CN101052621A - 4－氨基取代－2－取代－1，2，3，4－四氢喹啉化合物 - Google Patents

4－氨基取代－2－取代－1，2，3，4－四氢喹啉化合物 Download PDF

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CN101052621A CN 200580036768 CN200580036768A CN101052621A CN 101052621 A CN101052621 A CN 101052621A CN 200580036768 CN200580036768 CN 200580036768 CN 200580036768 A CN200580036768 A CN 200580036768A CN 101052621 A CN101052621 A CN 101052621A
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R·B·鲁格瑞
R·M·沙恩克
C·D·加尔
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Abstract

本发明涉及一种4－氨基取代－2－取代－1，2，3，4－四氢喹啉化合物，含有这样的化合物的药物组合物及这样的化合物在提高特定血浆脂质含量(包括高密度脂蛋白－胆固醇)及降低特定其它血浆脂质含量(如LDL－胆固醇及三酸甘油酯)方面，并因此在治疗部分哺乳动物(包括人类)因低HDL胆固醇含量及/或高LDL－胆固醇及三酸甘油酯含量而恶化的疾病(如动脉粥样硬化及心血管疾病)方面的用途。

Description

4-氨基取代-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉化合物
技术领域
本发明涉及4-氨基取代-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉化合物，含有这样的化合物的药物组合物及这样的化合物在提高特定血浆脂质含量(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)及降低特定其它血浆脂质含量(如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇及三酸甘油酯)、并因此在治疗包括人类的某些哺乳动物(即那些在血浆中具有CETP者)受低HDL胆固醇含量及/或高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量影响的疾病(如动脉粥样硬化及心血管疾病)方面的用途。
背景技术
动脉粥样硬化及其相关冠状动脉疾病(CAD)是工业化社会死亡的首要原因。尽管尝试改善次要危险因素(抽烟、肥胖、缺乏运动)并通过改变饮食及药物治疗法治疗异常血脂症，但冠心病(CHD)仍是美国最常见的死亡原因，其中心血管疾病占总死亡人数的44％，而53％与动脉粥样硬化的冠心病有关。
这种情况发展的危险性已显示与特定血浆脂质含量有极大相关性。虽然较高LDL-C可能是公认的异常血脂症形式，但不意味其是CHD唯一重要的脂质相关成因。低HDL-C亦已知为CHD的危险因素(Gordon，D.J.，等人，″高密度脂蛋白-胆固醇及心血管疾病″Circulation，(1989)，79：8-15)。
高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量与罹患心血管疾病的危险性成正相关性而高HDL-胆固醇与其则呈负相关。因此，异常血脂症不是CHD的单一危险特性，而是可能包含一或多项脂质失常。
在许多控制这些疾病依赖原理的血浆含量的因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响所有三者。在许多动物物质(包括人类)中发现，这种70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白粒子之间(包括在高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)与乳糜粒子之间)转移胆固醇酯及三酸甘油酯。CETP活性的最终结果是降低HDL胆固醇并增加LDL胆固醇。相信这对脂蛋白特性的作用是前粥样硬化，特别是在脂质特性构成较高CHD危险性的患者中。
现今市场上并无完全令人满意的提高HDL的治疗法。烟酸可显著增加HDL，但其有严重的耐受性问题而降低适用性。贝特类(fibrate)及HMG CoA还原酶抑制剂可提高HDL-C，但在某些病患中，结果是以适当比例(～10-12％)增加。因此，对可提高血浆HDL量并因此可逆转或减缓动脉粥样硬化的发展的合格的治疗试剂存在未获满足的医药需求。
CETP抑制剂，特别是那些具有高组合活性的抑制剂通常是疏水性的且不易在制备时以药学上可接受的晶形分离出来。而且，已知某些CETP抑制剂具有一定程度的高血压活性。CETP抑制剂的特定实例包括[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(托切普(torcetrapib))、[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇、S-[2-([[1-(2-乙丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯、反式-4-[[[2-[[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]乙氨基]甲基]-环己烷乙酸、反式-4-[[[2-[[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙氨基]甲基]-环己烷乙酸，2004年9月23日递交的共同拥有的美国专利申请案第60/612,863号中(基于所有目的，将其公开内容以引用方式并入本文中)所公开的药物及下列专利和已公开申请案中所公开的药物(基于所有目的，将其全部公开内容以引用方式并入本文中)：DE 19741400 A1；DE19741399 A1；WO 9914215 A1；WO 9914174；DE 19709125 A1；DE 19704244A1；DE 19704243 A1；EP 818448 A1；WO 9804528 A2；DE 19627431A1；DE 19627430 A1；DE 19627419 A1；EP 796846 A1；DE 19832159；DE 818197；DE 19741051；WO 9941237 A1；WO 9914204 A1；WO 9835937A1；JP 11049743；WO 200018721；WO 200018723；WO 200018724；WO 200017164；WO 200017165；WO 200017166；WO 2004020393；WO2004085401；EP 992496及EP 987251。
因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化治疗法，但在本技术领域中仍然有持续的需要并正在持续开发替代治疗法。
发明内容
本发明涉及式I化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐，
Figure A20058003676800131
                        式I
其中：
R1为Y、W-O-Y或W-Y；其中W为羰基；每次出现时Y独立地为Z或(C1-C10)烷基，其中这样的碳中的一个可被S、O或N替代，当Y为(C1-C10)烷基时，Y任选地被1至9个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧基、氨基、酰氨基、羧基及Z；其中Z为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的、任选地具有1至4个选自O、S及N的杂原子的3至8元环或双环系统，其中Z任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、氧基、氨基、酰氨基、羧基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基及(C1-C6)烷氧羰基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基亦任选地被1至9个氟取代；
R2为(C1-C4)烷基或(C1-C6)环烷基；
R4为V0、-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2或-CO(C1-C4)烷基；其中V0为四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、异唑基、呋喃基、噻二唑基、异噻唑基、苯硫基、嘧啶基或吡啶基；其中V0独立地被(R0)n取代，其中n为1、2、3或4且各R0独立地为卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基或(C1-C6)烷氧羰基，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选独立地被1或2个氧基、1或2个羟基或1至9个卤素取代；且
R5、R6、R7及R8独立地为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基任选独立地被1至7个卤素取代；其条件是当R4不为V0时，R1不是(C1-C6)烷基且R1具有酰胺取代基或羧基取代基。
本发明进一步涉及式II化合物或该化合物的药学上可接受的盐，
Figure A20058003676800151
                          式II
其中：
R2为(C1-C4)烷基或(C1-C6)环烷基；
R4为任选地被(R0)n取代的四唑基，其中n为1、2、3或4且各R0独立地为卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选独立地被1或2个氧基、1或2个羟基或1至9个卤素取代；且
R5、R6、R7及R8独立地为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基任选独立地被1至7个卤素取代。
本发明进一步涉及2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺或该化合物的药学上可接受的盐；进一步涉及(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；并进一步涉及反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺及顺式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺及该化合物的药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及式III及IV的化合物：
Figure A20058003676800161
                          式III                                                                                                 式IV
而且，本发明提供了治疗哺乳动物下列疾病的方法：动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞，所述方法是给予需要该治疗的哺乳动物能有效治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的治疗量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的形态。
而且，本发明提供了药物组合物，其包含治疗上有效量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的形式及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
而且，本发明提供了用于治疗哺乳动物的动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的药物组合物，其包含治疗上有效量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的形式及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，本发明提供了药物联合组合物，其包含：治疗上有效量的组合物，而该组合物包含
第一化合物，该第一化合物为本发明化合物或该化合物的药学上可接受的形式；
至少一种第二化合物，该第二化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂、抗高血压剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特(fibrate)、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀(lovastatin)的联合用药、烟酸与辛伐他汀(simvastatin)的联合用药、烟酸与阿伐他汀(atorvastatin)的联合用药、氨氯地平(amlodipine)与阿伐他汀的联合用药、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂或该第二化合物(优选HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、烟酸、非诺贝特(fenofibrate)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀、路伐他汀(rivastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin))的药学上可接受的盐及
药物赋形剂、稀释剂或载体。此组合物可用于治疗上述疾病，包括动脉粥样硬化。
而且，本发明提供了一种用于哺乳动物中以达到治疗作用的药剂盒，其中该药剂盒包含结合包装在一起的第一治疗剂、至少一种第二治疗剂及药学上可接受的载体和给予该第一试剂及第二试剂以达到该治疗作用的用法说明，其中该第一治疗试剂包含治疗上有效量的本发明化合物、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，该第二治疗剂包含治疗上有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂、抗高血压剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合用药、烟酸与辛伐他汀的联合用药、烟酸与阿伐他汀的联合用药、氨氯地平与阿伐他汀的联合用药、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂或该第二化合物的药学上可接受的盐。
应了解先前的一般性描述及下列细节描述皆只是示例性及说明性的，并不能象权利要求书一样限制本发明。
附图说明
图1为反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺(形式A)的代表性示差扫描热量法的热分析图，(扫描速率：5℃/分钟；垂直轴：热流(毫瓦)；水平轴：温度(℃))。
图2为反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺(形式A)的代表性粉末X-射线衍射图案，(垂直轴：强度(总数)；水平轴：2θ(度))。
具体描述
通过参考下文对本发明示范性具体实施方案及实施例的详细描述可更容易了解本发明。
在公开及描述本发明化合物、组合物及方法之前，应了解本发明不限于特定合成方法，因此其当然是可改变的。亦应了解本文所用专业术语只是基于描述特定具体实施方案的目的，而不是限制性的。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备本发明上述基本化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的那些(即含有药学上可接受的阴离子的盐，如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作试剂以制备这些呈酸性质的本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐的化学碱为可与这样的化合物形成无毒碱加成盐的那些。这样的无毒碱加成盐包括(不限于)那些衍生自这样的药学上可接受的阳离子如碱金属阳离子(如钾及钠)和碱土金属阳离子(如钙及镁)、氨或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)及较低碳数烷醇铵及药学上可接受的有机胺的其它碱加成盐。
普通技术的化学人员将承认某些本发明化合物将包含一个或多个可呈特定立体化学或几何构型而形成立体异构体及结构异构体的原子。所有这样的异构体及其混合物包含在本发明中。亦包含本发明化合物的水合物及溶剂化物。
本发明化合物具有两或多个立体中心并以命名给出绝对或相对立体化学时，在根据惯用IUPAC数字系统的渐增数字顺序(1、2、3等)中，命名R及S分别是指各分子的各立体中心。本发明化合物具有一个或多个立体中心且命名或结构未给出立体化学时，应了解该命名或结构旨在涵盖所有化合物形式，包括外消旋形式。
本发明化合物可包含烯烃样的双键。当这样的双键存在时，本发明化合物以顺式及反式构型和其混合物形式存在。术语″顺式″是指两取代基相对于彼此及该环平面的取向(皆为″上″或皆为″下″)。同样地，术语″反式″是指两取代基相对于彼此及该环平面的取向(这样的取代基是位于该环的相反侧上)。
α及β是指取代基相对于该环平面的取向。β在该环平面上，α在该环平面下。
本发明亦包括同位素标记化合物，其与所述的那些式I及II化合物相同，但下列事实除外：一个或多个原子被一个或多个具有特定原子量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F及36Cl。包含上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物及这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐在本发明范围内。本发明的特定同位素标记化合物(例如那些掺入放射性同位素如3H及14C者)有助于药物及/或受体组织分布分析。氚标记(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其容易制备及可检测性而特别易于使用。此外，具有重同位素如氘(即2H)的取代基可提供较大代谢稳定性，例如较长的体内半生期或较低剂量需求所造成的某些治疗优势，因此在某些环境下易于使用。本发明同位素标记化合物及其前体药物通常可通过以容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂的方式进行下列流程及/或实施例中所公开的方法而制得。
在此专利说明书及所附权利要求书中，将引用许多应进行定义以令其具下列意义的术语：
如本文所用，术语哺乳动物是指所有血浆中含有CETP的哺乳动物，例如兔子及灵长类动物如猴子及人类(包括男性及女性)。某些其它哺乳动物如狗、猫、牛、山羊、羊及马的血浆不含CETP并因此不包含在本文中。
如本文所用的术语″治疗″包括防止(如预防)及减轻治疗。
″药学上可接受的″是所述该载体、稀释剂、赋形剂及/或盐必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。
″化合物″用于本文时包括任何药学上可接受的的衍生物或变体，包括构型异构体(如顺式及反式异构体)及所有光学异构体(如对映异构体及非对映异构体)、消旋物、这样的异构体的非对映异构或其它混合物以及溶剂化物、水合物、同晶型体、多晶型体、互变异构体、酯、盐形式及前体药物。″互变异构体″是指可以呈平衡状态的两或多种不同结构(异构体)形态存在的化学化合物，这样的形态通常是氢原子的位置不同。可产生多种形式的互变异构体，包括酮-烯醇、环-链及环-环互变异构体。″前体药物″是指属于药物前体的化合物，在给药后，其在体内通过某一化学或生理过程(如令前体药物处于生理pH时或通过酶作用可转化成所需药物形式)释放出药物。示范性前体药物在分解后释放出对应游离酸，本发明化合物的这样的可水解酯形成基团包括(但不限于)那些具有羧基部分者，其中游离氢被下列基团取代：(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶子基-、吡咯烷-或吗啉(C2-C3)烷基。
下列各段描述本文对一般性环的描述的环示范例。
任选地具有1至4个独立选自氧、硫及氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和三至八元环示范例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及苯基。其它五元环示范例包括四唑基、三唑基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环、唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异唑基、异噻唑基、1，2-二硫基、1，3-二硫基、3H-1，2-硫基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-三唑基、1，2，3，5-三唑基、3H-1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，3，4-二唑基、5H-1，2，5-噻唑基及1，3-硫基。
其它六元环示范例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二英基、1，3-二英基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、6H-1，3-嗪基、6H-1，2-嗪基、1，4-嗪基、2H-1，2-嗪基、4H-1，4-嗪基、1，2，5-噻嗪基、1，4-嗪基、邻-异嗪基、对-异嗪基、1，2，5-噻嗪基、1，2，6-噻嗪基、1，4，2-二嗪基及1，3，5，2-二嗪基。
进一步的七元环示范例包括氮杂、氧杂及硫杂。
其它八元环示范例包括环辛基、环辛烯基及环辛二烯基。
任选地具有1至4个独立选自氧、硫及氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和三至八元双环系统的示范性包括萘基、四氢萘基、氢茚基、联苯基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、环戊基并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚嗪基、苯并嗪基、苯并咪唑基、苯并噻嗪基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、4H-3，1-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基及4H-1，4-苯并嗪基。
″卤代″或″卤素″指氯、溴、碘或氟。
″烷基″指直链饱和烃或支链饱和烃。这样的烷基(假设所指长度涵盖特定实例)的示范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、己基、异己基、庚基及辛基。
″烯基″在本文中可为直链或支链，其亦可为环状(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或双环或包含环状基。其包含1-3个碳-碳双键，其可为顺式或反式。
以″烷氧基″指通过氧基键连的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这样的烷氧基(假设所指长度涵盖特定实例)的示范例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基及辛氧基。
如本文所用，术语″单-N-″或″二-N，N-(C1-Cx)烷氨基″是指当其为二-N，N-(C1-Cx)烷基(x是指整数)时独立采用的(C1-Cx)烷基部分。
关于″所述碳任选地独立的被卤代单-、二-或三-取代、所述碳任选地被羟基单取代、所述碳任选地被氧基单取代″词组中的″所述碳″(例如权利要求1)是指包含连接碳的碳链中的各个碳。
关于本文的″所述氮任选地被氧基单或二取代″(例如权利要求1)是指构成硝基官能团的末端氮。
应了解若碳环或杂环部分可能通过不同环原子键连或连接至所指底物上而不指明特定连接点，则是指所有可能点，不论是通过碳原子或(例如)三价氮原子。例如，术语″吡啶基″是指2-、3-或4-吡啶基，术语″噻吩基″是指2-或3-噻吩基等。
如本文所用，表示法″反应惰性溶剂″及″惰性溶剂″是指不与起始物质、试剂、中间体或产物以对所需产物产率有不利影响的方式互相作用的溶剂或其混合物。
在本发明化合物的一个具体实施方案中，R2为甲基、乙基、2-丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；R4为任选地被(R0)n取代的V0；且R5、R6、R7及R8各自独立地为氢、卤素、甲基、氰基、OCF3或CF3。
在另一个具体实施方案中，R4为分别任选地被(C1-C4)烷基取代的四唑或二唑，其中该(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代。
在另一个具体实施方案中，R2为乙基或甲基；且R4为2-甲基-四唑-5-基。
在另一个具体实施方案中，R1为W-O-Y；且Y为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基。
在另一个具体实施方案中，R1为W-Y；Y为Z或(C1-C10)烷基，其中所述(C1-C10)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基；Z为任选地独立地被1或2个氧基、氨基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，R1为Y；Y为被Z取代的(C1-C6)烷基，Z为任选地独立地被1或2个氧基、氨基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，R2为乙基或甲基；Z为任选地被1或2个酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的环己基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在本发明化合物的第二个具体实施方案中，R2为甲基、乙基、2-丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；R4为-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2或-CO(C1-C4)烷基；且R5、R6、R7及R8各自独立地为氢、卤素、甲基、氰基、OCF3或CF3。
在另一个具体实施方案中，R1为Y；Z是存在的且Z为任选地独立地被1、2或3个卤素、羟基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧羰基取代的(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、羟基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，Y为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基且Y被Z取代；Z为环丁基、环戊基或环己基且Z任选地独立地被1或2个氧基、氨基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，R2为乙基或甲基；且R4为-COOCH3、氰基、-CHO、-CONH2或-COCH3。
在另一个具体实施方案中，R1为W-Y；Z是存在的且Z为任选地独立地被1、2或3个卤素、羧基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧羰基取代的(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，R2为乙基或甲基；且Z为任选地被1或2个酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的环己基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，Z是被酰氨基、羧基或(C1-C6)烷基取代的环己基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被下列基团取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、羧基、羟基或(C1-C6)烷氧羰基。
在另一个具体实施方案中，V0为
Figure A20058003676800251
其中各R0独立地为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基或卤素，其中该(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选地独立地被1至9个卤素或1个羟基取代。
在另一个具体实施方案中，V0为
Figure A20058003676800261
在另一个具体实施方案中，V0为
Figure A20058003676800262
在另一个具体实施方案中，V0为
Figure A20058003676800263
其中各R0独立地为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基或卤代，其中该(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选地独立地被1至9个卤代或1个羟基取代。
本发明方法的一个具体实施方案是治疗动脉粥样硬化。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗周围血管疾病。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗异常血脂症。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗高β-脂蛋白血症。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗低α-脂蛋白血症。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗家族性高胆固醇血症。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗冠状动脉疾病。
本发明方法的另一个具体实施方案是治疗心肌梗塞。
在本发明联合用药或药剂盒的一个具体实施方案中，所述第二化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂。
在本发明联合用药或药剂盒的另一个具体实施方案中，所述第二化合物为非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、路伐他汀、罗素他汀或匹伐他汀。
在本发明联合用药或药剂盒的另一个具体实施方案中，所述联合用药可包含胆固醇吸收抑制剂，其中所述胆固醇吸收抑制剂可为依泽替米贝(ezetimibe)。
在本发明联合用药或药剂盒的另一个具体实施方案中，所述第一化合物为式III化合物且所述第二化合物为阿伐他汀或其药学上可接受的盐。
在所述药物组合物的一个具体实施方案中，至少权利要求1或10的化合物的主要部分为非晶形且所述药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体包含聚合物及表面积至少为20平方米/克的底物中的至少一个。此外，该化合物及该聚合物可呈固体非晶形分散物形态，或该化合物被吸附在该底物上。此外，该聚合物可包含羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明化合物可具有具药学上可接受的晶形的优势。此外，本发明化合物可具有降低的高血压活性的优势。
一般地，本发明化合物可通过包括这些化学技术上已知的类似方法的方法，特别是本文所描述的指导下制得。本发明其它特点为提供某些用于制备本发明化合物的方法并以下列反应流程说明。其它方法可描述于实验部分中。
类似方法公开于下列美国专利中(将其全文以引用方式并入本文中)：美国专利第6,140,342号；美国专利第6,362,198号；美国专利第6,147,090号；美国专利第6,395,751号；美国专利第6,147,089号；美国专利第6,310,075号；美国专利第6,197,786号；美国专利第6,140,343号；美国专利第6,489,478号；及国际公开WO 00/17164。
本文所描述的反应流程是希望提供许多所列实施例的制备中所用方法的一般描述。但是，由实验部分所列的细节描述将证明所用制备模式远超过本文所述的一般方法。具体而言，注意可进一步改良根据这些流程所制得的化合物以在本发明范围内提供新实施例。例如，利用本领域技术人员已知方法可使酯官能团进一步反应而获得另一种酯、酰胺、甲醇或酮。
                        流程1
Figure A20058003676800281
                        流程1
根据反应流程1，R2、R7及R8为如前面所述且P2为适当保护基的所需式III化合物可由适当的式II的芳族胺制得。式III的四氢喹啉在惰性溶剂与脱水剂(例如硫酸钠或硫酸镁)中在约0℃至约100℃的温度下(优选在环境温度下)通过用必要的甲醛处理适当的式II芳族胺达1-24小时(优选1小时)而制得，其中所述惰性溶剂例如烃(例如己烷、戊烷或环己烷)、芳族烃(例如苯、甲苯或二甲苯)、卤化碳(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷)、醚(例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二烷、二甲氧乙烷、甲基叔丁基醚等)、腈(例如乙腈或丙腈)、硝基烷(例如硝基甲烷或硝基苯)，优选二氯甲烷。所得溶液在约-78℃至约50℃的温度下(优选在环境温度下)经适当取代(例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、甲酰基-、乙酰基-、二烯丙基或二苄基-)，优选羧苄氧基-、N-乙烯基物质及路易斯酸(例如三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、三氯化铁、三氯化铝、烷基二氯化铝、二烷基氯化铝或三氟甲磺酸镱(III)；优选三氟化硼乙醚)或质子酸如氢卤酸(例如氟、氯、溴或碘)、烷基磺酸(例如对-甲苯、甲烷或三氟甲烷)或羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)处理0.1至24小时(优选1小时)。
或者，该式II胺与适当甲醛可通过在约-78℃至约40℃(优选0℃)的温度下以溶于极性非质子溶剂(优选二氯甲烷)的四氯化钛处理该胺及烷基胺碱(优选三乙基胺)溶于极性非质子溶剂的溶液，接着在约-78℃至约40℃(优选0℃)的温度下以甲醛处理的方式缩合。该反应可在约0℃至约40℃的温度下(优选在室温下)进行约0.1至约10小时(优选1小时)，产生如上与N-乙烯基物质反应的亚胺。
R1、R2、R7及R8是如前面所述且P1及P2为保护基的式IV化合物可由相应的式III胺通过多种本领域技术人员已知的胺反应途径制得。因此，该式IV可由相应的式III四氢喹啉利用将胺衍生成上述R1的官能基的标准方法制得，其中这样的标准方法可参见Richard Larock，综合有机转换，VCH出版社，纽约，1989及Jerry March，高等有机化学，JohnWiley & Sons，纽约，1985。例如，在极性非质子溶剂(优选二氯甲烷)中在碱(优选吡啶)的存在下约-78℃至约100℃的温度下(优选从0℃开始，然后温热至室温)，以适当碳酰氯、磺酰氯或亚磺酰氯、异氰酸酯或硫异氰酸酯处理式III化合物1至24小时(优选12小时)。
式IV氨基甲酸酯化合物(其中R1为W-O-Y及W＝C(O))可由式III胺通过对应氨基甲酰基氯通过以光气溶液在烃溶剂(优选甲苯)中在约0℃至约200℃的温度下(优选回流下)处理式III胺达0.1至24小时(优选2小时)制得。该对应氨基甲酸酯可通过适当醇及适合碱(优选氢化钠)在极性溶剂(优选二烷)中约-78℃至约100℃的温度下(优选在环境温度)下处理氨基甲酰基氯的溶液(如前面所述那样制得)达1至24小时(优选12小时)的方式制得。
或者，该对应氨基甲酸酯可通过在约0℃至约200℃的温度下适当醇中处理氨基甲酰基氯的溶液达1至240小时(优选24小时)的方式制得。
R1为Y的式IV化合物可利用本领域技术人员已知方法导入Y取代基(如烷基或连接烷基的取代基)的方式制得。方法包括(例如)由式III的胺及活性羧酸形成酰胺，接着在乙醚溶剂(如四氢呋喃)中以硼烷还原该酰胺。或者，烷基或连接烷基的取代基可通过式III的胺与所需含羰基反应物缩合后进行还原的方式添加。而且，该式III的胺可根据本领域技术人员已知方法与适当卤化烷基或卤化芳基反应。
因此，该式III胺及酸(例如卤酸、硫酸、磺酸或羧酸，优选乙酸)是以适当含羰基反应物在极性溶剂(优选乙醇)中在约0℃至约100℃的温度下(优选室温下)处理约0.1至24小时(优选1小时)，接着以氢化物来源(如硼氢化钠、氰硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠)在约0℃至约100℃的温度下(优选环境温度下)处理0.1至100小时(优选5小时)。
R1、R2、R7及R8是如前面所述且P1为保护基的式V胺可由相应的式IV胺通过本领域技术人员已知方法(包括氢解)去保护(P2)，以酸(例如三氟乙酸、氢溴酸)、碱(氢氧化钠)处理或与亲核物(例如甲基硫醇钠、氰化钠等)反应的方式制得，对于该烷基硅烷基乙氧基羰基是使用氟化物(如四丁基氟化铵)。对于苄氧羰基的去除，氢解是通过氢化物来源(例如1至10大气压的氢气、环己烯或甲酸铵)在适合催化剂(例如5-20％载于碳的钯，氢氧化钯；优选10％载于碳的钯)的存在下在极性溶剂(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中在约-78℃至约100℃的温度下(优选在环境温度下)处理式IV化合物0.1至24小时(优选1小时)的方式完成。
流程1中V为被上述R5及R6取代的苄基的式VI化合物可由相应的式V胺通过多种本领域技术人员已知的胺反应途径，包括(例如)描述在式III化合物的转换中将R1取代基导入式IV化合物的方法所制得。方法包括(例如)由式V的胺及活性羧酸形成酰胺，接着在乙醚溶剂(如四氢呋喃)中以硼烷还原该酰胺。或者，烷基或连接烷基的取代基可通过还原适当亚胺的方式添加，其中该亚胺是由式V的胺与所需含羰基反应物缩合所形成。而且，式V的胺可根据本领域技术人员已知方法与适当卤化烷基反应。
因此，式V胺及酸(例如卤酸、硫酸、磺酸或羧酸，优选氢氯酸)是以适当含羰基试剂在极性溶剂中(优选二氯甲烷中)在约0℃至约100℃的温度下(优选室温下)处理约0.1至24小时(优选1小时)，接着以氢化物来源(如硼氢化钠或氰硼氢化钠；优选三乙酰氧基硼氢化钠)在约0℃至约100℃的温度下(优选环境温度下)处理0.1至100小时(优选5小时)。
流程1的式VII化合物可由相应的式IV化合物通过本领域技术人员已知方法，例如描述在式V化合物的转换中将上述V取代基导入式VI化合物的方法所制得。之后，该相应的式VI化合物可由式VII化合物利用适当去保护(如上述将式IV化合物转换成式V化合物)的方法制得。
流程2
Figure A20058003676800311
                         流程2
根据反应流程2，R2、R7、R8及Y是如上所述那样且P1为保护基的式XI二氢喹喏酮化合物可由相应的式X喹啉通过有机金属物质及氯甲酸盐处理、接着水解的方式制得。因此，式X喹啉与过量(优选1.5当量)的有机镁物质(格林纳(Grignard)试剂)溶于极性非质子溶剂(如二乙醚或二氯甲烷；优选四氢呋喃)的混合物是以过量(优选1.5当量)的Y-或P1-氯甲酸盐在约-100℃至约70℃的温度下(优选在-78℃下)，接着温热至约0℃至约70℃的温度(优选环境温度)处理0.1至24小时(优选1小时)。该所得混合物与过量(优选2当量)的酸水溶液(优选1M盐酸)结合并混合搅拌0.1至24小时(优选1小时或直到测得烯醇醚中间体已完成水解)。
当然，式XI化合物是R1为-C(O)OY或P1为-C(O)OP1且无进一步转换的式XVI化合物。
式XV化合物可由相应的式XI二氢喹喏酮(其中式XI化合物包含P1)通过如式IV化合物转换成式V化合物所述那样进行适当去保护(包括自发性去羧基化)的方式制得。
P1为保护基的式XVI化合物可如式III化合物转换成式IV化合物所述那样由相应的式XV二氢喹喏酮制得。在试剂也在4-位置羰基氧上反应的某些情况下，取代基可方便地通过酸(例如HCl水溶液)或碱(如氢氧化钠水溶液)处理而除去。
V为被上述R5及R6取代的苄基的式VI胺化合物可由相应的式XVI二氢喹喏酮通过还原胺化顺序制得。式XVI二氢喹喏酮、过量(优选1.1当量)V-胺及过量(优选7当量)的胺碱(优选三乙基胺)在极性溶剂(优选二氯甲烷)中约0℃至约40℃的温度下(优选在环境温度下)以0.5至1.0当量(优选0.55当量)四氯化钛溶于适合极性溶剂(优选二氯甲烷)的溶液处理1至24小时(优选12小时)。通过还原剂(优选硼氢化纳)在适当极性溶剂(优选乙醇)中约0℃至约80℃的温度下(优选在室温下)处理1至24小时(优选12小时)的方式还原所得式XII亚胺，结果产生非对映异构的式VI胺的混合物，通常易于形成反式异构体。或者，该还原可通过以过量(优选5当量)硼氢化锌溶于乙醚的溶液(优选0.2M)在约0℃至约40℃的温度下(优选在环境温度下)直接处理式XII亚胺达1至24小时(优选12小时)，结果产生非对映异构的式VI胺的混合物的方式完成，其通常易于形成顺式异构体。
或者，式VI胺可由相应的式XVI二氢喹喏酮通过肟的形成、该胺的还原及取代制得。因此，式XVI二氢喹喏酮、过量(优选3当量)羟基胺盐酸及过量(优选2.5当量)的碱(优选乙酸钠)在极性溶剂(优选乙醇)中约0℃至约100℃的温度下(优选在回流下)反应1至24小时(优选2小时)。所得式XIII肟在约0℃至约100℃的温度下(优选环境温度下)以过量(优选6当量)溶于极性溶剂(优选乙醇)的碱水溶液(优选2N氢氧化钾)及过量(优选4当量)镍-铝合金(优选1∶1的重量比)处理0.25至24小时(优选1小时)。所得式V胺是以非对映异构混合物(通常易于形成顺式异构体)的形式获得。该式VI二级胺可由适当式V胺如流程1所述将式V化合物转换成式VI化合物的方式制得。
                        流程3
                        流程3
根据流程3，其中V为被R5和R6取代的苄基、而R1、R2、R4、R7和R8如前面所述的式I化合物可由适当式VI化合物利用本领域技术人员已知方法制得；包括(例如)描述的在式III化合物转换成式IV化合物中导入R1取代基的方法。
或者，根据流程3，适当时，若R1的官能基不适合反应形成式I化合物，则P1受保护的式VI化合物可通过保护/去保护方法及导入所需取代基而转换成式I化合物。因此，式VI胺在极性溶剂(优选二氯甲烷)中在过量胺碱(优选吡啶)的存在下在约-20℃至约40℃的温度下(优选在环境温度下)以适当试剂(例如保护基前体、活性碳酸盐(例如氯甲酸盐、碳酸氢盐或羰基咪唑))处理1至24小时(优选12小时)以产生式XX化合物。
而且，P2为保护基的式XX化合物可以如流程1所示的式VII化合物(具有P1)那样获得。
式XXI胺可以由式XX化合物通过选择性去除P1保护的方式制得。当P1为(例如)叔丁氧羰基时，式XXI化合物可方便地通过酸(优选三氟乙酸)在约0℃至约100℃的温度下(优选在室温下)处理0.1至24小时(优选1小时)的方式制得。
式I化合物或式XXII化合物可由相应的式XXI胺(其中R4或P2是分别存在)通过多种本领域技术人员已知的胺反应途径，例如这些流程1中所述将式III化合物转换成式IV化合物的方式制得。
式XXIII胺可由式XXIII化合物通过适当去保护的方式制得。当P2为(例如)苄氧羰基时，式XXXII化合物可通过以过量氢化物来源(例如环己烯、氢气或优选甲酸铵)在0.01至2当量(优选0.1当量)的适合催化剂(优选10％载于碳的钯)的存在下在极性溶剂(优选乙醇)中在约0℃至约100℃的温度下(优选室温下)处理0.1至24小时(优选1小时)的方式制得。
R4为如上所述的式I化合物可利用上述流程3中将式VI化合物转化成式I化合物的方法制得。
                         流程4
Figure A20058003676800361
                         流程4
根据反应流程4，R1、R2、R4、R7及R8为如上所定义那样且V为被如上所定义R5及R6取代的苄基的所需化合物I可以以非对映异构体的混合物形式由相应的式XVII化合物与化合物VNHR4在适合碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙基胺或氢化钠)的存在下在反应惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或甲苯)中在约0℃至约60℃的温度下(一般在环境温度下)反应的方式制得。
流程4中Q为离去基(如氯、溴、甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)的所需式XVII化合物可以以非对映异构体的混合物形式由相应的式XVIII化合物与适当试剂(如甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯)在适合碱(如二异丙基乙基胺或三乙基胺)的存在下在反应惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷或甲苯)中在0℃至约60℃的温度下(一般在环境温度下)反应的方式制得。其它适合用于形成式XVII化合物的试剂包括氯化磷(III)、溴化磷(III)及亚硫酰氯，其任选地在0℃至约60℃的温度下(一般在环境温度下)溶于反应惰性溶剂(如氯仿、二氯甲烷、吡啶或甲苯)中。流程4的所需式XVIII化合物可以以非对映异构体的混合物形式由相应的式XVI化合物通过本领域技术人员熟知的方法及试剂，如可在L.A.Paquette(著)，有机合成试剂的百科全书，John Wiley及Sons，Chichester，英国，1995中找到的，例如，利用硼氢化钠在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中在0℃至60℃的温度下(一般在环境温度下)或利用三-仲丁基硼氢化钾(K-Selectride)在反应惰性溶剂(如四氢呋喃或二乙醚)中在-78℃至25℃的温度下(一般在0℃下)还原该羰基而制得。
在一替代性方法中，所需式XVIII化合物可通过亚硝酸钠在酸(优选乙酸)的存在下处理相应的式V化合物，接着以适合碱(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾(优选氢氧化钠))在适合羟基溶剂(如乙醇)中水解得到所需式XVIII化合物的方式获得。用于制备式V化合物的方法描述于美国专利第6197786号及国际申请案WO 0140190中。
如美国专利第6197786号中所述那样，流程4中R1为烷氧羰基的所需式XVI化合物可由式X的对应4-甲氧基喹啉化合物通过以R2基的有机镁衍生物以及酰基化剂(如氯甲酸乙酯)在反应惰性溶剂(四氢呋喃)中在-100℃至70℃的温度下(一般在-78℃下)，接着温热至0℃至约70℃的温度(优选在环境温度下)处理0.1至24小时(优选1小时)，接着在水性酸中(优选1N盐酸中)水解以获得所需式IX化合物的方式制得。
在一替代性方法中，所需式XVI化合物可利用多种本领域技术人员熟知的方法及试剂，如可在L.A.Paquette(著)，有机合成试剂的百科全书，John Wiley及Sons，Chichester，英国，1995中找到的，例如利用氯铬酸吡啶及次氯酸钠水溶液在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)自由基及催化溴化钾的存在下在适合的反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中，或替代地以乙酸酐及二甲基亚砜氧化相应的式XVIII化合物的方式获得。
如起初提到的，制备化合物时，应注意某些有助于本文所述化合物的制备的制备方法可能需要保护远处的官能团(例如中间体的一级胺、二级胺、羧基)。对该保护的必要性将随该远处官能团的性质及制备方法的条件而变。对该保护的必要性可容易地通过本领域技术人员决定。这样的保护/去保护方法的使用亦在本技术领域内。对于保护基的一般描述及其用途参见T.W.Greene，有机合成的保护基，JohnWiley & Sons，纽约，1991。
例如，在反应流程中，某些化合物包含如果不受保护则可能会干扰该分子其它位置的反应的一级胺或羧酸官能团。因此，这样的官能团可以用适当保护基保护，而该保护基可在后续步骤中去除。适合用于胺及羧酸保护的保护基包括那些普遍用于肽合成的保护基(例如用于胺的N-叔丁氧羰基、苄氧羰基及9-芴基亚甲氧基羰基及用于羧酸的低级烷基及苄基酯)，其在所述反应条件下通常不具化学反应性且除去时一般对该化合物的其它官能团没有化学改变。
本发明化合物的前体药物可根据本领域技术人员已知方法制得。方法的示范例描述于下。
化合物的羧酸的羧基被酯取代的本发明前体药物可通过该羧酸与适当卤化烷基在碱(如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中在约0℃至100℃的温度下混合约1至约24小时的方式制得。或者该酸与作为溶剂的适当醇在催化量的酸(例如浓硫酸)的存在下在约20℃至100℃的温度下(优选在回流下)混合约1小时至约24小时。另一种方法是读酸与化学计量的酸在催化量的酸的存在下在惰性溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中反应并以物理(例如Dean-Stark气水分离器)或化学(例如分子筛)方式伴随除去所产生的水。
醇官能团已衍生为醚的本发明前体药物可通过该醇与适当溴化烷基或碘化烷基在碱(如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中在约0℃至100℃的温度下混合约1至约24小时的方式制得。根据US4,997,984中所述方法，烷酰基氨基甲基醚可通过该醇与双-(烷酰基氨基)甲烷在催化量的酸的存在下在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中反应的方式获得。或者，这些化合物可通过Hoffman等人在J.Org.Chem.1994，59，3530所述方法制得。
糖苷是通过醇与碳水化合物在惰性溶剂(如甲苯)中在酸的存在下反应所制得。反应中所形成的水一般是如前面所述那样在其形成时便将其除去。另一种方法是醇与被适当保护的卤化糖苷基在碱的存在下反应，接着去保护的。
N-(1-羟基烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧羰基)甲基)酰胺可通过母体酰胺与适当的醛在中性或碱性条件(例如溶于乙醇的乙醇钠)中在25至70℃的温度下反应而制得。N-烷氧甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通过N-取代化合物与必要的卤化烷基在碱的存在下在惰性溶剂中反应的方式获得。
本发明化合物亦可与其它用于治疗本文所述疾病/症状的医药试剂(例如降低LDL-胆固醇剂、降低三酸甘油酯剂)结合使用。例如，其可与下列各种物质结合使用：HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、另一种CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂及其它降低胆固醇剂如贝特、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂及胆汁酸多价螯合剂。其它医药剂亦可包括下列各物：烟酸再吸收抑制剂、回肠烟酸转移剂抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压剂(如NORVASC)、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、抗生素、抗糖尿病剂(如二甲双胍、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)及山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI))及阿司匹林(乙酰水杨酸或一氧化氮释放阿司匹林)。缓释型烟酸是可购得并为已知的尼亚新(Niaspan)。烟酸亦可与其它治疗剂如他汀类(statin)，即另外描述于下属HMG-CoA还原酶抑制剂的洛伐他汀。此结合治疗法为已知ADVICOR(Kos医药公司)。在结合治疗法治疗中，本发明化合物与其它药物治疗法是通过惯用方法对哺乳动物(例如人类、男性或女性)给药。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂可用于本发明联合用药中。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指可抑制羟基甲基戊二酰基-辅酶A被HMG-CoA还原酶催化而生物转化成甲基二羟戊酸的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析测得(例如Meth.Enzymol.1981；71：455-509及其中所引用的参考文献)。多种这类化合物描述及参考于下，但其它HMG-CoA还原酶抑制剂将为本领域技术人员已知的。美国专利第4,231,938号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些在属于曲霉菌属的微生物培养后分离出来的化合物，如洛伐他汀。而且，美国专利第4,444,784号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了上述化合物的合成衍生物，如辛伐他汀。而且，美国专利第4,739,073号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些被取代的吲哚，如氟伐他汀。而且，美国专利第4,346,227号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开的ML-236B衍生物，如普伐他汀。而且，EP-491226A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些吡啶基二羟基庚烯酸，如西立伐他汀。而且，美国专利第5,273,995号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮如阿伐他汀及其任一药学上可接受的形式(即LIPITOR)。其它HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗素他汀及匹伐他汀。他汀类亦包括这样的化合物如U.S.RE 37,314E中所公开的罗素他汀、EP304063B1及U.S.5,011,930中所公开的匹伐他汀；U.S.3,983,140中所公开的美伐他汀(mevastatin)，将其以引用方式并入本文中；U.S.4,448,784及U.S.4,450,171中所公开的非洛他汀(velostatin)，将其两者以引用方式并入本文中；U.S.4,804,770中所公开的康帕克定(compactin)，将其以引用方式并入本文中；欧洲专利申请公开案第738510 A2号中所公开的达伐他汀(dalvastatin)；欧洲专利申请公开案第363934 A1号中所公开的氟因杜他汀(fluindostatin)；及U.S.4,450,171所公开的二氢康帕克定(dihydrocompactin)，将其以引用方式并入本文中。
任何PPAR调节剂皆可用于本发明联合用药中。术语PPAR调节剂是指可调节哺乳动物(特别是人类)的过氧化物酶体增生物活化剂受体(PPAR)活性的化合物。该调节作用可容易地由本领域技术人员根据文献中已知的标准分析法测得。相信这样的化合物可通过调节该PPAR调节剂控制参与脂质及葡萄糖代谢(如那些参与脂肪酸氧化作用者以及那些参与高密度脂蛋白(HDL)组配者)的转录(例如，载脂蛋白AI基因转录)，因此降低全身脂肪并增加HDL胆固醇。由于其活性，这些化合物亦降低哺乳动物(特别是人类)中三酸甘油酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关组分如载脂蛋白B的血浆含量以及增加HDL胆固醇及载脂蛋白AI。因此，这些化合物有助于治疗及修正所见与动脉粥样硬化及心血管疾病的发展及发生有关的多种异常血脂症，包括低α-脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症。多种这些化合物描述并参考于下，但其它将为本领域技术人员已知。国际公开案WO 02/064549及02/064130和2003年11月24日所申请的美国专利申请案第10/720942号；2004年12月16日所申请的美国专利申请案第11/012139号及2005年2月24日所申请的美国专利申请案第11/065774号(将其各公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些属于PPARα活化剂的化合物。
任何其它PPAR调节剂皆可用于本发明联合用药中。具体而言，PPARβ及/或PPARγ的调节剂可与本发明化合物结合使用。PPAR抑制剂的实例描述于US 2003/0225158的{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸。
任何MTP/Apo B(微粒体三酸甘油酯转移蛋白及/或脂蛋白B)分泌抑制剂可用于本发明联合用药中。术语MTP/Apo B分泌抑制剂是指抑制三酸甘油酯、胆固醇酯及磷脂分泌的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Wetterau，J.R.1992；Science258：999)测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它MTP/Apo B分泌抑制剂将为本领域技术人员已知，包括imputapride(Bayer)及其它化合物如那些WO 96/40640及WO 98/23593(两个公开案示范例)中所公开者。
例如，下列MTP/Apo B分泌抑制剂是特别有用的：
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；
(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基]-氨基甲酸甲酯；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-甲酰胺]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(S)-2-[(4′-(三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]；及
N-[(1S)-2-(苄甲基氨基)-2-氧基-1-苯乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)联苯-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
任何HMG-CoA合成酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中。术语HMG-CoA合成酶抑制剂是指可抑制乙酰基-辅酶A及乙酰乙酰基-辅酶A被HMG-CoA合成酶催化而生物合成羟基甲基戊二酰基-辅酶A的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法测得(MethEnzymol.1975；35：155-160：Meth.Enzymol.1985；110：19-26及其中所引用的参考文献)。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它HMG-CoA合成酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,120,729号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了特定的β-内酰胺衍生物。美国专利第5,064,856号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些通过培养微生物(MF5253)所制成的螺-内酯衍生物。美国专利第4,847,271号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些氧环丁烷化合物如11-(3-羟基甲基-4-氧基-2-氧环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳-二烯酸衍生物。
任何可降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物皆可用于本发明联合用药中。这些试剂可为阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或预防或降低HMG-CoA还原酶的mRNA编码翻译成蛋白质的翻译抑制剂。这样的化合物可直接影响转录或翻译或在胆固醇生物合成序列中通过一或多种酶而生物转化成具有上述活性的化合物或导致具有上述活性的异戊二烯代谢物累积。这样的化合物可通过抑制位置-1蛋白酶(S1P)的活性或抗拮oxzgenal受体或SCAP而降低SREBP(固醇受体结合蛋白)含量引起此作用。此控制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)测得。数种化合物描述并参考于下，但其它HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂将为本领域技术人员已知的。美国专利第5,041,432号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些15-取代羊毛脂固醇衍生物。其它抑制HMG-CoA还原酶合成的氧合固醇由E.I.Mercer讨论(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)。
任何具有如CETP抑制剂的活性的化合物皆可用于本发明联合治疗方面中作为第二化合物。术语CETP抑制剂是指可抑制由胆固醇酯转移蛋白(CETP)由HDL介导转移多种胆固醇酯及三酸甘油酯至LDL及VLDL的化合物。该CETP抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，美国专利第6,140,343号)测得。多种CETP抑制剂将为本领域技术人员已知，例如这些共同转让美国专利第6,140,343号及共同转让美国专利第6,197,786号中所公开者。这些专利中所公开的CETP抑制剂包括化合物，如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其也是已知的托切普(torcetrapib)。CETP抑制剂亦描述于美国专利第6,723,752号中，其包括许多CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。此外，本文所含的CETP抑制剂亦描述于2004年3月23日所申请的美国专利申请案第10/807838号中。美国专利第5,512,548号描公开某些具有如CETP抑制剂的活性的多肽衍生物，同时某些CETP-抑制玫瑰菌素衍生物及含有磷酸酯的胆固醇酯类似物分别公开于J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)及Bioorg.Med.Chem.Lett.：6：1951-1954(1996)。
任何鲨烯合成酶抑制剂可用于本发明联合用药中。术语鲨烯合成酶抑制剂是指可抑制2分子法尼基焦磷酸酯被鲨烯合成酶催化缩合而形成鲨烯的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法测得(Meth.Enzymol.1969；15：393-454及Meth.Enzymol.1985；110：359-373及其中所含的参考文献)。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯合成酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,026,554号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物，包括萨拉哥酸(zaragozicacid)。已汇编了其它有专利的鲨烯合成酶抑制剂(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任何鲨烯环氧酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中。术语鲨烯环氧酶抑制剂是指可抑制鲨烯及分子氧被鲨烯环氧酶催化而生物转化成鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(Biochim.Biophys.Acta 1984；794：466-471)测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯环氧酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,011,859号及第5,064,864号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些鲨烯的氟类似物。EP公开案395,768A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些被取代的烯丙基胺衍生物。PCT公开案WO 9312069 A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些胺醇衍生物。美国专利第5,051,534号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些环丙氧基-鲨烯衍生物。
任何鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为第二组份。术语鲨烯环化酶抑制剂是指可抑制鲨烯-2，3-环氧化物受鲨烯环化酶催化而生物转化成羊毛脂固醇的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(FEBS Lett.1989；244：347-350)测得。而且，下面所描述及参考的这样的化合物为鲨烯环化酶抑制剂，但是其它鲨烯环化酶抑制剂亦为本领域技术人员已知的。PCT公开案WO9410150(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开案第2697250号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
任何结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为第二化合物。术语结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂是指可抑制鲨烯通过鲨烯-2，3-环氧化物中间体生物转化成羊毛脂固醇的化合物。在某些分析法中无法区分鲨烯环氧酶抑制剂与鲨烯环化酶抑制剂，但是，这些分析法是被本领域技术人员认可的。因此，结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用可容易地由本领域技术人员根据上述鲨烯环氧酶或鲨烯环化酶抑制剂的标准分析法测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,084,461号及第5,278,171号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些氮杂十氢萘衍生物。EP公开案468,434(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些哌啶基醚及硫-醚衍生物如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜及2-(1-哌啶基)乙基乙基硫醚。PCT公开案WO 9401404(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些酰基-哌啶如1-(1-氧基戊基-5-苯基硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利第5,102,915号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些环丙氧基-鲨烯衍生物。
本发明组合物亦可以与自然形成的可用于降低血浆胆固醇含量的化合物结合的方式给予。这些自然形成的化合物普遍称为营养补充品并包括(例如)大蒜萃取物及烟酸。缓释型烟酸是可购得并为已知的尼亚新(Niaspan)。烟酸亦可与其它治疗剂如洛伐他汀或另一种HMG-CoA还原酶抑制剂结合。这种与洛伐他汀的结合治疗法为已知的ADVICORTM(Kos医药公司)。
任何胆固醇吸收抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为添加物。术语胆固醇吸收抑制剂是指有能力预防肠的内腔内所含的胆固醇进入肠细胞及/或穿过这样的肠细胞内进入淋巴系统及/或进入血流中的化合物。该胆固醇吸收抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如J.Lipid Res.(1993)34：377-395)测得。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的并描述于(例如)PCT WO 94/00480中。最近批准的胆固醇吸收抑制剂的实例为ZETIATM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。
任何ACAT抑制剂皆可用于本发明结合治疗法中。术语ACAT抑制剂是指可通过酰基CoA酶(胆固醇转酰酶)抑制膳食胆固醇进行细胞内酯化的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法，如Heider等人描述于Journal of Lipid Research.，24：1127(1983)的方法测得。多种这些化合物是本领域技术人员已知的，例如美国专利第5,510,379号公开了某些羧基磺酸酯，同时WO 96/26948及WO96/10559公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括如阿伐麦布(Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)及艾芙辛麦布(Eflucimibe)(Eli Lilly及Pierre Fabre)的化合物。
脂酶抑制剂可用于本发明结合治疗法方面。脂酶抑制剂是可抑制膳食三酸甘油酯或血浆磷脂代谢分解成游离脂肪酸及对应甘油酯(例如EL、HL等)的化合物。在正常生理状况下，脂解作用是通过两步骤方法发生，该方法包括酰化该脂酶的已活化丝氨酸部分。此导致脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的产生，然后分解之以释放出二酸甘油酯。进一步去酰化后，分解该脂酶-脂肪酸中间体以形成游离脂酶、甘油酯及脂肪酸。在肠中，所得游离脂肪酸及单甘油酯并入胆汁酸-磷脂微胞中，接着在小肠的刷状缘被吸收。这样的微胞最后以乳糜粒子进入周边循环中。该脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Methods Enzymol.286：190-231)测得。
胰脂酶介导由三酸甘油酯的1-及3-碳位置代谢分解脂肪酸。以胰脂酶代谢所摄取脂肪的主要位置在十二指肠及结肠前段，其中胰脂酶的分泌量通常远超过分解小肠上方脂肪的所需量。因为胰脂酶吸收膳食三酸甘油酯所需的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥胖及其它相关症状的效用。该胰脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Methods Enzymol.286：190-231)测得。
胃脂酶是免疫学上相异的脂酶，其负责消化近10至40％的膳食脂肪。胃脂酶在响应机械刺激、食物摄取、脂肪食物存在或使用交感神经剂时分泌。所摄取脂肪的胃脂解作用在肠中诱发胰脂酶活性所需脂肪酸的供应上具有生理重要性，而且在多种与胰功能不全有关的生理及病理症状中对脂肪的吸收亦具有重要性。参见，例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology，92，125(1987)。该胃脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Methods Enzymol.286：190-231)测得。
多种胃及/或胰脂酶抑制剂为任一本领域技术人员已知的。优选脂酶抑制剂为那些选自下列各物质组成的组的抑制剂：泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泊司他汀(欧里司他(orlistat))、凡利拉同(valilactone)、抑酯酶素(esterastin)、依贝拉同A(ebelactone A)及依贝拉同B。最优选四氢泥泊司他汀化合物。脂酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲及多种其相关的脲衍生物公开于美国专利第4,405,644号中。脂酶抑制剂，抑酯酶素(esteracin)公开于美国专利第4,189,438号及第4,242,453号中。脂酶抑制剂，环-O，O′-[(1，6-己烷二基)-双-(亚胺羰基)]二肟及多种其相关的双(亚胺羰基)二肟可如Petersen等人，Liebig′s Annalen，562，205-229(1949)中所述那样制得。
多种胰脂酶抑制剂描述于下文中。胰脂酶抑制剂，泥泊司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-氨基甲酰基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六酸内酯及四氢泥泊司他汀(欧里司他)，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-氨基甲酰基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六-1，3-酸内酯及多种经取代N-甲酰基白胺酸衍生物及其立体异构体公开于美国专利第4,598,089号中。例如，四氢泥泊司他汀如(例如)美国专利第5,274,143号；第5,420,305号；第5,540,917号及第5,643,874号中所述那样制得。胰脂酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]-乙酮及多种其相关经取代磺酸酯衍生物公开于美国专利第4,452,813号中。胰脂酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯及多种其相关氨基甲酸酯酯类及药学上可接受的盐公开于美国专利第5,512,565号；第5,391,571号及第5,602,151号中。胰脂酶抑制剂，凡利拉同及其通过放线菌系MG147-CF2的微生物培养的制备方法公开于Kitahara等人，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂酶抑制剂，依贝拉同A及依贝拉同B及其通过放线菌系MG7-G1的微生物培养的制备方法公开于Umezawa等人，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。依贝拉同A及B在抑制单甘油酯形成方面的用途公开于1996年6月4日公开的日本Kokai 08-143457中。
其它可购得用于高脂血症(包括高胆固醇血症)并希望帮助预防或治疗动脉粥样硬化的化合物包括胆汁酸多价螯合剂，如Welchol、Colestid、LoCholest及Questran；及纤维酸衍生物如Atromid、Lopid及Tricor。
糖尿病可通过给予具有糖尿病(特别是第II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐性障碍、新陈代谢症或类似症状或任何糖尿病并发症如神经病变、肾病变、视网膜病变或白内障的病患服用医学治疗上有效量的本发明化合物并结合其它可用于治疗糖尿病的试剂(例如胰岛素)。这包括本文所述的抗糖尿病试剂(及特定试剂)种类。
任何肝糖磷酸化酶抑制剂可用作第二试剂以与本发明化合物结合。术语肝糖磷酸化酶抑制剂是指可抑制肝糖受肝糖磷酸化酶催化而生物转化成葡萄糖-1-磷酸酯的化合物。该肝糖磷酸化酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)测得。多种肝糖磷酸化酶抑制剂是本领域技术人员已知的，包括这些WO 96/39384及WO 96/39385中所述的那些。
任何醛糖还原酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。术语醛糖还原酶抑制剂是指可抑制葡萄糖被醛糖还原酶催化而生物转化成山梨醇的化合物。醛糖还原酶抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，J.Malone，糖尿病，29：861-864(1980)″红色细胞山梨醇，糖尿病控制的指示剂″)测得。多种醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的，如美国专利第6,579,879号中所述的那些，其包括6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
任何山梨醇脱氢酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。术语山梨醇脱氢酶抑制剂是指可抑制山梨醇受山梨醇脱氢酶催化而生物转化成果糖的化合物。该山梨醇脱氢酶抑制剂活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Analyt.Biochem(2000)280：329-331)测得。多种山梨醇脱氢酶抑制剂是本领域技术人员已知的，例如美国专利第5,728,704号及第5,866,578号公开通过抑制山梨醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物及方法。
任何葡萄糖苷酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。葡萄糖苷酶抑制剂抑制复合体碳水化合物被糖苷水解酶(例如淀粉酶或麦芽糖酶)酶解成生物可利用的简单糖，例如葡萄糖。特别在吸收高量碳水化合物后，葡萄糖苷酶的迅速代谢作用造成饮食性高血糖状态，其使罹患脂肪性或糖尿病患者的胰岛素分泌提高，脂肪合成增加并使脂肪降解降低。在该高血糖后，由于续增的胰岛素存在量，使低血糖经常发生。此外，残留在胃中的食糜促进胃酸的产生，而引发或促进胃炎或十二指肠溃疡的发展。因此，已知葡萄糖苷酶抑制剂在加速碳水化合物通过胃并抑制肠对葡萄糖的吸收上具有效用。而且，碳水化合物转化成脂肪组织的脂质，因此可降低或延缓饮食性脂肪接续并入脂肪组织沉积物中并附随降低或预防由其所造成的有害异常的益处。该葡萄糖苷酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，生物化学(1969)8：4214)测得。
一般优选的葡萄糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是一种抑制淀粉或肝糖酶降解成麦芽糖的葡萄糖苷酶抑制剂。该淀粉酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Methods Enzymol.(1955)1：149)测得。该酶降解的抑制作用有益于降低生物可利用糖(包括葡萄糖及麦芽糖)的量及由其所造成的附随有害状况。
多种葡萄糖苷酶抑制剂为任一本领域技术人员已知并将实例提供于下。优选葡萄糖苷酶抑制剂为选自下列各物质组成的组的抑制剂：阿卡波糖(acarbose)、阿迪波辛(adiposine)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、卡格列波糖(camigigbose)、坦达米士贴(tendamistate)、崔士他汀(trestatin)、普纳米星-Q(pradimicin-Q)及萨伯士他汀(salbostatin)。葡萄糖苷酶抑制剂，阿卡波糖及多种其相关氨基糖衍生物分别公开于美国专利第4,062,950号及第4,174,439号中。葡萄糖苷酶抑制剂，阿迪波辛公开于美国专利第4,254,256号中。葡萄糖苷酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-上(epi)-肌醇及多种其相关N-取代的假-氨基糖公开于美国专利第4,701,559号中。葡萄糖苷酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇及多种其相关3，4，5-三羟基哌啶公开于美国专利第4,639,436号中。葡萄糖苷酶抑制剂，乙格列酯，乙基p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶]乙氧基]-苯甲酸酯、多种其相关衍生物及其药学上可接受的酸加成盐公开于美国专利第5,192,772号中。葡萄糖苷酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧基-7-O-β-D-葡萄吡喃糖基-2，6-亚胺-D-甘油-L-葡萄糖-庚糖醇、多种其相关高双糖及其药学上可接受的酸加成盐公开于美国专利第4,634,765号中。葡萄糖苷酶抑制剂，卡格列波糖，甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶基]-α-D-葡萄吡喃糖苷倍半水合物、其相关脱氧野尻霉素衍生物、多种其药学上可接受的盐及其制备合成方法公开于美国专利第5,157,116号及第5,504,078号中。葡萄糖苷酶抑制剂，萨伯士他汀(salbostatin)及多种其相关假糖公开于美国专利第5,091,524号中。
多种淀粉酶抑制剂为任一本领域技术人员已知。淀粉酶抑制剂，淀粉酶抑肽(salbostatin)及多种其相关环状肽公开于美国专利第4,451,455号中。淀粉酶抑制剂，A1-3688及多种其相关环状多肽公开于美国专利第4,623,714号中。淀粉酶抑制剂，崔士他汀(trestatin)(由崔士他汀A、崔士他汀B及崔士他汀C的混合物所组成)及多种其相关含海藻糖的胺糖公开于美国专利第4,273,765号中。
其它可用作第二试剂以与本发明化合物结合使用的抗糖尿病化合物包括(例如)下列化合物：双胍(例如二甲双胍)、胰岛素促泌素(例如磺酰基脲及格列奈(glinide))、格列酮(glitazone)、非格列酮PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV的抑制剂、PDE5的抑制剂、GSK-3的抑制剂、胰高血糖素、f-1，6-BPase的抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也被称作exendin-4(肠促胰岛素类似物)、胰岛素及胰岛素模拟物(Merck天然产物)。其它实例将包括PKC-β抑制剂及AGE破坏剂。
本发明化合物可与减肥剂结合使用。任何减肥剂可用于这样的联合用药中作为第二试剂且实例为本文所提供。这样的减肥活性可容易地由本领域技术人员根据技术上已知标准分析法测得。
适合的减肥剂包括苯基丙醇胺、麻黄素、假麻黄素、芬他命(phentermine)、β3肾上腺素受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体三酸甘油酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、肾上腺激素剂、血清素剂、大麻受体(CB-1)拮抗剂(例如美国专利第5,624,941号(SR-141,716A)中所述的利莫那班(rimonabant))、嘌呤化合物，如这些美国专利公开案第2004/0092520号中所述的那些；吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物，如这些2004年1月21日所申请的美国非临时专利申请案第10/763105号中所述的那些；及双环吡唑及咪唑化合物(如这些2003年11月7日所申请的美国临时专利申请案第60/518280号中所述的那些)、多巴胺激动剂(如溴隐亭(bromocriptine))、促黑色素细胞激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(leptin)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司他汀(lipstatin)，即奥里司他)、铃蟾素激动剂、厌食剂(例如铃蟾素激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素剂、脱氢表雄脂酮或其类似物、糖皮质素受体激动剂或拮抗剂、增食欲素受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、毛状神经营养因子(例如AxokineTM)、人类刺鼠相关蛋白(AGRP)、增食欲激素(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂及类似物。
利莫那班(SR141716A，已知可由Sanofi-Synthelabo购得，商标名称为AcompliaTM)可如美国专利第5,624,941号中所述那样制得。其它适合的CB-1拮抗剂包括美国专利第5,747,524号、第6,432,984号及第6,518,264号；美国专利公开案US 2004/0092520、US 2004/0157839、US 2004/0214855及US 2004/0214838；2004年10月22日所申请的美国专利申请案第10/971599号；及PCT专利公开案WO 02/076949、WO03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120及WO 04/012671中所述的那些。
可用作减肥剂的优选载脂蛋白-B分泌/微粒体三酸甘油酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂为肠-选择性MTP抑制剂，如描述于美国专利第6,720,351号的迪罗他比(dirlotapide)；描述于美国专利第5,521,186号及第5,929,075号的4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)；描述于美国专利第6,265,431号的因里他比(implitapide)(BAY 13-9952)。如本文所用，术语″肠-选择性″是指MTP抑制剂相较于全身暴露量对胃肠组织具有较高暴露量。
任何拟甲状腺素剂可用作第二试剂以与本发明化合物结合。该拟甲状腺素活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Atherosclerosis(1996)126：53-63)测得。多种拟甲状腺素剂是本领域技术人员已知的，例如这些美国专利第4,766,121号；第4,826,876号；第4,910,305号；第5,061,798号；第5,284,971号；第5,401,772号；第5,654,468号及第5,569,674号中所述的那些。其它减肥剂包括可如美国专利第4,929,629号中所述那样制得的西布曲明及可如美国专利第3,752,814号及第3,752,888号中所述那样制得的溴隐亭。
本发明组合物亦可与其它抗高血压剂结合使用。任何抗高血压剂可用于该结合中作为第二试剂且实例为本文所提供。该抗高血压活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，血压测量)测得。
目前所销售包含抗高血压剂的产物实例包括钙离子通道阻断剂，如Cardizem、Adalat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、Procardia XL、Sular、Tiazac、Vascor、Verelan、Isoptin、Nimotop、Norvasc及Plendil；血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂，如Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec及Zestril。
氨氯地平及相关二氢吡啶化合物公开于美国专利第4,572,909号中(将其以引用方式并入本文中)以作为有效的抗缺血剂及抗高血压剂。美国专利第4,879,303号(将其以引用方式并入本文中)公开氨氯地平苯磺酸盐(亦称为苯磺酸氨氯地平)。氨氯地平及苯磺酸氨氯地平皆是有效的且长效性的钙离子通道阻断剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及其它氨氯地平的药学上可接受的酸加成盐皆具有作为抗高血压剂及抗缺血剂的作用。目前所销售的苯磺酸氨氯地平为Norvasc。氨氯地平具有下式：
在本发明范围内的钙离子通道阻断剂包括(但不限于)：可如美国专利第3,962,238号或U.S.Reissue第30,577号中所公开那样制得的苄普地尔(bepridil)；可如美国专利第4,567,175号中所公开那样制得的克伦硫卓(clentiazem)；可如美国专利第3,562号中所公开那样制得的地尔硫卓(diltiazem)，如美国专利第3,262,977号中所公开那样制得的芬地林(fendiline)；如美国专利第3,261,859号中所公开那样制得的加洛帕米(gallopamil)；如美国专利第4,808,605号中所公开那样制得的米拉地尔(mibefradil)；如美国专利第3,152,173号中所公开那样制得的普尼拉明(prenylamine)；如美国专利第4,786,635号中所公开那样制得的司莫地尔(semotiadil)；如美国专利第3,371,014号中所公开那样制得的特罗地林(terodiline)；如美国专利第3,261,859号中所公开那样制得的维拉帕米(verapamil)；如美国专利第4,572,909号中所公开那样制得的阿拉尼平(aranipine)；如美国专利第4,220,649号中所公开那样制得的巴尼地平(barnidipine)；如欧洲专利申请公开案第106,275号中所公开那样制得的贝尼地平(benidipine)；如美国专利第4,672,068号中所公开那样制得的西尼地平(cilnidipine)；如美国专利第4,885,284号中所公开那样制得的依福地平(efonidipine)；如美国专利第4,952,592号中所公开那样制得的依高地平(elgodipine)；如美国专利第4,264,611号中所公开那样制得的非洛地平(felodipine)；如美国专利第4,466,972号中所公开那样制得的依拉地平(isradipine)；如美国专利第4,801,599号中所公开那样制得的拉西地平(lacidipine)；如美国专利第4,705,797号中所公开那样制得的乐卡地平(lercanidipine)；如美国专利第4,892,875号中所公开那样制得的马尼地平(manidipine)；如美国专利第3,985,758号中所公开那样制得的尼卡地平(nicardipine)；如美国专利第3,485,847号中所公开那样制得的硝苯地平(nifedipine)；如美国专利第4,338,322号中所公开那样制得的尼伐地平(nilvadipine)；如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼莫地平(nimodipine)；如美国专利第4,154,839号中所公开那样制得的尼索地平(nisoldipine)；如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼群地平(nitrendipine)；如美国专利第2,882,271号中所公开那样制得的桂利嗪(cinnarizine)；如美国专利第3,773,939号中所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；如美国专利第3,267,104号中所公开那样制得的利都氟拉嗪(lidoflazine)；如美国专利第4,663,325号中所公开那样制得的洛美利嗪(lomerizine)；如匈牙利专利第151,865号中所公开那样制得的苄环烷(bencyclane)；如德国专利第1,265,758号中所公开那样制得的依他苯酮(etafenone)及如英国专利第1,025,578号中所公开那样制得的哌克昔林(perhexiline)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的血管紧张素转移酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括(但不限于)：可如美国专利第4,248,883号中所公开那样制得的阿拉普利(alacepril)；可如美国专利第4,410,520号中所公开那样制得的贝那普利(benazepril)；可如美国专利第4,046,889号及第4,105,776号中所公开那样制得的卡托普利(captopril)；可如美国专利第4,452,790号中所公开那样制得的西罗普利(ceronapril)；可如美国专利第4,385,051号中所公开那样制得的地拉普利(delapril)；可如美国专利第4,374,829号中所公开那样制得的依那普利(enalapril)；可如美国专利第4,337,201号中所公开那样制得的福辛普利(fosinopril)；可如美国专利第4,508,727号中所公开那样制得的依麻普利(imadapril)；可如美国专利第4,555,502号中所公开那样制得的赖诺普利(lisinopril)；可如比利时专利第893,553号中所公开那样制得的莫非普利(moveltopril)；可如美国专利第4,508,729号中所公开那样制得的培多普利(perindopril)；可如美国专利第4,344,949号中所公开那样制得的喹那普利(quinapril)；可如美国专利第4,587,258号中所公开那样制得的雷米普利(ramipril)；可如美国专利第4,470,972号中所公开那样制得的螺普利(spirapril)；可如美国专利第4,699,905号中所公开那样制得的替莫普利(temocapril)及可如美国专利第4,933,361号中所公开那样制得的群多普利(trandolapril)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括(但不限于)：可如美国专利第5,196,444号中所公开那样制得的坎地沙坦(candesartan)；可如美国专利第5,185,351号中所公开那样制得的依普罗沙坦(eprosartan)；可如美国专利第5,270,317号中所公开那样制得的依贝沙坦(irbesartan)；可如美国专利第5,138,069号中所公开那样制得的洛沙坦(losartan)及可如美国专利第5,399,578号中所公开那样制得的缬沙坦(valsartan)。将所有这样的美国专利的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的β-肾上腺素受体阻断剂(β-阻断剂)包括(但不限于)：可如美国专利第3,857,952号中所公开那样制得的醋丁洛尔(acebutolol)；可如荷兰专利申请案第6,605,692号中所公开那样制得的烯丙洛尔(alprenolol)；可如美国专利第4,217,305号中所公开那样制得的氨磺洛尔(amosulalol)；可如美国专利第3,932,400号中所公开那样制得的阿罗洛尔(arotinolol)；可如美国专利第3,663,607号或第3,836,671号中所公开那样制得的阿替洛尔(atenolol)；可如美国专利第3,853,923号中所公开那样制得的苯呋洛尔(befunolol)；可如美国专利第4,252,984号中所公开那样制得的倍他洛尔(betaxolol)；可如美国专利第3,857,981号中所公开那样制得的贝凡洛尔(bevantolol)；可如美国专利第4,171,370号中所公开那样制得的披索洛尔(bisoprolol)；可如美国专利第4,340,541号中所公开那样制得的波吲洛尔(bopindolol)；可如美国专利第3,663,570号中所公开那样制得的布库洛尔(bucumolol)；可如美国专利第3,723,476号中所公开那样制得的布非洛尔(bufetolol)；可如美国专利第3,929,836号中所公开那样制得的丁呋洛尔(bufuralol)；可如美国专利第3,940,489号及第3,961,071号中所公开那样制得的布尼洛尔(bunitrolol)；可如美国专利第3,309,406号中所公开那样制得的布雷洛尔(buprandolol)；可如法国专利第1,390,056号中所公开那样制得的盐酸布替雷定(butiridine)；可如美国专利第4,252,825号中所公开那样制得的丁非洛尔(butofilolol)；可如德国专利第2,240,599号中所公开那样制得的卡拉洛尔(carazolol)；可如美国专利第3,910,924号中所公开那样制得的卡替洛尔(carteolol)；可如美国专利第4,503,067号中所公开那样制得的卡维地洛(carvedilol)；可如美国专利第4,034,009号中所公开那样制得的噻利洛尔(celiprolol)；可如美国专利第4,059,622号中所公开那样制得的塞他洛尔(cetamolol)；可如德国专利第2,213,044号中所公开那样制得的氯拉洛尔(cloranolol)；可如Clifton等人，医药化学期刊， 1982， 25，670中所公开那样制得的地来洛尔(dilevalol)；可如欧洲专利公开申请案第41,491号中所公开那样制得的依泮洛尔(epanolol)；可如美国专利第4,045,482号中所公开那样制得的茚诺洛尔(indenolol)；可如美国专利第4,012,444号中所公开那样制得的拉贝洛尔(labetalol)；可如美国专利第4,463,176号中所公开那样制得的左布诺洛尔(levobunolol)；可如Seeman等人，Helv.Chim.Acta， 1971， 54，241中所公开那样制得的甲吲洛尔(mepindolol)；可如捷克斯拉夫专利申请案第128,471号中所公开那样制得的美替洛尔(metipranolol)；可如美国专利第3,873,600号中所公开那样制得的美托洛尔(metoprolol)；可如美国专利第3,501,769号中所公开那样制得的莫普洛尔(moprolol)；可如美国专利第3,935,267号中所公开那样制得的纳洛尔(nadolol)；可如美国专利第3,819,702号中所公开那样制得的萘肟洛尔(nadoxolol)；可如美国专利第4,654,362号中所公开那样制得的耐比伐洛(nebivalol)；可如美国专利第4,394,382号中所公开那样制得的尼普洛尔(nipradilol)；可如英国专利第1,077,603号中所公开那样制得的氧烯洛尔(oxprenolol)；可如美国专利第3,551,493号中所公开那样制得的普布洛尔(perbutolol)；可如瑞士专利第469,002号及第472,404号中所公开那样制得的引朵洛尔(pindolol)；可如美国专利第3,408,387号中所公开那样制得的普拉洛尔(practolol)；可如英国专利第909,357号中所公开那样制得的丙萘洛尔(pronethalol)；可如美国专利第3,337,628号及第3,520,919号中所公开那样制得的普萘洛尔(propranolol)；可如Uloth等人，医药化学期刊， 1966， 9，88中所公开那样制得的索他洛尔(sotalol)；可如德国专利第2,728,641号中所公开那样制得的索菲耐洛(sufinalol)；可如美国专利第3,935,259号及第4,038,313号中所公开那样制得的泰林朵(talindol)；可如美国专利第3,960,891号中所公开那样制得的特他洛尔(tertatolol)；可如美国专利第4,129,565号中所公开那样制得的替利洛尔(tilisolol)；可如美国专利第3,655,663号中所公开那样制得的噻吗洛尔(timolol)；可如美国专利第3,432,545号中所公开那样制得的托利洛尔(toliprolol)及可如美国专利第4,018,824号中所公开那样制得的希苯洛尔(xibenolol)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的α-肾上腺素受体阻断剂(α-阻断剂)包括(但不限于)：可如美国专利第4,217,307号中所公开那样制得的阿莫索洛(amosulalol)；可如美国专利第3,932,400号中所公开那样制得的阿罗洛尔(arotinolol)；可如美国专利第4,252,721号中所公开那样制得的述哌拉唑(dapiprazole)；可如美国专利第4,188,390号中所公开那样制得的多沙唑嗪(doxazosin)；可如美国专利第3,399,192号中所公开那样制得的芬司匹利(fenspiride)；可如美国专利第3,527,761号中所公开那样制得的吲哚拉明(indoramin)；拉贝洛尔(labetolol)；可如美国专利第3,997,666号中所公开那样制得的萘哌地尔(naftopidil)；可如美国专利第3,228,943号中所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如美国专利第3,511,836号中所公开那样制得的怕若欣(prazosin)；可如美国专利第4,703,063号中所公开那样制得的坦索罗欣(tamsulosin)；可如美国专利第2,161,938号中所公开那样制得的(tolazoline)；可如美国专利第3,669,968号中所公开那样制得的妥拉唑啉(trimazosin)；可根据本领域技术人员所熟知的方法由自然资源中分离出来的育亨宾(yohimbine)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
本文所使用的术语″血管扩张剂″是指包括脑血管扩张剂、冠状血管扩张剂及周边血管扩张剂。在本发明范围内的脑血管扩张剂包括(但不限于)：苄环烷(bencyclane)；桂利嗪(cinnarizine)；可如Kennedy等人，美国化学协会期刊， 1955， 77，250中所公开那样自自然资源中分离出来或如Kennedy，生物化学期刊， 1956， 222，185中所公开那样合成得到的胞磷胆碱(citicoline)；可如美国专利第3,663,597号中所公开那样制得的环扁桃酯(cyclandelate)；可如德国专利第1,910,481号中所公开那样制得的环烟酯(ciclonicate)；可如英国专利第862,248号中所公开那样制得的二异丙基胺二氯乙酸酯；如Hermann等人，美国化学协会期刊， 1979， 101，1540中所公开那样制得的象牙酮宁(eburnamonine)；可如美国专利第4,678,783号中所公开那样制得的法舒地尔(fasudil)；可如美国专利第3,818,021号中所公开那样制得的非诺地尔(fenoxedil)；可如美国专利第3,773,939号中所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；可如美国专利第3,850,941号中所公开那样制得的异丁司特(ibudilast)；可如美国专利第3,509,164号中所公开那样制得的艾芬地尔(ifenprodil)；可如美国专利第4,663,325号中所公开那样制得的洛美利嗪(lomerizine)；可如美国专利第3,334,096号中所公开那样制得的萘呋胺酯(nafronyl)；可如Blicke等人，美国化学协会期刊， 1942， 64，1722中所公开那样制得的烟胺乙酯(nicametate)；可如上所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼莫地平(nimodipine)；可如Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371中所重新讨论般制得的罂粟碱(papaverine)；可如德国专利第860,217号中所公开那样制得的般替非林(pentifylline)；可如美国专利第3,563,997号中所公开那样制得的替诺非君(tinofedrine)；可如美国专利第3,770,724号中所公开那样制得的常春胺(vincamine)；可如美国专利第4,035,750号中所公开那样制得的常春西汀(vinpocetine)及可如美国专利第2,500,444号中所公开那样制得的维喹地尔(viquidil)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的冠状血管扩张剂包括(但不限于)：可如美国专利第3,010,965号中所公开那样制得的胺氧三苯(amotriphene)；可如J.Chem.Soc.1958，2426中所公开那样制得的地巴唑(bendazol)；可如美国专利第3,355,463号中所公开那样制得的半琥珀酸班芙萝狄(benfurodil)；可如美国专利第3,012,042号中所公开那样制得的苯碘达隆(benziodarone)；可如英国专利第740,932号中所公开那样制得的氯酚嗪(chloracizine)；可如美国专利第3,282,938号中所公开那样制得的卡波罗孟(chromonar)；可如英国专利第1,160,925号中所公开那样制得的氯班芙尔(clobenfural)；根据本领域技术人员熟知的方法，例如参见Annalen，1870，155，165由丙二醇制得的氯硝甘油(clonitrate)；可如美国专利第4,452,811号中所公开那样制得的氯克罗孟(cloricromen)；可如美国专利第3,532,685号中所公开那样制得的地拉卓(dilazep)；可如英国专利第807,826号中所公开那样制得的双嘧达莫(dipyridamole)；可如德国专利第2,521,113号中所公开那样制得的氢普拉明(droprenilamine)；可如英国专利第803,372号及第824,547号中所公开那样制得的乙氧黄酮(efloxate)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化丁四醇所制得的丁四醇四硝酸酯；可如德国专利第1,265,758号中所公开那样制得的依他苯酮(etafenone)；可如美国专利第3,262,977号中所公开那样制得的芬地林(fendiline)；可如德国专利第2,020,464号中所公开那样制得的夫洛地尔(floredil)；可如U.S.S.R.专利第115,905号中所公开那样制得的更利芬(ganglefene)；可如美国专利第2,357,985号中所公开那样制得的己烷雌酚(hexestrol)；可如美国专利第3,267,103号中所公开那样制得的克冠二胺(hexobendine)；可如瑞典专利第168,308号中所公开那样制得的甲苯磺酸伊拉咪(itramin tosylate)；可如Baxter等人，化学协会期刊， 1949，S30中所公开那样制得的凯林(khellin)；可如美国专利第3,267,104号中所公开那样制得的利都氟嗪(lidoflazine)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化甘露醇所制得的甘露醇六硝酸酯；可如美国专利第3,119,826号中所公开那样制得的美地巴嗪(medibazine)；硝化甘油；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化异戊四醇所制得的异戊四醇四硝酸酯；可如德国专利第638,422-3号中所公开那样制得的戊硝醇(pentrinitrol)；可如上所公开那样制得的哌克西林(perhexilline)；可如美国专利第3,350,400号中所公开那样制得的匹美茶碱(pimefylline)；可如美国专利第3,152,173号中所公开那样制得的普尼拉明(prenylamine)；可如法国专利第1,103,113号中所公开那样制得的propatyl硝酸盐(propatylnitrate)；可如东德专利第55,956号中所公开那样制得的曲匹地尔(trapidil)；可如美国专利第2,769,015号中所公开那样制得的崔匡密(tricromyl)；可如美国专利第3,262,852号中所公开那样制得的曲美他嗪(trimetazidine)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化三乙醇胺，接着以磷酸沉淀的所制得的磷酸三硝乙醇胺(trolnitrate)；可如美国专利第2,816,118号及第2,980,699号中所公开那样制得的维司那定(visnadine)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的外围血管扩张剂包括(但不限于)：可如美国专利第2,970,082号中所公开那样制得的烟酸铝；可如Corrigan等人，美国化学学会期刊， 1945， 67，1894中所公开那样制得的巴美生(bamethan)；如上所公开那样制得的苄环烷(bencyclane)；可如Walter等人，美国化学学会期刊， 1941， 63，2771中所公开那样制得的倍他司汀(betahistine)；可如Hamburg等人，Arch.Biochem.Biophys.， 1958， 76，252中所公开那样制得的缓激肽；可如美国专利第4,146,643号中所公开那样制得的溴长春胺(brovincamine)；可如美国专利第3,542,870号中所公开那样制得的丁苯碘胺(bufeniode)；可如美国专利第3,895,030号中所公开那样制得的丁咯地尔(buflomedil)；可如美国专利第3,338,899号中所公开那样制得的布他拉胺(butalamine)；可如法国专利第1,460,571号中所公开那样制得的西替地尔(cetiedil)；可如德国专利第1,910,481号中所公开那样制得的环氧司坦(ciclonicate)；可如比利时专利第730,345号中所公开那样制得的桂哌齐特(cinepazide)；如上所公开那样制得的桂利嗪(cinnarizine)；如上所公开那样制得的环扁桃酯(cyclandelate)；如上所公开那样制得的二异丙基胺二氯乙酸酯；可如英国专利第984,810号中所公开那样制得的依来多辛(eledoisin)；如上所公开那样制得的非诺地尔(fenoxedil)；如上所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；可如美国专利第3,384,642号中所公开那样制得的癸烟酯(hepronicate)；如上所公开那样制得的艾芬地尔(ifenprodil)；可如美国专利第4,692,464号中所公开那样制得的依洛前列素(iloprost)；可如Badgett等人，美国化学学会期刊， 1947， 69，2907中所公开那样制得的肌醇烟酸酯；可如美国专利第3,056,836号中所公开那样制得的异舒普林(isoxsuprine)；可如Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210中所公开那样制得的胰激肽；可如德国专利第1,102,973号中所公开那样制得的胰舒血管素；可如德国专利第905,738号中所公开那样制得的莫西赛利(moxisylyte)；如上所公开那样制得的萘呋胺酯(nafronyl)；如上所公开那样制得的烟胺乙酯(nicametate)；如上所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如瑞士专利第366,523号中所公开那样制得的尼可呋糖(nicofuranose)；可如美国专利第2,661,372号及第2,661,373号中所公开那样制得的苄丙酚胺(nylidrin)；如上所公开那样制得的喷替茶碱(pentifylline)；可如美国专利第3,422,107号中所公开那样制得的己酮可可碱(pentoxifylline)；可如美国专利第3,299,067号中所公开那样制得的吡贝地尔(piribedil)；可通过任何参考Merck Index，12版，Budaveri，Ed.，纽泽西，1996，1353页的方法所制得的前列腺素E1；可如德国专利第2,334,404号中所公开那样制得的舒洛地尔(suloctidil)；可如美国专利第2,161,938号中所公开那样制得的妥拉唑啉(tolazoline)及可如德国专利第1,102,750号或Korbonits等人，Acta.Pharm.Hung.， 1968， 38，98中所公开那样制得的烟酸黄嘌呤醇(xanthinol)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内，术语″利尿″是指包括利尿苯并噻二嗪衍生物、利尿有机汞、利尿嘌呤、利尿甾类、利尿磺酰胺衍生物、利尿二酮嘧啶及其它利尿剂如可如澳洲专利第168,063号中所公开那样制得的阿玛诺嗪(amanozine)；可如比利时专利第639,386号中所公开那样制得的阿米洛利(amiloride)；可如Tschitschibabin，Annalen， 1930，479，303中所公开那样制得的熊果苷；可如澳洲专利第168,063号中所公开那样制得的氯拉札尼(chlorazanil)；可如美国专利第3,255,241号中所公开那样制得的依他尼酸(ethacrynic acid)；可如美国专利第3,072,653号中所公开那样制得的依托唑啉(etozolin)；可如英国专利第856,409号中所公开那样制得的肼卡巴嗪；可如美国专利第3,160,641号中所公开那样制得的异山梨酯；甘露醇；可如Freudenberg等人，Ber.， 1957， 90，957中所公开那样制得的美托查酮(metochalcone)；可如美国专利第4,018,890号中所公开那样制得的莫唑胺(muzolimine)；可如上公开般制得的哌克昔林(perhexiline)；可如美国专利第3,758,506号中所公开那样制得的替尼酸(ticrynafen)；可如美国专利第3,081,230号中所公开那样制得的氨苯蝶啶(triamterene)及脲。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的利尿苯并噻二嗪衍生物包括(但不限于)可如英国专利第902,658号中所公开那样制得的阿尔噻嗪(althiazide)；可如美国专利第3,265,573号中所公开那样制得的苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)；可如McManus等人，美国协会第136届大会(亚特兰大市，1959年9月)，论文摘要，第13-0页的苄噻嗪；可如美国专利第3,108,097号中所公开那样制得的苄氢氯噻嗪；可如英国专利第861,367号及第885,078号中所公开那样制得的布噻嗪(buthiazide)；可如美国专利第2,809,194号及第2,937,169号中所公开那样制得的氯噻嗪；可如美国专利第3,055,904号中所公开那样制得的氯噻酮；可如比利时专利第587,225号中所公开那样制得的环戊噻嗪；可如Whitehead等人，有机化学期刊， 1961， 26，2814中所公开那样制得的环噻嗪；可如美国专利第3,009,911号中所公开那样制得的依匹噻嗪(epithiazide)；可如英国专利第861,367号中所公开那样制得的乙噻嗪；可如美国专利第3,870,720号中所公开那样制得的芬喹唑(fenquizone)；可如美国专利第3,565,911号中所公开那样制得的吲达帕胺(indapamide)；可如美国专利第3,164,588号中所公开那样制得的氢氯噻嗪；可如美国专利第3,254,076号中所公开那样制得的氢氟噻嗪；可如Close等人，美国化学协会期刊， 1960， 82，1132中所公开那样制得的甲氯噻嗪；可如法国专利第M2790号及第1,365,504号中所公开那样制得的美替克仑(meticrane)；可如美国专利第3,360,518号中所公开那样制得的美托拉宗(metolazone)；可如比利时专利第620,829号中所公开那样制得的对氟噻嗪(paraflutizide)；可如美国专利第3,009,911号中所公开那样制得的泊利噻嗪(polythiazide)；可如美国专利第2,976,289号中所公开那样制得的喹噻酮(quinethazone)；可如Close等人，美国化学协会期刊， 1960， 82，1132中所公开那样制得的四氯噻嗪(teclothiazide)及可如deStevens等人，Experientia，1960，16，113中所公开那样制得的三氯噻嗪(trichlormethiazide)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
在本发明范围内的利尿磺酰胺衍生物包括(但不限于)：可如美国专利第2,980,679号中所公开那样制得的乙酰偶氮胺；可如美国专利第3,188,329号中所公开那样制得的安布赛特(ambuside)；可如美国专利第3,665,002号中所公开那样制得的阿佐赛米(azosemide)；可如美国专利第3,634,583号中所公开那样制得的布美他尼(bumetanide)；可如英国专利第769,757号中所公开那样制得的布他唑胺(butazolamide)；可如美国专利第2,809,194号、第2,965,655号及第2,965,656号中所公开那样制得的氯胺苯磺胺；可如Olivier，Rec.Trav.Chim.， 1918，37，307中所公开那样制得的氯非那胺(clofenamide)；可如美国专利第3,459,756号中所公开那样制得的氯帕胺(clopamide)；可如美国专利第3,183,243号中所公开那样制得的氯索伦(clorexolone)；可如英国专利第851,287号中所公开那样制得的二磺酰胺；可如英国专利第795,174号中所公开那样制得的艾索唑胺(ethoxolamide)；可如美国专利第3,058,882号中所公开那样制得的呋塞米(furosemide)；可如美国专利第3,356,692号中所公开那样制得的美呋西特(mefruside)；可如美国专利第2,783,241号中所公开那样制得的醋甲唑胺(methazolamide)；可如美国专利第4,010,273号中所公开那样制得的吡咯他尼(piretanide)；可如美国专利第4,018,929号中所公开那样制得的托拉塞米(torasemide)；可如日本专利第7305,585号中所公开那样制得的曲帕胺(tripamide)及可如美国专利第3,567,777号中所公开那样制得的希帕胺(xipamide)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。
骨质疏松症为一全身性骨骼疾病，其特征在于骨质量减少及骨组织变差，因此使骨脆度增加及骨折危险性增加。在美国，该症状影响超过25百万人且每年造成超过1.3百万人骨折，包括每年500,000人脊椎骨折、250,000人髋关节骨折及240,000人腕关节骨折。骨质疏松症中最严重的结果为髋关节骨折，其中5-20％病患在1年内死亡并超过50％存活者无行动能力。
骨质疏松症的最大危险群为年长者，预测该问题将随人口老化而明显严重。预测全世界的骨折意外在接下来60年将增加超过3倍，而且一项研究估计2050年全世界将有4.5百万人髋关节骨折。
女性罹患骨质疏松症的危险性高于男性。女性在更年期后5年期间骨质极加速流失。其它增加危险性的因素包括抽烟、酗酒、久坐的生活形态及钙吸收量低。
本领域技术人员将承认抗骨吸收剂(例如孕激素、多膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素联合用药、Premarin、雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔雌二醇)可与本发明化合物结合使用。
孕激素示范例可由商业来源获得并包括：双羟孕酮缩苯乙酮、四烯雌酮(altrenogest)、乙酸阿马地酮(amadinone)、乙酸阿那孕酮(anagestone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone)、烯孕醇(cingestol)、乙酸氯孕酮(clogestone)、乙酸氯美孕酮(clomegestone)、乙酸地马孕酮(delmadinone)、脱氧孕烯(desogestrel)、地美炔酮(dimethisterone)、地屈孕酮(dydrogesterone)、炔尼酮(ethynerone)、双醋炔诺醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、乙酸氟孕桐(flurogestone)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯酮(gestodene)、己酸孕诺酮(gestonorone)、孕三烯酮(gestrinone)、卤孕酮(haloprogesterone)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone)、佐炔诺孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸氯地孕酮(melengestrol)、甲基诺醇双乙酸(methynodiol diacetate)、焕诺酮(norethindrone)、乙酸焕诺酮、异炔诺酮(norethynodrel)、诺孕酯(norgestimate)、诺孕美特(norgestomet)、炔诺孕酮(norgestrel)、苯丙酸奥索孕酮(oxogestone)、助孕酮(progesterone)、乙酸奎孕醇(quingestanol)、奎孕酮(quingestrone)及替孕醇(tigestol)。
优选孕激素为甲羟孕酮、焕诺酮及异炔诺酮。
抑制骨吸收的多膦酸盐的示范例包括美国专利第3,683,080号中所公开类型的多膦酸盐，将其公开内容以引用方式并入本文中。优选多膦酸盐为孪二膦酸盐(亦相当于双膦酸盐)。替鲁膦酸(tiludronate)钠为一优选多膦酸盐。爱邦宗酸(lbandronic acid)为一优选多膦酸盐。阿仑膦酸盐(alendronate)及雷辛宗酸(resindronate)为一优选多膦酸盐。唑来膦酸(zoledronic acid)为一优选多膦酸盐。其它优选多膦酸盐为6-氨基-1-羟基-亚己基-双膦酸及1-羟基-3(甲戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。可给予呈酸或可溶碱金属盐或碱土金属盐形式的多膦酸盐。同样包括这样的多膦酸盐的可水解酯。特定实例包括乙烷-1羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基-甲烷二膦酸、N(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸及其药学上可接受的酯及盐。
具体而言，本发明化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂结合使用。任何雌激素激动剂/拮抗剂可用于本发明联合用药中。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指与雌激素受体结合以抑制骨代谢及/或防止骨流失的化合物。具体而言，雌激素激动剂在本文中定义为可与哺乳动物组织的雌激素受体位置结合并在一个或多个组织中模仿雌激素作用的化学化合物。雌激素拮抗剂在本发明中定义为可与哺乳动物组织的雌激素受体位置结合并在一个或多个组织中阻断雌激素作用的化学化合物。这样的活性可容易地由熟谙标准分析法者测得，其包括雌激素受体结合分析法、标准骨组织形态及密度计方法和Eriksen E.F.等人，骨组织形态法，Raven出版社，纽约，1994年，第1-74页；Grier S.J.等人，双能量x-射线吸收仪在动物中的用途，Inv.Radiol.，1996年，31(1)：50-62；Wahner H.W.及Fogelman I.，骨质疏松症的评估：双能量x-射线吸收仪临床诊疗，Martin Dunitz股份有限公司，伦敦1994年，第1-296页)。多种这些化合物描述并参考于下。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为Willson等人，内分必学，1997，138，3901-3911中所公开的3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为塔莫西芬(tamoxifen)：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))及美国专利第4,536,516号中所公开的相关化合物，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种相关化合物为4-羟基塔莫西芬，其公开于美国专利第4,623,660号中，将其公开内容以引用方式并入本文中。
一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,418,068号的拉乐西芬(raloxifene)：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸)，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,996,225号的托瑞米芬(toremifene)：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第3,822,287号的西替逊满(centchroman)：1-(2-((4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，将其公开内容以引用方式并入本文中。亦优选左美洛昔芬(levormeloxifene)。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,839,155号的艾多昔芬(idoxifene)：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第5,488,058号的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]硫吩-6醇，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第5,484,795号的6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇，将其公开内容以引用方式并入本文中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为伴随制备方法公开于转让给Pfizer公司的PCT公开案WO 95/10513的(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]硫吩-3-基)-甲酮。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括TSE-424(Wyeth-Ayerst实验室)及阿拉柔昔芬(arazoxifene)等化合物。
其它优选雌激素激动剂/拮抗剂包括如共同转让美国专利第5,552,412号中所述的化合物，将其公开内容以引用方式并入本文中。
本文所述的优选化合物为：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(亦为已知的拉索福昔芬(lasofoxifene))；
顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
顺式-1-(6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；
1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；及
1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其它雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利第4,133,814号(将其公开内容以引用方式并入本文中)。美国专利第4,133,814号公开2-苯基-3-芳酰基-苯并硫吩及2-苯基-3-芳酰基苯并硫吩-1-氧化物的衍生物。
其它可用作第二试剂以与本发明化合物结合的抗骨质疏松剂包括(例如)下列化合物：副甲状腺素(PTH)(一种骨同化剂)；副甲状腺素(PTH)促泌素(参见，例如美国专利第6,132,774号)，特别是钙受体拮抗剂；降血钙素；及维生素D及维生素D类似物。
任何选择性雄激素受体调节剂(SARM)皆可与本发明化合物结合使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)为一具有雄激素活性并可发挥组织选择性作用的化合物。SARM化合物可用作雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂。适合SARM的实例包括如乙酸环丙孕酮(cyproterone)、氯地孕酮(chlormadinone)、氟他米特(flutamide)、羟基氟他米特、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼罗他迈(nilutamide)、螺内酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物及哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物等化合物。
环丙孕酮，亦为已知的(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3′H-环丙[1，2]孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮公开于美国专利第3,234,093号中。呈乙酸盐形式的氯地孕酮，亦为已知的17-(乙酰氧基)-6-氯孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮用作抗雄激素剂并公开于美国专利第3,485,852号中。尼鲁米特(Nilutamide)，亦为已知的5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮且商标名为Nilandron公开于美国专利第4,097,578号中。氟他米特，亦为已知的2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺且商标名为Eulexin公开于美国专利第3,847,988号中。比卡鲁胺，亦为已知的4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺且商标名为Casodex公开于EP-100172中。比卡鲁胺的对映异构体由Tucker及Chesterton，医药化学期刊1988，31，885-887讨论。如Hofbauer等人，J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中所公开，曾建议将羟基氟他米特(一大部分组织中的已知雄激素受体拮抗剂)用作SARM以通过成骨细胞对IL-6制备发挥作用。其它SARM已公开于美国专利第6,017,924号；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、美国专利申请公开案US 2002/0099096、美国专利申请公开案US 2003/0022868、WO 03/011302及WO 03/011824。将所有上述参考文献以引用方式并入本文中。
上述化合物的起始物及试剂也可容易地得到或可容易地由本领域技术人员利用惯用有机合成方法合成得到。例如，许多本文所用化合物涉及或衍生自具有高科学价值及商业需求的化合物，因此许多这样的化合物可由商业公司获得或记载于文献中或可容易地由其它一般可得物质通过文献中所记载的方法制得。
部分本发明化合物或其合成中间体具有不对称碳原子并因此是对映异构体或非对映异构体。非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础通过本身已知方法，例如通过色谱分析法及/或部分结晶分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过(例如)下列方式分离：手性HPLC方法或通过与适当光学活性化合物(如醇)反应而将该对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离这样的非对映异构体并将各个非对映异构体(例如通过水解)转化成对应纯对映异构体。而且，含有酸性或碱性部分的化合物或其合成中间体的对映异构混合物可通过下列方式分离成其对应纯对映异构体：形成一具有光学上纯手性碱或酸的非对映异构盐(例如1-苯基-乙基胺、酒石酸二苄酯或酒石酸)并通过部分结晶，接着中和之以解离该盐而分离该非对映异构体，因此可提供该对应纯对映异构体。对于所有本发明化合物而言，包括本发明化合物，所有这样的异构体(包括非对映异构体、对映异构体及其混合物)皆被视为本发明的一部分。而且，部分本发明化合物为位阻异构体(例如经取代联芳基)并视为本发明一部分。
更具体而言，本发明化合物可以富含对映异构体形式通过下列方式获得：利用流动相在不对称树脂(优选ChiralcelTMAD或OD(获自Chiral技术公司，Exton，宾州))上进行色谱分析(优选高效液相色谱分析法[HPLC])解析最终化合物或其合成中间体的消旋物，其中该流动相由含有0至50％异丙醇(优选2至20％)及0至5％烷基胺(优选0.1％二乙基胺)的烃(优选庚烷或己烷)所组成。含有产物的馏份的浓度可提供所需物质。
部分本发明化合物是酸性的并可与药学上可接受的阳离子形成盐。部分本发明化合物是碱性的并可与药学上可接受的阴离子形成盐。所有这样的盐在本发明范围内，而且其可通过惯用方法如通常以化学计量比例(若适合)在水性、非水性或部分水性介质中结合该酸性与碱性实体的方式制得。这样的盐可通过过滤、通过以非溶剂沉淀，然后过滤、通过溶剂的蒸发或在水性溶液的情况下(若适合)通过冷冻干燥回收。通过溶于适当溶剂如乙醇、己烷或水/乙醇混合物可获得结晶形态的这样的化合物。
而且，本发明化合物形成水合物或溶剂化物时，其亦在本发明范围内。
本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐皆适合用于治疗用途作为抑制哺乳动物(特别是人类)的胆固醇酯转移蛋白活性的试剂。因此，本发明化合物提高血浆HDL胆固醇、其相关组分及其在哺乳动物(特别是人类)中所完成的功能。由于其活性，这些试剂亦可降低哺乳动物(特别是人类)中三酸甘油酯、VLDL胆固醇、Apo-B、LDL胆固醇及其相关组分的血浆含量。此外，这些化合物有助于平衡LDL胆固醇及HDL胆固醇。因此，这些化合物有助于治疗及修正所见与动脉粥样硬化及心血管疾病(包括低α-脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症)的发展及发生有关的多种异常血脂症，包括冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、低α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、低HDL及相关组分、高LDL及相关组分、高Lp(a)、高低密度LDL、高VLDL及相关组分和心肌梗塞。
此外，将功能性CETP基因导入缺乏CETP的动物(小鼠)中，结果使HDL含量降低(Agellon，L.B.，等人：生物化学期刊(1991)266：10796-10801)并增加动脉粥样硬化的危险性(Marotti，K.R.等人：自然(1993)364：73-75)。而且，以抑制抗体抑制CETP的活性可提高仓鼠(Evans，G.F.，等人：脂质研究期刊(1994)35：1634-1645)及兔子(Whitlock，M.E.，等人：J.Clin.Invest.(1989)84：129-137)中的HDL-胆固醇。通过静脉注射抗CETP mRNA的反义寡脱氧核苷酸以抑制增高的血浆CETP可降低高胆固醇饲养兔的动脉粥样硬化(Sugano，M.，等人：生物化学期刊(1998)273：5033-5036)。重要的是，血浆CETP不足的人类患者因基因突变而具有明显较高的血浆HDL-胆固醇含量及载脂蛋白A-1(HDL的主要缺辅基蛋白组分)。而且，大部分证明血浆LDL胆固醇及载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白组分)明显降低。(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.，等人：N.Engl.J.Med.(1990)323：1234-1238)。
假如血液中HDL胆固醇量及HDL相关脂蛋白含量与心血管、脑血管及周围血管疾病的发展呈负相关性，而三酸甘油酯、LDL胆固醇及其相关载脂蛋白与这样的疾病呈正相关性，则本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐因其药理作用而有助于预防、阻止及/或降低动脉粥样硬化及其相关疾病状况。这些包括心血管疾病(例如心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血及心肌梗塞)、由于心血管疾病治疗法所引起的并发症(例如再灌注损伤及血管形成再阻塞)、高血压、高血压相关心血管危险性、中风、器官移植相关动脉粥样硬化、脑血管疾病、认知功能障碍(包括(但不限于)动脉粥样硬化续发痴呆、暂时性脑缺血发作、神经退化、神经元缺陷及延迟Alzheimer症的开始或进展))、高氧化应力值、高C-反应蛋白含量、新陈代谢症及高HbA1C含量。
因为广泛与高HDL含量有关的有利作用，抑制人类CETP活性的试剂因其HDL增加能力使其亦可在许多其它疾病领域中提供有价值的治疗方法。
因此，假如本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐具有通过抑制胆固醇酯转移而改变脂蛋白组成的能力，则其可用于治疗糖尿病相关血管并发症、糖尿病相关脂蛋白异常及疗糖尿病和血管疾病相关性功能障碍。高脂血症出现在大部分糖尿病患者中(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。即使出现正常脂质含量，但糖尿病患者罹患心血管疾病的危险性较高(Kannel，W.B.及McGee，D.L.1979糖尿病照护2，120)。已知CETP介导胆固醇酯转移在胰岛素依赖性糖尿病患(Bagdade，J.D.，Subbaiah，P.V.及Ritter，M.C.1991.Eur.J.Clin.Invest.21，161)及非胰岛素依赖性糖尿病患(Bagdade，J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.及Subbaiah.1993动脉粥样硬化104，69)中异常地增加。曾建议胆固醇转移异常增加造成脂蛋白组成(特别是VLDL及LDL)改变，而且该改变是致粥样硬化的(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.及Clarkson，T.B.1995.J.Lipid Res.36，759)。在例行脂质筛检期间将不需要观察这些改变。因此本发明将有助于降低因糖尿病状况而引起血管并发症的危险性。
这样的所述试剂有助于治疗肥胖及肥胖相关的高心血管危险性。在人类(Radeau，T.，Lau，P.，Robb，M.，McDonnell，M.，Ailhaud，G.及McPherson，R.，1995.脂质研究期刊36(12)：2552-61)及非人类灵长类动物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.及Rudel，L.，1991.临床研究期刊87(5)：1559-66)中，CETP的mRNA高度表现于脂肪组织中。脂肪讯息随脂肪的喂养而增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.及McPherson，R.，1993.脂质研究期刊34(3)：437-46)并翻译成功能性转移蛋白并通过分泌而对血浆CETP含量有显著贡献。在人类脂肪细胞中，胆固醇主体由血浆LDL及HDL(Fong，B.S.及Angel，A.，1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1)：53-60)所提供。HDL胆固醇酯的吸收大部分视CETP而定(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.及McPherson，R.，1997生物化学期刊272(38)：23572-7)。此CETP刺激HDL胆固醇吸收的能力结合肥胖患者HDL对脂肪细胞的较高结合力(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.及Angel，A.，1989.国际肥胖期刊13(5)：699-709)证明CETP的角色不仅使这些患者产生低HDL表现型并通过促进胆固醇累积而使肥胖本身发展。因此，阻断此过程的CETP活性抑制剂可作为使体重降低的膳食治疗法的有用的佐剂。
CETP抑制剂有助于治疗因革兰氏阴性败血症及败血性休克所引起的炎症。例如，革兰氏阴性败血症的全身毒性大部分因为内毒素而引发广泛发炎反应，其中内毒素是一种自细菌外表面所释出的脂多糖体(LPS)。脂多糖体可与脂蛋白形成复合物(Ulevitch，R.J.，Johnston，A.R.及Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。体内研究已证明LPS与HDL的结合实质上可降低炎症媒介物质的产生及释放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，1978.J.Clin.Invest.62，1313-24)。体内研究显示表达人类apo-A1及较高HDL含量的转基因鼠受保护而免于败血性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.及Rubin，A.L.1993.Proc.Natl Acad.Sci.90，12040-44)。重要的是，对受内毒素攻击的人类给予重组HDL可使发炎反应降低(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van der Poll，T.，ten Cate，J.W.及van Deventer，S.J.H.1996.J.Exp.Med.184，1601-08)。由于CETP抑制剂提高HDL含量的事实，其可减弱炎症及败血性休克的发展。
本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐作为治疗哺乳动物(例如人类，男性或女性)中上述疾病/症状的药剂的效用由本发明化合物在下面所述惯用分析法及体内分析法中的活性而获得证明。体内分析法(在技术领域内经适当改良)可用于测定其它脂质或三酸甘油酯控制剂以及本发明化合物的活性。这样的分析法亦提供一种方法，藉此可比较本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐(或其它本文所述试剂)彼此的活性及其它已知化合物的活性。这些比较结果有助于测定治疗哺乳动物(包括人类)的这样的疾病的剂量。
下列实验方法当然可随本领域技术人员改变。
本质上如先前Morton于生物化学期刊256，11992，1981及Dias于临床化学 34，2322，1988中所述那样，这样的化合物的高α-胆固醇血症活性可由测量脂蛋白部分间放射性标记脂质的相对转移比来评估这些化合物对胆固醇酯转移蛋白的运作的作用测得。
                     CETP的体外分析
下列简短叙述胆固醇酯转移在97％(全)或经稀释人类血浆(体外)及动物血浆(体外)的分析：在有或无药物存在下，CETP活性在人类血浆中分别通过测定3H标记的胆固醇油酸酯(CO)由外源追踪剂HDL或LDL转移至非HDL或HDL脂蛋白部分或在动物血浆中由3H标记的LDL转移至HDL部分的方式分析。经标记的人类脂蛋白受体的制备类似Morton所述方法，其中是利用血浆中的内源CETP活性将3H-CO自磷酯脂质体转移至血浆中所有脂蛋白部分。3H标记LDL及HDL实质上分别以1.019-1.063及1.10-1.21克/毫升为密度切口进行连续离心而分离的。
关于97％或全血浆活性分析，将3H标记的HDL以10-25毫微摩尔CO/毫升加入血浆中并在37℃下培养样品2.5-3小时。然后通过等体积20％(重量/体积)聚乙二醇8000(Dias)的添加使非-HDL脂蛋白沉淀。样品以750克离心20分钟并通过液体闪烁计数器测量含HDL上清液中所含的放射性。在加入放射性标记胆固醇油酸酯之前，将不同量的本发明化合物以溶于二甲基亚砜的溶液形式导入人类血浆中并相较于不含抑制剂化合物的培养物，比较放射性标记转移量以测得胆固醇酯转移抑制活性。
希望进行更灵敏的分析时，可利用经稀释的人类血浆进行体外分析。关于此分析，将3H标记的LDL以50毫微摩尔CO/毫升加入血浆中并在37℃下培养样品7小时。然后加入磷酸钾至最终浓度为100mM，接着加入氯化镁至最终浓度为20mM以使非-HDL脂蛋白沉淀。搅拌后，样品以750克离心20分钟并通过液体闪烁计数器测量含HDL上清液中所含的放射性。在加入放射性标记胆固醇油酸酯之前，将不同量的本发明化合物以溶于二甲基亚砜的溶液形式导入经稀释的人类血浆中并相较于不含抑制剂化合物的培养物，比较放射性标记转移量以测得胆固醇酯转移抑制活性。此分析经修改成利用Wallac盘读取机进行液体闪烁计数于微量滴定盘中进行。
                     CETP的体内分析
这些化合物在体内的活性可通过相对于对照组，在体外不同时间点抑制胆固醇酯转移活性达50％或提高含有CETP动物物质的HDL胆固醇达一定百分比所需给予试剂量测得。表达人类CETP及人类载脂蛋白AI的转基因鼠(Charles River，Boston，MA)可用于体内评估化合物。欲测试化合物以含20％(体积：体积)橄榄油及80％牛胆酸钠(0.5％)的乳液赋形剂形式以经口喂食方式给药。若希望获得给药前的血液样品，在给药前，采集小鼠后眼窝处的血液。在给药后范围从4小时至24小时的不同时间点，处死动物，通过穿刺心脏获得血液并测量脂质参数，包括总胆固醇、HDL及LDL胆固醇及三酸甘油酯。CETP活性是利用类似上述方法测得，除了相对于HDL，利用含有3H-胆固醇油酸酯的LDL作为提供来源。比较所获得的脂质及转移活性值及这些给药前所获得值及/或这些由只接受赋形剂的小鼠获得的值。
                     血浆脂质分析
这些化合物的活性亦可通过测定改变血浆脂质含量，例如某些哺乳动物(例如，具有CETP活性及类似人类的血浆脂蛋白特性的狨猴)的血浆中的HDL胆固醇含量、LDL胆固醇含量、VLDL胆固醇含量或三酸甘油酯所需的试剂量而获得证明(Crook等人，动脉粥样硬化10，625，1990)。将成年狨猴分成数个治疗组，使各组的总、HDL及/或LDL血浆胆固醇浓度具有类似平均值±SD。分组后，从第1天至第8天，每日以膳食掺混物形式或通过胃插管方式给予狨猴服用化合物。对照组的狨猴只接受给药用赋形剂。血浆总、LDL、VLDL及HDL胆固醇值可在研究期间任何点由前肘静脉获得血液并利用密度梯度离心及如先前所述那样(Crook等人，动脉粥样硬化10，625，1990)测量胆固醇浓度的方式，将血浆脂蛋白分离成其个自亚型而测得。
                  体内动脉粥样硬化分析
这样的化合物的抗动脉粥样硬化作用可通过降低兔子动脉中脂质沉积所需的化合物量而测得。喂养雄性纽西兰白兔一含有0.2％胆固醇及10％椰子油的食物达4天(每天喂养食物一次)。兔子由耳缘静脉抽血并由这些样品测量总血浆胆固醇值。然后将这样的兔子分成数个治疗组，使各组的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度、三酸甘油酯浓度及/或胆固醇酯转移蛋白活性具有类似平均值±SD。组分配完后，每日给予兔子服用以膳食掺混物或一小片胶质糖果形式提供的化合物。对照组的兔子只接受给药用赋形剂，其呈食物或胶质糖果形式。在整个研究过程中持续喂养胆固醇/椰子油食物及化合物。血浆胆固醇值及胆固醇酯转移蛋白活性可在研究期间任何点通过耳缘静脉获得血液而测得。3-5个月后，处死这样的兔子并从胸弓将主动脉移至胯动脉分支。清洗主动脉外膜，沿纵向打开，然后如Holman等人(Lab.Invest.1958，7，42-47)所述那样未经染色或经Sudan IV染色地分析之。通过密度计利用Optimas影像分析系统(影像处理系统)定量损毁表面积的比例。相较于对照组的兔子，降低接受化合物组中损毁表面积的比例指示较少脂质沉积。
                      减肥实验方法
可在身体质量指数(BMI)≥30公斤/平方米的肥胖人类患者中评估CETP抑制剂造成体重下降的能力。给予足够剂量的抑制剂可使HDL胆固醇含量增加≥25％。在3-6个月研究期间监测BMI及定义为腰(W)臀(H)比(WHR)的体脂肪分部并将治疗组的结果与这些接受安慰剂者比较。
                  体内败血症分析
体内研究显示表达人类apo-A1及较高HDL含量的转基因鼠获得保护而免除败血症休克。CETP抑制剂对保护以免除败血症休克的能力可在表达人类apo-A1及人类CETP转基因的转基因鼠中获得证明(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.及Rubin，A.L.，1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。通过腹腔注射将衍生自大肠杆菌的LPS以30毫克/公斤注入已给予适当剂量的CETP抑制剂而使HDL提高的动物中。在注入LPS后达48小时的时间测定小鼠的存活数目并与这些只给予赋形剂(没有CETP抑制剂)的小鼠比较。
                  体内血压分析
体内兔子模型
方法：以戊巴比妥钠(pentobarbital)(30毫克/公斤，腹腔注射)麻醉雄性纽西兰白兔(3-4公斤)并通过耳静脉导管连续注入戊巴比妥钠(16毫克/公斤/小时)以保持手术麻醉程度。气管切开术是通过腹侧中线颈切入方式完成并利用正压呼吸器使兔子吸收100％氧气。利用一连接至YSI 72型的温度控制器(Yellow Springs仪器公司，YellowSprings，MD)的加热垫使体温保持在38.5℃。将充满流体的导管置入右颈静脉(供静脉给药用)及右颈动脉中以监测动脉血压并利用248型血液气体分析仪(Bayer Diagnostics，Norwood，MA)分析血液气体。必要时，调整呼吸器以将血液pH及pCO2保持在兔子的正常生理范围内。动脉血压是利用置于心脏位置并连接动脉导管的应变计传感器(Spectromed，Oxnard，CA)进行测量，其中该传感器已事先利用汞柱压力计校正过。动脉血压讯号以500Hz数字化并利用Po-Ne-Mah数据处理系统(Gould仪器系统，Valley View，OH)分析以获得平均动脉血压及心跳值。当平均动脉血压及心跳值稳定时，收集基线值。然后以皮下(SC)单剂量快速注射或静脉(IV)注射方式给予测验化合物。对于皮下(SC)给药，可将测试化合物溶于适当赋形剂如5％溶于水的乙醇中(5％EtOH：95％H2O)，然而对于静脉给药，可将测试化合物溶于适当赋形剂如0.9％生理食盐水中。在给予测试化合物后4小时或在连续4小时注入测试化合物期间连续监测动脉血压及心跳。在给药后或在注入测试化合物期间，采集血液以测定该测试化合物的血浆浓度。
体内灵长类动物模型
方法：使用已事先将皮下血管注射座装在降主动脉中并处于安静坐在经特殊设计约束灵长类动物的椅子上的成年马来猴灵长类动物(6-8公斤)。所有灵长类动物在实验前禁食12-18小时。实验当天，通过将灵长类动物约束在椅子上，将应变计压力传感器(Spectromed，Oxnard，CA)置于心脏水平位置并连接至血管注射座以测量动脉血压，其中该传感器已事先利用汞柱压力计校正过。令这样的灵长类动物适应该椅至少1小时。整个实验的动脉血压讯号以500Hz数字化并连续纪录和利用Po-Ne-Mah数据处理系统(Gould仪器系统，Valley View，OH)分析，获得平均动脉血压及心跳测量值。当这样的灵长类动物平静地坐着且平均动脉血压及心跳值已稳定时，收集基线值。然后以皮下(SC)单剂量快速注射测试化合物(其溶于适当赋形剂如5％溶于水的乙醇中(5％EtOH：95％H2O))的溶液的方式给予该测试化合物。该测试化合物溶液或赋形剂在注射前是被0.22微米过滤器过滤且典型给予的剂量体积为0.2毫升/公斤。在给予测试化合物后连续监测动脉血压及心跳达4小时并在所选时距纪录的以进行数据比较(赋形剂对测试化合物)。抽取血液样品(1.5毫升)以测定该测试化合物的血浆浓度并立刻以0.9％无菌食盐水取代所抽取的血液以保持血液体积。
本发明化合物可通过任何可全身性及/或局部性投予本发明化合物的方法给予。这些方法包括经口途径、非经口的、十二指肠内途径等。一般地，本发明化合物是被口方式给予，但是，例如，标的物不适合经口给予或病患无法咽下药物时可利用非经口方式给予(例如，静脉、肌内、皮下或骨髓内方式)。
一般地，本发明化合物的剂量使用足以达到所需治疗作用(例如HDL提高)者。
一般地，本发明化合物的有效剂量为约0.001至100毫克/公斤/天的该化合物、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。优选剂量为约0.01至10毫克/公斤/天的该化合物、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。
欲与CETP抑制剂结合使用的结合医药试剂的所用剂量对欲治疗的适应症是有效的。
例如，一般HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量在0.01至100毫克/公斤/天的范围内。一般地，PPAR调节剂的有效剂量在0.01至100毫克/公斤/天的范围内。
本发明化合物一般以药物组合物形式给予，其中该药物组合物包含至少一本发明组合物及如下所述的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。因此，可以任何惯用经口、非经口、直肠或透皮剂型个别或一起给予本发明化合物。
关于经口给药，药物组合物可采溶液、悬浮剂、片剂、药片、胶囊、粉末及类似形式。片剂可伴随多种崩解剂如淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉及特定复合硅酸盐与黏合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶等一起使用，其中该片剂包含多种赋形剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石对制锭用途经常有极大助益。亦可使用类似种类的固体组合物以作为软及硬填充胶囊的填料；在此相关物中，优选材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。优选制剂是溶液或油中悬浮剂，例如蔬菜油如橄榄油中的悬浮剂；三酸甘油酯如这些市场上所卖名为MiglyolTM的产品；或单或二酸甘油酯如这些市场上所卖名为CapmulTM(例如)用于胶囊的产品。若适合，可加入抗氧化物以防长期降解。水性悬浮剂或酏剂对经口给药而言是理想的时候，本发明组合物可与多种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂及/或悬浮剂以及如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种类似组合的稀释剂结合。
包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂及增浓聚合物的固体非晶形分散物的药物组合物描述于国际公开案WO 02/11710中，将其以引用方式并入本文中。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的自乳化制剂描述于国际公开案WO 03/000295中，将其以引用方式并入本文中。沉积小药物晶体于赋形剂上的方法描述于文献中，如J.Pharm.Pharmacol.1987，39：769-773中，将其以引用方式并入本文中。此外，本发明包括CETP抑制剂与高表面积受体的制剂，其中该CETP抑制剂与受体结合形成一被吸附物。
对于难溶的本发明化合物，优选剂型亦为包括喷雾干燥方法所形成分散物的固体非晶形分散物。以″固体非晶形分散物″指至少一部分该难溶化合物呈非晶形并分散于聚合物中的固体材料。以″非晶形″指该难溶化合物是非晶形的。以″晶形″指该化合物的三维呈现长距离整齐度，而其三维的每个方向至少有100个重复单位。因此，术语非晶形希望包括本质上无整齐度的材料及具有某小整齐度，但该整齐度不超过三维及/或只涵盖短距离的材料。非晶形材料可通过本领域已知技术如粉末x-射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热力技术如示差扫描热量法(DSC)特征化的。固体非晶形分散物中至少难溶化合物的主要部分(即至少约60％)是非晶形的。固体非晶形分散物中，优选至少75重量％的药物，更优选至少90重量％的药物是非晶形的。
该化合物可以极纯非晶形区域或部分、化合物均匀分布在整个聚合物中的固体溶液形态或这些状态或彼此介于其间的状态的任何组合存在于该固体非晶形分散物内。优选至少一部分药物及聚合物以固体溶液形态存在。该固体非晶形分散物最好实质上是均匀的，因此该非结晶化合物尽可能均匀地分散在整个聚合物中。如本文所用，″实质上均匀″是指在该固体非晶形分散物内以极纯非晶形区域或部分存在的化合物比率相当小，约小于药物总量的20重量％，优选小于药物总量10重量％。这样的实质上均匀的固体非晶形分散物有时在本领域中被称为固体溶液或分子分散物。
适用于这样的固体非晶形分散物的聚合物应是惰性的，意味其不与难溶化合物以不利方式进行化学反应，其为药学上可接受的，而且其在水溶液中生理相关pH(例如1-8)下具有至少部分溶解度。该聚合物可为中性或可离子化且在至少一部分pH范围(1-8)内应具有至少0.1毫克/毫升的水性溶解度。
适合与本发明联用的聚合物可为纤维质或非纤维质。这样的聚合物在水溶液中可为中性或可离子化的。其中优选可离子化及纤维质聚合物，更优选是可离子化纤维质聚合物。
聚合物示范例包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧基甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(CAT)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO，亦为已知的泊洛沙姆(poloxamer))及其混合物。优选聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆及其混合物。最优选为HPMCAS。参见美国已公开专利申请公开案第2002/0009494号，将其公开内容以引用方式并入本文中。
这样的固体非晶形分散物可根据任何用于形成固体非晶形分散物的方法制得，其中该方法可使至少该难溶化合物的主要部分(至少60％)呈非晶形状态。这样的方法包括机械、热力及溶剂方法。机械方法的示范例包括延模及挤压；熔化方法包括高温融合、经溶剂改质的融合及熔化-凝固方法；且溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷雾涂布及喷雾干燥。参见，例如下列美国专利，将其相关公开内容以引用方式并入本文中：描述通过挤压方法形成分散物的第5,456,923号及第5,939,099号；描述通过研磨方法形成分散物的第5,340,591号及第4,673,564号；和描述通过熔化-凝固方法形成分散物的第5,707,646号及第4,894,235号。在优选方法中，该固体非晶形分散物例如美国专利申请公开案第2005/0031692号中所公开那样通过喷雾干燥所形成。在此方法中，该化合物及聚合物溶于溶剂如丙酮或甲醇中，然后通过喷雾干燥自该溶液中快速除去溶剂以形成固体非晶形分散物。
这样的固体非晶形分散物一般呈小粒子形态。这样的粒子经常小于500微米，并可小于200微米或甚至小于100微米。
必要时，所制得的这样的固体非晶形分散物可包含高达约99重量％的该化合物，如1重量％、5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、95重量％或98重量％的该化合物。一般地，以具有5重量％至75重量％该化合物的固体非晶形分散物为佳，更优选具有10重量％至50重量％该化合物者。
这样的固体非晶形分散物粒子大部分由药物及聚合物组成并具有较少量的选用添加剂如表面活性剂。该药物及聚合物共同构成该固体非晶形分散物的至少50重量％并可构成该固体非晶形分散物的至少60重量％、至少75重量％或甚至至少90重量％。在一个具体实施方案中，该固体非晶形分散物本质上由药物及聚合物组成。
在另一个具体实施方案中，该剂型包含一吸附在高表面积底物的非结晶化合物的被吸附物。在该固体非晶形分散物中至少难溶化合物的主要部分(即至少约60重量％)是非晶形的。在该固体非晶形分散物中，最好至少75重量％的药物，更优选至少90重量％的药物是非晶形的。
被吸附物亦包括高表面积底物。该底物可为任何惰性材料，意味该底物不会与该药物不利地相互作用至高得不可接受的程度且为药学上可接受的。该底物亦具有高表面积，意味该底物的表面积为至少20平方米/克，优选至少50平方米/克，更优选至少100平方米/克，最优选至少180平方米/克。该底物的表面积可利用标准方法进行测定。一种示范方法以本领域中所熟知的Brunauer，Emmett及Teller(BET)方法为基础，通过低温氮吸收方式进行。因此，有效底物的表面积高达200平方米/克，高达400平方米/克，高达600平方米/克或更高。该底物亦应呈小粒子形态，其中该粒子的尺寸范围从10毫微米至1微米，优选从20毫微米至100毫微米。这些粒子因此可形成粒径范围在10毫微米至100微米间的团块。该底物亦不溶于形成该被吸附物所用的方法环境中。换言之，该被吸附物通过溶剂加工所形成时，该底物不溶于溶剂中。该被吸附物通过熔化或热力方法所形成时，该被吸附物具有足够高的熔点使其不熔。
适合底物使用的材料示范例包括氧化物，如SiO2、TiO2、ZnO2、ZnO、Al2O3、MgAl硅酸盐、硅酸钙(ZeodorTM及Zeopharm)、AlOH2、氧化镁、三硅酸镁、二氧化硅(Cab-O-Sil或Aerosil)、沸石及其它无机分子筛；无机材料如硅石、烟熏硅石(如获自Degussa，Parsippany，纽泽西的Aeroperl及Aerosil)、磷酸氢二钙、碳酸钙、氢氧化镁及滑石；黏土，如高岭土(水合硅酸铝)、膨润土(水合硅酸铝)、锂蒙脱石及Veegum；Na-、Al-及Fe-蒙脱石；非水溶性聚合物，如交联纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、交联羟基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、交联聚乙烯基吡咯烷酮(亦已知的交联聚维酮(cross povidone))、微晶形纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、交联羧基甲基纤维素、淀粉乙二醇酯、交联聚苯乙烯二乙烯基苯及活性碳，包括这些由聚合物碳化所制得者如聚酰亚胺、聚丙烯腈、酚树脂、乙酸纤维素、再生纤维素及人造丝。优选高多孔性材料如硅酸钙及二氧化硅。
在一个具体实施方案中，该被吸附物可另外包含聚合物。适合掺入该被吸附物的聚合物包括这些适用于固体非晶形分散物者。优选聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮。
该被吸附物可根据任何形成被吸附物的方法制得，其中该方法使至少该难溶化合物的主要部分(至少60％)呈非晶形状态。这样的方法包括机械、热力及溶剂方法。示范性实例为公开于美国已公开专利申请案第2003/0054037号。
必要时，所制得的被吸附物可包含高达约99重量％的该化合物，如1重量％、5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、95重量％或98重量％的该化合物。一般地，以具有5重量％至75重量％该化合物的被吸附物为佳，更优选具有10重量％至50重量％的该化合物者。
这样的被吸附物大部分由药物及聚合物所组成并具有较少量的选用添加剂如上述聚合物或表面活性剂。该药物及底物共同构成至少50重量％的该被吸附物并可构成至少60重量％、至少75重量％或甚至至少90重量％的该被吸附物。在一个具体实施方案中，该被吸附物本质上由药物及底物所组成。对于这些包含聚合物的具体实施方案，该被吸附物可包含高达50重量％的聚合物。
为了非经口给药的目的，可使用溶于芝麻油或花生油或溶于水性丙二醇的溶液以及该对应水溶性盐的无菌水溶液。必要时，这样的水溶液可经适度地缓冲且该液体稀释剂先以足够食盐水或葡萄糖赋予等渗透压。这些水溶液本质上适合用于静脉、肌内、皮下及骨髓内注射目的。与此相关，所用的无菌水性介质为所有可容易地通过本领域技术人员熟知的标准技术获得的介质。
为了透皮(例如局部)给药目的，可制备稀无菌、水性或部分水溶液(通常浓度为约0.1％至5％)或者类似于上述非经口溶液。
制备多种具有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的或在本公开内容的指导下为本领域技术人员所了解的。关于制备药物组合物的方法实例为参见 Remington的医药科学，Mack出版公司，Easter，宾州，第15版(1975)。
根据本发明的药物组合物可包含0.1-95％的本发明化合物，优选1％-70％。在任何情况下，欲给予的组合物或制剂将包含一定含量可有效治疗欲治疗患者的疾病/症状(例如动脉粥样血管)的根据本发明化合物。
因为本发明具有关于以可分别给予的活性成分的联合用药治疗本文所述疾病/症状的特点，本发明还涉及以药剂盒形式结合各个药物组合物。该药剂盒包含两个分开的药物组合物：本发明化合物、其前体药物或该化合物或前体药物的盐及上述第二化合物。该药剂盒包含用于包含分开的组合物的构件如容器、分隔瓶或分隔铝箔包。典型药剂盒包含分开的组分的给予方法。当分开的组分最好以不同剂型(例如经口或非经口)给予、以不同剂量间距给予时或希望由处方药医师滴定该组合物的各个组分时，该药剂盒形式是特别有利的。
该药剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业为人所熟知并广泛用于医药单位剂型(片剂、胶囊及类似物)的包装中。泡罩包装一般由极硬材料薄层覆以最好透明的塑料材料薄片所组成。在包装方法过程中，在塑料薄片中形成一凹槽。该凹槽具有欲包装片剂或胶囊的尺寸及形状。接着，将片剂或胶囊置于该凹槽并以极硬材料薄层靠在塑料薄片中与形成凹槽方向相反的面上密封之。因此，片剂或胶囊密封在塑料薄片与薄层间的凹槽中。该薄层的强度最好使片剂或胶囊可通过手动施压于凹槽上，藉此于该薄层中凹槽位置处形成一开口的方式自泡罩包装中移出。然后可通过该开口移出片剂或胶囊。
可能希望在该药剂盒上提供记忆辅助，例如以数字紧邻片剂或胶囊的方式，藉此这样的数字对应于应摄取特定片剂或胶囊的疗程日。该记忆辅助的另一个实例为印在纸片上的日历，例如依照″第一周、星期一、星期二...等...第二周、星期一、星期二...″等。其它记忆辅助的变化例将容易令人了解。″每日剂量″可为特定日欲给予的单锭或胶囊或数个药片或胶囊。而且，本发明化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊所组成，而第二化合物的每日剂量可由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应反映出此情况。
在本发明另一个特定具体实施方案中，提供一设计依目标用途顺序一次分配一日剂量的分配器。该分配器最好装有记忆辅助以便进一步帮助配合疗程。该种记忆辅助的一实例为机械计数器，其可指示已分配的每日剂量数目。该种记忆辅助的另一实例为电池供电微芯片记忆结合液晶读出装置或可听见的提醒讯号，其中该提醒讯号(例如)读出已给予最后一次每日剂量的日期及/或提醒应给予下次剂量的时间。
可以方便的制剂形式单独给予本发明化合物或给予其彼此联合用药或与其它化合物的联合用药、下列制剂实例仅是说明并不欲限制本发明范围。
在下面制剂中，″活性成分″是指本发明化合物。
制剂1：胶囊
利用下列各物制备硬胶囊：
  成分   量(毫克/胶囊)
  活性成分淀粉，NF可流动淀粉粉末硅酮流体350厘泊   0.25-1000-6500-500-15
利用下列成分制备片剂制剂：
制剂2：片剂
  成分   量(毫克/片剂)
  活性成分纤维素，微晶形二氧化硅，烟熏硬脂酸   0.25-100200-65010-6505-15
掺合这样的组分并将其压缩形成片剂。
或者，各含有0.25-100毫克活性成分的片剂如下面所述构成：
制剂3：片剂
  成分   量(毫克/片剂)
  活性成分淀粉纤维素，微晶形聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石   0.25-100453544.50.51
这样的活性成分、淀粉及纤维素通过美国45号网目筛并彻底混合。聚乙烯基吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后令其通过美国14号网目筛。如此制得的颗粒在50℃-60℃下干燥并通过美国18号网目筛。然后将事先已通过美国60号网目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及滑石加入该颗粒中，在混合后，在制片机上压制以产生片剂。
每5毫升剂量中各含有0.25-100毫克活性成分的悬浮剂如下面所述制得：
制剂4：悬浮剂
  成分   量(毫克/5毫升)
  活性成分羧甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液调味剂着色剂纯化水   0.25-100毫克50毫克1.25毫克0.10毫升适量适量5毫升
令该活性成分通过美国45号网目筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以形成平滑糊状物。苯甲酸溶液、调味剂及着色剂是被一些水稀释并随着搅拌将其加入。然后加入足量水以产生所需体积。
制备包含下列成分的气雾剂溶液：
制剂5：气雾剂
  成分   量(重量％)
  活性成分乙醇推进剂22(氯三氟甲烷)   0.2525.7570.00
该活性成分与乙醇混合并将混合物加入一部分推进剂22中，冷却至30℃并移至装填机中。然后将所需量填入不锈钢容器中并以剩余推进剂稀释。然后将阀单位装入容器中。
制备栓剂如下：
制剂6：栓剂
  成分   量(毫克/栓剂)
  活性成分饱和脂肪酸甘油酯   2502,000
令该活性成分通过美国60号网目筛并悬浮在事先利用最少必需热熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入定额2克容量的栓剂模型中并令其冷却。
制备静脉注射制剂如下：
制剂7：静脉注射溶液
  成分   量
  溶于乙醇的活性成分1％IntralipidTM乳液   20毫克1,000毫升
将这样的上列成分溶液以静脉方式以约1毫升/分钟的速率投予病患。
软胶囊是利用下列各物质制得：
制剂8：含油配方的软胶囊
  成分   量(毫克/胶囊)
  活性成分橄榄油或MiglyolTM油   10-500500-1000
上列活性成分亦可为试剂的联合用药。
                    一般实验方法
提供下列实施例以便提供本领域技术人员如何制备及评估本文所主张的这样的化合物、组合物及方法的公开内容及描述并希望其纯粹为本发明的示范例，但不希望限制本发明者所认为的发明范围。除非另外指示，否则百分比为赋予该组分与组合物总重的重量百分比，温度为℃或为环境温度，压力在或近大气压力。利用市售试剂而不进行另外纯化。室温或环境温度是指20-25℃。为了方便及获得最大产率，所有非水性溶液在氮气压力下进行。真空中浓缩是指使用旋转挥发仪。本发明化合物的名称通过获自Beilstein Informationssysteme GmbH的Autonom 2.0 PC-批次版(ISBN 3-89536-976-4)产生。所描绘的化学结构可能只是有限异构体一般结构的示范例并不包括化学名称中所引用的特定立体化学。
NMR光谱在环境温度下纪录于Varian Unity 400(Varian公司，Palo Alto，加州)NMR光谱仪中。化学位移以相对于外标(四甲基硅烷)的百万分率(δ)表示。波峰形状表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰，其中前缀br表示变宽信号。因数字化所处理光谱，所列的偶合常数(J)数据的最大误差为±0.41Hz。质谱通过(1)利用Fisons Platform II光谱仪或Micromass MZD光谱仪(Micromass，Manchester，UK)以正及负离子交替模式进行大气压化学电离(APCI)或(2)利用Micromass MZD光谱仪(Micromass，Manchester，UK)及Gilson LC-MS接口(Gilson仪器，Middleton，WI)以正及负离子交替模式进行电喷雾电离或(3)利用电喷雾电离或大气压化学电离以正及负单离子监测模式操作QP-8000质谱仪(Shimadzu公司，京都，日本)的方式获得。在描述含氯-或含溴-离子的强度处，观察到所预期的强度比(对于含35Cl/37Cl的离子为大约3∶1，对于含79Br/81Br离子为大约1∶1)并只列出较低质量离子的位置。
柱色谱分析法以Baker硅胶(40微米)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(40-63微米)(EM科学，Gibbstown，N.J.)完成。快速色谱分析法是利用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar公司，Charlottesville，VA)完成。径向色谱分析法是利用7924T型Chromatotron(Harrison Research，Palo Alto，CA)完成。制备HPLC纯化作用在利用SIL-10A型自动采样器及8A型HPLC泵的Shimadzu 10A制备HPLC系统(Shimadzu公司，京都，日本)上完成。制备HPLC-MS在经QP-8000质谱仪改良的相同系统中完成，其中该质谱仪是利用电喷雾电离或大气压化学电离以正及负单离子监测模式操作。利用含有0.1％甲酸或氢氧化铵以作为改良剂的水/乙腈梯度进行溶离。在酸性模式中，所用典型柱包括Waters Symmetry C8，5微米，19×50毫米或30×50毫米，Waters XTerra C18，5微米，50×50(Waters公司，Milford，MA)或Phenomenex Synergi Max-RP，4微米，50×50毫米(Phenomenex公司，Torrance，CA)。碱性模式使用Phenomenex Synergi Max-RP，4微米，21.2×50毫米或30×50毫米柱(Phenomenex公司，Torrance，CA)。
旋光度是利用Jasco P-1020旋光计(Jasco公司，Easton，MD)测得。
二甲基甲酰胺(″DMF″)、四氢呋喃(″THF″)、甲苯及二氯甲烷(″DCM″)是由Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)供应的无水等级产品。除非另外说明，否则所用试剂由商业来源获得。术语″浓缩″及″蒸发″是指在1-200毫米汞柱压力下浴温低于45℃的旋转挥发仪中除去溶剂。缩写″min″代表″分钟″，″h″或″hr″代表″小时″。缩写″gm″或″g″代表克数。缩写″μl″或″μL″代表微升。
制备例1：(2R，4S)-[4-(4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800911
将(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-氨基甲基苄酯(4.0克，10.6毫摩尔)(关于制备信息，参见US 6,706,881)加入装有磁搅拌棒的无水圆底烧瓶中。将二氯甲烷(25毫升)加入该烧瓶中，接着加入吡啶(2.5克，31.8毫摩尔)。在20℃至30℃下，将溶于5毫升二氯甲烷的(4-氯羰基-环己基)乙酸乙酯(2.5克，21.2毫摩尔)逐滴加入此溶液中。24小时后，以1.0N HCl猝灭反应混合物并收集有机层。以NaHCO3溶液清洗有机层2次，以盐水溶液清洗1次。收集有机层，以硫酸钠干燥并过滤，浓缩至干以获得标题化合物(5.70克)，直接使用而不进行另外纯化。MS：575[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(m，2H)，7.40(d，5H)，7.25(br s，1H)，5.25(s，2H)，4.99(d，1H)，5.8(br s，1H)，5.65(br s，1H)，(q，2H)，3.90(m，1H)，2.60(m，2H)，2.10-2.21(d，2H)，1.2(t，3H)，0.95(t，3H)。
制备例2：(2R，4S)-[4-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800921
将制备例1的(2R，4S)-[4-(4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯(0.63克，1.11毫摩尔)加入装有磁搅拌棒的无水圆底烧瓶中。将甲醇(5毫升)加入该烧瓶中，接着加入NH4CO2H(0.21克，3.33毫摩尔，3.0当量)。在氮气下搅拌后，加入Pd/C(0.03克，0.03毫摩尔，0.03当量)且反应在45℃下加热达5小时。以水猝灭反应混合物并以乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，以硫酸钠干燥并过滤，浓缩至干以获得标题化合物(0.46克)，直接使用而不进行另外纯化。MS：441[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.25(br s，1H)，4.86(q，2H)，3.90(m，1H)，2.60(m，2H)，2.10-2.21(d，2H)，1.2(m，3H)，0.95(m，3H)。
制备例3：(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800922
在制备例2的(2R，4S)-[4-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯(1.0克，2.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛。混合物在30℃下搅拌2小时。此时，加入三乙酰氧基硼氢化钠固体(2.4克，11.4毫摩尔)并搅拌反应12小时。以2N KOH猝灭反应并以水稀释。以无水硫酸镁干燥有机层并过滤，蒸发至干以获得粗油，通过色谱分析法利用硅石纯化该油可获得标题化合物。测量值MS：667[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89(s，2H)，7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(d，1H)，7.20(bd，1H)，4.74(q，2H)，4.1(m，4H)，3.46(m，1H)，2.75(m，1H)，2.54(m，1H)，2.11(d，2H)，1.9-1.3(m，12H)，1.22(t，3H)，0.83(t，3H)。
实施例1：(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800931
在制备例3的(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯(1.0克，21.66毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)的溶液中加入NaOAc及BrCN。混合物在30℃下搅拌12小时。此时，除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，以500毫升水清洗，以硫酸镁干燥并过滤，浓缩至干以获得标题化合物，直接使用而不进行另外纯化。测量值MS：692[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(s，1H)，7.84(s，2H)，7.60(s，1H)，7.59(d，1H)，7.28(br d，1H)，4.70(br s，1H)，4.65(d，1H)，4.53(d，1H)，4.10(q，3H)，3.69(m，1H)，2.69(m，1H)，2.49(m，1H)，2.12(d，2H)，1.9-1.3(m，12H)，1.23(t，3H)，0.84(t，3H)。
实施例2：(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800941
将实施例1的(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯(0.400克，0.58毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)的溶液加入65毫升含有磁搅拌棒及回流冷凝器的烧瓶中。在此溶液中加入叠氮化钠及三乙基胺盐酸盐。混合物在100℃下搅拌24小时。此时，将反应冷却至30℃。除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，以500毫升水清洗，以硫酸镁干燥并过滤，浓缩至干以获得标题化合物，可直接使用而不进行另外纯化。
测量值MS：735[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(bs，3H)，7.59(br d，1H)，7.29(br d，1H)，7.21(s，1H)，5.25(br s，1H)，4.8(br s，1H)，4.10(q，2H)，2.60(br s，2H)，2.10(m，1H)，1.30(t，3H)，0.96(t，3H)。
实施例3及4：反式-(2R，4S)-及顺式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯
Figure A20058003676800951
在实施例2的(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯(0.250毫克)溶于DMSO(20毫升)的溶液中加入K2CO3(1.0克)，接着加入甲基碘(2.0毫升)。混合物在30℃下搅拌24小时。此时，以50毫升水猝灭该反应并以乙酸乙酯萃取。收集有机层，以硫酸镁干燥并过滤，浓缩至干以获得一粗混合物，通过色谱分析法利用硅石纯化的以获得主要异构体(反式-环己烷)及次要异构体(顺式-环己烷)形式的标题化合物。
反式-环己烷异构体：(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯。测量值MS：749[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(bs，3H)，7.56(br d，1H)，7.27(br d，1H)，7.17(s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(br s，1H)，4.63(br s，1H)，4.17(s，3H)，4.10(q，2H)，2.54(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.13(d，2H)，1.23(t，3H)，0.78(t，3H)。
顺式-环己烷异构体：(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯。测量值MS：749[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(bs，3H)，7.56(br d，1H)，7.27(br d，1H)，7.17(s，1H)，5.13(br d，1H)，4.74(br s，1H)，4.63(br s，1H)，4.17(s，3H)，4.10(q，2H)，2.75(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.35(br s，1H)，2.12(br s，1H)，1.24(t，3H)，0.78(t，3H)。
在一替代性方法中，在反式-(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯(500毫克)及乙酸钠(185毫克)溶于5毫升甲醇的溶液中加入500微升3M溶于二氯甲烷的溴化氰。在环境温度下搅拌反应混合物直到起始物已消耗掉。以10毫升2-甲基四氢呋喃及10毫升水稀释反应混合物。分离各层并以硫酸钠干燥富含有机相的上层产物并过滤，用于下个步骤而不进行另外纯化。
在前个步骤的反应溶液中加入500微升三乙基胺及200微升叠氮基三甲基硅烷。在环境温度下搅拌反应混合物直到起始物已消耗掉。将二甲基甲酰胺(1.0毫升)及90.0微升甲基碘加入反应混合物中，接着在环境温度下搅拌直到起始物已消耗掉。然后以10毫升水稀释粗反应混合物并分离各层。以硫酸钠干燥富含有机层的上层产物并过滤，在真空中除去溶剂以获得480毫克反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯的95∶5混合物(90％)。
实施例5及6：反式-(2R，4S)-及顺式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸
Figure A20058003676800961
在实施例3的(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯(0.200毫克)溶于乙醇(5毫升)的溶液中加入4.0N氢氧化钾(5毫升)，并在60℃下搅拌反应达2小时。此时，除去溶剂并将残留物溶于水中，以乙醚萃取。以柠檬酸(1M)酸化水层并萃取至乙酸乙酯中。以硫酸镁干燥有机萃取物并过滤，浓缩至干以获得白色固状的标题化合物，直接使用而不进行另外纯化。
反式-环己烷异构体：(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸。测量值MS：722[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(bs，3H)，7.56(br d，1H)，7.27(br d，1H)，7.17(s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(br s，1H)，4.63(br s，1H)，4.17(s，3H)，2.55(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.19(d，2H)，0.78(t，3H)。
顺式-环己烷异构体：(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸。测量值MS：722[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(bs，3H)，7.56(br d，1H)，7.27(br d，1H)，7.17(s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(br s，1H)，4.63(br s，1H)，4.17(s，3H)，2.76(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.41(d，2H)，0.78(t，3H)。
依类似上述实施例方式利用适当起始物制备实施例7-10。
实施例7：反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸
Figure A20058003676800981
测量值MS：697[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(bs，3H)，3.78(s，3H)，0.63(t，3H)。
实施例8：(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙基酯
Figure A20058003676800982
测量值MS：639[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(bs，3H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，7.07(s，1H)，5.12(br s，1H)，5.03(hept，1H)，4.50(br m，2H)，4.63(br s，1H)，4.17(s，3H)，2.76(brs，1H)，2.44(br s，1H)，2.41(d，2H)，0.78(t，3H)。
实施例9：反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯
Figure A20058003676800991
测量值MS：721[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(bs，3H)，7.57(d，1H)，7.27(d，1H)，7.18(s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(m，1H)，4.6(m，1H)，4.17(s，3H)，3.64(s，3H)，2.59(m，1H)，2.43(m，1H)，2.32(m，1H)，0.78(t，3H)。
实施例10：反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸
Figure A20058003676800992
测量值MS：707[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(bs，3H)，7.54(brd，1H)，7.24(br d，1H)，7.15(s，1H)，5.10(br d，1H)，4.73(m，1H)，4.6(m，1H)，4.14(s，3H)，2.56(m，1H)，2.41(m，1H)，2.31(m，1H)，0.75(t，3H)。
实施例11：(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-羧酸乙酯
Figure A20058003676801001
(2R，4S)-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200毫克)与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(220毫克)在5毫升DMF结合，在冰水浴中冷却并缓慢加入双(三甲基硅烷)氨基钠(0.78毫升1.0M溶于THF的溶液)。搅拌30分钟后，移开冷却浴并令混合物温热至室温。30分钟后，以饱和氯化铵水溶液猝灭反应并以乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥所合并的有机层，过滤并浓缩。在硅石上进行色谱分析以乙酸乙酯-甲烷混合物溶离方式纯化残留物而获得标题化合物。
测量值MS：625[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(d，1H)，7.68(s，1H)，7.54(s，2H)，7.39(d，1H)，7.27(s，1H)，5.70(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.54(d，1H)，4.3(m，3H)，4.20(s，3H)，2.29(m，1H)，2.12(m，1H)，1.55(m，2H)，1.35(t，3H)，0.92(t，3H)。
实施例12：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺
Figure A20058003676801011
将反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸(1.0克)溶在0.5毫升亚硫酰氯中，在环境温度下搅拌3小时，在较低压力下除去挥发物并将残留物溶于20毫升THF中。在干冰/丙酮浴中冷却所得溶液并将气态氨冷凝至混合物中直到其变饱和。温热至室温后，以5毫升1N HCl处理所得反应混合物并以乙酸乙酯萃取。以MgSO4干燥所合并的有机层，过滤并在真空下浓缩以获得粗产物，利用硅胶色谱分析以乙酸乙酯溶离的方式纯化的物而获得标题化合物。测量值MS：721[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(s，1H)，7.76(s，2H)，7.55(d，1H)，7.25(d，1H)，7.16(s，1H)，5.39(br s，1H)，5.36(br s，1H)，5.10(br d，1H).4.74(m，1H)，4.60(m，1H)，4.16(s，3H)，2.51(m，1H)，2.42(m，1H)，2.04(d，2H)，0.76(t，3H)。
实施例13：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801021
在制备例3的反式-(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯(0.5克)溶在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入吡啶(1.0毫升)及氯甲酸甲酯(1.0毫升)。在18小时后，以1N HCl处理反应混合物并以二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥所合并的有机相，过滤并浓缩至干以获得粗混合物，在硅石上进行色谱分析以5-10％溶于己烷的乙酸乙酯溶离的方式纯化的而获得标题化合物(400毫克)。测量值MS：725[M+H]+。
实施例14：反式-(2R，4S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(4-氨基甲酰基甲基-环己烷羰基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯
Figure A20058003676801022
将反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸(100毫克)溶在四氢呋喃(5毫升)中并以1.0毫升亚硫酰氯处理。反应混合物在环境温度下搅拌3小时后，在较低压力下除去挥发物并将残留物溶于15毫升THF中。在干冰/丙酮浴中冷却所得溶液并将气态氨冷凝至混合物中直到其变饱和。温热至室温达2小时后，以5毫升1N HCl处理所得反应混合物并以乙酸乙酯萃取。以MgSO4干燥所合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，获得粗混合物，利用硅胶色谱分析以乙酸乙酯溶离方式纯化，获得87毫克标题化合物。测量值MS：696[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.22(br s，2H)。
实施例15-17：反式-(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮
Figure A20058003676801031
反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇
Figure A20058003676801032
反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801041
在室温下以二甲基硫醚硼烷(1.5毫升的2M溶液)处理溶于10毫升THF的反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯(实施例3)(720毫克)。3天后，在真空下浓缩反应混合物并以5毫升乙醇猝灭所得残留物。以水稀释所得混合物并以乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥所合并的有机层并过滤，在较低压力下浓缩，获得产物混合物。在硅石上进行色谱分析以15％溶于己烷的乙酸乙酯溶离方式分离产物混合物以获得标题化合物。
反式-(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮。测量值MS：707[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.78(s，2H)，7.57(d，1H)，7.27(d，1H)，7.18(s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.17(s，3H)，3.66(t，2H)，2.55(m，1H)，2.44(m，1H)，0.78(t，3H)。
反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇。测量值MS：693[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(s，1H)，7.70(s，2H)，7.29(d，1H)，6.96(s，1H)，6.67(d，1H)，4.76(d，2H)，4.45(m，1H)，4.20(s，3H)，3.68(t，2H)，3.55(m，1H)，3.40(dd，1H)，2.95(dd，1H)，0.75(t，3H)。
反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酸乙酯。测量值MS：735[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(s，1H)，7.70(s，2H)，7.29(d，1H)，6.96(s，1H)，6.67(d，1H)，4.76(d，2H)，4.45(m，1H)，4.19(s，3H)，4.11(q，2H)，3.55(m，1H)，3.41(dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.16(d，2H)，1.24(t，3H)，0.75(t，3H)。
实施例18：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酸
Figure A20058003676801051
将反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酸乙酯(150毫克)溶在5毫升乙醇中并与2当量氢氧化钠的4N水溶液反应。在60℃下搅拌2小时后，在较低压力下浓缩反应混合物，以10毫升水稀释，以1M柠檬酸溶液使其呈酸性，以乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥所合并的有机层，过滤并在较低压力下浓缩，获得标题化合物。测量值MS：707[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(s，1H)，7.70(s，2H)，7.30(d，1H)，6.96(s，1H)，6.67(d，1H)，4.76(d，2H)，4.45(m，1H)，4.19(s，3H)，4.11(q，2H)，3.55(m，1H)，3.42(dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.23(d，2H)，0.75(t，3H)。
实施例19：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酰胺
Figure A20058003676801061
利用将羧酸转化成一级酰胺的标准方法使反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙酸反应以获得标题化合物。
实施例20：反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸酰胺
Figure A20058003676801062
反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸如实施例19般反应以获得标题化合物。测量值MS：706[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.77(s，2H)，7.57(d，1H)，7.27(br d，1H)，7.18(s，1H)，5.47(br s，1H)，5.35(br s，1H)，5.12(br d，1H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.17(s，3H)，2.64(m，1H)，2.43(m，1H)，2.20(m，1H)，0.78(t，3H)。
实施例21：反式-(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基]-甲酮
Figure A20058003676801071
在室温下以溴化甲基镁(1.0毫升的1.4M溶液)处理溶于5毫升无水四氢呋喃的实施例9的反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯(500毫克)。在18小时后，以饱和氢氯化铵水溶液处理反应混合物并以乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥所合并的有机层并过滤，在较低压力下浓缩。在硅胶上进行色谱分析以20至30％溶于己烷的乙酸乙酯溶离的方式纯化粗产物而获得450毫克标题化合物。测量值MS：721[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.78(s，2H)，7.58(d，1H)，7.27(br d，1H)，7.18(s，1H)，5.13(br d，1H)，4.76(m，1H)，4.65(m，1H)，4.17(s，3H)，2.54(m，1H)，2.44(m，1H)，1.13(2，6H)，0.78(t，3H)。
依类似实施例21的方法利用适当起始物制备实施例22及23。
实施例22：反式-(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-环己基]-甲酮
Figure A20058003676801081
测量值MS：735[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(s，1H)，7.76(s，2H)，7.55(d，1H)，7.25(br d，1H)，7.16(s，1H)，5.10(br d，1H)，4.76(m，1H)，4.65(m，1H)，4.16(s，3H)，2.54(m，1H)，2.44(m，1H)，1.20(2，6H)，0.76(t，3H)。
实施例23：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-甲醇
Figure A20058003676801082
测量值MS：679[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(s，1H)，7.70(s，2H)，7.30(d，1H)，6.98(s，1H)，6.71(br d，1H)，4.76(d，1H)，4.45(m，1H)，4.19(s，3H)，3.66(m，1H)，3.44(m，3H)，2.98(dd，1H)，0.76(t，3H)。
制备例4：根据流程5合成反式-4-(乙氧羰甲基)环己烷羧酸(中间体F)
                        流程5
步骤a)及b)合成4-羟基-环己-3-烯-1，1，3-三羧酸，三乙酯(中间体B)
在氮气下将乙醇钠(303克，4.45摩尔，2.25当量)溶于无水乙醇(3200毫升)中。在冰浴中冷却时，加入丙二酸二乙酯(300毫升，317克，1.98摩尔，1当量)，接着以使反应温度保持在22-34℃之间的速率加入丙烯酸乙酯(428毫升，396克，3.95摩尔，2当量)。添加后，移开冰浴并隔夜搅拌反应混合物。次日早上，温热反应混合物并回流30分钟后，移开加热壁炉架并令其冷却至35℃。在冰浴中将反应混合物冷却至5℃并逐滴加入350毫升浓盐酸溶液。过滤除去所形成的固体并在较低压力下浓缩滤液后，获得4-羟基-环己-3-烯-1，1，3-三羧酸，三乙酯(634克)的橘色油。直接使用此油而不进行另外纯化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，4.17(q，2H)，4.10(q，4H)，2.27(m，2H)，2.19(m，1H)，2.07(m，2H)，2.01(m，1H)，1.22(t，3H)，1.13(t，6H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.0，171.0，170.8，170.0，95.4，62.0，61.9，61.2，52.9，28.1，26.7，26.4，14.8，14.7，14.5。
步骤c)合成4-氧基-环己烷羧酸(中间体C)
4-羟基-环己-3-烯-1，1，3-三羧酸，三乙酯(634克，2.02摩尔)在浓盐酸(600毫升)与水(2900毫升)的混合物中回流19小时。在大气压力下蒸出150毫升馏份的溶剂并通过Celite床过滤残留物。以氯化钠饱和冷滤液并以乙酸乙酯(1000毫升)萃取2次。以食盐水(1000毫升)清洗所合并的萃取液，以硫酸镁干燥，通过Celite床过滤并在蒸掉溶剂后，获得黄色油状的粗产物(239克)。另外以真空蒸馏纯化，收集在120-245℃/1毫米汞柱间沸腾的馏份，产生142克无色液体，其在冷却至室温时固化。最后，132克蒸馏物质自65毫升沸腾甲苯中结晶出来，产生4-氧基-环己烷羧酸(63.4克)的白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，2.68(m，1H)，2.36(m，2H)，2.22(m，2H)，2.05(m，2H)，1.76(m，2H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ210.5，176.3，40.5，40.0，28.8。
步骤d)合成4-(乙氧羰基亚甲基)环己烷羧酸(中间体D)
在氮气压力下操作，将4-氧基-环己烷羧酸(53.5克，376毫摩尔，1当量)溶于535毫升无水乙醇中并加入21重量％溶于乙醇的乙醇钠(146毫升，30.7克，452毫摩尔，1.2当量)，接着加入膦酸基乙酸三乙酯(82毫升，92.8克，414毫摩尔，1.1当量)。在冰浴中将反应混合物冷却至4℃并以一将温度保持在4-5℃之间的速率加入21重量％溶于乙醇的乙醇钠(134毫升，28.2克，414毫摩尔，1.1当量)。添加后，移开冰浴并搅拌反应1小时。以冰乙酸(50毫升，52.9克，866毫摩尔，2.3当量)将反应pH调整至pH～5，通过蒸发除去溶剂并使残留油分配于异丙基醚(900毫升)与1M盐酸(900毫升)之间。分离有机相，以水(900毫升)、食盐水(900毫升)清洗，以硫酸镁干燥并同时以5.40克活性碳(DarcoKBB，BNL精细化学品及试剂)处理30分钟。通过Celite床过滤除去固体并在蒸掉溶剂后，获得淡黄色固体的粗产物(80.6克)。这些自355毫升沸腾庚烷中结晶出来，产生4-(乙氧羰基亚甲基)环己烷羧酸的白色固体(62.6克)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，5.62(s，1H)，4.02(q，2H)，3.43(m，1H)，2.47(m，1H)，2.25(m，1H)，2.16(m，2H)，1.93(m，2H)，1.46(m，2H)，1.15(t，3H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.5，166.3，162.2，114.0，59.8，41.9，35.8，30.6，29.9，28.0，14.8。
步骤e)合成4-(乙氧羰基甲基)环己烷羧酸(中间体E)
将4-(乙氧羰基亚甲基)环己烷羧酸(34.6克，163毫摩尔)溶于无水乙醇(350毫升)中并加入10重量％载于活性碳上的钯(Aldrich#20，569-9)(3.50克)并在油浴中加热。当反应温度达30℃时，加入甲酸铵(25.6克)并加热至50℃。45分钟后，令反应冷却并通过Celite床过滤除去催化剂。蒸馏除去溶剂并使油状残留物分配于异丙基醚(350毫升)与1M盐酸(350毫升)之间。分离有机相，以水(350毫升)及食盐水(350毫升)清洗，以硫酸镁干燥，经Celite床过滤并在蒸掉溶剂后，获得油状的粗4-(乙氧羰基甲基)环己烷羧酸(33.6克)。GC分析指示此物质为28:72的顺式-与反式-异构体的混合物。
步骤f)合成反式-4-(乙氧羰基甲基)环己烷羧酸(中间体F)
28:72的4-(乙氧羰基甲基)环己烷羧酸的顺式-与反式-异构体的混合物(33.6克)于151毫升甲烷中回流加热，移开加热壁炉架并搅拌6小时。过滤收集所形成的固体，在较低压力下干燥箱(55℃)中干燥16小时，形成反式-4-(乙氧羰基甲基)环己烷羧酸的白色固体(17.6克)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(br s，1H)，4.11(q，2H)，2.24(m，1H)，2.17(d，J＝7.05Hz，2H)，2.00(dd，2H)，1.83(dd，2H)，1.76(m，1H)，1.44(m，2H)，1.24(t，3H)，1.02(m，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ182.2，173.0，60.5，42.9，42.0，34.3，32.0，28.6，14.5。
在中间体F的替代途径中，中间体C通过4-氧基环己烷羧酸乙酯(1当量)、乙醇(10份体积)及KOH溶液(2当量溶于1份体积的水中)反应并将温度保持在30℃以下的方式制得。在反应完成(约15分钟)后，随冷却装入浓HCl(1份体积)以保持锅温在20℃以下。蒸掉溶剂并以乙酸乙酯(10份体积)、1N HCl(10份体积)及食盐水(10份体积)稀释残留物，搅拌并使其沉降，分离出有机层。以乙酸乙酯(10份体积)清洗水层并以食盐水(10份体积)清洗所合并的有机层。以硫酸钠干燥所得物质并滤掉固体。将包含中间体C的有机层浓缩至低体积并移入乙醇(5份体积)中以供下个步骤使用(80％产率)。
混合获自上个步骤溶于5份体积乙醇的4-氧基环己烷羧酸(1当量)、乙醇(5份体积)及21％溶于乙醇的NaOEt(1.2当量)，同时将温度保持在25℃以下，然后搅拌约15分钟并冷却至15℃。装入膦酸基乙酸三乙酯(1.1当量)并将反应冷却至5℃。装入21％溶于乙醇的NaOEt(1.1当量)，同时将温度保持在10℃以下。将反应温热至20℃并搅拌30-45分钟。反应完成后，以HOAc(2.3当量)猝灭反应，同时将温度保持在25℃以下。将混合物浓缩至低体积以除去乙醇并以异丙基醚(15份体积)、1N HCl(15份体积)稀释。搅拌混合物，令其沉降并分离出有机层。以食盐水(15份体积)清洗有机层并同时以Darco及硫酸钠处理。滤掉固体。将包含中间体D的有机层浓缩至低体积并移入乙醇(5份体积)中。(80％产率)。
混合获自上个步骤溶于乙醇(5份体积)的4-((乙氧羰基)亚甲基)环己烷羧酸(1当量)、乙醇(5份体积)及10％Pd/C(10重量％)并将其加热至30℃。在此混合物中加入甲酸铵(2.5当量)，同时持续加热至50℃。在50℃下搅拌混合物达45分钟，冷却至20℃-30℃并经Celite过滤。将所得物质浓缩至低体积以除去乙醇并以异丙基醚(10份体积)及1NHCl(10份体积)稀释。搅拌混合物，令其沉降并分离出有机层。以水(5份体积)及食盐水(10份体积)清洗有机层并以硫酸钠干燥。滤掉固体。将有机层浓缩至低体积并移入己烷(5份体积)中。回流加热所得物质以获得溶液并将其缓慢地冷却至15℃，然后在10℃-15℃下使其颗粒化达1小时。过滤中间体F并在较低压力下20℃中干燥。(整个方法的产率为25％)。
制备例5：合成反式-(4-氯羰基-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801131
将反式-4-乙氧羰基甲基-环己烷羧酸(中间体F)(0.82克)溶于THF中，在室温下搅拌并加入亚硫酰氯(0.43毫升)。3小时后，在较低压力下浓缩反应混合物以获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：4.12(q，2H)，2.65(tt，1H)，2.20(d，2H)，2.19(m，2H)，1.87(br d，2H)，1.78(m，1H)，1.53(br q，2H)，1.25(t，3H)，1.04(br q，2H)
实施例24：(2R，4S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺
将(2R，4S)-1-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(13.3克)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中并在室温下搅拌并加入氢氧化锂单水合物(3.8克)、10毫升水及10毫升甲醇。以薄层色谱分析法判断反应完成后，在较低压力下除去挥发物并将所得混合物与乙酸乙酯及水结合。分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤并在较低压力下浓缩以获得粗产物，利用硅胶色谱分析以10％溶于己烷的乙酸乙酯溶离方式纯化，获得标题化合物(7.94克)。
测量值MS：569[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(bs，1H)，7.68(s，2H)，6.87(br d，1H)，6.71(s，1H)，6.50(br d，1H)，5.80(brm，1H)，4.60(br d，1H)，4.38(br d，1H)，4.17(s，3H)，3.37(m，1H)，2.516(br s，1H)，0.94(t，3H)。
实施例25：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801141
将由所述方法获得的反式-(4-氯羰基-环己基)-乙酸乙酯溶于1毫升二氯甲烷中并加入(2R，4S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(1.0克)及0.5毫升吡啶溶于1.0毫升二氯甲烷的溶液中。隔夜搅拌后，以2.0毫升2M氢氧化钠水溶液猝灭反应混合物。以二氯甲烷萃取混合物，依序以1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及食盐水清洗所合并的有机层。以硫酸钠干燥有机相，过滤并在较低压力下浓缩，获得粗产物，在硅胶上进行色谱分析法以10％溶于己烷的乙酸乙酯溶离方式纯化，获得0.8克标题化合物。
测量值MS：765[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(bs，1H)，7.77(s，2H)，7.16(br s，2H)，6.79(s，1H)，5.10(br d，1H)，4.80(brs，1H)，4.63(br s，1H)，4.16(s，3H)，4.10(q，2H)，2.53(brs，1H)，2.40(br s，1H)，2.13(d，2H)，1.23(t，3H)，0.78(t，3H)。
实施例26：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸
Figure A20058003676801151
将反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯(0.70克)溶于3毫升乙醇中并以4N氢氧化钠(0.15毫升)处理，在60℃油浴中加热。2小时后，将反应混合物冷却至室温，在较低压力下浓缩，与1N柠檬酸水溶液(3.0毫升)结合并以乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥所合并的有机层，过滤并在较低压力下浓缩以获得0.60克标题化合物。测量值MS：737[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.76(s，2H)，7.16(br s，2H)，6.79(s，1H)，5.10(br d，1H)，4.77(br s，1H)，4.60(br s，1H)，4.16(s，3H)，2.53(m，1H)，2.41(m，1H)，2.18(d，2H)，0.78(t，3H)。
利用类似上述方法以适当起始酸氯化物制备实施例27-77。
Figure A20058003676801152
Figure A20058003676801161
Figure A20058003676801171
Figure A20058003676801181
Figure A20058003676801191
Figure A20058003676801201
Figure A20058003676801221
Figure A20058003676801231
Figure A20058003676801241
Figure A20058003676801261
实施例78：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺
Figure A20058003676801271
在室温下以亚硫酰氯(0.5毫升)处理溶于1.5毫升无水四氢呋喃的反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯(50毫克)。3小时后，在较低压力下浓缩混合物并将残留物溶于四氢呋喃中。在干冰/丙酮浴中冷却所得溶液并将气态氨冷凝至反应容器中。温热至室温后，以1N HCl水溶液处理反应混合物，然后以乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥所合并的有机层，过滤并在较低压力下浓缩以获得粗产物，在硅胶上进行柱色谱分析以乙酸乙酯溶离方式纯化，获得标题化合物(42毫克)。测量值MS：736[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.76(s，2H)，7.16(br s，2H)，6.79(s，1H)，5.38(br s，2H)，5.10(br d，1H)，4.76(m，1H)，4.60(m，1H)，4.16(s，3H)，2.53(m，1H)，2.41(m，1H)，2.05(d，2H)，0.78(t，3H)。
利用类似这些上述方法以适当起始物制备79-87。
实施例79：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801281
测量值MS：735[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H)，0.95(m，1H)，1.1(d，3H，CH3)，1.22(t，3H，CH3)，1.4-2.0(mm，9H)，2.13(d，2H，CH2)，2.45(m，1H，CH)，2.56(m，1H，CH)，4.15(q，2H，CH2)，4.18(s，3H，NCH3)，4.6(bm，1H，CH)，4.8(m，1H，CH)，5.13(d，1H，CH)，7.1(s，1H，CH)，7.26(m，1H，CH)，7.55(d，1H，CH)，7.76(s，2H)，7.83(s，1H，CH)。
实施例80：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯
Figure A20058003676801282
测量值MS：701[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H，CH)，0.95(m，1H，CH)，1.14(d，3H，CH3)，1.25(t，3H，CH3)，1.25-1.95(mm，9H)，2.13(d，2H，CH2)，2.45(m，1H，CH)，2.56(m，1H，CH)，4.16(q，2H，CH2)，4.18(s，3H，NCH3)，4.81(m，1H，CH)，5.05(d，1H，CH)，7.16(s，1H，CH)，7.42-7.57(m，4H)。
实施例81：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯
测量值MS：667[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H，CH)，0.95(m，1H，CH)，1.17(d，3H，CH3)，1.22(t，3H，CH3)，1.3-1.93(mm，9H)，2.14(d，2H，CH2)，2.47(m，1H，CH)，2.57(m，1H，CH)，4.15(q，2H，CH2)，4.18(s，3H，NCH3)，4.80(m，1H，CH)，5.0(m，1H，CH)，7.18(s，2H)，7.57(d，1H，CH)。
实施例82：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸
测量值MS：705[M-H]-。1HNMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H，CH)，1.0(m，1H，CH)，1.15(d，3H，CH3)，1.55(m，1H，CH)，1.8(m，2H，CH2)，1.95(m，2H，CH2)，2.20(d，2H，CH2)，2.45(m，1H，CH)，2.60(m，1H，CH)，4.19(s，3H，NCH3)，4.6(m，1H，CH)，4.81(m，1H，CH)，5.15(d，1H，CH)，7.18(s，1H，CH)，7.58(d，1H，CH)，7.75(s，2H)，7.81(s，1H，CH)。
实施例83：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸
Figure A20058003676801301
测量值MS：637[M-H]-。1HNMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H，CH)，0.95(m，1H，CH)，1.17(d，2H，CH2)，1.54(bm，2H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(d，2H，CH2)，2.45(m，1H，CH)，2.60(m，1H，CH)，4.20(s，3H，NCH3)，4.80(m，1H，CH)，5.0(m，1H，CH)，7.18(s，2H)，7.59(d，1H，CH)。
实施例84：反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸
Figure A20058003676801302
测量值MS：671[M-H]-。1HNMR(CD3OD)δ：0.79(m，1H，CH)，1.0(m，1H，CH)，1.18(d，2H，CH2)，1.45(bm，1H，CH)，1.7(m，2H)，1.85(d，1H，CH)，2.00(m，1H，CH)，2.15(d，2H，CH2)，2.5(m，1H，CH)，2.65(m，1H，CH)，4.19(s，3H，NCH3)，4.75(m，2H)，5.05(d，1H，CH)，7.10(s，1H，CH)，7.42(d，1H，CH)，7.5-7.7(m，3H)。
实施例85：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺
测量值MS：706[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ：0.80(m，1H，CH)，1.0(m，1H，CH)，1.15(d，3H，CH3)，1.51(bm，2H)，1.78(m，2H，CH2)，1.96(m，3H，CH2，CH)，2.13(d，2H，CH2)，2.45(bm，1H，CH)，2.57(bm，1H，CH)，4.17(s，3H，NCH3)，4.62(bm，1H，CH)，4.81(bm，1H，CH)，5.13(d，1H，CH)，6.53(b s，2H，CONH2)，7.15(s，1H，CH)，7.24(m，1H，CH)，7.55(d，1H，CH)，7.75(s，2H，CH，CH)，7.78(s，1H，CH)。
实施例86：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺
测量值MS：638[M+H]+。1HNMR(CD3OD)δ：0.80(m，1H，CH)，1.13(m，1H，CH)，1.15(d，3H，CH3)，1.4-1.9(mm，7H)，2.0(d，m，3H，CH2，CH)，2.50(m，1H，CH)，2.65(m，1H，CH)，4.18(s，3H，NCH3)，4.67(d，1H，CH)，4.79(m，1H，CH)，5.0(d，1H，CH)，7.10(s，1H，CH)，7.34(d，s，3H，CH，CH，CH)，7.44(d，1H，CH)，7.62(d，1H，CH)。
实施例87：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺
Figure A20058003676801321
测量值MS：670[M-H]-。1HNMR(CD3OD)δ：0.79(m，1H，CH)，1.00(m，1H，CH)，1.15(d，3H，CH3)，1.38-1.90(mm，7H)，2.10(d，m，3H，CH2，CH)，2.50(m，1H，CH)，2.70(m，1H，CH)，4.18(s，3H，NCH3)，4.75(m，2H，CH，CH)，5.15(d，1H，CH)，7.10(s，1H，CH)，7.41(d，1H，CH)，7.6-7.75(m，4H，CH，CH，CH，CH)。
实施例88：反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺的形式A
将反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺(1.0克)溶于5毫升乙醇中，然后缓慢加入10毫升水以获得一混浊溶液。搅拌4小时后，真空过滤收集所产生的悬浮固体，使样品在空气流下隔夜干燥，获得晶形固体的标题产物，形式A(0.6克)。将形式A样品加入硅油中并在正交偏振光下观察以利用适度双折射及探针形态学测定样品的组成物质。利用元素分析，可获得下列结果：C 53.30；H 4.70；N 13.43(理论值：C 53.41；H 4.73；N 13.63)。
除非另外注明，本文所述及所主张的数值为近似值。这样的值的差异特别是归因于设备校正、设备误差、物质纯度、晶体尺寸及样品尺寸。此外，虽然可能有变异，但仍可获得相同结果。例如，X-射线衍射值一般精确至±0.2°2θ内，优选在±0.2°2θ内。同样地，DSC结果一般精确至约2℃内，优选在1.5℃内。
为描述晶体形式，已通过粉末X-射线衍射及示差扫描热量法(DSC)检测形式A。X-射线粉末衍射图案的理论讨论可在Stout&Jensen， X- 射线结构测定：实际指导手册，MacMillan公司，纽约市，纽约(1968)中找到，基于所有目的，将其全文以引用方式并入本文中。大量粉末晶体的晶体数据提供粉末X-射线衍射。在利用铜射线(波长：1.54056)的Bruker D5000衍射仪上进行时，形式A具有如图2所绘的特殊粉末X-射线衍射图案。射线管电压及电流强度分别设在40千伏特及50毫安。发射及散射狭缝设在1毫米，而接收狭缝设在0.6毫米。以Kevex PSI检测器检测衍射辐射。采用2.4°/分钟(1秒/0.04°阶)的速率从3.0至40°2θ进行θ-2θ连续扫描。分析氧化铝标准品以检视仪器校准。利用Bruker轴软件第7.0版收集并分析数据。通过将样品置于石英固定器中的方式制备样品。应注意Bruker仪器购自Siemans；因此Bruker D5000仪器本质上与Siemans D5000相同。
在一方面中，本发明涉及以表1的°2θ、d-间距及相对强度所表示的图2 x-射线粉末衍射图案特征化晶形形式A，其中这样的°2θ、d-间距及相对强度在具有CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪上以≥5.0％的相对强度所测定。
  角(°2θ)   d()   相对强度*(≥5.0％)
  4.0   22.1   38.4
  7.0   12.7   34.3
  8.0   11.0   12.9
  10.0   8.8   20.2
  10.6   8.3   13.9
  11.5   7.7   10.2
  12.2   7.3   25.3
  14.0   6.3   23.3
  14.5   6.1   18.1
  15.1   5.8   26.7
  16.1   5.5   31.3
  16.7   5.3   7.2
  17.2   5.2   34.5
  17.6   5.0   26.4
  18.5   4.8   45.7
  19.8   4.5   32.8
  20.2   4.4   24.0
  20.7   4.3   84.3
  21.3   4.2   100.0
  22.0   4.0   11.3
  23.0   3.9   9.6
  23.3   3.8   17.3
  23.5   3.8   23.8
  24.3   3.7   38.8
  24.6   3.6   13.1
  25.5   3.5   16.7
  26.2   3.4   22.1
  28.1   3.2   22.9
  28.4   3.1   10.3
  29.2   3.1   7.2
  29.7   3.0   6.8
  29.9   3.0   10.0
  30.3   2.9   5.0
  30.7   2.9   7.4
  31.4   2.8   5.6
  31.8   2.8   5.2
  32.1   2.8   5.5
  32.5   2.8   5.0
  33.0   2.7   5.9
  33.5   2.7   7.5
  34.1   2.6   6.9
  34.8   2.6   6.7
  36.0   2.5   8.2
  37.0   2.4   5.7
  37.5   2.4   8.4
  37.9   2.4   6.3
  38.7   2.3   5.2
*相对强度可视晶体尺寸及形态变化。
该粉末X-射线衍射图案显示高强度波峰，其有助于指认特定晶体形式。但是，相对强度视数项因素而定，包括(但不限于)晶体尺寸及形态。因此，相对强度值可随样品的不同而有差异。因仪器及测试条件的些微差异，使粉末X-射线衍射值一般精确至±0.2°2θ内。粉末X-射线衍射图案或大量衍射波峰可提供一定量试验以与未特征化晶体比较。
示差扫描热量法(DSC)分析在经铟校正过的TA仪器DSC2920或Mettler DSC 821上进行。DSC样品是通过将2-4毫克物质称于有小孔的铝盘中而制得。在氮气下以5℃/分钟的速率将样品从约30℃加热至约300℃。熔化吸热的起始温度记录为熔化温度。形式A的示差扫描热量法(DSC)的热分析图表示于图1。熔化吸热的起始温度特别视加热速度、样品纯度、晶体形状及样品尺寸而定。一般地，DSC结果精确至约±2℃内，优选精确至±1.5℃内。形式A呈现一主要吸热，其起始温度约151.1℃。
实施例89：含有反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺″化合物A″的固体非晶形分散物
呈固体非晶形分散物形式的实施例89包含25重量％反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺″化合物A″及75重量％羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS；AQOAT″MG″级，由Shin Etsu，东京，日本购得)。实施例89通过形成包含13.89克化合物A、41.67克HPMCAS及2721克丙酮的喷雾溶液所制得。将该喷雾溶液抽至位于喷雾干燥室的漩涡式压力化器(Schlick #2压力喷嘴)中。该喷雾干燥室由三个部分所组成：顶部、直边部分及圆锥体部分。顶部的直径为10.875英寸(27.6厘米)并装有干燥气体入口及喷雾溶液入口。该顶部亦包含一上方多孔板及下方多孔板以将干燥气体分散于该喷雾干燥室内。该上方多孔板延伸穿过顶部直径并在该喷雾干燥室顶部中形成一上方室。该上方多孔板包含以0.5英寸(1.27厘米)的均一间隔放置的0.0625英寸(0.16厘米)直径的孔洞。该下方多孔板包含以0.25英寸(0.64厘米)的均一间隔放置的0.0625英寸(0.16厘米)直径的孔洞。干燥气体在约110℃的温度下穿过干燥气体入口进入顶部的上方室。
所装的漩涡式压力化器与下方多孔板的底部齐平。在约100psig的压力下以约26克/分钟的流率对该喷雾溶液加压。然后将喷雾溶液喷入该喷雾干燥室的直边部分。该直边部分的直径为10.5英寸(26.7厘米)且长为31.75英寸(80.6厘米)。干燥气体及喷雾溶液的流率是被过选择使已雾化的喷雾溶液可通过其到达直边部分墙壁但不黏在该壁上的时间充分干燥。已蒸发溶剂及干燥气体在45℃的温度下离开该喷雾干燥器。
固体粒子被收集在该喷雾干燥室的圆锥体部分中。该圆锥体部分具有一58°角。该圆锥体部分顶端的直径为10.5英寸(26.7厘米)且从该圆锥体部分顶端至底部的距离为8.625英寸(21.9厘米)。已喷干粒子、已蒸发溶剂及干燥气体是通过1英寸(2.54厘米)直径的出口自喷雾干燥室移开并进入气旋分离器以收集已喷干粒子。然后将已蒸发溶剂及干燥气体送入过滤器以在卸料前除去任何残留粒子。
利用上述方法所形成的固体非晶形分散物是利用操作在40℃下的Gruenberg单次对流盘干燥器进行后续干燥约16小时。
                      浓度增强
体外微离心溶解试验
利用体外溶解试验测定实施例89的固体非晶形分散物的溶解性能。关于此试验，将足量物质加入微离心试管中，因此若所有化合物已溶解，化合物A的浓度为200微克A/毫升。重复进行此试验。将试管置于37℃的温度控制室中并将1.8毫升pH 6.5及290mOsm/公斤的PBS加入各个试管中，其中该PBS含有7.3mM牛胆酸钠及1.4mM 1-十六酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷胆碱。利用振荡混合器快速混合样品约60秒。样品在37℃下以13,000G离心1分钟。然后采集所得上清液溶液，利用甲醇以1∶5(以体积计)稀释并通过高性能液相色谱分析(HPLC)分析。HPLC分析是利用Zorbax RX-C18柱完成。流动相以30/70 0.15％三氟乙酸/乙腈组成，其流率为1.0毫升/分钟。UV吸收度在254毫微米处进行测定。在振荡混合器上混合备管内容物并令其在37℃下无搅拌地静置直到进行下个样品。收集4、10、20、40、90及1200分钟的样品。
单独以结晶化合物A进行类似试验并加入足量物质，因此若所有化合物溶解，化合物的浓度将为200微克A/毫升。
所得化合物A在这些样品中的浓度用于测定化合物A的最大溶解浓度(″MDC90″)及最初90分钟期间浓度随时间变化曲线下的面积(″AUC90″)。结果表示于表2中。
表2
 样品   MDC90(微克A/毫升)   AUC90(分钟*微克A/毫升)
 实施例89(25％化合物A：HPMCAS)   148   12,8OO
 结晶化合物A   13   800
该分散物所提供的MDC90为晶体药物单独提供的11.4倍，而AUC90为晶体药物单独提供的16.0倍。
化学稳定性
实施例89的分散物储存在5℃密闭、30℃/60％RH开放、40℃/25％RH开放或40℃/75％RH开放中达12周。″密闭″是指容器以密封盖盖紧(阻止暴露在储存条件下)。″开放″是指容器被多孔铝薄片松松地盖着(容许暴露在储存条件下)。利用HPLC测定样品中降解物的存在量以分析12周后样品中的化合物A降解产物。为利用HPLC分析样品，将分散物样品溶于含有35/65 0.2％H3PO4/乙腈的溶剂中。调整样品量使活性药物在溶液中的浓度为约0.5毫克A/毫升。HPLC方法是利用两种流动相：由0.2％H3PO4组成的流动相A及乙腈组成的流动相B。样品是利用WatersSymmetry C8柱以1.0毫升/分钟的溶剂流率进行分析。表3显示所用溶剂梯度。
表3
  时间   ％A   ％B
  0   55   45
  25   35   65
  30   10   90
  35   10   90
  40   55   45
  60   55   45
化合物A及化合物A杂质的UV吸收度在210毫微米的波长下进行测定。选择酰胺水解杂质作为比较基准。加入所有杂质波锋面积并计算酰胺水解杂质所占总波锋面积的百分比以提供降解程度。结果表示于下表4中。
表4
  储存条件   降解物(％)
  初始   ＜LOQ*
  5℃，密闭   ＜LOQ
  30℃/60％RH   0.14
  40℃/25％RH   0.20
  40℃/75％RH   0.66
*＜LOQ＝低于定量极限
因酰胺水解所造成的降解在40℃/75％RH下12周后低于1％。
体内试验-狗
经口给予3只处于禁食状态的雄性猎犬服用悬浮剂形式的样品。成分口服粉末(OPC)由150毫克结晶化合物A加入50毫升含有0.5重量％甲基纤维素的水或将600毫克实施例1的分散物加入50毫升含有0.5重量％甲基纤维素A及0.1重量％Tween 80的水所制得。狗是被隔夜禁食并容许其随意喝水。研究进行当天早上，经口喂食并随10毫升生理食盐水冲洗给予近10毫升OPC溶液(3毫克A/公斤)。
在给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小时由颈静脉采集全血液样品(3毫升无血清分离器的红顶真空采血管)。在3000rpm下离心10分钟后，将血清集入冷冻管中。冷冻样品，然后保存在-20℃下直到利用液相色谱分析法并串联质量光谱法(LC/MS/MS)分析。结果表示于表5中。
表5
  参数   实施例89(25％化合物A：HPMCAS)  结晶化合物A
  Cmax(毫微克/毫升)   1925  186
  AUC0-inf(毫微克/毫升-小时)   42,800  2693
实施例1的固体非晶形分散物的相对生物可利用率(试验组合物的AUC除以晶体药物的AUC)为单独结晶化合物A的15.9倍。
实施例90：化合物A的固体非晶形分散物
呈固体非晶形分散物的实施例90包含25重量％化合物A及75重量％羟基丙基甲基纤维素(HPMC E3 Prem LV，可由Dow化学公司，Midland，MI购得)。实施例90通过形成含有25.0毫克化合物A、75.0毫克HPMC、9.0克丙酮及1.0克水的喷雾溶液所制得。通过Cole Parmer 74900系列流率控制注射泵浦以0.65毫升/分钟的速率将该溶液抽至″迷你″喷雾干燥装置中。该药物/聚合物溶液是利用氮气热流以0.55SCFM的流率通过Spraying系统公司SU1A型的两流体喷嘴雾化。将喷雾溶液喷入11厘米直径的不锈钢室中。热气体在75℃的入口温度下进入该室并在22℃的出口温度下离开该室。将所得固体非晶形分散物收集在滤纸上，在真空下干燥并储存在干燥器中。产率约61％。
实施例91：化合物A的固体非晶形分散物
呈固体非晶形分散物的实施例91包含25重量％化合物A、60重量％烟熏硅石(CAB-O-SIL，可由Cabot公司，Tuscola，IL购得)及15重量％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，Plasdone K-15，可由ISP技术公司，Wayne，NJ购得)。除以下例外，实施例91是利用上述迷你喷雾干燥器制得。该喷雾溶液包含25.0毫克化合物A、60.0毫克CAB-O-SIL、15.0毫克PVP及9.9克水，入口温度为70℃且产率为约69％。
                       浓度增强
体外微离心溶解试验
利用体外溶解试验测定实施例90及91的制剂的溶解性能。这样的试验如上实施例89所述那样进行。结果表示于下表6中。再度显示出结晶化合物A(获自表2)以供比较。
表6
  样品   MDC90(微克A/毫升)   AUC90(分钟*微克A/毫升)
  实施例90(25％化合物A：HPMC)   142   12,100
  实施例91(25％化合物A：CAB-O-SIL:PVP)   144   12,400
  结晶化合物A   13   800
实施例90的分散物所提供的MDC90为晶体药物单独提供的10.9倍，而AUC90为晶体药物单独提供的15.1倍。实施例91的药物/底物被吸附物所提供的MDC90为晶体药物单独提供的11.1倍，而AUC90为晶体药物单独提供的15.5倍。
实施例92和93：化合物A的固体非晶形分散物
除下列例外，实施例92和93的固体非晶形分散物是利用上述迷你喷雾干燥器制得。实施例92的喷雾溶液包含23.0毫克化合物A、23.0毫克HPMCAS(AQOAT″MG″级，可由Shin Etsu购得)及6.1克丙酮，入口温度为70℃且产率为约62％。实施例93的喷雾溶液包含23.0毫克化合物A、23.0毫克HPMCAS(AQOAT″HG″级，可由Shin Etsu购得)及6.1克丙酮，入口温度为70℃且产率为约67％。实施例92分散物所用的HPMCAS的级数(AQOAT″MG″)每摩尔所含的酸性基比实施例93分散物所用的HPMCAS级数(AQOAT″HG″)多。
化学稳定性
实施例89至93储存在40℃/75％RH下达6周。利用第二种HPLC方法测定样品中降解物的存在量以分析6周后样品中的化合物A降解产物。为利用HPLC分析样品，将分散物样品溶于含有70/30乙腈/水的溶剂中。调整样品量使活性药物在溶液中的浓度为约0.25毫克A/毫升。HPLC方法是利用两种流动相：由0.1％甲烷磺酸组成的流动相A及乙腈组成的流动相B。样品是利用Ace C8柱以0.64毫升/分钟的溶剂流率进行分析。表7显示所用溶剂梯度。
表7
  时间   ％A   ％B
  0   70   30
  15   15   85
  16   70   30
  20   70   30
化合物A及化合物A杂质的UV吸收度在210毫微米的波长下进行测定。加入所有杂质波锋面积并计算酰胺水解杂质占总波锋面积的百分比以提供降解程度。结果表示于下表8中。
表8
  样品   降解物(％)
  样品89(25％化合物A：HPMCAS)   0.36
  样品90(25％化合物A：HPMC)   ＜LOQ
  样品91(25％化合物A：CAB-O-SIL:PVP)   ＜LOQ
  样品92(50％化合物A：HPMCAS)   0.22
  样品93(50％化合物A：HPMCAS)   0.17
*＜LOQ＝低于定量极限
酸基的毫当量(以制剂中聚合物分析及药物装入量计)依下列顺序增加：实施例90及91＞实施例93＞实施例92＞实施例89。这对应观察到的降解物量。
整个本申请案参考多种出版物。基于所有目的，将这些出版物的公开内容全文以引用方式并入本申请案中。
本领域技术人员将了解可在本发明中进行多项改良及变化而无悖离本发明范围或精神。本领域技术人员由考虑本文所公开的本发明专利说明书及实施例将可了解本发明其它具体实施方案。希望只将该专利说明书及实施例视为示范例，而本发明真正范围及精神以下列权利要求书指示。

Claims (18)

1.一种式I化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐，
Figure A2005800367680002C1
                        式I
其中：
R1为Y、W-O-Y或W-Y；其中W为羰基；每次出现时Y独立地为Z或(C1-C10)烷基，其中这样的碳中的一个可被S、O或N替代，当Y为(C1-C10)烷基时，Y任选地是被1至9个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧基、氨基、酰氨基、羧基及Z；其中Z为任选地具有1至4个选自O、S及N的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3至8元环或双环系统，其中Z任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、氧基、氨基、酰氨基、羧基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基及(C1-C6)烷氧羰基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基亦任选地被1至9个氟取代；
R2为(C1-C4)烷基或(C1-C6)环烷基；
R4为V0、-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2或-CO(C1-C4)烷基；其中V0为四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、异唑基、呋喃基、噻二唑基、异噻唑基、苯硫基、嘧啶基或吡啶基；其中V0任选地被(R0)n取代，其中n为1、2、3或4且各R0独立地为卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选地独立地被1或2个氧基、1或2个羟基或1至9个卤素取代；及
R5、R6、R7及R8任选地为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基任选独立地被1至7个卤素取代；其条件是R4不同于V0时，R1不是(C1-C6)烷基且R1具有酰胺取代基或羧基取代基。
2.如权利要求1的化合物，其中
R2为甲基、乙基、2-丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；
R4为任选地被(R0)n取代的V0；及
R5、R6、R7及R8各独立地为氢、卤素、甲基、氰基、OCF3或CF3。
3.如权利要求2的化合物，其中
R4为分别任选地被(C1-C4)烷基取代的四唑基或二唑基，其中该(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代。
4.如权利要求3的化合物，其中
R2为乙基或甲基；且
R4为2-甲基-四唑-5-基。
5.如权利要求4的化合物，其中
R1为W-Y；
Y为Z或(C1-C10)烷基，其中所述(C1-C10)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基；且
Z为任选地独立地被1或2个氧基、氨基、酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
6.如权利要求5的化合物，其中
Z任选地被1或2个酰氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的环己基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羟基及(C1-C6)烷氧羰基。
7.如权利要求6的化合物，其中
Z是被酰氨基、羧基或(C1-C6)烷基取代的环己基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被下列基团取代：卤素、氧基、氨基、酰氨基、羧基、羟基或(C1-C6)烷氧羰基。
8.如权利要求1的化合物，其中
V0为
Figure A2005800367680004C1
其中各R0独立地为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基或卤代，其中所述(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选独立地被1至9个卤代或1个羟基取代。
9.如权利要求1的化合物，其中V0为
Figure A2005800367680005C1
其中各R0独立地为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基或卤代，其中所述(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选独立地被1至9个卤素或1个羟基取代。
10.一种选自下组的化合物：
(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸乙酯；
(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸；
(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基]-乙酸；
[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯；
{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮；
2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇；
2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯；
4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-环己烷羧酸；
4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯；
(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯；
(2R，4S)-{2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
(2R，4S)-{2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮；
(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇；
(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯；
(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸；
顺式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
顺式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇；
顺式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
顺式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯；
顺式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
顺式-(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯；
顺式-(2R，4S)-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮；
顺式-(2R，4S)-2-(4-{4-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
顺式-(2R，4S)-2-(4-{4-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
顺式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯；
顺式-(2R，4 S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸；
反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯；
反式-(2R，4S)-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸；
反式-(2R，4S)-[4-(4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氰胺)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯；
反式-(2R，4S)-{2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
反式-(2R，4S)-{2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己基)-乙酰胺；
反式-(2R，4S)-{4-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-甲酮；
反式-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基}-环己基)-乙醇；
反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸甲酯；及
反式-(2R，4S)-4-{4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-环己烷羧酸；
或该化合物的药学上可接受的盐。
11.一种用于治疗哺乳动物的动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的方法，所述方法包括给予需该治疗的哺乳动物一种治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞有效治疗量的如权利要求1或10的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含治疗上有效量的如权利要求1或10的化合物或该化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
13.一种药物联合组合物，其包含：治疗上有效量的组合物，该组合物包含
第一化合物，所述第一化合物为如权利要求1或10的化合物或该化合物的药学上可接受的盐；
至少一种第二化合物，所述第二化合物为HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂、抗高血压剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合用药、烟酸与辛伐他汀的联合用药、烟酸与阿伐他汀的联合用药、氨氯地平与阿伐他汀的联合用药、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂，或该第二化合物的药学上可接受的盐，及药物赋形剂、稀释剂或载体。
14.如权利要求13的药物联合组合物，其中所述第二化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂或烟酸。
15.如权利要求14的药物联合组合物，其中所述第二化合物为非诺贝特、烟酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、路伐他汀、罗素他汀或匹伐他汀。
16.如权利要求12或13的药物组合物，其中至少如权利要求1或10的化合物的主要部分是非晶形，且该药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体包含表面积至少为20平方米/克的聚合物及底物中的至少一个。
17.如权利要求16的药物组合物，其中所述化合物及所述聚合物是呈固体非晶形分散物形式，或所述化合物被吸附在所述底物上。
18.如权利要求17的药物组合物，其中所述聚合物包含羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
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CN102066383A (zh) * 2008-05-06 2011-05-18 西班牙高等科研理事会 获得萨拉哥酸及其衍生物的方法

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