NL1025839C2 - Chinoline- en chinoxalineverbindingen. - Google Patents

Chinoline- en chinoxalineverbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1025839C2
NL1025839C2 NL1025839A NL1025839A NL1025839C2 NL 1025839 C2 NL1025839 C2 NL 1025839C2 NL 1025839 A NL1025839 A NL 1025839A NL 1025839 A NL1025839 A NL 1025839A NL 1025839 C2 NL1025839 C2 NL 1025839C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compounds
trifluoromethyl
optionally
alkyl
bis
Prior art date
Application number
NL1025839A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025839A1 (nl
Inventor
David Austen Perry
George Chang
Ravi Shanker Garigipati
Roger Benjamin Ruggeri
Mary Theresa Didiuk
Ryan Michael Kelley
Jari Iimari Finneman
Bruce Michael Bechle
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1025839A1 publication Critical patent/NL1025839A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025839C2 publication Critical patent/NL1025839C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Chinoline- en chinoxalineverbindingen 5
Deze uitvinding heeft betrekking op chinoline- en chinoxalineverbindingen., farmaceutische preparaten, die dergelijke inhibitoren bevatten, en het gebruik van dergelijke inhibitoren voor het verhogen van bepaalde plasmali-10 pidegehaltes, met inbegrip van hoge dichtheid lipoproteïne (HDL)-cholesterol en voor het verlagen van bepaalde andere plasmalipidegehaltes, zoals lage dichtheid lipoproteïne (LDL)-cholesterol en triglyceriden en derhalve op het behandelen van ziektes die worden beïnvloed door lage gehal-15 tes aan HDL-cholesterol en/of hoge gehaltes LDL-choleste-rol en triglyceriden, zoals atherosclerosis en cardiovasculaire ziektes bij bepaalde zoogdieren (d.w.z. die met CETP in hun plasma), met inbegrip van mensen.
Atherosclerosis en de daarmee verband houdende 20 kransslagaderziekte (CAD) is de voornaamste doodsoorzaak in de industriële wereld. Ondanks pogingen om secundaire risicofactoren (roken, zwaarlijvigheid, te weinig beweging) en behandeling van dyslipidemia door wijzigingen in het dieet en behandeling met geneesmiddelen, blijft coro-25 naire hartziekte (CHD) de voornaamste doodsoorzaak in de USA, waar cardiovasculaire ziekte verantwoordelijk is voor 44%van alle doden, waarvan 53% verband houden met athero-sclerotische kransslagaderziekte.
Er is aangetoond dat het risico dat deze toestand 30 zich ontwikkelt in hoge mate verband houdt met gehaltes van bepaalde plasmalipiden. Ofschoon verhoogde LDL-C de meest onderkende vorm van dyslipidemia is, is dat geenszins het enige belangrijke met lipide verband houdende 1025839- 2 bijdrager voor CHD. Laag HDL-C is ook een bekende risicofactor voor CHD (D.J. Gordon c.s.: "High-density Lipopro-tein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation (1989), 79: blz.8-15).
5 Hoge LDL-cholesterol en triglyceride gehaltes hebben een positief verband, terwijl hoge gehaltes HDL-choleste-rol negatief verband houden met het risico van ontwikkeling van cardiovasculaire ziektes. Zo is dyslipidemia niet een enkelvoudig risicoprofiel voor CHD maar kan bestaan 10 uit een of meer lipideafwijkingen.
Van dé vele factoren die plasmagehaltes van deze afhankelijke principes regelen heeft cholesterylester overdracht proteïne (CETP) werking invloed op alle drie. De rol van dit 70.000 dalton plasma glycolproteïne, dat wordt 15 aangetroffen in een aantal dierspecies, met inbegrip van de mens, bestaat uit het overbrengen van cholesterylester en triglyceride tussen lipoproteïnedeeltjes, met inbegrip van hoge dichtheid lipoproteïnen (HDL), lage dichtheid li-poproteïnen (LDL), zeer lage dichtheid lipo-proteïnen 20 (VLDL) en chylomicronen. Het netto resultaat van CETP werking is een verlaging van HDL cholesterol en een toename van LDL cholesterol. Er wordt aangenomen dat deze werking op lipoproteïneprofiel pro-atherogeen is, in het bijzonder bij individuen wier lipideprofiel een verhoogd risico voor 25 CHD vormt.
Er zijn heden ten dage geen volledig bevredigende HDL-verhogende therapieën in de markt. Niacine kan HDL aanmerkelijk verhogen, maar heeft ernstige tolerantiepro-blemen, die de geschiktheid beperken. Fibraten en de HMG 30 CoA reductase inhibitoren verhogen HDL-C, maar bij sommige patiënten is het resultaat een toename van bescheiden afmeting (~10-12%). Als gevolg daarvan bestaat er een tot nu toe onvoldane medische behoefte aan een verbeterd thera- 1025839- 3 peutisch middel, dat plasma HDL gehaltes verhoogt, waardoor de voortschrijding van atherosclerosis wordt teruggedraaid of vertraagd.
Er is aldus, ofschoon er verscheidene anti-athero-5 sclerose therapieën bestaan, nog steeds een behoefte aan en een voortdurend zoeken op dit gebied naar andere therapieën .
Samenvatting van de uitvinding
Deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen vol-10 gens formule I
R4 R3 R YVJ'>C3 15 R7 R1
Formule I waarin C3 staat voor koolstof; 20 J staat voor stikstof of koolstof, waarin, als J koolstof is, de binding tussen C3 en J dan een enkelvoudige of dubbele binding is, en als J stikstof is, de binding tussen C3 en J een enkelvoudige binding is; R1 staat voor Y, W-X of W-Y1, waarin W staat voor car-25 bonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sulfonyl; X staat voor -ROMY, -S-Y, -N(Η)-Y of -N-(Y)2; Y voor elk voorkomen onafhankelijk staat voor Z of een volledig verzadigde, partieel onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte een tot tienledige koolstofketen, waarin elke kool-30 stof, behalve de verbindende koolstof, desgewenst kan zijn vervangen door een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitu- 1025839- 4 eerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst mono-gesub-stitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, genoemde 5 stikstof desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, en genoemde koolstofketen desgewenst monogesubstitueerd is met Z; en Y1 voor elk voorkomen onafhankelijk staat voor Z of een volledig verzadigde, partieel onverzadigde of volledig onverzadigde een tot tienledige rechte of vertakte 10 koolstofketen, waarin elke koolstof behalve de verbindende koolstof desgewenst kan zijn vervangen door een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde 15 koolstof desgewenst mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, en genoemde koolstofketen desgewenst 20 monogesubstitueerd is met Z, waarin Z staat voor een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot achtledige ring, die desgewenst een tot vier heteroatomen bevat, die onafhankelijk zijn gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring, 25 die bestaat uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen die onafhankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, die onafhankelijk gekozen zijn uit stikstof, zwavel en zuurstof, en genoemde Z-substituent 30 desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (C2 Ce) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Οχ-όβ) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, 1025839- 5 (Ci~C6) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Cx-Ce) alkylamino, waarin genoemde (Cx~C6) alkyl substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd met halogeen, hydroxy, (Οχ-Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cy-5 ano, oxo, carboxy, (Οχ-Οβ)alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Cx-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Cx-C6)alkyl of (Οχ-Οβ)- alkoxy substituent ook desgewenst gesubstitueerd is door een tot negen fluoratomen; R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of 10 volledig onverzadigde rechte of vertakte een tot zesledige koolstofketen is, waarin elke koolstof, behalve de verbindende koolstof, desgewenst kan zijn vervangen door een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-15 , di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde kool stof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitu-20 eerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is met oxo; of genoemde R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tot zevenledige ring is met een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof en 25 zwavel, waarin genoemde R2-ring desgewenst gebonden is via (CX-C4) alkyl; waarin genoemde R2 ring desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (C2-C6) alkenyl, (Cx-C6) alkyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, (CX-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Cx-Ce)alk-30 oxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Cx-Ce) alkylamino, waarin genoemde (Cx-Cg) alkyl of (Cx-C6) alkoxy substituent ook desgewenst gesubstitueerd is door een tot negen fluoratomen.
1025839- 6 R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte een tot zesledige koolstofketen is, waarin elke koolstof, behalve de verbindende koolstof, desgewenst kan zijn vervangen door een of 5 twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, ge-10 noemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo; of genoemde R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tot zevenledige ring is met een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel, waarin genoemde 15 R2-ring desgewenst gebonden is via (C1-C4) alkyl; waarin genoemde R2 ring desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (C2-C6) alkenyl, (Cx-Cö)-alkyl, hydroxy, (Cx-Cö) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, ni-tro, cyano, oxo, carboxy, (0χ-0ε)alkoxycarbonyl, mono-N- of | 20 di-N, N- (Cx-C6) alkylamino, waarin genoemde (Cx-C6) alkyl desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Cx-Cö) alkoxy, (Cx-CU) alkylthio, oxo, of (0χ-0ε)-alkoxycarbonyl; R3 een volledig verzadigde, partieel onverzadigde of 25 volledig onverzadigde rechte of vertakte een tot zesledige koolstofketen is, die C4a bevat, waarin C4a een koolstof-atoom is, dat verbinden is aan J, waarin elke koolstof in de koolstofketen, desgewenst kan zijn vervangen door een heteroatoom, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en 30 genoemde koolstof desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo of stikstof, genoemde zwavel 1025 8 39^ 7 desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst mono- of digesubstitueerd is met waterstof of oxo, en genoemde koolstofketen mono-, di- of trigesubstitueerd is met V aan C4a of de R3 koolstof naast 5 C4a; vooropgesteld dat in R3, als J koolstof is, deze anders dan C4a is, die desgewenst vervangen is door een he-teroatoom; en vooropgesteld dat in R3, als J stikstof is, deze anders is dan C4a, die desgewenst vervangen is dooreen heteroatoom en deze anders dan C4a is, die desgewenst 10 monogesubstitueerd is met hydroxy of stikstof; waarin V een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tot achtledige ring is met een of vier heteroafomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, zodanig, dat V niet imidazo-15 lyl of een volledig verzadigde heterocyclische stikstof-houdende ring, waarin stikstof van de ring gebonden aan de R3-groep is, is; een bicyclische ring die bestaat uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onaf-20 hankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; of een tricyclische ring die bestaat uit drie gecondenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk 25 desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; en genoemde V-substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di-, tri-, tetra- of pentagesubstitueerd is met V1, (Ci-C6) alkyl-V1,
CtOÏ-V1, O- (C0-C6) alkyl) -V1, (Ci-C6) alkyl-0-V1, C(0)-mono-N- 30 of di-N,N-(Ci-C6) alkyl-V1, halogeen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) -alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4)-alkylsulfinyl, (Ci-C4)sulfonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylsulfonyl, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mo- 1025839- 8 no-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylcarboxamoyl, carboxy, (Ci-Ce)-alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Ce) alkylamino, waarin genoemde (Ci-C6)alkyl of (C2-C6) alkenyl substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met 5 hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, amino, nitro, cy-ano, oxo, carboxy, (Ci-Cg)alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cê) alkylamino, waarin elke (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C4) alkylthio, (Ci-C4) alkylsulfonyl of (Ci-Cg) alkenyl substituent ook desgewenst gesubstitueerd is met een 10 tot negen fluoratomen; waarin V1 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tot zesledige ring is met een of twee hete-roatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring die bestaat uit twee ge-15 condenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; en genoemde V^substituent desgewenst mono-, di-, tri-, te-20 tra- of pentagesubstitueerd is met halogeen, (Ci-Cö)alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (Ci-Ce)-alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö)alkylamino, waarin genoemde (Cj-Ce) alkyl substituent desgewenst monogesubsti-tueerd is met oxo, genoemde (Ci-Ce) alkyl of (Ci-Cé) alkoxy 25 substituent ook desgewenst gesubstitueerd is met een tot negen fluoratomen; en elke R4, R5, R6 en R7 onafhankelijk staat voor waterstof, een binding, nitro of halogeen, waarin genoemde binding gesubstitueerd is met T of een partieel verzadigde, 30 volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C12) rechte of vertakte koolstofketen, waarin elke koolstof desgewenst kan worden vervangen door een of twee heteroatomen per koolstofketen, waarin de heteroatomen onafhankelijk 1025839- 9 bestaan uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarin genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesub-stitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogésubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof des-5 gewenst monogesubstitueerd is met oxo of stikstof, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, • genoemde stikstof desgewenst mono- of digesubstitueerd is met waterstof of oxo, en genoemde koolstofketen desgewenst monogesubstitueerd is met T; waarin T staat voor een par-10 tieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot twaalfledige ring, die desgewenst een tot vier heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring die bestaat uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, volle-15 dig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; en genoemde T substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halo-20 geen, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Cx-C$) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C1-C6) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N, N-(Cx-Cg) alkylamino, waarin genoemde (Cx-Cö) alkyl desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy-carbonyl, mo-25 no-N- of di-N,N-(Cx-C6) alkylamino, waarin genoemde (Cx-Cg)-alkyl of (Οχ-Cg)alkoxy substituent desgewenst ook een tot negen fluoratomen bevat; R4 en R5, R5 en R6 en/of R6 en R7 kunnen desgewenst samen worden genomen en kunnen ten minste een ring vormen, 30 die een partieel verzadigde of volledig onverzadigde vier tot achtledige ring is, die desgewenst een tot drie heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, waarin elke door R4 en R5, R5 en R6 en/of R6 en 1025839- 10 R7 gevormde ring desgewenst mono-, di- of trigesubstitu-eerd is met halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Ce) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci~C6) alkoxycarbonyl, 5 mono-N- of di-N,N- (Ci~C6) alkylamino, waarin genoemde (Ci-Cö)alkyl desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci-C6) alkylamino, genoemde (Ci-Cö) alkyl 10 substituent ook desgewenst een tot negen fluoratomen be-vat; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmid-delvoorloper daarvan; met de volgende voorwaarden: 15 a) als er een enkelvoudige binding bestaat tussen C3 en J, en R3 een volledig verzadigde een tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is die aan C4a gesubstitueerd is met V, dan R1 anders is dan C (0) - (Ci-C4) alkyl, desgewenst mono-, di- of tri gesubstitueerd met halogeen 20 en R1 anders is dan C(0)-monocyclische aromatische ring; of b) als er een enkelvoudige binding bestaat tussen C3 en J, en R3 staat voor -C(0)-0-V, en R2 fenyl is, dan R1 anders is dan (Ci-C4) alkyl; en 25 c) als er een dubbele binding bestaat tussen C3 en J, en R2 methyl is, dan R3 anders is dan -CH2-0-V, -CH2-V of -CH2-CH2-V.
Verder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op verbinding die voldoen aan formule II 30 1025839- 11 1 R4 R3 ^5γϋ\ R6/Xi^N^R2 R7 R1
Formule II
waarin 10 R1 staat voor W-X; W staat door carbonyl; X staat voor -O-Y; Y voor elk voorkomen onafhankelijk staat voor (Ci-Cö)-alkyl, desgewenst met een tot negen fluoratomen of genoem- 15 de (Ci-C6)alkyl desgewenst monogesubstitueerd is met Z; waarin Z staat voor een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring, die desgewenst een tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 20 waarin genoemde Z-substituent desgewenst onafhanke lijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, of (C1-C4) alkoxycarbonyl, genoemde (C1-C4) alkyl desgewenst gesubstitueerd is met een tot negen fluoratomen; 25 R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C4) rechte of vertakte een tot zesledige koolstofketen is, waarin elke koolstof, behalve de verbindende koolstof, desgewenst kan zijn vervangen door éen heteroatoom onafhankelijk gekozen uit zuurstof en 30 zwavel en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, ge- 1025839- 12 noemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo; of genoemde R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tot vijfledige ring is met desgewenst een heteroatoom on-5 afhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel; waarin genoemde R2 desgewenst onafhankelijk mono-, di-of trigesubstitueerd is met halogeen of (Ci-Ce) alkoxy; waarin R3 staat voor -CH2NR8R9 of C(0)NR8R9; waarin R8 en R9 onafhankelijk staan voor waterstof of 10 een (C1-C2) rechte koolstofketen, waarin ten minste een van R8 en R9 geen waterstof is, en waarin genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof, anders dan de verbindende koolstof, desgewenst monogesubstitueerd is met hy-15 droxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo en genoemde koolstofketen desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met V3 waarin ofwel R8 dan wel R9 gesubstitueerd is met V3 of zowel R8 als R9 gesubstitueerd zijn met V3; 20 waarin V3 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verza digde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring is, die desgewenst een tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bi-cyclische ring, die bestaat uit twee gecondenseerde parti-' 25 eel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk genomen, desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarin genoemde V3 substituent desgewenst onafhanke-30 lijk mono-, di-, tri-, tetra- of pentagesubstitueerd is met V4, (Cj-Cê) alkyl-V4, C(0)-V4, 0- (C0-C6) alkyl-V4, halogeen, (Ci~C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, ni-tro, cyano, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulf inyl, (C1-C4)- 1025839- 13 alkylsulfonyl, mono-N- of di-N,N-(Cj-Cg)alkylamino, waarin genoemde (Ci-C6)alkyl substituent desgewenst monogesubsti-tueerd is met oxo, waarin genoemde (Ci-Cg)alkylsubsituent desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, genoemde 5 (Ci-C6)alkyl of (Ci~C6) alkoxy substituenten desgewenst gesubstitueerd zijn met een tot negen fluoratomen; waarin V4 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring is met desgewenst een tot twee heteroatomen, onafhankelijk geko-10 zen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring die bestaat uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, onafhankelijk gekozen uit 15 stikstof, zwavel en zuurstof; waarin genoemde V4-substituent desgewenst mono-, di-, tri-, of tetragesubstitueerd is met halogeen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, {Ci-Ce)-alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö)alkylamino, waarin 20 genoemde (Ci-Cg)alkyl substituent desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, genoemde (Ci—Ce) alkyl of (Ci-Ce) alkoxy substituent ook desgewenst gesubstitueerd is met een tot negen fluoratomen; of waarin R8 en R9 samen zijn genomen om een par-25 tieel verzadigde, volledig onverzadigde of volledig onver- ! zadigde drie tot achtledige ring te vormen, die desgewenst een tot drie heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring die bestaat uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, vol-30 ledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ringen, die onafhankelijk desgewenst een tot vier heteroatomen bèvatten, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; 102583S- 14 R4 waterstof is; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, halogeen, T, (Ci-C6) alkoxy of (Οχ-Οε) alkyl, genoemde (Ci-Ce)alk-oxy of (Ci-C6)alkyl desgewenst een tot negen fluoratomen 5 bevatten of genoemde (Ci-Cg) alkoxy of (Ci-Cö) alkyl substi-tuent desgewenst monogesübstitueerd is met T; waarin T een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf tot zesledige ring is, desgewenst met een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen 10 uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarin genoemde T-substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Ci-C$) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (0χ-0ε) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- 15 (Ci-Cö) alkylamino, waarin genoemde (Οχ-Οε) alkyl substituent desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; R7 waterstof is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmiddel-voorloper daarvan.
20 Verder verschaft de onderhavige uitvinding verbindin
gen met formule III
R11 y(R12)n ;ρσχ 0^OR1°
Formule III
30 waarin C3 koolstof is; J koolstof is, waarbij de binding tussen C3 en J een enkelvoudige of dubbele binding is; 102583^- 15 n nul is als de binding tussen C3 en J een dubbele binding is of een als de binding tussen C3 en J een enkelvoudige binding is; R2 (C1-C4)alkyl, cyclopropyl of cyclobutyl is; 5 R5 CF3 is; R6 waterstof is; R10 een volledig verzadigde (C1-C4) rechte of vertakte koolstofketen is; R11 staat voor halogeen, hydroxy, -C (0) (0 (C1-C4) alkyl), 10 -C(0)C(0) (0(Ci-C4)alkyl) , -C (O) NH (0 (C1-C4) alkyl, of -C(0)N( (C1-C4) alkyl) (O (C1-C4) alkyl) ; R12 waterstof of halogeen is, waarbij R11 geen halogeen is als R12 halogeen is;
Of R11 en R12 worden samen genomen om oxo of N2 te vor- 15 men; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmiddel-voorloper daarvan.
Verder verschaft de Onderhavige uitvinding methodes voor het behandelen van atherosclerosis, kransslagader-20 ziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetalipoproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercholesterolemia, hypertri-glyceridemia, familiaire hypercholesterolemia of myocard infarct bij een zoogdier, door toedienen aan een zoogdier, 25 dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een atherosclerosis, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetalipoproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercholesterolemia, hypertri-glyceridemia, familiaire hyperchol-30 esterolemia of myocard infarct behandelende hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding.
1025839- 16
Verder verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische preparaten, die bestaan uit een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van ge-5 noemde verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
Verder verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische preparaten voor de behandeling van atherosclerosis, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaat-10 ziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetalipo-proteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercholesterole-mia, hypertriglyceridemia, familiaire hypercholesterolemia of myocard infarct bij een zoogdier, die een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevatten van een verbinding volgens 15 de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische combinatiepreparaten, die bestaan uit: een the-20 rapeutisch werkzame hoeveelheid van een preparaat dat bestaat uit een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding is; 25 een tweede verbinding, welke tweede verbinding be staat uit een HMG CoA reductase inhibitor, een MTP/Apo B afscheiding inhibitor, een PPAR modulator, een inhibitor voor de wederopname van galzuur, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een cholesterolsynthese-inhibitor, een fibraat, 30 niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionen-uitwisseling hars, een anti-oxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestre-rend middel (bij voorkeur een HMG-CoA reductase inhibitor, 1025839- 17 een PPAR modulator, lovastatine, simvastatine, pravastati-ne, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastati-ne of pitavastatine); en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdun-5 ningsmiddel of drager. Dit preparaat kan worden gebruikt voor de behandeling van de bovengenoemde ziektes, met inbegrip van atherosclerosis.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een samenstel voor het verkrijgen van een therapeutische werking in een 10 zoogdier, dat bestaat uit een verpakking in combinatie van een eerste therapeutisch middel, dat bestaat uit een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, 8, 12 of 13, een geneesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of 15 van genoemde geneesmiddelvoorloper en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede therapeutisch middel dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een HMG CoA reductase inhibitor, een PPAR modulator, een choleste-rolabsorptie-inhibitor, eèn cholesterolsynthese-inhibitor, 20 een fibraat, niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisseling hars, een anti-oxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestrerend middel en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor toediening van ge-25 noemde eerste en tweede middelen voor het verkrijgen van de therapeutische werking.
Men dient te begrijpen, dat zowel de bovenstaande algemene beschrijving als de volgende nadere beschrijving bij wijze van toelichting dienen en alleen ter nadere uit-30 leg en niet beperkend zijn voor de uitvinding zoals vastgelegd in de concluisies.
1025839- 18
Nadere beschrijving van de uitvinding
De onderhavige uitvinding kan gemakkelijker worden begrepen aan de hand van de volgende nadere beschrijving van voorbeelduitvoeringsvormen van de uitvinding en de 5 daarin opgenomen voorbeelden.
Alvorens de onderhavige verbindingen, preparaten en werkwijzen worden beschreven, dient men te begrijpen, dat deze uitvinding niet beperkt is tot specifieke synthetische werkwijzen voor het bereiden, die natuurlijk kunnen 10 variëren. Het zal ook duidelijk zijn dat de hierin gebruikte terminologie alleen maar dient voor het beschrijven van bepaalde uitvoeringsvormen en niet als beperkend is bedoeld.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op de 15 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De zuren,die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de bovengenoemde basisverbindingen volgens deze uitvinding zijn degene die niet-20 giftige zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals het hydro-chloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat, bi-sulfaat, fosfaat, zuur fosfaat, acetaat, lactaat, citraat, Zuur citraat, tartraat, bitartraat, succinaat, maleaat, 25 fumaraat, benzeensulfonaat, saccharaat, benzoaat, methaan-sulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p-tolueen-sulfonaat en pamoaat (d.w.z. 1,1' -methyleen-di(2-hydroxy- 3-naftoaat)) zouten.
De uitvinding heeft ook betrekking op baseadditiezou-30 ten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De chemische basen die gebruikt kunnen worden als reactie-deelnemers voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare basezouten van die verbindingen volgens de uitvinding, 1025839- 19 die zuur van aard zijn, zijn dezulke die niet-giftige ba-sezouten vormen met dergelijke verbindingen. Dergelijke niet-giftige basezouten zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot, die afgeleid van zulke farmacologisch aan-5 vaardbare kationen, zoals alkalimetaal kationen (b.v. kalium en natrium) en aardalkalimetaal kationen (b.v. calcium en magnesium), ammonium of wateroplosbare amineadditie-zouten, zoals N-methylglucamine-(meglumine), en de korte keten alkanolammonium en andere basezouten van farmacolo-10 gisch aanvaardbare organische aminen.
Het zal de door'sneechemicus duidelijk zijn, dat bepaalde verbindingen volgens deze uitvinding een of meer atomen kunnen bevatten, die in een bepaalde stereochemi-sche of geometrische configuratie kunnen zijn, die aanlei-15 ding geven tot stereoisomeren en configuratieisomeren. Al dergelijke isomeren en mengsels daarvan vallen binnen het kader van deze uitvinding. Hydraten en solvaten van de verbindingen volgens deze uitvinding behoren daar ook toe.
Als de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 20 twee of meer stereogene centra bevatten en de absolute of relatieve stereochemie in de naam wordt gegeven, hebben de aanduidingen R en S respectievelijk betrekking op elk ste-reogeen centrum in oplopende numerieke volgorde (1, 2, 3, enz;) volgens de gebruikelijke IUPAC nummeringschema's 25 voor elk molecule. Als de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een of meer stereogene centra bevatten en geen stereochemie wordt aangegeven in de structuurnaam, wordt bedoeld dat de naam of structuur bedoeld is alle vormen van de verbinding te omvatten, met inbegrip van de 30 racemische vorm.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefi-neachtige dubbele bindingen bevatten. Als dergelijke bindingen aanwezig zijn, bestaan de verbindingen volgens de 1025839- 20 uitvinding als cis en trans configuraties en als mengsels daarvan. De uitdrukking "cis" heeft betrekking op de oriëntatie van twee substituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (ofwel beide "boven" of beide 5 "onder"). Overeenkomstig heeft de uitdrukking "trans" betrekking op de oriëntatie van twee substituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (de substituenten bevinden zich aan tegenovergestelde zijden van de ring).
10 Alfa en Bèta geven de oriëntatie aan van een substi- tuent ten opzicht van het vlak van de ring. Bèta is boven het vlak van de ring en Alfa is onder het vlak van de ring.
De uitvinding heeft ook betrekking op met isotopen 15 gemerkte verbindingen, die identiek zijn met die beschreven door formules I en II, behoudens het feit dat een of meer atomen vervangen zijn door een of meer atomen met een bepaald atoomgewicht of massagetal. Voorbeelden van isotopen, die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens 20 deze uitvinding zijn onder meer isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, en 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, ge-neesmiddelvoorlopers daarvan, en farmaceutisch aanvaardba-25 re zouten van de verbindingen of van de geneesmiddelvoor-lopers, die de bovengenoemde isotopen en/of andere isotopen bevatte, vallen binnen het kader van deze uitvinding. Bepaalde isotopisch gemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die, waarin radioactie-30 ve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of substraat weefselverdelingproeven. Getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z. 14C) isoto- 1025839- 21 pen verdienen in het bijzonder de voorkeur wegens hun gemakkelijke bereiding en opspoorbaarheid.
Verder kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deu-terium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen ver-5 schaffen als gevolg van grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in-vivo halfwaardetijd of verlaagde doseringsbehoefte en kan derhalve in sommige gevallen de voorkeur verdienen. Met isotopen gemerkte verbindingen volgens deze uitvinding en geneesmiddelvoorlopers daarvan 10 kunnen gewoonlijk worden bereid door de procedures uit te voeren, die worden beschreven in de schema's en/of in de onderstaande Voorbeelden, door een gemakkelijk beschikbare met isotopen gemerkte reactiedeelnemer te gebruiken in plaats van een niet met isotopen gemerkte reactiedeelne-15 mer.
In deze beschrijving en in de navolgende conclusies wordt verwezen naar een aantal uitdrukkingen, die worden gedefinieerd de volgende betekenis te hebben: zoals hierin gebruikt wordt met de uitdrukking zoog-20 dieren bedoeld te verwijzen naar alle zoogdieren, die CETP in hun plasma hebben, bijvoorbeeld konijnen en primaten, zoals apen en mensen, met inbegrip van mannetjes en vrouwtjes. Bepaalde andere zoogdieren, b.v. honden, katten, vee, geiten, schapen en paarden, hebben geen CETP in hun 25 plasma en zijn hierin derhalve niet inbegrepen.
De uitdrukking "behandelen", "behandel" of"behandeling" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op preventieve (b.v. profylactische) en palliatieve behandeling.
30 Onder "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt verstaan dat de drager, verdunningsmiddel, excipiënten, en/of zouten verenigbaar moeten zijn met de andere bestanddelen van de 1025839- 22 formulering, en niet schadelijk zijn voor de recipiënt daarvan.
"Verbindingen" indien hierin gebruikt omvat elke farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variatie, met inbegrip 5 van structuurisomeren (b.v. cis en trans isomeren), race-mische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren, alsmede solvaten, hydraten, isomorfen, polymor-fen, tautomeren, esters, zoutvormen, en geneesmiddelvoor-lopers. Onder "tautomeren" worden verstaan chemische ver-10 bindingen die kunnen voorkomen in twee of meer vormen met verschillende structuur (isomeren) in evenwicht, waarbij de vormen gewoonlijk verschillen in de plaats van een waterstofatoom. Er kunnen verschillende vormen van tautome-rie optreden, met inbegrip van keto-enol, ring-keten en 15 ring-ring tautomerie. De uitdrukking "geneesmiddelvoorlo-per" heeft betrekking op verbindingen, die geneesmiddel-voorlopers zijn, die na toediening het geneesmiddel in vi-vo vrijmaken via een of ander chemisch of fysiologisch proces (b.v. een geneesmiddelvoorloper, die als hij op de 20 fysiologische pH is gebracht of door enzym werking wordt omgezet in de geneesmiddelvorm). Voorbeeld geneesmiddel-voorlopers geven bij splitsing het overeenkomstige vrije zuur af, en tot dergelijke hydrolyseerbare estervormende resten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvin-25 ding behoren, maar zijn niet beperkt tot, die met een car-boxylgroep waarin de vrije waterstof is vervangen door (C1-C4)alkyl, (C2-C7)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)-ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy) -ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyl-oxy-30 methyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyl- oxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxy-carbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxy-carbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N- 1025839- 23 (alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N, N-(C1-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethyl-aminoethyl), carbamoyl-(Ci-C2) alkyl, N, N-di (Ci-C2) alkyl-5 carbamoyl-(Ci-C2)alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of mor-folino (C2-C3) alkyl.
De volgende alinea's beschrijven bij wijze van voorbeeld ring of ringen voor de hierin aanwezige algemene ringbeschrijvingen.
10 Voorbeelden van vijf tot zesledige aromatische rin gen, desgewenst met een of twee heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, zijn onder meer fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl,isothiazolyl, pyridinyl, 15 pyridiazinyl, pyrimidinyl en pyrazinyl.
Voorbeelden van partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf tot achtledige ringen, die desgewenst een tot vier heteroatomen bevatten, die onafhankelijk zijn gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, 20 zijn onder meer cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en cyclooctyl en fenyl. Verdere voorbeelden van vijfledige ringen zijn onder meer 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrol-inyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolidin-25 yl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 3H-l,2-oxa-thiolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxa-diazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tri-azolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2,3,5-30 oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl en 1,3-oxathiolyl.
1025839- 24
Verdere voorbeelden van zesledige ringen zijn onder meer 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, 1,4-di-thianyl, thiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyra-5 zinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1.2.3- triazinyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H- 1.3- oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxa-thiazinyl, 1,4-oxazinyl,o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5- 10 oxathiaznyl, 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl en 1,3,5,2-oxadiazinyl.
Verder zijn voorbeelden van zevenledige ringen onder meer azepinyl, oxepinyl, en tiepinyl.
Verder zijn voorbeelden van achtledige ringen 15 onder meer cyclooctyl, cyclooctenyl en cyclooctadienyl.
Voorbeelden van bicyclische ringen die bestaan uit twee gecondenseerde partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf of zesledige ringen, die onafhankelijk genomen, desgewenst een tot vier hetero-20 atomen, onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, bevatten^ zijn onder meer indolizinyl, indolyl, isöindolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-isoindolyl, indolinyl, cyclo-penta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, iso-benzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, lH-indazol-25 yl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzthiazo-lyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochonolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, isoindenyl, naftyl, te-tralinyl, decalinyl, H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)-30 pyridinyl, pyrido(3,2-b)-pyridinyl, pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, lH-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl en 4H-1,4-benzoxazinyl.
1025839- 25
Onder "alkyleen" wordt verstaan verzadigde koolwaterstof (rechte keten of vertakt), waarin een waterstofatoom van elk van twee naburige koolstofatomen is verwijderd. Voorbeelden van dergelijke groepen (aangenomen dat de aan-5 gegeven lengte het bepaalde voorbeeld omvat) zijn methy-leen, ethyleen, propyleen, butyleen, pentyleen, hexyleen, heptyleen).
Onder "halo" of "halogeen" wordt verstaan chloor, broom, jood, fluor.
10 Onder "alkyl" wordt verstaan rechte keten verzadigde koolwaterstof of vertakte keten verzadigde koolwaterstof. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen (aangenomen dat de aangegeven lengte het bepaalde voorbeeld omvat) zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, tert.-15 butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, iso-hexyl, heptyl en octyl.
"Alkenyl" zoals hierin gebruikt kan lineair of vertakt zijn en kan ook cyclisch zijn (b.v.cyclobutenyl, cy-20 clopentenyl, cyclohexenyl) of bicyclisch of bevat cyclische groepen. Ze bevatten 1-3 koolstof-koolstof dubbele bindingen, die cis of trans kunnen staan.
Onder "alkoxy" wordt verstaan rechte keten verzadigde alkyl of vertakte keten verzadigde alkyl, gebonden via een 25 oxy. Voorbeelden van dergelijke alkoxygroepen (aangenomen dat de aangegeven lengte het bepaalde voorbeeld omvat) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu-toxy, tert.butox, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tert.-pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.
30 Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "mono-N-" of "di-N,N-(Ci-Cx) alkyl" heeft betrekking op de (Ci-Cx)-alkylgroep onafhankelijk genomen, als het de di-N,N-(Ci~Cx)-alkyl is (x heeft betrekking op gehele getallen).
1025839- 26
Verwijzingen (b.v. conclusie l)naar "genoemde koolstof" in de zin "genoemde koolstof is desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hy-5 droxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo" hebben betrekking op elke koolstof in de koolstofketen, met inbegrip van de verbindende koolstof.
Verwijzingen naar een "stikstof... digesubstitueerd met oxo" hierin (b.v. conclusie 1) hebben betrekking op een 10 eindstandige stikstof die een nitrofunctionaliteit is.
Men dient te begrijpen, dat als een carbocyclische of heterocycliche groep gebonden of op andere wijze bevestigd kan zijn aan een aangegeven substraat via verschillende ringatomen, zonder dat een bepaald bevestigingspunt wordt 15 aangegeven, dan worden alle mogelijke punten bedoeld, of dat nu is via een koolstofatoom of bijvoorbeeld een driewaardig stikstofatoom. Bijvoorbeeld betekent de uitdrukking "pyridyl" 2-, 3-, of 4-pyridyl, de uitdrukking "thie-nyl" betekent 2- of 3-thienyl, enzovoort.
20 DTT betekent dithiothreitol, DMSO betekent dimethyl- sulfoxide, EDTA betekent ethyleendiaminetetraazijnzuur.
Zoals hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "reac-tie-inert oplosmiddel" en "inert oplosmiddel" betrekking op een oplosmiddel of een mengsel daarvan, dat geen wis-25 selwerking vertoont met uitgangsmaterialen, reactiedeelne-mers, tussenproducten of producten op een manier, die een nadelige invloed heeft op de opbrengst van het gewenste product.
In een uitvoeringsvorm van formule I verbindingen 30 volgens de onderhavige uitvinding, is J koolstof; staat R1 voor W-X; staat W voor carbonyl; 1025839- 27 staat X voor O-Y; Y is voor elk voorkomen onafhankelijk (Ci-Cö) alkyl, waarbij elke (Ci-Ce) alkyl desgewenst een tot negen fluora-tomen bevat, of genoemde (C1-C6) alkyl desgewenst monogesub-5 stitueerd is met Z; waarin Z een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring is met desgewenst een tot twee heteroatomen, die onafhankelijk zijn gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 10 waarin genoemde Z substituent desgewenst onafhanke lijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Cx-C4) alkyl (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyano, oxo of (C1-C4) alkyloxycarbonyl, waarbij genoemde (C1-C4) alkyl of (C1-C4)alkoxy desgewenst gesubstitueerd is met een tot 15 negen fluoratomen; R2 bèta staat en een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C4) rechte of vertakte koolstofketen is, waarin elke koolstof, anders dan de verbindende koolstof, desgewenst vervangen kan zijn 20 door een heteroatoom, onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel, waarin genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo of hydroxy, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesub-25 stitueerd is met oxo; of genoemde R2 partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot vijfledige ring is met desgewenst een heteroatoom onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel; waarin genoemde R2 ring desgewenst onafhankelijk mono-30 , di- of trigesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Cx- Cö) alkyl (C\-Ce) alkoxy, amino, nitro, (Ci— C4)alkyloxycarbonyl of carboxy; 1025839- 28 waarin R3 staat voor een volledig verzadigde, partieel of volledig onverzadigde een tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen, waarin elke koolstof anders dan C4a desgewenst vervangen kan zijn door een heteroatoom gekozen 5 uit zuurstof, zwavel en stikstof, en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst mono-gesub-stitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst mo-nogesubstitueerd is met cyano, genoemde koolstof desge-10 wenst monogesubstitueerd is met oxo of stikstof, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueeerd is met waterstof of oxo, en genoemde koolstofketen desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met V aan C4a of aan de R3 koolstof naast C4a; V staat voor een drie, vier, vijf of 15 zesledige partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde ring met desgewenst een tot drie hete-roatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, zodanig dat V geen imidazolyl of een volledig verzadigde heterocyclische stikstofhoudende ring is, waar-20 in de stikstof van de ring verbonden is met de R3 groep; waarin genoemde V ring desgewenst onafhankelijk mono-, di-, tri-, tetra- of pentagesubstitueerd is met halogeen, (Ci-Cö) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6)alkoxycarbonyl, nitro, cyano of oxo, waarin genoemde 25 (C1-C6) alkyl of (Cx-Cö) alkoxy substituent desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; R4 waterstof is; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, halogeen, T, (Ci-C6) alkoxy of (0χ-0β) alkyl, waarin genoemde (Cx-30 Cö) alkoxy of (Ci-Cö) alkyl substituent desgewenst monogesubstitueerd zijn met T; waarin genoemde T een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf tot zesledige 1025839- 29 ring is, die desgewenst een tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarin genoemde T substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Ci-5 C6)alkyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö) alkylamino, waarin genoemde (Ci-Cg)alkyl of (Ci-Cë) alkoxy substituent desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; en R7 waterstof is.
10 In een andere uitvoeringsvorm van formule I verbin dingen volgens de onderhavige uitvinding
In een verdere uitvoeringsvorm van formule I verbindingen volgens de onderhavige uitvinding staat Y voor methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl of 15 tert.butyl; R2 staat voor methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl of cyclobutyl; R3 staat voor -C(0)-V, -C(OH) (C(O)OCH3) (V) , -CH(F)(V), -CF2(V), -CH(OCH3> (V) , -CH(C(0)0CH3) (V) , -CH(CN)(V), 20 -CH (OH) (V) , -CH2(V), -CH(NH2)(V), -CH (NH (CH3) ) (V) , -CH(NH(CH3) ) (V) , -CH(C(0)NH2) (V) , -CH(CH2OH) (V) , -CH(CH2OCH3) (V) , -CH(CH20C(0)CH3)V, -CH(CH2F)V of -CH (CH2NH2) V; en V staat voor fenyl desgewenst onafhankelijk mono-, 25 di- of trigesubstitueerd met halogeen, nitro of (Ci- C2)alkyl, waarin genoemde (Ci-C2)alkyl desgewenst een tot vijf fluoratomen bevat; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, methyl, methoxy of chloor; waarbij genoemde methoxy desge-30 wenst een tot drie fluoratomen bevat, genoemde methyl desgewenst een tot drie fluoratomen bevat.
In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding bevatten formule I verbindingen substituenten, waarbij 1025839- 30 Y voor ethyl is; R2 staat voor ethyl of methyl; R3 staat voor (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl; (3,5-bis- (trifluormethyl.) -fenyl) -5 methoxycarbonylmethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-cyanomethyl; 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-hydroxymethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl)-fluormethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-difluormethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl); 10 (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenylcarbamoyl)-methyl; amino- (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-methyl; (3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl)-methylaminemethyl; 1-(3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl)-2-aminoethyl; 1-(3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl) -2-fluor-ethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-15 fenyl)-2-methoxyethyl; 1-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethyl; of 2-acetoxy-l-(3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl)-ethyl; R5 staat voor methoxy of trifluormethyl; en R6 staat voor waterstof of methoxy.
20 In een andere uitvoeringsvorm van verbindingen met formule I is de binding tussen C3 en J een enkelvoudige binding.
In nog een andere uitvoeringsvorm van verbindingen met formule I is de binding tussen C3 en J een dubbele 25 binding.
In een andere uitvoeringsvorm worden de verbindingen met formule I gekozen uit: {R,R,S)-4-[Amino-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl) -methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-30 1-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[Amino-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinoline-1-carbonzure ethylester; 1025839- 31 [R,R)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-methyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl-aminomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-5 chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,R)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-10 methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 15 (R/-S/R) -4- [ (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl) -hydroxy- methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-20 2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-25 methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R/.S,R) -4- [ (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 30 (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy- methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 32 (£,£,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]- 2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; {R,R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-5 methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-15 chinoline-l-carbonzure ethylester; {R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[2-acetoxy-l-(3,5-bis-trifluormethyl-20 fenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[2-acetoxy-l-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzurë ethylester; 25 (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-fluor- ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (i?,S,S) -4- [ (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -2-fluor-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-30 1-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-amino-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; 1025839- 33 (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-amino-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; [R,R)-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-5 carbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (RfS)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)- methoxycarbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-t(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycarbonylmethyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-15 chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)cyano-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-20 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; 25 (R,R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1- carbonzure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure 30 ethylester; (RrR)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]- 2- ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 34 (R,S)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R)-4-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-6,7-dimethoxy] 5 2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-fluor-me-thyl] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2iï-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 {R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-fluor- methyl] -6, 7-dirriethoxy^2-methyl-3, 4-dihydro-2ii-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-fluor-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2ff-chinoline-l-15 carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-fluor-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6-20 trifluormethyl-3,4-dihydró-2tf-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2tf-chinoline-l-carbonzure ethylester; 25 {R,R,R)-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-hydroxy- methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzüre ethylester; 1025 8 3,9- 35 (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-5 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinoline-1-carbonzure ethylester; 10 (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (R,R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinoline- 15 1-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmid-delvoorloper daarvan.
In een verdere uitvoeringsvorm van verbindingen met formule I volgens de onderhavige uitvinding 20 is J stikstof; is de binding tussen C3 en J een enkelvoudige binding; .
staat R1 voor W-X; is W carbonyl; 25 staat X voor O-Y; is Y voor elk voorkomen onafhankelijk (Ci~C6)alkyl, waarbij genoemde (Cx-Cö) alkyl desgewenst een tot negen flu-oratomen bevat, of genoemde (Cx-C6) alkyl desgewenst monoge-substitueerd is met Z; 30 waarin Z een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring is met desgewenst een tot twee heteroatomen, die onafhankelijk zijn gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 1025839- 36 waarin genoemde Z substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Ci-C^Jalkyl (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyano, oxo of (C1-C4) alkyloxycarbonyl, waarbij genoemde (Ci-C4)alkyl 5 of (C1-C4)alkoxy desgewenst gesubstitueerd is met een tot negen fluoratomen; R2 staat voor eén partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C4) rechte of vertakte koolstofketen, waarin elke koolstof, anders dan de verbin-10 dende koolstof, desgewenst vervangen kan zijn door een he-teroatoom, onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel, waarin genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstofketen desgewenst monogesubstitueerd is met oxo, ge-15 noemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hy-droxy, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitu-eerd is met oxo; of genoemde R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot vijfledige ring is met desgewenst een heteroatoom onafhan-20 kelijk gekozen uit zuurstof en zwavel; waarin genoemde R2 ring desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Ci-Cê)alkoxy, amino, nitro, (C1-C4)alkyloxycarbonyl of carboxy; waarin R3 staat voor een volledig verzadigde, partieel 25 of volledig onverzadigde een tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen, waarin elke koolstof anders dan C4a of de R3 koolstof naast C4a desgewenst vervangen kan zijn door een heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, 30 di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof, anders dan C4a desgewenst mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met cyano, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitu- 102583$- 37 eerd is met oxo of stikstof, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueeerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst monogesubstitueerd is met waterstof of oxo, en genoemde koolstofketen desgewenst mono-, di- of trigesub-5 stitueerd is met V aan C4a of aan de R3 koolstof naast C4a; V staat voor een vijf of zesledige partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde ring met desgewenst een tot drie heteroatomen, onafhankelijk geko-10 zen uit zuurstof, zwavel en stikstof, zodanig dat V geen imidazolyl of een volledig verzadigde heterocyclische stikstofhoudende ring is, waarin de stikstof van de ring verbonden is met de R3 groep; waarin genoemde V ring desgewenst onafhankelijk mono-15 , di-, tri-, tetra- of pentagesubstitueerd is met halo geen, (Ci-C6)alkyl, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (Ci-Cö) -alkoxy-carbonyl, nitro, cyano of oxo, waarin genoemde (Ci-C6)alkyl of (C1-C6)alkoxy substituent desgewenst een tot negen flu-oratomen bevat; 20 R4 waterstof is; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, halogeen, T, (Ci-Cö) alkoxy of (Ci-Cö) alkyl, waarin genoemde (Ci-Cg) alkoxy of (Ci-C6)alkyl substituent desgewenst monogesubstitueerd zijn mét T; 25 waarin genoemde T een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf tot zesledige ring is, die desgewenst een tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarin genoemde T substituent desgewenst onafhanke-30 lijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Cj-C6) alkyl, hydroxy, (Ci—C6) alkoxy, (Ci-C4) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci- 1025839- 38 Cê) alkylamino, waarin genoemde (Ci-Cö) alkyl of (Ci-C6) alkoxy substituent desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; en R7 waterstof is.
In een verdere uitvoeringsvorm van verbindingen met 5 formule I volgens de onderhavige uitvinding staat Y voor (C1-C4) alkyl, waarbij genoemde (C1-C4)-alkyl desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; R2 staat voor (C1-C4)alkyl, cyclopropyl of cyclobutyl; R3 staat voor -C(0)-V, -CH (C (0) 0 {C1-C3) alkyl) (V) , of -10 CH (CN) (V) ; V staat vóór fenyl desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd met halogeen, (Ci-Cö)alkyl, hy-droxy, (Ci-C6) alkoxy, nitro, cyano of oxo, waarin genoemde (C1-C6)alkyl substituent desgewenst een tot negen fluorato-15 men bevat; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, halogeen, (C1-C3) alkoxy of (C1-C6) alkyl, waarin genoemde (Ci-C3)alkoxy desgewenst een tot negen halogeenatomen bevat, genoemde (Cj-Ce)alkyl desgewenst een tot zeven fluoratomen 20 bevat; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In een verdere uitvoeringsvorm van verbindingen met formule I volgens de onderhavige uitvinding staat Y voor methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl of 25 tert.butyl; R2 staat voor methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl of cyclobutyl; R3 staat voor 3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl, (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-methyl, of (3,5-bis-tri-30 fluormethyl-fenyl)-methoxycarbonylmethyl; R5 staat voor methyl of trifluormethyl; R6 staat voor waterstof of methyl.
1025839- 39
In nog een andere uitvoeringsvorm van formule I verbindingen wordt de verbinding gekozen uit {R)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-2- ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-5 ter; (R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-methyl]-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (.R,S) -4- [ (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -cyano-10 methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2tf-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (i?,.R) -4- [ (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; 15 {R/S)-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy- carbonylmethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (R,R)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-20 chinoxaline-l-carbonzure methylester; (R,S) -4- (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure methylester; (R,R)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-25 carbonylmethl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; (R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; 30 (J?,i?) -4- [ (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxy- carbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 40 (R,S)-4-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmid-5 delvoorloper daarvan.
Bovendien heeft een uitvoeringsvorm van de uitvinding betrekking op een methode voor het behandelen van athero-sclerosis, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hy-10 perbetalipoproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercho-lesterolemia, hypertriglyceridemia, familiaire hypercho-lesterolemia of myocard infarct bij een zoogdier, door toedienen aan een zoogdier, dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een atherosclerosis, kransslagaderziekte, 15 coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetalipoproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercholesterolemia, hypertri-glyceri-demia, familiaire hypercholesterolemia of myocard infarct behandelende hoeveelheid van een verbinding met formule I 20 of II, een geneesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddelvoorloper.
In een andere uitvoeringsvorm wordt atherosclerosis behandeld.
25 In een andere uitvoeringsvorm wordt perifere vaat ziekte behandeld;
In een andere uitvoeringsvorm wordt dyslipidemia behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm wordt hyperbetalipopro-30 teïnemia behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm wordt hypoalfalipoproteïnemia behandeld.
1025839- 41
In een andere uitvoeringsvorm wordt familiaire hyper-cholesterolemia behandeld;
In een andere uitvoeringsvorm wordt kransslagader-ziektè behandeld.
5 In een andere uitvoeringsvorm wordt myocard infarct behandeld.
Verder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding met formule I of 10 II, een geneesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddelvoorloper, en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
In een uitvoeringsvorm is de onderhavige uitvinding 15 een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van atherosclerosis kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetalipoproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hyper-cholesterolemia, hypertriglyceridemia, familiaire hyper-20 cholesterolemia of myocard infarct in een zoogdier, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding met formule I of II, een genéesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddelvoorloper, 25 en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
In een andere uitvoeringsvorm is de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van atherosclerosis in een zoogdier, dat een atherosclero-30 sis behandelende hoeveelheid bevat van een verbinding met formule I of II, een geneesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of j 1025839' 42 van genoemde geneesmiddelvoorloper, en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een farmaceutisch combinatiepreparaat, dat be-5 staat uit: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een preparaat, dat: een eerste verbinding bevat, die een verbinding is met formule I of II, een geneesmiddelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddelvoorloper; 10 een tweede verbinding, welke tweede verbinding een HMG CoA reductase inhibitor, een MTP/Apo B afscheiding inhibitor, een PPAR modulator, een inhibitor voor de wederopname van galzuur, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een choleste-rolsynthese-inhibitor, een fibraat, niacine, vertraagd af-15 gegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastati-ne, een ionenuitwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestrerend middel; en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, oplosmiddel of drager.
In een andere uitvoeringvorm bestaat de onderhavige 20 uitvinding uit een farmaceutisch combinatiepreparaat, waarin de tweede verbinding een HMG CoA reductase inhibitor of een PPAR modulator is.
In een andere uitvoeringsvorm bestaat de onderhavige uitvinding uit een farmaceutisch combinatiepreparaat, 25 waarin de tweede verbinding lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine is.
In nog een verdere uitvoeringsvorm bestaat de onderhavige uitvinding uit een farmaceutisch combinatieprepa-30 raat, dat verder een cholesterolabsorptie inhibitor bevat. In een andere uitvoeringsvorm is de cholesterolabsorptie inhibitor ezetimibe.
1025839- 43
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft een methode voor het behandelen van atherosclerosis in een zoogdier, die bestaat uit het toedienen aan een zoogdier, dat behoefte heeft aan behande-5 ling daarvan, van: een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding is met formule (I), een genees-middelvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddel-voorloper; en een tweede verbinding, welke tweede verbin-10 ding een HMG CoA reductase inhibitor, een PPAR modulator, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een cholesterol.synthe-se-inhibitor, een fibraat, niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibi-15 tor of een galzuur sekwestrerend middel is; waarin de hoeveelheid van genoemde eerste en tweede verbinding resulteert in een therapeutische werking.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een methode voor het behandelen van atheroscle-20 rosis, waarin de tweede verbinding een HMG CoA reductase inhibitor of een PPAR modulator is.
In een andere uitvoeringsvorm bestaat de onderhavige uitvinding uit een methode voor het behandelen van atherosclerosis, waarin de tweede verbinding lovastatine, simva-25 statine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, riva-statine, rosuvastatine of pitavastatine is.
In een andere uitvoeringsvorm bestaat de onderhavige uitvinding uit een methode voor het behandelen van atherosclerosis, waarin de methode verder bestaat uit het toe-30 dienen van een cholesterolabsorptie inhibitor. In nog een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding is de cholesterolabsorptie inhibitor ezetimibe.
1025839- 44
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding betreft een samenstel voor het verkrijgen van een therapeutische werking in een zoogdier, die bestaat uit in combinatie verpakt: een eerste therapeutisch middel, dat 5 een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding volgens conclusie 1, 8, 12 of 13, een geneesmid-delvoorloper daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde geneesmiddel-voorloper, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een 10 tweede therapeutisch middel, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een HMG CoA reductase inhibitor, een PPAR modulator, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een cholesterolsynthese-inhibitor, een fibraat, niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en 15 lovastatine, een ionenuitwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestrerend middel en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor toediening van genoemde eerste en tweede middelen voor het verkrijgen van de therapeutische werking.
20 In een andere uitvoeringsvorm bestaat de onderhavige uitvinding uit een samenstel, waarin genoemde tweede verbinding een HMG CoA reductase inhibitor of een PPAR modulator is.
In nog een andere uitvoeringsvorm bestaat de onderha-25 vige uitvinding uit een samenstel, waarin genoemde tweede verbinding lovastatine, simvastatine, privastatine, flu-vastatine, atorvastatine, rivastatine of pitavastatine is.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een samenstel, dat verder een cholesterolab-30 sorptie-inhibitor bevat. In een andere uitvoeringsvorm is de cholesterolabsorptie-inhibitor ezetimibe.
Specifieke verbindingen met formule III zijn onder meer: 1025839- 45 2-Ethyl-4-jood-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 2-Ethyl-4-jood-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 5 4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester; 4-Broom-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 4-Diazo-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-10 chinoline-l-carbonzure ethylester; 4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1,4-dicarbonzure-l-ethylester-4-methylester; 2-Ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1.4- dicarbonzure-l-ethylester-4-methylester; 15 2-Ethyl-4-(methoxymethylcarbamoyl)-6-trifluormethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 2-Ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l,4-dicarbon-zure-l-ethylester-4-methylester; 4-Chloor-2-ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-tri-20 fluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 2-Ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 4-Diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 25 6,7^Dimethoxy-4-methoxykoolstofcarbonyl-2-methyl-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester; 6.7- Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure-l-ethylester-4-methylester; 6.7- Dimethoxy-4-(methoxymethylcarbamoyl)-2-methyl- 30 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 46 2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure methylester; 5 2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure methylester; 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 1-propylester; 2-Ethyl-4-oxö-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-10 chinoline-l-carbonzure 1-propylester; 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 2-propylester; 2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 2-propylester; 15 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure tert.butylester; 2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure tert.butylester; en 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-20 chinoline-1,4-dicarbonzure-l-ethylester-4-methylester.
Gewoonlijk kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden bereid met werkwijzen, waaronder werkwijzen, die overeenkomen met uit de chemie bekende, in het bijzonder in het licht van de hierin voorkomende beschrij-25 ving. Bepaalde werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding worden verschaft als verdere kenmerken van de uitvinding en worden toegelicht door de volgende reactieschema's. Andere werkwijzen worden beschreven in het experimentele gedeelte. Overeenkomstige 30 werkwijzen worden beschreven in de volgende US- : octrooischriften, die in hun geheel door verwijzing hierin zijn opgenomen; US-A-6.140.342, US-A-6.362.198, US-A-6.147.090, US-A-6.395.751, US-A-6.147.089, US-A-6.310.075, fl0258oy-
Al US-A-6.197.786, US-A-6.140.343, US-A-6.489.478 en internationale publicatie nr. WO 00/17164.
De hierin beschreven reactieschema's zijn bedoeld om een algemene beschrijving te verschaffen van dé methodiek, 5 die wordt gebruikt bij de bereiding van vele van de gegeven Voorbeelden. Het zal echter uit de nadere beschrijvingen die in het Experimentele gedeelte worden gegeven duidelijk zijn, dat de gebruikte bereidingswijzen zich verder uitstrekken dan de hierin beschreven algemene procedures.
10 Er wordt in het bijzonder opgemerkt, dat de volgens deze Schema's bereide verbindingen verder kunnen worden.gemodificeerd om nieuwe Voorbeelden te verschaffen binnen het kader van deze uitvinding. Bijvoorbeeld kan een esterfunc-tionaliteit verder tot reactie worden gebracht met gebruik 15 van de vakman bekende procedures waardoor een andere ester, een amide, een carbinol of een keton wordt verkregen.
SCHEMA 1 20 25 30 1025839- i 48 r4 o R4 nnh2 R4 jj2 i R\AYk _XVVS _^5νγ\ KCOL j 5 Κ®ΑΧΝΑρ2 peM^R, r6X|XXr2 r7 R1 R7 R1 R7 R1 i IX VIII VI i 4 V D4 L\£>° !
f K L0 5 f T
r6JsXnAr2 r«Mn^r2 ’ ; 10 . R7 R1 . R7 R1 ' vu Nv v \ ' M ^ \l Y L o . f K>o , f κ km f r
ReJvXNYR2 RB^f^N^R2 ReXjX|XR2 2¾ R7 R1 R7 R1 χ R7. R1 xiii X" / *'
i i X
M L* V / 4l y x3c° 5^*yyoh' *ni~
ReAXNIR2 ReXANAR2 r6X^n^r2 20 t fci R7 R1 R7 R1
XIV X IV
I J I
Ho l v k y
R4 V° R4 V R4 Y
R Vil R ΎΤΊ -_R lïi i R6XfXN'^'R2 R6XjXN^R2 R'-'y'pR2 R7 R1 R7 R1 R7 R1 XV II Hl SCHEMA 1
Volgens reactieschema 1 kunnen de gewenste ver-30 bindingen, waarin J koolstof is, de desgewenste dubbele binding ontbreekt, R3 een groep CH(V)(L) is, waarin L een (Ci-Ce) alkoxycarbonylgroep is en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn (weergegeven in Schema 1 als 1025839- 49 formule II verbindingen) kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige Schema 1, formule III verbindingen door reductie van de dubbele binding of L staat voor R3, zoals hierin gedefinieerd.
5 Dit kan worden bereikt door hydrogeneren in een onder de reactie omstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijnzuur met een katalysator, zoals palladium of rhodium op koolstof onder een waterstofdruk, die 1,05- 3,5 kg/cm2 (15-50 psi) gedurende 2-24 uur, of door over-10 dracht hydrogenering met gebruik van ammoniumformiaat in methanol onder terugvloeiing in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op koolstof, in een onder de re-actieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 80°C, karakte-15 ristiek 25°C tot 60°C. Deze werkwijze voor het bereiden van deze bepaalde formule I verbindingen verschaft karakteristiek een overmaat van die stereoisomeren, waarin de groepen R2 en R3 cis staan ten opzichte van elkaar;
De gewenste formule III verbindingen, waarin L, V, R1, 20 R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen wor den bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule IV verbindingen door verwijdering van de hydroxygroep. Dit kan worden bereikt door behandeling met een chloreringsmiddel, zoals fosfor(III)chloride 25 of thionylchloride in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethyl-amine of 2,6-di-tert.butyl-4-methyl-pyridine bevat, bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek bij 30 kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur. Het zo gevormde chloorderivaat wordt dan behandeld met een fijn verdeeld metaal, zoals zink, in aanwezigheid van een zuur of een mengsel van zuren, zoals azijnzuur of zoutzuur, in een ge- 1025839- 50 schikt oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zoals methanol, water of tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen 25°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, om het gewenste product met formule III te verschaffen.
5 De gewenste formule IV verbindingen waarin L een (C1-C6) alkoxycarbonylgroep is en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule V verbindingen door reactie met een geschikt organo-10 metaalderivaat van de V-groep zoals een magnesium- of li-thiumderivaat, dat op zijn beurt is bereid uit een verbinding V-halogeen, waarin halogeen staat voor een chloor, broom of joodatoom, met gebruik van de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld zoals beschreven in L.A. Paquet-15 te(Ed.), Encyclopedia of Reagents for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt onder de reactieom-standigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethyl ether bij een temperatuur tussen -78°C tot 25°C, 20 karakteristiek -78°C, om het gewenste product met formule V te verschaffen.
De gewenste formule V verbindingen, waarin L staat voor een (Ci—C6) alkoxycarbonylgroep en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid uit de 25 overeenkomstige formule VI verbindingen door reactie met een acylverbinding KCOL, waarin K een verwijderbare groep is, zoals chloor of broom, bij een temperatuur tussen 0°C 25°C, karakteristiek kamertemperatuur, in een onder de re-actieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals acetonitril 30 of tolueen, desgewenst in aanwezigheid van een base, zoals diisopropylethylamine of triethylamine, om sporen HK, die aanwezig kunnen zijn, te verwijderen. Afhankelijk van de aard van de substituenten aan de formule VI verbindingen 1025839- 51 en de aard van L, kan de formule V verbinding worden verkregen als een mengsel met de overeenkomstige formule VII verbinding.
De gewenste formule VI verbindingen, waarin R1, R2, 5 R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule VIII verbindingen door reactie met een geschikt oxidatiemiddel, karakteristiek mangaan(IV)oxide, in een geschikt onder de reactieom-standigheden inert oplosmiddel, zoals diethylether, bij 10 een temperatuur tussen 0°C tot 25°C, karakteristiek kamertemperatuur. Daar de reactie een equivalent water geeft, die schadelijk kan zijn voor de volgende stap, kan die desgewenst worden verwijderd door toevoeging van een oplosmiddel voor de volgende reactie, zoals acetonitril of 15 tolueen en indampen van het oplosmiddelmengsel tot een volume dat iets kleiner is dan dat van het toegevoegde oplosmiddel, maar niet tot droog.
De gewenste formule VIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden 20 bereid uit de overeenkomstige formule IX verbindingen door reactie met hydrazinehydraat in een geschikt onder de re-actieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals ethanol of tolueen, bij een temperatuur tussen 25°C tot 180°C, karakteristiek 80°C tot 170°G. De hydrazonvorming kan worden 25 bevorderd door continue verwijdering van water, zoals het gebruik van een Dean-Stark apparaat, of door verhitten in een gesloten vat op een temperatuur boven het kookpunt van het oplosmiddel, zoals met een magnetronoven.
Een andere bereiding van de gewenste formule II ver-30 bindingen, waarin L staat voor een (Ci-Ce) alkoxycarbonyl-groep en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven, kan tot stand worden gebracht uit de overeenkomstige formule X verbindingen door behandeling met een chlorerings- 1025839- 52 middel, zoals fosfor(III)chloride of thionylchloride in onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride ,of chloroform, dat desgewenst een base bevat, zoals pyridine, diisopropylethylamine of 2,6-di-5 tert.butyl-4-methylpyridine bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende tussen 1 tot 24 uur. Het zo als een mengsel van diastereoiso-meren gevormde chloorderivaat wordt dan behandeld met een fijn verdeeld metaal, zoals zink, in aanwezigheid van een 10 zuur of een mengsel van zuren, zoals azijnzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zoals methanol, water of tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen 25°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, om het gewenste product met formule II te 15 verschaffen.
De gewenste formule X verbindingen, waarin L staat voor een (Ci~Ce) alkoxycarbonylgroep en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige 20 formule XI verbindingen door reactie met een geschikt or-ganometaalderivaat van de V-groep, zoals een magnesium of lithiumderivaat, dat op zijn beurt is bereid uit een verbinding V-halogeen, waarin halogeen staat voor een chloor, broom of joodatöom, met gebruik van de vakman bekende 25 werkwijzen, bijvoorbeeld zoals beschreven in L.A. Paquet-te(Ed.), Encyclopedia of Reaqents for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995. Deze reactie wordt uitgevoerd in een geschikt onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of 30 diethyl ether bij een temperatuur tussen -78°C tot 25°C, karakteristiek -78°C, om het gewenste product met formule X te verschaffen.
1025839- 53
De gewenste formule XI verbindingen, waarin L staat voor een (Ci-Cö) alkoxycarbonylgroep en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige 5 formule V verbindingen door reductie van de dubbele binding. Dit kan worden bereikt door hydrogeneren in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijnzuur met een katalysator, zoals palladium of rhodium op koolstof onder een waterstofdruk, 10 die 1,05-3,5 kg/cm2 (15-50 psi) gedurende 2-24 uur, of door overdracht hydrogenering met gebruik van ammoniumfor-miaat in methanol onder terugvloeiing in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op koolstof, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol 15 of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 80°C, karakteristiek 25°C tot 60°C.
Een andere bereiding van de gewenste formule X verbindingen, waarin L staat voor een (Ca-C6)alkoxycarbonylgroep en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven 20 zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule XII verbindingen, waarin K een verwijderbare groep is, zoals chloor of broom, door hydrogeneren in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijn-25 zuur met een katalysator, zoals palladium of rhodium op koolstof onder een waterstofdruk, die 1,05-3,5 kg/cm2 (15— 50 psi) bedraagt gedurende 2-24 uur, of door overdracht hydrogenering met gebruik van ammoniumformiaat in methanol onder terugvloeiing in aanwezigheid van een katalysator, 30 zoals palladium op koolstof, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 80°C, karakteristiek »1025 & ^ y- 54 25°C tot 60°C om het gewenste product met formule X te verschaffen.
Een andere bereiding van de gewenste formule X verbindingen, waarin L staat voor een (Ci-C6) alkoxycarbonyl-5 groep en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diaste-reoisomeren uit de overeenkomstige formule IV verbindingen door reductie van de dubbele binding. Dit kan worden bereikt door hydrogeneren in een onder de reactieomstandig-10 heden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijnzuur met een katalysator, zoals palladium of rhodium op koolstof onder een waterstofdruk, die 1,05-3,5 kg/cm2 (15-50 psi) bedraagt gedurende 2-24 uur, of door overdracht hydrogenering met gebruik van ammoniumformiaat in methanol 15 onder terugvloeiing in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op koolstof, in een onder de reactieom-standigheden inert oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 80°C, karakteristiek 25°C tot 60°C waardoor het gewenste product met formule X 20 wordt verkregen. Een andere reductiemethode berust op behandeling met diimide, dat in situ wordt gevormd in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel in aanwezigheid van de formule IV verbindingen volgens een aantel de vakman bekende werkwijzen, zoals die beschreven in L.A. 25 Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reagents for Organic Syn-thesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995.
De gewenste formule XII verbindingen, waarin L staat voor een (Ci-Cö) alkoxycarbonylgroep, K een verwijderbare groep is, zoals chloor of broom, en V, R1, R2, R4, R5, R6 en 30 R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule VII verbindingen door reactie met een geschikt or-ganometaalderivaat van de V-groep zoals een magnesium- of 1025839- 55 lithiumderivaat, dat op zijn beurt is bereid uit een verbinding V-halogeen, waarin halogeen staat voor een chloor, broom of joodatoom. Deze reactie wordt uitgevoerd in een geschikt· onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, 5 zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een temperatuur tussen -78eC tot 25°C, karakteristiek -78°C, om het gewenste product met formule XII te verschaffen.
Zoals boven vermeld kunnen de gewenste formule VII verbindingen, waarin L staat voor een (Ci-Cö)alkoxycarbo-10 nylgroep, K een verwijderbare groep, zoals chloor of broom, is, en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diaste-reoisomeren uit de Overeenkomstige formule VI verbindingen door reactie met een acylverbinding KCOL bij een tempera-15 tuur tussen 0°C 25°C, karakteristiek kamertemperatuur, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals acetonitril of tolueen, desgewenst in aanwezigheid van een base, zoals diisopropylethylamine of triethylamine, om sporen HK, die aanwezig kunnen zijn, te verwijderen. Af-20 hankelijk van de aard van de substituenten aan de formule VI verbindingen en de aard van L, kan de formule VII verbinding worden verkregen als een mengsel met de overeenkomstige formule V verbinding.
De gewenste formule XIII verbindingen, waarin M staat 25 voor een (Ci-C6) alkoxygroep en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule VI verbindingen door reactie met fosgeen bij een temperatuur tussen 0°C 25°C, karakteristiek kamertemperatuur, in een 30 onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals acetonitril of tolueen, desgewenst in aanwezigheid van een base, zoals diisopropylethylamine of triethylamine. Toevoeging van de gewenste alcohol MOH aan het zuurchloride 1025839- 56 in aanwezigheid van overmaat base verschaft dan de gewenste formule XIII verbinding.
De gewenste formule XIV verbindingen, waarin M staat voor een (Ci-C6) alkoxygroep en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals 5 boven beschreven zijn kunnen worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule XIII verbindingen door hydrogenolyse. Dit kan worden bereikt door hydrogeneren in een onder de reactie omstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijnzuur 10 met een katalysator, zoals palladium of rhodium op koolstof onder een waterstofdruk, die 1,05-3,5 kg/cm2 (15-50 psi) gedurende 2-24 uur, of door overdracht hydrogenering met gebruik van ammoniumformiaat in methanol onder terug-vloeiing in aanwezigheid van een katalysator, zoals palla-15 dium op koolstof, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 80°C, karakteristiek 25°C tot 60°C. In plaats daarvan kunnen de formule XIII verbindingen worden behandeld met een fijn verdeeld metaal, zoals 20 zink, in aanwezigheid van een zuur of een mengsel van zuren, zoals azijnzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zoals methanol, water of tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen 25°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, om het gewenste 25 product met formule XIV te verschaffen.
De gewenste formule XV verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid door hydrolyse van de estergroep van de formule XIV verbindingen met gebruik van de vakman bekende methoden, 30 zoals kunnen worden gevonden in L.A. Paquette(Ed.), Ency-clopedia of Reaqents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995, bijvoorbeeld door behandeling met een waterige base, bij voorkeur lithium, natri- 1025839- 57 urn of kaliumhydroxide, in een polair oplosmiddel, bij voorkeur dioxaan, bij een temperatuur tussen 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemparatuur) gedurende 1 tot 20 uur, om de gewenste formule XV verbindingen te verschaffen.
5 SCHEMA 2 10 15 20 25 30 1025839- 58 R4 NH2 R4 OMe
R yVS RSfVS
R6X^f^N^R2 R6'^f^N<i^'R2 O 1 7 I Λ7
/ R R1 R
/ XIX / xx
R4 OH R4 O R4 CN
__«yyk __ RYYS
R6/ysN^RJ R6'^XTxN'^s'R2 R6"^sfvN^R2 10; R7 R, R7 R1 R7 R1 XVIII IX xx, °x
R4 Q R4 CN R4 V0H
Vn — r5yVi_rSyYi 15 R6^f^N^R2 R6'^xf?^N^R2 R6^SYxN'AvR2 R7 Ri R7 R1 R7 R1
XV» Λ /XXII / XXIII
JL v / X
r4Yv / y 20 RYV1 / R4 Vn'R9 R4 YV2 R6>Y^N^R2 / rV^Lx^ R\/LX\ R7 r^ / j| || | | XVI / R6Y=i:i^N'^R2 R6^\<iX'|Vj'X'R2 / R7 R1 R7 R1
Re XXIV xxv 25 R4 r'N~R9 X γ1 r5^YyY r4 y-v2 r6j^xnxr2 RVSri
R7 R1 R6AfANAR2 FF
k k' R5 ! rv xxvi γνγ 30 XXVII R6x^fi^N^s‘R2 ’ R7 R1 SCHEMA 2
XXVIII
1025839- 59
Volgens reactieschema 2 kunnen de gewenste verbindingen, waarin J koolstof is, de desgewenste dubbele binding niet aanwezig is,· R2 een groep CH(V)(L) is, waarin L staat voor een (Ci-Cö) alkoxycarbonylgroep of een cyanogroep en V, 5 R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn (weer gegeven als formule XVI verbindingen) worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule XVII verbindingen door reactie met een verbinding VCH2L in aanwezigheid van een geschikte base, zoals 1,8-10 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een, diisopropylethylamine, triethylamine of natriumhydride in een onder de reactieom-standigheden inert oplosmiddel, zoals N,N-dimethylform-amide, dimethylsulfoxide, acetonitril of tolueen bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, karakteristiek kamertempe-15 ratuur.
De gewenste formule XVII verbindingen, waarin Q een verwijderbare groep, zoals chloor, broom, methaansulfony-loxy of p-tolueensulfonyloxy, is, en R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid als 20 een diastereoisomerenmengsel uit de overeenkomstige formule XVIII verbindingen door reactie met de geschikte reac-tiedeelnemer, zoals methaansulfonylchloride of p-tolueen-sulfonylchloride in aanwezigheid van een geschikte base, zoals diisopropylethylamine of triethylamine in een onder 25 de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methy-leenchloride of tolueen bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, karakteristiek kamertemperatuur. Andere geschikte reactiedeelnemers voor de vorming van de formule XVII ver-30 bindingen zijn onder meer fosfor(III)chloride, fosfor- (III)bromide, en thionylchloride, desgewenst in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals chloroform, methyleenchloride-, pyridine of tolueen bij een tem 1025839- 60 peratuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur.
De gewenste formule XVIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden 5 bereid als een diastereoisomerenmengsel uit de overeenkomstige formule IX verbindingen door reductie van de carbo-nylgroep, met gebruik van werkwijzen en reactiedeelnemers die de vakman bekend zijn, zoals gevonden kan worden in L.A. Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reaqents for Organic 10 Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995, bijvoorbeeld gebruik van natriumboorhydride in een alcohol oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, of gebruik van kaliumtri-sec.butylboorhydride 15 (K-Selectride®) in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een temperatuur tussen -78°C tot 25°C, karakteristiek 0°C.
In een andere procedure kunnen de gewenste formule XVIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals 20 boven beschreven zijn, worden bereid door behandeling van de overeenkomstige formule XIX verbindingen met natriumni-triet in aanwezigheid van een zuur, bij voorkeur azijnzuur, gevolgd door hydrolyse met een base, zoals lithium, natrium of kaliumhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide 25 in een geschikt hydroxyhoudend oplosmiddel, zoals ethanol, waardoor de gewenste formule XIX verbinding worden verkregen. Werkwijzen voor de bereiding van formule XIX verbindingen worden beschreven in US-A-6.197.786 en Internationale aanvrage WO 0140190.
30 De gewenste formule IX verbindingen, waarin R1 staat
voor een alkoxycarbonylgroep en R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 4-methoxychinolineverbindingen met formule XX
1025839- 61 door behandeling met een geschikt organomagnesiumderivaat van de R2-groep samen met een acyleringsmiddel zoals ethylchloorformiaat bij een temperatuur tussen -100°C tot 70°C, karakteristiek -78°C, in een onder de reactieomstan-5 digheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, gevolgd door opwarmen tot een temperatuur tussen 0°C tot ongeveer 70°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende tussen 0,1 en 24 uur, bij voorkeur 1 uur, gevolgd door hydrolyse in waterig zuur, bij voorkeur IN zoutzuur om de gewenste for-10 mule IX verbindingen, zoals beschreven in US-A-6.197.786, te verkrijgen.
In een andere procedure kunnen de gewenste formule IX verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn worden bereid door oxidatie van de over-15 eenkomstige formule XVIII verbindingen met gebruik van een verscheidenheid aan werkwijzen en reactiedeelnemers, die de vakman bekend zijn, zoals gevonden kunnen worden in L.A. Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reagents for Orqanic Synthesis, John Wiiey and Sons, Chichester, Engeland, 20 1995, bijvoorbeeld pyridinium chloorchromaat, waterig na- triumhypochlortiet in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid 2,2,6, 6-^tetramethyl-l-piperidinyloxy (TEMPO) vrij radicaal en katalytisch kaliumbromide in een geschikt onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals 25 methyleenchloride, of in laats daarvan met azijnzuuranhy-dride en dimethylsulfoxide.
De gewenste formule XXI verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule IX verbindingen door 30 behandeling met trimethylsilylcyanide in een inert oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof (b.v. benzeen, tolueen, xyleen) in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Lewiszuur, bij voorkeur zinkjodide, bij een tem- 1025839- 62 peratuur van ongeveer 25°C tot ongeveer 140°C, bij voorkeur ongeveer 80°C tot ongeveer 100°C, gedurende 1-12 uur, bij voorkeur 5 uur. De verkregen oplossing wordt tot droog geconcentreerd en zonder verdere zuivering direct toege-5 voegd aan een polair oplosmiddel (b.v. methanol, ethanol). Een oplossing van zuur (bij voorkeur zoutzuur) in een polair aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dioxaan) wordt aan de oplossing toegevoegd en het mengsel wordt geroerd bij een temperatuur van 0°C tot ongeveer 100°C, bij voor-10 keur kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur, bij voorkeur 12 uur, waardoor de formule XXI verbindingen worden verkregen.
De gewenste formule XXII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn kunnen worden 15 bereid uit de overeenkomstige formule XXI verbindingen door behandeling met een reductiemiddel, zoals natrium-boorhydride of natriumcyanoboorhydride in een onder de re-actieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methanol of ethanol, bij voorkeur ethanol, bij een temperatuur van on-20 geveer 0°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur terugvloeitem-peratuur) gedurende 0,1-5 uur (bij voorkeur 0,75 uur) om de gewenste formule XXII verbindingen te verschaffen.
In plaats daarvan kunnen de gewenste formule XXII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven 25 beschreven zijn worden bereid uit de overeenkomstige formule XVII verbindingen, waarin Q een zoals boven gedefinieerde verwijderbare groep is, door behandeling met een cy-anidezout, zoals lithium, natrium, kalium of een te-traalkylammoniumcyanide in een onder de reactieomstandig-30 heden inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C gedurende 1-12 uur, waardoor de formule XXII verbindingen worden verkregen.
1025839- 63
De gewenste formule XXIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen· worden bereid uit de overeenkomstige formule XXII verbindingen door oplossen in geconcentreerd zwavelzuur, dat vijf equi-5 valenten water bevat bij een temperatuur van 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 1-20 uur. De verkregen iminoester wordt dan behandeld met een waterige base, bij voorkeur lithium, natrium of kaliumhydroxide, in een polair oplosmiddel, bij voorkeur dioxaan, bij een tem-10 peratuur tussen 0°C en 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) tussen 1 tot 20 uur, waardoor de formule XXIII verbindingen worden verkregen.
De gewenste formule XXIV verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 en R9 zoals boven beschreven zijn, kunnen 15 worden bereid uit de overeenkomstige formule XXIII verbindingen, door behandeling van het zuur in een onder de re-actieomstandigheden inert oplosmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) met het bijpassende amine (NHR8R9) in aanwezigheid van 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (HOBT) en 1-20 (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (EDC1) bij een temperatuur tussen 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 1-24 uur (bij voorkeur 12 uur) .
De gewenste formule XXV verbindingen, waarin R1, R2, 25 R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn en V2 staat voor een groep V of CH2V, waarin V zoals boven beschreven is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XIV verbindingen, als R8 methyl is en R9 methoxy is (het "Weinreb" amide), door behandeling met verschillende V2Met 30 verbindingen, waarin Met een metaal, bij voorkeur magnesium of lithium, is, om de gewenste formule XXV verbindingen te verschaffen.
1025839- 64
De gewenste formule XXVI verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 en R9 (die binnen het kader van de onderhavige uitvinding vallen) zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XIV 5 verbindingen door reductie met een hydridebron, bij voorkeur natriumboorhydride, in aanwezigheid van een zuur, zoals trifluorazijnzuur in een onder de reactieomstandighe-den inert oplosmiddel (bij voorkeur tetrahydrofuran) bij een temperatuur tussen 0°C en 100°C gedurende 1 tot 20 uur 10 (bij voorkeur 12 uur) . Als R8 en/of R9 staat voor H, kan het amine geacyleerd worden met gebruik van de vakman bekende standaard amide koppelingomstandigheden, zoals die beschreven in L.A. Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reaqents for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, 15 Engeland, 1995 , om andere formule XXVI verbindingen te verschaffen.
Een andere bereiding van de gewenste formule XXVI verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, en R8 en R9 H zijn, berust op reductie van 20 de overeenkomstige formule XXII verbindingen met gebruik van de vakman bekende procedures, zoals die beschreven in L.A. Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995, bijvoorbeeld gebruik van boraan-tetrahydrofuran cm-25 plex in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel. Deze primaire airdnen kunnen vervolgens worden omgezet in amiden zoals boven beschreven waardoor verdere verbindingen binnen het kader van de onderhavige uitvinding worden verkregen.
30 De gewenste formule XXVII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7 en V2 zoals boven beschreven zijn en X1 staat voor OH, F of H, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XV verbindingen door behandeling met een re- 1025839- 65 ductiemiddel, zoals natriumboorhydride in een polair oplosmiddel, zoals methanol of ethanol bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C gedurende 1 tot 10 uur (bij voorkeur 1 uur), waardoor formule XXVII vérbindingen, 5 waarin X1 OH is, worden verkregen.
Formule XXVII verbindingen, waarin X1=N, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige alcohol (X1=OH) , die wordt omgezet in het mesylaat en vervangen wordt met natriumazi-de. Het azide wordt gehydrogeneerd tot NH2. De vakman kan 10 NH2 omzetten in NR1H door standaard reductieve amineringom-standigheden met gebruik van het overeenkomstige aldehyde en reductiemiddel, zoals natriumboorhydride of natriumcya-noboorhydride. NRXH kan worden omgezet in NRXR2 met gebruik van dezelfde omstandigheden voor reductieve aminering om 15 NR1R2 te verkrijgen.
Bovendien kan, als X1 NH2 is, de overeenkomstige alcohol (X1=OH) worden omgezet in het mesylaat, vervangen met een azide en gereduceerd met waterstof om een enkel dia-stereomeer te verschaffen. Als X1 staat voor NHR1 (R1=Me), 20 kan het overeenkomstige primaire amine NH2 worden omgezet in NHR1 door behandeling met ethylformiaat bij een temperatuur tussen 0°C tot 100°C tussen 1-24 uur (bij voorkeur 12 uur). Het gevormde formamide wordt direct zonder verdere zuivering toegevoegd aan een niet-polair oplosmiddel 25 (b.v. benzeen, tolueen, bij voorkeur tolueen) en een re ductiemiddel, zoals boraan-methylsulfide complex bij een temperatuur tussen 0°C tot 100°C tussen 1-24 uur (bi voorkeur 12 uur) om het gewenste monomethylamineproduct te verschaffen. Als X1 staat voor NRXR2 kan het overeenkomsti-30 ge secundaire amine NHR1 worden omgezet in NRXR2 onder standaard reductieve omstandigheden, zoals boven beschreven. Verbinding XXV kan ook worden omgezet in NH2, NHR1 en NRXR2 onder standaard reductieve amineringomstandigheden 1025839- 66 met het overeenkomstige aldehyde of keton, zoals boven beschreven. Deze werkwijze levert een mengsel van amine dia-stereoisomeren, die gescheiden kunnen worden door silica-gel chromatografie.
5 Deze kunnen worden omgezet in de overeenkomstige for mule XXVII verbindingen, waarin X1 F is, door behandeling met een fluoreringsmiddel, zoals dietylaminozwaveltrifluo-ride (DAST) of [bis(2-methoxymethyl)amino]zwaveltrifluori-de (Deoxyfluor) in een onder de reactieomstandigheden in-10 ert oplosmiddel, zoals dichloormethaan of 1,2- dichloorethaan bij een temperatuur tussen -78°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 0,1 tot 10 uur (bij voorkeur 1 uur). Deze kunnen worden omgezet in de overeenkomstige formule XXVII verbindingen, 15 waarin X1 H is, door reductie met een geschikte hydride-bron, zoals diisobutylaluminiumhydride in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofu-ran, bij een temperatuur tussen -78°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur ongeveer 0°C, gedurende 0,1 tot 10 uur.
20 De gewenste formule XXVIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn en V2 staat voor een groep V of CH2V, waarin V zoals boven beschreven is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXV verbindingen door behandeling met een fluoreringsmid-25 del, zoals diethylaminozwaveltrifluoride (DAST) of [bis(2-methoxyethyl)amino]zwaveltrifluoride (Deoxyfluor) in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals dichloormethaan of 1,2-dichloorethaan bij een temperatuur tussen -78°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur kamertempe-30 ratuur) gedurende 0,1-24 uur (bij voorkeur 12 uur).
SCHEMA 3 1025839- 67 , —ï#c -φ: ·
ü R XXXI
XXIX
XXX
r4 R4 Boe „ —i^cx — XXXII XXXI»
R4 Boe H
::ψχ— 15 R7 R1 R R1
XXXIV XXXV
SCHEMA 3
Volgens Schema 3 kunnen de gewenste formule XXIX ver-20 bindingen, waarin J stikstof is, de desgewenste dubbele binding ontbreekt, en R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, worden bereid uit de overeenkomstige formule XXX verbindingen, door reactie met een a-ketocarbonzuur R2C0C02H in een protisch oplosmiddel, zoals ethanol of me-25 thanol bij hoge temperatuur. Deze temperaturen kunnen geschikt en veilig worden verkregen met gebruik van een de vakman bekend magnetrönapparaat, zoals Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Zweden) of Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole, Italië). Het ver-30 kregen reactiemengsel wordt tot droog geconcentreerd en de formule XXIX verbindingen kunnen gewoonlijk worden uitgekristalliseerd of in plaats daarvan worden gezuiverd door flitschromatografie op silicagel.
102583&- 68
De gewenste formule XXXI verbindingen, waarin R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXIX verbindingen door behandeling met een chloreringsmiddel, zoals fos-5 for(III)chloride, fosfor(V)oxychloride, thionylchloride of trifenylfosfine/tetrachloorkoolstof. Karakteristiek worden formule XXIX verbindingen opgelost in overmaat fosforoxy-chloride en het mengsel wordt verhit op ongeveer 100°C gedurende 12-18 uur. Na afkoelen wordt de overmaat for-10 for(V)-oxychloride afgedestilleerd en het residu wordt voorzichtig geblust met verzadigd NaHC03. De verkregen waterige suspensie wordt geëxtraheerd met een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride.
De gewenste formule XXXII verbindingen, waarin R2, R4, 15 R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden be reid uit de overeenkomstige formule XXXI verbindingen door katalytische hydrogenering in aanwezigheid van de vakman bekende standaardkatalysatoren, bijvoorbeeld zoals beschreven in L.A. Paquette(Ed.) , Encyclopedia of Reagents 20 for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester,
Engeland, 1995. Karakteristiek wordt de verbinding opgelost in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur een polair oplosmiddel, zoals azijnzuur. Toevoegsels, zoals natri-umacetaat, worden gewoonlijk toegevoegd om de reactiesnel-25 heid te verhogen. Een geschikte katalysator wordt gekozen, i zoals palladium op koolstof. Hydrogenering wordt uitge- ! voerd bij verhoogde druk in een geschikt apparaat, bij j voorkeiir gedurende ongeveer 6 uur. De katalysator wordt afgefiltreerd waardoor de formule XXXII verbinding wordt 30 verkregen, die karakteristiek wordt geïsoleerd na chroma- 1 tografie op silicagel.
? i
De gewenste formule XXXIII verbindingen, waarin R , ! R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden j i 1025839- 69 bereid uit de overeenkomstige formule XXXII verbindingen door reactie met boc-anhydride, zoals beschreven in T.W. Greene en G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthe-sis, Wiley Interscience, 1991. De reactie wordt karakte-5 ristiek uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals methyleen-chloride bij -78°C tot 0°C, karakteristiek -40°C. Gewoonlijk treedt in deze procedure een selectieve functionali-sering op van de minder gehinderde stikstof in formule XXXII verbindingen. De formule XXXIII verbindingen kunnen 10 zo nodig worden gezuiverd door standaard silicagel chroma-tografie.
De gewenste formule XXIV verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXIII verbindingen 15 door invoeren van de acyl, carbamoyl, sulfinyl of sulfo-nylgroep R1. Dat kan tot stand worden gebracht met een geschikte reactiedeelnemer, bijvoorbeeld ethylchloorformiaat of isopropylchloorformiaat, in een geschikt onder de reac-tieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchlo-20 ride of choroform, desgewenst met een base, zoals pyridi-ne, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4-methylpyridine bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur. Soms wordt de reactie uitgevoerd in pyridine 25 als oplosmiddel. Het product wordt gewoonlijk geïsoleerd door standaard extractief opwerken en flitschromatografie op silicagel.
De gewenste formule XXXV verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen wórden 30 bereid uit de overeenkomstige formule XXXIV verbindingen door behandeling met een zuur, zoals beschreven in T.W. Grenen en GIM. Buts, Protectie Chorus in Organic Synthe-sis, Wiley Interscience, 1991. In een karakteri-stieke pro- 102583 70 cedure wordt het bis-carbamaat gedurende 1-24 uur, karakteristiek 3 uur, bij kamertemperatuur behandeld met tri-fluorazijnzuur. Na voltooiing wordt het zuur door verdampen verwijderd en het residu wordt verdeeld tussen een or-5 ganisch oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, en waterig natriumwaterstofcarbonaat. Verdampen van het organische oplosmiddel geeft de gewenste formule XXXV verbindingen.
SCHEMA 4 10 15 20 25 30 1025839- 71 OMe 5 R<
OH
R4 VV R6"V^'NJ'.R! R’ k’ ‘, r6'^N^N'^s'R2 L OAc R7 Li 4 k. v
10 R R4 Y
XXXIX r5yL/Ns R6^Y^N^R2 R7 'r1
LI
15 Me02CL.v r4 r3
5 I I f V
RlVNl _ xX\ _► ΥΧλ* R6>Y^N^R2 Re^Y^N^R2 R7 IR1 R7 |r1 R7 !ri
XXXVII
20 XXXVIII XXXV
1025839- 72 zijn en R3 zoals boven beschreven is, waarin de verbindende koolstof oxo gesubstitueerd is (weergegeven als formule XXXVI verbindingen) worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXV verbindingen door reactie met een zuurchlori-5 de in een oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisoprop-ylethylamine, 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4-methylpyridine bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende 1 tot 10 24 uur. Na voltooiing van de reactie wordt het mengsel ge wassen met waterig zuur en pekel, om de formule XXXVI verbindingen te verschaffen na silicagelchromatografie. Desgewenst kan het zuurchloride in situ worden gevormd uit het overeenkomstige carbonzuur en trifenylfosfine in com-15 binatie met middelen zoals tetrachloorkoolstof, hexa- chloorethaan of trichlooracetonitril. Deze laatste procedure kan worden uitgevoerd met aan hars gebonden trifenyl-fosfine, waardoor het geschikt wordt voor geautomatiseerde chemie. Filtreren van de hars, gevolgd door verdampen en 20 zuiveren op silicagel levert de benodigde verbinding met : formule XXXVI.
De gewenste formule XXXVIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn en R3 zoals boven beschreven is, waarin de groep V gebonden is aan de 25 verbindende koolstof, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXV verbindingen door alkyleren met de geschikte alkylbromiden. Deze alkyleringen worden karakteristiek uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals dime-thylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidon, enz. 30 in aanwezigheid van een base (b.v. kaliumcarbonaat, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidi-ne) bij een temperatuur tussen 25°C tot 200°C, karakteristiek 150°C. Tengevolge van de niet-reactiviteit van chi- 1025839- 73 noxalinen is verhitten in een magnetron op de geschikte temperatuur bijzonder geschikt voor deze procedure. Alky-leringen kunnen worden uitgevoerd met verschillende alkyl-bromiden, zoals arylmethylbromiden of a-gesubstitueerde 5 arylmethylbromiden. Gebruik van geschikte magnetronappara-tuur, zoals de Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsa-la, Zweden) of Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole, Italië) vergemakkelijkt deze reacties.
De gewenste formule XXXVIII verbindingen, waarin R1, 10 R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige α-broomester VCHBr-CC^Me verbindingen. Deze alkyleringen worden karakteristiek uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals dimethyl-formamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidon, enz. in 15 aanwezigheid van een base (b.v. kaliumcarbonaat, triethyl-amine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) bij een temperatuur tussen 25°C tot 200°C, karakteristiek 150°C. Tengevolge van de niet-reactiviteit van chinoxali-nen is verhitten in een magnetron op de geschikte tempera-20 tuur bijzonder geschikt voor deze procedure. Gebruik van geschikte magnetronapparatuur, zoals de Emrys Optimizer (Personal Chemistry, üppsala, Zweden) of Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole, Italië) vergemakkelijkt deze reacties.
25 De gewenste formule XXXIX verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXVIII verbindingen door reductie van de esterfunctionaliteit met gebruik van reactiedeelnemers en omstandigheden, die de 30 vakman bekent zijn. Bijvoorbeeld kunnen formule XXXVIII verbindingen worden behandeld met lithiumaluminiumhydride in een anhydrisch etherisch oplosmiddel, zoals tetrahydro-furan en ether bij temperaturen in het traject tussen 1025839- 74 -78°C en 0°C. Karakteristiek geeft behandeling van het re-actiemengsel met natriumsulfaat hexahydraat of silica-gel/chloroform en verwijdering van de vaste stoffen door filtreren, een ruw product waaruit formule XXXIX verbin-5 dingen karakteristiek worden geïsoleerd door silicagel-chromatografie.
De gewenste formule L verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXIX verbindingen 10 door gebruik van een geschikt alkyleringsmiddel, zoals een alkyljodide of -bromide, of een base, zoals natriumhydri-de, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of dimethylformamide om de gewenste formule L verbindingen te verkrijgen.
15 De gewenste formule LI verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn en Ac een acylgroep is (die binnen het kader van de onderhavige uitvinding vallen), kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule XXXIX verbindingen door gebruik van een ge-20 schikt acylchloride en een base, zoals pyridine, triethylamine, of 4-dimethylaminopyridine in een anhy-drisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan. Afhankelijk van de reactiviteit van het acylchloride, kan men de base, zoals pyridine, als het oplosmiddel gebruiken. De producten 25 kunnen gewoonlijk worden geïsoleerd door concentreren van het reactiemengsel en zuiveren van het product door sili-cagelchromatografie.
SCHEMA 5 30 1025839- 75 r40, K f4 H \ . . fW *νΥ^ΟΗ "ΥΥί ,γ — ^1 / uv LUI L" . / / 10 o y / r4 r3 ?4 ^ / r5vV\ 1X1, / .-M»1- Ύλ" κ “u .%ΧΑ R7 H v.
’ ο.,ν >v.
R Y xxxv , ,
Yi(NI βύΥί » "ΠΓ! “ «V^ R7 Η LV1
LIX
Ra\V r4 R3 I
25 RV^YN^ RVYl r6^Y=^n^r2 R6'xyi^'N R2 R7 R1 R? r1
LX
LVII
30 SCHEMA 5
Schema 5 beschrijft de bereiding van verdere verbindingen, waarin J stikstof is en de desgewenste dubbele binding ontbreekt (d.w.z. chinoxalinen) met gebruik van 1025839- 76 vaste fase chemie, overeenkomend met die beschreven door V. Krchnak c.s. Tetrahedron Lett. 42, blz.2443-2446 (2001), en dat verscheidene voordelen biedt. Deze chemie kan ook worden uitgevoerd in de oplossingfase door de hars 5 te substitueren met een elektronrijke arylmethylgroep, zoals 4-methoxybenzyl of 2,4-dimethoxybenzyl en die te gebruiken als een beschermende groep en te splitsen onder geschikte omstandigheden, zoals beschreven in T.W. Greene en G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wi-10 ley Interscience, 1991. Dit schema verschaft in het bijzonder een werkwijze voor de bereiding van chirale chi-noxalinen uit chirale aminoalcoholen, die gemakkelijk bereid kunnen worden uit alom verkrijgbare chirale aminozuren met gebruik van werkwijzen en reactiedeelnemers die de 15 vakman bekend zijn.
De aan hars gebonden formule XXLII verbindingen, waarin R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit dé overeenkomstige aminoalcohol R2CH (CH2OH) NH2, die eerst aan een hars wordt gebonden met 20 de werkwijze, beschreven door V. Krchnak c.s. Tetrahedron Lett. 42, blz.2443-2446 (2001). Deze wordt dan behandeld met de overeenkomstige formule LUI verbindingen karakteristiek in een polair oplosmiddel, zoals dimethyl-sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidon, of dime-25 thylaceetamide, dat in staat is harsen op polystyreenbasis te laten zwellen, zoals de vakman bekend is. De reactie | wordt 12-36 uur uitgevoerd, en dan wordt de hars gewassen i om de gewenste aan hars gebonden formule Lil verbindingen te isoleren.
30 De gewenste aan hars gebonden formule LIV verbindin gen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige aan hars gebonden alcohol van formule Lil verbindingen door active- 1025839“ 77 ren van de alcoholfunctionaliteit, zoals de vakman bekend is. Dit gaat gepaard met de omzetting van de alcohol in een sulfonaat (zoals een methaansulfonaat of tolueensulfo-naat), halogenide (zoals chloride of bromide) of een ace-5 taat. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door behandeling van de aan hars gebonden formule Lil verbindingen met methaansulfonylchloride in aanwezigheid van een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylamino-pyridine of protonenspons in oplosmiddelen, zoals 10 dichloormethaan of dichloorethaan, in welk geval de reactie karakteristiek gedurende 1-5 uur wordt uitgevoerd. Het verkregen, aan hars gebonden sulfonaat wordt vrij van alle reactiedeelnemers gewassen en de nitrogroep kan worden gereduceerd met een verscheidenheid aan reductiemiddelen die 15 de vakman bekend zijn, bijvoorbeeld zoals beschreven in L.A. Paquette(Ed.), Encyclopedia of Reaqents for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995. Men kan bijvoorbeeld tin(II)chloride gebruiken in een polair oplosmiddel, zoals N-methyl-pyrrolidon of dime-20 thylformamide, die in staat zijn een hars op polystyreen-basis te doen zwellen. De reactie wordt karakteristiek 1-5 uur uitgevoerd, de reactiedeelnemers worden weggewassen en het verkregen primaire amine ondergaat een intramoleculai-re ringsluiting waardoor de aan hars gebonden formule LIV 25 verbindingen worden verkregen. Als een andere activerende groep dan een methaansulfonaat zoals boven beschreven wordt gebruikt kan de reactietijd voor de ringsluiting langer zijn zoals de vakman bekend is.
De aan hars gebonden formule LV verbindingen, waarin 30 R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule LIV verbindingen door reactie met een zuurchloride VOC1 in een oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat des- 1025839“ 78 gewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4-methylpyridine bevat bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 5 uur. De aan hars gebonden LV verbinding wordt vervolgens gefiltreerd en herhaaldelijk gewassen met oplosmiddelen, zoals dichloormethaan, methanol en water, om de overmaat reactiedeelnemers te verwijderen.
De gewenste formule LVI verbindingen, waarin R2, R4, 10 R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige aan hars gebonden formule LV verbindingen door de vakman bekende behandeling met een sterk zuur, zoals trifluorazijnzuur of fluorwaterstofzuur, desgewenst in een onder de reactieomstandigheden inert op-15 losmiddel, zoals dichloormethaan of dichloorethaan. De gewenste formule LVI verbindingen kunnen karakteristiek orden geïsoleerd door filtreren en wassen van de hars met neen geschikt organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan, dichloorethaan of tetrahydrofuran. Zo nodig kunnen 20 de formule LVI verbindingen verder worden gezuiverd door silicagelchromatografie onder standaardomstandigheden.
De gewenste formule LVII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule LVI verbin-25 dingen door behandeling met een geschikte reactiedeelne-mer, bijvoorbeeld ethylchloorformiaat of isopropylchloor-formiaat in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine, 30 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4- methylpyridine bevat bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur. Soms wordt de reactie uitgevoerd in pyridine als een 1025839- 79 oplosmiddel. In het bepaalde geval, waarin R1 een carba-maat of ureum is, kan het product worden verkregen door formule LVI verbindingen te behandelen met fosgeen in tolueen, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisopro-5 pylethylamine, 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.-butyl-4-methylpyridine bevat bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, gevolgd door behandeling met respectievelijk een alcohol of een amine om het gewenste carbamaat of ureum met formule LVII te verschaffen. Het product wordt 10 gewoonlijk geïsoleerd door standaard extractief opwerken en flitschromatografie op silicagel.
De gewenste aan hars gebonden formule LVIII verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschre-15 ven zijn, en R3 zoals boven beschreven is, waarin de groep V aan de verbindende koolstof gebonden is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige aan hars gebonden formule LIV verbindingen door alkyleren met de geschikte alkylbro-miden of jodiden. Deze alkyleringen worden karakteristiek 20 uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals dimethylform-amide, dimethylsulfoxide of N-methylpyrrolidon, in aanwezigheid van een base (triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine). De bij deze reactie gebruikte oplosmiddelen zijn in staat de polystyreenhars te laten 25 zwellen, zoals de vakman bekend is. Deze reacties worden gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur tot ongeveer 150°C. Tengevolge van de niet-reactiviteit van chinoxali-nen verdient verhitten in een magnetronoven op een geschikte temperatuur de voorkeur. Alkyleringen kunnen wor-30 den uitgevoerd met verschillende alkylbromiden, zoals arylmethylbromiden of α-gesubstitueerde arylmethylbromi-den. De alkyleringsreacties verlopen karakteristiek in betere opbrengst als de bromiden gesubstitueerd zijn met een 1025839- 80 α-electronenonttrekkende groep (zoals bij de bereiding van de formule XXXVÏII verbindingen in Schema 4).
De chinoxalineverbindingen met formule LIX, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden 5 bereid uit de overeenkomstige aan hars gebonden formule LVIII verbindingen door behandeling met de vakman bekende sterke zuren, zoals trifuorazijhzuur of fluorwaterstof-zuur, met of zonder aanvullende oplosmiddelen (zoals dichloormethaan of dichloorethaan). De chinoxalineverbin-10 dingen met formule LIX kunnen karakteristiek worden geïsoleerd door filtreren en wassen van de hars met een geschikt organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan, dichloorethaan of tetrahydrofuran. Verdampen van het op- j losmiddel levert gewoonlijk schone gewenste formule LIX 15 verbindingen. Zo nodig kunnen de geïsoleerde producten verder worden gezuiverd door silicagelchromatografie onder standaard omstandigheden.
De gewenste formule LX verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden 20 bereid uit de overeenkomstige formule LIX verbindingen door behandeling met een oplossing van een acylerend/sul-fonerend middel, bijvoorbeeld ethyl- of isopropylchloor-formiaat in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat des-25 gewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4-methyl-pyridine bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur. Soms wordt de reactie uitgevoerd in pyridine als een oplosmid-30 del. In het bepaalde geval, waarin R1 een carbamaat of ureum is, kan het product worden verkregen door formule LX verbinding te behandelen met fosgeen in tolueen, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine, 1025839' 81 4-dimethylaminopyridine of 2,6-di-tert.butyl-4-methyl-pyridine bevat bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, gevolgd door behandeling met respectievelijk een alcohol of een amine om de gewenste carbamaat of ureum formule LX 5 verbinding te verschaffen. Het product wordt gewoonlijk geïsoleerd door standaard extractief opwerken en flit-schromatografie op silicagel.
Een andere bereiding van de gewenste formule LVI verbindingen, waarin R2, R4, R5, R6, R7 en V zoals boven be-10 schreven zijn, kan worden verkregen uit de overeenkomstige formule XXXV verbindingen door reactie met een acylerings-middel, zoals zuurchloride VOC1, in een oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform, dat desgewenst een base, zoals pyridine, diisopropylethylamine of 2,6-di-tert.-15 butyl-4-methyl-pyridine bevat, bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, karakteristiek bij kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur. Onder deze omstandigheden ondergaat, als R2 anders dan waterstof is, het minder gehinderde stikstofatoom van de chinoxaline karakteristiek bij voor-20 rang acylering, waardoor de gewenste formule LVI verbindingen worden verkregen. De gewenste verbindingen met formule LVII, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn en R3 zoals boven beschreven is, waarin de groep V gebonden is aan de verbindende koolstof, kunnen 25 worden bereid uit de overeenkomstige formule LVI verbindingen door alkyleren of acyleren, met gebruik van procedures zoals boven beschreven.
Een andere bereiding van de gewenste formule LIX verbindingen, waarin R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven be-30 schreven zijn en R3 zoals boven beschreven is, waarin de groep V gebonden is aan de verbindende koolstof, kan worden verkregen uit de overeenkomstige formule XXXV verbindingen via de verbindingen met formule LIX, door alkyleren 1025839' 82 met de geschikte alkylbromiden of -jodiden. Deze alkyle-ringen worden karakteristiek uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide en N-methylpyrrolidon, en in aanwezigheid van een base (b.v.
5 triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminópyridine, lutidi-ne)w Deze reacties worden gewoonlijk uitgevoerd in het traject van kamertemperatuur tot ongeveer 150°C. Tengevolge van de niet-reactiviteit van chinoxalinen verdient verhitten in een magnetronoven bij een geschikte temperatuur 10 de voorkeur. Alkyleringen kunnen worden uitgevoerd met verschillende alkylbromiden, zoals arylmethylbromiden of α-gesubstitueerde arylmethylbromiden. Onder deze omstandigheden ondergaat, als R2 anders dan waterstof is, het minderde gehinderde stikstofatoom van de chinoxaline ka-15 rakteristiek bij voorrang alkylering, waardoor de gewenste formule LIX verbindingen worden verkregen.
De gewenste formule XXXV verbindingen, waarin R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige aan hars gebonden formule LIV 20 verbindingen door behandeling met de vakman bekende sterke zuren, zoals trifluorazijnzuur of fluorwaterstofzuur, desgewenst in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals dichloormethaan of dichloorethaan.
SCHEMA 6 25 30 1025839" 83
' . D4V\x0H
jj« 5 Re^S^N^R2 R6^f^N^R2 R7 R1 R7 R1 R7 R1 VIII LXI LX" R-V R-V° R p-OH . ? f
r5 I I r6 1 JL
10 RvVS Mij
Re-^v^N^R2 R6'^r?!5^'N R2 R7 R1 R7 R1
lv LXIII
SCHEMA 6 15 Volgens reactieschema 6 kunnen de gewenste ver bindingen, waarin J koolstof is, de desgewenste dubbele binding aanwezig is, R3 staat voor een groep COV en V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn (weergegeven als formule LXIII verbindingen) worden bereid uit de 20 overeenkomstige formule LXII verbindingen door oxidatie van de alcohol. Dit kan tot stand worden gebracht met een grote verscheidenheid de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld zoals beschreven in L.A. Paquette(Ed.), Encyclo-pedia of Reaqents for Organic Synthesis, John Wiley and 25 Sons, Chichester, Engeland, 1995. Bijvoorbeeld kunnen formule LXII verbindingen worden behandeld met geactiveerd mangaan(IV)oxide in een geschikt onder de reactieomstan-digheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, diethy-lether of dichloormethaan bij een temperatuur tussen 0°C 30 tot 25°C, karakteristiek kamertemperatuur, om het gewenste product met formule LXIII te verschaffen.
De gewenste formule LXII verbindingen, waarin V, R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen 1025839" 84 worden bereid als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige formule LXI verbindingen door behandeling met een geschikt transmetalliserend middel, zoals een alkyllithiumverbinding, zoals n-butyllithium of sec.butyl-5 lithium, of een alkylmagnesiumhalogenide, zoals isopropyl-magnesiumchloride, in een geschikt onder de reactieomstan-digheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een temperatuur tussen -120°C tot 0°C, karakteristiek -78°C, om een vinyllithium species te ge-10 ven, dat dan tot reactie wordt gebracht met het geschikte aldehyde met formule VCHO bij een temperatuur tussen -120°C tot 0°C, karakteristiek -78°C tot -23°C, om het gewenste product met formule LXII te verschaffen. In sommige gevallen is het geschikt het transmetalliseringsmiddel toe 15 te voegen aan een mengsel van het aldehyde en het jodide.
De gewenste formule LXI verbindingen, waarin R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige formule VIII verbindingen (bereid zoals beschreven in Schema 1) met gebruik van de 20 algemene procedure, beschreven door D.H.R. Barton c.s.
(Tetrahedron Letters 1983, 24, blz.1605), waarin het hy-drazon tot reactie wordt gebracht met jodium in aanwezigheid van een geschikte gehinderde base, zoals 1,1,3,3-tetramethylguanidine bij een temperatuur tussen 25°C tot 25 100°C, karakteristiek 25°C tot 85°C, onder verwijdering van het oplosmiddel tijdens het verloop van de reactie, om het gewenste product met formule LXI te verschaffen.
Een andere bereiding van de gewenste formule IV verbindingen, waarin L een (Ci-Cö) alkoxycarbonylgroep is en V, 30 R1, R2, R4, R5, R6 en R7 zoals boven beschreven zijn, kan tot stand worden gebracht op een dergelijke wijze als beschreven voor de bereiding van de formule LXII verbindingen uit de overeenkomstige formule LXI verbindingen door 1025839- 85 behandeling met een geschikt metalliseringsmiddel, zoals een alkyllithiumverbinding, zoals n-butyllithium of sec.butyllithium, of een alkylmagnesiumhalogenide, zoals isopropylmagnesiumchloride, in een geschikt onder de reac-5 tieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een temperatuur tussen -120°C tot 0°C, karakteristiek -78°C, om een vinyllithium species te geven, dat dan tot reactie wordt gebracht met het geschikte keton met formule VCOL bij een temperatuur tussen -120°C 10 tot 0°C, karakteristiek -78°C tot -23°C, om het gewenste product met formule IV te verschaffen. In sommige gevallen is het geschikt het transmetalliseringsmiddel toe te voegen aan een mengsel van het keton en het jodide.
Als een eerste opmerking bij de bereiding van verbin-15 dingen wordt opgemerkt dat bij enkele bereidingswijzen die bruikbaar zijn voor de bereiding van de hierin beschreven verbindingen, bescherming nodig kan zijn van verre functionaliteit (b.v. primair amine, secundair amine, carboxy in tussenproducten). De noodzaak van dergelijke bescherming 20 varieert afhankelijk van de aard van de verre functionaliteit en de omstandigheden van de bereidingswerkwijzen. De noodzaak van dergelijke bescherming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald. Het gebruik van dergelijke bescher-ming/deprotectie werkwijzen valt ook binnen het kader van 25 het vakmanschap. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun gebruik, zie T.W. Greene, Pro-tective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons,
New York, 1991.
In de reactieschema's bevatten bepaalde verbindingen 30 bijvoorbeeld primaire aminen of carbonzuur functionaliteiten, die storend kunnen zijn voor reacties op andere plaatsen in het molecule, als ze onbeschermd worden gelaten. Derhalve kunnen dergelijke functionaliteiten worden 1025839' 86 beschermd door een geschikte beschermende groep, die in een latere stap verwijderd kan worden. Geschikte beschermende groepen voor amine en carbonzuur bescherming zijn onder, meer die beschermende groepen, die gewoonlijk worden 5 gebruikt in peptide synthese (zoals N-butóxycarbonyl, ben-zyloxycarbonyl, en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl voor aminen en lagere alkyl- of benzylesters voor carbonzuren), die gewoonlijk niet chemisch reactief zijn onder de beschreven reactieomstandigheden en kunnen karakteristiek 10 worden verwijderd zonder chemische wijziging van andere functionaliteit in de verbinding.
Geneesmiddelvoorlopers van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid volgens de vakman bekende werkwijzen. Voorbeelden van werkwijzen wor-15 den hieronder beschreven.
Geneesmiddelvoorlopers volgens deze uitvinding waarin een carboxylgroep in een carbonzuur vervangen is door een estergroep, kunnen worden bereid door het carbonzuur te combineren met het geschikte alkylhalogenide in aanwezig-20 heid van een base, zoals kaliumcarbonaat, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 100°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. In plaats daarvan wordt het zuur gecombineerd met een geschikte alcohol als oplosmiddel in aanwezigheid 25 van een katalytische hoeveelheid zuur, zoals geconcentreerd zwavelzuur, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 100°C, bij voorkeur bij terugvloeitemperatuur, gedurende ongeveér 1 tot ongeveer 24 uur. Een andere werkwijze is de reactie van het zuur met een stoichiometrische hoeveelheid 30 van de alcohol in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel, zoals tolueen of tetrahydrofuran, met gelijktijdige verwijdering van het | 1025839- 87 water, dat wordt gevormd met fysische (b.v. Dean-Stark val) of chemische (b.v. moleculairzeven) middelen.
Geneesmiddelvoorlopers volgens deze uitvinding, waarin in alcoholfunctie in derivaat is omgezet als een 5 ether, kan worden bereid door de alcohol te combineren met het geschikte alkylbromide of jodide in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur.
10 Alkanoylaminomethylethers kunnen worden verkregen door reactie van de alcohol met een bis-(alkanoylamino)methaan in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel, zoals te.trahydrofuran, volgens een werkwijze als beschreven in US-A-4.997.984. In plaats 15 daarvan kunnen deze verbindingen worden bereid met werkwijzen, die worden beschreven door Hoffman c.s. in J.Org.Chem. 1994, 59, blz.3530.
Glucosiden worden bereid door reactie van de alcohol en een koolhydraat in een inert oplosmiddel, zoals tolu-20 een, in aanwezigheid van een zuur. Het tijdens de reactie gevormde water wordt karakteristiek verwijderd zodra het wordt gevormd, zoals boven beschreven. Een ander procedure bestaat uit de reactie van de alcohol met een geschikt beschermd glycosylhalogenide in aanwezigheid van base, ge-25 volgd door deprotectie.
N-(1-hydroxyalkyl)amiden, N-(1-hydroxy-l-(alkoxycarbonyl)methyl)amiden kunnen worden bereid door reactie van het moederamide met het geschikte aldehyde onder neutrale of basische omstandigheden (b.v. natriume-30 thanolaat in ethanol) bij temperaturen tussen 25 en 70°C. N-alkoxymethyl of N-l-(alkoxy)alkyl derivaten kunnen worden verkregen door reactie van de N-ongesubstitueerde ver- 1025839“ 88 binding met het benodigde alkylhalogenide in aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met andere farmaceuti-5 sche middelen (b.v. LDL-chlolesterol verlagende middelen, triglyceride verlagende middelen) voor de behandeling van de ziekte:aandoeningen als hierin beschreven. Ze kunnen bijvoorbeeld orden gebruikt in combinatie met een HMG-CoA reductase inhibitor, een cholesterolsynthese inhibitor, 10 een cholesterolabsorptie inhibitor, een MTP/Apo B afscheiding inhibitor, een PPAR modulator en andere cholesterol verlagende middelen, zoals een fibraat, niacine, een ionenwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibitor en een galzuur sekwestreermiddel. Andere farmaceutische mid-15 delen zijn onder meer de volgende: een galzuur wederopname inhibitor, een kleum galzuur transport inhibitor, een ACC inhibitor, een antihypertensiemiddel(zoals NORVASC®), een selectieve oestrogenreceptor modulator, een selectieve an-drogenreceptor modulator, een antibioticum, een antidiabe-20 tisch middel (zoals metformine, een PPARy activator, een sulfonylureum, insuline, een aldose reductase inhibitor (ARI) en een sorbitol dehydrogenase inhibitor (SDI), en aspirine (acetylsalicylzuur). Niacine in een vorm met langzame afgifte is verkrijgbaar en staat bekend als Nias-25 pan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen, zoals statines, d.w.z. lovastatine, dat een HMG-CoA reductase inhibitor is en verder hieronder nader wordt beschreven. Deze combinatietherapie staat bekend als ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Ine.).In Combina-30 tietherapie behandeling worden zowel de verbindingen volgens deze uitvinding als de andere geneesmiddel therapieën aan zoogdieren (b.v. mensen, manlijk of vrouwelijk) toegediend volgens gebruikelijke methodes.
1025839" 89
In het combinatieaspect van deze uitvinding kan elke HMG-CoA reductase inhibitor worden gebruikt. De uitdrukking HMG-CoA reductase inhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de bio-omzetting van hydroxymethylglutaryl-5 coenzym A naar mèvalonzuur, gekatalyseerd door HMG-CoA reductase, inhiberen. Een dergelijke inhibitie wordt gemakkelijk door de vakman vastgesteld met standaardproeven (b.v. Meth.Enzymol.1981; 71: blz.455-509 en daarin aangehaalde literatuurplaatsen). Verscheidene van deze verbin-10 dingen worden hieronder beschreven en aangehaald maar andere HMG-CoA reductase inhibitoren zullen de vakman bekend zijn. US-A-4.231.938 (waarvan de beschrijving door aanhaling hierin is opgenomen) beschrijft bepaalde verbindingen, die zijn geïsoleerd na kweken van een microorganisme, 15 dat behoort tot het genus Aspergillus, zoals lovastatine. Ook beschrijft US-A-4.744.784 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen) synthetische derivaten van de voornoemde verbindingen, zoals simvastatine.
Ook beschrijft US-A-4.739.073 (waarvan de beschrijving 20 door verwijzing hierin is opgenomen) bepaalde gesubstitueerde indolen, zoals fluvastatine. Ook beschrijft US-A-4.346.227 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen) ML-236B derivaten, zoals pravastatine. Ook beschrijft EP-491.226A (waarvan de beschrijving door ver-25 wijzing hierin is opgenomen) bepaalde pyridyldihydroxy-hepteencarbonzuren, zoals atorvastatine en elke farmaceutisch aanvaardbare vorm daarvan (d.w.z. LIPITOR®) . Verdere HMG-CoA reductase inhibitoren zijn onder meer rosuvastati-ne en pitavastatine.
30 Elke PPAR modulator kan in het combinatieaspect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking PPAR modulator heeft betrekking op verbindingen peroxisome verspreiding activator receptor (PPAR) werking in zoogdieren, 1025839- 90 in het bijzonder mensen, moduleren. Een dergelijke modulatie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald volgens uit de literatuur bekende standaardproeven. Aangenomen wordt, dat dergelijke verbindingen door moduleren van de PPAR re-5 ceptor, de transcriptie van sleutelgenen regelen, die een rol spelen in vet en glucose metabolisme, zoals die bij vetzuuroxidatie en ook die een rol spelen in hoge dichtheid lipoproteïne (HDL) opbouw (bijvoorbeeld apolipoprote-ine Al gentranscriptie), waardoor het totale lichaamsvet 10 wordt verminderd en HDL cholesterol toeneemt. Door hun werking verlagen deze verbinding ook plasmagehalte.s van triglyceriden, VLDL cholesterol, LDL cholesterol en hun bijbehorende bestanddelen zoals apolipoproteïne B in zoogdieren, in het bijzonder mensen, alsmede verhogen van HDL 15 cholesterol en apolipoproteïne Al. Derhalve zijn deze verbindingen bruikbaar voor de behandeling en correctie van de verschillende dyslipidemia's waarvan is waargenomen, dat ze verband houden met de ontwikkeling en het optreden van atherosclerosis en hartvaatziekte, waaronder hypoalfa-20 lipoproteïnemia en hypertriglyceridemia. Verscheidene dergelijke verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, maar andere zullen de vakman bekend zijn; Internationale publicaties WO 02/064549 en 02/064130 en US octrooiaanvrage 10/720942, ingediend 24 november 2003 (waar-25 van de beschrijvingen hierin door verwijzing zijn opgenomen) beschrijven bepaalde verbindingen, die PPARa activa-toren zijn.
Elke MTP/Apo B (microsomaal triglyceride overdracht proteïne en/of apolipoproteïne B) afscheiding inhi-30 bitor kan in het combinatieaspect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking MTP/Apo B afscheiding inhibi- j tor heeft betrekking op verbindingen, die de afscheiding van triglyceriden, cholesterylester en fosfolipiden inhi- i 1025839' i _____ _____i 91 beren. Een dergelijke inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk vastgesteld met uit standaardproeven (b.v. J.R. Wetterau, 1992; Science 258, blz.999). Verscheidene van deze verbindingen worden hieronder beschreven en aange-5 haald maar andere MTP/Apo B afscheiding inhibitoren zullen de vakman bekend zijn, waaronder imputapride (Bayer) en andere verbindingen, zoals die beschreven in WO 96/40640 en WO 96/23593 (twee voorbeeldpublicaties).
Bijvoorbeeld zijn de volgende MTP/Apo B afscheiding 10 inhibitoren bijzonder bruikbaar: 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur[2-(1H-[1.2.4]-triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amide; 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur[2-(2-15 acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amide; (2—{6—[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}-ethyl)-carbaminezure me-thylester; 20 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur[2-(lH-imid- azol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amide; 4' -trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur [2^- (2,2-difenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amide; 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur[2-(2-ethoxy-25 ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amide.
Elke HMG-CoA synthase inhibitor kan worden gebruikt in het combinatieaspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking HMG-CoA synthase inhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de biosynthese van hydroxymethylgluta-30 ryl-coenzym A uit acetyl-coenzym A en acetoacetyl-coenzym , gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA synthase. Dergelijke inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk vastgesteld met standaardproeven (Meth.Enzymol. 1975; 35:blz.155-160; 1025839- 92
Meth.Enzymol.1985;110:blz.19-26 en daarin aangehaalde li-teratuurplaatsen). Van deze verbindingen worden verscheidene hieronder beschreven en aangehaald, maar andere HMG-CoA synthase inhibitoren zullen de vakman bekend zijn. US-5 A-5.120.729 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) beschrijft bepaalde β-lactam derivaten. ÜS-A-5.064.856 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen) beschrijft bepaalde spiro-lacton derivaten, die zijn bereid door kweken van een microorganis-10 me (MF5253). US-A-4.847.271 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen) beschrijft bepaalde oxet-aanverbindingen, zoals 11-(3-hydroxtmethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadieenzuurderivaten.
Elke verbinding, die HMG-CoA reductasegen expressie 15 verlaagt, kan in het combinatieaspect van deze uitvinding worden gebruikt. Deze middelen kunnen HMG-CoA reductase transcriptie inhibitoren zijn, die de transcriptie van DNA blokkeren of translatieinhibitoren, die translatie van mRNA, dat codeert voor HMG-CoA reductase in proteïne voor-20 komt of vermindert. Dergelijke verbindingen kunnen ofwel direct invloed hebben op transcriptie of translatie, of kunnen biologisch worden omgezet in verbindingen, die de bovengenoemde werkingen hebben door een of meer enzymen in de cholesterol biosynthetische reactiereeks of kunnen lei-25 den tot de opeenhoping van een isopreenmetaboliet, dat de bovengenoemde werkingen heeft. Dergelijke verbindingen kunnen deze werking veroorzaken door het gehalte aan SREBP (sterolreceptor bindend proteïne) te verlagen door de werking van plaats-1 protease (SIP) te inhiberen of de oxzge-30 nalreceptor of SCAP te onderdrukken. Dergelijke regeling wordt gemakkelijk door de vakman bepaald met standaardproeven (Meth.Enzymol. 1985; 110:blz.9-19). Hieronder worden verschillende verbindingen beschreven en aangehaald, 1025839' 93 maar andere inhibitoren van HMG-CoA reductase genexpressie zijn de vakman bekend. US-A-5.041.432 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen) beschrijft bepaalde 15-gesubstitueerde lanosterolderivaten. Andere 5 geoxideerde sterolen, die synthese van HMG-CoA reductase onderdrukken, worden besproken door E.I. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:blz.357-416).
Elke squaleen synthetaseinhibitor kan in het combina-tieaspect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdruk-10 king squaleeninhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de condensatie van 2 moleculen farnesylpyrofosfaat om squaleen te vormen, gekatalyseerd door het enzym squaleen-synthetase, inhiberen. Dergelijke inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met gebruik van standaardproe-15 ven (Meth.Enzymol. 1969;15:blz.393-454 en Meth.Enzymol. 1985;110:blz.359-373 en daarin aangehaalde literatuur-plaatsen). Verschillende dergelijke verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, maar andere squaleen-synthetaseinhibitroten zijn de vakman bekend. US-A-20 5.026.554 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) bèschrijft fermentatieproducten van het mi-croorganisme MF5465(ATCC 74011) met inbegrip van zaragozi-nezuur. Een samenvatting van andere geoctrooieerde synthe-taseinhibitoren is vastgelegd (Curr.Op.Ther.Patents (1993) 25 blz.861-864).
Elke squaleenepoxidase inhibitor kan in het combina-tieaspect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking squaleenepoxidase inhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de biologische omzetting van squaleen en 30 moleculaire zuurstof in squaleen-2,3-epoxide, gekatalyseerd door het enzym squaleenepoxidase, inhiberen. Dergelijke inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (Biochim.Biophys.Acta 1984; 794: 102583»- 94 blz.466-471). Verschillende dergelijke verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, maar andere squalee-nepoxidase inhibitoren zijn de vakman bekend. US-A-5.011.859 en 5.064.864 (waarvan de beschrijvingen hierin 5 zijn opgenomen door verwijzing) beschrijven bepaalde flu-oranalogen van squaleen. EP-A-395.768 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) beschrijft bepaalde gesubstitueerde allylaminederivaten. PCT publicatie WO 9312069 A (waarvan de beschrijving hierin door ver-10 wijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde aminoalcoholde-rivaten. US-A-5.051.534 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde cyclo-propyloxy-squaleenderivaten.
Elke squaleencyclaseinhibitor kan worden gebruikt als j i 15 het tweede bestanddeel in het combinatieaspect van deze ; uitvinding. De uitdrukking squaleencyclaseinhibitor heeft j betrekking op verbindingen, die de biologische omzetting j van squaleen-2,3-epoxide in lanosterol, gekatalyseerd door het enzym squaleencyclase, inhiberén. Dergelijke inhibitie 20 wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (FEBS Lett. 1989; 244:blz.347-350). Verder zijn de hieronder beschreven en aangehaalde verbindingen squaleen-cyclaseinhibitoren, maar ook andere squaleencyclaseinhibi-toren zijn de vakman bekend. PCT publicatie W09410150 25 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde l,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8(β)-trimethyl-6-isochinolineaminederivaten, zoals N-trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro—2-allyl-5,5,8(β)-trimethyl-6(β)-isochinolineamine. Fr-A-2.697.250 30 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde β,β-dimethyl-4-piperidine etha-nolderivaten, zoals 1-(1,5,9-trimethyldecyl)-β,β-dimethyl-4-piperidineethanol.
1025839- 95
Elke gecombineerde squaleenepoxidase/squaleencyclase inhibitor kan als tweede bestanddeel in het combinatieas-pect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking gecombineerde squaleenepoxidase/squaleencyclasé inhibitor 5 heeft betrekking op verbindingen, die de biologische omzetting van squaleen in linosterol via een squaleen-2,3-epoxide tussenproduct inhiberen. In sommige proeven is het niet mogelijk een onderscheid te kunnen maken tussen squa-leenepoxidaseinhibitoren en squaleencyclaseinhibitoren, 10 maar deze proeven worden door de vakman onderkend. Zo wordt de inhibitie door gecombineerde squaleenepoxida-se/squaleencyclase inhibitoren gemakkelijk door de vakman bepaald met de bovengenoemde standaardproeven voor squa-leencyclase of squaleenepoxidase inhibitoren. Verschillen-15 de dergelijke verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, maar andere squaleenepoxidase/squaleencyclase inhibitoren zijn de vakman ook bekend. US-A-5.084.461 en 5.278.171 (waarvan de beschrijvingen hierin door verwijzing zijn opgenomen) beschrijven bepaalde azadecalienderi-20 vaten. EP-A-468.434 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde piperidyl-ether en thio-ether derivaten, zoals 2-(1-piperidyl)pent-yl isopentylsulfoxide en 2-(1-piperidyl)ethyl ethylsulfi-de. PCT publicatie W09401404 (waarvan de beschrijving 25 hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde acyl-piperidinen, zoals 1-(l-oxopentyl-5-fenylthio)-4-(2-hydroy-l-methyl)-ethyl)piperidine. US-A-5.102.915 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen) beschrijft bepaalde cyclopropyloxy-squaleenderivaten.
30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met natuurlijk voorkomende verbindingen, die werken om het plasmacholes-terolgehalte te verlagen. Deze natuurlijk voorkomende ver- 1 025839" 96 bindingen worden gewoonlijk nutraceutica genoemd en hiertoe behoren bijvoorbeeld knoflookextract en niacine. Een vetraagde-afgifte vorm van niacine is verkrijgbaar en staat bekend als Niaspan. Niacine kan ook worden gecombi-5 neerd met andere therapeutische middelen, zoals lovastati-ne, of een andere is een HMG-CoA reductase inhibitor. Deze combinatietherapie met lovastatine staat bekend als ADVI-COR” (Kos Pharmaceuticals Ine.).
Elke cholesterolabsorptieinhibitor kan in het combi-10 natieaspect van de onderhavige uitvinding worden gebruikt als een aanvullend middel. De uitdrukking cholesterolab-sorptieinhibitie heeft betrekking op het vermogen van een verbinding om te voorkomen dat cholesterol, dat aanwezig is in het lumen van de darmen in de darmcellen doordringt 15 en/of daar doorheen gaat naar het lymfsysteem en/of in de bloedstroom. Dergelijke cholesterolabsorptieinhibitie werking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. J.Lipid.Res. (1933) 34:blz.377_395). Cholesterolabsorptieinhibitoren zijn de vakman bekend en 20 worden bijvoorbeeld beschreven in PCT WO 94/00480; Een voorbeeld van een kortelings goedgekeurde cholesterolabsorptieinhibitor is ZETIA* (ezetimibe)(Schering-Plough/-Merck).
Elke ACAT inhibitor kan in het combinatietherapie as-25 peet van de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking ACAT inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de intracellulaire verestering inhiberen van di-eetcholesterol door het enzym acyl CoA: cholesterol acyl-transferase. Dergelijke inhibitie kan door de vakman ge-30 makkelijk worden bepaald met standaardproeven, zoals de methode van Helder c.s., beschreven in J.Lipid Research, 24:blz.1127(1983). Verscheidene dergelijke verbindingen zijn de vakman bekend, bijvoorbeeld US-A-5.510.379 be- 1025839- 97 schrijft bepaalde carboxysulfonaten, terwijl WO 96/26948 en WO 96/10559 beide ureumderovaten met ACAT inhiberende werking beschrijven. Voorbeelden van ACAT inhibitoren zijn onder meer verbindingen zoals Avasimibe (Pfizer), CS-505 5 (Sankyo) en Eflucimibe (Eli Lilly en Pierre Fabre).
Een lipase inhibitor kan in het combinatietherapie aspect van de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Een lipase inhibitor is een verbinding, die de metabolische splitsing van dieet triglyceriden of plasmafosfolipiden 10 tot vrije vetzuren en de overeenkomstige glyceriden (b.v. EL, HL, enz.) inhiberen. Onder normale fysiolgische omstandigheden verloopt lipolyse volgens een twee-traps proces waarin acylering optreedt van een geactiveerde serine-groep van het lipase enzym. Dat leidt tot de productie van 15 een vetzuur-lipase hemiacetaal tussenproduct, dat dan wordt gesplitst om een diglyceride vrij te maken. Door verdere deacylering wordt het lipase-vetzuur tussenproduct gesplitst hetgeen leidt tot vrij lipase, een glyceride en vetzuur. In de darmen worden de gevormde vrije vetzuren en 20 monoglyceriden opgenomen in galzuur-fosfolipide micellen, die vervolgens worden geabsorbeerd ter hoogte van de bor-stelgrens van de dunne darm; De micellen komen tenslotte in de perifere omloop als chylomicronen. Dergelijke lipa-seinhibitie werking wordt door de vakman gemakkelijk be-25 paald met standaardproeven (b.v. Methods Enzymol.
286:blz.190-231).
Pancreaslipase helpt bij de metabolische afsplitsing van vetzuren uit triglyceriden op de 1- en 3-koolstof-plaats. De primaire plaats voor het metabolisme van inge-30 nomen vetten is in het duedenum en proximale jejunum door pancreaslipase, dat gewoonlijk in grote overmaat tot de hoeveelheden, die nodig zijn voor de afbraak van vetten in de voorste dunne darm, wordt afgescheiden. Omdat pancreas- 1025839" 98 lipase het primaire enzym is, dat nodig is voor de absorptie van dieettriglyceriden, hebben inhibitoren nut bij de behandeling van zwaarlijvigheid en de andere daarmee verband houdende omstandigheden. Dergelijke pancreaslipase 5 inhibitiewerking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. Methods Enzymol. 286: blz.190-231).
Maaglipase is een immunologische ander lipase, dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10 tot 40% van de verte-10 ring van dieetvetten. Maaglipase wordt afgescheiden als respons op mechanische stimulering, inname van voedsel, de aanwezigheid van een vet maal of door sympatische middelen. Maaglipolyse van ingenomen vetten is van fysiologisch belang door het verschaffen van vetzuren, die nodig zijn 15 voor het op gang brengen van pancreaslipase werking in de darmen en is ook van belang voor vetabsorptie in verschillende fysiologische en pathologische omstandigheden, die gepaard gaan met tekortkomingen van de pancreas. Zie bijvoorbeeld C.K. Abrams c.s., Gastroenterology, 92, blz.125 20 (1987). Dergelijke maaglipase werking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. Methods Enzymol. 286: blz.190-231).
Verschillende maag- en/of pancreaslipase inhibitoren zijn de vakman bekend. Lipaseinhibitoren, die de voorkeur 25 genieten zijn die gekozen uit lipstatine, tetrahydrolip-statine (orlistat), valilacton, esterastine, ebelacton A en ebelacton B. De verbinding tetrahydrolipstatine verdient in het bijzonder de voorkeur. De lipaseinhibitor N- 3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-4'-trifluormethylfenyl-30 ureum en de verschillende ureumderivaten die daarmee verband houden, worden beschreven in US-A-4.405.644. De lipaseinhibitor esteracine wordt beschreven in US-A-4.189.438 en 4.242.453. De lipaseinhibotor cyclo-O,O'-[(1,6- 1025839- 99 hexaandiyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim, en dé verschillende bis(iminocarbonyl)dioximen die daarmee verband houden, kunnen worden bereid zoals beschreven in Petersen c.s., Liebig's Annalen, 562, blz.205-229 (1949).
5 Verschillende pancreaslipase inhibitoren worden hier onder beschreven. De pancreaslipaseinhibitoren lipstatine, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methylvale-ryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecaanzuur-l,3-lacton, en tetrahy-drolipstatine (orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-form-amido- 10 4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecaanzuur-l,3-lacton en de verschillende gesubstitueerde N-formyl-leucinederivaten en stereoisomeren daarvan, worden beschreven in US-A-4.598.089. Tetrahydrolipstatine wordt bijvoorbeeld bereid zoals beschreven in b.v. US-A-15 5.274.143;5.420.305;5.540.917 en 5.643.874. De pancreasli pase inhibitor, FL-386, 1-[4-(2-methoxypropyl)cyclohexyl]-2-[(fenylsulfonyl)oxy]ethanon, en de verschillende gesubstitueerde sulfonaatderivaten daarvan worden beschreven in US-A-4.452.813. De pancreaslipase inhibitor WAY-121898, 4-20 fenoxyfenyl-4-methylpiperidin-l-ylcarboxylaat en de verschillende daarmee verband houdende carbamaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten worden beschreven in US-A-5.512.565;5.391.571 en 5.602.151. De pancreaslipase inhibitor, valilacton, en een werkwijze voor de bereiding 25 daarvan door bacteriële kweek van Actinomycetes stam MG147-CF2, worden beschreven in Kitahara c.s., J.Anti-biotlcs, 40(11), blz.1647-1650 (1987). De pancreaslipase inhibitoren ebelacton A en ebelacton B en een werkwijze voor de bereiding daarvan door bacteriële kweek van Acti-30 nomycetes stam HG7-G1 worden beschreven in Umezawa c.s., J.Antibiotics, 33, blz.1594-1596 (1980). Het gebruik van ebelacton A en B bij de onderdrukking van monoglyceride- 1025839' 100 vorming wordt beschreven in Japans Kokai 08-143457, gepubliceerd 4 juni 1996.
Andere verbinding, die op de markt verkrijgbaar zijn voor hyperlipidemie, met inbegrip van hypercholesterolemie 5 en die bestemd zijn voor het helpen voorkomen of behandelen van atherosclerosis, zijn onder meer galzuursekwes-treermiddelen, zoals Welchol®, Colestid®, LoCholest® en Questran®; en fibrinezuurderivaten, zoals Atromid®, Lopid® en Tricor®; 10 Diabetes kan worden behandeld door toedienen aan een patiënt, die diabetes(in het bijwonder type II), insuline-resistentie, aangetaste glucosetolerantie, metabolisch syndroom of dergelijke heeft of een van de diabetische complicaties zoals neuropatie, nefropatie, retinopatie of 15 cataract, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid verbinding volgens de onderhavige uitvinding in combinatie met andere middelen (b.v. insuline), die kunnen worden gebruikt voor het behandelen van diabetes. Hietoe behoren de hierin beschreven klassen van anti-diabetsche middelen (en 20 bepaalde middelen).
Elke glycogeenfosforylase inhibitor kan worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking glycogeenfosforylase inhibitor heeft betrekking p verbin-25 dingen die de biologische omzetting van glycogeen in glu-cose-l-fosfaat, die wordt gekatalyseerd door het glycogeenfosforylase enzym, inhiberen.
Elke aldosereductase inhibitor kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uit-30 vinding. De uitdrukking aldosereductase inhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de biologische omzetting van glucose in sorbitol, die wordt gekatalyseerd door het aldosereductase enzym, inhiberen. Aldosereductase inhibi- 1025839- 101 tie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. J.Malone, Diabetes, 29:blz.861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Con-trol"). Verschillende aldosereductase inhibitoren zijn de 5 vakman bekend.
Elke sorbitoldehydrogenase inhibitor kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking sorbitoldehydrogenase inhibitor heeft betrekking op verbindingen, die de biolo-10 gische omzetting van sorbitol in fructose, die wordt gekatalyseerd door het sorbitoldehydrogenase enzym, inhiberen. Dergelijke sorbitoldehydrogenase inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. Ana-lyt.Biochem. (2000) 280:blz.329-331). Verschillende sorbi-15 toldehydrogenase inhibitoren zijn bekend, b.v. US-A-5.728.704 en 5.866.578 beschrijven verbindingen en een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van diabetische complicaties door inhiberen van het sorbitoldehydrogenase enzym.
20 Elke glucosidase inhibitor kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een glucosidase inhibitor inhibeert de enzymatische hydrolyse van complex koolhydraten door glucoside hy-drolases, bijvoorbeeld amylase of maltase, tot biologisch 25 beschikbare eenvoudige suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle metabolische werking van glucosidases, in het bijwonder na het innemen van hoge gehaltes aan koolhydraten, leidt tot een toestand van voedingshyperglycemie, die bij adipose of diabetische personen leidt tot verhoogde af-30 scheiding van insuline, verhoogde vetsynthese en een vermindering van vetafbraak. Na dergelijke hyperglycemie treedt dikwijls hypoglycemie op tengevolge van het verhoogde gehalte aan aanwezige insuline. Verder is het be- 1025839“ 102 kend, dat chyme, dat in de maag achterblijft, de vorming van maagsap bevordert, hetgeen de ontwikkeling van gastritis of zweren aan de twaalfvingerige darm veroorzaakt of bevordert. Zo is bekend dat glucosidase inhibitoren bruik-5 baar zijn voor het versnellen van de doorgang van koolhydraten door de maag en de absorptie van glucose uit de darmen inhiberen. Verder wordt de omzetting van koolhydraten in lipiden van het vetweefsel en de daarop volgende opname van voedingsvet in vetweefselafzettingen aldus ver-10 minderd of vertraagd, met het bijkomende voordeel dat de daaruit voortvloeiende schadelijke afwijkingen worden verminderd of voorkomen. Dergelijke glucosidase inhibitie wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. Biochemistry (1969) 8:blz.4214).
15 Een algemeen bevoorkeurde glucosidase inhibitor is onder meer een amylase inhibitor. Een amylase inhibitor is een glucosidase inhibitor, die de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen tot maltose inhibeert. Dergelijke amylase inhiberende werking wordt door de vakman gemakke-20 lijk bepaald met standaardproeven (b.v. Methods Enzymol. (1955) l:blz.l49). De inhibitie van dergelijke enzymatische afbraak is gunstig door het verminderen van de hoeveelheden biologisch beschikbare suikers, met inbegrip van glucose en maltose, en de daarmee gepaard gaande schade-25 lijke omstandigheden.
Verscheidene glucosidase inhibitoren zijn de vakman bekend en voorbeelden worden hieronder gegeven. Glucosidase inhibitoren, die de voorkeur genieten, zijn de inhibitoren, die bestaan uit acarbose, adiposine, voglibo-30 se, miglitol, emiglitaat, camiglibose, tendamistaat, tres-tatine, pradmicine-Q en salbostatine. De glucosidase inhibitor acarbose en de verschillende aminosuikerderivaten daarvan worden beschreven in respectievelijk US-A- 102b8J9- 103 4.062.950 en 4.174.439. De glucosidase inhibitor voglibo-se, 3,4-didesoxy-4-[f2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de verschillende N-gesubstitueerde pseudoaminosuikers daarvan worden 5 beschreven in US-A-4.701.559. De glucosidase inhibitor miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl) -3,4,5-piperidinetriol en de verschillende daarmee verband houdende 3, 4,5-trihydroxypiperidinen worden beschreven in US-A-4.639.436. De glucosidase inhibitor emig-10 litaat, ethyl p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-tri-hydroxy-2- (hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]benzoaat, de verschillende daarmee verband houdende derivaten en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan worden beschreven in US-A-5.192.772. De glucosidase inhibitor MDL-25637, 15 2,6-didesoxy-7-0-p-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L- glucoheptitol, de verschillende daarmee samenhangende ho-modisacchariden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan worden beschreven in US-A-4.634.765. De glucosidase inhibitor camiglibose, methyl 6-desoxy-20 [(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl) piperi dino] -a-D-glucopyranoside sesquihydraat, de daarmee verband houdende desoxynojirimycine derivaten, de verschillende farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthe-sewerkwijzen voor de bereiding daarvan worden beschreven 25 in US-A-4.639.436 en 5.504.078. De glucosidase inhibitor salbostatine en de verschillende daarmee verband houdende pseüdosacchariden worden beschreven in US-A-5.091.524. Verschillende amylase inhibitoren zijn de vakman bekend.
De amylase inhibitor tendamistat en de verschillende daar-30 mee verband houdende cyclische polypeptiden worden beschreven in US-A-4.451.455. De amylase inhibitor AI-3688 en de verschillende daarmee verband houdende cyclische 1025839- 104 polypeptiden worden beschreven in US-A-4.623.714. De amyl-ase inhibitor trestatine, die bestaat uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatinee C en de verschillende daarmee verband houdende trehalose bevattende 5 aminosuikers worden beschreven in US-A-4.273.765.
Verdere anti-diabetes verbindingen, die kunnen worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding zijn bijvoorbeeld onder meer de volgende: biguaniden (b.v. metformi-10 ne), insuline secreetagogen (b.v. sulfonylurea en gli-niden), glitazonen, niet-glitazon PPARY agonisten, PPARP agonisten, inhibitoren van DPP-IV, inhibitoren van PDE5, inhibitoren van GSK-3, glucagon antagonisten, inhibitoren van f-l,6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analogen (AC 15 2993, ook bekend als exendine-4), insuline en insuline mi- metica (Merck natuurproducten). Tot andere voorbeelden behoren PKC-β inhibitoren en AGE brekers.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in combinatie met andere anti-20 zwaarlijvigheid middelen. Een anti-zwaarlijvigheidmiddel kan worden gebruikt als het tweede middel in dergelijke combinaties en hierin worden voorbeelden gegeven. Dergelijke anti-zwaarlijvigheid werking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met op zichzelf bekende standaardproe-25 ven.
Geschikte anti-zwaarlijvigheidmiddelen zijn onder meer fe-nylpropanolamine, efedrine, pseudoefedrine, fentermine, β3 adrenergische receptor agonisten, apolipoproteïne-B af-scheiding/microsomaal triglyderide overdracht proteïne 30 (apo-B/MTP) inhibitoren, MCR-4 agonisten, cholecystokini-ne-A (CCK-A) agonisten, inhibitoren van de wederopname van monoamine (b.v.sibutramine), sympathomimetische middelen, serotoninergische middelen, cannabinoide receptor antago- 1025839- 105 nisten (b.v. rimonabant (SR-141.716A)), dopamine agonisten (b.v. broomcriptine), melanocyte-stimulerende hormoonre-ceptor analogen, 5HT2c agonisten, melanine concentrerende hormoonantagonisten, leptine (het OB proteïne), leptine 5 analogen, leptine receptor agonisten, galanine antagonisten, lipase inhibitoren (b.v. tetrahydrolipstatine, d.w.z. orlistat), bombesine agonisten, anorectische middelen (b.v. een bombesine agonist), Neuropeptide-Y agonisten, thyroxine, thyromimetische middelen, dehydroepiandrostero-10 nen of analogen daarvan, glucocortoide receptor agonisten of antagonisten, orexine receptor antagonisten, urocortine bindende proteïne antagonisten, glucagon-achtige peptide-1 receptor agonisten, ciliaire neurotrofe factoren (b.v. Axokine"), humane agouti-verwante proteïnen (AGRP), ghre-15 line receptor antagonisten, histamine 3 receptor antagonisten of inverse agonisten, neuromedine U receptor agonisten en dergelijke.
Elk thyromimeticum kan worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de on-20 derhavige uitvinding. Dergelijke thyromimetische werking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. Atherosclerosis (1936) 126:blz.53-63). Verschillende thyromimetische middelen zijn de vakman bekend, bijvoorbeeld die beschreven in US-A-4.766.121; 4.826.876; 25 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468 en 5.569.674. Andere anti-zwaarlijvigheidmiddelen zijn onder meer sibutramine, dat kan worden bereid zoals beschreven in US-A-4.929.629 en broomcriptine, dat kan worden bereid zoals beschreven in US-A-3.752.814 en 3.752.888.
30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met andere anti-hypertensie middelen. Elk antihypertensiemiddel kan worden gebruikt als het tweede middel in dergelijke combinaties 1025839- 106 en voorbeelden worden hierin gegeven. Dergelijke antihy-pertensie werking wordt door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven (b.v. metingen van de bloeddruk).
Voorbeelden van tegenwoordig op de markt gebrachte 5 producten, die antihypertensiemiddelen bevatten, zijn onder meer calciumkanaalblokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® en Plendil®; angiotensine omzettend enzym (ACE) 10 inhibitoren, zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zestril®.
Osteoporosis is een systemische skeletziekte, die wordt gekenmerkt door laag botgewicht en aantasting van 15 botweefsel, met een daaruit voortvloeiende toename van botbroosheid en breukgevoeligheid. In de VS treft de aandoening meer dan 25 miljoen mensen en veroorzaakt elk jaar meer dan 1,3 miljoen botbreuken, waaronder 500.000 rugge-graat, 250.000 heup en 240.000 polsfracturen. Heupfractu-20 ren zijn het de ernstigste gevolg van osteoporosis, waarbij 5-10% van de patiënten binnen een jaar sterven en meer dan 50% van de overlevenden invalide zijn.
De ouderen lopen het grootste risico van osteoporosis en er wordt daarom voorspeld dat het probleem aanmerkelijk 25 zal toenemen met het verouderen van de bevolking. Voorspeld wordt dat het optreden van breuken over de komende 60 jaar tot het drievoudige zal toenemen, en een studie heeft geschat dat er wereldwijd 4,5 miljoen heupfracturen zullen zijn in 2050.
30 Vrouwen lopen een groter risico op osteoporosis dan mannen. Vrouwen ondervinden een sterke versnelling van botverlies tijdens de vijf jaren na de menopauze. Andere factoren die het risico verhogen zijn onder meer roken, i10258 óy- 107 alcohol misbruik, een zittend bestaan en geringe calcium inname.
Het zal de vakman duideljk zijn, dat anti-resorptie middelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfonaten, difos-5 fonaat(en), oestrogeen agonisten/antagonisten, oestrogeen, oestrogeen/progestine combinaties, Premarin®, oestron, oestriol of 17a- of 17p-ethynyl oestradiol) gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
10 Voorbeelden van progestinen zijn verkrijgbaar in de handel en hiertoe behoren: algeston acetofenide, altreno-gest, amadinönacetaat, anagestonacetaat, chlormadinonace-taat, cingestol, clogestonacetaat, clomegestonacetaat, delmadinonacetaat, desogestrel, dimethisteron, dydrogeste-15 ron, ethyneron, ethynodiolacetaat, etonogesterel, fluorge-stonacetaat, gestaclon, gestodeen, gestonoroncaproaat, ge-strinon, haloprogesteron, hdryoxyprogesteroncaproaat, le-vonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxyproges-teronacetaat, melengestrolacetaat, methynodioldiacetaat, 20 norethindron, norethindronacetaat, norethynodrel, norges-timaat, norgestimet, norgestrel, oxogestonfenpropionaat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en tigest'ol.
Voorkeursprogestinen zijn medroxyprogestron, norethindron en norethynodrel.
25 Voorbeelden van botresorptie inhiberende polyfosfona ten zijn onder meer polyfosfonaten van de soort beschreven in US-A-3.683.080, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen. Voorkeurspolyfosfonaten zijn gepaarde difosfonaten (ook aangeduid als bis-fosfonaten). Dinatrium 30 tiludronaat is een polyfosfonaat dat in het bijzonder de voorkeur geniet. Ibandronzuur is een bijzonder bevoorkeurd polyfosfonaat. Alendroriaat en resindronaat zijn bijzonder bevoorkeurde polyfosfonaten. Zoledronzuur is een bijzonder 1025839- 108 bevoorkeurd polyfosfonaat. Andere voorkeurspolyfosfonaten zijn 6-amino-l-hydroxyhexylideendifosfonzuur en 1-hydroxy-3(methylpentylamino)-propylideendifosfonzuur. De polyfos-fonaten kunnen worden toegediend in de vorm van het zuur 5 of als een oplosbaar alkalimetaalzout of aardalkalimetaal-zout. Hydrolysêerbare esters van de polyfosfonaten behoren ook hiertoe. Specifieke voorbeelden zijn onder meer eth-aan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandifosfonzuur, pent-aan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandichloordifosfon-10 zuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-l-amino-1,1- difosfonzuur, ethaan-2-amino-l,1-difosfonzuur, propaan-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, propaan-3,3-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, fenylaminomethaandifos-15 fonzuur, N,N-dimethylaminomethaandifosfonzuur, N(2- hydroxyethyl)aminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pentaan-5-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur en farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.
20 In het bijzonder kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gecombineerd met een zoogdier oestrogeen agonist/antagonist. Elke oestrogeen agonist/antagonist kan in het combinatièaspect van deze uitvinding worden gebruikt. De uitdrukking oestrogeen agonist/antagonist heeft 25 betrekking op verbindingen die de oestrogeenreceptor binden, botverbruik inhiberen, en/of botverlies voorkomen. In het bijzonder worden de hierin gedefinieerd als chemische verbindingen, die in staat zijn zich aan de oestrogeenreceptor bindingsplaatsen in zoogdierweefsel te binden, en 30 de werkingen van oestrogeen in een of meer weefsels na te doen. Oestrogeenantagonisten worden hierin gedefinieerd als chemische verbindingen die in staat zijn zich te binden aan de oestrogeenreceptorplaatsen in zoogdierweefsel, 1025839- 109 en de werkingen van oestrogeen in een of meer weefsels te blokkeren. Dergelijke werkingen worden door de vakman gemakkelijk bepaald met standaardproeven, waaronder oestro-geenreceptor bindingsproeven, standaard bothistomorfome-5 trische en densitometer methodes, en E.F. Eriksen c;s., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, blz.1-74; S.J. Grier c.s., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorp-tiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1);blz.50-62; H.W. Wahner en I. Fogelman, The Evaluation of Osteoporo-10 sis/ Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Prac-tice, Martin Dunitz Ltd., Londen 1994', blz. 1-296). Verscheidene dergelijke verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist 15 is 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)acrylzuur, dat wordt beschreven in Wilson c.s., Endocrinology, 1997, 138, blz.3901-3911.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is tamoxifen: (ethaanamine, 2-(4-(1,2-difenyl-l-20 butenyl)fenoxy)-N, N-dimethyl, (Z)-2-,2-hydroxy-l,2,3- propaantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen, die worden beschreven in US-A-4.536.516, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen.
Een andere verwante verbinding is 4-hydroxytamoxifen, 25 dat wordt beschreven in US-A-4.623.660, waarvan de be-| schrijving door verwijzing hierin is opgenomen.
Een bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is ra-loxifeen: (methanon, (6-hydroxy-2-(4-(hydroxyfenyl)benzo- [1]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)fenyl)-hydro-30 chloride), dat wordt beschreven in US-A-4.418.068, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is toremifeen: (ethaanamine, 2-(4-(4-chloor-l,2-difenyl-l- « 1025839“ 110 butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl,(Z)2-hydroxy-l,2,3-propaantricarboxylaat (1:1)), dat wordt beschreven in US-A-4.996.225, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen.
5 Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is centchroman: 1-(2-((4-(methoxy-2,2-dimethyl-3-fenylchroman-4-yl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidine, dat wordt beschreven in US-A-3.882.287, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen. Ook levomeloxifeen geniet 10 de voorkeur.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is idoxifeen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-joodfenyl)-2-fenylbut-l- enyl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidinon, dat wordt beschreven in US-A-4.839.155, waarvan de beschrijving door verwijzing 15 hierin is opgenomen.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is 2-(4-(methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-fenoxy]-benzo[b]thiofen-6-ol, die wordt beschreven in US-A-5.488.058, waarvan de beschrijving door verwijzing hier-20 in is opgenomen.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is 6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-benzyl)-naftalen-2-ol, die wordt beschreven in US-A-5.484.795, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin 25 is opgenomen.
Een andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist is 4-(2-(2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy)-fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-benzo[b]thiofen-3-yl)-methanon, die, samen met bereidingswerkwijzen, wordt beschreven in 30 PCT publicatie WO 95/10513, overgedragen aan Pfizer Ine.
Tot andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonist behoren de verbindingen TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) en arazoxifeen.
1025839' 111
Andere bevoorkeurde oestrogeen agonist/antagonisten zijn onder meer verbindingen zoals beschreven in US-A-5.552.412, waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen. Daarin beschreven verbindingen, die in het 5 bijzonder de voorkeur genieten zijn: cis-6-(4-fluorfenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl)- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-ol (ook bekend als lasofoxif-10 een) ; cis-6-fenyl-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl)- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-ol; cis-1-(6' -pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen; 15 1-(4' -pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; en 1-(4' -pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl)-6-hydroxy-20 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
Andere oestrogeen agonist/antagonisten worden beschreven in US-A-4.133.814 (waarvan de beschrijving door verwijzing hierin is opgenomen). US-A-4.133.814 beschrijft derivaten van 2-fenyl-3-aroylbenzothiofeen en 2-fenyl-3-25 aroylbenzothiofeen-l-oxide.
Andere anti-osteoporosis middelen, die als het tweede middel kunnen worden gebruikt in combinatie met eèn verbinding volgens de onderhavige uitvinding zijn bijvoorbeeld de volgende: parathyroide hormoon (PTH)(een bot ana-30 bolisch middel); parathyroide hormoon (PTH) secretagogen (zie b.v. US-A-6.132.774), in het bijzonder calciumrecep-tor antagonisten; calcitonine; en vitamine D en vitamine D analogen.
1025839- 112
Elke selectieve androgeenreceptor modulator (SARM) kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een selectieve androgeenreceptor modulator (SARM) is een verbinding, die androgene 5 werking heeft en die weefsel-selectieve invloed heeft.
SARM verbindingen kunnen werken als androgeenreceptor ago-nisten, partiële agonisten, partiële antagonisten of antagonisten. Voorbeelden van geschikte SARMs zijn onder meer verbindingen zoals caproteronacetaat, chlormadinon, fluta-10 mide, hydroxyflutamide, bocalutamide, nilutamide, spirono-lacton, 4-(trifluormethyl)-2(1H)-pyrrolidono[3.2-g]chinol-ine derivaten, 1,2-dihydropyridino[5.6-g]chinoline derivaten en piperidino[3.2-g]chinolino derivaten.
Cypteron, ook bekend als (lb,2b)-6-chloor-l,2-di-15 hydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa[1.2]pregna-l,4,6-trieen-3,20-dion wordt beschreven in ÜS-A-3.234.093. Chlormadinon, ook bekend als 17-(acetyloxy)-6-chloorpregna-4,6-dieen-3,20-dion, in zijn acetaatvorm, werkt als een anti-androgeen en wordt beschreven in US-A-3.485.852. Nilutami-20 de, ook bekend als 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluormethyl) fenyl] -2, 4-imidazolidinedion en onder de handelsnaam Nilandron®, wordt beschreven in US-A-4.097.578. Flut-amide, ook bekend als 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl) fenyl]-propaanamide en onder de handelsnaam Eulex-25 in®, wordt beschreven in US-A-3.847.988. Bicalutamide, ook bekend als 4'-cyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidide en onder de handelsnaam Casodex®, wordt beschreven in EP-A-100.172. De enantiomeren van biclutamide worden besproken door Tuc-30 ker en Chesterton, J.Med.Chem. 1988, 31, blz.885-887. Er is verondersteld dat hydroxyflutamide, een bekende androgeenreceptor antagonist in de meeste weefsels, werkt als een SARM om invloed uit te oefenen op IL-6 vorming door 1025839- 113 osteoblasten, zoals beschreven door Hofbauer c.s., J.Bone Miner.Res. 1999, 14, blz. 1330-1337. Verdere SARMs zijn beschreven in US-A-6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, US-A-2002/0099096 en 5 US_A_2003/0022868, WO 03/011302 en WO 003/011824. Al deze literatuurplaatsen zijn voor verwijzing hierin opgenomen.
De uitgangsmaterialen en reactiedeelnemers voor de boven beschreven verbindingen zijn ook gemakkelijk verkrijgbaar of kunnen door de vakmen gemakkelijk worden ge-10 synthetiseerd met gebruik van bekende methodes voor organische syntheses. Bijvoorbeeld houden veel van de hierin gebruikte verbindingen verband met of zijn afgeleid van verbindingen waarvoor grote wetenschappelijke belangstelling en commerciële behoefte bestaat, en derhalve zijn ve-15 le dergelijke verbindingen in de handel verkrijgbaar of worden vermeld in de literatuur of worden gemakkelijk bereid uit andere algemeen verkrijgbare stoffen met werkwijzen, die in de literatuur worden beschreven.
Enkele verbindingen volgens deze uitvinding of 20 tussenproducten in hun synthese bevatten asymmetrische koolstofatomen en zijn derhalve enantiomeren of distereo-meren. Diastereömeermengsels kunnen worden gescheiden in hun afzonderlijke diastereomeren op basis van hun fysisch-chemische verschillen met als zodanig bekende werkwijzen, 25 bijvoorbeeld door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden bijvoorbeeld worden gescheiden met chirale HPLC methodes of omzetten van het enantiomeermengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding 30 (b.v. alcohol), scheiden van de diastereomeren en omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Ook kan een ena-tiomeermengsel van de verbindingen of een tussenproduct in 1025839“ 114 hun synthese, die een zure of basische groep bevatten, worden gescheiden in hun overeenkomstige zuivere enantio-meren door vormen van een diastereomeer zout met een optisch zuivere chirale base of zuur (b.v. 1-fenylethylamine 5 of wijnsteenzuur) en scheiden van de diastereomeren door gefractioneerde kristallisatie, gevolgd door neutraliseren om het zout te breken, waardoor de overeenkomstige zuivere enantiomeren worden verkregen. Al dergelijke isomeren, met inbegrip van diastereomeren, enantiomeren en mengsels 10 daarvan worden beschouwd als deel van deze uitvinding voor alle verbindingen volgens'de onderhavige uitvinding, met inbegrip van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Ook zijn sommige verbindingen van deze uitvinding atropisomeren (b.v. biarylen) en worden beschouwd als deel 15 van deze uitvinding.
Meer in het bijzonder kunnen de verbindingen van deze uitvinding worden verkregen in elastomeer verrijkte vorm door het racemaat van de eindverbinding of een tussenpro-duct in de synthese daarvan in bestanddelen te scheiden 20 met gebruik van chromatografie (bij voorkeur hoge druk vloeistof chromatografie [HPLC]) op een asymmetrische hars (bij voorkeur Chiralcel” AD OF OD (vérkregen van Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania)) met een mobiele fase, die bestaat uit een koolwaterstof (bij voorkeur heptaan of 25 hexaan), die tussen 0 en 50% isopropanol (bij voorkeur tussen 2 en 20%) en tussen 0 en 5% alkylamine (bij voorkeur 0,1% diethylamine) bevat. Concentratie van de pro-ducthoudende fracties levert de gewenste materialen.
Sommige verbindingen van deze uitvinding zijn zuur 30 van aard en ze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar kation. Sommige verbindingen van deze uitvinding zijn basisch van aard en ze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar anion. Al dergelijke zouten vallen 1025839- 115 binnen het kader van deze uitvinding en ze kunnen worden bereid met gebruikelijke methodes, zoals combineren van de zure en basische'groepen, gewoonlijk in een stoichiometri-sche verhouding, in ofwel een waterig, niet-waterig of 5 partieel waterig medium, al naar gelang geschikt. De zouten worden teruggewonnen ofwel door filtratie, door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door filtratie, door verdampen van het oplosmiddel, of in het geval van waterige oplossingen door vriesdrogen, al naar gelang ge-10 schikt. De verbindingen kunnen in kristallijne vorm worden verkregen door oplossen in een geschikt oplosmiddel of geschikte oplosmiddelen, zoals ethanol, hexanen of wa-ter/ethanol mengsels.
Verder vallen, als de verbindingen van deze uitvin-15 ding hydraten of solvaten vormen, deze ook binnen het kader van de uitvinding.
De verbindingen van deze uitvinding, hun geneesmid-delvoorlopers en de zouten van dergelijke verbindingen en geneesmiddelvoorlopers zijn alle aangepast voor therapeu-20 tisch gebruik als middelen, die cholesterolester overdracht proteïne werking inhiberen in zoogdieren, in het bijzonder mensen. Zó verhogen de verbindingen van deze uitvinding plasma HDL cholesterol, zijn bijbehorende bestanddelen, en de daardoor uitgevoerde werkingen in zoog-25 dieren, in het bijzonder mensen. Door hun werking verlagen deze middelen ook plasmagehaltes van triglyceriden, VLDL cholesterol, Apo-B, LDL cholesterol en hun bijbehorende bestanddelen in zoogdieren, in het bijzonder mensen. Bovendien zijn deze verbindingen bruikbaar voor het egalise-30 ren van LDL cholesterol en HDL cholesterol. Derhalve zijn deze verbindingen bruikbaar voor de behandeling en correctie van de verschillende dyslipidemias, waarvan is waargenomen dat ze een rol spelen in de ontwikkeling en het op- 1025839" 116 treden van atherosclerosis en hartvaatziekte, met inbegrip van kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, hypoalfalipoproteïnemia, hyperbetalipoproteïnemia, hypertriglyceridemia, hypercho-5 lesterolemia, familiaire hypercholesterolemia, laag HDL en bijbehorende bestanddelen, verhoogd LDL en bijbehorende bestanddelen, verhoogd Lp(a), verhoogd lage-dichtheid LDL, verhoogd VLDL en bijbehorende bestanddelen en post-prandiale lipemia.
10 Verder leidt invoering van een functioneel CETP gen in een dier met gebrek aan CETP (muis) tot verlaagde HDL gehaltes (L.B. Agellon c.s.: J.Biol.Chem. (1991) 266: blz.10796-10801) en verhoogde gevoeligheid voor atherosclerosis (K.R. Marotti c.s.: Nature (1933) 364:blz.73-15 75). Ook verhoogt inhibitie van CETP activiteit met een inhiberend anti-lichaam HDL-cholesterol bij hamster (G.F. Evans c.s.: J.of Lipid Research (1994) 35:blz.1634-1645) en konijn (M.E. Whitlock c.s.: J.Clin.Invest. (1989) 84: blz.129-137). Onderdrukking van verhoogd plasma CETP door 20 intraveneuze injectie met antisense oligodesoxynucleotiden tegen CETP mRNA verminderde atherosclerose in met cholesterol gevoede konijnen (M. Sugano c.s.: J. of Biol.Chem. (1998) 273: blz.5033-5036). Het is van belang dat mensen met een tekort aan plasma CETP tengevolge van een geneti-25 sche mutatie aanmerkelijk verhoogde plasma HDL-cholesterol gehaltes en apolipoproteïne A-I, het voornaamste apoprote-ine bestanddeel van HDL vertonen. Bovendien vertonen de meesten aanmerkelijk verlaagd plasma LDL cholesterol en apolipoproteïne B (het voornaamste apolipoproteïnebestand-30 deel van LDL). (A. Inazu, M.L. Brown, C.B. Hester c.s.: N.Engl.J.Med. (1990) 323:blz.1234-1238).
Gegeven de negatieve correlatie tussen de gehaltes van HDL cholesterol en met HDL verband houdende lipoprote- 1025839“ 117 inen en de positieve correlatie tussen triglyceriden, LDL cholesterol, en daarbij behorende apolipoproteïnen in bloed met de ontwikkeling van hartvaten, hersenvaten en perifere vaatziektes, zijn de verbindingen volgens deze 5 uitvinding, hun geneesmiddelvoorlopers en de zouten van dergelijke verbindingen en geneesmiddelvoorlopers door hun farmacologische werking bruikbaar voor het voorkomen, tot stilstand brengen en/of terugdringen van atherosclerosis en de daarmee verband houdende ziekteomstandigheden. Daar-10 toe behoren hartvaataandoeningen (b.v. angina, schema, hart schema en myocard infarct), complicaties tengevolge van hartvaatziekte therapieën (b.v. repercussie verwonding en agioplastische restenosis), hypertensie, verhoogd hart-vaatrisico tengevolge van hypertensie, beroerte, 15 atherosclerose in verband met orgaantransplantatie, her-senvaatziekte, cognitieve dysfunctie (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, dementie als uitvloeisel van atherosclerosis, voorbijgaande ischemisch aanvallen van de hersenen, neurodegeneratie, neuronaal tekort, en vertraagd 20 begin of ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer), verhoogde gehaltes aan oxidatieve spanning, verhoogde gehaltes C-reactief proteïne, metabolisch syndroom en verhoogde gehaltes HbAlC.
Wegens de gunstige werkingen die in ruime mate ge-25 paard gaan met verhoogde HDL gehaltes, verschaft een middel, dat CETP activiteit in de mens inhibeert door zijn HDL verhogend vermogen, ook nuttige wegen voor therapie in het geval van een aantal andere ziektes.
Zo zijn, gegeven het vermogen van de verbindingen van 30 deze uitvinding, hun geneesmiddelvoorlopers en de zouten van dergelijke verbindingen en geneesmiddelvoorlopers om dé samenstelling van lipoproteïnen te wijzigen door inhibitie van cholesterolester overdracht, deze bruikbaar bij 1025839“ 118 de behandeling van vaatcomplicaties, die verband houden met diabetes, lipoproteïne abnormaliteiten tengevolge van diabetes en sexuele dysfunctie ten gevolge van diabetes en vaatziekte; Hyperlipidemia komt voor bij de meeste perso-5 nen met diabetes mellitus (B.V. Howard, 1987, J. Lipid Res.28: blz.613). Zelfs in aanwezigheid van normale lipi-degehaltes ondervinden diabetespersonen een groter risico van hartvaatziekte W.B. Kannel en D.L. McGee, 1979, Diabetes Care 2, blz.120). Het is bekend dat door CETP bevor-10 derde cholesterylester overdracht abnormaal wordt verhoogd bij zowel van insuline afhankelijke (J.D. Bagdade, P.V. Subbaiah en M.C. Ritter 1991, Eur.J.Clin.Invest. 21, blz.161) en niet van insuline afhankelijke diabetes (J.D. Bagdade, M.C. Ritter, J. Lanr en Subbaiah, 1993, Athero-15 sclerosis 104, blz.69). Er is verondersteld, dat de abnormale toename in cholesterol overdracht het gevolg is van veranderingen in lipoproteïnesamenstelling, in het bijzonder voor VLDL en LDL, die sterker atherogeen zijn (J.D. Bagdade, J.D. Wagner, L.L. Rudel en T.B. Clarkson 1995, 20 J.Lipid Res. 36, blz.759). Deze veranderingen worden niet noodzakelijkerwijs waargenomen tijdens routine lipideon-derzoek. Aldus is de onderhavige uitvinding bruikbaar voor het verminderen van het risico van vaatcomplicaties als gevolg van de diabetische toestand.
25 De beschreven middelen zijn bruikbaar bij de behande ling van zwaarlijvigheid en verhoogd hartvaatrisico in verband met zwaarlijvigheid. In zowel mensen (T. Radeau, P. Lau, M. Robb, M. McDonnell, G. Ailhaud en R. McPherson, 1955, Journal of Lipid Research, 36(12):blz.2552-2561) en 30 niet^humane primaten (E. Quinet, A. Tall, R. Ramakrishnan en L. Rudel, 1991, Journal of Clinical Investigation 87(5):blz.1559-1566) wordt mRNA voor CETP uitgedrukt bij hoge gehaltes in adiposeweefsel. De adipose "message" Ί025839- 119 neemt toe met vette voeding (L.J. Martin, P.W. Connelly, D. Nancoo, N. Wood, Z.J. Zhang, G. Maguire, E. Quinet, A. Tall, Y.L. Marcel en R. McPherson, 1993 Journal of Lipid Research 34 (3):blz.437-446) en wordt omgezet in functio-5 neel overdrachtproteïne en draagt door afscheiding aanmerkelijk bij aan plasma CETP gehaltes. Bij humane adipocyten wordt de hoofdzaak aan cholesterol verschaft door plasma LDL en HDL (B.S. Fong en A. Angel, 1989 Biochimica et Bi-ophysica Acta 1004(1):bl.53-60). De opname van HDL choles-10 terylester is grotendeels afhankelijk van CETP (F. Be-noist, P. Lau, M. McDonnell, H. Doelle, R. Milne en R. McPherson, 1997 Journal of Biological Chemistry 272(38): blz.23572-23577). Dit vermogen van CETP om HDL cholesteryl opname te stimuleren, gekoppeld met de verhoogde binding 15 van HDL aan adipocyten in zwaarlijvige individuen (J.G.
Jimenez, B. Fong, P. Julien, J.P. Despres, L. Rotstein en A. Angel, 1989 International Journal of Obesity 13(5):blz. 699-709), doet een rol voor CETP onderstellen, niet alleen bij het vormen van het lage HDL fenotype voor deze indivi-20 duen, maar ook bij de ontwikkeling van zwaarlijvigheid als zodanig door bevorderen van cholesterolaccumulatie. Inhi-bitbren van CETP activiteit die dit proces blokkeren, dienen derhalve als bruikbare toevoegsels in dieettherapie door het veroorzaken van gewichtafname.
25 CETP inhibitoren zijn bruikbaar bij de behandeling van ontsteking tengevolge vaan Gramnegatieve species en septische shock. De systemische toxiciteit van Gramnegatieve sepsis wordt bijvoorbeeld grotendeels veroorzaakt door endotoxine, een lipopolysaccharide (LPS), dat door 30 het buitenoppervlak van de bacterie wordt afgegeven, dat een uitgebreide ontstekingsrespons veroorzaakt. Lipopolysaccharide kan complexen vormen met lipoproteïnen (R.J. Ulevitch, A.R. Johnston en D.B. Weinstein, 1981 J.Clin.
1025839- 120
Invest. 67, blz.827-837). In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat binding van LPS aan HDL de vorming en afgifte van ontstekingmediators aanmerkelijk vermindert (R.J. Ule-vitch, A.R. Johnston 1978 J.Clin. Invest. 62, blz.1313-5 1324). Uit in vivo onderzoeken blijkt dat transgene mui zen, die humaan apo-AI uitdrukken en verhoogde HDL gehaltes, beschermd worden tegen septische shock (D.M. Levine, T.S. Parker, T.M. Donnelly, A.M. Walsh en A.L. Rubin 1993 Proc.Natl.Acad.Sci. 90, blz.12040-12044). Het is van be-10 lang dat toediening van gereconstitueerd HDL aan mensen, die zijn uitgedaagd met endotoxine, leidde tot een verlaagde ontstekingsrespons (D. Pajkrt, J.E. Doran, F. Koster, P.G. Lerch, B. Arnet, T. van der Poll, J.W. ten Cate en S.J.H. van Deventer 1996 J.Exp.Med. 184, blz.1601-15 1608). De CETP inhibitoren verzwakken, door het feit dat ze HDL gehaltes verhogen, de ontwikkeling van ontsteking eb septische shock. Deze verbindingen zijn ook bruikbaar bij de behandeling van endotoxemia, autoimmuun ziektes en andere systemische ziekteaanduidingen, afstoot van orgaan 20 of weefseltransplantatie, en kanker.
De bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding, hun geneesmiddelvoorlopers en de zouten van dergelijke verbindingen en geneesmiddelvoorlopers als medisch middelen bij de behandeling van de boven beschreven ziek-25 tes/aandoeningen bij zoogdieren (b.v. mensen, manlijk of vrouwelijk) wordt aangetoond door de werking van de verbindingen volgens deze uitvinding in gebruikelijke proeven en de hieronder beschreven in vivo proef. De in vivo proef (met gepaste de vakman bekende wijzigingen) kunnen worden 30 gebruikt voor het bepalen van de werking van andere lipide of triglyceride regelende middelen alsmede de verbindingen volgens deze uitvinding. Het hieronder beschreven combina-tieprotocol is bruikbaar voor het aantonen van de bruik- 1025839* 121 baarheid van de combinaties van de lipide en triglyceride middelen (b.v. de verbindingen volgens deze uitvinding) als hierin beschreven. Dergelijke proeven verschaffen ook een manier, waarmee de activiteiten van de verbindingen 5 volgens deze uitvinding, hun geneesmiddelvoorlopers en de zouten van dergelijke verbindingen en geneesmiddelvoorlopers (of de andere hierin beschreven middelen) met elkaar en met de activiteiten van andere bekende verbindingen kunnen worden vergeleken. De resultaten van deze vergelij-10 kingen zijn bruikbaar voor het bepalen van doseringshoe-veelheden voor zoogdieren, met inbegrip van de mens., voor de behandeling van dergelijke ziektes.
De volgende protocollen kunnen door de vakman natuurlijk worden gevarieerd.
15 De hyperalfacholsterolemisch activiteit van de ver bindingen kan worden bepaald door meten van de invloed van deze verbindingen op de werking van cholesterylester over-drachtproteïne door meten van de relatieve overdrachtver- j houding van radiogemerkte lipiden tussen lipoproteïne ! 20 fracties, in hoofdzaak zoals eerder beschreven door Morton in J.Biol.Chem. 256, blz.11992, 1981 en door Dias in Clin.Chem. 34, blz.2322, 1988.
CETP IN VITRO PROEF
Het onderstaande is een korte beschrijving van proe-25 ven op cholesterylester overdracht in 97% (volledig) of verdund humaan plasma (in vitro) en dierlijk plasma (ex vivo): CETP activiteit in aanwezigheid of afwezigheid van geneesmiddel wordt getest door bepalen van de overdracht van 3H-gemerkt cholesteryloleaat (CO) van exogeen tracer 30 HDL of LDL naar respectievelijk de niet-HDL of HDL lipoproteïne fractie in humaan plasma, of van 3H-gemerkt LDL naar de HDL fractie in dierlijk plasma. Gemerkte humane lipoproteïne substraten worden bereid overeenkomstig de 1025839" 122 methode als beschreven door Morton, waarin de endogene CETP activiteit in plasma wordt gebruikt om 3H-CO over te brengen van fosfolipide liposomen naar alle lipoproteïne fracties in plasma. 3H-gemerkt LDL en HDL worden vervol-5 gens geïsoleerd door opeenvolgend centrifugeren op de dichtheidstrajecten van respectievelijk 1,019-1,063 en 1,10-1,21 g/ml.
Voor de 97% of volledig plasma activiteitsproef wordt 3H-gemerkt HDL aan plasma toegevoegd met 10-25 nmol CO/ml 10 en de monsters worden gédurende 2,5-3 uur bij 37°C geïncu-beerd. Niet-HDL lipoproteïnen worden dan neergeslagen door toevoegen van een gelijk volume 20 gew.% polyethyleengly-col 8000 (Dias). De monsters worden 20 min met 750g gecentrifugeerd en de radioactiviteit, die aanwezig is in de 15 HDL-bevattende bovenstaande vloeistof wordt bepaald door vloeistofscintillatietelling. Inbrengen van variërende hoeveelheden verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in humaan plasma voor toevoeging van het radiogemerkte cholesteryloleaat, en verge-20 lijken van de hoeveelheden radiogemerkt overgebracht met incubaties die geen inhibitorverbindingen bevatten, maakt het mogelijk de cholesterylester overdracht inhiberende werking te bepalen.
Als een gevoeliger proef gewenst is, wordt een in vi-25 tro proef met gebruik van verdund humaan plasma gebruikt. Voor deze proef wordt 3H-gemerkt LDL toegevoegd aan plasma met 50 nmol CO/ml en de monsters worden gedurende 7 uur op 37°C geïncubeerd. Niet-HDL lipoproteïnen worden dan neergeslagen door toevoegen van kaliumfosfaat tot 100 mmol 30 eindconcentratie, gevolgd door magnesiumchloride tot 20 mmol eindconcentratie. Na vortexen worden de monsters gedurende 20 min bij 750 g gecentrifugeerd en de radioactiviteit, die aanwezig is in de HDL-houdende bovenstaande 1025839- 123 vloeistof wordt bepaald door vloeistofscintillatietelling. Inbrengen van variërende hoeveelheden verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in verdund humaan plasma, voor toevoeging van het radioge-5 merkte cholesteryloleaat, en vergelijken van de hoeveelheden radiogemerkt overgebracht in vergelijking met incuba-ties die geen inhibitorverbindingen bevatten, maakt het mogelijk de cholesterylester overdracht inhiberende activiteiten te bepalen. Deze proef is aangepast om te worden 10 uitgevoerd in microtiter plaatformaat met vloeistofscintillatietelling met behulp van een Wallac plaatlezer.
CETP IN VIVO PROEF
Activiteit van deze verbindingen in vivo kan worden bepaald door de hoeveelheid middel die moet worden toege-15 diend, ten opzichte van blanco, om cholesterylester overdracht activiteit met 50% te inhiberen op verschillende tijdstippen ex vivo of om HDL cholesterol met een bepaald percentage te verhogen in een CETP-bevattende diersoort. Transgene muizen die zowel humaan CETP als humaan apoli-20 poproteïne AI uitdrukken (Charles River, Boston, MA) kunnen worden gebruikt om verbindingen in vivo te bepalen. De te onderzoeken verbindingen worden toegediend door orale toediening in een emulsiedrager, die 20 vol.% olijfolie en 80% natriumtaurocholaat (0,5%) bevat. Bloed wordt voor do-25 sering retroorbitaal van muizen afgenomen als een voordo-sis bloedmonster wenselijk is. Op verschillende tijdstippen na dosering, lopende van 4 uur tot 24 uur, worden de dieren opgeofferd, bloed verkregen door hartpunctie, en lipide parameters gemeten, met inbegrip van totaal choles-30 terol, LDL en HDL cholesterol, en triglyceriden. CETP activiteit wordt bepaald met een methode, die overeenkomt met die als hierboven beschreven, behoudens dat 3H-cholesteryloleaat bevattend LDL wordt gebruikt als de do- 11025839- 124 norbron in plaats van HDL. De verkregen waarden voor lipi-den en overdracht activiteit worden vergeleken met die verkregen voorafgaand aan doseren en/of met die van muizen die alleen maar drager krijgen toegediend.
5 PLASMA LIPIDENPROEF
De activiteit van deze verbindingen kan ook worden aangetoond door bepalen van de hoeveelheid middel die nodig is om plasmalipidegehaltes te wijzigen, bijvoorbeeld HDL cholesterolgehaltes, LDL cholesterolgehaltes, VLDL 10 cholesterolgehaltes of triglyceriden, in het plasma van bepaalde zoogdieren, bijvoorbeeld klauwaapjes, die CETP activiteit hebben en een plasma lipoproteïne profiel dat overeenkomt met dat van mensen (Crook c.s., Arteriosclero-sis 10, blz.625, 1990). Volwassen klauwaapjes worden inge-15 deeld in behandelingsgroepen, zodat elke groep een overeenkomend gemiddelde ±SD voor totaal, HDL en/of LDL plasma cholesterolconcentraties. Na groepindeling krijgen de klauwaapjes dagelijks een verbinding gedoseerd als een dieet bijmengsel of door intragastrische intubatie gedurende 20 van een tot acht dagen. Controle klauwaapje krijgen alleen de doseringsdrager. Plasma totaal, LDL, VLDL en HDL cho-lesterolwaarden kunnen op elk tijdstip tijdens het onderzoek worden bepaald door bloed af te nemen uit een antecu-bitale ader en plasma lipoproteïnen te scheiden in hun af-25 zonderlijke onderklassen door dichtheidgradiënt centrifugeren, en door meten van cholesterolconcentratie zoals eerder beschreven (Crook c.s. Arteriosclerosis 10, blz.625, 1990).
IN VIVO ATHEROSCLEROSIS PROEF
30 Anti-atherosclerotische werkingen van de verbindingen kunnen worden bepaald door de hoeveelheid verbinding, die nodig is om de lipide afzetting in de aorta van een konijn te verminderen. Manlijke Nieuw-Zeeland witte konijnen wor- 1025839- 125 den gedurende vier dagen gevoerd met een dieet dat 0,2% cholesterol en 10% kokosnootolie bevat (maal eenmaal daags gevoerd). Van konijnen wordt bloed afgenomen uit de marginale oorader en totaal plasmacholesterol waarden worden 5 uit deze monsters bepaald. De konijnen worden dan ingedeeld in behandelingsgroepen zodat iedere groep een vergelijkbare gemiddelde ±SD heeft voor totale plasmacholesterol concentratie, HDL cholesterolconcentratie, triglyceri-deconcentratie en/of cholesterylester overdrachtproteïne 10 activiteit. Na groepindeling krijgen de konijnen dagelijks verbinding gedoseerd, die wordt toegediend als een dieet-toevoegsel of op een klein stukje snoep op gelatinebasis. Controlekonijnen krijgen alleen maar de doseringsdrager toegediend, of die nu het voer of het gelatinesnoepje is. 15 Het cholesterol:kokosnootolie dieet wordt gedurende het onderzoek samen met de toediening van de verbinding voortgezet. Plasmacholesterol waarden en cholesterylester overdrachtproteïne activiteit kunnen op elk tijdstip tijdens het onderzoek worden bepaald door bloed af te nemen uit de 20 marginale oorader. Na 3-5 maanden worde de konijnen opgeofferd en worden de aorta's verwijderd uit de borstkas tot de aftakking van de ileumslagaders. De aorta's worden ontdaan van adventitia, in ge langsrichting geopend en dan ongekleurd of gekleurd met Soedan IV zoals beschreven door 25 Homan c.s; (Lab.Invest. 1958, 7, blz.42-47) geanalyseerd. Het percentage beschadigd oppervlak wordt gekwantificeerd door densitometrie met gebruik van een Optimas Image Ana-lyzing System (Image Processing Systems). Verminderde li-pideafzetting wordt aangegeven door een vermindering van 30 beschadigd oppervlak in de verbinding-ontvangende groep in vergelijking met de controlekonijnen.
ANTIZWAARLIJVIGHEID PROTOCOL
1025839“ 126
Het vermogen van CETP-inhibitoren om gewichtverlies te veroorzaken kan bij zwaarlijvige menselijke individuen met een lichaamsgewicht ^30 kg/m2 worden bepaald. Doses inhibitor worden in voldoende mate toegediend om te leiden 5 tot een toename van £ 25% voor HDL cholesterolgehaltes.
BMI en lichaamsvetverdeling, gedefinieerd als taille(W) tot heup(H) verhouding (WHR), worden gedurende het verloop van de 3-6 maanden onderzoeken gevold, en de resultaten voor behandelingsgroepen worden vergeleken met die waaraan 10 alleen placebo wordt toegediend.
IN VIVO SEPSIS PROEF
In vivo onderzoeken laten zien dat transgene muizen, die humaan aporie en verhoogde HDL-gehaltes uitdrukken, worden beschermde tegen septische shock. Zo kan het vermo-15 gen van CETP inhibitoren om te beschermen tegen septische shock worden aangetoond in transgene muizen, die zowel humaan apo-AI en humane CETP transgenen utdrukken (D.M. Le-vine, T.S. Parker, T.M. Donnelly, A.M. Walsh en A.L. Ru-bin, 1993, Proc.Natl.Acad.Sci. 90, blz.12040-12044). LPS 20 verkregen uit E.coli wordt 30 mg/kg door i.p. injectie toegediend aan dieren, waaraan een CETP-inhibitor is toegediend in een geschikte dosis om te leiden tot een verhoging aan HDL. Het aantal overlevende muizen wordt op tijdstippen tot 48 uur bepaald na LPS injectie en vergeleken 25 met die muizen waaraan alleen maar drager (minus CETP inhibitor) was toegediend.
Toediening van de verbindingen volgens deze uitvinding kan geschieden via elke methode, die een verbinding volgens deze uitvinding systemisch en/of plaatselijk af-30 geeft. Tot deze methoden behoren orale wegen, parenterale, intraduodenale wegen, enz. Gewoonlijk worden de verbindingen volgens deze uitvinding oraal toegediend, maar parenterale toediening (b.v. intraveneus, intramusculair, sub- 1025839- 127 cutaan of intramedullair) kunnen worden gebruikt, bijvoorbeeld als orale toediening ongeschikt is voor het beoogde doel of als de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in te nemen.
5 Gewoonlijk wordt een hoeveelheid verbinding volgens deze uitvinding gebruikt, die voldoende is om de gewenste therapeutische werking (b.v; HDL verhoging) te verkrijgen.
Gewoonlijk bedraagt een werkzame dosis voor de verbindingen volgens deze uitvinding ongeveer 0,001 tot 100 10 mg/kg/dag verbinding, een geneesmiddelvoorloper daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of genoemde geneesmiddelvoorloper.
Een dosis van de combinatie aan farmaceutische middelen om in combinatie met de CETP inhibitoren te worden ge-15 bruikt, wordt gebruikt, die werkzaam is voor de indicatie die wordt behandeld.
Karakteristiek ligt een werkzame dosis voor HMG-CoA reductase inhibitoren bijvoorbeeld in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg/dag. Gewoonlijk ligt een werkzame dosis voor 20 een PPAR modulator in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gewoonlijk toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat ten minste een van de verbindingen volgens deze uitvinding samen met een farmaceutisch aan-25 vaardbare drager, verdunningsmiddel of drager, zoals hieronder beschreven, bevat. Zo kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding afzonderlijk of samen worden toegediend in elke gebruikelijke orale, parenterale, rectale of trans-dermale doseringsvorm.
30 Voor orale toediening kan een farmaceutisch preparaat de vorm hebben van een oplossing, suspensie, tablet, pil, capsule, poeder of dergelijke. Tabletten, die verschillende excipiënten bevatten, zoals natriumcitraat, calciumcar- 1025839' 128 bonaat en calciumfosfaat worden gebruikt, samen met verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel en bij voorkeur aardappel of tapiocazetmeel en bepaalde complex silicaten, samen met bindmiddelen, zoals polyvinylpyrrolidon, sucro-5 se, gelatine en acacia. Verder zijn glijmiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk dikwijls heel bruikbaar voor tabletteringsdoeleinden. Vaste preparaten van een dergelijke soort worden ook gebruikt als vulstoffen in zachte en harde gevulde gelatinecapsules; 10 voorkeursmaterialen in dit verband zin ook lactose of melksuiker alsmede hoog mol.gew. polyethyleenglycolen. Een voorkeursformulering is een oplossing of suspensie in een olie, bijvoorbeeld een plantaardige olie, zoals olijfolie; triglyceriden, zoals die verkocht onder de naam Miglyol'"; 15 of mono- of diglyceriden zoals die verkocht onder de naam Capmul’", bijvoorbeeld in een zachte gelatinecapsule. Anti-oxidanten kunnen worden al naar gelang nodig toegevoegd om afbraak op lange termijn te voorkomen. Als waterige suspensies en/of elixirs worden gewenst voor orale toedie-20 ning kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gecombineerd met verschillende zoetmiddelen, smaakstoffen, kleurstoffen, emulgatoren en/of suspendeermiddelen, alsmede verdunningsmiddelen, zoals water, ethanol, propyleen-glycol, glycerol en verschillende dergelijke combinaties 25 daarvan.
Farmaceutische preparaten, die bestaan uit een vaste amorfe dispersie van een cholesterylester overdrachtprote-ine (CETP) inhibitor en een concentratie bevorderend pol-meer, worden beschreven in internationale publicatie WO 30 02/11710, die hierin door vermelding is opgenomen. Zelf- emulgerende formuleringen van cholesterylester overdracht-proteïne (CETP) inhibitoren worden beschreven in internationale publicatie WO 03/000295, die hierin door verwij 1025839* 129 zing is opgenomen. Methodes voor het afzetten van kleine geneesmiddelkristallen op excipiënten worden vermeld in de literatuur, zoals in J.Pharm.Pharmacol. 1987, 39: blz.769-773, dat hierin door verwijzing is opgenomen.
5 Voor doeleinden van parenterale toediening kunnen op lossingen in sesam- of aardnootolie of in waterige propy-leenglycol worden gebruikt alsmede steriele waterige oplossingen van de overeenkomstige wateroplosbare zouten. Dergelijke waterige oplossingen kunnen zo nodig geschikt 10 worden gebufferd en het vloeibare verdunningsmiddel kan eerst isotonisch worden gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze waterige oplossingen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitonale injectiedoeleinden. In dat 15 verband zijn de gebruikte steriele waterige media gemakkelijk verkrijgbaar met de vakman bekende standaardwerkwijzen.
Voor doeleinden van transdermale (b.v. plaatselijke) toediening worden verdunde steriele, waterige of partieel 20 waterige oplossingen (gewoonlijke concentratie van ongeveer 0,1% tot 5%) bereid, die overigens overeenkomen met de bovenstaande parenterale oplossingen.
Werkwijzen voor het bereiden van verschillende farmaceutische preparaten met een bepaalde hoeveelheid werkzaam 25 bestanddeel zijn bekend of liggen voor de vakman, in het licht van deze beschrijving voor de hand. Zie voor voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceutische preparaten Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15de ed.(1975) 30 Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kun nen 0,1 tot 95% verbinding(en) volgens de uitvinding bevatten, bij voorkeur l%-70%. In elk geval bevat het toe te dienen preparaat of formulering een hoeveelheid verbin- 1025839- 130 ding(en) volgens de uitvinding in en hoeveelheid die werkzaam is voor het behandelen van de ziekte/aandoening van het behandelde individu, b.v. atherosclerosis.
Daar de onderhavige uitvinding een aspect heeft dat 5 verband houdt met de behandeling van de hierin beschreven ziekte/aandoeningen met een combinatie van werkzame bestanddelen, die afzonderlijk worden toegediend, heeft de uitvinding ook betrekking op het combineren van afzonderlijke farmaceutische preparaten in kit vorm. De kit bevat 10 twee afzonderlijke farmaceutische preparaten: een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, een geneesmiddel-voorloper daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of geneesmiddelvoorloper en een tweede verbinding zoals boven beschreven. De kit bevat mogelijkheden om de af-15 zonderlijke preparaten op te slaan, zoals een vat, een onderverdeelde fles of een onderverdeeld foliepakket. Karakteristiek bevat de kit aanwijzingen voor de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De kit vorm is in het bijzonder gunstig als de afzonderlijke bestanddelen bij voor-20 keur in verschillende doseringsvormen (b.v. oraal of pa- renteraal), worden toegediend met verschillende doserings-tussenpozen, of als titreren van de afzonderlijke bestanddelen van de combinatie wordt gewenst door de voorschrijvende geneesheer.
25 Een voorbeeld van een dergelijke kit is een zo genaamde blaarverpakking. Blaarverpakkingen zijn in de verpakkingsindustie goed bekend en worden op ruime schaal gebruikt voor het verpakken van farmaceutische eenheidsdo-seringsvormen (tabletten, capsules, en dergelijke). Blaar-30 verpakkingen bestaan gewoonlijk uit een vel betrekkelijk stijf materiaal dat wordt afgedekt door een folie van een bij voorkeur transparant kunststofmateriaal. Tijdens het verpakkingsproces worden uitsparingen in de kunststoffolie 1025839- 131 gevormd. De uitsparingen hebben de afmeting en vorm van de te verpakken tabletten of capsules. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de uitsparingen geplaatst en het vel betrekkelijk stijf materiaal wordt vastgelast tegen de 5 kunststoffolie aan de voorkant van de folie, die tegenovergesteld is aan de richting waarin de uitsparingen werden gevormd. Als gevolg daarvan worden de tabletten of capsules in de uitsparingen tussen de kunststoffolie en het vel afgedicht. De sterkte van het vel is bij voorkeur 10 zodanig dat de tabletten of capsules uit de blaarverpak-king verwijderd kunnen worden door manueel druk uit te oefenen op de uitsparingen, waardoor in het vel een opening wordt gevormd op de plaats van de uitsparing. Het tablet of de capsule kan dan via genoemde opening worden verwij-15 derd.
Het kan wenselijk zijn een geheugensteuntje op de kit aan te brengen, b.v. in de vorm getallen naast de tabletten of capsules, waarbij de getallen overeenkomen met de dagen van het regime, waarop de zo aangeduide ta-20 bletten of capsules dienen te worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is een op de kaart gedrukte kalender, b.v. als volgt "Eerste week, maandag, dinsdag, ... enz. ... Tweede week, maandag, dinsdag ..." enz. Andere variaties van geheugensteuntjes zul-25 len duidelijk zijn. Een "dagelijkse dosis" kan bestaan uit een enkel tablet of capsule of verscheidene pillen of capsules kunnen op een bepaalde dag worden ingenomen. Ook kan een dagelijkse dosis verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaan uit een tablet of capsule terwijl een 30 dagelijkse dosis van de tweede verbinding kan bestaan uit verscheidene tabletten of capsules en vice versa. Dat moet uit het geheugensteuntje blijken.
1025839- 132
In een andere specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een afgifteinrichting gebruikt, die ontworpen is om de dagelijkse doses een voor een af te geven in de volgorde van hun beoogd gebruik. Bij voorkeur is de af-5 gifteinrichting voorzien van een geheugensteuntje om het voldoen aan het regime te vergemakkelijken. Een voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is een mechanische teller die het aantal dagelijkse doses aangeeft, dat is afge-geven. Een ander voorbeeld van een dergelijk geheugen-10 steuntje is een op batterijen lopend micro-chip geheugen, gekoppeld met een vloeibaar kristal aflezing, of een hoorbaar herinneringsignaal, dat bijvoorbeeld de datum aangeeft dat de laatste dagelijkse dosis is ingenomen en/of iemand herinnert wanneer de volgende dosis dient te worden 15 ingenomen.
De verbindingen volgens deze uitvinding worden gewoonlijk ofwel alleen of in combinatie met elkaar of met andere verbindingen toegediend in een geschikte formulering. De volgende formuleringvoorbeelden zijn alleen maar 20 ter toelichting en zijn niet bedoeld de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding te beperken.
In de volgende formuleringen betekent "werkzaam bestanddeel" een verbinding volgens deze uitvinding.
25 Formulering 1: Gelatinecapsules
Harde gelatinecapsules worden bereid met gebruik van het volgende:_._
Bestanddeel_._Hoeveelheid (mq/capsule)
Werkzaam bestanddeel 0,25-100 30 Zetmeel, NF 0-650
Zetmeel vloeiend poeder 0-50
Silicoon vloeistof 350 centistokes_0-15_L
1025 8 133
Een tabletförmulering wordt bereid met gebruik va de onderstaande bestanddelen:
Formulering 2: Tabletten_
Bestanddeel_Hoeveelheid (mq/tablet) 5 Werkzaam bestanddeel 0,25-100
Cellulose, microkristallijn 200-650
Gerookt siliciumdioxide 10-650
Stearinezuur_5-15_
De bestanddelen worden vermengd en samengeperst om 10 tabletten te vormen.
In plaats daarvan worden tabletten, die elk 0,25-100 mg werkzame bestanddelen bevatten als volgt samengesteld:
Formulering 3: Tabletten_
Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/tablet) 15 Werkzaam bestanddeel 0,25-100
Zetmeel 45
Cellulose, microkristallijn 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% oplossing in water) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5 20 Magnesiumstearaat 0,5
Talk_1
De werkzame bestanddelen, zetmeel en cellulose, worden door een nr.45 mesh ü.S. zeef gevoerd en grondig vermengd. De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt vermengd 25 met de verkregen poeders, die dan door een nr.14 mesh U.S. zeef worden gevoerd. De zo gevormde korrels worden bij 50°-60°C gedroogd n door een nr.18 mesh U.S. zeef gevoerd. Het natriumcarboxymethylcellulose, zetmeel, magnesiumstearaat en talk,die eerst door een nr.60 mesh U.S. zeef zijn 30 gevoerd, worden dan aan de korrels toegevoegd, die na mengen worden samengeperst op een tabletteermachine om tabletten te verkrijgen.
1025839“ 134
Suspensies, die elk 0,25-100 mg werkzaam bestanddeel bevatten per 5 ml dosis worden als volgt bereid:
Formulering 4 : Suspensies_._
Bestanddeel_Hoeveelheid(mq/5 ml) .
5 Werkzaam bestanddeel 0,25-100 mg
Natriumcarboxymehylcellulose 50 mg
Stroop 1,25 mg
Benzoëzuuroplossing 0,10 ml
Smaakstof als nodig 10 Kleurstof als nodig
Gezuiverd water tot_5 ml_L
Het actieve bestanddeel wordt door een nr.45 mesh U.S. zeef gevoerd en vermengd met de natriumcarboxymethyl-cellulose en de stroop om een gladde pasta te vormen. De 15 benzoëzuuroplossing, smaakstof en kleurstof worden met wat water verdund en onder roeren toegevoegd. Dan wordt voldoende water toegevoegd om het gewenste volume te verschaffen .
Een aerosoloplossing wordt bereid, die de volgende 20 bestanddelen bevat:
Formulering 5: aerosol _^
Bestanddeel_._Hoeveelheid (qew. %)
Werkzaam bestanddeel 0,25
Ethanol 25,75 25 Drijfmiddel 22 (Chloordifluormethaan) 70,00_
Het actieve bestanddeel wordt vermengd met ethanol en het mengsel wordt toegevoegd aan een deel van het drijfmiddel 22,afgekoeld tot 30°C en overgebracht naar een af-vulinrichting. De benodigde hoeveelheid wordt dan in een 30 roestvrij stalen vat gebracht en verdund het resterende drijfmiddel. Dan worden de klepeenheden op het vat aangebracht .
Zetpillen worden als volgt bereid: 1025839" 135
Formulering 6: Zetpillen_
Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/zetpil)
Werkzaam bestanddeel 250
5 Verzadigd vetzuur glyceriden_2000_L
Het actieve bestanddeel wordt door en nr.60 mesh Ü.S. zeef gevoerd en gesuspendeerd in de verzadigd vetzuur glyceriden, die vooraf zijn gesmolten met gebruik van de minimaal benodigde warmte. Het mengsel wordt dan uitgegoten 10 in een zetpilmal met een nominale capaciteit van 2 g en daarna afkoelen gelaten.
Een intraveneuze formulering wordt als volgt bereid:
Formulering 7: Intraveneuze oplossing_
Bestanddeel_Hoeveelheid .
15 Werkzaam bestanddeel, opgelost in ethanol 1% 20 mg
Intralipid" emulsie_1000 ml .
De oplossing van de bovenstaande bestanddelen wordt intraveneus aan een patiënt toegediend met een snelheid van ongeveer 1 ml per minuut.
20 Zachte gelatinecapsules worden bereid met gebruik van het volgende:
Formulering 8: Zachte gelatinecapsule met olieformulering.
Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/capsule)
Werkzaam bestanddeel 10-500 25 Olijfolie of Myglyol” olie_500-1000_
Het bovenstaande actieve bestanddeel kan ook een combinatie van middelen zijn; ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES De volgende voorbeelden om de vakman een vastlegging 30 en beschrijving te geven hoe de verbindingen, preparaten en werkwijzen waarvoor hierin uitsluitende rechten worden gevraagd worden bereid en beoordeeld, en zijn uitsluitend als voorbeelden van de uitvinding bedoeld en niet bedoeld H025839- 136 als beperking van de beschermingsomvang van hetgeen de uitvinders als hun uitvinding beschouwen. Tenzij anders aangegeven is procent gew.% van het bepaalde bestanddeel en betrokken op het totale gewicht van het preparaat, is 5 de temperatuur in °C of is bij kamertemperatuur, en is de druk op of nabij de atmosferische druk. Reactiedeelnemers uit de handel werden zonder verdere zuivering gebruikt. Kamer of heersende temperatuur heeft betrekking op 20-25°C. Alle niet-waterige reacties werden voor het gemak en 10 om de opbrengsten zo hoog mogelijk te maken onder een stikstofdeken uitgevoerd. Concentratie onder vacuüm betekent dat een roterende verdamper werd gebruikt. De namen voor de verbindingen volgens de uitvinding werden gevormd met de Autonom 2.0 PC-batch versie van Beilstein Informa-15 tionssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). De weergegeven chemische structuren zijn alleen maar een voorbeeld van de algemene structuur of van beperkte isomeren, en bevatten geen specifieke stereochemie als vermeld in de chemische naam.
20 NMR spectra werden opgenomen op een Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR spectrometer bij kamertemperatuur. Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in ppm (δ) ten opzichte van een externe standaard (tetrame-thylsilaan). De piekvormen worden als volgt aangegeven: s, 25 singulet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, multi- plet, waarbij het voorvoegsel br een verbreed signaal aangeeft. De vermelde koppelingsconstant (J) gegevens hebben een maximum fout van ±0,41 Hz door de getalweergave van de spectra, die zijn verkregen. Massaspectra werden verkregen 30 door (1) chemische ionisatie bij atmosferische druk 5APCI) in afwisselende positieve en negatieve ionvorm met gebruik van een Fisons Platform II Spectrometer of een Micromass MZD Spectrometer (Micromass, Manchester, UK) of (2) ioni- 1025839“ 137 satie door electrosproeien in afwisselend positieve en negatieve ionvorm met gebruik van een Micromass MZD Spectro-meter (Micromass, Manchester, UK) met een Gilson LC-MS grensvlak (Gilson Instrument, Middleton, WI) of (3) een 5 QP-8000 massaspectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto,
Japan) die werkt met een positief of negatief enkel ion vastleggende vorm, met gebruik van ionisatie door electrosproeien of chemische ionisatie bij atmosferische druk.
Als de intensiteit van chloor- of broomhoudende ionen wor-10 den beschreven, werd de verwachte intensiteitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-houdende ionen) en de plaats van alleen maar het kleinste massa-ion wordt vermeld.
Kolomchromatografie werd uitgevoerd met ofwel Baker 15 Silica Gel (40pm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) of Si- lica Gel 60 (40-63 pm) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.). Flitschromatografie werd uitgevoerd met gebruik van een Flash 12 of Flash 40 kolom (Biotage, Dyar Corp., Charlot-teville, VA). Preparatieve HPLC zuivering werd uitgevoerd 20 op een Shimadzu 10A preparatief HPLC systeem (Shimadzu
Corporation, Kyoto, Japan) met gebruik van een model SIL-10A automonteurtrekker en model 8A HPLC pompen. Preparatieve HPLC-MS werd uitgevoerd op een identiek systeem, gemodificeerd met een QP-8000 massaspectrometer die werkt in 25 positieve of negatieve enkelvoudig ion vastleggingswijze, met gebruik van electronensproeisel ionisatie of chemische ionisatie bij atmosferische druk. Elutie werd uitgevoerd met gebruik van water/acetonitril gradiënten, die ofwel 0,1% mierenzuur of ammoniumhydroxide als een modificator 30 bevatten. In zure vorm behoren tot gebruikte karakteristieke kolommen onder meer Waters Symmetry C8, 5 pm, 19x50 mm of 30x50 mm, Waters XTerra C18, 5 pm, 50x50 (Waters Corp. Milford, MA) of Phenomenex Synergi Max-RP 4 pm, 1025839' 138 50x50 mm (Phenomenex Ine., Torrance, CA). In basische vorm werden Phenomenex Synergi Max-RP 4 pm, 21,2x50 mm of 30x50 mm kolommen (Phenomenex Ine., Torrance, CA) gebruikt.
Optische draaiingen werden bepaald met gebruik van 5 een Jasco P-1020 Polarimeter (Jasco Ine., Easton, MD).
Dimethylformamide, tetrahydrofuran, tolueen en dichloormethaan waren de anhydrische kwaliteit, geleverd door Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Tenzij anders vermeld werden reactiedeelnemers gebruikt zoals die 10 in de handel werden verkregen. De uitdrukkingen "geconcentreerd" en "ingedampt" hebben betrekking op de verwijdering van oplosmiddel bij 1-200 mm kwikdruk op een roterende verdamper met een badtemperatuur van minder dan 45°C.
De afkorting "min" staat voor "minuten" en "h" of "hr" 15 staat voor "uren". De afkorting "gm" of "g" staat voor gram. De afkorting "μΐ" of "pL" staat voor microliter.
Bereiding 1 (R,S)-2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Methode 1) 20 Aan een oplossing van (R,S)-4-amino-2-ethyl-6- trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl-ester (1294 g, 4,09 mol, bereid volgens de procedure die wordt beschreven in WO 0140190) in ijsazijn (3882 ml) werd een oplossing van natriumnitriet (582 g, 8,18 mol) in 25 water (1618 ml) toegevoegd, waarbij de temperatuur op 20 tot 25°C wordt gehouden. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het residu werd opgelost in methyleenchloride (2006 ml), en de oplossing werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Het oplosmiddel werd 30 verwijderd dor destillatie bij atmosferische druk en het residu werd opgelost in anhydrische ethanol (2688 ml) en behandeld met waterig natriumhydroxide (62,2 g, 1,55 mol)). Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het 1025839- 139 residu werd opgelost in methyleenchloride (2000 ml), gewassen met water, gedroogd boven anhydrisch magnesiumsul-faat, en tot droog ingedampt waardoor de titelverbinding werd verkregen als een olie (1219 g), die zonder verdere 5 zuivering werd gebruikt in de volgende procedure.
Bereiding 2 (R,S)-2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoliné-l-carbonzure ethylester (Methode 1)
Aan een oplossing van (R,S)-2-ethyl-4-hydroxy-6-10 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl-estet (1208 g, 3,81 mol) in methyleenchloride (4663 ml) werd 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy (TEMPO), vrij radicaal (6,1 g, 0,038 mol) toegevoegd en een oplossing van kaliumbromide (45,8 g, 0,381 mol) opgelost in wa-15 ter (191 ml). Een 6% waterige natriumhypochlorietoplossing (7748 ml), die was gebufferd op pH 8,6 tot 9,5 met vast natriumwaterstofcarbonaat (78 g) werd langzaam toegevoegd bij 0 tot 5°C. De waterige laag werd gewassen met methyleenchloride (1208 ml). De gecombineerde organische lagen 20 werden gewassen met 1,4 N zoutzuur (1493 ml) waaraan kali-umjodide (12,8 g, 0,076 mol) was toegevoegd, dan werd waterig natriumthiosulfaat (60,8 g, 0,381 mol), opgelost in water (1208 ml) toegevoegd, en tenslotte water (1691 ml). De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch magnesi-25 umsulfaat en onder vacuüm tot droog ingedampt, waardoor de titelverbinding werd verkregen als een gele olie (1193 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (m, 2H) , 7,91 (dd, J=9,12, 2,49 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,23 (q, J=7,05 Hz, 2H), 3,25 (dd, J=17,42, 5,81 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=17,42, 1,66 30 Hz,1H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,Ö5 Hz, 3H), 0,76 (t, J=7,05 Hz, 3H) .
Bereidingen 3 en 4 1025839- \ 140 (R)-2-Ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (3) en (S)-2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (4) 5 (R,S)-2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester werd gescheiden door chirale chromatografie op een 10 cm x 25 cm kolom, die gepakt was met Chiralcel OD (Chiral Technologies Ine., Ex-ton, PA). Het racemische keton (300 mg) in methanol (0,84 10 ml) werd in de kolom geïnjecteerd en geëlueerd met hep-taan:isopropanol 99:1 met een stroomsnelheid van 275 ml/min, waardoor de titelverbindingen werden verkregen: (R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (3), retentietijd 7,82 15 min,[a]D= +139,81°(c=0,438, chloroform).
(S) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (4), retentietijd 8,93 min,[a]D= +139,70(c=Q,41, chloroform).
Bereiding 5 20 4-Hydrazono-6,7-dimethoxy—2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Een mengsel van 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (1,00 g, 3,41 mmol, bereid zoals beschreven in DE 2.461.050), hydrazine-25 hydraat (330 pl, 6,80 mmol) en ethanol (4,5 ml) werd 30 min op 150°C in een boven afgeknepen flacon verhit in een magnetronoven (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Uppsa-la, Zweden). Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het residu werd opgelost in ethanol (4,5 ml), hydrazinehy-30 draat (330 μΐ, 6,80 mmol) werd toegevoegd, en de oplossing werd als boven 30 min op 150°C verhit. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt, waardoor de titelverbinding werd verkregen als een bleekgele vaste stof.
1025839- 141 MS: 308,2 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,39 (s, 1H), 7,03 (brs, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,61 (dd, J=17, 5,81 Hz, 1H), 2,53 5 (dd, J=17, 1,66 Hz, 1H), 1,28 (t, J=7,47 Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,64 Hz, 3H).
Bereiding 6 (R)-2-Ethyl-4-hydrazono-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 Een mengsel van (R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 3, 1,13 g, 3,58 mmol), hydrazinehydraat (348 μΐ, 7,16 mmol) en ethanol (10 ml) werd verhit in een Dean-Stark apparaat onder omstandigheden waardoor langzame'destillatie 15 van het oplosmiddel mogelijk was. Na 5 uur waren ongeveer 5 ml destillaat verzameld. De oplossing werd verdund met een gelijk volume tolueen en het oplosmiddel werd onder vacuüm ingedampt, waardoor een bleekgroene vaste stof werd verkregen, die werd getritureerd en gespoeld met een klei-20 ne hoeveelheid hexanen waardoor de titelverbinding werd verkregen als een vrijwel kleurloze vaste stof (1,07 g).
MS: 330,2 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCI3) δ 8,23 (s, 1H) , 7,62 (brd, J=8,30 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,30, 1,66 Hz, 1H), 5,45 (brs, 2H), 4,82 25 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Bereiding 7 4-Diazo-6,7-dimethóxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l- carbonzure ethylester 30 Aan een oplossing van 4-hydrazino-6,7-dimethoxy-2- methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 5, 200 mg, 0,65 mmol) in diethylether (20 ml) werd mangaan(IV)oxide (400 mg, geactiveerd, -85%, Aldrich 1025839“ 142
Chemical Company, Milwaukee, WI) toegevoegd. De suspensie werd 1,5 uur in het donker bij kamertemperatuur onder een stikstofdeken geroerd, dan werd de vaste stof verwijderd door filtreren door Celite®, waardoor de titelverbinding 5 werd verkregen als een fuchsiakleurige oplossing, die karakteristiek onmiddellijk werd gebruikt.
Bereiding 8 (R)-4-Diazo-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 Aan een oplossing van (R)-2-ethyl-4-hydrazono-6-tri- fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 6, 317 mg, 0,962 mmol) in diethylether (6 ml) werd mangaan(IV)oxide (1,1 g, geactiveerd, -85%, Al-drich Chemical Company, Milwaukee, WI) toegevoegd. De sus-15 pensie werd 1,5 uur in het donker bij kamertemperatuur onder een stikstofdeken geroerd, dan werd de vaste stof verwijderd door filtreren door Celite®. Het filtraat werd verdund met tolueen (15 ml) voorafgaand aan indampen tot een eindvolume van ongeveer 10 ml (nooit tot droog) 20 waardoor de titelverbinding werd verkregen als een fuchsiakleurige oplossing, die karakteristiek onmiddellijk werd gebruikt.
Bereidingen 9 en 10 (R)-4-Chloor-2-ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-tri-25 fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (9) en {R)-2-ethyl-4-methoxxykoolstofcarbonyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (10)
Aan een oplossing van (R)-4-diazo-2-ethyl-6-trifluor-30 methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 8), bereid uit Bereiding 6 (317 mg, 0,962 mmol) als een oplossing in tolueen zoals boven beschreven, werd 1025839- 143 N,N-diisopropylethylamine (335 μΐ, 1,92 mmol) toegevoegd druppelsgewijs gevolgd door methylchlooroxoacetaat (0,962 mmol, 88,4 μΐ). Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder een stikstofdeken geroerd. Er werd gasontwikkeling· 5 waargenomen en de fuchsiakleur ging binnen ongeveer 10 min over in geel-oranje. De oplossing werd verdund met ethyl-acetaat, gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing, dan water, gedroogd boven anhydrisch natri-umsulfaat en tot droog ingedampt. Het residu werd gechro-10 matografeerd op silica onder elutie met een hexanen: ethylacetaat gradiënt 19:1 tot 4:1, waardoor de titelver-bindingen werden verkregen: (R)-4-Chloor-2-ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyles-15 ter (eerder eluerende diastereoisomeer, 82 mg) MS: 422,0 [M+H]+ gevonden XH-NMR (CDC13) δ 7,72 (d, J=9,13 Hz, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,85 (dd, J=14,ll, 6,64 Hz, 1H) , 2,77 20 (dd, J=14,11, 6,92 Hz, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,47 Hz, 3H).
(R)-4-Chloor-2-ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyles-ter (later eluerende diastereoisomeer, 73 mg) 25 MS: 422,0 [M+H]+ gevonden XH-NMR (CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (dd, J=13,8, 7,47 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=13,8, 6,75 Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,27 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,89 (t, 30 J=7,47 Hz, 3H).
(R)-2-Ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester, 133 mg.
1025839- 144 MS: 384,1 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCI3) δ 8,27 (s, 1H) , 7,71 (brd, J=8,30 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,30, 1,66 Hz, 1H), 7,20 (d, J=6,64 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,28 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H), 1,57 (m, 5 1H), 1,41 (m, 1H), 1,32 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Bereiding 11 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure ethylester (Methode 2) 10 Aan een oplossing van 2-ethyl-4-oxo-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,89 g, 2,83 mol) in methanol (20 ml) werd vast natriumboorhydride (102 mg, 2,8 inmol) toegevoegd. Na 10 min werd aceton toegevoegd om de reactie te blussen en het mengsel werd 2 uur 15 geroerd voor dat het oplosmiddel onder vacuüm werd verdampt. Het residu werd opgelost in methyleenchloride en de oplossing werd gewassen met 0,05N zoutzuur. De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, verdund met tolueen en tot droog ingedampt waardoor de titel-20 verbinding werd verkregen als een mengsel van diaste-reoisomeren, die ongescheiden verder werden gebruikt.
MS: 318,0 [M+H]+ gevonden (trans isomeer-ondergeschikt) 1H-NMR (CDCI3) δ 7,80 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (dd, J=8,30, 1,66 25 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,47 Hz, 3H).
MS: 318,0 [M+H]+ gevonden (cis isomeer- hoofdzaak) 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (s, 30 1H), 7,58 (d, J-9,13 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=9,13, 1,66 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,52 (ddd, J=13,28, 7,47, 4,98 Hz, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1025839“ 145 1,48 (m, 1H), 1,30 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,85 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Bereiding 12 4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinol-5 ine-l-carbonzure ethylester (Methode 2)
Het product van de vorige bereiding (Bereiding 11, 2,83 mmol) werd opgelost in anhydrisch methyleenchloride (30 ml), gekoeld op 0°C en trièthylamine (1,0 ml, 7,17 mmol), gevolgd door methaansulfonylchloride (245 μΐ, 3,16 10 mmol) werden toegevoegd. Na 2 uur werd een verdere hoeveelheid triethylamine (1,0 ml, 7,17 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 15 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan gewassen met water, dat 2N zoutzuur bevatte (10 ml). De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsul-15 faat, tot droog ingedampt en gezuiverd door chromatografie op silica onder elutie met hexanen:aceton 25:1, waardoor de titelverbinding werd verkregen als een ongelijk mengsel van diastereoisomeren (590 mg), die karakteristiek ongescheiden verder werden gebruikt.
20 Diastereoisomeer 1 (Voornaamste) MS: 336,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,69 (d, J=8,29 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,29 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=6,64, 4,98 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,60 (ddd, J=14,ll, 6,64, 25 6,64 Hz, 1H) , 2,13 (ddd, J=14,ll, 6, 64, 4,98 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,47 Hz, 3H) .
Diastereoisomeer 2 (Ondergeschikt) MS: 336,0 [M+H)+ gevonden 30 1H-NMR (CDCI3) δ 7,82 (s, 1H) , 7,68 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,30, 1,66 Hz, 1H) , 5,08 (dd, J=5,81, 5,81 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,71 (ddd, J=14,11, 5,81, 5,81 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J=14,ll, 5,81, 1025839- 146 5,81 Hz, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) , 1,31 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Bereiding 13 (R,S)-2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-5 chinoline-l-carbonzure ethylester (Methode 3)
Aan een oplossing van (i?) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (1,1 g, 3,49 mmol) in anhydrisch tetrahydrofuran bij 0°C onder stikstof werd kaliumtriisobutylboorhydride (K-10 Selectride®, 1M in tetrahydrofuran, 8,0 ml, 8 mmol) toegevoegd. Na 1,5 uur liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur, het werd 16 uur geroerd dan werd aan aanvullende hoeveelheid K-Selectride® (3,49 ml, 3,49 mmol) töe-gevoegd. Na 1,5 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm ver-15 wijderd, het residu werd opgelóst in ethylacetaat (50 ml) en deze oplossing werd gewassen met 2N natriumhydroxideop-lossing (20 ml), gevolgd door waterstofperoxide (30%, 15 ml), gedroogd boven anhydrisch magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een klein volume. Het residu werd opgenomen 20 in acetonitril en tot droog ingedampt (3x) om resterend water te verwijderen, waardoor de titelverbinding (100%) werd verkregen, dat identiek is met het boven beschreven product (Bereiding 11).
Bereiding 14 25 {R)-4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester (Methode 2) (R,S) -2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 13, 1,1 g, 3,47 mmol) wérd bij kamertemperatuur onder stikstof opge-30 lost in thionylchloride (20 ml). Na 1 uur werd N,N-dimethylformamide (2 druppels) toegevoegd en werd het mengsel 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu 1025839- 147 werd gechromatografeerd op silica onder elutie met ethyl-acetaatrhexanen 50:1, waardoor de titelverbinding werd verkregen als een gele olie (405 mg) met een proton NMR spectrum dat sterk overeenkomt met dat verkregen voor Be-5 reiding 12, behoudens dat de voornaamste en ondergeschikte bestanddelen van het mengsel waren verwisseld.
.Voorbeeld 1
10 J
15 Jl ^ 4-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinöline-l-carbonzure ethylester 20 Een oplossing van 4-diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 7, 0,65 mmol), bereid als een oplossing in diethylether zoals boven beschreven, werd toegevoegd aan een oplossing van 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloride (180 mg, 0,65 mmol) en 25 N,N-diisopropylethylamine (120 μΐ, 0,65 mmol) in diethylether (15 ml) en 15 uur bij kamertemperatuur in het donker onder stikstof geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gechromatografeerd op silica onder elutie met hexanen:ethylacetaat 3:1 waardoor een 30 partieel gezuiverd product werd verkregen, dat verder werd gezuiverd door omgekeerde fase chromatografie (lineaire acetonitril:water gradiënt, 55% tot 100% acetonitril, bei- 1025839- 148 de fases met 0,1% mierenzuur) waardoor de titelverbinding werd verkregen als een citroengele vaste stof (90 mg).
MS: 518,1 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 8,26 (s, 2H), 8,07 (s, 1H) , 7,25 5 (brs, 1H), 7,04 (s, 1H) , 6,32 (d, J=6,64 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 1,20 (t, J=6,64 Hz, 3H).
Voorbeeld 2
10 'S^-F
15 <Λο' k (R)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-hydroxy-methoxy-20 carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l- carbonzure ethylester
Een oplossing van 3,5-bis(trifluormethylfenyl)-magne-siumbromide werd bereid door druppelsgewijs toevoegen van een oplossing van 3,5-bis-trifluormethylbroombenzeen 25 (0,818 ml, 4,74 inmol) in anhydrisch tetrahydrofuran (0,7 ml) aan een geroerde suspensie van magnesiumpoeder (116 mg, 4,74 mmol) in anhydrische tetrahydrofuran (4,7 ml) bij 35°C. Het mengsel werd dan 1 uur onder terugvloeiing verhit waardoor een donker gekleurde oplossing werd verkre-30 gen. Een deel van deze oplossing (1,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van (R)-2-ethyl-4-methoxykoolstofcarbonyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 10, 133 mg, 0,345 mmol) 1025839- 149 in anhydrisch tetrahydrofuran (4 ml) bij -78°C. Na 30 min werd het mengsel opgewarmd tot 0°C en uitgegoten in water en geëxtraheerd met ethylacetaat, waarbij enkele druppels 2N zoutzuur werden toegevoegd om scheiding van de lagen te 5 vergemakkelijken. De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en tot droog ingedampt. Deze procedure werd op precies dezelfde manier herhaald met gebruik van (R)—2—ethyl—4—methoxykoolstofcarbonyl—6—tri— fluormethyl—2H—chinoline-1—carbonzure ethylester (Berei-10 ding 10, 235 mg, 0,609 mmol) in anhydrisch tetrahydrofuran (5 ml) en toevoegen van de oplossing van 3,5-bis(trifluor-methylfenyl)magnesiumbromide (2 ml). Het gecombineerde ruwe product werd gechromatografeerd op silica onder elutie met een ethylacetaat:hexanen gradiënt van 5% tot 30%, 15 waardoor de titelverbinding werd verkregen als een mengsel van diastereoisomeren (463 mg), die ongescheiden verder werden gebruikt.
MS: 597,9 [M+H]+ gevonden
Diastereoisomeer 1: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (s, 2H), 20 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,30, 1, 66 Hz, 1H) , 5,97 (d, J=6,64 Hz, 1H) , 5,04 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,28 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,85 (t, J=6,64 Hz, 3H).
25 MS: 597,9 [M+H]+ gevonden
Diastereoisomeer 2: 1H-NMR (CDCI3) 5 8,16 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,30, 1,66 Hz, 1H), 5,82 (d, J=6,42 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,47 30 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,47 Hz, 3H) .
Voorbeelden 3 en 4 1025839- 150 ο 5 5 0^0^ {R,R)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-10 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester f^f
?hJlI F
15 F
*L·'
° V
20 (R,S)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van {R)-4-[(3,5-bis(trifluormethyl-25 fenyl)-hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6- trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 2, 125 mg, 0,208 mmol) en 2,6-ditert.butyl-4-methyl-pyridine (256 mg, 1,248 mmol) in chloroform (7 ml) werd thionylchloride (30,4 μΐ, 0,417 mmol) toegevoegd. Na 18 30 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met methyleenchloride, gewassen met water en gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat. Na verwijdering van het oplosmiddel onder vacuüm werd het residu gechromatografeerd 1025839* 151 op silica onder elutie met een ethylacetaat:hexanen gradiënt van 0% tot 40%, waardoor 4-[(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-chloor-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester werd verkregen 5 als een mengsel van diastereoisomeren. Dit materiaal (128 mg) werd opgelost in een mengsel van tetrahydrofuran (2 ml) en azijnzuur (2 ml). Zinkstof (200 mg, 3,05 mmol) werd toégevoegd, gevolgd door 2N zoutzuur (1,5 ml). De suspensie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan verdund 10 met methyleenchloride en gewassen met water. De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en onder vacuüm tot droog ingedampt. Het residu werd gechroma-tografeerd op silica onder elutie met een methyleenchlori-de-hexanen gradiënt van 60% tot 80%, waardoor de titelver-15 bindingen werden verkregen:
Diastereoisomeer 1: 44 mg MS: 584,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,79 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 20 6,02 (d, J=6,64 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,30 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,47 Hz, 3H). Diastereoisomeer 2: 16 mg MS: 584,0 [M+H]+ gevonden 25 1H-NMR (CDCI3) δ 7,88 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,96 (dd, J=5,81 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,34 (t, J=7,47 Hz, 3H) , 0,84 (d, J=7,47 Hz, 3H).
30 Voorbeelden 5 en 6 1025839- 152 fXf 5 0^0^ (RS,SR,RS)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-10 carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 15
F
0^0^ 20 (RS,SR,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy- carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chirioline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van 4-chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 25 (Bereiding 12, 275 mg, 0,82 inmol) en 3,5-bis (trifluor- methylfenyl)azijnzure methylester (286 mg, 1 mmol) in an-hydrisch dimethylformamide (2 ml) werd 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-een (DBU, ~100 mg) toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna 15 uur 30 bij 50°C. Het mengsel werd uitgegoten in water, aangezuurd door toevoegen van een beetje 2N zoutzuur en geëxtraheerd met methyleenchloride (x3). Het extract werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, tot droog ingedampt en het 1025839- 153 residu werd gezuiverd, aanvankelijk door omgekeerde fase chromatografie en tenslotte door chromatografie op silica onder elutie met hexanen:ethylacetaat 6:1, waardoor de ti-telverbindingen werden verkregen: 5 (RS, SR,RS)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy- carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (13,8 mg, eerst geëlu-eerde diastereoisomeer).
MS: 586,0 [M+H]+ gevonden 10 1H-NMR (CDC13) δ 7,90 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,78 (d, J-11,61 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,76 (ddd, J=14,10, 8,30, 3,30 Hz, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,48-15 1,40 (m, 1H), 1,35 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,73 (t, J=7,47
Hz, 3H).
(RS,SR,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (33, 7 mg, tweede elue-20 rende diastereoisomeer).
MS: 586,0 [M+H]+ gevonden ^-NMR (CDCI3) δ 7,66 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,33 (dd, J=8,30, 1,66 Hz, 1H), 6,47 (d, J=l,66 Hz, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,32 25 (m, 1H), 3,83 (d, J-11,61 Hz, 1H), 3,80(s, 3H), 3,43 (ddd, J=ll,61, 4,98, 2,49 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J=14,ll, 8,30, 2,49 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J=14,10, 8,30, 4,98 Hz, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,85 (t, J=7,47 Hz, 3H).
30 Voorbeelden 7 en 8 1025839-
P P
154
F
c
5 F
o^o^ (RS,RS,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxycar-10 bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
VF
FvJ O
15 V 1 ^ F 10ζ\π 0^0 20 ^ (RS,RS,RS)-4-[(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Een mengsel van (RS,RS)-4-[(3,5-bis(trifluormethyl-25 fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester en (RS,SR)-4-[(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (bereid met een procedure die precies overeenkomt met die be-30 schreven voor de Voorbeelden 3 en 4 met de uitzondering, dat racemisch uitgangsmateriaal werd gebruikt en het gevormde mengsel diastereoisomeren niet werd gescheiden)(20 mg, 0,0342 mmol) in ethanol (5 ml) dat palladiumhydroxide 1025839- 155 (20% op koolstof, 20 mg) bevat, werd gedurende 5 uur bij 2,8 kg/cm2 (40 psi) gehydrogeneerd in een Parr schudeend (Parr Instrument Company, Moline Illinois). De katalysator werd verwijderd door filtreren door Celite® en het oplos-5 middel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd ge-chromatografeerd op silica onder elutie met een ethylace-taat-hexanen gradiënt van 0% tot 10%, waardoor de titel-verbindingen werden verkregen.
(RS,RS,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-10 methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (eerst elue-rende diastereoisomeer, 8 mg) MS: 586,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,53 (m, 15 2H), 7,39 (s, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,03 (d, J=ll,62 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,96 (m, 1H) , 0,71 (t, J=7,47 Hz, 3H).
20 (RS,RS,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy- carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (tweede eluerende diastereoisomeer, 5 mg MS: 586,0 [M+H]+ gevonden 25 1H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,29 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,27 (d, J=9,96 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,47 Hz, 30 3H), 0,84 (d, J=7,47 Hz, 3H).
Voorbeelden 9 en 10 1025839- 156 5 Γ- - FF H J H )*0
^—O
10 (R,S,S)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-cyano-methyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester
15 TF
f'} >=o 20 (R,S,R) -4- [ (3, 5-Bistrifluoririethylfenyl) -cyano-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester 25 Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 34 mg, 0,85 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3,5-bis(trifluormethylfenyl)acetonitril (212 mg, 0,84 mmol) in anhydrisch dimethylformamide (1,5 ml). Na 30 min roeren onder stikstof bij kamertemperatuur werd een oplossing van 30 (R)-4-chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 14, 188 mg, 0,56 mmol) in anhydrisch dimethylformamide (2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur ge- 1025839- 157 roerd, dan uitgegoten in water (20 ml) en geëxtraheerd met diethylether(3x20 ml). Het extract werd gedroogd boven an-hydrisch natriumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Dit materiaal werd gezuiverd door chroma-5 tografie op silica onder elutie aanvankelijk met ethylace-taat-hexanen (1:19), waardoor een diastereoisomeer van de gewenste verbinding in een onzuivere vorm werd verkregen, dat verder werd gezuiverd door omgekeerde fase chromato-grafie waardoor de titelverbinding Voorbeeld 9 werd ver-10 kregen als een heldere olie (69 mg). Verdere elutie van de silicagelkolom met ethylacetaat-hexanen (1:4) verschafte de titelverbinding van Voorbeeld 10 als een gele olie (54 mg) .
(R,SfS)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-cyano-15 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester MS: 553,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,30 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8, 30, 1, 66 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H) , 6,60 20 (d, J=1,66 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,06 (d, J=9,96 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,34 (t, J= 7,47 Hz, 3H), 0,96 (m, 1H), 0,88 (t, J=7,47 Hz, 3H) .
(R,S,R)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-cyano-25 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzure ethylester MS: 553,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCI3) δ 7,89 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7,62(d, J=8,30 Hz, 1H), 7,55(d, J=8,30 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,41 30 (m, 1H), 4,24(m, 2H), 4,16 (m, 1H) , 4,15 (d, J=8,30 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,47 Hz, 3H), 0,77 (t, J=7,47 Hz, 3H) .
1025839' 158
Bereiding 15 CN
5 MeO'J^'N'^Me C02Et [[R,S), {S,R)] en [(R,R), (S,S)}-4-Cyano-6, 7-dimethoxy-2-10 methyl-4-trimethylsilanyloxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S)]-6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (8,02 g, 27,3 minol, 1 eq) en zinkjodide (0,43 g, 1,37 mmol, 0,05 eq) werden on-15 der een stikstofdeken toegevoegd aan een droge rondbodem-kolf, voorzien van een magnetische roerstaaf en terug-vloeikoeler. Tolueen (20 ml) werd aan de kolf toegevoegd, gevolgd door trimethylsilylcyanide (4,40 ml, 33,0 mmol, 1,2 eq). Het reactiemengsel werd verhit op 80°C. Na 5 uur 20 werd het reactiemengsel tot droog geconcentreerd waardoor de titelverbindingen (10,7 g, 27,2 mmol, 100% opbrengst) werden verkregen, die zonder verdere zuivering werden gebruikt .
LCMS (ESI+): 393 (MH+).
25 Bereiding 16
CN
Me C02Et 30 1025839- 159 {R,S)-4-Cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S),(S,R)] en [[R,R),{S,S)]-4-Cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-trimethylsilanyloxy>-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-5 carbonzure ethylester (10,7 g, 27,37 mmol) werden in een 100 ml rondbodemkolf gebracht en opgelost in ethanol (25 ml). Zoutzuur in dioxaan (21,0 ml 4,0 M oplossing) werd aan het mengsel toegevoegd. Na 12 uur bij kamertemperatuur, werd het reactiemengsel geconcentreerd, geblust met een 10 verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Flitschromatografie onder elutie met 80/20 hexanen/ethylacetaat leverde de titelver-15 bindingen (5,49 g, 18,1 mmol, 67% opbrengst).
LCMS (ESI+): 303 (MH+).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,13 (d, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,91 (s, 1H), 7,24 (br s, 1H).
20 Bereidingen 17 en 18
CN
7XXX.
C02Et 25 [ {R/S) , (S,R) ] en [(R,J?),(S,S)]-4-Cyano-6,7-dimethoxy-2- methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (RS)-4-Cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (4,99 g, 16,5 mmol) werd in een rondbodemkolf, die voorzien was van een magnetische roer-3Ö staaf, gebracht, opgelost in 47 ml ethanol en werd gecombineerd met natriumboorhydride (3,18 g, 84,3 mmol, 5,1 eq). Na 45 min verhitten onder terugvloeiing werd het mengsel tot droog geconcentreerd, geblust met water, en 3 1025839- 160 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titelverbindingen (4,91 g, 16,1 mmol, 98% opbrengst) werden verkregen.
5 Cis-isomeer LCMS (ESI+): 305 (MH+).
(R,S) en (S,R) 1H-NMR (CDC13) δ 1,23 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 4,22 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,92 (s, 10 1H), 7,10 (s, 1H).
Trans-isomeer LCMS (ESI+): 305 (MH+).
(R,R) en (S,S) ^-NMR (CDC13) δ 1,16 (d, 3H) , 1,32 (t, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 2,42 (xn, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 15 3,94(m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,30 (s, 1H).
Bereidingen 19 en 20 2 0 ^VYjl C02Et 25 [(R,S),(S,R)] en [ (R,.R) , (S, S) ]-4-Carbamoyl-6,7-dimethoxy- 2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S),(S,R)] en[(R,R),(S,S)]-4-Cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (2,22 g, 7,32 mmol, 1 eq) werd opgelost in geconcentreerd zwavel-30 zuur (12 ml) en water (0,66 ml, 36,6 mmol, 5 eq). Na 12 uur bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel geblust in vast natriumbicarbonaat, opgelost in water en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden 1025839- 161 verzameld, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titelverbindingen (2,25 g, 6,98 mmol, 95% opbrengst) werden verkregen.
LCMS (ESI+): 323 (MH+).
5 [(R,S),(S,R)]: 1HNMR (CDC13) δ 1,20 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,80(s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 323 (MH+).
10 [ (R,R) , (S,S) ] : 1H-NMR (CDCI3) δ 1,17 (d, 3H) , 1,30 (t, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,65 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) .
Bereidingen 21 en 22 15 O-^OMe
Me0^i^N^Me C02Et 20 [(R,S) , (S,R)] en [(R,R) , (S,S)]-6,7-Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester 4-methylester 25 [(R,S),(S,R)] en[(R,R), (S,S)]-4-Carbamoyl-6,7-dimeth- oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl-ester (2,24 g, 6,95 mmol, 1 eq) werd in een 100 ml rondbo-demkolf, voorzien van een roerstaaf, gebracht en werd opgelost in methyleenchloride (56,5 ml). Trimethyloxonium 30 tetrafluorboraat (1,29 g, 8,76 mmol, 1,26 eq) werd aan de oplossing toegevoegd, gevolgd door nog 12,2 ml methyleenchloride. Na 12 uur bij kamertemperatuur werd het reactie-mengsel tot droog geconcentreerd en zonder verdere zuive- 1025839- 162 ring gebruikt. Het product (2,84 g, 6,95 mmol, 1 eq) werd opgelost in water (20 ml) en verscheidene uren bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verzadigd met natri-umchlorideoplossing, 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat, 5 gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. Flitschromatografie onder elutie met 80/20 hexanen/ethylacetaat leverde de titelverbindingen (1,65 g, 4,88 mmol, 70% opbrengst).
LCMS (ESI+): 338 (MH+).
10 [ (R,S) (S,R) ] : lHNMR (CDC13) δ 1,17 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) .
LCMS (ESI+): 338 (MH+).
15 [ {R,R) (S,S) ] : 1H-NMR (CDC13) δ 1,13 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H).
Bereidingen 23 en 24 20
Ok
yoH
MeO^^^N Me 2 5 CC^Et [(R,S),(S,R)] en [(R,R),(S,S)]-6,7-Dimethoxy-2-methyl~3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester [(R,S),(S,R)] en[(R,R),(S,S))-6,7-Dimethoxy-2-methyl- 30 3, 4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure ethylester 4- methylester (0,62 g, 1,73 mmol, 1 eq) werd opgelost in di-oxaan (12 ml) en water (12 ml) in een rondbodemkolf met een magnetische roerstaaf. Natriumhydroxide (0,13 g, 3,48 1025839- 163 mmol, 2 eq) werd toegevoegd en bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd en verdeeld tussen 1,0 N waterig natriumhydroxide en diethyl-ether. De waterige laag werd verzameld, aangezuurd met ge-5 concentreerd zoutzuur, en geëxtraheerd met ether. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven magnesium-sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titel-verbindingen (0,536 g, 1,65 mmol, 90% opbrengst) werden verkregen als een mengsel van diastereoisomeren.
10 LCMS (ESI+): 324 (MH+).
[ {R,S) , (S,R) ] : 1HNMR (CDC13) δ 1,18 (d, 3H) , 1,30 (t, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) .
15 LCMS (ESI+): 324 (MH+).
[ (R,R) , (S,S) ] : 1H-NMR (CDC13) δ 1,14 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 4,21 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,70 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) .
20 Voorbeelden 11 en 12 f3c η 25
Me°xxi C02Et 30 [[R,S),(S,R)] en [[R,R),(S,S)]-4-(3,5-Bis-(trifluormethyl-benzylcarbamoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-^2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 1025839- 164 [(R,S), (S,R)] en[(R,R), (S,S) ]-6,7-Dimethoxy-2-methyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester (0,229 g, 0,710 mmol) werd in een 25 ml rondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf, gebracht. Methyleenchloride 5 (7,0 ml) werd toegevoegd, gevolgd door toevoegen van 3,5- bis(trifluormethyl)benzylamine (0,519 g, 2,14 mmol, 3,0 eq). Aan dit reactiemengsel werden 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (0,022 g, 0,146 mmol, 0,2 eq) en 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (0,232 g, 10 1,21 mmol, 1,7 eq) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geblust met water en 3 keer geëxtraheerd, met ethylace-taat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd, waardoor de 15 titelverbindingen (0,1225 g, 0,223 mmol, 58% opbrengst) werden verkregen als een mengsel van diastereoisomeren.
LCMS (ESI+): 549 (MH+).
1H NMR [ {R,R) , (S,S) en {R,S),(S,R)] (CDCI3) : δ 1,16 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,80 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H), 3,64 20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) , 4,11 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,70 (m, 2H) , 6,05 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). LCMS (ESI+): 549 (MH+).
25 Bereidingen 25 en 26 [ (R,S), {S,R) ] en [ (JR,.R), (S,S) ]-6, 7-Dimethoxy-4-(methoxy-methyl-carbamoyl) -2-methyl-^3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S), (S,R)] en [(R,R),(S,S)]-6,7-Dimethoxy-2-30 methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1- ethylester (0,536 g, 1,55 mmol) werd in een 25 ml rondbodemkolf, voorzien van eèn roerstaaf gebracht en opgelost in methyleenchloride (10,0 ml). Het reactiemengsel werd 1025839- 165 gekoeld op 0°C en diisopropylethylamine (0,18 g, 2,0 mmol, 1,3 eq) werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van N,0-dimethylhydroxylaminehydrochloride (1,1 eq), 4-diméthylaminopyridine (0,1 eq) en 1-(3-dimethylaminopropyl 5 (1,2 eq). Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur ge roerd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geblust met water en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titelverbindingen (0,56 g, 1,52 mmol, 10 98% opbrengst) werden verkregen, die zonder verdere zuive ring werden gebruikt.
LCMS (ESI+): 367(MH+).
[ (R,R) , (S,S) ] 1HNMR (CDCI3) δ 1,10 (d, 3H) , 1,28 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,38 15 (s,3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) .
LCMS (ESI + ) : 367 (MH+) .
[ (R,S) , (S,R) ] 1HNMR (CDCI3) δ 1,32 (d, 3H) , 1,65 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 20 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,45 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) .
Voorbeelden 13 en 14 CF3
25 °vCX
MeO ^^3 C02Et [(R,S),(S,R)3 en [(R,R),(S,S)]-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-bertzoyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzure ethylester 30 1025839- 166 [(R,S),(S,R)) en[(R,R), (S,S)]-6, 7-Dimethoxy-4-(methoxy-methyl-carbamoyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,56 g, 1,45 inmol, 1 eq) werd in een rondbodemkolf, voorzien van een magneti-5 sche roerstaaf, opgelost in tetrahydrofuran (12 ml). Het reactiemengsel werd gekoeld op 0°C. 3,5-bis(trifluor-methyl)fenylmagnesiumbromide (13,6 ml 0,5 M oplossing) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het reactie-10 mengsel geblust met waterig ammoniumchloride, verder verzadigd met NaCl en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat.
De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven na-triumsulfaat, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. FlitsChromatografie onder elutie met 90/10 hexanen/ethyl-15 acetaat leverde de titelverbindingen (0,556 g, 1,07 mmol, 73% opbrengst).
LCMS (ESI+): 520 (MH+). j [ (R,S) , (S,R) ] : ^NMR (CDC13) δ 1,24 (d, 3H) , 1,35 (t, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,88 (s, 20 3H), 4,29 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,57 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 520 (MH+).
[ (R,R) , (S,S) ] : 1H-NMR (CDC13) δ 1,18 (d, 3H) , 1,28 (t, j 3H), 1,88 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,84 j 25 (s,3H), 4,21 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,25 (s, 2H).
Voorbeeld 15 j PP CF3 ! ,Α Λ 30 FJp^AcF3 F-U>^CF3
Me°Yii Me0ï*
MeO-^N^Me · Mec/^N "'Me C02Et C°2Et 1025839- 167 [(R,R), (S,S)]-4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-difluörmethyl]-2-methyl-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzurè ethylester [(R,R), (S,S))-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzoyl)-2-5 methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,062 g, 0,120 mmol) werd opgelost in methyl-eenchloride (0, 25 ml) in een flacon, voorzien van een magnetische roerstaaf. [Bis(2-methoxyethyl)amino]-zwavel-trifluoride (0,22 ml, 1,20 mmol, 10 eq) werd aan deze op- 10 lossing toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geblust met verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en .
3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefil- 15 treerd, geconcentreerd, en gezuiverd door chromatografie op silica onder elutie met 90/10 hexanen/ethylacetaat, waardoor de titelverbinding (0,045 g, 0,08 mmol, 66% opbrengst) werd verkregen.
LCMS (ESI+): 542 (MH+).
20 [(R,R), (S,S)): aH NMR (CDC13) : δ 1,10 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,19 (m, 1H) , 4,60 (m, 2H), 6,45 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,6 (s, 2H) , 7,90 (s, 1H) .
25 Voorbeelden 16 en 17 9F3 cf3 h°v^Cjl «όχι
Me°TYi CF3 Me°vO<^CF3 30 Me0 ^ N Me MeO''^^hr'/'Me C°2E1 C02Et 1025839- 168 UR,R,R),(S,S;S)] en [(R,R,S),{S,S,R)]-4-(3,5-Bis- trifluormethylfenyl)-hydroxymethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,R), (S,S)]-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzoyl)-6,7-5 dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,302 g, 0,58 mmol, 1 eq) werd in een rondbo-demkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht. Methanol (12 ml) werd toegevoegd, gevolgd door het toevoegen van natriumboorhydride (0,131 g, 3,48 mmol, 6 eq) bij 10 kamertemperatuur. Na 1 uur werd het reactiemengsel geblust met pekeloplossing, 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat en gedroogd boven natriumsulfaat. Het materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie onder elutie met 75/25 hexanen/ethylacetaat, waardoor de titelverbindingen (0,271 15 g, 0,52 mmol, 89% opbrengst) werden verkregen. Diastereoisomeer 1 (29% opbrengst) LCMS (ESI+): 522 (MH+).
XHNMR (CDC13) δ 1,12 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H) , 1,39 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,81 (br s, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,65 (s, 20 3H), 3,83 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H) .
Diastereoisomeer 2 (60% opbrengst) LCMS (ESI+): 522 (MH+).
25 1H-NMR (CDCI3) δ 1,14 (d, 3H) , 1,34 (t, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
Voorbeelden 18 en 19 30 1025839- 169 cf3 cf3 F-y^AcF3 F-v^^CFa N ^ Me MeO'^^^N vMe C02Et C02Et [{R,R,R), {S,S,S)] en [(RrR,S),(S,S,R)]-4-[<3,5-Bis-10 trifluormethylfenyl)-fluormethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,R,R), {S,S,S)] en[(R,R,S), (S,S,R)]-4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 15 (0,06 g, 0,115 mmol) werd in een kleine rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht en opgelost in dichloormethaan (0,25 ml). Aan dit reactiemengsel werd bij kamertemperatuur (diethylamino)zwaveltrifluoride (0,152 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Na 2 uur werd het 20 reactiemengsel geblust door toevoegen van waterige ammoni-umchlorideoplossing, en 3 keer geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titelverbindin-gen in 40% geïsoleerde opbrengst (0,024 g, 0,046 mmol) 25 werden verkregen.
LCMS (ESI+): 524 (MH+).
1HNMR (CDC13) δ 1,19 (d, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 2,02 (m, 1H), 2,95 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 30 7,8 (s, 3H), 7,95 (s, 1H).
Bereiding 27 1025839- 170
C) O
F γ-OMe P ^OMe fVyk0 _F^^Lci C02Et C02Et [(R,S) en (R,R) ]-4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester 4-10 methylester {R)-2-Ethyl-4-hydrazono-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 6, 1,22 g, 3,70 mmol) werd in een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf, gebracht. Diethylether (100 ml) werd toege-15 voegd, gevolgd door toevoegen van Mn02 (22,2 mmol, 6 eq).
Het reactiemengsel werd beschermd tegen licht en 90 min bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gefiltreerd door Celite® en geconcentreerd tot een eindvolume van 30 ml. Aanvullend tolueen (100 ml) werd toegevoegd en 20 geconcentreerd tot 40 ml. Aan deze oplossing werd diis- opropylethylamine (3,25 ml, 18,5 mmol) toegevoegd, gevolgd door toevoegen van 20% fosgeenoplossing in tolueen (7,5 ml). Het reactiemengsel werd 45 min geroerd aleer anhy-drisch methanol (10 ml) werd toegevoegd. Na 2 uur werd het .
25 reactiemengsel geconcentreerd tot 20 ml, geëxtraheerd met methyleenchloride en gewassen met 0,1 N HC1. De organische laag werd verzameld, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd, waardoor de titel-verbinding (1,43 g, 3,66 mmol, 98% opbrengst) werd verkre-30 gen.
LCMS (ESI+): 394 (MH+).
(R,S),{R,R): XHNMR (CDC13) δ 0,95 (t, 3H) , 1,25 (m, 2H), 1,30 (t, 3H) , 2,60 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,99 (s, 1025839- 171 3H), 4,23 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) .
Bereidingen 28 en 29 5 Ov Ov p ^OMe p V-OMe C02Et C02Et 10
Bereiding van [ (R,S) en (R,R)]-2-Ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethyl-ester 4-methylester [(R,S) en (R,R)]-4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-15 3,4-dihydro-2H-chinoline-^l, 4-dicarbonzure 1-ethylester 4- methylester (1,40 g, 3,56 mmol) werd opgelost in 30 ml methanol voordat 0,15 g 10% Pd/C werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur op een Parr schudeend bij 3,15 kg/cm2 (45 psi) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd gefil-20 treerd door Celite en geconcentreerd. Het ruwe product werd dan opgelost in dichloormethaan en de organische bestanddelen werden verzameld, gedroogd boven magnesiumsul-faat en geconcentreerd. Het product werd geïsoleerd na zuivering met kolomchromatógrafie onder elutie met een op-25 lossing van 90:10 hexaan-aceton, waardoor 83% (2,98 mmol) titelverbinding werd verkregen.
{R,S): 1HNMR (CDC13) δ 0,84 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,40 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 30 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
LCMS (ESI+): 360 (MH+).
{R,R) : 1H-NMR (CDC13) δ 0,86 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 1,38 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1025839- 172 3,90 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
LCMS (ESI+): 360 (MH+).
Bereiding 30
5 O O
F VOH F y OH
C02Et C02Et 10 [(R,S) en (R/R)]-2-Ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1,4-dicarbonzure 1-ethylester [(R,S) en (R,R)]-2-Ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester 4-15 methylester (Bereiding 28 en 29, 0,070 g, 0,195 mmol, 1 eq) werd opgelost in een rondbodemkolf met een magnetische roerstaaf, die dioxaan (1,5 ml) en water (1,5 ml) bevatte. Natriumhydroxide (0,016 g, 0,409 mmol, 2,1 eq) werd toegevoegd en bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het 20 reactiemengsel geconcentreerd tot een minimumvolume en verdeeld tussen 1,0 N waterig natriumhydroxide en diethy-lether. De organische laag werd verzameld, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de titelverbindingen (0,067 g, 0,194 mmol, 99% opbrengst) 25 werden verkregen.
LCMS (ESI+): 346 (MH+).
[ (R,S) , (R,R) ] : 1HNMR (CDC13) δ 0,84 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (d, 30 1H) .
Bereiding 31 1025839- 173 n OMe n OMe C02Et C02Et [(R,S) en (R,R)]-2-Ethyl-4-(methoxymethylcarbamoyl)-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 [{R,S) en (R,R)]-2-Ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l,4-dicarbonzure 1-ethylester (0,066 g, 0,239 mmol) werd in een 5 ml rondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf, gebracht. Methyleenchloride (3 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekoeld op 0°C. Diis-15 opropylethylamine (0,032 g, 0,248 mmol, 1,3 eq) werd toegevoegd, gevolgd door toevoegen van N,0-dimethylhydroxyl-amine HClzout (0,239 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0,019 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hy-drochloride (0,210 mmol). Het reactiemengsel werd bij ka-20 mertemperatuur geroerd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geblust met water en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven na-triumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd, waardoor de ti-telverbindingen (0,065 g, 0,167 mmol, 88% opbrengst) wer-25 den verkregen.
LCMS (ESI+): 389 (MH+).
[ (R,S) , (R,R) ) : 1HNMR (CDC13) δ 0,90 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,21 (s, 30 1H), 7,40(s, 2H), 7,62 (d, 2H).
Voorbeelden 20 en 21 1025839- 174 cf3 cf3 0^f^^CF3 Oi^J^J^cF3
N N
C02Et C02Et [(Λ,δ,)] en [ (R,R) ]-4-(3, 5-Bis-trifluormethylbenzoyl) -2-10 ethyl]-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester [ (R,S), (R,R) ] -2-Ethyl-4- (methoxymethylcarbamoyl)-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,564 g, 0,145 nutiol, 1 eq) werd in een rondbodem-15 kolf, voorzien van een roerstaaf, opgelost in tetrahydro-furan (12 ml). Het reactiemengsel werd gekoeld op 0°C.
3,5-Bis-(trifluormethyl)fenylmagnesiumbromide (13,6 ml 0,5M oplossing) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur 20 werd het reactiemengsel geblust met waterige ammoniumchlo-rideoplossing, verder verzadigd met NaCl en 3 keer geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. Flitschromatografie onder elutie met 90/10 25 hexanen:ethylacetaat leverde de titelverbindingen (0,556 g, 1,02 mmol, 70% opbrengst). trans isomeer: LCMS (ESI+): 542(MH+).
(*,R) : 1HNMR (CDC13) δ 0,98 (t, 3H) , 1,29 (t, 3H), 30 1,52 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 4,26 (m, 2H) , 4,66 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 8,24 (s, 1H).
cis isomeer: 1025839- 175 LCMS (ESI+): 542(MH+).
(R,S): lHNMR (CDC13) δ 0,91 (t, 3H), 1,39 (t, 3H) , 1,43 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 5 7,65 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,44 (s, 2H).
Voorbeelden 22, 23, 24 en 25 cf3 cf3 Η Π H [\
• N ^ N
C02Et C02Et 15 CF3 cf3 Η0^^^0Ρ3 HoJI^iJ^CF3 f3c^^J<h f3c^^J<h ' 20 I T 1 ,1 Hl! C02Et C02Et [(£,*,£)], [(J?,.R,S)], [(J?,S,S)] en [ (J?,S, R) ]-4-[ (3, 5-bis-25 trifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]- 2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(J?,S)] en [ {R,R) ]-4-[ (3, 5-Bis-trifluormethylbenz-oyl)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,182 g, 0,34 iranol, 1 eq) werd in 30 een rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht. Methanol (6,8 ml) werd toegevoegd, gevolgd door toevoegen van natriumboorhydride (0,077 g, 2,05 mmol, 6 eq) bij kamertemperatuur. Na 1 uur werd het reactiemengsel 1025839- 176 geblust met pekeloplossing, 3 keer geëxtraheerd met ethyl-acetaat en gedroogd boven natriumsulfaat. Het materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie onder elutie met 90/10 hexanen/ethylacetaat, waardoor de titelverbindingen 5 in drie fracties werden verkregen.
(R,S,R) : LCMS (ESI+): 544 (MH+).
XHNMR (CDC13) δ 0,81 (t, 3H) , 1,27 (t, 3H) , 2,04 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
10 (R, S, S) : LCMS (ESI+): 544 (MH+).
JHNMR (CDCI3) δ 0,73 (t, 3H) , 1,09 (m, 1H) , 1,27 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,87 (m, 1H), 4,24 (m, 3H), 5,17 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,50 (m, 15 2H), 7,90 (s, 2H), 7,92 (s, 1H).
(R,R,R) en (R,R,S): Dit mengsel werd gescheiden op een 10 cm bij 50 cm Chiralpak AD kolom onder elutie met heptaan/IPA 98/2 bij een stroomsnelheid van 275 ml/min.
(R,R,R): 1HNMR (CDCI3) δ 0,77 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 20 1,41 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 544 (MH+).
(R, R, S) : 1HNMR (CDCI3) δ 0,81 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 1,6 (m, 2H), 2,22 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,30 (m, 2H) , 25 4,62 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,85 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 544 (MH+).
Bereidingen 32 en 33 [(R,R) , {S,S) ] en [(S,R),(R,S)]-4-Aminomethyl-6,7-dimeth-30 oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Natriumboorhydride (0,828 g, 21,9 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (13,5 ml) in een droge 50 ml 1025839- 177 rondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf. In een andere kolf werd trifluorazijnzuur (1,68 ml, 21,8 mmol) opgelost in tetrahydrofuran (5 ml). De 50 ml reactiekolf werd gekoeld op 0°C en de trifluorazijnzuuroplossing werd lang-5 zaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 30 min werden [{R,R),(S,S)] en [(S,R),(R,S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (1,33 g, 4,37 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) druppelsgewijs aan het reactie-10 mengsel toegevoegd. Na 12 uur werd het reactiemengsel weer gekoeld op 0°C en voorzichtig geblust met water. De waterige laag werd 2 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe 15 product werd gezuiverd door flitschromatografie onder elu-tie met 97/2/1 methyleenchloride/methanol/triethylamine, waardoor de titelverbindingen (0,982 g, 3,18 mmol, 73% opbrengst) werden verkregen.
LCMS (ESI+): 309 (MH+).
20 [{R,S),(S,R) ]: 1HNMR (CDC13) δ 1,18 (d, 3H) , 1,27 (t, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,47 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) .
LCMS (ESI+): 309 (MH+).
25 [ {R,R) , (S,S) ] : 1HNMR (CDCI3) δ 1,15 (d, 3H) , 1,31 (t, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,94 (m, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,12 (s, : 1H) .
Voorbeeld 26 30 1025839- 178
F
5 0
MeO'^^^N Me C02Et [(R,S), (R,R)] en [(S,S), (S,R)]-4-[(3, 5-Difluorbenzoyl-10 amino)-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van [ (R, S) , (R,R) ] en [(S,S),(S,R)]- 4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,012 g, 0,039 mmol) in 15 methyleenchloride (1,0 ml) werden 3,5-difluorbenzoëzuur 0,0065 g, 0,041 mmol, 1,0 eq) gevolgd door 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0,012 g, 0,065 mmol, 1,6 eq) en 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (0,005 g, 0,039 mmol, 1 eq) toegevoegd. Het reactiemengsel 20 werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, opgelost in dimethylsulfoxide en gezuiverd met HPLC waardoor de titelverbinding (0,008 g, 0,019 mmol) werd verkregen.
LCMS (ESI+): 449 (MH+).
25 [ (R,S) , (R,R) ] en [ (S,S) , (S,R) ] , : 1HNMR (CDC13) δ 1,15 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,22 (m, 2H) , 4,63 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (m, 2H).
30 Voorbeelden 27 en 28 1025839- 179
F3C
h XX
5
MeCr^^N^Me C02Et [(R,S), {SrR)] en [(R,R),(S,S)]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-10 chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S),(S,R)) en [(S,S), (R,R)]-4-Aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,131 g, 0,428 mmol) werd in een 10 ml rondbo-demkolf, voorzien van een roerstaaf, opgelost in dichloor-15 ethaan (2,0 ml). Aan deze oplossing werd 3,5-bis-(tri-fluormethyl)benzaldehyde (0,071 ml, 0,431 mmol) toegevoegd, gevolgd door natriumtriacetoxyboorhydride (0,272 g, 1,28 mmol). Na 12 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel geblust met 1,0 N waterige natriumhydroxide 20 oplossing en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natrium-sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door flitschromatografie onder elutie met 80/20 hexanen/ethyl-acetaat leverde de titelverbindingen (0,063 g, 0,12 mmol, 25 28% opbrengst).
LCMS (ESI+): 535(MH+).
[ (R,S) , (S,R) ] 1HNMR (CDC13) δ 1,09 (m, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (s, 30 2H), 4,20 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,81 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,87 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 535(MH+).
1025839“ 180 [ (R,R, (S,S) ] 1HNMR (CDC13) δ 1,14 (d, 3H) , 1,28 (t, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,75 (s, 5 1H), 7,79 (s, 2H).
Voorbeelden 29 en 30 F C Fac •CnJÏXcp, y.jïXCP3 10 Me0W^ C02Et 2 [(R,S) , {S,R)] en [(R,R), (S,S)]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-15 benzyl)-methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,S),(S,R)] en [(S,S),(R,R)]-4-[(3,5-Bis-trif luormethyl-benzylarnino)-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 20 (0,020 g, 0,037 mmol) werd in een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf, opgelost in tetrahydrofuran (2,0 ml). Aan deze oplossing werd kaliumcarbonaat (0,134 ml, 0,972 mmol) toegevoegd, gevolgd door toevoegen van me-thylchloorformiaat (0,030 g, 0,388 mmol). Het reactiemeng-25 sel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 12 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel geblust met 1,0 N waterig natriumhydroxide en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcen-30 treerd. Zuivering door flitschromatografie onder elutie met 65/35 hexanen/ethylacetaat leverde de titelverbindin-gen (0,005 g, 0,008 mmol, 30% opbrengst).
LCMS (ESI+): 593 (MH+).
1025839' 181 [(R,S) , {S,R)] 1HNMR (CDC13) δ 1,17 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 7,03 (s, 1H).
5 LCMS (ESI+): 593(MH+).
UR,R,(S,S)] 1HNMR (CDCI3) δ 1,15 (d, 3H) , 1,24 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,06 (s, 1H) .
10 De volgende voorbeelden werden bereid uit analoge uitgangsmaterialen met gebruik van werkwijzen die analoog zijn aan die beschreven in de bovenstaande voorbeelden:
Voorbeeld 31 15 cf3 cf3
MeOv^5ïJ<H
MeO'^5^v'NxS*Me vMe on 1 1 zu C02Et C02Et [ (i?,S) , (S,l?) ] -4- [ (3,5-Bis^trifluormethylbenzoyl) -6, 7-di-methoxy-2-methyl]-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 25 1HNMR (CDCI3) δ 1,2 (d, 3H) , 1,35 (t, 3H) , 1,95 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,60 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,45 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 522 (MH+).
30 Voorbeeld 32 1025839- 182 cf3 cf3 ΗΟ-γ^ίϊι/^'0Ρ3 HO^J^J^CF3
5 MeO^^J<ïH
MeCr^^N^Me vMe \ C02Et C02Et [(R,S,S), (S,R,R),(R,S,R), (S,R,S)]-4-[(3,5-Bis-trifluor-methylfenyl)hydroxymethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-10 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 1HNMR (CDC13) δ 1,13 (d, 3H) , 1,34 (t, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,26 <m, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (s, 3H) .
15 LCMS (ESI+): 522(MH+).
Voorbeeld 33 T3 F*TXi C02Et (R,S)-4-(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6-25 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [ (R,S)]:cis: 1HNMR (CDCI3) δ 0,91 (t, 3H) , 1,39 (t, 3H) , 1,43 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,60 (m, 1H) , 4,34 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) , 30 7,65 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,44 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 542 (MH+).
1025839-
Voorbeeld 34 183 cf3 cf3 5 0^kY-CF3 OY^^CFg
MeO^^J<H Μβ0γ^5γ^χΗ N ^ Me MeO'^^N vMe C02Et COzEt [(R,R,S), {S,S,R),{R,R,R), (S,S,S)]-4-[Acetoxy-(3,5-bis-10 trifluormethylfenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 1HNMR (CDC13) δ 1,10 (d, 3H) , 1,29 (t, 3H) , 1,62 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 5,89 (d, 15 1H), 6,62 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,80 (s, 1H) .
LCMS (ESI+): 564(MH+).
Voorbeeld 35 cf3 9f3 20 i" f^^^cf3 f^XAcf3
I W UH
MeO^^^N Me MeO N Me C02Et C02Et 25 [{R,R,R),(S,S,S) en(R,R,S) en(S,S,R))-4-[(3,5-Bis-tri-fluormethylfenyl)-fluormethyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 1HNMR (CDCla) δ 1,19 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) , 2,02 (m, 30 1H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (s, 3H), 7,95 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 524(MH+).
1025839- 184
Voorbeeld 36
OlïO
5 Me°XjCi C02Et t(R,R),(S,S) ,(R,S),(S,R)]-4-(Hydroxy-difenylmethyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 10 ethylester 1HNMR (CDC13) δ 1,0 (d, 3H), 1,32 (t, 3H) , 2,2 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H) .
15 LCMS (ESI+): 444(MH+)(minus 17 OH groep).
Voorbeeld 37 20 MeOv^5!J<^ 0O2Et COzEt [(R,R),(S,S)]-4-benzoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-25 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester XHNMR (CDCI3) δ 1,19 (d, 3H), 1,25 (t, 3H) , 2,4 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 2H) , 7,5 (t, 1H), 7,9 (d, 2H).
30 LCMS (ESI+): 384(MH+).
Voorbeeld 38 1025839- 185
li 1 J
Tl \ Jl 'Me 5 MeO'^^N Me co2£i C02Et [ (fl,S,S) , (R,S,R) , (S,R,R), (S,.R,S) ] -4- (hydroxyfenylmethyl) - 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 LCMS (ESI+): 386(HH+).
Voorbeelden 39-169 in Tabel A werden bereid als race-mische mengsels met gebruik van analoge werkwijzen als boven beschreven uit de geschikte uitgangsmaterialen en met 15 de volgende structuur: R3 on MeO^i^N^Me 20 i C02Et 25
30 Tabel A
1025839- 186
Tabel A
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 39 (4-[3,5-Bis-trifluormethyl- 563 ^ p benzyl)-methyl-carbamoyl]- 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-/~ \ dihydro-2H-chinol ine-1- ^ \ ff carbonzuur ethylester) *c=o
'—N
\ 40 4-{(3,5-Bis-trifluormethyl- 593 P benzyl)-methoxycarbonyl- amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- N—v ff \_ 2-methyl-3,4-dihydro-2H- H2° / \ (/ --F chmolme-l- carbonzuur P ethylester Λ·* 41 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- 579 O CH 2* phenyl)-methoxy-carbonyl- / N amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- ^ ^ ^ 2-methyl-3,4-dihydro-2H- \_f chinoline-l-carbonzuur
Fn/ ethylester 5 10 1025839"
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 187 42 O 4-{[3,5-Bis-trifluormethyl- 593 0=^ benzyl) -methoxy-carbonyl- P s. amino] -methyl} -6,7-dimethoxy- β ^ 2-methyl-3,4-dihydro-2H- \ / chinoline-l-carbonzuur
F /- F
ethylester 43 4-(3,5-Bis-trifluormethyl- 549
Fv/ benzylcarbamoyl)-6,7- / F dimethoxy-2-methyl-3,4- p--^ \ dihydro-2H-chinoline-l- '-( carbonzuur ethylester '—NH •C=0 44 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-(4- 481 p trifluormethyl-benzylcarba- \JT moyl)-3,4-dihydro-2H-chino- ^ \—/ line-l-carbonzuur ethylester 45 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl- 499
F
\_ p benzylcarbamoyl)-6,7-dzmetho- ^^ \--F xy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- •C—NH ' ' F chinoline-l-carbonzuur // ^ ethylester 46 4-(2-Fluor-benzylcarbamoyl)- 431 I 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 47 4-(3Fluor-benzylcarbamoyl)- 431 p| 6,7 -dimethoxy-2 -methyl-3,4 -
Jv. /N. Λ dihydro-2H-chinoline-l-
F C
. carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 188 48 4-(Fluor-benzylcarbamoyl)- 431 6.7- dimethoxy-2-methyl-3,4- I! dihydro-2H-chinoline-l- F ® carbonzuur ethylester 49 4-(2-Chloor-benzylcarbamoyl)- 447 . Cl I 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- C Jk.
Q-ί^ dihydro-2H-chinoline-l-
Fl l|^^j carbonzuur ethylester 50 4-(3-Chloor-benzylcarbamoyl)- 447 6.7- dimethoxy-2-methyl-3,4- il ^jC dihydro-2H-chinoline-l-
r|//Ns^ C
m carbonzuur ethylester 51 4-(4-Chloor-benzylcarbamoyl)- 447 6.7- dimethoxy-2-methyl-3,4- II ./I dihydro-2H-chinoline-l- c-0 . .. , . ol v carbonzuur ethylester 52 4 - (2,4-Dichloor-benzylcarba- 481
Cl • I moyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4 -dihydro-2H-chinoline-l- H I , carbonzuur ethylester
Cl 53 4 - (2,5-Dichloor-benzylcarba- 481 °Ι\/^^\Νη moyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl- | I 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-
Cl C carbonzuur ethylester 54 4-(3,4-Dichloor-benzylcarba- 481
Clv^^i1^^ moyl) - 6,7-dimethoxy-2-methyl- "Γ <£* 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-
Cl ^ carbonzuurethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 189 55 4-(3,5-Difluor-benzylcarba- 449
F
I moyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- °^c. 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 56 4-(2,4-Difluor-benzylcarba- 449 * I moyl)-6,7-dimethoxy-2methyl-
C /v JL
Of?v|\l ^[i 3,4dihydro-2H-chinoline-l- H ü JL carbonzuur ethylester 57 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-(4- 497 trifluormethoxybenzylcar- *^^0 bamoyl)-3,4-dihydro-2H- F ^ chinoline-1-carbonzuur ethylester 58 p T 4 -(3,5-Bis-trifluormethyl- 549 p _/^F benzylcarbamoyl)-6,7- p--/ \ dimethoxy-2-methyl-3,4- F ' ( dohydro-2H-chinoline-l-
\-NH
\ carbonzuur ethylester __ -C=0__1__ 59 4-(3,5-Dichloor-benzylcarba- 481
Cl I moyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4 -dihydro-2H-chinoline -1-HN carbonzuur ethylester 60 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-(3 - 497 P H trifluormethoxy-benzylcarba- ''cf0 moyl) -3,4 -dihydro-2H- ^ * chinoline-l-carbonzuur ethy lester 5 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 190 61 4- (3,4-Difluor-benzylcarba- 449 ' moyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl- I J^j q 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- ^ C carbonzuur ethylester 62 p 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 467 P (3,4,5-trif luor-benzylcarba- j p| moyl)-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur . ethylester 63 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4 - 466 p .— (2,4,5-trifluor-benzylcarba-
Nr nh | moyl)-3,4-dihydro-2H- p^^v^^p C^0 chinoline-l-carbonzuur ethyl- zuur "64 4- [2- (lH-Indol-3-yl) - *466 H . ' ethylcarbamoyl]-6,7-dimetho- / HN'''C xy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- (WJ 0 chinoline-l-carbonzuur ethylester 65 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 419 N> (T-\ 1 (thiofen-2-ylmethyl)-carba- | fj \\ moyl]-3,4 -dihydro-2H- HNL JL / S chinoline-l-carbonzuur ethylester 66 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-[(5- 417
Os methyl-furan-2-ylmethyl)- ^ |carbamoyl]-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur ethylester 67 4- [Furan-2-ylmethyl)-carba- 403 _____, moyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl- | Ij 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- / carbonzuur ethylester j 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 191 68 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 407
Ov [tetrahydro-furan-2- i---- ] I \ ylmethyl)-carbomoyl]-3,4- I, / dihydro-2H-chinoline-l-® carbonzuur ethylester 69 P 4-{[(3,5-Bis-trifluormethyl- 593 0=\ \ , benzyl)-methoxy-carbonyl- N—\ #H c' \_ F amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- n2U ry_|_ -F 2-methyl-3,4-dihydro-2H- p ) ' F chinoline-l-carbonzuur /\p ethylester --F :--- 70 4-(3,5-Bis-trifluormethyl- 535 F j I fenylcarbamoyl)-6,7- ,-/ F | dimethoxy-2-methyl-3,4- F ^ j dihydro-2H-chinoline-l- \ carbonzuur ethylester HN-C· \ 71 of 4 -[2,4-Bis-trifluormethyl- 549 hn—ff V r benzoylamino)-methyl]-6,7- <H,C ff \ dimethoxy-2-methyl-3,4- \ / dihydro-2H-chinoline-l- \ r carbonzuur ethylester
F F
72 4-[3,5-Bis-trifluormethyl- 549
O
hn—ff benzoylamino) -methyl] -6,7- 'H*c ff~\ / dimethoxy-2-methyl-3,4- Y_/ \ dihydro-2H-chinoline-l- f—y. carbonzuur ethylester
f F
5 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 192 73 4-[(2-Chloor-benzoylamino)- 447 C1v methyl]-6,7-dimethoxy-2- O \=\ methyl-3,4-dihydro-2H- y-/ 7 chinoline-l-carbonzuur .h2c-nh \-/ , ethylester 74 4 -[(2,4-Dichloor-benzoyl- 481 amino)-methyl]-6,7-dimethoxy-α \_ 2-methyl-3,4dihydro-2H- \_/ \ chinoline-l-carbonzuur 7—\ /—α h,c—nh ^-V ethylester 75 4 -[(3,5-Dichloor-benzoyl- 481 / ' amino)-methyl]-6,7-dimethoxy-O. /==\ ' Λ / \ 2-methyl-3,4-dihydro-2H- ƒ // i chinoline-l-carbonzuur •H2C NH ' ! ethylester
Cl ! 76 4-[2,4-Difluor-benzoylamino)- 449 F\ methyl]-6,7-dimethoxy-2- ^ 7 \ methyl-3,4-dihydro-2H- 7-\ J/ chinoline-l-carbonzuur •HzC nh ethylester 77 f 4-[ (3,5-Difluor-benzoyl- 449 o > -/ amino)-methyl]6,7-dimethoxy- ^ J \ 2-methyl-3,4-dihydro-2H- c N/ ^ {/ chinoline-l-carbonzuur \F ethylester 78 4-{[(2,4-Bis-trifluormethyl- 593
F
\/F benzyl) -methoxycarbonyl- F \ amino}-methyl}-6,7-dimethoxy- </ ^—(. \---- 2-methyl-3,4-dihydro-2H- 7 N\ F chinoline-l-carbonzuur o ch,· , „ ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 193 79 4-{[(2-Chloor-benzyl)- 491 •HZC o \ // methoxycarbonyl-amino]- H \v__Z' \ methyl}-6,7-dimethoxy-2- ^ methyl-3,4-dihydro-2H-\ chinoline-l-carbonzuur
Cl ethylester 80 4-{[(3,5-Difluor-benzyl)- 493 °>\ yCH2‘ f methoxycarbon-amino]-methyl}- /-N\ /---\ 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- o '-^ dihydro-2H-chinoline-l- \ ^carbonzuur ethylester 81 4-{[2,4-Difluor-benzyl)- 493 0 F methoxycarbonyl-amino]- II I methyl}-6,7-dimethoxy-2- ? 1 | methyl-3,4-dihydro-2H- c**' \y\f' chinolne-1-carbonzuur ! ethylester 82 i 4 -{[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4 - 476 \ ylmethyl)-methoxycarbonyl- / amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- °\ / 2-methyl-3,4-dihydro-2H- Ω j chinoline-l-carbonzuur O CH2* ' \ ethylester 83 4-Benzylcarbamoyl-6,7- 413 dimethoxy-2-methyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l- I carbonzuur ethylester
-CV
84 P F 4 -[Benzyl-(3,5-bis-trifluor- 639 P methyl-benzyl)-carbamoyl]- F--^ y /===\ 6,7 - dimethoxy-2 - methyl -3,4 - F ' \ / \ ƒ dihydro-2H-chinoline-l- • *b=0 carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
Aan structuur aan) ESI+ (MH+) 194 85 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- 658 1 benzyl)-(3,5-dimethyl-isoxa- I v zol-4-ylmethyl)-cabamoyl]- u^c. γ-0 P |l ^ l/N 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- \ dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 86 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4 - 467 p [ (3,4,5-trifluor- 0 /===\ benzoylamino)-methyl]-3,4- ^ ^ dihydro-2H-chinoline-l- •H2C—NH \ carbonzuur ethylester
F
87 4-[(3,4-Difluor-benzoyl- 449 _/ amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- \_/ \_p 2-methyl-3,4-dihydro-2H=chi- \—v noline-l-carbonzuur ethyles ter 88 p p i 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 467 q \ / [(2,3,5-trifluor-benzoylami- ^/ \ no)-methyl]-3,4-dihydro-2H- •H2C—NH '-( chinoline-1-carbonzuur F ethylester 89 P F 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4 - 503 0 /—=\ [2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl- y ^ H ^ amino)-methyl]-3,4-dohydro- ΗΝ I \ 2H-chinoline-l-carbonzuur
1 p F
•H2C r ethylester 90 4-[(3-Fluor-5-trifluormethyl- 499 benzoylamino)-methyl]-6,7- cH2* dimethoxy-2-methyl-3,4- I . fiiu dihydro-2H-chinoline-l- /Γ Π carbonzuur ethylester
F O
1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 195 91 4-[(3-Fluor-4-trifluormethyl- 499 9 benzoylamino)-methyl)-6,7- dimethoxy-2-methyl-3,4- i,. | dihydro-2H-chinoline-l- |\p ' carbonzuur ethylester F ^ 92 F 4-{(5-Fluor-2-trifluormethyl- 499
Ch . benzoylamino)-methyl]-6,7- 1 ^jL NH dimethoxy-2-methyl-3,4-
Jl dihydro-2H-chinoline-l- o f" F h carbonzuur ethylester 93 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-[(3- 497 trif luormethoxy-benzoyl-
Kiu JL 1 amino) -methyl] -3,4-dihydro- || I 2H-chinoline-l - carbonzuur 0 Λ * F Γ> ; ethylester 94 4-{[(4-Fluor-naftaleen-l- 481 O /=\ carbonyl)-amino]-methyl}-6,7- ^H F, dimethoxy-2-methyl-3,4- r *H2C NH J Λ. dihydro-2H-chinoline-l- \ // carbonzuur ethylester 95 6,7-Dimethoxy-2-methyl-d4- 536 β ^P { [ (5-trifluromethoxy-lH- i=\ F indool-2-carbonyl)-amino]- |T\ / methyl}-3,4-dihydro-2H-chino- NH ' •HZC^ 'γ n line-1-carbonzuur ethylester
O
96 4-(2-Chloor-4-methanesul- 525 q fonyl-benzoyl-amino)-methyl]- q 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-Ó ^ carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 196 97 4 -{3-Fluor-4-trifluormethyl- 499 F benzoylamino)-methyl]-6,7- dimethoxy-2-methyl-3,4-κ|Ι^ [ 1 dohydro-2H-chinoline-l- *H C' 2 [| carbonzuur ethylester 0 98 4-[(2,4-Dimethoxy-benzoylami- 473 Λυ no)-methyl]-6,7-dimethoxy-2- ^Crl2* .
\__/ methyl-3,4dihydro-2H- N Nq chinoline-l-carbonzuur / ethylester 99 4-(4-Fluor-benzoylamino)- 431 O methyl]-6,7-dimethoxy-2- methyl-3,4-dihydro-2H-p—chinoline-l-carbonzuur ethylester 100 ' 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4 -t(2 - 481 O trifluormethyl-benzoylamino)- methyl]-3,4-dihydro-2H-Jl p chinoline-l-carbonzuur ethylester
F F
101 4- [ (2-Chloor-4-fluor-benzoyl- 465 amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- II ^CHo* 2-methyl-3,4-dihydro-2H-/( chinolme-1 -carbonzuur ^Ql ethylester 102 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-[ (4- 497 O trifluormethoxy- F\ f JL 'CH2* J V ‘NH benzoylamino)-methyl]-3,4- *"1dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 197 103 4-[(2-Fluor-4-trifluormethyl- 499 /^=55% JL CH · benzoylamino) -methyl) -6,7- dimethoxy-2-methyl-3, 4-F^y dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 104 6,7-Dimethoxy-2 -methyl-4 - 467 / O [(2,3,6-trifluor-benzoyl- amino) -methyl] -3,4-dihydro- jl 2H-chinoline-l-carbonzuur / F ethylester
F
105 q 4-[(2-Fluor-3-trifluormethyl- 499 XHi* benzoylamino) -methyl] -6,7-
jl γ-" NH
dimethoxy-2-methyl-3,4-p^/ F dihydro-2H-chinoline-l- p carbonzuur ethylester 106 4 -t(2-Chloor-4,5-difluor- 483
Cl benzoylamino)-methyl]-6,7- -ssC Jf ^CH2* dimethoxy-2-methyl-3,4-
dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester F
107 4-[(4-Fluor-2-trifluormethyl- 499 O benzoylamino)-methyl-6,7- dime thoxy-2-methyl -3,4-p-—F dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 108 4-[(4-Fluor-3-trifluormethyl- 499 CHj* benzoylamino)-methyl]-6,7- ^ dimethoxy-2-methyl-3,4- ƒ dihydro-2H-chinoline-l-
carbonzuur ethylester F
1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 198 109 4-[(3,5-Dimethyl-benzoyl- 441 IJ QH2* amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- / 2 -methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur / ethylester 110 4-[ (3-Fluor-4-methyl-benzoyl- 445 O amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- NH^*~*2 2-methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur £ ethylester 111 4-[(3-Fluor-benzoylamino)- 431 methyl]-6,7-dimethoxy-2-Π methyl-3,4-dihydro-2H- ^ (I 2 chinoline-l-carbonzuur
O
ethylester 112 6,7-Dimethoxy-4-[(3-methoxy- 457 O 4-methyl-benzoylamino)- methyl] -2-methyl-3,4-dihydro-— 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- I carbonzuur ethylester \ 113 4- [ (3-Chloor-2-fluor-benzoyl- 465 O amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- /==5^^ JL ,,<^^2* 2-methyl-3,4-dihydro-2H- (x Ij chinoline-l-carbonzuur j 'p ethylester
Cl 114 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-[(2- 497 Ó CH2* trif luormethoxy-benzoyl- i NH amino)-methyl]-3,4-dihydro- 2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester
F
1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 199 115 4 - [ (3-Ethoxy-benzoylamino)- 457 ^,chj· methyl] -6,7-dimethoxy-2- / J' methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur ^ ethylester 116 4- [ (3-Chloor-3-methoxy- 477 q benzoylamino)-methyl]-6,7- rtS5sr\^lL^^XH2· dimethoxy-2-methyl-3,4-If dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 117 4-[(3-Isopropoxy-4-methoxy- 501 benzoylamino)-methyl]-6,7- \—O. 9 r-u · dimethoxy-2-methyl-3,4- / Μ ^Π2 ' / ~~NH ' dihydro-2H-chinoline-l- / carbonzuur ethylester 118 6,7-Dimethoxy-4-{[5-methoxy- 541 *\^F 2 -(2,2,2-trifluor-ethoxy)- F \ benzoylamino]- O methyl}2Omethy1-3,4-dihydro- 2H-chinoline-l-carbonzuur .H2C_^rM ethylester O— 119 4-[(3-Difluormethoxy- 479
O
11 XH,· benzoylamino)-methyl]-6,7- / Λ— ~NH 2 dimethoxy-2-methyl-3,4- J dihydro-2H-chinoline-l- ^ carbonzuur ethylester
F
5 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 200 120 4-[(4-Dipropylsulfamoyl- 576 / benzoylamino)-methyl)-6,7- \ O dimethoxy-2-methyl-3,4- ^dihydro-2H-chinoline-l-
carbonzuur ethylester O
121 4-{[3-(2-tert-Butoxycarbonyl- 556 —nh^2* amino-ethyl) -benzoylamino}- methyl}-6,7-dimethoxy-2-j—/ methyl-3,4-dihydro-2H- y» chinoline-1-carbonzuur
Juo \ ethylester 122 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-{(3- 479 CN pyrazol-1-yl-benzoylamino)- si 9 methyl]-3,4-dihydro-2H- V^JL 'CH2* I y""chinoline-1-carbonzuur 1 ethylester 123 4-[(4-Methaansulfonyl- 491 9 -.u.’ benzoylamino)-methyl)-6,7- ® Jl ι~ dimethoxy-2-methyl-3,4- ^ ^ dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 124 4-{ [3-(3,5-Dimethyl-pyrazol- 507 1-yl)-benzoylamino]-methyl}-V CHj· 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 125 4-{[(3'-Fluor-bifenyl-4- 507 9 carbonyl)-amino]-methyl}-6,7- F Mz jsS!*\^L Jj dimethoxy-2-methyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 201 "Ï26 q 4 -{[(2'-Fluor-bifenyl-3-car- TÖ7 ; bonyl) -amino] -methyl}-6,7-dimethoxy-2-methy1-3,4 -dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 127 4 -{[(3'-Fluor-bifenyl-3- 507 0 1 CHo* carbonyl)-amino]-methyl}-6,7- 'L / dimethoxy-2-methyl-3,4- I dihydro-2H-chinoline-l- βη carbonzuur ethylester 128 ~ 4 -{[(4'-Fluor-bifenyl-3- 507 rN^CH2· carbonyl) -amino] -methyl}-6,7-
dimethoxy-2-methyl-3,4 -dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester F
129 4 -{(2,6-Dichloor- 481 PI benzoylamino)-methyl]-6,7- / o / n CH2* dimethoxy-2-methyl-3,4-f ^ dihydro-2H-chinoline-l-
Vi carbonzuur ethylester
Cl 130 q 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-{(3- 481 rQH,· trifluormethyl-benzoylamino)- N uj *
methyl}-3,4-dihydrö-2H-chinoline-1-carbonzuur ethylester F
5 1025839=
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 202 131 4-[(3-Methaansulfonyl- 491 \ jP q benzoylamino)-methyl]-6,7- \—,CH2· dimethoxy-2-methyl-3,4-i dihydrb-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 132 q 6,7-Dimethoxy-4-[(3-methoxy- 443 JI „CH->· benzoylamino)-methyl]-2-
/ V"^NH
L jj methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur —O ethylester 133 4-[(3,4-Dichloor-benzoyl- 481
O
IJ ^ch · amino) -methyl]-6,7-dimethoxy- ] ΐΓ~2-methyl-3,4-dihydro-2H-
cr\J
γ chinolme-l-carbonzuur
Cl ethylester 134 4-[(2-Chloor-6-fluor-benzoyl- 465 p amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- η e 1 2-methyl-3,4-dihydro-2H- / NH chinoline-l-carbonzuur ^ ethylester
Cl 135 4-[(2,5-Difluor-benzoyl- 449 amino)-methyl]-6,7-dimethoxy-
p O
II CH2· 2-methyl-3,4-dihydro-2H-/ V""Nrl chinoline-l-carbonzuur ethylester
F
136 4-((2,3-Difluor-benzoyl- 449 O amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- 2-methyl-3,4-dihydro-2H-IJ chinoline-l-carbonzuur f p ethylester
F
1025839"
Vb Rs («geeft binding Verbinding LCMS
Aan structuur aan) ESI+ (MH+) 203 137 4-((2.4-Difluor-benzoyl- 449 amino) -methyl] -6,7-dimethoxy- 2-methyl-3,4-dihydro-2H- 2 H I chinoline-l-carbonzuur
OF
ethylester 138 4-[ (3,5-Difluor-benzoyl- 449 jf amino)-methyl]-6,7-dimethoxy- 2-methyl-3,4-dihydro-2H- .... chinoline-l-carbonzuur
^NH
•H2C F ethylester
O
139 4- [ (2,5-Bis-trifluormethyl- 449 O benzoylamino)-methyl]-6,7- / V /CH2* damethoxy-2-methyl-3,4-F 1 ] dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester
F F
140 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 467 F q [(2,4,5-trifluor- rr^\^ JL benzoylamino)-methyl]-3,4-
// y"NH
/ dihydro-2H-chinoline-l-
Jj carbonzuur ethylester
F
141 4-[(2-Fluor-6-trifluormethyl- 499 F O benzoylamino)-methyl}-6,7- JL_ .^CH2* dimethoxy-2 -methyl -3,4 -// y·"'^ Ν'* ^ dihydro-2H-chinoline-l- N/ carbonzuur ethylester
F/XF
142 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 467 F [(2,3,4-trifluor-benzoyl-
Ny.—iv | CHo· amino) -methyl] -3,4-dihydro-
Ji —NH 2 / 2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 1025839*
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 204 143 9 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 557 IJ xOHo* / V""NH { [ (4'-trifluormethyl-bifenyl- 2-carbonyl)-amino]-methyl}-jj nv 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- N. p carbonzuur ethylester -- p Xp--- 144 4 - [ (3-Fluor-4-methoxy- 461 Φ benzoy1amino)-methyl]-6,7- «.CH2* dimethoxy-2-methyl-3,4 -—C jj dihydro-2H-chinoline-l- £ carbonzuur ethylester 145 4-[(3-Chloor-4-fluor- 465 q benzoylamino)-methyl]-6,7- «s=sS\>^^JL^ dimethoxy-2-methyl-3,4- // dihydro-2H-chinoline-l- / ! carbonzuur ethylester ci j 146 p 4- [ (3-Fluor-5-trifluormethyl- 499
F
N/ benzoylamino) -methyl] -6,7- dimethoxy-2-methyl-3,4 -| dihydro-2H-chinoline-l- epi carbonzuur ethylester __o_;__.__ 147 4-[ (4-Difluormethoxy- 479 benzoylamino)-methyl]-6,7- J Ν^Η2* dimethoxy-2-methyl-3,4- F dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 5 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 205 148 q 4-[(3-Chloor-benzoylamino)- 447 „CH2* methyl]-6,7-dimethoxy-2- ^ ^ i methyl-3,4-dihydro-2H- I chinoline-l-carbonzuur ethy- ci lester 149 / 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4- 503
0 O
I] [3,4,5-trimethoxy-benzoyl- amino)-methyl]-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 150 4-[(4-Fluor-3-methoxy- 461 / _ benzoylamino)-methyl]-6,7- O t) ''V-—-¾. U ^CH?* dimethoxy-2-methyl-3,4- / dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 151 4-[(5-Chloor-2-methyl- 461 I q benzoylamino)-methyl]-6,7- 11 XHo* dimethoxy-2-methyl-3,4- / j dihydro-2H-chinoline-l- }— carbonzuur ethylester
Cl 152 4-[ (3,5-Dimethoxy-4-methyl- 487 / ~ benzoylamino)-methyl]-6,7-
O V
dimethoxy-2-methyl-3,4-ƒ ' dihydro-2H-chinoline-l- j carbonzuur ethylester °\ 153 4 -[(2-Chloor-3,4-dimethoxy- 507 1 benzoylamino)-methyl]-6,7- Óv / 9 dimethoxy-2-methyl-3,4- / » ’ NH dihydro-2H-chinoline-l-
0A J
ƒ carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 206 154 4-t(3-Cyclopentyloxy-4- 527 methoxy-benzoylamino)- ; methyl) - 6,7-dimethoxy-2-pJ/ ' methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-1-carbonzuur ethylester 155 6,7-Dimethoxy-4-[(4-methoxy- 501 9 3-propoxy-benzoylamino)- J methyl] -2-methyl-3,4-dohydro- j* 2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 156 4 - [ (2-Chloor-4,5-dimethoxy- 507 q benzoylamino)-methyl]-6,7- ^L~-|sjh^^2* dimethoxy-2-methyl-3,4- -1 dihydro-2H-chinoline-l-
Cl carbonzuur ethylester 157 6,7-Dimethoxy-4-t(4-methoxy- 457 _/ 3-methyl-benzoylamino)- \_/ \_o methyl)-2-methyl-3,4-dihydro- _jsjh ^^ 2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 158 4-{[(Benzo{1,3}dioxool-5 - 457 carbonyl)-amino]-methyl}-6,7- 9^ Γ\^ο dimethoxy-2-methyl-3,4- {. \ ff dihydro-2H-chinoline-l- •H2C—NH ' ' carbonzuur ethylester 159 4-{[4-(1-tert-Butoxycarbonyl- 498 pyrrolidin-3-yloxy)- o benzoylamino]-methyl}-6,7- —o' Nw dimethoxy-2 -methyl -3,4- 0 dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 1025839-
Vb R3 («geeft binding Verbinding LCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 207 160 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-{[3- 496 | H (2-oxopyrrolidin-l-yl)- -vCH2* benzoylamino]-methyl}-3,4- W Ö dihydro-2H-chinoline-l-
O
carbonzuur ethylester 161 4-{[3-(3,5-Dimethyl-pyrazol- 521 \ 1-ylmethyl)-benzoylamino]- •H2C P iv. , _ff N ƒ methyl}-6,7-dimethoxy-2-
Jf \ methyl-3,4-dihydro-2H- \ / chinoline-l-carbonzuur ethylester 162 4-{[3-(1-tert-Butoxycarbonyl- 496 _ piperidin-4-yl)-benzoyl- ^—n y—C ƒ amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- ~~° \—nh 2-methyl-3,4-dihydro-2H- 0 chinoline-l-carbonzuur ethylester 163 4 -{[(Bifenyl-3-carbonyl)- 489 ^ amino]-methyl}-6,7-dimethoxy- 2-methyl-3,4-dihydro-2H- •h2c·" γ Y | O chinoline-l-carbonzuur ethylester ~164 4-{[(3',4'-Dichloor-bifenyl- 557
Cl 4-carbonyl)-amino]-methyl}- \ / \—/ \—Cl 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- •H2C—NH dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 165 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-{ [3- 495 •H2C ,0 hYj_ff (5-methyl- [1,2,4] oxadizal-3- ƒ—yl)-benzoylamino]-methyl}-\ / 3,4-dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 1 025 8 39- 208
Vb R3 («geeft binding ' Verbinding ILCMS
aan structuur aan) ESI+ (MH+) 166 — 4 -{[3-(5-Ethyl-[1,2,4]oxadia- 509 *H2C O zool-3-yl)-benzoylamino]- HN—\ y_ N| methyl}-6,7-dimethoxy-2- \ jC methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur ethylester 167 4-{[(Benzothiazool-6- 470 rSv carbonyl)-amino]-methyl)-6,7- V=\ HN-CH,· / \ / dimethoxy-2-methyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur ethylester 168 4-[(3-Chloor-4-methyl- 461 pi 1 _/ benzoylamino)-methyl]-6,7- V__/ \_ dimethoxy-2-methyl-3,4- ^—* dihydro-2H-chinoline-l- carbonzuur ethylester 169 4-[ (2-Chloor-benzoylamino)- 447 \ i methyl]-6,7-dimethoxy-2- / \ methyl-3,4-dihydro-2H- „ ΓΛ/ chinoline-1-carbonzuur •ri2t, Nh - ethylester
Bereiding 34 3 -Ethyl- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on
Een mengsel van 5,6-dimethylfenyleendiamine (22,45 g, 5 165 mmol, 1 eq), 2-ketoboterzuur (16,83 g, 165 mmol, 1 eq) en ethanol (75 ml) werd 5 min bij 180°C bestraald in een Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole,
Italië). Het vaste product werd na afkoelen gefiltreerd en gewassen met ethanol. Concentreren van het filtraat en 10 verder kristalliseren leverde het gewenste chinoxalin-2-on j (18,45 g, 55,2%).
1025839- 209 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,03 (m, 2H) , 7,91 (dd, J-9,12, 2,49 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,23 (q, J=7,05 Hz, 2H), 3,25 (dd, J-17,42, 5,81 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=17,42, 1,66 Ηζ,ΙΗ) , 1,42 (m, 2H) , 1,25 (t, J=7,05 Hz, 3H), 0,76 5 (t, J=7,05 Hz, 3H).
Bereiding 35 3-Chloor-2-ethyl-6,7-dimethyl-l,2-dihydrochinoxaline i 3-Ethyl-6,7- dimethyl-3,4-dihydro-lH-chinowalin-2-on (18,45 g, 91,2 mmol) werd opgelost in 180 ml fosforoxy-10 chloride en het mengsel werd een nacht lang verhit op 110°C onder een droogbuis, die gevuld was met kaliumhydr-oxide en Drierite®. Na afkoelen werd fosfor(V)oxychloride voorzichtig afgedestilleerd, en het residu voorzichtig geblust met ijs, gevolgd door verzadigd natriumwaterstofcar-15 bonaat. De waterige suspensie werd verscheidene keren met methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden 1 keer gewassen met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de titelverbinding (19,3 g, 81%) werd verkregen, 20 die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,30 (t, J=7,47 Hz, 3H), 3,04 (q, J=7,47 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).
Bereiding 36 2-Ethyl-6,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxaline 25 Het residu, dat 3-chloor-2-ethyl-6,7-dimethyl-l,2- dihydrochinoxaline bevat, werd opgelost in 200 ml azijnzuur en 18,2 natriumacetaat werden toegevoegd (222 mmol, 3 eq). Na doorspoelen met stikstof werd aan het vat palladium op koolstof (10%, 7,86 g, 0,1 eq Pd, 7,39 mmol). Het 30 reactiemengsel werd onderworpen aan hydrogenering bij 3,2 kg/cm2 (45 psi) gedurende 5 uur, na welke periode de opname van waterstof ophield. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite® en ingedampt. Het residu werd 3 keer 1025839“ 210 azeotropisch gedestilleerd met heptaan om verder azijnzuur te verwijderen. Het residu werd dan verdeeld tussen ethyl-acetaat en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd 3 keer gewassen met verzadigd waterig 5 natriumwaterstofcarbonaat, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Flitschromatografie onder elutie met een 20-50% ethylace-taat/hexanen gradiënt verschafte het gewenste chinoxaline (10,56 g, 63% opbrengst) als een donzige roze vaste stof. 10 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,89 (t, J=7,46 Hz, 3H) , 1,35 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,17 (s, 1H).
Bereiding 37 3-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-15 carbonzure tert.butylester 2-Ethyl-6,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxaline (10,56 g, 55,6 mmol, 1 eq) werd opgelost in anhydrisch me-thyleenchloride en afgekoeld tot -30°C in een ethyleengly-col/droog ijs bad. Een oplossing van di-tert.butyldicar-20 bonaat (12,13 g, 55,6 mmol, 1 eq) in methyleenchloride (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd, en men liet het reac-tiemengsel gedurende de nacht langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt en opnieuw verdeeld tussen ethylacetaat en 0,1M HC1. De 25 organische laag werd 3 keer gewassen met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Silica chromatografie onder elutie met 10% ethylacetaat/-hexaan verschafte de gewenste verbinding (10,35 g, 64%).
30 XH-NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,47 Hz, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 2,02 (s, 6H), 3,09 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,05 (brs, 1H) .
1025839- 211 ESI-MS: 290 (M+), 235 (MH+-isobutyleen).
Bereiding 38 2-Ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-chinoxaline-l, 4-di-carbonzure 4-tert.butylester 1-ethylester 5 Een oplossing van 3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro- 2H-chinoxaline-l-carbonzure tert.butylester (10,35 g, 35,7 mmol, 1 eq) en 4-dimethylaminopyridine (436 mg, 3,57 mmol) ,1 eq) in anhydrische pyridine werd afgekoeld tot 0°C en ethylchloorformiaat (17,0 ml, 178,3 mmol, 5 eq) werd drup-10 pelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur. De oplosmiddelen werden onder vacuüm verdampt en 3 keer azeotropisch gedestilleerd met heptanen. Het residu werd na drogen onder vacuüm verdeeld tussen ethylacetaat en 0,1M HC1. De 15 organische laag werd geëxtraheerd met 0,1M HC1 tot de extracten zuur waren, werd dan 1 keer gewassen met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat, 1 keer met water, 1 keer met pekel. De organische laag werd gedroogd boven an-hydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waar-20 door de gewenste verbinding (100%) werd verkregen.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,77 (t, J=7,05 Hz, 3H) , 1,20 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,13 (s, 6H), 3,55 (dd, J=13,35, 4,98Hz, 1H), 3,78 (dd, J=13,l, 3,32Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,39 (m,lH), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
25 ESI-MS: 307 (M+-isobutyleen), 263 (MH+-boc).
Bereiding 39 2-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester
Aan 2-ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydrochinoxaline-l, 4-30 dicarbonzure 4-tert.butylester 1-ethylester (12,93 g) werd trifluorazijnzuur (200 ml) toegevoegd, het mengsel werd geroerd tot een oplossing was gevormd en dan onder vacuüm tot droog ingedampt. Het residu werd 3 keer azeotropisch 1025839- 212 gedestilleerd met heptaan en onder vacuüm gedroogd. De resterende olie werd dan verdeeld tussen methyleenchloride en verzadigd waterig natriumbicarbonaat. De waterige laag werd 3 keer geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecom-5 bineerde methyleenchloride extracten werden gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor het gewenste chinoxaline (100%) werd verkregen.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,77 (t, J=7,47 Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,24 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 10 4,08 (m, 2H), 4,24 (m, 1H) , 5,72 (m, 1H), 7,11 (brs, 1H).
ESI-MS: 263 (MH+).
Dit racemische chinoxaline werd onderworpen aan pre-paratieve chirale scheidingen met gebruik van ChiracelOD j 10x25 cm chirale preparatieve kolom. Het elutiemiddel was 15 5% ethanol in heptaan met een stroomsnelheid van 275 ml/min, waargenomen bij 300 nm. Het monster werd op de ko- i lom gebracht met gebruik van 2:1 methaan/dichloormethaan.
De retentietijd van het S-enantiomeer bedroeg 16 min, Vn het R-enantiomeer 22 min. Een 25 g monster werd onderwor-20 pen aan deze omstandigheden waardoor 10 g R-enantiomeer, 99,4%ee, en 11 g S-enantiomeer, 95,l%ee.
Voorbeelden 170, 171, 172 en 173 pp FYp 25 V π η,οΑ^Ο^ρ H-CoW h3c °
HiCXjNi ν&Λ ον-
k CH3 I
ch3 30 {R,R,R,S,S,R en S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 1025839“ 213
Werkwijze A: Een mengsel van (R,S)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl -ester (652 mg, 1 eq, 2,5 mmol), broom-4-(3,5-bis-tri-fluormethylfenyl)-azijnzure methylester (1,0 g, 1,1 eq, 5 2,74 mmol) en 2,6-lutidirie (0,87 ml-, 3 eq, 7,47 mmol) in dimethylformamide (3 ml) werd 20 min op 140°C verhit met microgolf straling in een Emrys Optimizer (Personal Chem-istry, Uppsala, Zweden). Het mengsel werd verdeeld tussen methyleenchloride en water, en de fasen werden gescheiden. 10 De waterige fase werd 3 keer geëxtraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organische extracten werden 2 keer gewassen met water, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Chro-matografie op silicagel met gebruik van 10% ethylacetaat 15 in hexanen als elutiemiddel leverde de titelverbindingen als een mengsel van diastereoisomeren (900 mg, 66%).
i i
Werkwijze B: Een mengsel van (R,S)-2-ethyl-6,7-di- j methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (652 mg, 1 eq, 2,5 mmol), broom-4-(3,5-bis-trifluor-20 methylfenyl)-azijnzure methylester (1,0 g, 1,1 eq, 2,74 mmol) en 2,6-lutidine (0,87 ml, 3 eq, 7,47 mmol) in dimethylformamide (3 ml) werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen methyleenchloride en water, en de fasen werden gescheiden. De waterige 25 fase werd 3 keer geëxtraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organische extracten werden 2 keer gewassen met water, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Chromatografie op silicagel met gebruik van 10% ethylacetaat in hexanen als 30 elutiemiddel leverde de titelverbindingen als een mengsel van diastereoisomeren (900 mg, 66%).
Diastereoisomeer 1 1HNMR (CDCI3) δ 0,71 (t, J=7,57Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) , 1025839- 214 2,20 (s, 3H), 2,77 (dd, J=9,54, 2,08Hz, 1H), 3,37 (dd, J=ll,38, 3,32Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,49 (brs, 1H), 7,75 (s, 2H) , 7,88 (s, 1H).
5 LCMS (ESI+): 547 (MH+).
Diastereoisomeer 2 1HNMR (CDCI3) δ 0,87 (t, J=7,47Hz, 3H) , 1,28 (t, J=6,64Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd, J=ll,35, 4,98Hz, 1H), 3,22 (dd, J=10,79, 1,66Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,66 (s, 10 1H), 6,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,86 (s, 1H) .
LCMS (ESI+): 547 (MH+).
Dit racemische mengsel van diastereoisomeren kon verder worden gescheiden door chirale HPLC op een Pirkle Co-15 valent (S,S)Whelk-0 1 kolom (Regis Technologies, Ine.,
Morton Grove, IL)(5x25 cm) onder elutie met 100 ml/min met 5% ethanol/heptaan, waardoor drie fracties werden verkregen :
Isomeer 1, retentietijd = 18 min 20 Isomeren 2 en 3, retentietijd = 25 min
Isomeer 4, retentietijd = 37 min.
Voorbeelden 174 en 175 25 ? f\ im" 0^0 ch· 30 ^
Bereiding van 4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxa-line-l-carbonzure methylester 1025839- 215
Deze verbinding werd bereid met de werkwijze zoals boven beschreven voor 4-[(3,5-bistrifluorfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester, maar met gebruik van 5 methylchloorformiaat in plaats van ethylchloorformiaat.
Diastereoisomeer 1 1HNMR (CDCI3) δ 0,86 (t, J=7,47Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 3,10 (dd, J=ll,48, 4,98
Hz, 1H), 3,22 (dd, J=ll,17, 1,66Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,66 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 10 7,22 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,86 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 532 (M+).
Diastereoisomeer 2 1HNMR (CDCI3) δ 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H), 1,19 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (dd, J=ll,47, 1,65Hz, 1H), 3,38 (dd, J=ll,30, 15 3,74Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,83 (S, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 532 (M+).
Voorbeelden 176 en 177
20 N<F
:χχχ," 25 <Ao <*> H,C^CH,
Bereiding van 4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxa-30 line-l-carbonzure isopropylester
Deze verbinding werd bereid met de werkwijze zoals boven beschreven voor de verbinding 4-[(3,5-bistrifluor-fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- 1025839- 216 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester, maar met gebruik van isopropylchloorformiaat in plaats van ethyl-chloorformiaat.
Diastereoisomeer 1 ^ΉΝΜΗ (CDCI3) δ 0,86 (t, J=7,47Hz, 5 3H), 1,16 (dd, J=6,22, 6,22Hz, 3H), 1,26 (dd, J=15,07, 6,22Hz, 3H), 1,50 (m, 2H) , 2,17 (s, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,31 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
10 LCMS (ESI+): 560 (M+).
Diastereoisomeer 2 1HNMR (CDCI3) δ 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H), 1,16 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,23Hz), 1,29 (d, J=5,81Hz), 1,44 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,76 (dd, : J=ll,52, 2,07Hz, 1H), 3,37 (dd, J=ll,52, 3,32Hz, 1H), 3,82 ; 15 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,47 (brs, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 561 (MH+).
Bereiding 40 (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-broomacetonitril 20 Aan een oplossing van (3,5-bis-trifluormethylfenyl)- acetonitril (2,0 g, 7,9 mmol) in tetrachloorkoolstof (20 ml) werden dibenzoylperoxide (0,076 g, 0,3 mmol) en N-broomsuccinimide (1,4 g, 7,9 mmol) toegevoegd. Dit reacti-emengsel werd 24 uur onder terugvloeiing verhit, dan ver-25 dund met methyleenchloride en gewassen met pekel. De organische lag werd gedroogd en geconcentreerd om het ruwe product te verschaffen, dat werd gezuiverd door silicagel-chromatografie met gebruik van 2% ethylacetaat in hexanen als elutiemiddel waardoor de titelvérbinding (2,0 g, 75%) 30 werd verkregen.
LCMS (ESI+): 333 (MH+).
Voorbeeld 178 1025839- 217 Οϋγ'
5 F F
4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6,7-10 dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter
Werkwijze A: Een mengsel van 2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (1 g, 1 eq, 3,81 mmol), 3,5-bis-(trifluormethylfenyl)-15 broomacetonitril (Bereiding 40, 1,27 g, 1 eq, 3,81 mmol) en kaliumcarbonaat (1,58 g, 3 eq, 11,43 mmol) in acetoni-tril (5 ml) werd gedurende 20 min onderworpen aan micro-golfstraling bij 140°C in de Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Zweden). Het reactiemengsel werd ver-20 deeld tussen methyleenchloride en water, en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden 2 keer gewassen met water, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en 25 ingedampt. Chromatografie op silicagel met gebruik van een gradiënt van 10-30% ethylacetaat in hexanen als elutiemid-del leverde het gewenste nitril als een mengsel van twee diastereoisomeren (1, 5:1)(900 mg, 29%).
Werkwijze B: Een mengsel van 2-ethyl-6,7-dimethyl-30 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (1 g, 1 I eq, 3,81 mmol), 3,5-bis-(trifluormethylfenyl)-broomaceto nitril (Bereiding 40, 1,27 g, 1 eq, 3,81 mmol) en 2,6-lutidine (3 eq, 11,43 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 1025839' 218 ml) werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombi-5: neerde organische extracten werden 2 keer gewassen met wa ter, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natrium-sulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Chromatografie op sili-cagel met gebruik van een gradiënt van 10-30% ethylacetaat in hexanen als elutiemiddel leverde het gewenste 10 nitril als een mengsel van twee diastereoisomeren (1,5:1)(900 mg, 29%).
LCMS (ESI+): 514 (MH+).
Voorbeeld 179 V&y o^o CH>
20 I
CH,
Bereiding van 4-[1-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 Aan een oplossing van 4-[(3,5-bis-trifluormethyl fenyl) -methoxycarbonyl-methyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (0,14 g, 0,26 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) op -78°C werd een oplossing van lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydro-30 furan, 0,16 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Deze oplossing werd in 3 uur langzaam opgewarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geblust met natriumsulfaathexahydraat (2 g) en het mengsel werd 30 min geroerd. Het reactiemeng- 1025839- 219 sel werd gefiltreerd en geconcentreerd waardoor het ruwe product (mengsel van diastereoisomeren) werd verkregen, dat werd gezuiverd door silicachromatografie onder elutie met 10% ethylacetaat in hexanen, waardoor de titelverbind-5 ing (0,08 g, 70%) werd verkregen.
^NMR (CDC13) δ 0,71 (t, J=7,57Hz, 3H) , 0,95 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 2,20 (bs, 6H), 2,97 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,15 (m, 3H), 4,5 (bm, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 10 7,49 (brs, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 518 (MH+).
Voorbeeld 180 f f .°¾ Al 15 VaJvf f f **AAjAi 20
Bereiding van 4-[1-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methoxyethyl]-2-éthyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-25 fenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (0,044 g, 0,13 mmol) in anhydrisch dimethylformamide (93 ml) werd natri-umhydride (60% suspensie, 0,005 g, 0,27 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 20 min geroerd. Overmaat methyljodide 30 werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en geblust met verzadigd ammoniumchloride. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether (3x20 ml) en geconcentreerd. Silicagel chromatografie van het ruwe product met gebruik 1025839- 220 van een gradiënt van 10-30% ethylacetaat in hexanen als elutiemiddel levered het gewenste product als een olie (0,015 g, 35%) . .
^NMR (CDC13) δ 0,71 (t, J=7,57Hz, 3H) , 1,30 (t, 5 J=7,05Hz, 3H) , 1,46 (m, 2H), 2,20 (brs, 6H), 2,97 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,5 (bm, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,49 (brs, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
10 LCMS (ESI+): 532 (MH+).
Voorbeeld 181 >~0 n
15 F F
cAo0*· 20 Bereiding van 4-[2-acetoxy-l-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)- ethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 4-[1- (3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure 25 ethylester werd opgelost in een 1:1 mengsel van azijnzuur-anhydride en pyridine (4 ml) en het mengsel werd 10 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd gezuiverd door sili-cagelchromatografie waardoor het gewenste acetaat (25 mg, 30 58%; mengsel van diastereoisomeren) werd verkregen.
1HNMR (CDCI3) δ 0,71 (t, J=7,57Hz, 3H) , 1,3Ó (t, J=7,05Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1025839- 221 4,20 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,62 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,49 (brs, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 560 (MH+).
5 Voorbeeld 182 cA> <* Η,Χ '
Bereiding van 4-(3, 5-bis-trifluormethylbenzoyl)-2-ethyl-15 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth- ylester
Een kamertemperatuur oplossing van 2-ethyl-6,7-di-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (0,1 g, 1 eq, 0,38 mmol) in 5 ml methyleenchloride werd 20 behandeld met het zuurchloride, dat wordt gevormd door combinatie van 3,5-bis-(trifluormethyl)benzoëzuur (147 mg, 1,5 eq, 0,57 mmol), oxalylchloride (0,05 ml, 1,5 eq, 0,57 mmol) en een druppel anhydrisch dimethylformamide. Het re-actiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur 25 geroerd, op welk tijdstip de reactie werd geblust met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat en 3 keer werd geëxra-heerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische extracten warden gewassen, 1 keer met 1 M HC1, 1 keer met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat, 1 keer met pekel, 30 gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Chromatografie op silicagel met gebruik van een 10-20% ethylacetaat in hexanen gradiënt levered 4-(3,5-bis-(trifluormethylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- 1025839" 222 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (130 mg, 68%) .
^NMR (CDC13) δ 0,91 (t, J=7,47Hz, 3H) , 1,30 (t, J=7,04Hz, 3H)> 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 5 2,20 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 4,26 (q, J=6,22Hz, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,29 (brs, 1H), 7,41 (brs, 1H) , 7,78 (s, 2H) , 7,85 (s, 1H).
FIA-MS (APC1+): 503 (MH+).
Bereiding 41 10 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxaline
Dit gewenste chinoxaline werd bereid met gebruikmaking van de werkwijze, die wordt beschreven door V. Krchnak c.s. (Tetrahedron Lett. 42, blz.2443-2446 (2001)), met gebruik van 3-{R)-aminopentan-l-ol en 2-fluor-5-trifluor- 15 methyl-nitrobenzeen.
1HNMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, J=7,48Hz, 3H), 1,73 (m, J=7,90Hz, 2H), 3,19 (dd, J=9,96Hz, 1H), 3,68 (dd, J=9,55Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H).
20 ESI-MS: 231 (MH+).
Voorbeeld 183 CH, /CH= __L^f aX i 25 I 1 [ Λ t crxA· o F-Ι ' F-+-^F CH,
F
30 4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]- 2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 1025839- 223
Een oplossing van 6-trifluormethyl-l,2,3, 4-tetrahydro-chinoxaline (Bereiding 41, 0,1 g, 0,04 inmol, 1 eq), (3,5-bistrifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl- bromide (0,017 g, 0,044 mmol, 1 eq) en 2,6-lutldine (0,14 5 g, 0,12 mmol, 3 eq) in dimethylformamide (0,5 ml) werd bestraald in de Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole, Italië) gedurende 10 min op 140°C. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd, waardoor een donkere olie werd verkregen, die zonder verdre zuiver-10 ing werd gebruikt.
ESI-MS: 542 (MH+).
Dit residu werd gecombineerd met 2,6-lutidine (0,018 g, 0,16 mmol, 2 eq) en ethylchloorformiaat (0,0175 g, 0,16 mmol, 2 eq) in dimethylformamide (0,5 ml° en 10 min op 15 140°C verhit door bestraling in een Milestone magnetron (Milestone Laboratories, Sorisole, Italië). De oplossing werd gezuiverd door preparatieve HPLC onder elutie met water 0,1% NH4OH, 70-0% met acetonitril, 0,1% NH4OH, 6 min gradiënt tijd en 8 min looptijd om de titelverbinding te 20 verkrijgen.
ESI-MS: 587 (MH+)
Algemene procedure voor parallel synthese van amiden:
De benodigde benzoëzuren (0,06 mmol, 1 eq) warden gecombineerd met PS-PPH3 (115 mg, 1,51 mmol/g, 3 eq, 0,18 25 mmol)(Argonaut Technologies, Ine., Foster City, CA) in septum-gekapte 2 dram flacons. Aan dit vaste mengsel werd dichloormethaan (1 ml) toegevoegd via een Tecan US (Research Triangle Park, NC) vloeistof hanteerder. Aan deze suspensie werd via de Tecan een oplossing van trichloor-30 acetonitril (0,0072 ml, 1,2 eq, 0,07 mmol) in di- chloorethaan (1 ml) toegevoegd en de reactiemengsels warden 3 uur zachtjes geroerd door middel van een in een baan lopend schudapparaat. Aan deze oplossing werd PS-DIPAM (56 1025839- 224 mg, 3,2 mmol/g, 3 eq, 0,18 mmol)(Polymer Laboratories, Amherst, MA) toegevoegd en een oplossing van 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter (15 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) in dichloormethaan (10 ml) 5 werd via de Tecan toegevoegd. De reactiemengsels warden een nacht lang geroerd. De reactiemengsels warden gefiltreerd door filtreerbuizen met gebruik van de Tecan vloeistof hanteerinrichting, en de harsen werden 3 keer gewassen met dichloormethaan. De oplossingen warden ingedampt 10 met gebruik van een Genévac Mega 660 centrifugaal indamper (Genevac Ltd., Suffolk, UK) en de residuen warden opneuw opgelost in dimethylsulfoxide (0,2 ml) en gezuiverd met gebruik van het Shimadzu preparatieve HPLC system (Shima-dzu Corporation, Kyoto, Japan) onder elutie met een 30-15 100% acetonitril/water/0,1% mierenzuurgradiënt op een 19x50 mm Waters Symmetry Column (Waters Corp, Milford, MA) 8 min loop, 6 min gradiënt, 25 ml/min, door UV in gang ga-zette verzameling, waargenomen bij 210 nm. De produc-thoudende fracties werden tot droog ingedampt met gebruik 20 van de Genevac Mega 660 centrifugaal indamper (Genevac Ltd., Suffolk, UK).
Met gebruik van de geschikte uitgangsmaterialen werden de Voorbeelden 184-409 bereid als racemische mengsels op een analoge manier als in Voorbeeld 183: 25 Voorbeeld 184 ^rVT5 zox cAo CH’ .
Ah, 1025839- 225 4-(5-tert.Butyl-2-methyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-2-ethyl- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth-ylester LC-MS (ESI+) : 427 (MH+).
5 Voorbeeld 185 ^CH, 2-Ethyl-4-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridine-3-carbonyl]-6,1-15 dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): (MH+).
Voorbeeld 186 ” 'c,, :*xx o·*-;"· 25 ^ ch3 4-(2-Difluormethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 478 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 187 226 Λ 5 „c ^XXX, 0^0 10 4-(3-Difluormethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 433 (MH+).
Voorbeeld 188 15 F γ ,,χχχ, oA> CH= 20 Lch, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-[1,8]-naftyr-idine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 487 (MH+).
Voorbeeld 189
F
rY ΪΊ οΛΛ^Ν 30 h3c^^n
yA^fS
cAo^
Ah, 1025839' 227 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-[1,6]-naftyr-idine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+) : 487 (MH+) .
5 Voorbeeld 190 opCo 10 cAo CH*
Ah3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-trifluormethyl-thieno[3,2-b]-pyridine-6-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-15 carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 492 (MH+)
Voorbeeld 191
F
20 ο-Λ-Λ 2CO, ^CH, 25 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2—fenyl-5-trifluormethyl-oxazool-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 502 (MH+) 30 1025839"
Voorbeeld 192 228
V
HjC'^^li 1 <A> CH*
^0HS
10 4-(4-Dipropylsulfamoyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 530 (MH+).
Voorbeeld 193 15 JXk <A>
20 ^CHS
4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 409 (MH+).
25 Voorbeeld 194 h,cyy\ 30 <Aj CH’
^CHS
1025839- 229 4-(3-Broom-4-chloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 480 (MH+).
Voorbeeld 195 5 CH, 10 cAo CH» A, 4-(2-Chloor-3-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 415 (MH+).
Voorbeeld 196 °VCH’
AA
<Ao cH>
Ah, 25 4-(2-Chloor-4-methaansulfonylbenzoyl)-2-ethyl-6,7- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 479 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 197 230
XP
;:xïX
CH.
O^O 3 ^ch3 10 4-(2,6-Dichloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro- 2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 436 (MH+).
Voorbeeld 198 CH* cr o 20 Lch3 2-Ethyl-4-(4-methoxybenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 397 (MH+).
25 Voorbeeld 199 CH, •X) 30 0Λ0 CH»
Xh, 1025839- 231 2-Ethyl-4-(2-methoxypyridine-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 398 (MH+).
Voorbeeld 200
vP
o^o01· 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(l-fenyl-5-trifluormethyl-lH-pyrazool-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-15 carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 501 (MH+).
Voorbeeld 201 n3Cv0 20 cAo CH> 25 CHs 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3-methylbenzofuran-2-carbonyl)- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 421 (MH+).
30 1025839“
Voorbeeld 202 232 γΡ H3C^/wN^S=°
c 3 ^Yf Νγ η I
IJL1CH» o^o CH> ^CH, 10 2-Ethyl-4-(2-methaansulfonylbenzoyl)-6,7-diraethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 445 (MH+).
Voorbeeld 203 15 <Α>°<·
20 V
2-Ethyl-4-(9H-fluoreen-4-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 455 (MH+).
25 Voorbeeld 204 νΦ ::«.χ cAo CH’ ^CH, 1025839“ 233 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,3,6-trifluorbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 421 (MH+).
Voorbeeld 205
5 ci F
v< <yvs :ixx\ 10 < cAo CH»
V
4-(4,5-Dichloor-isothiazool-3-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-15 ter LC-MS (ESI+): 443 (MH+).
Voorbeeld 206
P
n-n
20 °Y^N
H3Cn^.N CH3 PGC.X, 0^0 ^ 25 2-Ethyl-6/7-dimethyl-4-(5-methyl-2-fenyl-2H[1,2,3]triazool -4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth-ylester LC-MS (ESI+): 448 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 207 234 α 5 <vo ;χα οΑΛ
X
10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-fenoxymethylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 473 (MH+).
Voorbeeld 208 /==\
\_J
15
XXX
4-(3^Chloor-benzo[b]thiofeen-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
Voorbeeld 209 30 ►νγγΚ O^o CH’
Xh3 1025839- 235 4-(3-Chloor~4-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 415 (MH+).
Voorbeeld 210 5 CH3 Br 10 cAo CH»
Ah, 4-(3-Broom-2,6-dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 506 (MH+).
Voorbeeld 211 CH, νΡί 20 H3C'v^y^'N'vi ci ^ cAo CH»
Ah, 25 4-(2-Chloor-3,4-dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 212 236
Cl <Φ > <pt> :»λ 0^0 ’ 10 4-[1-(4-Chloorfenyl)-5-trifluormethyl-lH-pyrazool-4- carbonyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline- 1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 535 (MH+).
Voorbeeld 213 | 15
°rV
CHa cAo CH>
20 I
^ch3 4- (3-Ethoxythiofeen-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 417 (MH+).
25 Voorbeeld 214 MC °'CH3 w, 30 ch3 o^o ^ch3 1025839- 237 4-(5-Chloor-4-methoxythiofeen-3-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 437 (MH+).
5 Voorbeeld 215 rs /—o im 10 083 ^ch3 4-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-yl)thiazool-4- carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline- 15 1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 508 (MH+).
Voorbeeld 216 CH, i 3 /Υ°ΓΊ 20 :»λ (A> CH3 ^CH, 25 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-di-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 481 (MH+).
30 1025839" 238
Voorbeeld 217 .ch, o 9H> yxx
^CHS
2-Ethyl-4-(4-methoxy-3-propoxybenzoyl)-6,7-dimethyl-3, 4-10 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 455 (MH+).
Voorbeeld 218 ch3 15 ΟγίΧ^, ο<^ο CH* ^ch3 20 2-Ethyl-4-(3-isopropoxy-4-methoxybenzoyl)-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
Voorbeeld 219 CH, '
25 J
Ό CH,
Oy^T
Dax 30 z 1 ch3 o^o ^CH, 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline—1-carbonzure ethylester 1025839- 239 LC-MS (ESI+): 469 (MH+).
Voorbeeld 220 ,-CH, o 3
5 o^U
oA®· :
A
10 2-Ethyl-4-(5-methoxycarbonyl-pyridine-2-carbonyl)-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 426 (MH+).
15 Voorbeeld 221 0γ0
2° rXXXF
CH, 0^0 3 ^GH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-trifluormethylpyridine-3-25 carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 436 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 222 240 Λ; jfV° 5 °<ϊνΑ^Ν :χχ\ Ο^Ο ^ ,Λ°, 10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridine- 3-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-chihoxaline-l-carbonzure ethyl-ester LC-MS (ESI+): 466 (MH+).
Voorbeeld 223 15 CH3
Wf1 Λ!
F
2-Ethyl-4-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoyl]- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth-ylester 25 LC-MS (ESI+): 495 (MH+).
Voorbeeld 224 .JQr" I»! cAo ^ 1025839" 241 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-methyl-5-fenylfuran-3-carbonyl)- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 447 (MH+).
Voorbeeld 225
5 p F
cyO-"· sca CH3 10 ° ? XH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-methyl-2-trifluormethylfuran-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 439 (MH+).
Voorbeeld 226 ch3 20 CH3 ΛCH> ^ch3 25 2-Ethyl-4-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-6, 7- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-ter LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 227 242 5 or^ H3C^WN^ h3c^^n^ 0^0 ^ 10 4-(2-tert.Butyl-5-methyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
15 Voorbeeld 228 oio 20 OotNi cAo ^ ^CHj 2-Ethyl-4-[2-(4-ethylbenzoyl)-benzoyl]-6,7-dimethyl-3,4-25 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-ester LC-iyiS (ESI + ) : 499 (MH+) .
Voorbeeld 229 h3c^
30 oJlA
Vyyl kJJ
cA> “· 1025839- 243 4-(2-Ethoxynaftaleen-l-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 461 (MH+) .
Voorbeeld 230 h5cvV\ 0 10 cA> CH> ^ch3 4-(5-Broom-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-15 ter LC-MS (ESI+): 488 (MH+).
Voorbeeld 231
Cl 25 4_[2-(4-Chloorfenoxy)-pyridine-3-carbonyl]-2-ethyl-6,7-diraethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 494 (MH+).
30 1025839- 244
Voorbeeld 232 CH, $ 5
H>CY^N
0^0 ^ ^CHa 10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-p.tolyloxypyridine-3-carbonyl]- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-ester LC-MS (ESI + ) : 474 (MH+) .
Voorbeeld 233 1 EL n-°v •vyvA vT04 cA, ch» 20 2-Ethyl-4-(5-isobutyl-isoxazool-3-carbonyl)-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 414 (MH+).
25 Voorbeeld 234 vQ'""' oA ch·
A
1025839- 245 2-Ethyl-4-{4-[(2-hydroxyethyl)methylaraino]-benzoyl}-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-ter LC-MS (ESI+): 440 (MH+).
5 Voorbeeld 235 chs 10 0^0 CH* 4-(3,5-Dimethyl-lH-indool-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-di-15 methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 434 (MH+).
Voorbeeld 236 r~CH» 20 «yO^ Η/γγΙ cAo 25 2-Ethyl-4-[4-(5-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-ter LC-MS (ESI+): 463 (MH+).
30 1025839“
Voorbeeld 237 246
H.C
>?
N 1 s--N
S -γΟ
Zjxx (ΑΛ 10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl) -benzoyl]-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 449 (MH+).
Voorbeeld 238 15 20 0Λ0 OH, ^CH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-propylisoxazool-3-carbonyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-ester 25 LC-MS (ESI+): 400 (MH+).
Voorbeeld 239 ft fi™' 30 °γΑ/ jctx CH3 o o 3 1025839- 247 2-Ethyl-4-(5-isobutyl-2-methyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth-ylester LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
5 Voorbeeld 240 ch, rO*
CU JL .N
A CH, 10 0^0 “ ^CH, 2-Ethyl-4-(5-methoxymethylfuran-2-carbbnyl)-6,7-dimethyl-15 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-ester LC-MS (ESI+): 401 (MH+).
Voorbeeld 241 HN"N ch, oJm ,n T o».
(Λο0* ^°H» 25 2-Ethyl-4-(5-isopropyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-6,7-di- methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 242 248
O
ver-" h3c'>v^Svn'^ <A= “· 10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-morfolin-4-yl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 452 (MH+).
Voorbeeld 243
15 hn-^\ ^~CI
VvvNx CH’ „xxx, <A> CH’ 20 Nw, 4-(5-Chloor-3-methyl-lH-indool-2-carbonyl)-2-etyl-6,7-di-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 454 (MH+).
25 Voorbeeld 244 PH3 30 vYV% CH’ cAo CH» 1025839- 249 4-(3,5-Dimethyl-lH-pyrrool-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-ter LC-MS (ESI+): 384 (MH+j.
5 Voorbeeld 245
JX
10 YT ^ ,αΛ ^CHj 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazool-3-15 carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
Voorbeeld 246 20 ' U-0'CH> o fj° ’XCk „ 0^-0 25 i ^CHj 4-[4-(2,5-Dimethoxybenzoyl)-benzoyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-ester LC-MS (ESI+): 531 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 247 250 “γΟ-®·
IöX
CH3 o^o 3 ^ch3 10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-methylthiazool-4-carbonyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 388 (MH+).
Voorbeeld 248 15 20 4-[3-(3,5-Dimethylpyrazol-l-yl)-benzoyl]-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-es-ter 25 LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
Voorbeeld 249 X3
30 (|^N
0^0 ^ X, 1025839- 251 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-p.tolylchinoline-4-carbonyl)- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 508 (MH+).
Voorbeeld 250
’rvP
° ï ' T N
10 0 f)\ ch3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-methyl-l,3-difenyl-lH-pyrazool-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyl-15 ester LC-MS (ESI+): 523 (MH+).
Voorbeeld 251
fJO
20 <A> “· 25 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-piperidin-l-yl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 450 (MH+).
30 1025839- 252
Voorbeeld 252 yCH> H-Z\ 5 . o^j6 :¾ O^o ^ ^CH, 10 4-[3-(3,5-Dimethylpyrazol-l-ylmethyl)-benzoyl]-2-ethyl- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure eth-ylester LG-MS (ESI + ) : 475 (MH+) .
Voorbeeld 253 15 CH, 20 O'O 3 ^CH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(chinoline-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 418 (MH+).
Voorbeeld 254 γΟ rxxix, cAo <*· 1025839- 253 2-Ethyl-4-(furan-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) :· 357 (MH+) .
Voorbeeld 255
4XX
. 10 <A> CH> ^ch3 4-(5-Broom-2-chloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 480 (MH+).
Voorbeeld 256 VO*"· 20 YY ^ Η,0^ΛνίίίΑ"Ν'Λν1
<AA
^ch3 25 4-(4-Acetylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H- chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 409 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 257 254 <A> <* 10 4-(2-Chloor-6-fluorbenzoyl)-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 419 (MH+).
Voorbeeld 258 15 cAo “ 20 ^CH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(naftaleen-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 417 (MH+).
25 Voorbeeld 259 γό <Ao CH> '''CM, 1025839- 255 4-(3-Broombenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ): 446 (MH+) .
Voorbeeld 260 5 ^CH, CHS O 3 0 ,Os ch3
10 oX
^CH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,3,4-trimethoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
Voorbeeld 261 γΟ"'0' «Ai ^ch3 25 2-Ethyl-4-(4-ethylbenzoyl]-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 395 (MH+).
30 1025839-
Voorbeeld 262 256 ^αν° cA> °* ^ .
10 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-fenylchinoline-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 494 (MH+).
Voorbeeld 263 <Ao CH’
20 I
CH3 2-Ethyl-6, 7-diinethyl-4- (2-trifluormethylbenzoyl) -3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 435 (MH+).
25 Voorbeeld 264 cA> CH* ^*CH, 1025839" 257 2-Ethyl-6, 7-dimethyl-4- (4-trifluormethylbenzoyl) -3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 435 (MH+).
Voorbeeld 265 5 ci ¢0 vxx\ 10 0*^0 6Hj ^CH, 4-[2-(4-Chloorbenzoyl)-benzoyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 506 (MH+).
Voorbeeld 266 cc oCr*^
VJXX
,ΑΛ 25 4-(3,4-Diethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl)-3,4-dihydro- 2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 455 (MH+).
30 102583&- 258
Voorbeeld 267 cA> CH* 10 4-(2-Chloor-5-methylsulanylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 448 (MH+).
Voorbeeld 268 15 *χχχ cAo°<> 20 °”3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3-methyl-thiofeen-2-carbonyl)- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 387 (MH+).
Voorbeeld 269 25 CH, H3^ 30 cAo ^CH, 1025839- 259 4-(2,5-Dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+)427 (MH+) .
Voorbeéld 270 o^o c”3
10 L
ch3 , 4-(2,4-Difluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 403 (MH+).
15 Voorbeeld 271 20 η3ΜΛ ch3 O^o 3 ^ch3 4-(3,4-Difluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 403 (MH+).
Voorbeeld 272 : vdr0' 30 u r 1 200, ,ΑΑ ^CH, 1025839- 260 4-(3-Broom-4-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
Voorbeeld 273 5 CH, ^0"·' 0^0 CH’
10 L
CH, 2-Ethyl-4-(4-isopropylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 409 (MH+).
15 Voorbeeld 274 CH, „ Λλ o^o CH> ^ch, 2-Ethyl-4-(2-methoxy-4-methylsulfanylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-25 ter LC-MS (ESI+): 443 (MH+).
Voorbeeld 275
F
30 «γώ, <Ao CH»
Ah, 1025839" 261 4-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 403 (MH+).
Voorbeeld 276
O^O
10 . o o kCH3 4-(2-Chloor-4-fluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 419 (MH+).
15 Voorbeeld 277 £ 0^0 6Hi ^CH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoreen-l-carbonyl)- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 469 (MH+).
Voorbeeld 278 30 μ r 3 TV 1 <A> CH· 1 025 8 3®“.
2 62 4-(Benzofuran-2-carbonyl) -2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+) 407 (MH+) .
Voorbeeld 279 5 φθ 10 0^0^ 2-Ethyl-4-(2-methoxycarbonylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 425 (MH+).
15 Voorbeeld 280 20 ^CH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 421 (MH+).
Voorbeeld 281 ^OOl,
«AA
^CH
1025839- 263 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-propylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 409 (MH+).
Voorbeeld 282 νζΧ :χο; «A»0’·
10 I
CH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,3,4-trifluorbenzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 421 (MH+).
15 Voorbeeld 283
F
F—1—F
oi 20 Η,Ο^^Ν-^ι οΑ°^
A
2-Ethyl-4- (2-fluor-3-trifluormethylbenzoyl) -6, 7^-dimethyl - 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 453 (MH+).
Voorbeeld 284 fHj 30 0 ΤΓ^Ι hsc
O^O
'"OH
1025 8 39:- 264 5 10 15 20 25 30 1025839- 265 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzoyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 485 (MH+).
Voorbeeld 285 5
F
:«x 10 0^0 ^ 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter 15 LC-MS (ESI+): 511 (MH+).
Voorbeeld 286 VÓ'0'0' 20 Til 0^0“’
XHS
2-Ethyl-4-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-25 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 415 (MH+).
Voorbeeld 287 jTYV*4 30 CHs CH, 0^0 3 1025839- 266 2-Ethyl-4-(4-isopropoxy-benzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 425 (MH+) .
Voorbeeld 288 vCr^ w, cA> ίο l CH3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-propoxy-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 425 (MH+).
15 Voorbeeld 289 20 cAo CH* 4-(3-Chloor-4-fluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 419 (MH+).
Voorbeeld 290
F F
30 CH,
Cr Ό 3 ^CH3 ,1025839" 267 4-(2,4-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 503 (MH+).
Voorbeeld 291· 5 CH, i 3 10 CrO CHs ^ch3 4-(2,6-Dimethoxy-pyridine-3-carbonyl)-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 428 (MH+).
Voorbeeld 292 •pa, 20 <A> CH3 ^ch3 4-(2-Broom-5-methoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-25 hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 476 (MH+).
Voorbeeld 293 30 OyV1 ν&λ o^oCH> 1025 8 39" 268 2-Ethyl-4-(2-fluorbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydrö-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 385 (MH+).
Voorbeeld 294 5 h3C o CH3 O o ’
10 I
ch3 4-(2,5-Dimethylfuran-3-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 385 (MH+).
15 Voorbeeld 295
F
fH~f
o^órF
YY γ 2 0
V
2-Ethyl-4-(4-fluor-3-trifluormethylbenzoyl)-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 453 (MH+).
Voorbeeld 296 30 m <A> iM· 1025839- 269 4-(2-Benzoyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) :· 471 (MH+) .
Voorbeeld 297 5 :χχλ οΛ0 CH* io 0 9 xh3 4-(4-Benzoyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 471 (MH+).
15 Voorbeeld 298 20 o^o 4-(Bifenyl-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 443 (MH+).
Voorbeeld 299 30 <A> <* 1 025839t 270 4-(Bifenyl-4-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 443 (MH+).
Voorbeeld 300 5 d vó 2CO, CH3 10 o 9 ^ ^CH, 4- (3-Chloor-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 401 (MH+).
15 Voorbeeld 301 :xx\ 20 Λ,** 4-(4-Cyano-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 392 (MH+).
Voorbeeld 302 cn, 9 οδό
30 T
xk CH, O^O 3 ^CH3 1025839- 271 4-(2,3-Dimethoxy-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
Voorbeeld 303
5 CHS
ίο xh3 4-(2,4-Dimethoxy-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
15 Voorbeeld 304 H,c^o
“XXX
4-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
Voorbeeld 305 ^ch.
νά, 30 ψγγΝν 1025839- 272 4-(3,5-Dimethoxy-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 427 (MH+) .
Voorbeeld 306 5 ch, ^6- Η^^γΝ 0^-0'CH· 10 ^CH, 4-(3,4-Dimethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 395(MH+).
15 Voorbeeld 307 ch3 °γώ0^
H3C^S^N
20 o^o CH’ ^CH3 4-(3,5-Dimethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 495 (MH+).
Voorbeeld 308 νά"1 <A> CH* 1025839" 273 2-Ethyl-4-(3-fluor-4-methyl-benzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) :· 399 (MH+) .
Voorbeeld 309 5 <yö
"XXX
O^o CH*
10 L
ch3 2-Ethyl-4-(furan-2-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 357 (MH+).
15 Voorbeeld 310 vó 20 o^o CHj ^ch3 2-Ethyl-4-(3-fluor-benzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 385 (MH+).
Voorbeeld 311 H>c'o X CH, 0^0 3 ^CH, 1025839- 274 2-Ethyl-4-(3-methoxy-4-methyl-benzoyl)-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chlnoxaline-l-carbonzure ethylester LC-HS (ESI+): 411 (MH+).
Voorbeeld 312 5 CH,
vO
AIx, cA> CH-
ίο T
CHa 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-methylthiofeen-2-carbonyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 387 (MH+).
15 Voorbeeld 313 :xxk* 20 <A> ch> 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(naftaleen-l-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 417 (MH+).
Voorbeeld 314 CH,
A
30 ΑΛ A CH, 0^0 3 ^ch3 1025839- 275 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(6-methylpyridine-2-carbonyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 382 (MH+) .
Voorbeeld 315 5 <?h3 :»χ·' 0A0 CH* 10 ° ? xh3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-3,4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
15 Voorbeeld 316
H3G Λ 3 X,__O
,,XOp
20 H3C
cr^o CH> ^ch3 4-[3-(2-Chloorfenyl)-5-methylisoxazool-4-carbonyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure 25 ethylester LC-MS (ESI+): 482 (MH+).
Voorbeeld 317
Cl 30 tyly H3C-nX555v^Nv, Br JZx 0A0 ch3 ^ch3 1025839- 276 4-(2-Broom-5-chloor-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 480 (MH+).
Voorbeeld 318 5 Br io o^oCHa 4-(3-Broom-4-methoxy-benzoyl)-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 476(MH+).
15 Voorbeeld 319 vCr* O^o ^ 4-(4-Benzyloxy-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 473 (MH+),
Voorbeeld 320
oyO
cAA
1025839- 277 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(thiofeen-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 373 (MH+).
Voorbeeld 321 5 ,ΧΟ, 0^0 CH’
ίο Y
xh3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-methyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 381 (MH+).
15 Voorbeeld 322 CH, vÓ CH, 0 o 3 *xch3 2-Ethyl-6, 7-dimethyl-4-(3-methyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 381 (MH+).
Voorbeeld 323 ver ;:χχΐχ, cA0 A, 1025839' 278 2-Ethyl-6, 7-dimethyl-4-(4-methylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) (MH+) .
Voorbeeld 324
5 »fi.Q
AC1 OH, 10 or'o ^ 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
15 Voorbeeld 325 νΆ, 20 «A, ^CH3 2-Ethyl-4-(isochinoline-l-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 418 (MH+).
Voorbeeld 326 3° Ηί°ΥΥΝΊ015 oA0*
A
1025839- 279 4-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+) : 395 (MH+) .
Voorbeeld 327 5 F>4 w 10 o-^o °** h3c^ 4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 503 (MH+).
15 Voorbeeld 328 °γΌ 20 0*^0 4-(Benzoyl-2-ethyl-l,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+) : 367 (MH+).
Voorbeeld 329 30 VnTYNni cAo CH» XH, 1025839- 280 4-(5-Chloor-3-fenyl-lH-indool-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI + ) : 517 (MH+) .
5 Voorbeeld 330
X
10 o^o ^ 2-Ethyl-4-(4'-fluor-bifenyl-4-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI + ) : 461 (MH+).
Voorbeeld 331 ^CH, 2-Ethyl-4-(3'-fluor-bifenyl-4-carbonyl)-6,7-dimethyl-3, 4-25 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
Voorbeeld 332 30 1025839- 281
HsCïYi 0^0 " 2-Ethyl-4-(2'-fluor-bifenyl-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4- 10 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
Voorbeeld 333 f
15 o^U
cA> iH’ ^CH, 20 2-Ethyl-4-(3'-fluor-bifenyl-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
Voorbeeld 334
F
25 Φ 30 ^CH, 2-Ethyl-4-(4'-fluor-bifenyl-3-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
1025839“ 282
Voorbeeld 335 o Jfs im, CH.
o'o 3 ^ch3 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-([1,2,5]thiadiazool-3-carbonyl)-10 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 375 (MH+).
Voorbeeld 336 CH, L H3C.
^v? v k o 20 2-Ethyl-6, 7-dimethyl-4-(2-pyrazol-l-yl-benzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 433 (MH+).
Voorbeeld 337 f\ 30 ^ 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-pyrazol-l-yl-benzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 433 (MH+).
1025839- 283
Voorbeeld 338
[P'N
5 H»Cvr^WNS
O^o ^CH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3-fenyl-isoxazool-5-carbonyl)-3, 4-10 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 434 (MH+).
Voorbeeld 339 °yW^O~r 15 -PCCi CH, 0^0 3 ^ch3 20 2-Ethyl-4-[5-(4-methoxyfenyl-furan-2-carbonyl)-6,7- dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 463 (MH+).
Voorbeeld 340 25 Λ ojd" CH, 30 cA>“· 1025839- 284 2-Ethyl-6, 7-dimethyl-4-(2-methyl-5-propyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 413 (MH+).
5 Voorbeeld 341 r-C Hg 0jc* o^o CH° ^ch3 2-Ethyl-4-(5-ethyl-2-methyl-2H-pyrazool-3-carbonyl)-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-15 ter LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
Voorbeeld 342 n'n\ # 20 o yXA-7 ;i^ 25 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(pyrazolo[1,5-a]chinoline-2- carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 457 (MH+).
30 1025839- 285
Voorbeeld 343 nj "XOp 0^0 CH> XH, 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3-fenyl-lH-indool-2-carbonyl)-3,4-10 dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 482 (MH+).
Voorbeeld 344 o-ch, 15 ïca «Α>* 'CH, 20 2-Ethyl-4-[5-(4-methoxyfenyl)-thiofeen-2-carbonyl)-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 479 (MH+).
Voorbeeld 345 25 CH, o^o CHi 30 0 ? xh3 4-(5-Broom-2-methoxypyridine-3-carbonyl)-2-ethyl-6, 7-di-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 1025839-_ _ _ 286 LC-MS (ESI+): 477 (MH+).
Voorbeeld 346 „CH, s .γό cAo^
A
10 2-Ethyl-4-(3-methoxy-benzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 397 (MH+).
Voorbeeld 347 15 0γαρ · Η30γ^γΝ cAo <*>
Ah, 20 3 2-Ethyl-4-(4-fluor-benzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline^-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 385 (MH+).
Voorbeeld 348 25 :w <A> CH- ΈΗ, 1025839- 287 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-methyl-3-fenylisoxazool-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 448 (MH+).
5 Voorbeeld 349
„ Λ h3c^^-n-S
10 3 J 1 <A> CH3 ^CH3 4- (2-Chloorbenzoyl) -2-eth.y;l-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 401 (MH+).
Voorbeeld 350 ^cr cAo CH3 ^gh3 4-(4-Chloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-25 chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 401 (MH+).
Voorbeeld 351
F
<ΑΛ ^CH, 30 1025839- 288 2-Ethyl-4-[2(4-fluorbenzoyl)-benzoyl]-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 489 (MH+) .
Voorbeeld 352 o^Q CHa
ίο Y
^ch3 4-(2-Broombenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 446t (MH+) , 15 Voorbeeld 353 w,
20 3 I I
<A> “
Sx, 4-(2,4-Dichloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 436 (MH+).
Voorbeeld 354 :¾ cto CHa 1025839- 289 4-(3,4-Dichloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 436 (MH+) .
Voorbeeld 355 <Αθ io L.
CH3 4-(4-Ethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 411 (MH+).
15 Voorbeeld 356 vO** 'XCi οΛ ^CH3 , 2-Ethyl—6,7-dimethyl-4-(4-methylsulfanylbenzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 413 (MH+).
Voorbeeld 357 CH3 *5σ°
30 μ p N
;«a xk CH.
0^0 3 ^CH, H025839- 290 4-(4-Chloor-2-methoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 431 (MH+).
Voorbeeld 358 5 ^ w 10 k CH, 4-(2-Ethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbónzure ethylester LC-MS (ESI+): 411 (MH+).
15 Voorbeeld 359 0^0 20 cAo CH> ^CH, 4-(2,3-Dichloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 436 (MH+).
Voorbeeld 360 30 <A> CH> XH, 1025839- 291 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(thiofeen-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 373 (MH+) .
Voorbeeld 361
,0 'V
ch3 4-(2,3-Difluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 403 (MH+).
15 Voorbeeld 362
20 j L
o^o CHs ^CHj 2-Ethyl-4-(4 — fluornaftaleen-l-carbonyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 435 (MH+).
Voorbeeld 363
ZQ
<Λο CH· ΈΗ, 1025839- 292 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-trifluormethoxybenzoyl) -3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+) : 451 (MH+).
Voorbeeld 364 5 „AXX, o Λ" kCH3 2-Ethyl-4-(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 453 (MH+).
15 Voorbeeld 365
F
F—I—F
0^0 ^ 4-(2,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 503 (MH+).
Voorbeeld 366 v9
ZOX
0^0 CH’ ^ch3 1025839" 293 2-Ethyl-4-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxalïne-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 453 (MH+).
Voorbeeld 367
5 F
ΟγΟ JCO, J*. CH, 10 0 ? kCH3 2-Ethyl-4-(3-fluor-2-methylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
15 Voorbeeld 368
Cl 20 h3c^^n^ o^o CH* ^ch3 4-(2,4-Dichloor-5-fluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 454 (MH+).
Voorbeeld 369
•PT
ZOX
<A> CH’ 1025839' 294 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2,4,6-trifluorbenzoyl)-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) 421 (MH+) .
Voorbeeld 370 H3C'V^ÏSv^N'n, CH3 nAn CH3 io 0 9 kCH3 ,2-Ethyl-4- (5-f luor-2-methylbenzoyl) -6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
15 Voorbeeld 371 lïyJk 20 Hsc ^ <A> CH3 ^ch3 2-Ethyl-4-(2 — fluor-5-methylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 399 (MH+).
Voorbeeld 372
Br sA> 30 h3c^^n <A> CH· 1025839" 295 4-(5-Broomthiofeen-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+):' 452 (MH+).
Voorbeeld 373
VCrY
o^o CH* 10 k CH3 4-(4-Difluormethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 433 (MH+).
15 Voorbeeld 374 CH,
•ÏP
0^0 CH’ ^ch3 4-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-j 2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 427 (MH+).
Voorbeeld 375 30 0^0 1025839- 296 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(4-methylnaftaleen-l-carbonyl)- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 431 (MH+).
Voorbeeld 376 c ch, Cl
5 i 3 I
.•ft 1 n . CH, 10 O^O 3 ^ch3 4-(3-Chloor-2,6-dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+).
15 Voorbeeld 377 , | 1 1
yO
! 20 H3CA^N^ (Ao CH3 ^ch3 4-(3-Chloor-2-fluorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 419 (MH+).
Voorbeeld 378 <Αθ ^ 1025839“ 297 4-(3-Chloorthiofeen-2-carboyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 407 (MH+).
Voorbeeld 379 5 4* 10 cAj'* 2-Ethyl-6,7-diraethyl-4-(2-trifluormethoxybenzoyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 451 (MH+).
15 Voorbeeld 380 N-O, H,CL λ κι 20 JL ch
QrO CHa 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(5-methylisoxazool-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 372 (MH+).
Voorbeeld 381 oja 30 ".VV\ 1025839- 298 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(3-methylfuran-2-carbonyl)-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 371 (MH+) .
Voorbeeld 382 .per* <A> CH*
ίο Y
^CH3 4-(4-Broom-2-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
15 Voorbeeld 383
2 0 QU
Cr'O CHa ^ch3 4-(4-Broom-2-chloorbenzoyl)-2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 480 (MH+).
Voorbeeld 384 CH3
30 H3C^_.N
H3CX^^N'^ o^o CH* ^ch3 1025839- 299 4-(4-Broom-3-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 460 (MH+).
Voorbeeld 385 ^CC\ cAo 0H> 10 k ch3 4- (5-Chloorthiofeen-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 407 (MH+).
15 Voorbeeld 386 ^•CH, 4-(3-Benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI + ) : 503 (MH+).
Voorbeeld 387 H»Cvo
•j&T
30 hc cn* m CHj O'y ^CHj 1025839- 300 4-(3,5-Dimethoxy-4-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+)·: 441 (MH+) .
Voorbeeld 388 5 :xx\ CH3 10 ° 9 ^CH3 4-(Benzo[b]thiofeen-2-carbonyl)^2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 423 (MH+).
15 Voorbeeld 389 CH, ïco, cAo CH> ^CH3 4- (4-Chloor-3-methylbenzoyl) -2-ethyl-6, 7-dimethyl-3, 4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 415 (MH+). j
Voorbeeld 390 J
ςχτ 30 ll 1 1 CH,
Cr O 3 1025839- 301 4-(2-Broom-4-chloorbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+) 480 (MH+) .
Voorbeeld 391 C CH, SCO, 10 0^0 CHs ^ch3 4- (2-Brooin-3-methylbenzoyl) -2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
15 Voorbeeld 392 i 20 O^O ^ ΈΗ, 4-(2-Broom-5-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
Voorbeeld 393
Br
°JO
30 o^o CHs 1025839- 302 4-(3-Broom-2-methylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 460 (MH+).
Voorbeeld 394 5 cA.™· 10 ^ CH3 4-(2-Chloor-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 461 (MH+), 15 Voorbeeld 395 °γ^ΤΛ-Λ
JXX
o^o CH’ ^ch9 4-(7-Ethoxybenzofuran-2-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 451 (MH+).
Voorbeeld 396 CH, 30 Yrv9
° O^NH
CH> **^0 1025839- 303 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-[2-(1-fenyl-ethylcarbamoyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter LC-MS (ESI+): 514 (MH+).
5 Voorbeeld 397
VOO
10 0^o ch3 kCH3 4-(Benzo[1,3]dioxool-5-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 LC-MS (ESI+): 411 (MH+).
Voorbeeld 398 h3c CH3 ! o^CT"1· 20 TT Ί <A> CH> 4-(4-tert.Butylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-25 2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 423 (MH+).
Voorbeeld 399 9 co
1025839“ A
304 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(2-fenoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-1-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) :· 459 (MH+) .
Voorbeeld 400 5 Y wv
10 I
F
4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 503 (MH+).
15 Voorbeeld 401
F
4-(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl- 3.4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 503 (MH+).
Voorbeeld 402 30 _
€r yV
1025839·: 305 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-(l-methyl-lH-indool-2-carbonyl)- 3,4- dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) :' 420 (MH+) .
'Ύ Voorbeeld 403 5 1γ° L~—s' 4-(Benzo[b]thiofeen-3-carbonyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI + ) : 423 (MH+) . \
15 Voorbeeld 404 I
γ aa 2-Ethyl-4-(2-methoxybenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 397 (MH+).
Voorbeeld 405 h Y° 1025 839“ 306 4-(2,3-Dimethylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 395 (MH+).
Voorbeeld 406 "Ma- N——( 10 4-(2,4-Dimethylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 395 (MH+).
15 Voorbeeld 407 ° Jy 20 / ° 4-(2,5-Dimethylbenzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 25 LC-MS (ESI+): 395 (MH+).
Voorbeeld 408
" -CA A
r M-/°\ 1025839- 307 2-Ethyl-4-(4-methoxy-3-methylbenzoyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester LC-MS (ESI+): 411 (MH+).
Voorbeeld 409 5 &
fF
10 o^o
Bereiding van 4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-ethyl- 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester 15 Een oplossing van 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro- i 2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (0,05 g, 1 eq, 0,19 inmol), 3, (-bis-(trifluormethyl)benzylbromide (0,038 ml, 2,2 eq, 0,42 mmol) en triethylamine (0,062 ml, 3 eq, 0,57 i mmol) in acetonitril (2 ml) werd behandeld met katalytisch 20 kaliumjodide en op de Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Zweden) aan twee cycli van 10 min chemische microgolf bij 180°C. Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt en gezuiverd op het Shimadzu Corporation (Kyoto, Japan) preparatieve HPLC systeem met gebruik van een 40-100% 25 acetonitril/water 6 min gradiënt, 8 min totale looptijd, waardoor de titelverbinding (0,0045 mg, 5%) werd verkregen .
1H-NMR (CDC13) δ 0,90 (t, J=7,47Hz, 3H) , 1,31 (t,J= 7,05Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 30 3,17 (dd, J-11,28, 1,24Hz, 1H), 3,49 (dd, J=ll,16, 4,15Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,46 (d, J=17,43Hz), 4,52 (m, 1H), 4,66 (d, J=17,01Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,29 (brs, 1H), 7,71 (s, 2 H), 7,78 (s, 1H) .
1025839- 308 LC-MS (ESI+): 489 (MH+).
De voorspellende voorbeelden 410-427 kunnen worden bereid in optisch verrijkte vorm door scheiden van het aangegeven overeenkomstige racemaat, of een tussenproduct 5 tijdens zijn synthese, met gebruik van werkwijzen, die overeenkomen met de hierin beschrevene:
Voorbeeld 410 (Stereoisomeren van Voorbeeld 2)
*N<F
10 'Ϋ He lel)
H.C leiTl rV
ΡΎΎ\ UC X-CH, Λ O^O^CH k 15 ° CH» CH, (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 20 (R/S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)hydroxy- methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S/R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-25 chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-30 binding.
1025839- 309
Voorbeeld 411 (Stereoisomeren van Voorbeelden 3 en 4) 5' 9 X r^hó^
αχ XX
10 (S,fl)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-raethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy- 15 carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 412 (Stereoisomeren van Voorbeelden 5,6,7 en 8)
F
20 F'J^F FsJ^F f
o A c o f>L^\JLjX CH
h r 11 I ll F || F
F fVWvjA Fsl ^ Lh 0 H fFfXi^Cxh F iTj.h F >0ζΧ^ ^xt, n e J Λ ’ O-^O ^ 0 0 CH· L·, (R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- 30 chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 310 (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-5 carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzure ethylester; {S,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 (S,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy- carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-15 chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-20 binding.
25 30 1025839- 311
Voorbeeld 413 (Stereoisomeren van Voorbeelden 9 en 10)
R F\Y/F
>^F 1 F ' 5 F f . ^==°
F^.F F F
fff x-hV?n Ϋ F L Jv ^L^CH, II Js. ,^-L ^CH3 15 >=0 >=°
HaC^° H3C 0 (R,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-meth-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 20 (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-meth- yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanometh-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-25 carbonzure ethylester; (R,S,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanometh-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,S,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyano-meth-30 yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 312 (S,S,i?) -4- [ (3, 5-Bis-trif luormethyl-fenyl) -cyano-meth-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S, J?, JR)-4-[ (3, 5-Bis-trif luormethyl-fenyl) -cyanometh-5 yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,l?,S)-4-[ (3, 5-Bis-trif luormethyl-fenyl) -cyanometh-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)cyanomethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl- 15 ester; (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]- 20 2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; {S,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 414 (Stereoisomeren van Voorbeelden 13 en 14) cf3 30 ιΊΐ
MeOv>^5J^
MeO'^"·^'" N ^ Me C02Et 1025839- 313 (RfS)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-6,7-di-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; {R,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-6,7-di-5 methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R) -4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-6,7-di-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 (SfS)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-6,7-di- methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Voorbeeld 415 (Stereoisomeren van Voorbeelden 18,19 en 35) 15 cf3 F-y^^CF3 20 i COzEt (R,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l- 25 carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth- 30 yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 314 (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-5 yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 10 (S,S,R)-4-[{3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth- yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (5.5.5) - 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-fluormeth-yl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l- 15 carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 416 (Stereoisomeren van Voorbeelden 20 en 21) CP3 CF3 0Y^^cf3 Ογ^Α0ρ3
F3Cy^J<H
C02Et C02Et 25 (S,.R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluormethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl ester; (5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6-30 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyl ester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
1025839- 315
Voorbeeld 417 (Stereoisomeren van Voorbeelden 16 en 17) CF3 5 ho~y''^J^cf3
MeO^^^N Me C02Et 10 (R,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-me-15 thyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 20 (JR,S,5) -4- [ (3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -hydroxy- methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-25 carbonzure ethylester (S,R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-30 methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 316 (5.5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van. genoemde 5 verbinding.
Voorbeeld 418 (Stereoisomeren van Voorbeeld 34) CF3 °γΜβΛ C02Et (R,S,S)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-15 methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,S)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 20 (R,S,R)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)- methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,R,R)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-25 carbonzure ethylester; (5.5.5) -4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R,S)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-30 methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839= 317 (S,S,.R)-4- [Acetoxy- (3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl) -methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,RrR)-4-[Acetoxy-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-5 methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 419 (Stereoisomeren van Voorbeelden 10 22, 23, 24 en 25) CF3 HO-Y^/^CF3 N — C02Et (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-20 1-carbonzure ethylester; (.R,S,i?)- 4-[ (3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; {R,R,S)- 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-25 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (RfRfR)- 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; 30 (S,S,5)- 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; m?583§-___ 318 (S,S,£) - 4- [ (3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (S,JR,S)- 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-5 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; (SfR,R)- 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester; 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 420 cf3
15 f rjCjL
FJAACF3
F3Cs^J<H
C02Et 20 4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormethyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l- 25 carbonzure ethylester; (R,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormethyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth- 30 yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 319 (5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth-yl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-5 binding.
Voorbeeld 421 (stereoisomeren van Voorbeeld 15) 10 cf3
F
f*J^^cf3 15 MeCr^^N Me C02Et {R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth-yl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 20 (R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth- yl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; (S,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth-yl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-25 carbonzure ethylester; (5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-difluormeth-yl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-30 binding.
Voorbeeld 422 (Stereoisomeren van Voorbeeld 182) 1025839- 320
F F
0v^vF
F F
5 h)CUA
0^0 (R) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles- 10 ter; of (S) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethyles-ter; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-15 binding.
Voorbeeld 423 (stereoisomeren van Voorbeeld 178)
F F
20 W,'' ^0Λ0 CH,
HgC 0 0 25 (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-30 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester; 1025839- 321 {S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester; (S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-5 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
10 Voorbeeld 424 (stereoisomeren van Voorbeelden 170, 171, 172 en 173) YF Γ .°¾ „V^V' 15 4 h=cyvn'i Ff ν>Λ Fp ΛΛ vWi «λΧΧ cYo CH3 Cr O CH3 0Λ0 CH,
oM-V 0V^V
tVn"i f f f H3C^^n-^N| Η30'^ΥΝνΛ 0^0 ^ O^o 25 'rtj k 0*3 _ CH3 (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; 30 (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar- bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 322 (S,-R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxyear-5 bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H- chïnoxaline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 425 (stereoisomeren van Voorbeelden 10 174 en 175)
FvvCF
y Λ
15 F F
0^0 CH3 t ch3 20 (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar- bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure methylester; [R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-25 chinoxaline-l-carbonzure methylester; {S,R) -4- [ (3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure methylester; (5.5) -4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-30 bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H- chinoxaline-l-carbonzure methylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding .
1025839- 323
Voorbeeld 426 (stereoisomeren van Voorbeelden
176 en 177) F\<F
:¾¾ ” cAo
HcAch, (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar- 10 bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; 15 (S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar- bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; (S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H- 20 chinoxaline-l-carbonzure isopropylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
Voorbeeld 427 (stereoisomeren van Voorbeeld 183) 25 cyo
30 KJ
F--F
1025839- 324 (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-5 bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; (S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar-bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; 10 (S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycar- bonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
15 Voorbeelden 428 en 429 p p
20 Η3°Ύ^Γ"Νν| F F
CH= h3c 0 0 (R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]- 25 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester en (R,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxaline-l-carbon-zure ethylester; 30 Een mengsel van 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro- 2(R)-H-chinoxaline-l-carbonzure ethylester (1 g, 1 eq, 3,81 mmol), 3,5-bis-(trifluormethylfenyl)broomacetonitril (Bereiding 40, 1,27 g, 1 eq, 3,81 mmol) en 2,6-lutidine 1025839- 325 (3 eq, 11,43 inmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd 3 keer geëxtraheerd met 5 ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden 2 keer gewassen met water, 1 keer met pekel, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Chromatografie op silicagel met gebruik van een gradiënt van 10-30% ethylacetaat in hexanen als elutiemiddel gaf de 10 gewenste nitril diastereoisomeren (1,5:1)(1,0 g en 0,7 g, 60%) .
Isomeer 1: LCMS (ESI + ) : 514 (MH+).
1H-NMR (CDC13) δ 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,29 (t,J= 15 7,1Hz, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,03 (dd, Ji=ll, 0Hz, J2=2,9Hz, 1H) , 3,19 (dd, Ji=ll,0Hz, J2=5,4Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,50 (brm, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,33 (brs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97 (s, 2H) .
20 Isomeer 2: LCMS (ESI+): 514 (MH+).
1H-NMR (CDCI3) δ 0,76 (t, J=7,48Hz, 3H), 1,31 (t,J= 7,06Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,75 (dd, Ji=ll,0Hz, J2=2,1Hz, 1H), 3,29 (dd, Ji=ll,0Hz, 25 J2=3,73Hz, 1H) , 4,19-4,30 (m, 2H), 4,52 (brm, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,47 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (s, 2H).
Bereiding 42 cr^o 1025839- ^ 326 (R)-2-Ethyl-4-jood-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester 5 De titelverbinding werd bereid met gebruik van de al gemene procedure beschreven door D.H.R. Barton c.s. (Te-trahedron Letters 1983, 24, blz.1605). Aan een oplossing van jodium (3,0 g, 9,1 mmol) in anhydrisch tetrahydrofuran (30 ml) werd onder stikstof langzaam een oplossing van 10 1,1,3,3-tetramethylguanidine (63,7 mmol, 8 ml) in anhy drisch tetrahydrofuran (30 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 10 min bij kamertemperatuur geroerd voorafgaand aan toevoeging van {R)-2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Berei-15 ding 6, 9,1 mmol, 3 g) in tetrahydrofuran (30 ml). Na 15 min werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en het residu werd onder stikstof 90 min op 85°C verhit. Het residu werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met 2N zoutzuur, waterige natriumsulfietoplossing (2,5%), verzadigde 20 natriumwaterstofcarbonaatoplossing en gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie op silicagel onder elutie met hexa-nen/ethylacetaat van 19:1 tot 85:15 waardoor de titelverbinding werd verkregen als een gele vaste stof (2,8 g, 25 72%) .
MS: 426,3 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCls) δ 7,69 (brs, 1H) , 7,61 (brd,J= 8,14Hz, 1H), 7,49 (brd, J=8,14Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,64Hz, 1H) , 4,87 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,50 (m, 1H) , 30 1,38 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,47Hz, 3H) .
Voorbeeld 430 1025839- 327 uTT 4
FuO^01·
5 O^P
^CH, (RS,RS) en (RS,SR)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 Aan een oplossing van (RS)-2-ethyl-4-jood-6- trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (8,14 mg, 1,91 mmol, bereid zoals boven beschreven voor het (R)-isomeer, behoudens dat racemisch uitgangsmateriaal werd gebruikt) in anhydrisch tetrahydrofuran (4 ml) werd onder 15 stikstof bij -78°C druppelsgewijs n-butyllithium (2,5M in hexanen, 2,87 mmol, 1,15 ml) toegevoegd. Na 5 min werd druppelsgewijs 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyde toegevoegd. Na 45 min bij -78°C liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en na 1 uur werd water toegevoegd.
20 Het mengsel werd aangezuurd door toevoegen van 2N zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met water, gedroogd boven anhydrisch natri-umsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silicagel onder elutie met 25 dichloormethaan waardoor de titelverbindingen werden verkregen als een mengsel van diastereoisomeren (60 mg).
MS: 540,3 [M-H]+ gevonden
Voorbeeld 431 30 t*f ^ ML f 1025 839- TAA^ 0^0 i_ _ 328 (RS,RS) en (£S,Sfi)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-5 carbonzure ethylester
Aart een oplossing van het diastereoisomerenmengsel (RS,RS) en (RS,SR)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 430, 32 mg, 0,059 mmol) 10 in dimethylsulfoxide (3 ml) werd onder stikstof gepoederd kaliumhydroxide (0,236 mmol, 13 mg) toegevoegd, onmiddellijk gevolgd door joodmethaan (0,118 mmol, 7,4 μΐ)· Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan verdund met 2N zoutzuur. Het mengsel werd geëxtraheerd met 15 ethylacetaat, de organische lag werd gewassen met water en verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven anhy-drisch natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie op silicagel onder elutie met hexanen, dan hexanen/ethylacetaat 19:1 20 dan 9:1 dan 85:5 waardoor de titelverbinding (13 mg) werd verkregen als een mengsel van diastereoisomeren.
Voorbeeld 432 25 ολ'"' ^CH3 30 (RS)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-ethyl-6- trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van het diastereoisomerenmengsel (RSfRS) en (RS,SR)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)- 1025839- 329 hydroxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 430, 11 mg, 0,020 mmol) in anhydrische diethylether (1 ml) werd mangaan(IV)oxide (22 mg, geactiveerd, -85%, Aldrich Chemical Company, Mil-5 waukee, WI) toegevoegd. De suspensie werd 90 min bij kamertemperatuur geroerd. Een tweede portie mangaan(IV)oxide (20 mg) werd toegevoegd en het roeren werd nog 1 uur voortgezet aleer een derde portie mangaan(IV)-oxide (30 mg) werd toegevoegd. Na.10 min werd de vaste stof verwij-10 derd door filtreren door Celite®, het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gechromatogra-feerd op Baker Silica Gel (1 g, 40 pm)(J.T. Baker, Phil-lipsburg, N.J.) onder elutie met hexanen, dan hexa-nen/ethylacetaat 19:1 dan 9:1 dan 85:5 dan 4:1 waardoor de 15 titelverbinding (6,6 mg) werd verkregen.
MS: 440,3 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDCI3) δ 8,27 (s, 2H) , 7,79 (brd, J= 8,3Hz, 1H), 7,77 (brs, 1H), 7,57 (brd, J=8,3Hz, 1H), 6,56 (d, J=6,64Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 20 1,55 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,47Hz, 3H) .
Voorbeelden 433 en 434
FSlF
X0 25 JUH^ ö^o (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 30 1025839-
330 F F
k (S,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycarbonyl-10 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (RS,RS,SR)- 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 7) 15 werd gescheiden op een Pirkle Covalent (S,S)Whelk-0 1 kolom (Regis Technologies, Ine., Morton Grove, II)(5x25 cm) onder elutie met 100 ml/min met 5% ethanol/heptaan waardoor twee fracties werden verkregen:
Eerst eluerend: (S,S,R)~ 4-[(3,5-bis-trifluormethyl- 20 fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester MS: 585,2 [M+H]+ gevonden.
Tweede eluerend: (R,R,S)~ 4-[(3,5-bis-trifluormethyl- fenyl) -methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-25 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester MS: 586,2 [M+H]+ gevonden.
Voorbeelden 435~en 436 30 M&K* 0 (4 F iYf.
1025839- oA> 331 (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-carboxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-5 carbonzure ethylester
R/F
° 10
F
0^-0 k 15 (.R,.R,.R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-carboxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Een mengsel van (R,R,S)~ 4-[(3,5-bis-trifluormethyl- 20 fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 433, 98 mg, 0,167 mmol), waterig natriumhydroxide (IN, 1 ml, 1 mmol) en anhydrisch tetrahydrofuran (2,4 ml) werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd aleer 2N zoutzuur 25 werd toegevoegd tot zure pH. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat, de. organische oplossing werd gewassen met water (3x) en gedroogd boven anhydrisch natriumsul-faat.; Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gechromatografeerd op Baker Silica Gel (J.T.
30 Baker, Phillipsburg, N.J.) onder elutie met een hexanen-ethylacetaat gradiënt van 0% tot 80% ethylacetaat, waardoor de titelverbindingen werden verkregen: 1025839" 332
Eerst eluerend: (i?,.R,S)-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl- fenyl)-carboxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (67 mg); MS: 572,4 [M+H]+ gevonden.
5 1H-NMR (CDC13) δ 7,90 (s, 2H), 7,54 (m, 2H) , 7,46 (brs, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,08 (d, J=ll,2Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,05Hz, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,47Hz, 3H).
10 Tweede eluerend: {R,R,R)-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl- fenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester MS: 572,3 [M+H]+ gevonden.
Voorbeeld 437
15 vF
OH
rvXjcch, 20 j 0^0 ^ch3 (R,R) en (R,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-2- 25 hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,R)-4-[(3,5-bis-trif luormethyl-f enyl )-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester en 30 (R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxycarbonyl- methyl ]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeelden 3 en 4, gebruikt als het mengsel dat voor scheiding werd verkregen, 329 mg, 0,563 mmol) in 1025839' 333 anhydrisch tetrahydrofuran (6 ml) werd onder stikstof bij -40°C druppelsgewijs een oplossing van lithiumaluminiumhy-dride (1M in tetrahydrofuran, 845 μΐ, 0,845 mmol) toegevoegd. Na 30 min werd een overmaat ethylacetaat toegevoegd 5 om de reactie te stoppen en liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd geschud met wa-ter/ethylacetaat, de organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chro-10 matografie op silicagel onder elutie met hexanen, dan hexanen/ethylacetaat 9:1, dan 4:1, dan 7:3, waardoor de titelverbindingen als een mengsel van diastereoisomeren (243 mg) werden verkregen.
MS: 556,3 [M+H]+ gevonden 15 Voorbeeld 438
F F
ΧϊΧΧ/ρ f F cry ^ X i/ f i 20 O^'O^ 25 (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-carbam- oylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-car-bonzure ethylester
Een mengsel van {R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-carboxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-30 chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 435, 110 mg, 0,193 mmol) en thionylchloride (1 ml) werd onder stikstof 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd, dan werd de overmaat thionylchloride onder vacuüm verwijderd. Aan het residu 1025839 334 werd een oplossing van ammoniak in dioxaan (0,5M, 6 ml, 3 mmol) toegevoegd. Na 12 uur werd het mengsel verdund met ethylacetaat, gewassen met water (2x), en de organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, dan 5 onder vacuüm tot droog ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie op silicagel onder elutie met dichloormethaan/ethylacetaat 39:1, dan 19:1, waardoor de titelverbinding (103 mg) werd verkregen.
MS: 571,3 [M+H]+ gevonden 10 ^-NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,51 (m, 2H), 7,46 (brs, 1H), 5,80 (brs, 1H), 4,26 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H), 3,82 (d, J=10,79Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,06Hz, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,47Hz, 3H).
15 De twee volgende verbindingen werden bereid met een overeenkomstige procedure met gebruik van respectievelijk methylamine en dimethylamine in plaats van ammoniak:
Voorbeeld 439
20 γ-F
ν'' Λ
ni|JXF
25 ^ 'Ti cto k (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methylcarbam- 30 oyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-car- bonzure ethylester MS: 585,3 [M+H]+ gevonden
Voorbeeld 440 1025839- 335
*S<F
^n"h ri 0<^0 k 10 (R,R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-dimethylcarbam- oyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-car-bonzure ethylester MS: 599,3 [M+H]+ gevonden
Voorbeelden 441 en 442 15 ’-L·,
r F r- H»'"T N
20 kANA^ 25 (R,R,S)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 30 \ |)
F F
—O^0 1025839“ 336 (R,R,R) -4- [(3,5-Bis-trif luormethyl-fenyl) -cyanomethyl]-2-5 ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethyles-ter
Aan een oplossing van (R,.R,S)-4-[ (3,5-Bis-trifluor-methyl-fenyl)-carbamoylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 438, 30 10 mg, 0,053 mmol) in anhydrisch dichloormethaan (1 ml) werd (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxide (Bur-gess reagens, 37 mg, 0,157 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 72 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd, dan onder vacuüm ingedampt. Het ruwe product werd gezui-15 verd door chromatografie op silicagel onder elutie met hexanen, dan hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 9:1, waardoor de titelverbindingen werden verkregen:
Eerst eluerende verbinding: (R,.R,.R)-4-[ (3, 5-bis- trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6-trifluor- j 20 methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (8 mg); MS: 553,3 [M+H]+ gevonden; 1H-NMR (CDC13) δ 7,96 (s, 1H) , 7,90 (s, 2H) , 7,60 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 4,88 (d, J=3,32Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 25 1,63 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 1,27 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,47Hz, 3H).
Tweede eluerende verbinding: (R,R,S)-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-cyanomethyl]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (20 mg); 30 MS: 553,3 [M+H]+ gevonden; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 2H) , 7,59 (brs, 1H), 7,57 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) , 4,27 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1025839- 337 1H), 1,55 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,47Hz, 3H), 1,27 (m, 1H), 0,79 (t, J=7,47Hz, 3H).
Bereiding 43 (R)-4-Broom-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chin-5 oline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,S)-2-ethyl-4-hydroxy-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 13, 3,29 g, 10,37 mmol) in dichloormethaan (25 ml) werd bij kamertemperatuur onder stikstof pyridine 10 (1,58 ml toegevoegd, druppelsgewijs gevolgd door een op lossing van fosfor(III)bromide (1,1 ml) in dichloormethaan. Het mengsel werd 15 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische laag werd gewassen met verzadigde nariumwater-15 stofcarbonaatoplossing (2x15 ml), gedroogd boven anhy- drisch natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt verwijderd onder verlaagde druk waardoor de titelverbinding wordt verkregen als een gele olie (3,79 g) die een ongeveer 5:1 mengsel van diastereoisomeren bevat en een variabele hoe-20 veelheid {R)-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chin-oline-l-carbonzure ethylester, gevormd door verwijdering van broomwaterstof. Het ruwe bromide werd direct gebruikt zonder verdere zuivering of in een koelkast bewaard om verdere ontleding te voorkomen.
25 MS: 379,381 [M]+ gevonden (GC-MS).
Voorbeelden 443 en 444
Cl P N^jJOkc|
-O
1025839" 338 (R,R,R)-4-[Cyano-(3,5-dichloorfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-5 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Cl 10 AJUl^n >° r° 15 (R,R,S)-4-[Cyano-(3,5-dichloorfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 20 ethylester
Aan een oplossing van 3,5-dichloorfenylacetonitril (134 mg, 0,72 mmol, bereid volgens de procedure als beschreven in WO 00/58292) in anhydrisch N,N-dimethylformamide (1 ml) werd natriumhydride (60% minerale 25 oliedispersie, 0,925 mmol, 37 mg) toegevoegd en het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van {R)-4-broom-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Bereiding 43, 250 mg, isomerenmengsel zoals boven bereid) in anhydrisch N,N-30 dimethylformamide (1,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 5 min bij kamertemperatuur geroerd. Water werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3x20 ml) en het organische extract werd verdund met hep- 1025839- 339 taan en tot droog ingedampt, waardoor het ruwe product werd verkregen als een gele olie (-400 mg). Een eerste zuivering werd tot stand gebracht door zuiveren door chro-matografie op silica gel onder elutie met hexanen/ethyl-5 acetaat 9:1. Fractie, die de titelverbindingen bevatte werden verder gezuiverd met gebruik van radiale chromato-grafie (Chrömatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA) met een 2 mm silica rotor onder elutie met hexa-nen/ethylacetaat 9:1, waardoor de titelverbindingen werden 10 verkregen.
Eerst eluerende verbinding: (R,R,R)-4-[cyano(3,5-dichloorfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (5 mg); 15 XH-NMR (CDCI3) δ 7,59 (s, 2H), 7,54 (s, 1H) , 7,43 (t, J=1,95Hz, 1H), 7,35 (d, J=l,95Hz, 2H), 4,69 (d, J=3,52Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,22 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,03Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,42Hz, 3H).
20 Tweede eluerende verbinding: (R,R,S)-4-[cyano-(3,5-dichloorfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (5 mg); MS: 485,2 [M+H]+ gevonden; 25 1H-NMR (CDCI3) δ 7,59 (s, 1H) , 7,55 (s, 2H), 7,42 (t, J=l,66Hz, 1H), 7,33 (d, J=l,66Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,01 (d, J=9,13Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,47Hz, 3H) , 1,16 (m, 1H), 0,78 (t, J=7,47Hz, 3H) .
30 Voorbeeld 445 102583§= 340
d^O
(R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethylfenyi)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-10 1-carbonzuré ethylester
Een oplossing van [R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 435, 33 mg, 0,058 mmol) in anhydrische ethanol (5 15 ml) die geconcentreerd zwavelzuur (4 druppels) bevat, werd 18 uur onder terugvloeiing onder vacuüm verwarmd. Het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat, de organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven anhy-drisch natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het resi-20 du werd gezuiverd door chromatografie op silica gel onder èlutie met hexanen, dan een hexanen/ethylacetaat gradiënt van 9:1 tot 4:6, waardoor de titelverbinding (17,5 mg) werd verkregen als een gom.
MS: 600,6 [M+H]+ gevonden.
25 1H-NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H), 7,44 (brs, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,01 (d, J=ll,62Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,06Hz, 3H), 1,27 (t, J=7,06Hz, 3H), 0,70 (t, J=7,47Hz, 30 3H) .
Voorbeeld 446 102583Sh 341 ρ'ύ4 s Λ (R)-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-2-ethyl-6-trifluor-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10 Aan een oplossing van (R,R)-4-[(3,5-bistrifluor- methylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester en {R,S)~4-[(3,5-bistrifluor-methylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethyles-15 ter (Voorbeelden 3 en 4, gebruikt als het voor scheiding verkregen mengsel, 148 mg, 0,253 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) werd onder stikstof waterige natriumhydroxideoplos-sing (1M, 250 μΐ, 0,25 mmol) toegevoegd. Na 72 uur roeren bij kamertemperatuur werd een aanvullende hoeveelheid wa-20 terige natriumhydroxideoplossing (1M, 100 μΐ, 0,1 mmol) toegevoegd. Na 72 uur werd het mengsel aangezuurd door toevoegen van 2N zoutzuur en geëxtraheerd met ethylace-taat. De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat, onder vacuüm ingedampt en het residu werd 25 gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met dichloormethaan/hexanen 1:1, dan 3:1, gevolgd door dichloormethaan, dan dichloormethaan/methanol 9:1, dan een hexanen/ethylacetaat gradiënt van 9:1 tot 4:6 waardoor de titelverbinding (4,5 mg) werd verkregen.
30 MS: 526,3 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,76 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,68 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (brs, 1H), 5,76 (d, J=5,81Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,27 (m, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3-,88 (m, 1H) , 1025839- 342 1,48 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,85 (t, J=7,47Hz, 3H).
5
Voorbeeld 447
10 if^F
XlZXs ff
F
15
A
k (R,R,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-2-20 hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluor-methylfenyl)- carboxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 25 435, 67 mg, 0,117 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd on der stikstof boraan-dimethylsulfide complex (22,2 μΐ, 0,234 mmol) toegevoegd. Na 24 uur werd natriumhydroxide (1M, 4 druppels) toegevoegd om de reactie te blussen en het mengsel werd 1 uur geroerd. Het mengsel werd aange-30 zuurd door toevoegen van 2N zoutzuur, 10 min geroerd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuüm ingedampt. Het ruwe 1025839- 343 product werd gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen, dan hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 9:1, dan 4:1,· dan 3:7 en tenslotte 2:3, waardoor de titelverbinding (54 mg) werd verkregen.
5 MS: 558,3 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDC13) δ 7,83 (s, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 7,60 (brs, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,82 (m,lH), 1,63 (brs, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,31 10 (t, J=7,05Hz, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,47Hz, 3H).
Bereiding 44
Methyl-(3,5-dichloor)fenylacetaat
Een mengsel van 3,5-dichloorfenylacetonitril (2 g, bereid volgens de procedure als beschreven in WO 15 00/58292), ethanol (25 ml, kaliumhydroxide (3,95 g) en wa ter (10 ml) werd 4 uur onder terugvloeiing verwarmd, dan tot droog ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen water (20 ml) en diethylether en de waterige laag werd aangezuurd tot pH 1 door toevoegen van geconcentreerd zoutzuur. 20 Het mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3x25 ml), de organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natrium-sulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het carbonzuur werd opgelost in methanol (20 ml) en trimethyisilyldiazomethaan (2M oplossing in hexanen, 30 ml, Aldrich Chemical Company, 25 Milwaukee, WI) werd langzaam toegevoegd. Na 1 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, het residu opgelost in diethylether, gewassen met waterige natriumcarbonaatop-lossing (2M), gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en tot droog ingedampt, waardoor de titelverbinding (2,1 g) 30 werd verkregen.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,27 (s, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H).
Voorbeelden 448, 449, 450 en 451 1025839“ 344
Cl _^>-0 (R,S,R)-4-[(3,5-Dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-10 carbonzure ethylester
Cl FO JUH ____ y=o x) 20 {R,R,S)-4-[(3,5-Dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l^-carbonzure ethylester 25 Cl
cu'C3ksJL
_^>=0 1025839" 345 (R,S,S)-4- ((3, 5-Dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 5
Cl 0 C|J N ï F>J 0 10 F"^ll 1 ^)=°
O
15 (R,R,R)-4-[(3,5-Dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 20 Aan een oplossing van methyl(3,5-dichloor)fenyl- acetaat (311 mg, 1,42 mmol) in anhydrisch N,N-dimethylformamide (3 ml) werd natriumhydride (60% minerale oliedispersie, 1,93 mmol, 77 mg) toegevoegd en het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing 25 van (R)-4-broom-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (490 mg, isomerenmeng-sel, Bereiding 43) in anhydrisch N,N-dimethylformamide (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 5 min bij kamertemperatuur geroerd. Water werd toegevoegd en het mengsel 30 werd geëxtraheerd met diethylether (3x20 ml) en het organische extract werd verdund met heptaan en tot droog ingedampt, waardoor het ruwe product werd verkregen als een gele olie (-460 mg). Zuivering werd tot stand gebracht 1025839- 346 door gebruik van radiale chromatografie (Chromatrön model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA) met een 4 mm si-lica gel rotor onder elutie met hexanen/ethylacetaat 9:1, en daarop volgend rechromatograferen van geschikte frac-5 ties onder elutie met dichloormethaan/hexanen 45:55, waardoor de titelverbindingen werden verkregen: (R,S,R)-4-[(3,5-dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (10 mg); 10 MS: 518,3 [M+H]+ gevonden; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,55 (brd, J=8,30Hz, 1H) , 7,49 (brd, J=8,30Hz, 1H), 7,48 (brs, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,56 (d, J=ll,62Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,47 15 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,74 (t, J=7,47Hz, 3H).
(R,R,S)-4-[(3,5-dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (24 mg); MS: 518,3 [M+H]+ gevonden; 20 XH-NMR (CDCI3) δ 7,52 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,35 (t, j J=1,66Hz, 1H), 7,32 (brs, 1H), 7,30 (d, J=l,66Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,78 (d, J=ll,61Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,91 25 (m, 1H), 0,72 (t, J=7,47Hz, 3H).
(R,S,S)-4-[(3,5-dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (29 mg); MS: 518,3 [M+H]+ gevonden; 30 1H-NMR (CDCI3) δ 7,43 (d, J=8,30Hz, 1H) , 7,36 (dd, J-8,30, 1,66Hz, 1H), 7,15 (t, J=l,66Hz, 1H), 6,88 (d, J=1,66Hz, 2H), 6,69 (brs, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (d, J=10,79Hz, 1H), 3,40 1025839" 347 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,34 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,47Hz, 3H).
(R,R,R)-4-[(3,5-dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-5 1-carbonzure ethylester (18 mg); MS: 518,3 [M+H]+ gevonden; 1H-NMR (CDC13) δ 7,51 (brd, J=8,59Hz, 1H) , 7,43 (brd, J=8,58Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,10 (brs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (d, 10 J=10,15Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,02Hz, 3H) , 0,83 (t, J=7,47Hz, 3H) .
Voorbeeld 452 15 >rxc' F >CO^ 0^0 20 (R,R,S)-4-[(3, 4-Dichloorfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-2-25 ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van methyl(3,4-dichloor)fenyl-acetaat (1,22 g, 5,57 mmol) in anhydrisch N,N-dimethyl-formamide (5 ml) werd natriumhydride (60% minerale olie-30 dispersie, 7 mmol, 280 mg) toegevoegd en het mengsel werd 5 min bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van (R)-4-broom-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (798 mg, isomerenmengsel, Berei- 1025839- ! 348 ι ding 43) in anhydrisch N,N-dimethylformamide (4 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Water werd toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd door toevoegen van 2N zoutzuur en dan geëxtraheerd 5 met dichloormethaan (3x) en het organische extract werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en tot droog ingedampt, waardoor een gele olie werd verkregen. Die werd opgelost in tetrahydrofuran (10 ml) en water (5 ml) en waterig natriumhydroxide (2N, 10 ml) werd toegevoegd. Het 10 mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan verdeeld tussen zoutzuur (0,1N) en dichloormethaan. Het organische extract werd gedroogd boven anhydrisch natriumsul-faat en tot droog ingedampt, waardoor een mengsel van car-bonzuren werd verkregen. Dit materiaal werd gezuiverd door 15 chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen/-ethylacetaat 5:1, dan 4:1. Fracties die het eerste elue-rende carbonzuur bevatten (met de gewenste R,R,R stereo-chemie) werden gecombineerd, onder vacuüm tot droog ingedampt en opgelost in methanol (25 ml). Trimethylsilyldia-20 zomethaan (2M oplossing in hexanen, Aldrich Chemical Com-pany, Milwaukee, WI) werd langzaam toegevoegd tot het bruisen ophield en een gele kleur aanbleef. Dat werd gelost door toevoegen van een kleine hoeveelheid azijnzuur, dan werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en het 25 residu werd gezuiverd door chomatografie op silica gel onder elutie met een hexanen/dichloormethaan gradiënt van 2:1 tot 1:2. Eindzuivering werd tot stand gebracht door gebruik van omgekeerde fase HPLC met gebruik van het Shi-madzu preparatieve HPLC systeem (Shimadzu Corporation, 30 Kyoto, Japan) onder elutie met een 30-100% acetonitril/-water/0,1% mierenzuur gradiënt op een 19x50 mm Waters Sym-metry Column (Waters Corp, Milford, MA) 8 min loop, 6 min gradiënt, 25 ml/min, door UV gestarte verzameling, waarge- 1025839- 349 nomen bij 210 nm. De productbevattende fracties werden tot droog ingedampt, waardoor de titelverbinding (75 mg) werd verkregen.
MS: 518,3 [M+H]+ gevonden; 5 1H-NMR (CDC13) δ 7,52 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,34 (brs, 1H), 7,25(dd, J=8,3, 2,49Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (d, J=ll,62Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,30 (t, 10 J=7,47Hz, 3H) , 0,90 (m, 1H), 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeeld 453 o Vf
x JT
HjC^O
15 ff F'COn O^O ^ 20 (R,S) en {R,R) (R,R)-4-[(2-Acetoxy-l-(3,5-bis-trifluor- methylfenyl)-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 25 Aan een oplossing van het diastereoisomerenmengsel (R,R) en (R,S)-4-[1-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 437, 57 mg, 0,102 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd onder stikstof triethylami- 30 ne (43 μΐ, 0,306 mmol) toegevoegd, gevolgd door acetyl-chloride (9 μΐ, 0,132 mmol). Na 3 uur werd het mengsel verdeeld tussen water en dichloormethaan, de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven anhydrisch natrium- 1025839- 350 sulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen, dan hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 9:1, dan 4:1, dan 3:7 en tenslotte 2:3, waardoor de titelverbinding werd 5 verkregen als een diastêreoisomeren (51 mg).
MS: 598,3 [M+H]+ gevonden.
Voorbeeld 454 10 cAo u ril kiAA/p 15 <Ao (R,R,S)-4-[2-Acetoxy-l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-20 1-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van {R,R,S)-4-[1-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 447, 50 mg, 0,0896 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd 25 onder stikstof triethylamine (37 μΐ, 0,269 mmol) toegevoegd, gevolgd door acetylchloride (8,3 μΐ, 0,116 mmol).
Na 30 min werd het mengsel verdeeld tussen water en di-chloormethaari, de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en onder vacuüm in-30 gedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 9:1, dan 4:1, waardoor de titelverbinding (41 mg) werd verkregen.
1025839- 351 MS: 600,4 [M+H]+ gevonden; 1H-NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,73 (s, 2H), 7,64 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H), 4,80 (dd, J=ll,62, 4,15Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5 4,20 (m, 1H), 3,72 (ddd, J=9,13, 9,13, 3,32Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeeld 455 10
N
cAo^ 20 (RrR,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-2-methoxy- ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,R,S)-4-[1-(3,5-bistrifluor-methylfenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-25 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 447, 20 mg, 0,035 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd onder stikstof natriumhydride (60% minerale oliedispersie, 0,043 mmol, 1,7 mg) toegevoegd, na 5 min gevolgd door joodmethaan (2 druppels). Na 16 uur roeren werden aanvul-30 lende hoeveelheden natriumhydride (2 mg) en joodmethaan (3 druppels) toegevoegd. Het mengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan verdund met ethylacetaat. Het mengsel werd gewassen met water, de organische laag werd 1025839- 352 afgescheiden, gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie op silica géi onder elutie met hexa-nen, dan hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 9:1, waardoor de 5 titelverbinding (19 mg) werd verkregen.
MS: 572,5 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,81 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H) , 7,61 (brs, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,27 (m, 1H) , 4,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,89 (dd, J=9, 96, 3,32Hz, 1H) , 3,74 (dd, J=9,13, 10 7,47Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,85 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,4 7Hz, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeeld 456
K .F
15
un F
20 >0 k (R,R,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-2-fluor-25 ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,R,S)-4-[1-(3,5-bistrifluor-methylfenyl)-2-hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 30 447, 20 mg, 0,035 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd on der stikstof diethylaminozwaveltrifluoride (47 μΐ, 0,358 mmol). Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, dan werd een aanvullende hoeveelheid diethylamino- 1025839" 353 zwaveltrifluoride (47 μΐ, 0,358 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd het mengsel verdeeld tussen water en dichloormethaan, de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven anhy-drisch natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het resi-5 du werd eerst gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen/ethylacetaat 19:1, dan 19:1, dan 9:1, en tenslotte gezuiverd door omgekeerde fase hplc met gebruik van het Shimadzu preparatieve HPLC systeem (Shi-madzu Corporation, Kyoto, Japan) onder elutie met een 30-10 100% acetonitril/water/0,1% mierenzuur gradiënt op een 19x50 mm Waters Symmetry Column (Waters Corp, Milford, MA) 8 min loop, 6 min gradiënt, 25 ml/min, UV gestarte verzameling, waargenomen bij 210 nm. De productbevattende fracties werden tot droog ingedampt, waardoor de titelverbin-15 ding (3 mg) werd verkregen.
MS: 560,3 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (s, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 7,55 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,93 (ddd, J=46,47, 9,96, 4,14Hz, 1H), 4,82 (ddd, J=46, 47, 9, 96, 6, 64Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,27 20 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeeld 457 25 NH2 Jv
F
30 1 cr'o k 1025 8 39~ 354 (R,R,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-2-amino-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluor-5 methylfenyl)-carbamoylméthyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeeld 438, 25 mg, 0,0438 inmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd onder stikstof boraan-dimethylsulfidecomplex (8,3 μΐ, 0,0876 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur op 70°C 10 verwarmd, dan verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische laag werd onder vacuüm tot droog ingedampt en het residu werd opgelost in diethylether en 2N zoutzuur (1 ml) werd toegevoegd. Na 24 uur werd het mengsel verdund met water, natriumcarbonaatoplossing toegevoegd, en het 15 mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuüm ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie op silica gel onder elutie met hexanen/ethylacetaat 3:1, dan ethylacetaat, 20 waardoor de titelverbinding (18,5 mg) werd verkregen.
MS: 557,4 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (s, 1H) , 7,77 (s, 2H) , 7,58 (brs, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (dd, J=13,28, 3,32Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,09 (dd, 25 J=13,28, 9,13Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,84 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeelden 458, 459, 460 en 461 CF, 30 I"
HoXkACF3 C02Et 1025839- 355 (R,S,S)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-2-5 ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester CF3 10 C02Et 15 {R,R,R)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester cf3
H \X
F3C>^J<H .
UL^Ma C02Et 25 (R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 30 ?f3 ho^XACF3 1025 8 39- C02Et 356 (R,S,R)-4-f(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-2-5 ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Deze verbindingen (eerder bereid in Voorbeelden 22, 23, 24 en 25) werden bereid in optisch verrijkte vorm door scheiding van het aangegeven overeenkomstige racemaat, of 10 een tussenproduct tijdens de synthese, met gebruik ven werkwijzen, die overeenkomen met de hierin beschrevene.
Voorbeelden 462, 463, 464 en 465 CF3 15 h2n-y^^cf3 F3Cs C02Et 20 Bereiding van [ (R,R,R) ] , [(J?,J?,S)], [(J?,S,S)] en [(R,S,R)]— 4 —(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Algemene procedure voor het bereiden van amineverbin-25 dingen: (j?,.R,.R)-4-(3, 5-bistrifluormethylfenyl) -hydroxy methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (0,527 g, 0,971 mmol, 1 eq) werd in een rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roer-staaf, gebracht. Methyleenchloride (20 ml) werd toege-30 voegd, gevolgd door toevoeging van triethylamine (0,456 ml, 3,37 mmol, 3,37 eq) en mesylchloride (0,150 ml, 1,94 mmol, 2,0 eq) bij kamertemperatuur en het reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. -Het reactiemengsel werd ge- 1025839- 357 blust met water, 4 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met 0,1M HC1, gevolgd door verzadigde bicarbonaatoplossing, en gedroogd boven natri-umsulfaat. De oplossing werd gefiltreerd, geconcentreerd 5 en onder hoog vacuüm gedroogd, waardoor [(R,R,R)]—4—[(3, 5— bistrifluormethylfenyl)-methaansulfonyloxy-methyl)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester (0,599 g, 99% opbrengst) werd verkregen als een witte vaste stof, MS (ES+) m/z=622 (M+l).
10 [(R,R,R)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methaan- sulfonyloxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,313 g, 0,504 mmol, 1 eq) werd in een rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf gebracht. DMF (12 ml) werd toegevoegd, ge-15 volgd door toevoegen van natriumazide (0,201 g, 0,310 mmol 6,1 eq). Het reactiemengsel werd 12 uur op 70°C verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund in 200 ml EtOAc en 4 keer gewassen met pekel en water. Het EtOAc werd verzameld, gedroogd boven natrium-20 sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het materiaal werd gezuiverd op een Biotage flash 40s waardoor [(R,R,S)]-4-[Azido-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,202 g, 71% opbrengst) werd ver-25 kregen.
[(R,R,S)]-4-[Azido-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,202 g, 0,356 mmol, 1 eq) werd in een rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf 30 en terugvloeikoeler, gebracht. NH4CO2H (0,226 g, 3,58 mol, 10,1 eq) en Pd/C (0,113 g, 0,107 mol, 0,30 eq) werden toegevoegd, gevolgd door toevoegen van een 2:1 oplossing van methanol en ethylacetaat (8,80 ml). Het reactiemengsel 1025839- 358 werd 2 uur onder te-rugvloeiing verwarmd en dan gefiltreerd door Celite®. Het filtraat werd geconcentreerd, maar niet tot droog, en verdeeld tussen ethylacetaat en waterige na-triumbicarbonaatoplossing. De organische laag werd verza-5 meld, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd op Biotage Flash 40 M waardoor de gewenste verbinding, [(R,R,S)]-4-[amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethyles-10 ter (0,162 g, 83% opbrengst) werd verkregen. MS (ES+) m/z=543 (M+l).
1H-NMR (CDC13) δ 0,82 (t, 3H) , 1,32 (t, 3H) , 1,34-1,57 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,66 15 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=543 (M+l)
Deze aanvullende verbindingen werden bereid met gebruik van overeenkomstige procedures als de hierin beschreven : 20 CF3 h2n f3cy 25 COzEt [(R,R,S)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzure ethylester; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,71 (t, 3H) , 1,00 (m, 1H) , 1,29 (t, 3H) , 1,33-1,52 (m, 2H), 1,67 (m, 1H & H20), 2,70 (m, 1H), 1025839- 359 4,15-4,31 (m, 3H), 4,47 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,91 (s, 1H).
MS (ES+) m/2=543 (M+l).
5 CF3 h2nJx^^cf3 IL JL, X___Me 10 C02Et 15 [(R,R,R)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-meth yl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1H-NMR (CDC13) δ 0,75 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 1,37-1,62 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 4,17-4,36 (m, 4H), 20 7,51 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H) .
MS (ES+) m/z=543 (M+l).
CF3 25 H fl h2n~J/^/^cf3
~ LaH
IL Jk >—✓ Me C02Et 30 [(R,S,R)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; 1025839- 360 1H-NMR (CDC13) δ 0,82 (t, 3H), 1,27 (t, 3H) , 1,40-1,64 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 4,09-4,27 (m, 3H), 5,07 (m, 1H), 7,55 (q, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,96 (s, 2H).
5 MS (ES+) m/z=543 (M+l).
Voorbeelden 466, 467, 468 en 469
De volgende verbindingen werden bereid met uitgangs- 10 materialen en procedures die overeenkomen met de hierin beschrevene, in het bijzonder in Voorbeelden 18, 19 en 456.
cf3 15 F'-p^^CF3
p3CV^V^H
C02Et 20 [(R,S,R)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl) -fluor- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (s, 1H) , 7,83 (s, 2H) , 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,91 (dd, 25 1H), 2,08 (m, 1H), 1,51 (m, 3H), 1,27 (t, 3H), 0,80 (t, 3H) .
MS: 546,3 [M+H]+ gevonden.
CF3 30 H \\ F^^^XFa
Lh C02Et 1025839- 361 [(R,S,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-fluor-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 5 1H-NMR (CDC13) δ 7,96 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,76 (s, 1H), 7,55 (s, t, 2H), 5,86 (dd, J=9,13Hz, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 0,77 (t, 3H).
MS: 546,4 [M+H]+ gevonden.
10 f3 fJAAcf3 15 C02Et [(R,R,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-fluor-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-car-bonzure ethylester 20 1H-NMR (CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,65 (dd, J=7,88Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) .
25 MS: 546,3 [M+H]+ gevonden.
CF3 hJ^J) F^t^^-CFs 30 FsCw^h C02Et 11 025 8 39“ 362 [{R,R,R)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-fluor-me-thyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester XH-NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 1H) , 7,63 (s, d, 3H) , 7,52 5 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,58 (dd, J=7,47, 1H), 4,42. (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 0,79 (t, 3H).
MS: 546,3 [M+H]+ gevonden.
Voorbeelden 470, 471, 472 en 473 10 De volgende verbindingen werden bereid met uitgangs materialen en procedures die overeenkomen met de hierin beschrevene, zoals weergegeven in Schema 2, waarbij de toevoeging van een geschikt organometallisch derivaat, zoals magnesium of lithium derivaat, bereid uit een verbin-15 ding alkyl-hal, waarin hal staat voor een chloor, broom of joodatoom, aan XXV bereide verbindingen, weergegeven in voorbeelden 470, 471, 472 en 473.
[(R,R), (S,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)}-6-trifluormethyl-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-20 zure ethylester (0,015 g, 0,028 mmol) werd in een kleine rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht en opgelost in 0,50 ml tetrahydrofuran. Methylmag-nesiumbromideoplossing (0,028 ml 3,OM in diethylether werd bij kamertemperatuur aan het reactiemengsel toegevoegd en 25 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd dan geblust met verzadigde ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd in ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de gewenste producten werden verkregen 30 als een ruwe olie. De alcohol diastereomeren werden gescheiden door silica gel chromatografie waardoor (R,R,R)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure 1025839“ 363 ethylester en (R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester werden verkregen.
5 f3 CF3
m OHM
Me^l^^Cp3 Me^X^^CF3
FsC^J^H
10 kANA^Me C02Et COjEt 15 [{R,R,R),(R,R,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1- hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Eerst eluerende verbinding: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,86 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,3 (m, 20 2H), 4,18 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,5-1,63 (m, 4H), 1,24-1,45 (m, 5H), 0,70 (t, 3H).
MS: 588,3 [M+H]+ gevonden.
Tweede eluerende verbinding: XH-NMR (CDC13) δ 7,76 (m, 25 3H), 7,53 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,91 (brs, 1H), 1,62-1,74 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 5H), 0,77 (t, 3H).
MS: 588,3 [M+H]+ gevonden.
30 ?F> f3
OhMI ?ΗΓ 1
1025 8 39- i0jE’ C°2H
364 [(R,S,R), (R,S,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-5 chinoline-l-carbonzure ethylester
Eerst eluerende verbinding: 1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) , 0,70 (t, 3H).
10 MS: 556,2 [M+H]+ gevonden.
Tweede eluerende verbinding: 1H-NMR (CDC13) δ 8,0 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (brs, 1H), 7,40 (dd, 2H), 4,4 (brm, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,05 (d, 1H) , 2,55 (brm, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 15 0, 90 (t, 3H) .
MS: 558,3 [M+H]+ gevonden.
Voorbeelden 474 en 475
De volgende verbindingen werden bereid met uitgangsmaterialen en procedures die overeenkomen met die beschre-20 ven in bovenstaand Schema 1, in het bijzonder in Voorbeeld 2.
CF3 cf3 π OHl JL 1
MeO'^S^^^CF3 25 Me°Y^Ti Μθ°Ύ"Υί
MeO'^Xii^s‘N'^NMe C02Et COzEt i [(R,R), (R,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-30 hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Diastereomeer 1: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (s, 2H), 7,73 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,20 (brm, 1H), 4,40 1025839- 365 (brs, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (brm, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,09 (d, 3H).
MS: 578,5 [M+H]+ gevonden.
Diastereomeer 2: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,18 (s, 2H), 7,87 5 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,65 (brs, 1H), 5,15 (brs, 1H), 4,31 (brm, 1H), 4,20 (brm, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,09 (d, 3H).
MS: 578,6 [M+H]+ gevonden.
Voorbeelden 476 en 477 10 De volgende verbindingen werden bereid met uitgangs materialen en procedures die overeenkomen met die beschreven in bovenstaand Schema 1, in het bijzonder in Voorbeelden 7 en 8.
CF3
15 jlohJ^JL
“IXÏ C02Et 20 [{R,S,R), (R,S,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydróxy-methoxycarbonyl-methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Eerst eluerende: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,18 (s, 2H), 7,88 25 (s, 1H), 7,03 (brs, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,21-1,30 (t, m, 4H), 1,09 (d, 3H).
MS: 580,6 [M+H]+ gevonden.
Tweede eluerende: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,25 (s, 2H), 7,84 30 (s, 1H), 6,92 (brs, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H) , 3,40 (s, 3H), 2,03 (m, 2), 1,55 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,09 (d, 3H) .
1025839- 366 MS: 580,5 [M+H]+ gevonden.
Voorbeelden 478 en 479
De volgende verbindingen werden bereid met uitgangsmaterialen en procedures die overeenkomen met de hierboven 5 beschrevene, in het bijzonder in Voorbeelden 448, 449, 450 en 451.
[[R,R,R),(R,R,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methoxycarbonyl-methyl]-6,7-dimethoxy-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 10
«A 1 F
°"Τ/:ϊ5ίΙ
HaC O^O^CHa 1H-NMR (CDC13) δ 7,97 (s, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,0 (brs, 20 1H), 6,20 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,270 (d, 3H) .
MS: 564,5 [M+H]+ gevonden.
25
h3c T
30 Λ I J 1 h3c JL “ o^o^ch3 1025839“ 367 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (s, 3H) , 7,03 (brs, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 1H) , 3,98 (d, 1H), 3,860 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (t, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,30 5 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,80 (m, 1H).
MS: 564,4 [M+H]+ gevonden.
Voorbeeld 480
De volgende verbinding werd bereid met uitgangsmaterialen en procedures die overeenkomen met de hierboven be-10 schrevene, in het bijzonder in Voorbeelden 470, 471, 472 en 473.
[ , (R,R,S) ] -4- [ (3,5-bistrifluormethylfenyl) -1- hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,079 g, 0,142 mmol) 15 werd in een kleine rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht en opgelost in 1,5 ml anhydri-sche chloroform. Aan deze reactieoplossing werden 2,6-di-tert.butyl-4-methylpyridine (0,117 g, 0,568 mmol) en thio-nylchloride 0,051 g, 0,425 mmol) toegevoegd en vier uur 20 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met water en geëxtraheerd in methyleenchloride. De organische laag werd gewassen met 0,1N HC1, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor ((R,R,R) r (RfR,S)]-4-(1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-25 chloor-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester werd verkregen als een olie, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
[(R,R,R), (R,R,S)]-4-[1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-1-chloor-ethyl]-2-ethyl-6-trifluórmethyl-3,4-dihydro-2H-30 chinoline-l-carbonzure ethylester (0,085 g, 0,142 mmol) werd in een kleine rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf, gebracht en opgelost in 0,48 ml THF. Aan deze oplossing werd ijsazijn (0,48 mmol), HC1 (Ö,80 mmol) 1025839- 368 en zinkstof (0,093 g, 1,42 rranol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd drie uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met water en drie keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewas-5 sen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor (R,R)-4-[1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-vinyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester werd verkregen als een olie.
10 (R,R)-4-[1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-vinyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester (15 mg) werd in een kleine rondbodemkolf gebracht en opgelost in 10 ml 10% Pd/C. Het reactiemengsel werd 12 uur bij 3,15 kg/cm2 (45 psi) gehydrogeneerd. Het 15 reactiemengsel werd dan gefiltreerd door Celite® en gewassen met methanol. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door silica gel chromatografie, waardoor (R,R,R), (R,R,S)-4-[1-(3,5-bistrifluor-methylfenyl)-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l- 20 carbonzure ethylester werd verkregen in 66% opbrengst.
Vf y _ Lhvf
25 T I I F
3 o^0 >
H3C
30 [{R,S,R), (R,S,S)]-4-[1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester 1025839- 369 1H-NMR (CDCI3) δ 7,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,59 (dd, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,58 (dd, J=7,47, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 0,72 (t, 3H).
5 MS: 542,3 [M+H]+ gevonden.
Voorbeeld 481 (Stereoisomeren van Voorbeelden 462, 463, 464 en 465 10 Ρ
H2N
15 C02Et [(S,R,S)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 20 1-carbon-zure ethylester; [(S,S,S)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-1-carbon-zure ethylester; [ {S/R,R) ] -4- [Amino- (3, 5-bistrif luormethylfenyl) - 25 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-1-carbon-zure ethylester; []-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbon-zure ethylester; 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.
De bovenstaande stereoisomeren van Voorbeelden 462, 463, 464 en 465 zijn verondersteld, en kunnen worden be 1025839- 370 reid in optisch verrijkte vorm door scheiden van het aangegeven overeenkomstige racemaat of een tussenproduct tijdens zijn synthese, met gebruik van werkwijzen die overeenkomen met de hierin beschrevene.
5 Voorbeelden 482 en 483
P P
10 F kXX
O^o k [(R,R)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydroxy-15 methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester; [(R,S)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-hydroxy-methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zure ethylester 20 Het mengsel van twee diqstereoisomeren (Voorbeeld 2, 1,0 g) werd gechromatografeerd op silica (Flash 40M kolom, Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) onder elutie met een methyleenchloride-hexanen gradiënt van 2:3 tot 4:1, waardoor de titelverbindingen werden verkregen als witte 25 vaste stoffen.
Eerst eluerend diastereoisomeer (4a stereochemie niet bepaald) : MS: 597,9 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,67 (s, 30 1H), 7,65 (d, J=8,30Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,30; 1,66Hz, 1H), 5,97 (d, J=6,64Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,64Hz, 3H).
1025839- 371
Tweede eluerend diastereoisomeer (4a stereochemie niet bepaald) : MS: 597,9 [M+H]+ gevonden.
1H-NMR (CDCla) δ 8,16 (s, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,65 (d, 5 J=8,30Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,30; 1,66Hz, 1H), 5,82 (d, J=6,42Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H) , 1,33 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeeld 484 10 CF3 A«, 15
cAoEI
[(R,R)]-4-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-2-ethyl-6-20 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,R,R)]-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methaan-sulfonyloxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,045 mmol, 0,0278 25 g) werd in een 5 ml reactiekolf gebracht. Daaraan werd 1,3 ml DMF, gevolgd door natriumboorhydride (0,526 mmól, 0,019 g) toegevoegd. Het reactiemengsel werd twaalf uur op 85°C verwarmd. Het reactiemengsel werd dan verdund met ethyla-cetaat en gewassen met een waterige pekeloplossing. De or-30 ganische laag werd verzameld, gedroogd boven natriumsul-faat, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd gezuiverd met silicagel chromatogra-fie, waardoor 18,5 g gewenst product (R,R)-4-(3,5-bistri- 1025839- 372 fluormethylbenzyl)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester in een opbrengst van 78% werd verkregen.
1H-NMR (CDCI3) : 0,80 ppm (t, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,29 5 (t, 3H), 1,41-1,62 (m, 2H & H20), 2,16 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,64 (d, 1H), 4,15-4,32 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,70 (s, 2H) , 7,80 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z=528 (M+l).
Voorbeeld 485 10 cf3 Η H [ft Me" 15 XXX^ Ö^OEt (R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-20 methylaminomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester [(R,R,S)]-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (0,193 g, 0,357 mmol) werd in een 25 afgesloten buis gebracht, die 7 ml ethylformiaat bevatte. De buis werd afgedicht en twaalf uur op 100°C verwarmd.
Het reactiemengsel werd dan geconcentreerd en gezuiverd met silicagel chromatografie waardoor 0,165 g formamide werd verkregen in een opbrengst van 81%. Het product werd 30 dan in een rondbodemkolf, voorzien van een magnetische roerstaaf gebracht en opgelost in 7,3 ml tolueen. Aan deze oplossing werd 2,92 ml boraan-methylsulfide complex in tolueen (2,OM) toegevoegd. Een terugvloeikoeler werd op de 1025839- 373 kolf geplaatst en het reactiemengsel werd twaalf uur op 74°C verwarmd. Het reactiemengsel werd dan geblust met methanol en enige druppels HC1. Dat reactiemengsel werd dan 1 uur verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het 5 reactiemengsel geblust met waterig NaHC03 en 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven natriumsulfaat, en tot droog geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd met silicagel chro-matografie, waardoor {R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethylfen-10 yl)-methylaminomethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester in een opbrengst van 41% werd verkregen.
1H-NMR (CDC13) : 0,81 ppm (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 1,36- 1,52 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 15 3,99 (d, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 3H), 7,72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=557 (M+l).
Voorbeelden 486-499
Deze verbindingen werden bereid uit geschikte uit-20 gangsmaterialen en procedures die overeenkomen met die beschreven in Voorbeelden 9, 10, 433, 434, 438, 443, 444, 452, 454, 457 en algemeen beschreven in Schema 2. De geschikt gesubstitueerde broomtussenproducten, aangeduid als formule XVII in Schema 2 werden bereid met gebruik van 25 procedures, beschreven door Matsugi in Tetrahedron Lett. 2000, 41, blz.8523 en Hardy in US-A-6;288.075.
Voorbeeld 486 CF3 30 Ινώ- 1025830- 374 {RS,RS,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-5 carbonyl-methyl]-6-fluor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 535 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ 0,87 (m, 1H) , 1,04 (d, 3H) , 1,25 (m, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,76 (s, 10 3H), 3,92 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,85 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) .
Voorbeeld 487 15 f3
XvXX
20 0^0 (R,R,S)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl ]-6-fluor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinol-25 ine-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 535 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (m, 1H) , 1,04 (d, 3H) , 1,26 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,82 (dd, 30 1H), 6,95 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,87 (s, 1H) .
Voorbeeld 488 1025839- 375 CF3 5 N° UT CFi 0^0 10 (S,S,R)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-6-fluor-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinol-15 ine-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 535 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ 0,83 (m, 1H) , 1,04 (d, 3H) , 1,26 (m, 3H) , 1,32 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,82 (dd, 20 1H), 6,95 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,87 (s, 1H) .
Voorbeeld 489 CF3
25 ? tijML
0^0 30 1025839“ 376 {RS,RS,RS)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-6-fluor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 535 (M+) 5 ^-NMR (CDC13) δ 0,87 (m, 1H) , 1,17 (d, 3H) , 1,26 (m, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (s, 2H) .
10 Voorbeeld 490 cf3 o γ"ι1 u νΧΛ H2N CF3 L''**
15 OCX
0^0 20 {R,R,S)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-carbamoyl- methyl]-6-fluor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 520 (M+) ^-NMR (CDC13) δ 0,85 (m, 1H) , 1,05 (d, 3H) , 1,25 (d, 25 3H), 1,30 (d, 3H), 1,64 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,71 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,53 (bs, 1H), 5,78 (bs, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,87 (s, 1H) .
Voorbeeld 491 CF3
30 T
ρχχχ 3 1025839' 0^Χ 377 5 (RS,RS,RS)-4-[(3,5-Bistrifluorraethylfenyl)-cyano-me- thyl]-6-fluor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 503 (MH+) 1H-NMR (CDC13) δ 1,19 (d, 3H), 1,24 (d, 3H) , 1,28 (d, 10 3H), 1,45 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,06 (bs, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,96 (s, 1H).
Voorbeeld 492 CF3 15 .
XvJÜL
"°'l>r'CF3
F3Cvr^Y-V
cXo 20 xk (RS,RS,SR)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-25 chinoline-l-carbonzure isopropylester GCMS (EI): 585 (M+) XH-NMR (CDCI3) δ 0,91 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H) , 1,29 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,38 (s, 30 1H), 7,55 (m, 2H), 7,88 (bs, 3H).
Voorbeeld 493 1025839- 378 cf3 jTjl 5 F3CX$I CF3 o^o xk 10 {RS,RS,RS)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-15 chinoline-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 585 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ 1,22 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) , 1,33 (d, 3H), 1,39 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) , 4,27 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,08 (s, 20 1H), 7,43 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93 (s, 2H) .
Voorbeeld 494 CF3
25 ahJUL
H2N
O^O
30 /k 1025839- 379 (RS,RS,SR)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-carbamoyl-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 571 (MH+) 5 1H-NMR (CDC13) δ 0,91 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,54 (bs, 1H), 5,82 (bs, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (s, 3H) .
10 Voorbeeld 495 CF3
aeJUL
H!N UT Cfl
15 XXX
ö^o /k 20 (R,R,S)-4-[(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-carbamoyl- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 571 (MH+) XH-NMR (CDCI3) δ 0,87 (m, 1H), 1,09 (d, 3H) , 1,26 (d, 25 3H), 1,33 (d, 3H) , 1,69 (m, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 5,99 (bs, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,88 (s, 3H) .
Voorbeeld 496 ™ CF, 30 T 3
XXX
f=c^J<h 1025839“ 380 5 (S,S,.R) -4- [ (3,5-bistrifluormethylfenyl) -carbamoyl-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 571 (MH+) 10 1H-NMR (CDCls) δ 0,87 (m, 1H) , 1,08 (d, 3H) , 1,26 (d, 3H) , 1,32 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 3,44 (t, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,69 (bs, 1H), 6,01 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,87 (s, 1H).
15 Voorbeeld 497 CF3 20 XjC j.
Ö^'O
25 (RS,RS,SR)-4-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)-carbamoyl- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester LCMS <ESI+): 571 (MH+) 1H-NMR (CDCI3) δ 0,87 (m, 1H) , 1,18 (d, 3H) , 1,24 (d, 30 3H), 1,28 (d, 3H), 2,54 (m, 1H) , 3,37 (t, 1H) , 4,00 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,02 (bs, 1H), 6,33 (bs, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).
1025839’ 381
Voorbeeld 498 CF3
5 hJTjL
H2N*^K>^CF3 0^0 10 ^ (RS,RS,SR)-4-[2-Amino-l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-15 ethyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinol-ine-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 557 {MH+) 1H-NMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H) , 1,04 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,75 (t, 1H), 3,11 (m, 20 1H), 3,46 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,77 (s, 2H), 7,84 (s, 1H).
Voorbeeld 499 o. cf3 Λ·ςύ.„ 30 1025839' 382 (RS,RS,SR)-4-[2-Acetylamino-l-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-ethyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure isopropylester LCMS (ESI+): 599 (MH+) 5 1H-NMR (CDC13) δ 0,78 (m, 1H) , 1,04 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 3,01 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4,37 (xn, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,40 (ra, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
10 Voorbeelden 500 en 501
F
fJ H^/h 15 fVA f 20 (R,S,R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxy- carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dhydro-2H-chinoline-l-carbonzurè ethylester fIf 25 1 rii
F (F F
30 1025839- 383 [R,S,S) -4- [ (3/ 5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
Aan een oplossing van (3,5-bis-(trifluormethylfenyl)-5 azijnzure methylester (1,41 g, 4,93 mmol) in anhydrisch N,N-dimethylformamide (3 ml) werd natriumhydride (60% minerale olie dispersie, 6,55 mmol, 262 mg) toegevoegd en het mengsel werd 60 min bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van (R)-4-chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-",' -10 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (1,10 g, 3,28 mmol, isomerenmengsel, Bereiding 14) in anhydrisch N,N-dimethyl-formamide (1,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 15 diethyl ether (3x50 ml) en het organische extract werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waardoor het ruwe product werd verkregen als een gele olie (~2 g). Zuivering werd verkregen met gebruik van radiale chromatografie (Chroma-20 tron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA) met een 4 mm silicagel rotor onder elutie met hexa-nen:ethylacetaat 9:1, waardoor de titelverbindingen werden verkregen: (R,S,R)-4-[(3, 5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-25 methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (eerst elue-rende diastereoisomeer) MS: 586,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,90 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,59 (d, 30 J=8,30Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,30Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,39- 4,27 (m, 2H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,78 (d, J=ll,61Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,76 (ddd, J=14,10; 8,30; 3,30Hz, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,57-1, 50 (m, 1H) , 1,48- 1025839- 384 1.40 (m, 1H), 1,35 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,73 (t, J=7,47Hz, 3H) .
(R,S,S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorinethyl-fenyl) -methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-5 chinoline-l-carbonzure ethylester (536 mg, tweede elueren-de diastereoisomeer) MS: 586,0 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (s, 1H) , 7,42 (d, J=8,30Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,30; 1,66Hz, 1H), 6,47 (d, 10 J=l,66Hz, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,83 (d, J=ll,61Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (ddd, J= 11,61; 4,98; 2,49Hz, 1H), 2,44 (ddd, J=14,ll; 8,30; 2,4 9Hz, 1H), 1,81 (ddd, J=14,10; 8,30; 4,98Hz, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,85 (t, 15 J=7,47Hz, 3H).
Voorbeelden 502 en 503 OH
20
F
O^O
k 25
(R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-carboxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester P F
30 F
O^'O
1025839- ^ 385 5 (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-carboxy- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester
Een mengsel van (R,5,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl) -methoxycarbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-10 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voor beeld 501, 100 mg, 0,171 mmol), waterig natriumhydroxide (2N, 0,512 ml, 1,024 mmol) en anhydrisch tetrahydrofuran (2 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd voor dat 2N zoutzuur (1,5 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 15 verdund met acetonitril en onder vacuüm tot droog ingedampt waardoor het ruwe product werd verkregen als een olie (128 mg). Zuivering werd verkregen met gebruik van radiale chromatografie (Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA) met een 4 mm silicagel rotor on-20 der elutie met hexanen:ethylacetaat 55:45 waardoor de ti-telverbindingen werden verkregen:
Eerst eluerend: (R,S,R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- fenyl) -carboxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (14 mg); 25 1H-NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,55 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,80 (d, J=10,79Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,32 (t, J=7,47Hz, 3H) , 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H).
30 Tweede eluerend: (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- fenyl) -carboxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (32 mg) 1025839- 386 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,51 (brs, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,85 (d, J=10,79Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,81. (m, 1H), 1,63 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,31 (t, J=7,47 5 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,47Hz, 3H).
Voorbeelden 504 en 505
10 'V-F
Th rii k' F p F 1Y1
15 UL
k (R,S,.R)-4-[l-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-2- 20 hydroxy- ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester
F F
T H lil.
25 f F
Fki> F
ö^'o (RfS,S)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-2-hydroxy- ethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester 1025839- 387
Aan een oplossing van (R,S,R)~ en (R,S,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-carbonyl-methyl]-2-ethyl-6-trifluormèthyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (Voorbeelden 502 en 503, zoals boven 5 bereid, maar isomeren niet gescheiden, 143 mg, 0,25 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) onder stikstof werd boraan-dimethylsulfide complex (2M in tetrahydrofuran, 0,25 ml, 0,5 mmol) toegevoegd. Na 24 uur werd het mengsel verdund met methanol (1 ml) en onder vacuüm tot droog ingedampt.
10 Aan het residu werd 2N zoutzuur (3 ml) toegevoegd, het mengsel werd 10 min geroerd. En dan geëxtraheerd met diethylether (3 x 15 ml). De organische laag werd gedroogd boven anhydrisch natriumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waardoor het ruwe product werd 15 verkregen als een olie (175 g). Zuivering werd verkregen met gebruik van radiale chromatografie (Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA) met een 1 mm si-licagel rotor onder elutie met hexanen:ethylacetaat gradiënt van 4:1 tot 7:3, waardoor de titelverbindingen wer- 20 den verkregen:
Eerst eluerend: (R,S,R)-4-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl- fenyl)-2_hydroxyethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (9 mg) MS: 558,3 [M+H]+ gevonden 25 1H-NMR (CDC13) δ 7,83 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H), 7,53 (brs, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,71 (t, J=7,47Hz, 3H).
30 Tweede eluerend: (R,S,S)-4-[1-(3,5-Bis- trifluormethyl-fenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzure ethylester (30 mg) 1025839- 388 MS: 558,5 [M+H]+ gevonden ^-NMR (CDC13) δ 7,63 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,39 (s, 2H), 6,62 (brs, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,50 (m, 5 1H), 1,29 (t, J=7,47Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,47Hz, 3H) .
Voorbeeld 506 10 ψ
MeOvjV/^ I)
15 F lXJL^FF
COzEt (R,R,S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-methoxy-20 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester [(R,R,S)]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-hydroxy-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzure ethylester (0,030 g, 0,055 mmol, 1 eq) werd 25 in een rondbodemkolf, voorzien van een manetische roer-staaf, gebracht. DMSO (1,0 ml) werd toegevoegd, gevolgd door toevoegen van kaliumhydroxide (0,012 g, 0,221 mmol, 4 eq) en methyljodide (0,016 g, 0,110 mmol, 2 eq) bij kamertemperatuur. Na 1,5 uur werd het reactiemengsel geblust 30 met IN HC1, 3 keer geëxtraheerd met ethylacetaat en gedroogd boven natriumsulfaat. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met silicagel chromatografie waardoor de titelver-binding werd verkregen.
1025839- 389 LCMS (ESI+): 551 [MH+].
1H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (t, 3H), 1, 31 (t, 3H) , 1,41 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,2 (s, 5 2H), 7,30 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,70 (s, 1H) .
In deze aanvrage worden verschillende publicaties aangehaald. De inhoud van deze publicaties worden hierbij voor alle doeleinden door verwijzing in hun geheel in deze aanvrage opgenomen.
10 Het zal de vakman duidelijk zijn, dat verschillende modificaties en varianten in de onderhavige uitvinding kunnen worden aangebracht zonder buiten het kader van de uitvinding te komen. Andere uitvoeringsvormen van de uitvinding zullen voor de hand liggen voor de vakman aan de 15 hand van de beschrijving en uivoering van de hierin beschreven uitvinding. Het is de bedoeling, dat de beschrijving en voorbeelden alleen maar bij wijze van voorbeeld worden beschouwd, waarbij het ware kader van de uitvin-dingsgedachte wordt aangegeven in de bijgaande conclusies.
20 25 30 1025839-

Claims (16)

  1. 5 Conclusies:
  2. 1. Verbinding met formule I R4 R3 R5ykAc3 . R7 R1
  3. 15 Formule I waarin C3 staat voor koolstof; J staat voor koolstof R1 staat voor W-X; 20. staat voor carbonyl; X staat voor -0-Y; Y voor elk voorkomen onafhankelijk staat voor (Ci-Cê)-alkyl, desgewenst met een tot negen fluoratomen of genoemde (Ci-Ce)alkyl desgewenst monogesubstitueerd is met Z; 25 waarin Z staat voor een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot zesledige ring, die desgewenst een tot twee heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarin genoemde Z-substituent desgewenst onafhanke- 30 lijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, of (C1-C4) alkoxycarbonyl, genoemde (Ci-C4)alkyl desgewenst gesubstitueerd is met een tot negen fluoratomen; 1025839 R2 op de β-plaats staat en een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C4) rechte of vertakte een tót zesledige koolstofketen is, waarin elke koolstof, behalve de verbindende koolstof, desgewenst 5 kan zijn vervangen door zuurstof of zwavel en genoemde koolstof desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesub-stitueerd is met halogeen, genoemde koolstofketen desgewenst monogesubstitueerd is met oxo of hydroxy, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo; of 10 genoemde R2 een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte drie tót vijfledige ring is met desgewenst een heteroatoom onafhankelijk gekozen uit zuurstof en zwavel; waarin genoemde R2-ring desgewenst onafhankelijk mono, 15 di- of trigesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Ci-Cë)-alkoxy, amino, nitro, (Ci~C4)alkyloxycarbonyl of carboxy; waarin R3 staat voor een volledig verzadigde, partieel onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte een tot zesledige koolstofketen, waarin elke koolstof an-20 ders dan C4a, desgewenst kan zijn vervangen door een heteroatoom, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en genoemde koolstof desgewenst mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met hydroxy, genoemde koolstof desgewenst mo-25 nogesubstitueerd cyano, genoemde koolstof desgewenst monogesubstitueerd is met oxo of stikstof, genoemde zwavel desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst mono- of digesubstitueerd is met oxo, genoemde stikstof desgewenst mono-, di- of trigesubstitu-30 eerd is met V aan C4a of de R3 koolstof naast C4a; V staat voor een drie, vier, vijf of zesledige partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde ring, desgewenst met een tot drie heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, zodanig dat V geen imidazolyl is of een volledig verzadigde heterocyclische stikstofhoudende ring, waarin de stikstof van de ring met de R3-groep verbonden is; 5 waarin genoemde V-ring desgewenst onafhankelijk mono, di-, tri-, tetra- of pentagesubstitueerd is met halogeen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, nitro, cyano of oxo, waarin genoemde (Ci-Cö)alkyl of (Ci-Ce)alkoxy substituent desgewenst een tot negen fluoratomen 10 bevat; R4 waterstof is; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, halogeen, T, (Ci-Cö) alkoxy of (Ci-Cö) alkyl, genoemde (Ci-C6) alkoxy of (Cx-Cö) alkyl desgewenst een tot negen fluoratomen 15 bevatten of genoemde (Οχ-Οδ) alkoxy of (Ci-C6) alkyl substituent desgewenst monogesubstitueerd is met T; waarin T een partieel verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf tot zesledige ring is, desgewenst met een of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen 20 uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarin genoemde T-substituent desgewenst onafhankelijk mono-, di- of trigesubstitueerd is met halogeen, (Cx-Ce) alkyl, hydroxy, (Ci—Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (Ci-Cö) alkoxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-25 (Ci-C6)alkylamino, waarin genoemde (C1-C6)alkyl substituent desgewenst een tot negen fluoratomen bevat; R7 staat voor waterstof; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; met dien verstande dat wanneer R3 staat voor een volledig ver-30 zadigde, rechte of vertakte een- tot zesledige koolstofketen, op C4a gesubstitueerd met V, dat dan R1 niet —C (O) — (C1-C4)alkyl eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd met halogeen is en R1 niet -C(0)-monocyclo-aromatische ring is.
  4. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Y staat voor methyl, ethyl, 1-própyl, 2-propyl of 5 tert.butyl; R2 staat voor methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl of cyclobutyl; R3 staat voor -C(0)-V, -C (OH) (C (0) 0CH3) (V) , -CH(F)(V), -CF2(V) , -CH(0CH3) (V) , -CH(C(0)0CH3) (V) , -CH (CN) (V) ,
  5. 10 -CH (OH) (V) , -CH2(V), -CH(NH2)(V), -CH (NH (CH3) ) (V) , -CH(NH(CH3) ) (V) , -CH(C(0)NH2) (V), -CH(CH20H) (V) , -CH(CH2OCH3) (V) , -CH(CH20C(O)CH3) V, -CH(CH2F)V of -CH (CH2NH2) V; en V staat voor fenyl desgewenst onafhankelijk mono-, 15 di- of trigesubstitueerd met halogeen, nitro of (Ci— C2)alkyl, waarin genoemde (Ci-C2)alkyl desgewenst een tot vijf fluoratomen bevat; R5 en R6 elk onafhankelijk staan voor waterstof, me- ! j thyl, methoxy of chloor; waarbij genoemde methoxy desge- ! 20 wenst een tot drie fluoratomen bevat, genoemde methyl des- ! gewenst een tot drie fluoratomen bevat; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
  6. 3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin R2 staat voor ethyl of methyl;
  7. 25 R3 staat voor (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-hydroxy-methoxycarbonylmethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-methoxycarbonylmethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-cyanomethyl; 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-hydroxymethyl; (3,5-bis- (tri-30 fluormethyl)-fenyl)-fluormethyl; (3,5-bis-(trifluorethyl)-fenyl)-difluormethyl; (3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl); (3,5-bis-(trifluormethyl)-fenylcarbamoyl)-methyl; amino-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-methyl; (3,5-bis-(tri- fluormethyl)-fenyl)-methylaminemethyl; 1-(3,5-bis-(tri-fluormethyl)-fenyl)-2-aminoethyl; 1-(3,5-bis-(tri-fluormethyl)-fenyl)-2-fluor-ethyl; (3,5-bis- (trifluor-methyl)-fenyl)-2-methoxyethyl; 1- (3,5-bis-(trifluor- 5 methyl)-fenyl)-2-hydroxyethyl; of 2-acetoxy-l-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethyl; R5 staat voor methoxy of trifluormethyl; en R6 staat voor waterstof of methoxy; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
  8. 4. Gebruik van een verbinding volgens een van de con clusies 1 tot 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding voor het behandelen van atherosclerosis, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vaatziekte, perifere vaatziekte, dyslipidemia, hyperbetali- 15 poproteïnemia, hypoalfalipoproteïnemia, hypercholesterole-mia, hypertriglyceridemia, familiaire hypercholesterolemia of myocard infarct bij een zoogdier.
  9. 5. Farmaceutisch preparaat, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding volgens een 20 van de conclusies 1 tot 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, verdunningsmiddel of drager.
  10. 6. Farmaceutisch combinatiepreparaat, dat is samengesteld uit: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een 25 preparaat, dat is samengesteld uit: een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding is; een tweede verbinding welke tweede verbinding bestaat 30 uit een HMG CoA reductase inhibitor, een MTP/Apo B afscheiding inhibitor, een PPAR modulator, een inhibitor voor de wederopname van galzuur, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een cholesterolsynthese-inhibitor, een fibraat, niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestre-rend middel; en een farmaceutisch aanvaardbaar bindmiddel, 5 oplosmiddel of drager.
  11. 7. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 6, waarin de tweede verbinding een HMG CoA reductase inhibitor of een PPAR modulator is.
  12. 8. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclu-10 sie 7 waarin de tweede verbinding bestaat uit lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine.
  13. 9. Samenstel voor het verkrijgen van een therapeutische werking in een zoogdier, die bestaat uit in combina- 15 tie verpakt: een eerste therapeutisch middel, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede therapeutisch mid-20 del, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid bevat van een HMG CoA reductase inhibitor, een PPAR modulator, een cholesterolabsorptie-inhibitor, een cholesterolsynthese-inhibitor, een fibraat, niacine, vertraagd afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een io-25 nenuitwisseling hars, een antioxidant, een ACAT inhibitor of een galzuur sekwestrerend middel en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor toediening van genoemde eerste en tweede middelen voor het verkrijgen van de therapeutische werking. 30
  14. 10. Verbinding met formule III 5 .ΥΎ i3 (/or’° Formule III 10 waarin C3 koolstof is; J koolstof is, waarbij de binding tussen C3 en J een enkelvoudige binding is; n één is;
  15. 15 R2 (C1-C4) alkyl, cyclopropyl of cyclobutyl is; R5 CF3 is; R6 waterstof is; R10 een volledig verzadigde (C1-C4) rechte of vertakte koolstofketen is;
  16. 20 R11 staat voor halogeen, hydroxy, -C (0) (0 (C1-C4) alkyl), -C(0)C(0) (0(Ci-C4)alkyl), -C (0) NH (0 (C1-C4) alkyl, of -C(O)N ( (C1-C4) alkyl) (0 (C!-C4)alkyl); R12 waterstof of halogeen is, waarbij R11 geen halogeen is als R12 halogeen is; 25 of R11 en R12 worden samen genomen om oxo of N2 te vor men; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of geneesmiddel-voorloper daarvan. 30 - o - o - o - 1 025 83 9
NL1025839A 2003-03-28 2004-03-26 Chinoline- en chinoxalineverbindingen. NL1025839C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45827403P 2003-03-28 2003-03-28
US45827403 2003-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025839A1 NL1025839A1 (nl) 2004-09-30
NL1025839C2 true NL1025839C2 (nl) 2006-09-06

Family

ID=33098266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025839A NL1025839C2 (nl) 2003-03-28 2004-03-26 Chinoline- en chinoxalineverbindingen.

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1622872A1 (nl)
JP (1) JP2006521344A (nl)
KR (1) KR100729883B1 (nl)
CN (1) CN1795177A (nl)
AR (1) AR044507A1 (nl)
AU (1) AU2004224082A1 (nl)
BR (1) BRPI0408897A (nl)
CA (1) CA2520405A1 (nl)
CL (1) CL2004000639A1 (nl)
EA (1) EA200501376A1 (nl)
EC (1) ECSP056040A (nl)
GT (1) GT200400050A (nl)
HR (1) HRP20050859A2 (nl)
MA (1) MA27828A1 (nl)
MX (1) MXPA05010456A (nl)
NL (1) NL1025839C2 (nl)
NO (1) NO20054989L (nl)
OA (1) OA13153A (nl)
PA (1) PA8598901A1 (nl)
PE (1) PE20050389A1 (nl)
TN (1) TNSN05243A1 (nl)
TW (1) TWI285641B (nl)
UY (1) UY28243A1 (nl)
WO (1) WO2004085401A1 (nl)
ZA (1) ZA200507819B (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
SI2910551T1 (sl) 2003-04-11 2017-07-31 Ptc Therapeutics, Inc. Spojine 1,2,4-oksadiazol benzojske kisline in njihova uporaba za zatiranje nesmiselne ter zdravljenje bolezni
CN102417508A (zh) 2003-07-14 2012-04-18 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
WO2006033004A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
UA90706C2 (ru) * 2005-02-24 2010-05-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
TW200808731A (en) 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
WO2007128568A1 (en) 2006-05-10 2007-11-15 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors
US20080305169A1 (en) * 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
JP4108729B2 (ja) * 2006-05-26 2008-06-25 日本たばこ産業株式会社 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物
RU2009122507A (ru) * 2006-11-15 2010-12-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
PE20110574A1 (es) * 2008-10-29 2011-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de fenilamida y de piridilamida como agonistas de gpbar1
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet
EP3071205B1 (en) * 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
JP6946001B2 (ja) 2014-03-06 2021-10-06 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 薬学的組成物、および１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の塩
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1
BR112018008838A8 (pt) 2015-10-30 2019-02-26 Ptc Therapeutics Inc método para tratar, prevenir, melhorar ou administrar uma doença epiléptica
JP2020507611A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法
CN110452183B (zh) * 2019-09-04 2023-03-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种手性杂环化合物的制备方法
CN111440162A (zh) * 2020-04-01 2020-07-24 邱曲真 噻唑二氢萘类衍生物及其在代谢性疾病中的应用
CN114656406B (zh) * 2022-01-25 2023-09-05 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE351464C (de) * 1917-12-18 1922-04-07 Chemische Werke Grenzach Aktie Verfahren zur Darstellung von Derivaten einer hydrierten 2-Phenylchinolin-4-carbonsaeure
WO1996019458A2 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
WO2001040190A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline crystal as cetp inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0936866A4 (en) * 1996-10-28 2001-04-11 Dept Of The Army Us Government COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANTIBIOTIC RESIST INFECTIONS
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE351464C (de) * 1917-12-18 1922-04-07 Chemische Werke Grenzach Aktie Verfahren zur Darstellung von Derivaten einer hydrierten 2-Phenylchinolin-4-carbonsaeure
WO1996019458A2 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
WO2001040190A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline crystal as cetp inhibitor

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUNCE ET AL, J. ORG CHEM., vol. 66, no. 8, 2001, pages 2822 - 2827, XP002285107 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1992, RUSSELL, JAMES R. ET AL: "Model studies related to the cofactor of oxomolybdoenzymes. Part 4. Reduction of the pyrazine ring in quinoxalines and pteridines", XP002285108, retrieved from STN Database accession no. 1992:490239 *
EDWARDS ET AL, BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 9, no. 7, 1999, pages 1003 - 1008, XP002285105 *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999) , (10), 1245-9 CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1992 *
MASSACRET ET AL, EUR. J. ORG. CHEM., vol. 1, 1999, pages 129 - 134, XP002285106 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2520405A1 (en) 2004-10-07
BRPI0408897A (pt) 2006-04-18
ZA200507819B (en) 2007-04-25
PE20050389A1 (es) 2005-05-30
KR20050115938A (ko) 2005-12-08
MXPA05010456A (es) 2006-03-21
HRP20050859A2 (en) 2006-02-28
EA200501376A1 (ru) 2006-04-28
CN1795177A (zh) 2006-06-28
TW200508222A (en) 2005-03-01
EP1622872A1 (en) 2006-02-08
TWI285641B (en) 2007-08-21
WO2004085401A8 (en) 2005-12-01
UY28243A1 (es) 2004-11-08
OA13153A (en) 2006-12-13
KR100729883B1 (ko) 2007-06-18
ECSP056040A (es) 2006-01-27
PA8598901A1 (es) 2004-11-26
NO20054989D0 (no) 2005-10-26
TNSN05243A1 (fr) 2007-06-11
MA27828A1 (fr) 2006-04-03
GT200400050A (es) 2005-03-02
JP2006521344A (ja) 2006-09-21
AR044507A1 (es) 2005-09-14
CL2004000639A1 (es) 2005-02-04
AU2004224082A1 (en) 2004-10-07
NL1025839A1 (nl) 2004-09-30
NO20054989L (no) 2005-12-16
WO2004085401A1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1025839C2 (nl) Chinoline- en chinoxalineverbindingen.
DE69917400T2 (de) 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer
US20060122224A1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds
EP1994015B1 (en) Dibenzyl amine derivatives as cetp inhibitors
DE69926582T2 (de) Anellierte 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer
DE69925845T2 (de) 4-carboxamino-2-subsitutierte-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren
MX2007006137A (es) Compuestos y derivados de dibencil amina.
NL1030010C2 (nl) 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen.
WO2006032987A1 (en) Indoline compounds and their use in the treatment of arteriosclerosis
KR101058312B1 (ko) 디벤질 아민 화합물 및 유도체
NL1030012C2 (nl) Chinolineverbindingen.
WO2006033001A1 (en) Quinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060502

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001