(dd，0.5H)，7.21(m，1.5H)，7.15(m， 5H)，4.58(t，1H)，3.83(dd，1H)，3.01(t，0·5Η)，2.90(m，3H)， 2.79(m，1H)，2.62 (m，1H)，2.54(m，1H)，2.52(s，3H)，2.02(t， 0.5H)，1.89(dd，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，1H)，1.21(m，6H)〇 實例9-13 3-(3 -叛基-4-甲基苯基）-六鼠0比咬-1-魏酸4 -異丙基节酉旨 MS(LC-MS) 394·1(Μ-Η)_。 !H NMR(400MHz? CD3〇D) 5 7.78(brs? 1H), 7.24(m? 6H)? 5.09(s，2H)，4.14(brm，2H)，2.89(m，3H)，2.67(br，1H)， 2.53(s，3H)，1.97 (m，1H)，1.77(t，1H)，1.72(t，1H)，1.59(m， 1H)，1.23(d，6H)。 實例9-14 (R)-2-甲基-5-[l-(4-三氟曱基苄基胺甲醯基）-六氫π比啶 -3-基]•苯甲酸 MS(LC-MS) 421·2(Μ + Η)+。 NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.90(d? 1H)，7.58(d，2H)， 7.43(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，4.50(s， 89434.doc -211 - 200424172 2H)，4.01(dd，2H)，2.88(m，3H)，2.60(s，3H)，2.04(m，1H)， 1.84(m，1H)，1.69(m，2H)，1.25(t，1H)。 實例9-15 (S)-2-甲基- 5-[1-(4·三氟甲基苄基胺甲醯基）·六氫π比σ定- 3-基]-苯甲酸 MS(LC-MS) 421·2(Μ+Η)+ 〇 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 7.90(d， 1Η)，7.58(d，2Η)， 7.43(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，4.50(s， 2H)，4.01(dd，2H)，2.88(m，3H)，2.60(s，3H)，2.04(m，1H)， 1.84(m，1H)，1.69(m，2H)，1.25(t，1H)。 實例9-16 (R)-3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸2-(4-三氟曱 基苯基）-乙酯 MS(LC-MS) 436_0(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 1.49(br，1H)，1.69(m，2H)， 1.94(d，1H)，2.41(s，3H)，2.53(brm，1H)，2.79(m，2H)，3.04(t， 2H)，4.07(m，2H)，4.32(brs，2H)，6.95(brs，1H)，7.07(d，1H)， 7.31(s，1H)，7.44 (brs，2H)，7.58(brs，2H)。 實例9-17 2-曱基-4-[ 1-(4-三氟甲基苯甲醯基）-六氫吨啶-3-基]-苯 甲酸 MS(LC-MS) 392.2(M+H)+。 NMR(400MHz? CD3〇D) δ 8.19(d? 1H)，7.78(d，2H)， 7.62(d，1H)，7.22(m，1H)，7.04(s，1H)，4.67(d，1H)，3.62(dd， 89434.doc -212- 200424172 1H)，3.20(m，1H)，2.96(q，1H)，2.86(m，1H)，2.55(d，3H)， 2.06(d，1H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.63(m，1H)。 實例9-18 2-曱基-4-{1-[(4-三氟曱基苯基l·乙醯基l·六氫"比啶-3-基卜苯曱酸 MS(LC-MS) 406·1(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)6 旋轉異構混合物：7.84(dd， 1H)，7.65(dd，2H)，7.46(t，2H)，7.18(s，1H)，6.94(d，0.5H)， 6.84(s，0·5Η)，4.59(dd，1H)，4.04(d，0.5H)，3.92(s，1H)， 3.89(d，0.5H)，3.88(dd，1H)，3.15(t，1H)，2_78(t，0.5H)， 2.66(q，1H)，2.54(d，3H)，2.25(t，0·5Η)，1.94(dd，1H)，1.78(m， 2H)，1.53(m，0.5H)，1.41(m，0.5H)。 實例9-19 2-甲基-4-{l-[3-(4-二貌甲基苯基）-丙稀酿基]-六鼠吼。定 -3 -基}-苯甲酸 MS(LC-MS) 418·2(Μ+Η)+。 lH NMR(400MHz? CD3OD) 5 1.67(m5 1H)，1.89(m，2H)， 2.05(d，1H)，2.57(d，3H)，2.82(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.35(t，1H)， 4.34(dd，1H)，4.67(d，1H)，7.21(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.58(q， 1H)，7.65(m，2H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)。 實例9-20 2 -甲基- 4-{l-[4 -甲基- 2-(4-三氟甲基苯基）-α塞嗤-5-幾基]_ 六氮^比σ定-3 -基}-苯曱酸 MS(LC-MS) 489·1(Μ+Η)+。 89434.doc -213 - 200424172 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 8.15(dd，2H)，7.90(brs，1H), 7.79 (d，2H)，7.20(m，2H)，2.84(t，1H)，2.57(s，3H)，2.49(s， 3H)，2.07(d，1H)，1.89(q，2H)，1.70(m，2H)。 實例9-21 3- (4-羧基-3-甲基苯基）-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯 MS(LC-MS) 420·0(Μ-Η：Γ。 !H NMR(400MHz5 CD3OD) 5 7.86(d? 1H)， 7.66(d， 2H)， 7.54(brs，2H)，7.16(m，2H)，5.22(s，2H)，4.17(m，2H)，2.98(brm， 1H)，2.90(m，1H)，2.71(t, 1H)，2.56(s，3H)，1.99(d，1H)，1.78(m， 2H)，1.61(m，1H)。 實例9-22 4-[l-(4-異丙基苯醯基）-六氫吼。定-3_基]_2·曱基苯甲酸 MS(LC-MS) 366.2(M+H)+。 !H NMR(400MHz? CD3OD) (5 7.89(m? 1H)? 7.35(s? 4H)? 7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，4.65(m，1H)，3.78(t，1H)，3.18(q， 1H)，2.94(m，2H)，2.82(m，1H)，2.55(d，3H)，2.04(d，1H)， 2.00-1.60(m，3H)，1.26(m，6H) ° 實例9-23 4- {l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氫σ比淀_3_基卜2 -甲基苯 甲酸 MS(LC-MS) 380·2(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD)(?旋轉異構混合物：l.25(m， 6H)，1.49(q，1H)，1.72(t，1H)，1.82(t，1H)，1.94(d，0·5Η)， 2.08(t，0·5Η)，2.53(d，3H)，2.64(t，0.5H)，2.75(t，0·5Η)， 89434.doc -214- 200424172 2.91(m，1H)，3.03(t，0.5H)，3.09(t，0.5H)，3.68(d，0.5H)， 3.70(s，3H)，3.78(d，0.5H)，3.88(d，0.5H)，4.02(d5 0.5H)， 4.55(d，0.5H)，4.64(d，0·5Η)，6·77 (d，1H)，7.18(m，4H)， 7.25(d，1H)，7.77(d，0.5H)，7.86(d，0.5H) ° 實例9-24 4-{l-[3-(4-異丙基苯基）·丙細S藍基]-六鼠°比唆-3 -基} - 2 -甲 基苯甲酸 MS(LC-MS) 426·3(Μ+Η)+ 〇 · h NMR(400MHz，CD3OD)5 旋轉異構混合物：7.89(d， 1H)，7.54(m，3H)，7.22(m，4H)，7.11(dd，1H)，4.66(d，1H)， 4.29(dd，1H)，3.32(m，0.5H)，3.19(m，0.5H)，2.83(m，3H)， 2.58(s，3H)，2.03(d，1H)，1.86(m，3H)，1.63(m，1H)，1.23(m， 6H)。 實例9-25 3-(4-羧基-3_甲基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸4-異丙基苄酯 MS(LC-MS) 394·1(Μ-Η)-。 _ XU NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.85(d? 1H)? 7.27(d5 2H)5 7.22(d，2H)，7.13(m，2H)，5.08(s，2H)，4.15(d，2H)，2.89(m， 3H)，2.67(m，1H)，2.55(s，3H)，1.97(d，1H)，1.75(m，2H)， 1.58(m，1H)，1.23(d，6H)。 實例9-26 2-甲基-4-{l-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]-六氫处啶-3- 基}-苯甲酸 MS(LC-MS) 420·2(Μ+Η)+。 89434.doc -215- 200424172 lU NMR(400MHz5 CD3OD) 5 7.86(dd? 1H)，7.57(m，2H)， 7.44(dd，2H)，7.17(m，1H)，7.12(m，1H)，4.57(t，1H)，3.93(dd， 1H)，3.24(dd，1H)，3.09(q，1H)，3.01(m，2H)，2.80(m，1H)， 2.69(m，1H)，2.56(d，3H)，1.95(t，1H)，1.78(m，2H)，1.46(m， 1H) 〇 實例9-27 4-{l-[3-(4-異丙基苯基）-丙酸基]-六鼠σ比σ定-3-基}-2 -甲基 苯甲酸 MS(LC_MS) 394·3(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，CD3OD)5 7.86(t，1Η)，7.16(m，5Η)， 7.07(m，1H), 4.58(dd，1H)，3.84(dd，1H)，3.05-2.61(m, 7H)， 2.56(d，3H)，2.19(t，1H)，1.89(t，1H)，1.71(m，2H)，1.40(m， 1H)，1.28(m，1H)，1.22(d，6H)。 實例9-28 來自L-酒石酸的2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯 基）-噻唑-5-羰基]•六氳吡啶-3-基卜苯甲酸異構物所使用的 旋光型純原料係： L-(+)-酒石酸：97.5% ee之5-(3-六氫吡啶基）-2-甲氧基苯 甲酸甲酯-L-酒石酸鹽。 HPLC分析：Chirobiotic V，1 毫升/分鐘，1〇〇〇/0 甲醇，0.1% 三乙胺，0,1%醋酸；rt=6.29分鐘，8.53分鐘。 MS(APCI) 504·8(Μ+Η)+。 'H NMR(400MHz，CD3OD)5 8.16(d，2Η)，7.79(d，2Η)， 7.75(br，1H)，7.47(br，1H)，7.09(d，1H)，3.88(s，3H)，2.82(t， 89434.doc -216 - 200424172 2H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，1H)， 1.28(s，1H)。 實例9-29 來自D-酒石酸的2-甲氧基-5·{1_[4_甲基-2-(4-三氟甲基苯 基）-噻唑-5-羰基]-六氫吡啶-3-基卜苯甲酸異構物 所使用的旋光型純原料係： D-(-)-酒石酸：91.8% ee之5-(3-六氫π比啶基）_2_曱氧基苯 曱酸曱酯-D_酒石酸鹽。 HPLC分析：Chirobiotic V，1 毫升/分鐘，100%甲醇，〇·1% 三乙胺，0.1%醋酸；rt=6.29分鐘，8.53分鐘。 MS(APCI) 504·8(Μ+Η)、 lB NMR(400MHz5 CD3OD) 5 8.16(d5 2H)? 7.79(d5 2H)? 7.75(br，1H)，7.47(br，1H)，7.09(d，1H)，3.88(s，3H)，2.82(t， 2H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，1H)， 1.28(s，1H) 〇 實例9_3 0 2 -氟基- 5- {l -[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嗟唾-5-魏基]_ 六鼠°比σ定-3 -基}-本曱酸 MS(LC-MS) 493·0(Μ+Η)、 4 NMR(400MHz，CD3OD)5 8.13(d，2Η)，7.85(brs，1Η)， 7.79(d，2H)，7.53(brs，1H)，7.15(t，1H)，2.89(t，1H)，2.49(s， 3H)，2.08(d，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)。 實例9-31 3-(3-羧基-4-氟苯基）-六氫吼啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯 89434.doc -217- 200424172 MS(LC-MS) 493·0(Μ+Η)+。 NMR(400MHz，CD3OD)(J8.13(d，2Η)，7.85(brs，1Η)， 7_79(d，2H)，7.53(brs，1H)，7.15(t，1H)，2.89(t，1H)，2.49(s， 3H)，2.08(d，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)。 實例10 {3-[4 -甲基- 3-(lH -四吐_5-基）-苯基]六氫吼咬-1-基}- [4· 甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嗟n坐_5_基]-甲酮 將（R)-2 -甲基- 5-{ 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-σ塞唾- 5-羰基]-六氫吡啶-3-基卜苯甲酸（實例9-1 ; 1.026公克，2.1〇 毫莫耳）溶解在20毫升CH2C12中，並以草醯氯（0.22毫升， 2.52毫莫耳）及1〇毫升二甲基曱醯胺處理。允許混合物攪拌1 小時，直到固體溶解為止。緩慢加入以氨飽和的1〇毫升 THF。形成厚的白色沉澱物。將泥漿攪拌2〇分鐘，接著以 二乙醚（100毫升）稀釋，分別以1〇〇毫升的Η2〇、〇·2當量水性 HC1、飽和水性NaHC03及食鹽水清洗。將有機相經無水硫 酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以5〇%醋酸乙 酯/己烧經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的740毫克（72%) 希望的2-曱基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]六鼠^比°定-3 -基}-苯酿胺。 MS(LC-MS) 488.6(M+H)+。 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 8.02(d，2H)，7.69(d，2H)， 7.33(brs，1H)，7.19(brs，2H)，5.85(brs，2H)，3.01(br，2H)， 2.79(m，1H)，2.51 (s，3H)，2.45(s，3H)，2.08(d，1H)，1.89(m， 1H)，1.77(q，1H)，1.67(m，1H)。 89434.doc -218- 200424172 將（R)-2-曱基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5_ 戴基]-六鐵^比°定-3 -基卜苯醯胺（230毫克，〇·47亳莫耳）溶解 在吼啶（5毫升）中及冷卻至〇它。逐滴加入三氟醋酸酐（〇 67 毫升’ 4.72毫莫耳）。在加完之後，在〇°c下攪拌1小時。將 反應以二乙醚（100毫升）稀釋，並以1當量HCl(2xl〇〇毫升） 及飽和NaHC〇3( 100毫升）清洗。將有機相經無水硫酸納乾 燥’過濾及在減壓下濃縮。將所得油以3 3 % S皆酸乙醋/己烧 經閃蒸色層分離’產生成為澄清油的262毫克（97%)希望的 2-曱基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑_5·羰基]-六 氮^比淀^^-基}-节猜。 MS(LC_MS) 470·0(Μ+Η)+ 〇 iH NMR(400MHz，CDC13) 5 7.99(d，2Η)，7.74(d，2Η)， 7.46(brs，1H)，7.35(brs，1H)，7.19(m，1H)，2.82(m，1H)，2.53(s， 3H)，2_52 (s，3H)，2.14(d，1H)，1.97(m，1H)，1.78(m，2H)。 將（R)-2-甲基甲基-2_(4-三氟曱基苯基）_噻唑-5_ 羰基]-六氫吼啶-3-基}-苄腈（262毫克，〇·56毫莫耳）溶解在 甲苯（5毫升）中。加入三曱錫疊氮化物（23〇毫克，112毫莫 耳），並將混合物在回流下加熱24小時。將混合物以二乙醚 (1〇〇毫升）稀釋及以0.1當量HC1(100毫升）清洗。將有機相經 無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以7.5% 曱醇/氯仿（0.5%氫氧化銨改良劑）經閃蒸色層分離。將產物 餾份合併及在減壓下濃縮。將所得油溶解在1〇〇毫升醋酸乙 酯中及以0.丨當量HC1(100毫升）萃取。將有機相經無水硫酸 鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為澄清油的132毫克 89434.doc -219- 200424172 (46%)希望的{3-[4-甲基-3-(1Η-四唑_5-基）-苯基]_六氫，比啶 -1-基}-[4 -甲基- 2-(4-三氟甲基苯基）-嗟唾-5-基]_甲酮。 MS(LC-MS) 513·0(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，CD3OD) 5 8.13(d，2Η)，7.79(d，2Η)， 7.56(brs，1H)，7.39(m，2H)，2.89(t，1H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H), 2.10(d，1H)，1.90(m，2H)，1.72(m，1H)。 實例11 (S)-2-甲基-2-(2-甲基_5·{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_ ^ 噻唑-5-羰基]-六氫吼啶-3-基}•苯氧基）-丙酸 將2.0公克1〇〇/0鉑-碳（50〇/〇水）裝入500毫升帕爾瓶中，並以 50¾升乙醇覆蓋。將2 -甲基-5·石肖基菌香醚（ΐ〇·〇公克，59.8 宅莫耳）溶解在10 0毫升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。 將反應在50 psi下氫化3小時。將催化劑經由C鹽管塞過濾。 將濾塊以150毫升乙醇清洗及將過濾物及在減壓下濃縮，產 生成為澄清油的8·05公克（98%)5-胺基-2-甲基茴香醚。 4 NMR(400MHz，CDC13) (5 6.90(d，1Η)，6.23(m，2Η)， φ 3.78(s，3H)，2.11(s，3H)。 將5-胺基-2-曱基茴香醚（8〇5公克，58·7毫莫耳）溶解在 244毫升水及8.1毫升濃縮HjCU中，並冷卻至〇。〇。以攪拌 逐滴加入在61毫升水中的NaN〇2(4.86公克，70.4毫莫耳）。 將反應在0°C下攪拌30分鐘。加入尿素（〇·7〇公克，ΐι·7毫莫 耳）及再持續攪拌30分鐘。將淡黃色溶液轉移至分液漏斗 中’並緩慢加入在122毫升水中的碘化鉀（19.48公克，ΐ17.4 耄莫耳）之攪拌溶液中。在加完之後，將溶液在室溫下攪拌 89434.doc -220- 200424172 1小時。將反應以二乙醚（3x300宅升）萃取。將有機萃取物合 併及以1克分子量Na2S2〇3(2x20〇毫升）清洗，經Na2S〇4乾 燥’過濾及在減壓下濃縮’產生成為棕色油的9.6〇公克 (66%)5-碘基_2_曱基茴香醚。 咕 NMR(400MHz，CDCl3)(5 7.19(dd，1H)，7.10(d，1H)， 6.86(t，1H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H) 〇 將5 -破基-2·甲基茴香_1(9.60公克，38·7〇毫莫耳）及二乙 基-(3-吡啶基）甲硼烷（5.70公克，38.70毫莫耳）溶解在配備 磁攪拌器的250毫升圓底燒瓶中的60毫升四氫呋β南中。加入 礙酸鈉（8.20公克’ 77.40毫莫耳）及30毫升水，接著加入四 個（三苯膦）鈀（〇)(〇.90公克，0.77毫莫耳）及15毫升乙醇。將 混合物在氮氣下以回流加熱24小時，接著再冷卻至室㈤。 將混合物以200毫升水稀釋及以二乙醚（2χ2〇〇毫升）萃取。將 有機相合併及以1當量HCl(3xl50毫升）萃取。將酸性萃取物 合併及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以二乙 醚（3x150毫升）卒取，並將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥， 過渡及在減壓下？辰’產生成為棕色油的7 ·71公克（99。/ )2 曱基-5-(3-啦啶基）·茴香醚。 MS(LC-MS) 200·1(Μ+Η)+ 〇 iH NMR(400MHz，CDC13) δ 8.87(s，1Η)，8.60(d，1Η)，8 〇3(dd 1H)，7.50(m，1H)，7.25(d，1H)，7.08(d，1H)，7.00(s，1H)，3 92(s 3H)，2.27(s，3H)。 ’ 將0.77公克氧化鉑（π)裝入5〇〇毫升氫化容器中及以氮沖 洗。加入在150毫升醋酸中成為溶液的2-甲基_5_(3_吡啶基）_ 89434.doc -221 - 200424172 ®香鱗（7·71公克，38·7毫莫耳）。《浮液在45 PS1下氫化 ^將催化劑經C鹽過濾及將過濾管塞以200毫升醋酸 清洗。將過濾物在減麼下濃縮。將所得油溶解在綱毫升水 中及以5 §里水性氫氧化納製成驗性。將該驗性層以醋酸乙 -曰（x3 00毛升）卒取，並將卒取物合併及經無水硫酸鈉乾 燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油溶解在3〇〇毫升熱乙醇 中。將在50¾升熱乙醇中的L-(+)_酒石酸（5·8ι公克，Μ" 毫莫耳）加入乙醇溶液中，並允許在室溫下攪拌24小時，形 成白色沉澱物，以過濾收集。自熱的5%1^〇/乙醇（2〇〇毫升） 再結晶白色固體，產生成為白色固體的4 88公克（35%)5_(3_ 六氫吡啶基）-2-甲基茴香醚_L-酒石酸鹽。將母液合併及在 減壓下濃縮。將所得油溶解在5〇〇毫升二乙醚中及3〇〇毫升 飽和水性NaHC〇3清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在減壓下濃縮。將所得油溶解在2〇〇毫升熱乙醇中。加入 在50毫升熱乙醇中的d-㈠-酒石酸（3.75公克，25.0毫莫 耳）’並允許在室溫下攪拌48小時，形成白色沉殿物，以過 ;慮收集。自熱的5% H2〇/乙醇（300毫升）再結晶白色固體， 產生成為白色固體的5.36公克（3 9%)5-(3-六氫吡啶基）-2-甲 基茴香醚-D·酒石酸鹽。 !H NMR(400MHz5 DMSOd6)5 7.06(d? 1H)? 6.82(d? 1H)? 6.71(dd，1H)，3.87(s，2H)，3.77(s，3H)，3.27(m，2H)，2.97(t， 1H)，2.86(q，2H)，2.09(s，3H)，1.85(d，2H)，1.69(m，2H)。 將3-(3-曱氧基-4-甲基苯基）-1H-六氫吡啶-L-酒石酸鹽 (4,88公克，13.73毫莫耳）缓慢溶解在氫溴酸（50毫升）中，並 89434.doc -222- 200424172 將所彳于混合物在140〇C下加熱2小時。在冷卻至室溫之後， 將氫溴酸及水蒸餾，並將所得棕色油與甲苯（3χ1〇〇毫升）共 沸及在高真空下乾燥18小時。將所得黃褐色固體（3_(3_羥基 -4-甲基苯基）-ΐΗ_六氫吡啶氫溴酸鹽（374公克，Π73毫莫 耳））>谷解在25¾升水及50毫升四氫u夫喃中。加入碳酸氩納 (2.31公克’ 27.46¾莫耳）及接著加入二碳酸二苄酯（3.93公 克’ 13.73毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌！小時，並接著以 300毫升二乙醚稀釋及以200毫升之〇.5當量HC1清洗。將有 機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油 以3 3 %醋酸乙酯/己烧經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的 3.41公克（76%)希望的3-(3-羥基-4-甲基苯基）-六氫吼啶小 叛酸苄醋。 MS(LC-MS) 324·2(Μ·Η)、 lU NMR(400MHz5 CDC13) 5 7.36(m? 5H)? 7.05(d3 1H)5 6.70(dd，1H)，6.63(s，1H)，5.14(m，2H)，4.22(t5 2H)，2.79(t， 2H)，2.61(m，1H)，2.21(s，3H)，1.97(d，1H)，1.76(m，1H)， 1.57(m，2H) ° HPLC分析：Chiralcel QJ，1毫升/分鐘，40%乙醇/庚烷， 〇 · 2 % -—乙胺，r t= 10.2 2 分鐘。 ee=90.4% 將碳酸铯（4.05公克，12.42毫莫耳）及2-溴基異丁酸乙酯 (3·64毫升，24.83毫莫耳）加入在15毫升二甲基甲醯胺中的 3-(3-羥基-4-甲基苯基）-六氫吡啶-1_羧酸苄酯（2,〇2公克， 6.21毫莫耳）之溶液中。將混合物在A下以攪拌加熱至⑼^ 89434.doc -223 - 200424172 經1 8小時’並冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液以3〇〇毫升水 稀釋及以二乙醚（2x200毫升）萃取。將有機相合併，經無水 硫酸納乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以2〇%醋酸 乙醋/己燒經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的丨36公克 (50%)希望的3-[3-(1-乙氧基羰基-甲基乙氧基）甲基苯 基]-六座i吼°定-1 -魏酸节醋。 MS(LC-MS) 462.1(M+Na)+。 lR NMR(400MHz? CDC13) δ 7.34(m? 5H), 7.06(d? 1H)? 6.73(d，1H)，6.52(s，1H)，5.13(m，2H)，4.22(m，4H)，2.74(q， 1H)，2.70(t，1H)，2.57(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(d，1H)， 1.76(m，1H)，1.57(d，6H)，1.53(s，2H)，1.22(t，3H)。 將0.27公克10%翻-碳（5〇%水）裝入250毫升帕爾瓶中，並 以20毫升乙醇覆蓋。將3_[3_(1-乙氧基羰基―丨·曱基乙氧 基）-4-曱基苯基]_六氫吡啶_丨-羧酸苄酯（1·36公克，3〇9毫莫 耳）>谷解在5 0宅升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。將反應 在50 psi下氫化2小時。將催化劑經由c鹽管塞過濾。將濾塊 以150毫升乙醇清洗及將過濾物及在減壓下濃縮。將所得油 溶解在20毫升熱乙醇（其中加入在1〇毫升熱乙醇中的乙_酒 石酸（464¾克’ 3.09毫莫耳））中。允許溶液在室溫下攪拌24 小時。以過濾收集白色結晶狀沉澱物，產生成為白色結晶 狀固體的805¾克（57%)2 -曱基- 2- (2 -甲基-5-六氣π比σ定_3_基 苯氧基）丙酸乙酯L-酒石酸鹽。 MS(LC-MS) 306·3(Μ+Η)+ 〇 lU NMR(400MHz5 DMSOd6) δ 7.n(d? 1H)5 6.78(d5 1H)5 89434.doc -224- 200424172 6·44(δ，1H)，4.16 (q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m， 2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，l.69(m，1H)，1.56(m，m)， 1.51(s，6H)，1.14(t，3H) 〇 HPLC分析：Chiralpak AD，1毫升/分鐘，5%異丙醇/庚烧， 0.2%二乙胺；rt=9.75分鐘。 ee= 100% 將2·甲基-2-(2-甲基-5-六氫吡啶-3-基苯氧基）丙酸乙酯L-酒石酸鹽（155毫克，0.34毫莫耳）溶解在50毫升醋酸乙酯中 及以50耄升飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相經Na2S04乾燥 及在減壓下濃縮。將所得油溶解在2毫升CH2C12申，並加入 1_ (3 _二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺（13〇毫克，〇_68 毫莫耳）及4-甲基_2-[4-(三氟甲基）苯基]-13-噻唑羧酸 (98¾克’ 0.34毫莫耳）。將反應在室溫及氮氣下攪拌72小 時。將反應以100毫升二乙醚稀釋，並以水（100毫升）、〇.5 當量HCl(2xl00毫升）及飽和水性NaHC03(2xl〇〇毫升）清 洗，經NadCU乾燥及在減壓下濃縮，產生成為澄清油的2_ 曱基-2-(2 -甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_嗟唑_5_ 罗炭基]-六氫11比咬-3-基}-苯氧基）-丙酸乙醋（179毫克，91%)。 MS(LC-MS) 575·0(Μ-Η)-。 咕 NMR(400MHz，CDC13) “.〇4(d，2Η)，7.70(d，2Η)， 7.07(d，1H)，6.73(m，1H)，6.52(m，1H)，4.21(m，2H)，2.64(m， 1H)? 2.53(s5 3H), 2.18(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.81(m, 2H), 1.62(m，2H)，1.57(m，6H)，1.21(m，3H)。 將2-甲基- 2-(2-曱基- [4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）_ 89434.doc -225 - 200424172 嗟σ坐-5 -幾基]-六氫σ比ϋ定-基卜苯氧基）-丙酸乙酯（179毫 克，0.31毫莫耳）、石炭酸卸（86毫克’ 0.62毫莫耳）、甲醇（10 毫升）與水（2毫升）之混合物在回流下加熱3小時，冷卻至室 溫及在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解在水（50毫升）中，以 1當量水性氫氯酸酸化及以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。將合 併的有機萃取物以飽和水性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為白色固體的151毫克 (89%)2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嗟唾-5-戴基]-六氮°比唆-3-基}-苯氧基）-丙酸。 MS(LC-MS) 547·0(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，CD3OD)6 8.13(d，2Η)，7,78(d，2Η)， 7.08(d，1H)，6.79(m，1H)，6.68(m，1H)，2.74(m，1H)，2.47(s， 3H)，2.15(s，3H)，2.03(d，1H)，1.91(brm，2H)，1.79(m，2H)， 1.54(brs，6H) ° 實例11-1 (S)-3-[3_(l-羧基-1-甲基乙氧基）_4_曱基苯基]_六氫n比啶 -1-羧酸4-三氟甲基苄酯 將2-甲基-2-(2-甲基-5-六氫吡啶-3 _基苯氧基）丙酸乙酯[_ 酒石酸鹽（實例11 ; 155毫克，0.34毫莫耳）溶解在50毫升醋 酸乙醋中及以50毫升飽和水性NaHC03清洗。將有機相經 NS〇4乾燥及在減壓下濃縮。將所得油溶解在3毫升甲苯 中，並加入咪唑小羧酸心三氟甲基苄酯（92毫克，〇·34毫莫 耳）。將反應在室溫及氮氣下攪拌丨8小時。將反應以丨5%醋 酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的157毫克 89434.doc -226- (91%)希望的3-[3-(l-乙氧基羰基甲基乙氧基心曱基苯 基]-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯。 MS(LC-MS) 525·2(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，CDCl3)(57 61(d，2H)，7 46(d，2Η)， 7.07(d，1H)，6.74(m，1H)，6.52(s，1H)，5_19(s，2H)，4.21(m， 2H)，2.73(brm，2H)，2.58(m，1H)，2.19(s，3H)，1.97(d，1H)， 1.76(m，2H)，1·58(ηι，6H)，1.22(m，3H)。 將3-[3-(1-乙氧基羰基甲基乙氧基）甲基苯基]•六氫 吡啶-1-羧酸4-三氟曱基苄酯（ι56毫克，〇31毫莫耳）、碳酸 鉀（85毫克，0.62毫莫耳）、甲醇（1()毫升）與水毫升）之混合 物在回流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所 得殘餘物溶解在水（50毫升）中，以1當量水性氫氯酸酸化及 以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水 性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮， 產生成為白色固體的139毫克（94%)3_[3·(1-羧基-1-甲基乙 氧基）_4_甲基苯基]-六氳吡啶_ι_羧酸4_三氟甲基苄酯。 MS(LC-MS) 478·1(Μ-Η)·。 !H NMR(400MHz5 CDC13) δ 7.66(d? 2H), 7.54(m5 2H)5 7.07(d，1H)，6.77(d，1H)，6.67(s，1H)，5.21(s，2H)，4.14(in， 2H)，2.88(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.17(s，3H)，1.96(d，1H)， 1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.57(s，6H)。 使用類似於那些實例11及11 - 1所述之方法，自類似的原 料製備實例11-2及11-3。 實例11-2 89434.doc -227- 200424172 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基） -噻唑-5-羰基]-六氫啦啶_3-基}-苯氧基卜丙酸 將3-(3-甲氧基-4-甲基苯基六氬吡啶_D-酒石酸鹽 (實例11，5.36公克，15.08毫莫耳）緩慢溶解在氫溴酸（5〇毫 升）中’並將所得混合物在140。〇下加熱2小時。在冷卻至室 溫之後，將氫溴酸及水蒸餾，並將所得棕色油與甲苯（3χ丨〇〇 t升）共沸及在高真空下乾燥18小時。將所得黃褐色固體 (3-(3-羥基-4-甲基苯基）-lH-六氫。比啶氫溴酸鹽（4·ι 1公克， 15.08¾莫耳）溶解在25毫升水及50毫升四氫吱喃中。加入碳 酸氫鈉（2·54公克，30.16毫莫耳）及接著加入二碳酸二苄酯 (4.32公克’ 15.08毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌1小時，接 者以300¾升一乙鍵稀釋及以200毫升之〇·5當量HC1清洗。 將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所 得油以33%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清 油的3.82公克（78%)希望的3-(3-羥基-4-甲基苯基六氫吼 °定-1 -魏酸节S旨。 MS(LC-MS) 324.2(M-H)、 !H NMR(400MHz? CDC13) δ 7.36(m? 5H)? 7.05(d? 1H)， 6.70(dd，1H)，6.63(s，1H)，5.14(m，2H)，4.22(t，2H)，2.79(t， 2H)，2.61(m, 1H)，2.21(s，3H)，l_97(d，1H)，1.76(m，1H)， 1.57(m5 2H)。 HPLC分析：Chiralcel QJ，1毫升/分鐘，4〇〇/0乙醇/庚烷， 0.2%二乙胺；rt=8.55 分鐘。 ee=85.8% 89434.doc -228- 200424172 將碳酸鉋（4·49公克，13·77毫莫耳）及2_漠基異丁酸乙酉旨 (毫升27.53¾莫耳）加入在15毫升二甲基甲醢胺中的 3 (3皂基4甲基苯基）_六氫吡咬+叛酸苄酯（η4公克， 6.88毫莫耳）之溶液中。將混合物在％下以攪拌加熱至60t 、’、二18 j 並冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液以毫升水 稀釋及以二乙叫测毫升）萃取。將有機相合併，經無水 硫酸納乾燥，過濾及在減M下濃縮。將所得油以鳩醋酸 乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的136公克 (45%)希望的3-[3-(1-乙氧基幾基甲基乙氧基）_4_甲基苯 基]-六氫吼啶-1_羧酸苄酯。 MS(LC-MS) 462.1(M+Na)+。 lH NMR(40〇MHz, CDC13) ,5 7.34(^ 5H), 7.06(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.52(s, lH)j 5.13(m5 2H), 4.22(m, 4H), 2.74(q, 1H), 2.70(t, 1H), 2.57(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.96(d, 1H), 1.76(m, 1H), 1.57(d, 6H), 1.53(s, 2H), 1.22(t, 3H) 〇 將0.27公克l〇%鉑-碳（5〇%水）裝入ho毫升帕爾瓶中，並 以20毫升乙醇覆蓋。將3_[3_(1_乙氧基羰基小曱基乙氧 基）-4-曱基苯基]-六氳。比啶羧酸苄酯（136公克，3〇9毫莫 耳）溶解在50毫升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。將反應 在50 psi下氫化2小時。將催化劑經由c鹽管塞過濾。將濾塊 以150宅升乙醇清洗及將過濾物及在減壓下濃縮。將所得油 溶解在20¾升熱乙醇（其中加入在1〇毫升熱乙醇中的&酒 石酸（464毫克，3.09毫莫耳））中。允許溶液在室溫下攪拌Μ 小時。以過濾收集白色結晶狀沉澱物，產生成為白色結晶 89434.doc -229- 200424172 狀固體的978毫克（69%)2·甲基-2-(2-甲基-5-六氳吡啶-3_基 苯氧基）丙酸乙酯D-酒石酸鹽。 MS(LC-MS) 306·3(Μ+Η)+。 咕 NMR(400MHz，DMSOd6)5 7.11(d，1Η)，6.78(d，1Η)， 6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m， 2H)，2.10(s，3H)，1·81(πι，2H)，1·69(ιη，1H)，1.56(m, lfj) 1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。 HPLC分析：Chiralpak AD，1毫升/分鐘，5%異丙醇/庚烧， 0.2%二乙胺；rt=8.90分鐘。 ee=98% 使用類似於那些實例11所述之步驟進行2-甲基-2-(2-甲 基-5-六氫定-3-基苯氧基）丙酸乙酯D-酒石酸鹽，得到標 題化合物（R)-2-甲基-2-(2-曱基-5-{l-[4-曱基-2-(4-三氟曱 基本基）塞吐-5-$厌基]-六氣ϋ比σ定-3 -基}-苯氧基）-丙酸。 MS(LC-MS) 547·0(Μ+Η)+。 !H NMR(400MHz，CD3OD)5 8.13(d，2Η)，7.78(d，2Η)， 7.08(d，1H)，6.79(m，1H)，6·68(χη，1H)，2.74(m，1H)，2.47(s， 3H)，2.15(s，3H)，2.03(d，1H)，1.91(bnn，2H)，1.79(m，2H)， 1.54(brs，6H) ° 實例11-3 (R)-3-[3-(l-幾基甲基乙氧基）_4_甲基苯基]_六氫n比啶 -1-羧酸4-三氟曱基苄酯 使用在貫例11 _2所製備的原料及使用類似於那些實例 11-1所述之步驟製備標題化合物。 89434.doc -230- 200424172 MS(LC-MS) 478·1(Μ-Η)_。 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 7.66(d，2Η)，7.54(m，2Η), 7.07(d，1H)，6.77(d，1H)，6.67(s，1H)，5.21(s，2H)，4.14(m， 2H)，2.88(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.17(s，3H)，1.96(d，1H)， 1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.57(s, 6H) 〇 使用類似於那些實例11及11-1所述之方法製備實例 11-4、11-5及 11-6 〇 實例11-4 · 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻 °坐-5 - > 炭基]-六氮°比0定-3-基}-苯氧基}-丙酸 MS(LC-MS) 547·0(Μ-Η)、 !H NMR(400MHz5 CD3OD) 5 8.17(d? 2H)? 7.78(d3 2H)? 7.06(m，2H)，6.96(br，1H)，6.73(brm，1H)，2.71(t，1H)， 2.48(s，3H)，2.18 (brs，3H)，2.02(d，1H)，1.84(m，2H)， 1.67(m，1H)，1.54(s，6H)。 實例11-5 _ 3·[4-(1-竣基-1 -甲基乙氧基）-3 -曱基苯基]-六鼠utb。定-1 -竣 酸4-三氟曱基苄酯 MS(LC-MS) 478·0(Μ-Η).。 lR NMR(400MHz? CD3OD) (5 7.66(d? 2H)? 7.54(m5 2H)? 7.03(s，1H)，6.94(d，1H)，6.72(d，1H)，5.21(s，2H)，4.14(m， 2H)，2.89(brm，2H)，2.57(t，1H)，2.19(s，3H)，1.93(d，1H)， 1.79(d，1H)，1.70(q，1H)，1.58(m，1H)，1.55(s，6H)。 實例11-6 89434.doc -231 - 200424172 (S)-3-[3-(l-緩基-1-甲基乙氧基）_4-甲基苯基]-六氫吼咬 -1-羧酸2-(4-三氟甲基苯基）-乙酯及（R>3-[3-(1-羧基-1-甲 基乙氧基）-4-甲基苯基]-六氫π比啶-丨_羧酸2_(4-三氟甲基苯 基）-乙酉旨 MS(LC-MS) 494·3(Μ-Η)+。 NMR(400MHz，CD3OD) 5 7.57(brs，2Η)，7.43(brs，2Η)， 7.07 (d，1H)，6.75(brs，1H)，6.63(s，1H)，4.34(brs，2H)， 4.05(brm，2H)，3.06(t，2H)，2.72(brm，1H)，2.43(bnn，1H)， 2.18(s，3H)，1.92(d，1H)，1.70(m，1H)，1.61(t，1H)，1.56(m， 1H)，1.43(br，1H)。 實例12 (S)-(2-甲基-5·{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫σ比啶-3-基}-苯氧基卜醋酸 將碳酸鉋（4.17公克，12.78毫莫耳）及漠基醋酸乙酯（1.42 毫升，12.78毫莫耳）加入在15毫升二甲基甲醯胺中的3-(3-經基-4-甲基苯基）-六氫吼唆_1_魏酸苄酯（實例丨丨，2 公 克，6.39毫莫耳）之溶液中。將混合物在化下以攪拌加熱至 60°C經3小時，並冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液以3〇〇毫 升水稀釋及以二乙鱗（2χ2〇〇毫升）萃取。將有機相合併，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以1 5〇/〇 醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的丨·42公 克（54%)希望的3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基苯基）_六氫 吡啶-1-羧酸苄酯。 MS(LC-MS) 462.1(M+Na)+。 89434.doc -232- 200424172 NMR(400MHz? CDC13) 5 7.35(m? 5H)? 7.09(d? 1H)5 6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5·14(ιη，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m， 2H)，2.78(q，2H)，2.62(m，1H)，2.25(s，3H)，1.98(m，1H)， 1.76(m，1H)，1.56(m，3H)，1.29(t，3H)。 將〇·14公克1〇%鉑_碳（50%水）裝入25〇毫升帕爾瓶中，並 以20毫升乙醇覆蓋。將3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4胃甲基苯 基）-六氫吼啶-1-魏酸苄酯（1.42公克，3.45毫莫耳）溶解在50 耄升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。將反應在5〇 psi下氫 化2小時。將催化劑經由c鹽管塞過濾。將濾塊以15()毫升乙 醇清洗及將過濾物及在減壓下濃縮。將所得油溶解在2〇毫 升熱乙醇（其中加入在1〇毫升熱乙醇中的酒石酸（518毫 克，3.45毫莫耳））中。允許溶液在室溫下攪拌24小時。以過 ;慮收集白色結晶狀沉殿物，產生成為白色結晶狀固體的〇 毫克（50%)(2-甲基-5_六氫吡啶-3-基苯氧基）醋酸乙酯L-酒 石酸鹽。 MS(LC-MS) 278·3(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 7.11(d，1Η)，6.78(d，1Η)， 6.44(S，1H)，4.16(q，2H)，3.81(S，2H)5 3.21(t，2H)，2.78(m， 2H)? 2.1〇(s5 3H)? 1.81(m5 2H)? l.69(m? 1H)? 1.56(m5 1H)! 1.51(s，6H)，1.14(t，3H) 〇 HPLC分析：Chiralpak AD，1毫升/分鐘，5%異丙醇/庚烷， 0.2%二乙胺；rt=4.01 分鐘。 ee=99.3% 將（2-甲基-5-六氫吼唆-3-基苯氧基）醋酸乙酉旨石酸鹽 89434.doc -233 - 200424172 (147毫克，0.34毫莫耳）溶解在50毫升醋酸乙酯中及以50毫 升飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相經Na2S〇4乾燥及在減壓 下濃細。將所得油溶解在2毫升CH2C12中，並加入1 _(3_二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺（丨32毫克，0.69毫莫耳） 及4 -甲基-2- [4-(二氟甲基）苯基]塞唾緩酸（99毫克， 〇·34毫莫耳）。將反應在室溫及氮氣下攪拌24小時。將反應 以100¾升一乙驗稀釋，並以水（1〇〇毫升）、〇·5當量 HCl(2xl00毫升）及飽和水性NaHC〇3(2xl〇〇毫升）清洗，經 Na2S〇4乾燦及在減壓下濃縮，產生成為澄清油的（2_甲基 -5-{1-[4甲基-2_(4·二氟甲基苯基）_π塞嗤幾基]-六氫^比。定 -3-基}-苯氧基）-醋酸乙酯（146毫克，76%)。 MS(LC_MS) 547·1(Μ+Η)+。 咕醒R(400MHz，CDCl3) 5 8 〇3(d，2Η)，7 69(d，2η)， 7.10(d，1Η)，6.76(brs，1Η)，6.57(brs，1Η)，4 62(brs，2Η)， 4.25(q，2H)，2.97(brm，1H)，2.72(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25(s， 3H)，2.09(m，1H), l_91(m，lH)，1.70(m，4H)，1.28(t，3H)。 將（2-甲基-5_{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-0塞唾_5_羰 基]-六氫啦啶-3-基卜苯氧基）_醋酸乙酯（146毫克，〇·26毫莫 耳）、碳酸鉀（71毫克，〇·52毫莫耳）、甲醇（1〇毫升）與水^毫 升）之混合物在回流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下 濃縮。將所得殘餘物溶解在水（5〇毫升）中，以i當量水性氫 氣酸酸化及以醋酸乙酯（2χ5〇毫升）萃取。將合併的有機萃取 物以飽和水性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在 減壓下濃縮，產生成為白色固體的13〇毫克（94%乂§)_(1曱 89434.doc -234 - 200424172 基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟1甲基苯基）-嗟。坐-5-幾基]-六氫11比 啶-3-基}-苯氧基）-醋酸。 MS(LC-MS) 450·1(Μ-Η)_。 'Η NMR(400MHz5 CD3〇D) (5 8.13(d? 2H)? 7.78(d? 2H)5 7.06(m，1H)，6.75(brm，2H)，4.66(brs，2H)，2.76(t，1H)， 2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(d，1H)，1.83(m，2H)，1.67(m， 1H) 〇 實例12-1 (S)-3-(3 -叛基甲氧基-4_甲基苯基）-六氫^比咬-1-魏酸4 -三 氟甲基苄酯 將（2-甲基-5-六氫吡啶-3_基苯氧基）醋酸乙酯L-酒石酸鹽 (實例12，147毫克，0.34毫莫耳）溶解在50毫升醋酸乙酯中 及以50毫升飽和水性NaHC03清洗。將有機相經Na2S04乾燥 及在減壓下濃縮。將所得油溶解在3毫升甲苯中及加入味σ坐 -1-羧酸4-三氟甲基苄酯（93毫克，0.34毫莫耳）。將反應在室 溫及氮氣下攪拌18小時。將反應以15%醋酸乙酯/乙烷經閃 蒸色層分離，產生成為澄清油的118毫克（74%)希望的3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基苯基）-六氫叱啶-1-羧酸4-三氟曱 基苄酯。 MS(LC-MS) 502.1(M+Na)+。 'H NMR(400MHz5 CDCI3) 5 7.61(d, 2H)5 7.46(d? 2H)? 7.10(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5.19(m，2H)，4.62(s， 2H)，4.25(m，2H)，2.79(brm，2H)，2.63(m，1H)，2.26(s，3H)， 2.02(m，1H)，1.80(m，2H)，1.56(m，4H)，1.28(t，3H)。 89434.doc -235 - 200424172 將3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基苯基l·六氫11比啶-1-羧 酸4-三氟甲基苄酯（118毫克，〇·25毫莫耳）、碳酸鉀（68毫克， 0·49毫莫耳）、甲醇（1〇毫升）與水（2毫升）之混合物在回流下 加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶 解在水（50毫升）中，以1當量水性氫氯酸酸化及以醋酸乙酯 (2x50毫升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水性氯化鈉清 洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為 白色固體的110毫克（97%)(S)-3-(3-羧基甲氧基-4-曱基苯 基）·六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯。 MS(LC-MS) 450·1(Μ-Η)· 〇 iH NMR(400MHz，CD3OD)(5 7.66(d，2Η)，7.54(m，2Η)， 7.06(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，5.21(s，2H)，4.66(s， 2H)，4.15(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.62(t，1H)，2.21(s，3H)， 1.96(d，1H)，1.79(m，1H)，1.69(t，1H)，1.58(m, 1H)。 實例12-2 (R)-(2-甲基-5-{1-[4·甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-噻唑_5_羰 基]-六氫啦嗅^-基卜苯氧基丨-醋酸 將碳酸絶（4·69公克，14.38毫莫耳）及溴基醋酸乙酯（1.60 宅升，14.38¾莫耳）加入在15毫升二曱基曱醯胺中的3_ (3 _ 羥基-4-甲基苯基）-六氫吡啶羧酸苄酯（實例11-2，2 34公 克’ 7 · 1 9耄莫耳）之溶液中。將混合物在下以擾拌加熱至 60°C經3小時，並冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液以3〇〇毫 升水稀釋及以二乙醚（2x200毫升）萃取。將有機相合併，經 無水硫酸納乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得油以丨5 % -236- 89434.doc 200424172 醋酸乙酯/己烧經閃蒸色層分離，產生成為澄清油的1.7 8公 克（60%)希望的3_(3-乙氧基幾基甲氧基-4-甲基苯基）_六氫 吡啶-1-羧酸苄酯。 MS(LC-MS) 462_1(M+Na)+。 JH NMR(400MHz? CDC13) 5 7.35(m? 5H)? 7.09(d? 1H)? 6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5.14(m，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m， 2H)，2.78(q，2H)，2·62(ιη，1H)，2.25(s，3H)，1.98(m，1H)， 1.76(m，1H), 1.56(m，3H)，l_29(t，3H)。 將0· 18公克10%鉑-碳（50%水）裝入250毫升帕爾瓶中，並 以20毫升乙醇覆蓋。將3_(3_乙氧基羰基甲氧基-4-曱基苯 基）-六氫吡啶-1-羧酸苄酯（1.78公克，4.33毫莫耳）溶解在50 毫升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。將反應在50 psi下氫 化2小時。將催化劑經由C鹽管塞過濾。將濾塊以15〇毫升乙 醇清洗及將過濾物及在減壓下濃縮。將所得油溶解在2〇毫 升熱乙醇（其中加入在10毫升熱乙醇中的D_酒石酸（650毫 克，4.33毫莫耳））中。允許溶液在室溫下攪拌24小時。以過 渡收集白色結晶狀沉殿物，產生成為白色結晶狀固體的 1.014公克（55/))(2 -甲基-5·六鼠ϋ比。定-3-基苯氧基）醋酸乙酉旨 D-酒石酸鹽。 MS(LC-MS) 278.3(Μ+Η)、 4 NMR(400MHz，DMSOd6)5 7.11(d，1Η)，6.78(d，1Η)， 6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)5 3.21(t，2H)，2.78(m， 2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，1H)，l_56(m，1H)， 1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。 89434.doc -237- 200424172 5%異丙醇/庚烷 HPLC分析：Chiralpak AD，1 毫升 /分鐘， 0.2%二乙胺；rt=3.18分鐘。 ee = 98.9 使用類似於那些實例12所述之步驟進行 ^ _ 5 -六氣 口比。定-3 -基苯氧基）醋酸乙酯D -酒石酸赜，y 孤付到彳示題化合物 (R)-(2-甲基-5-{l-[4-曱基-2_(4-三氟曱基笼其 τ丞本基噻唑_5_羰 基]-六氫吼啶-3-基}_苯氧基）-醋酸。 MS(LC-MS) 450·1(Μ-Η)_。 lH NMR(400MHz5 CD3OD)(5 8.13(d? 2H)5 7.78(d5 2H) 7.06(m，1H), 6.75(brm，2H)，4.66(brs，2H)，2.76(t 1H) 2.48(s? 3H), 2.20(s5 3H)5 2.04(d5 1H)5 1.83(m5 2H)? 1.67(m5 1H)。 ’ 實例12-3 (R)-3-(3-羧基甲氧基-4-曱基苯基）_六氫σ比咬-1_叛酸4_三 氟甲基苄酯 使用在實例12-2所製備的原料及使用類似於那些實例 12 -1所述之步驟製備標題化合物。 MS(LC-MS) 450·1(Μ-Η)-。 NMR(4〇〇MHz? CD3OD) 5 7.66(d5 2H)5 7.54(m? 2H), 7.06(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，5.21(s，2H)，4.66(s， 2H)，4.15(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.62(t，1H)，2.21(s，3H)， 1.96(d，1H)，1.79(m，1H)，1.69(t，1H)，1.58(m，1H)。 使用類似於那些實例12及12-1所述之方法製備實例12-4 及12-5 。 89434.doc -238 - 200424172 實例12-4 (2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六氫吼啶_3-基}-苯氧基卜醋酸 MS(LC-MS) 519·0(Μ-Η)·。 NMR(400MHz? CD3OD) 5 8.13(d, 2H)? 7.78(d? 2H)5 7.03(brs，2H)，6.74(brm，1H)，4.64(brs，2H)，2.74(t，1H)， 2.48(s，3H)，2.22 (brs，3H)，2.02(d，1H)，1.84(m，2H)， 1.67(m，1H)。 · 實例12-5 3-(4-羧基甲氧基_3-甲基苯基）-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲 基苄酯 MS(LC_MS) 450·0(Μ-Η)_。 lR NMR(400MHz5 CD3OD) 5 7.66(d? 2H)? 7.54(m? 2H), 7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.73(d，1H)，5.21(s，2H)，4.64(s， 2H)，4.15(m，2H)，2.89(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.23(s，3H)， 1.94(d，1H)，1.79(d，1H)，1.69(q，1H)，1.58(m，1H)。 參 實例13 C,C，C-三氟基_N-(2-曱基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯 基）-噻唑_5_羰基]-六氫啦啶-3-基}-苯基卜甲烷磺醯胺 將2-硝基-4-溴基甲苯（8.74公克，40.46毫莫耳）溶解在75 毫升二噁烷及25毫升水中，並加入二乙基-(3·吡啶基）甲硼 烷（5.95公克，40.46毫莫耳）、碳酸鈉（8·58公克，80.91毫莫 耳）及四個（三苯膦）鈀（〇)(〇.94公克，0.81毫莫耳）。將混合物 在回流下加熱18小時，接著冷卻至室溫。將混合物以600毫 89434.doc -239- 200424172 升水稀釋及以二乙醚（2x300毫升）萃取。將有機相合併及以 0.3當量HCl(3x200毫升）萃取。將酸性萃取物合併及以$當量 水性氳氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以二乙醚（2χ3〇〇毫升） 萃取，並將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減 壓下〗辰細，產生成為棕色油的6·39公克（74%)2_硝基_4-(3· 吡啶基）甲苯。 MS(LC-MS) 215.1(Μ+Η)+。 H NMR(40GMHz，CDC13) 3 8.87(d，1Η)，8.66(d，1Η)， 8.2〇(d，m)，7.92(d，1H)，7.73(dd，1H)，7 44(m，2H)，2 66(s，’ 3H)。 將0.64公克氧化鉑（II)裝入5〇〇毫升氫化容器中及以氮沖 洗。加入在150毫升醋酸中成為溶液的2_硝基-4_(3_σ比咬基） 甲苯（19.57公克，81.10毫莫耳）。將懸浮液在45psi下氫化18 小時。將催化劑經C鹽過濾及將過濾管塞以3〇〇毫升醋酸乙 酯清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將所得油溶解在3〇〇毫升 水中及以5當量水性氫氧化鈉製成鹼性。將該鹼性層以醋酸 乙酯（2x300毫升）萃取，並將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成為棕色油的5 · 3 8公克 (95°/〇)2-胺基-4-(3-六氫吼。定基）甲苯。 MS(LC-MS) 191·2(Μ+Η)+。 !H NMR(400MHz3 CDC13) d 6.97(d? 1H)5 6.56(dd? 1H), 6.54(d，1H)，3.57(brs，1H)，3.12(dd，2H)，2.61(m，3H)， 2.13(s，3H)，1.95 (brs，2H)，1.75(m，1H)，1.57(m，2H)。 將2-胺基-4-(3-六氫吼啶基）甲苯（ι·25公克，6.57毫莫耳） -240- 89434.doc 200424172 浴解在25¾升四氫呋喃中。加入！當量氫氧化鈉（1314毫 升，13.14¾莫耳）及接著加入二碳酸二苄酯（1·88公克，6·57 毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌2小時，接著以2〇〇毫升二乙 醚稀釋及以200毫升水清洗。將有機相經無水硫酸鈉乾燥， 過濾及在減壓下濃縮。將所得油以2〇%醋酸乙酯/己烧經閃 洛色層分離’產生成為澄清油的1414公克（66%)希望的 3-(3-胺基-4-甲基苯基）_六氫吡啶-丨_羧酸苄酯。 MS(LC-MS) 325·2(Μ+Η)+。 4 NMR(400MHz，DMSO-d6)5 7.34(m，5Η)，6.81(d，1Η)， 6.45(s，1H)，6.32(d，1H)，5.06(s，2H)，4.02(m，2H)，2.76(bm， 1H)，2.41(t，1H)，1.97(s，3H)，l,82(d，2H)，1.69(d，1H)， 1.54(q，1H)，1.44(t，1H)。 將3-(3-胺基-4-曱基苯基）-六氫吼啶-丨-羧酸苄酯（47〇毫 克，1·45毫莫耳）溶解在1〇毫升ch^2中及冷卻至〇。〇。加入 二乙胺（0.4¾升，2·90毫莫耳），接著逐滴加入三氟甲燒碏 酸酐（0_24毫升，1.45毫莫耳），並將反應在〇°c下攪拌〇.5小 時。將混合物在減壓下濃縮及溶解在50毫升水中。將水性 懸浮液以1當量HC1製成酸性及以50毫升醋酸乙酯萃取。將 有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得 油以15%曱醇/氯仿（1%氫氧化銨改良劑）經閃蒸色層分離。 將產物餾份合併及在減壓下濃縮。將所得油溶解在5〇毫升 水中，以1當量HC1製成酸性及以50毫升醋酸乙|旨萃取。將 有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生成 為澄清油的403毫克（61%)希望的3-[4-曱基-3-(三l甲垸綠 89434.doc -241 - 200424172 基胺基）-苯基]-六氮atb °定-1 -竣酸节g旨。 MS(LC-MS) 455·1(Μ·Η)-。 lH NMR(400MHz? CD3〇D) 5 7.35(m? 5H)? 7.22(d? 1H)? 7.18(brs，2H)，5.13(s，2H)，4.15(d，2H)，2.89(brm，2H)， 2.65(m，1H)，2.32(s，3H)，2.00(d，1H)，1.76(d，1H)，1.69(q， 1H)，l_58(t，1H)。 將80毫克10%鉑-碳（50%水）裝入250毫升帕爾瓶中，並以 10毫升乙醇覆蓋。將3-[4-甲基-3-(三氟甲烷磺醯基胺基）_苯 基]-六氫0比°定-1 -魏酸苄S旨（403毫克，0.88毫莫耳）溶解在20 毫升乙醇中，並加入催化劑懸浮液中。將反應在45 psi下氫 化2小時。加入水（50毫升）溶解白色沉殿物，並將催化劑經 由C鹽管塞過濾。將濾塊以200毫升之25%水/乙醇清洗及將 過濾物及在減壓下濃縮，產生成為白色結晶狀固體的275毫 克（97%)c，c，c-三氟基-N-(2-甲基-5-六氫啦啶-3-基苯基）-甲 烷磺醯胺。 MS(LC-MS) 323·2(Μ+Η)+。 lR NMR(400MHz3 DMSO-d6) 5 8.58(brs? 1H)? 8.29(brs? 1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，1H)，6.56(d，1H)，3-24(m，2H)， 2.87(brm，2H)，2.70(t，1H)，2.06(s，3H)，1.83(t，2H)，l_66(m， 2H) 〇 將c，c，c -三氟基-N-(2 -甲基-5-六氫0比唆-3-基苯基）-甲烧石黃 醯胺（64毫克，0.20毫莫耳）、3毫升CH2C12、1-(3_二曱基胺 基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺（76毫克，0.40毫莫耳）及4-曱 基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸（57毫克，0.20毫 89434.doc -242- 200424172 莫耳）加入ίο毫升圓底燒瓶中。將懸浮液在室溫攪拌72小 時。將反應過濾及將過濾物以10%甲醇/氯仿（1 %氫氧化銨改 良劑）經閃蒸色層分離。將產物德份合併及在減壓下濃縮。 將所得油溶解在50毫升水中，以}當量HC1製成酸性及以5〇 宅升醋酸乙酯萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過遽及 在減壓下濃縮，產生成為白色固體的28毫克（24%) c，c，c-三 氟基_N-(2-甲基-5-{1·[4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基）_噻唑-5_ 羰基]-六氫吼啶-3-基}•笨基）-曱烷磺醯胺。 MS(LC-MS) 592·0(Μ-Η)_。 4 NMR(400MHz，CD3〇H)5 8.13(d，2Η)，7e79(d，1Η)， 7.22(brm，3H)，2_81(t，1H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)，2.07(d， 1H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)。 實例13-1 3-[3-(魏甲基胺基）-4 -曱基苯基]-六氫π比淀_1_緩酸4_三敦 甲基苄酯 將3-(3-胺基-4-甲基苯基）-六氫π比啶-1_魏酸苄酯（實例 13 ’ 230¾克’ 0.71毫莫耳）溶解在5毫升二甲基甲醯胺中。 加入碳酸鉋（462毫克，1.42毫莫耳）及溴基醋酸乙酯（86微 升’ 0.78毫莫耳），並將混合物在室溫及氮氣下攪拌72小時。 加入另外86微升溴基醋酸乙酯，並將反應再攪拌24小時。 將混合物以100毫升水稀釋及以二乙醚（2x5〇毫升）萃取。將 有機萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃 縮。將所得油以20%醋酸乙酯/己烧經閃蒸色層分離，產生 成為澄清油的152毫克（52%)3-[3-(乙氧基羰基甲基胺基）_4_ S9434.doc -243 - 200424172 曱基本基]-六氣^比咬· 1 -竣酸节s旨。 MS(LC-MS) 411·2(Μ+Η)+。 !H NMR(400MHz5 CDC13) δ 7.37(m5 5Η)? 7.03(d? 1Η)， 6.84(brm，1H)，6.78(brm，1H)，5.14(s，2H)，4.22(q，2H)， 3.98(s，2H)，2_79(m，2H)，2.63(m，1H)，2.25(s，3H)，1.99(d， 1H)，1.83(d，1H)，1.58(m，2H)，1.28(t，3H)。 將30毫克10%鉑-碳（50%水）裝入loo毫升帕爾瓶中，並以 10毫升乙醇覆蓋。將3-[3-(乙氧基羰基甲基胺基）_4_甲基苯 基]-六氫吡啶_1-羧酸苄酯（152毫克，0.37毫莫耳）溶解在21 耄升乙醇中’並加入催化劑懸浮液中。將反應在45 pSi下氫 化2小時。將催化劑經由C鹽管塞過濾。將濾塊以3〇毫升乙 醇清洗及將過濾物在減壓下濃縮，產生成為澄清油的126毫 克（100%)(2 -甲基-5-六氳吼咬-3-基苯基胺基）-|皆酸乙酯。 MS(LC-MS) 277·2(Μ+Η)+。 iH NMR(400MHz，CDC13)(5 9.80(brs，1Η)，9.56(brs，1Η)， 7.02(d，1H)，6.55(brm，1H)，6_36(brm，1H)，4.22(q，2H)， 3.93(s，2H)，3.52 (t，2H)，3.13(m，1H)，2.87(m，2H)，2_02(d， 1H)，1.98(d，1H)，1.59(m，2H)，1.23(t，3H)。 將（2_甲基-5-六氫吡啶-3-基苯基胺基）-醋酸乙酯（63毫 克’ 0.23毫莫耳）溶解在3毫升曱苯中，並加入咪唑-丨_羧酸 4-三氟曱基苄酯（93毫克，0.34毫莫耳）。將反應在室溫及氮 氣下攪拌18小時。將反應以15%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層 分離’產生成為澄清油的40毫克（37%)希望的3-[3-(乙氧基 罗炭基曱基胺基）-4-曱基苯基]-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基 89434.doc -244- 200424172 节酉旨。 MS(LC-MS) 479·1(Μ+Η)+。 lU NMR(400MHz? CD3OD) 5 7.66(d5 2H)5 7.54(m? 2H)? 6.94(d，1H)，6.51(d，1H)，6.32(m，1H)，5.21(s，1H)，4.21(m， 2H)，3.96(s，2H)，2.91(m，2H)，2.58(t，1H)，2.13(s，1H)， 1.97(d，1H)，1.80(d，1H)，1.72(m，1H)，1.58(m，1H)，1.23(m， 3H)。 將3-[3-(乙氧基 >厌基甲基胺基）-4 -甲基苯基]-六氯0比0定_1-竣酉欠4 -二氣甲基卞醋（40¾克’ 0.084毫莫耳）、碳酸卸（23毫 克’ 0.167¾莫耳）、甲醇（5毫升）與水（1毫升）之混合物在回 流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將所得殘餘 物溶解在水（50毫升）中，以1當量水性氫氣酸酸化及以醋酸 乙酯（2x50耄升）萃取。將合併的有機萃取物以飽和水性氯化 鋼清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生 成為白色固體的40毫克（99%)3-[3-(羧甲基胺基）-4_曱基苯 基）-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基苄酯。 MS(LC-MS) 450.1(M+H)+ 〇 1h NMR(400MHz，CD3〇D)5 7.67(d，2H)，7.54(brs，2H)， 6.94(d，1H)，6.50(d，1H)，6.35(brs，1H)，5.21(s，2H)， 4.15(brm，2H)，3.92(s，2H)，3.92(m，1H)，3.81(m，1H)，2.57(t， 1H)，2.13(s，3H)，1.95(d，1H)，1.78(d，1H)，1.72(q，1H)， l_58(t，1H)。 實例13-2 (2-甲基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]- -245 - 89434.doc 200424172 六氫σ比啶-3 -基卜苯基胺基}_醋酸 將（2-甲基-5-六氳吼啶-3-基苯基胺基）-醋酸乙酯（實例 13-1，63毫克，0.23毫莫耳）溶解在2毫升CH2Cl2t，並加入 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺（87毫克，0.46 毫莫耳）及4-甲基-2-[4_(三氟甲基）苯基]_1，3_噻唑-5-羧酸 (65毫克，0.23毫莫耳）。將反應在室溫及氮氣下攪拌24小 時。將反應以30%醋酸乙酯/己烷經閃蒸色層分離，產生成 為澄清油的19毫克（15%)希望的（2-甲基-5·{1-[4 -甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六氩π比啶-3-基卜苯基胺基）_ 醋酸乙酯。 MS(LC-MS) 546.0(M+H)+。 'Η NMR(400MHz5 CD3OD) δ 8.14(d? 2H)5 7.79(d? 2H)? 6.91(m，1H)，6.51(m，1H)，6.34(m，1H)，4.19(brm，2H)， 3.97(brs，2H)，2.69 (m，1H)，2.47(s，3H)，2.13(s，3H)，2.02(d， 1H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.24(brm，3H)。 將（2-甲基-5-{1·[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫°比啶-3-基卜苯基胺基）_醋酸乙酯（19毫克，0.035毫 莫耳）、碳酸鉀（10毫克，〇·〇7毫莫耳）、甲醇（5毫升）與水（1 毫升）之混合物在回流下加熱3小時，冷卻至室溫及在減壓 下濃縮。將所得殘餘物溶解在水（5〇毫升）中，以1當量水性 氫氯酸酸化及以醋酸乙酯（2χ5〇毫升）萃取。將合併的有機萃 取物以飽和水性氯化鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及 在減壓下濃縮’產生成為白色固體的2〇毫克（99〇/〇)(2-甲基 -5-{1-[4-曱基_2-(4_三氟甲基苯基）_噻唑_5_羰基六氫，比啶 89434.doc -246-

Claims (2)

  1. 200424172 拾、申請專利範圍： L 一種式I化合物，
    其異構物’該化合物或異構物之前體藥物，或該化合 物、異構物或前體藥物在醫藥上可接受之鹽； 其中m及η係各自獨立為1或2 ; V及Υ係各自獨立為幻亞曱基或b)羰基； F及G係各自獨立為a)氫，b)鹵基，c)視需要以1至9個氟 基取代之（CVC4)烷基，d)(C3_C6)環烷基，e)羥基，f)(Cl_C4) 烷氧基或gKC^Cd烷硫基，· X係 a)-Z或 bhB-qR^R2)·^ ; B係a)含氧基，b)硫代，c)亞硫醯基，d)磺醯基，e)亞甲 基或 f>N(H)·; Z係 a)-C(0)0H，b)-C(0)GKCVC4)烷基，c)-C(0)0-(C(rC4) 烧基-芳基，d)-C(0)-NH2，e)經胺基幾基，f)四峻基，g)四 唑基胺羰基，h)4,5-二氫-5-氧基-1，2,4-噁二唑-3-基，i)3-氧基異噁唑烷-4-基胺羰基，j)-C(0)N(H)S02R4或 k)-NHS〇2R4 ;其中 R4係 a)(Ci-C6)烧基，b)胺基或 c)單 或二-N^NJCi-C6)烷胺基，其中在R4中的（CVC6)烷基取代 基視需要獨立以1至9個氟基取代； 89434.doc 200424172 R^、a)H ’ b)(Cl-C4)燒基或 c)(C3-C6)環烧基； R係a)H，b)(C3_C0)環烷基或c)完全或部份飽和或完全 不飽和丨至4員直鏈或支鏈碳鏈，其中可將碳鏈中的碳原 子（群）視需要以丨或2個獨立選自氧及硫之雜原子置換，以 及其中將硫視需要以氧基經單_或二—取代； 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要獨立如以 下方式取代：a)將碳原子（群）視需要獨立以鹵基經單-、二 ••或二-取代，b)將碳原子（群）視需要以羥基或心烷氧 基、、二單-取代，及C)將碳原子（群）視需要以氧基經單-取 代；及 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要以Q經單_ 取代； 其中Q係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原 子的部份或完全飽和或完全不飽和之3至8員環，或係由 獨立選用的兩個融合的部份或完全飽和或完全不飽和3 至6員％所組成的雙環系環，其中雙環系環視需要具有工 至4個獨立述自氧、硫及氮之雜原子； 其中將視需要獨立以約鹵基，烯基， cKCi-Cd烧基，d)輕基，e)(Cl_C6)院氧基，f)(CrC4)烧硫 基，g)胺基，h)硝基，i)氰基，j)氧基，幻羧基，^(^{0 烷氧基羰基或m)單-N-或二-N，N_((VC6)烷胺基經單_、二_ 或三-取代；其中將在q環上的（Ci_C6)烷基及（Ci_C6)烷氧 基取代基視需要獨立以a)鹵基，b)羥基，c)(Ci-C6)烷氧 基，d)(CVC4)烷硫基，e)胺基，肖基，g)氰基，⑴氧基， 89434.doc 200424172 0魏基’ j)(Cl_C6)燒氧基羰基或k)單-N-或二-NKCed 烷胺基經單一二-或三_取代；其中也將在Q環上的（Ci_C6) 烷基取代基視需要以丨至9個氟基取代； 或其中將R1與R2連接在一起，形成3至6員完全飽和碳 環系環，視需要具有丨個選自氧、硫及氮之雜原子，形成 雜環系環； E係a)羰基，b)磺醯基或c)亞甲基； W係 a)鍵，b)羰基，C)_N(H)·，d)_N((CVC4)烷基）_， e) (C2-C8)烯基，f)含氧基，gHC「C4)烷基-〇_， · W-mHeve4)烷基或iHCl_C6)烧基·;其中可將在w中的 (Ci-C6)烷基及（CyCs)烯基視需要獨立以a)氧基，b)鹵基， c)(CVC6)烧氧基 _炭基，d)(Ci-C6)烧基，e)(C2_C6)稀基， f) (C3-C7)環烧基，g)經基，h)(Ci_C6)烧氧基，i)(c广c4)烧 硫基’ j)胺基’ k)氰基，1)石肖基，m)單-N-或二-N，N-(Ci-C6) 烧胺基或n)-NH-(CVC)烷胺基經單-或二-取代； 或其中W係CR7R8，其中將R7與R8連接在一起，形成3 φ 至6員完全飽和碳環系環； A 係 a)單-N-或二-Ν，Ν-((^-0：6)烷胺基，b)(C2-C6)烷醯基 胺基’ cKCrCd烷氧基，d)視需要具有1至4個獨立選自 氧、硫及氮之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至 8員環’或e)由獨立選用的兩個融合的部份或完全飽和或 完全不飽和3至6員環所組成的雙環系環，其中雙環系環 視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；及 其中將A環視需要獨立以a)氧基，b)羧基，c)鹵基， 89434.doc 200424172 dKCi-C^)烧氧基幾基，e)(Ci-C6)烧基，f)(C2-C6)浠基， g)(C3-C7)環烧基，h)(C3_C7)烧氧基（Ci-C^)烧基，丨）經基， j)(Ci-C6)烧氧基’ k)(Ci_C4)烧石Jil基’ l)(Ci_C4)丈完基石黃酸 基，m)胺基，η)氰基，0)硝基或P)單-N-或二-N，N_(CVC6) 烧胺基經單-、二-或三-取代；其中也將在A環上的（CpCQ 烧基及（Ci-C6)烧氧基取代基視需要以a)鹵基，b)羥基， 視需要以1至9個氟基取代之（CrC4)烷基，d)(C3-C6)環烷 基，eXCVCO 烷氧基，f)胺基或 g)單-N_ 或二-N，N_(Ci_C6) 烧胺基經單-、二-或三-取代； 或其中將A環視需要以視需要具有1至4個獨立選自 氧、石’IL及氮之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至 8員環經單-取代；其中也將該3至8員環視需要獨立以a) 鹵基，b)羥基，c)視需要以1至9個氟基取代之（Ci_c4)烧 基’ dKCVC6)環烷基，e)(Cl_C0)烷氧基，f)胺基，g)單·N_ 或二-N，N-(Ci_C6)烷胺基或h)(CVC4)烷硫基經單·、二_或 三-取代； 其先決條件係： 1) 當v及γ係各自獨立為亞甲基，以及m&n係各自為 1，形成6-員環六氫吡啶基環時，則將該環在除了 4•位置 之外以苯基環（指定為j)取代； 2) tE係羰基，w係鍵及又係^以尺^^時（其中…及 R係各自為氫，B係_〇_或-N(H)_及Z係_c(〇)〇ii或 -C(0)0-(Cl-C4)烷基），則F或G的其中之一必須係 aHCrC^m 基，b)(C3-C6)環炫基，c)(Cl-C4)：^ 氧基或 89434.doc -4- 200424172 烷硫基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其進一步的先決條件 係： 3)當Ε係羰基，w係鍵，X係及ζ係-C(0)0H、 -0(0)0-((^-(^4)烷基、_c(〇)NH2時，則F或G的其中之一必 須係aHCVCd院基，b)(C3_C6)環烧基，exceed烧氧基 或d)(C「C4)烧硫基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： V及Y係各自為亞曱基，或¥及¥的其中之一係羰基及另 一個係亞甲基； E係羰基； W係 a)鍵，b)含氧基，c)-n(H)-，（D-NCHHCVCd烷基-， eKC^-CO 烷基-，fXCVCd 烷基-〇-或 g) — CR7R8_，其中將 R7與R8連接在一起，形成3員完全飽和碳環系環；及 A係視需要具有1至4個獨立選自氧、硫及氮之雜原子的 部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環； 其中將A環視需要獨立以&)氧基，b)魏基，c)鹵基， dXCVCd烧氧基Μ基，θαα)烧基，f)(C2-C6)烯基， g)(C3-C7)環烷基，h)(C3-C7)烷環基（Ci-CJ烷基，i)羥基， jXCi-CJ烷氧基，kKCi-CJ烷硫基，1)(CVC4)烷基磺醯 基，m)胺基，η)氰基，〇)硝基或p)單-N_或二-N，N-(Ci-C6) 烷胺基經單-、二-或三-取代；其中也將在A環上的（CfCd 少元基及（Ci-C6)烧氧基取代基視需要獨立以a)鹵基，b)經 基’ C)視需要以1至9個氟基取代之（Ci-Cd烷基，d)(C3-C6) 89434.doc 200424172 壞烧基’ e)(Ci-C6)炫乳基’ f)胺基或g)單-N-或二 -N，N-(Ci-C6)烧胺基經單-、二-或三-取代； 或其中將A環視需要以視需要具有1至4個獨立選自 氧、硫及氮之雜原子的部份或完全飽和或完全不飽和3至 8員環經單-取代；其中也將該3至8員環視需要獨立以a) 鹵基，b)經基，c)視需要以1至9個氟基取代之（(^-06)烧 基，d)(C3-C7)環烷基，e)視需要以1至9個氟基取代之 (CVC6)烧氧基，f)胺基，g)單-N-或二-N，N-(CVC6)烧胺基 或h)(Ci-C4)烧硫基經單-、二-或三-取代。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 A係a)視需要獨立以1或2個烧基，2)-CF3，
  2. 3)-OCF3 ’ 烧氧基，5)(C3-C7)環烷基，6)函基或 7)羥基取代之苯基；或b)視需要獨立以ι)ι或2個甲基或2) 視需要獨立以1或2個aXCi-CJ烷基，b)-CF3，c)-OCF3， dHcvcd烧氧基，e)(c3_C7)環烧基，f)函基，gHCi-C4) 烷硫基或h)羥基取代之笨基取代之噻唑基； F及G係各自獨立為a)氫，b)鹵基，c)(Cl_C4)烷基或 dKCVCd烷氧基； X係 a)-Z 或 ; B係a)含氧基，b)硫代或C)_N(H)_ ; Z係 a)-C(0)〇H，b)-C(〇)0_(Cl_C4)烷基，c)-C(0)NH2或 d)四唾基； R1係a)氫或b)曱基；及 R係a)氫或b)完全或部份飽和或完全不飽和1至4員直 89434.doc -6- 200424172 鏈或支鏈碳鏈，其中可將碳鏈中的碳原子（群）視需要以 或2個獨立選自氧及硫之雜原子置換； 其中將在R2中的碳鏈中的碳原子（群）視需要以Q經單 取代；
    子的部份或完全飽和或完全不飽和3至8員環。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1係a)氫或b)甲基； R2係a)氫，b)甲基或c)_〇_ch2-苯基； m係1，η係1，以及V&Y係各自為亞甲基，形成六氫吡 啶環； X係-B-C^RiRYz ; B係含氧基；及 將苯基環（指定為J)附接於六氫吡啶基環的3_位置上。 6.根據申請專利範圍第5項之式或式化合物，
    其中R1及R2係各自獨立為a)氫或b)甲基； F及G係各自獨立為a)氫或b)甲基；及 Z係-C(0)0H 〇 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 89434.doc 200424172 w 係 a)含氧基，b)-N(H)-，（〇-Ν(Η)-((^-€4)烷基-， 冱)-((^-〇4)烧基-或e)-(Ci_C4)烧基;及Α係視需要以 “-(CVCd烷基，b)-CF3，c)-OCF3，dHCVCd烷氧基，e) 環丙基，f)鹵基，gHCi-Cd烷硫基或h)羥基取代之笨基； 或 W係鍵；及A係視需要以a)l或2個曱基或b)視需要以 IHCVCd烷基，2)-CF3，3)-OCF3，4)-((^/4)烷氧基，5) %丙基’ 6)¾基或7)-(Ci_C4)烧硫基取代之苯基取代之嘆 σ坐基。 ^ 8·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 m係1，η係1，以及V及Υ係各自為亞甲基，形成六氫览 啶基環； X係-Ζ ;及 將苯基環（指定為J)附接於六氫π比σ定基環的3 -位置上。 9·根據申請專利範圍第8項之式Ι-Β或式Ι-D化合物，其中
    彎 F及G係各自為a)氫，b)甲基，c)氟基或d)甲氧基；及 Z 係 a)-C(0)0H，1))-0(0)0-((^-(^4)烷基或 c)-C(0)NH2。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 W係aHCVC4)燒基4bHCi-C4)烧基·〇_;及a係視需要 89434.doc 200424172 以 aHCVCd烧基，b)-CF3，c)-〇CF3，d)-((Vc4)垸氧其， e)環丙基，f)鹵基，gHq-C4)烷硫基或h)羥基取代之苯 基；或 w係鍵；及A係a)視需要以1)1或2個甲基或2)視需要以 iHCVCd烷基，ii)-CF3，iii)-〇CF3，iv)-(Cl_C4)烷氧基， v)環丙基或vi)鹵基取代之苯基取代之噻唑基；或視需要 以 1)_(〇ν〔4)烧基，2)_CF3，3)-OCF3，4)-(CVC4)烧氧基， 5)環丙基，6)鹵基或烷硫基取代之苯基。 根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自： 2-{3-[1-(4 -異丙基苯基胺甲醯基）-六氫u比σ定-3 -基]_苯氧 基卜2-甲基丙酸； (S)-2-{3-[l-(4-異丙基苯基胺甲醯基）—六氫π比啶_3_基]_苯 氧基}-2-曱基丙酸； (11)-2-{3-[1-(4-異丙基苯基胺甲醯基）-六氫0比咬_3-基]-苯 氧基卜2-甲基丙酸； 2_甲基-2-(3-{卜[(4-三氟甲基苯基）_乙醯基；六氫π比啶 基卜苯氧基）-丙酸； (S)-2_甲基-2-(3-{1-[(4_三氟曱基苯基）_乙醯基]•六氫D比咬 -3-基卜苯氧基）-丙酸； (R>2-甲基-2-(3-{l_[(4-三氟甲基苯基）-乙醯基]_六氫吼 啶-3_基}-苯氧基）-丙酸； 2-(3-{1-[(4-異丙基苯基）_乙醯基]-六氫。比啶-3-基卜苯氧 基）-2-曱基丙酸； (S)-2-(3-{l-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氫，比啶-3-基卜苯 89434.doc -9- 200424172 氧基）-2-甲基丙酸； (1〇-2-(3-{1-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氳1?比啶-3-基}-苯 氧基）_2_甲基丙酸； 2-(3-{1-[3-(4-異丙基苯基）-丙醯基]-六氳ϋ比啶-3-基卜苯 氧基）-2-甲基丙酸； (8)-2-(3-{1-[3-(4-異丙基苯基）-丙醯基]-六氫°比啶-3-基}_ 苯氧基）-2-甲基丙酸； (R) -2-(3_{l_[3-(4-異丙基苯基）_丙醯基]-六氫吨啶-3-基}-苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基）-乙醯基]-六氫吼啶-3-基卜苯 氧基）-2-甲基丙酸； (S) _2-(3-{l-[(4 -異丙基苯基）-乙醯基]-六氫η比。定-3-基}苯 氧基）-2-曱基丙酸； (R) -2-(3· {1-[(4 -異丙基苯基）-乙醯基]-六氫。比。定_3-基}-苯 氧基）-2 -甲基丙酸， 2-(3-{1-[2-(4_異丙基苯氧基）-2-甲基丙醯基]-六氫π比啶 -3 -基卜苯氧基）-2-曱基丙酸； (S) -2-(3-{l-[2-(4·異丙基苯氧基>2-甲基丙醯基]_六氫外匕 啶-3_基}-苯氧基）-2-甲基丙酸； (R) -2-(3-{l-[2-(4-異丙基苯氧基）_2_甲基丙醯基]_六氫，比 咬-3-基}-苯氧基）-2 -曱基丙酸； 2-甲基-2-(3-{l-[3-(4-三氟曱基苯基>丙醯基六氫σ比啶 -3-基}-苯氧基）-丙酸； (S) -2-甲基-2-(3-{1-[3-(心三氟甲基苯基）·丙醯基]_六氫吼 89434.doc -10- 200424172 啶-3-基卜苯氧基）_丙酸； (11)-2_甲基_2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]-六氫，比 啶-3-基卜苯氧基）_丙酸； 2- 甲基-2·(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯氧基l·乙醯基]-六氫口比 啶-3-基卜苯氧基丙酸； (S)-2 -甲基《_2-(3-{1-[(4-二氣甲氧基本氧基）·乙酿基]-六氯 σ比啶_3-基}_苯氧基）-丙酸； (R) -2_甲基_2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯氧基）-乙醯基]-六 氫咐啶_3-基}-苯氧基）_丙酸； (3-{1-[(4_異丙基苯基）-乙驢基]-六氯σ比σ定-3-基}-苯氧 基）-醋酸； (sH3-{1-[(4-異丙基苯基）·乙醯基]-六氫处啶-3-基卜苯氧 基）-贈酸； (RM3_{i-[(4-異丙基苯基）-乙醯基]-六氫啦啶-3-基卜苯 氧基）-醋酸； 3- [3_(1-鲮基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吡啶-1_羧酸4_異 丙基笨自旨； (S) -3-[3-(i_羧基-1-甲基乙氧基）_苯基]_六氩吼啶-丨_羧酸 4_異丙基苯酯； (R) -3-[3-(i-羧基-1-曱基乙氧基）_苯基]_六氫吼啶-丨_羧酸 4- 異丙基苯酯； (S) -2-(3-{i_[(4-特丁基苯基）_乙醯基]-六氫π比啶-3-基}-苯 氧基）-2 -甲基丙酸； (R)-2_(3-{i-[(4-特丁基苯基>乙醯基]_六氫吼啶_3_基卜苯 89434.doc -11 - 200424172 氧基）-2-甲基丙酸； 2-(3-{1-[(4-特丁基苯基）_乙醯基]-六氫啦啶-3-基}-苯氧 基）-2-甲基丙酸； (S)-2 -甲基_2-(3-{1-[(4-二氟甲氧基苯基）-乙驢基]-六氫4 °定-3-基}-苯氧基）-丙酸， (11)-2_甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫 °比啶-3-基卜苯氧基）-丙酸； 2- 甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基苯基）-乙醯基]-六氫。比啶 -3-基}-苯氧基）-丙酸， (S)-3-[3-(l -叛基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氯^比。定-1-緣I 4 -異丙基苄I旨； ®-3-[3_(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸4_ 異丙基苄酯； 3- [3-(1-羧基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸4-異 丙基苄酉旨； (S)-3-[3-(l-羧基-1-曱基乙氧基）·苯基]-六氫吼啶-卜羧酸 4- 異丙基苯酯； ⑧-3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氩吼啶-1-羧酸4-異丙基苯酯； 3-[3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫吼啶-1-羧酸4-異 丙基苯酯； 2-{3-[ 1-(4-異丙基苄基胺甲醯基）-六氫吼啶-3-基]-苯氧 基}-2-甲基丙酸； (S)-2-{3-[l-(4-異丙基节基胺曱酸基）-六鼠°比0定-3 -基]-本 89434.doc -12- 200424172 氧基} - 2 -甲基丙酸’ ®一2-{3-[l-(4-異丙基苄基胺甲醯基）-六氫σ比啶-3-基l·苯 氧基}-2-甲基丙酸； 3-[3-(1-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫σ比啶-1-羧酸4_三 氟甲基苄酯； (S)_3-[3-(l-羧基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氳吼啶-1-羧酸 4_三氟甲基苄酯； ⑧-3-[3-(1-羧基-1-曱基乙氧基）-苯基]-六氫σ比啶-1-羧酸4-二氟甲基节醋； (S)-2-曱基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基苄基胺甲醯基）-六氫处 啶-3-基]-苯氧基}-丙酸； ®_2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基苄基胺曱醯基）-六氫口比 咬-3-基]-苯氧基}-丙酸， 2- 甲基-2-{3-[1-(4-三氟曱氧基苄基胺甲醯基）-六氫咬啶 -3 -基]-苯氧基}-丙酸， 3- [3-(1-竣基-1 -曱基乙氧基）-本基]-六鼠°比°定-1 -竣酸4-環 丙基苄酯； (S)-3-[3-(l -魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氯σ比唆-1-緩酸 4- 環丙基苄酯； ®-3-[3-(1-魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氫σ比咬-1-緩酸4_ 環丙基苄酯； (S)-3-(3-羧基甲氧基-4_甲基苯基）-六氫吡啶-羧酸4·三 氟甲基苄酯； ⑧-3-(3-羧基曱氧基-4-甲基苯基）-六氫吡啶-1-羧酸仁三氣 89434.doc -13- 200424172 甲基苄酯； 3-(3-羧基甲氧基-4-甲基苯基）-六氫处啶-1-羧酸4-三氟甲 基苄酯； (S)-3-[3-(l -竣基-1 -甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六鼠0比°定 -1-羧酸4-三氟曱基苄酯； ®_3-[3-(l -竣基-1 -甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六鼠^比咬-1 _ 羧酸4-三氟甲基苄酯； 3-[3-(1-竣基-1-甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六氮0比。定-1-竣 酸4-三氟甲基苄酯； (S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5- 爹炭基]-六氣17比咬-3 -基}-苯氧基）-丙酸， ®·2·甲基-2·(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠^比ϋ定-3 -基}-苯氧基）-丙酸， 2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠吼°定-3 -基}-苯氧基）-丙酸，
    (SH2-曱基-5-{1-[4_曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基卜苯氧基）-醋酸； ®-(2-甲基-5-{l-[4-甲基-2-(4·三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧基）-醋酸； (2-甲基-5-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5_羰基]-六氫^1比啶-3-基}-苯氧基）-醋酸； (S)-2 -曱基- 2-(2 -曱基- 5- {l-[4-甲基- 2-(4-二氣甲基苯基）_ 噻唑-5-羰基]-六氫吼啶-3-基}-苯氧基）-丙酸； ®-2-曱基-2-(2-甲基-5-{1-[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-噻 89434.doc -14- 200424172 唑-5-羰基]-六氫。比啶-3-基}-苯氧基）-丙酸； 2 -甲基- 2- (2 -甲基- 5·{1-[4 -甲基_2-(4-二氣甲基苯基坐 _ 5 - >炭基]-六鼠ϋ比唆-3 -基}-苯氧基）-丙酸， ®-3-[3-(1·魏基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氮0比。定-1-魏酸3_ 三氟甲基苄酯； (S)-3-[3-(l -竣基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六鼠^比唆-丨-竣酸 3-三氟曱基苄酯； Μ 3-[3-(1-竣基-1-甲基乙氧基）-苯基]-六氮17比唆-1-竣酸3 -二 氟甲基苄酯； (S)-3-[3-(l -竣基-1-甲基乙氧基）-4-甲基苯基]-六藏^比。定 -1-魏酸2-(4-三氣甲基苯基）乙酯； ®-3-[3-(l -竣基-1 -甲基乙氧基）-4-甲基苯基]•六氮σ比咬-1 _ 緩酸2-(4 -二氣曱基苯基）乙酉旨；及 3-[3-(1-魏基-1-甲基乙氧基）-4 -甲基苯基]-六氮-竣 酸2-(4-三氟甲基苯基）乙酯。
    12.根據申請專利範圍第10項之化合物，其係選自： 2- 甲基- 5- {l-[4-甲基-2-(4-二亂甲基苯基）-σ塞嗤-5-碳基]_ 六鼠π比ϋ定-3 -基}-本甲酸， (S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫啦啶-3-基}-苯曱酸； (R)-2-甲基-5_{l-[4-甲基-2-(4-二氣甲基苯基）-嗟°坐-5 -爹炭 基]•六鼠°比°定-3 -基} •笨甲酸， 3- (3-羧基-4-曱基苯基）-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟曱基苄
    89434.doc -15- 200424172 (S)-3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氳啦啶-1-羧酸4-三氟曱基 节酉旨； (R)-3-(3 -魏基-4·甲基苯基）-六氮。比淀-丨-魏酸4-三氟甲基 苄酯； (R) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠°比ϋ定-3 -基}-苯甲酸， (S) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基卜苯甲酸； 2-甲基- 5- {l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嗔。坐-5-魏基]_ 六戴* °比°定-3 -基}-苯甲酸， (S)-2-甲基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基}-苯甲酸； (R)-2-甲基-5-{l-[4-甲基-2_(4-三氟甲基苯基）-噻唑_5-羰 基]-六戴i。比咬-3 -基}-苯甲酸； 2-曱基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-
    六鼠ϋ比°定-3 -基}-苯甲酸， (R)-3-(3-羧基-4-曱基苯基）-六氫处啶-1-羧酸4-三氟甲基 苄酯； (S)-3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫处啶-1-羧酸4-三氟甲基 苄酯； 3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫吡啶-1-羧酸4-三氟甲基苄 酯； 2-曱氧基-5-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]六戴i ^比°定-3 -基}-苯甲酸； 89434.doc -16- 200424172 (S)-2-甲氧基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六氳°比啶-3-基卜苯甲酸； (R) -2-甲氧基-5-{l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六氳σ比啶-3-基}-苯甲酸； 2 -氟基- 5- {1-[4-甲基- 2- (4-二氟甲基苯基）-嗟嗤-5·幾基]· 六座j 0比°定-3 -基} •本甲酸，
    (S) -2-氟基-5-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六氫吼啶-3-基卜苯甲酸； (R) -2-氟基-5-{l-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠0比°定-3 -基}-苯甲酸， 2- 甲基-5-{l-[4-甲基_2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰基]-六鼠σ比°定-3 -基}-苯酸胺， (S) -2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-噻唑-5-羰 基]-六鼠°比°定-3 -基} •苯酸胺， (R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-羰
    基]-六氫ϋ比啶-3-基卜苯醯胺； (R) -3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸2-(4-三氟甲 基苯基）-乙酯； (S) -3-(3-羧基-4-甲基苯基）-六氫吼啶-1-羧酸2-(4-三氟甲 基苯基）-乙S旨；及 3- (3 -竣基-4-甲基苯基）-六氮^比唆-1-竣酸2-(4-二氣甲基苯 基）-乙醋。 13. —種在哺乳類中治療肥胖症、過重症狀、高三酸甘油酉旨 血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代謝徵候群、糖尿 89434.doc -17- 200424172 病（尤其係i型及/或时）、高胰島素血症、葡萄糖耐力減 弱、胰島素阻抗症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化症、 高血壓、冠狀心臟疾病、高膽固醇血症、發炎、骨質疏 鬆症、血栓形成或充血性心力衰竭之方法，其包含以有 效的醫療劑量的式！化合物、其前體藥物、或該化合物或 該前體藥物在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的哺 乳類。 14. 一 =醫藥組合物’其包含有效的醫療劑量的式I化合物、 其耵體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受 之鹽及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑。 15· —種套組，其包含： a.第-種單位劑型的第一種化合物，該第一種化合物係 式I化合物、其前體藥物、或該化合物或該前體藥物在醫 :亡可接受之鹽及在醫藥上可接受之載體、媒劑或稀稀 種單位劑型的第二種化合物 弟 脂肪酶抑·、HMG_C。謂原酶抑制劑、HMG^A人成 =制劑、HMG_C°a還原酶基因表現抑制劑、HMG_CoA :=基因表現抑制劑、mtp/apg B分泌抑制劑、CETP 合1:、膽酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇 -:抑制劑、角鯊烯合成酶抑制 稀環合酶抑制劑、結合_== ::::::抑制劑、氣一 / 丁（lovastatin)之結合物、離子交換樹脂、抗氧化 89434.doc -18 - 200424172 劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑及在醫藥上可接受之載 體、媒劑或稀釋劑；及 c.内含該第一種及第二種劑型之裝置， 其中以第一種及第二種化合物量得到醫療效應。 89434.doc 19- 200424172 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： y (CH2)n
    89434.doc
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