CN102066383A - 获得萨拉哥酸及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于一种获得萨拉哥酸及其衍生物的方法，以及这种合成方法的中间体化合物，和这些中间体化合物在制备萨拉哥酸中的用途。

Description

获得萨拉哥酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及合成萨拉哥酸(zaragozic acid)及其衍生物的方法，并涉及所述合成的中间体。本发明还涉及所述中间体在萨拉哥酸合成中的用途。
背景技术
萨拉哥酸[Nadin，A.；Nicolaou，K.C.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，1622-1656]是一系列天然产物，其中首先分离出来的是萨拉哥酸A(IA，示意图1)。它是在1991年和1992年之间同时被三个独立的集团分离出来的：Merck集团，这个集团称它为萨拉哥酸A，但是Glaxo和Tokyo Noko University/Mitsubishi Kasei Corporation集团称它为squalestatin S1。
Figure BPA00001279626800011
示意图1：萨拉哥酸A(IA)
WO 93/16066和WO 93/17557描述了从不同的真菌培养物分离出萨拉哥酸衍生物。同样地，说明了所获得化合物的化学改性和它们作为胆固醇水平-降低试剂的有效性。WO94/04144还公开了各种各样的萨拉哥酸类似物，以及它们的鲨烯合酶抑制的活性。
萨拉哥酸的结构中具有常见的双环基团，2，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷(环A(ring A)和B(ring B)，示意图1)，其具有6个连续的立构中心(碳C3、C4、C5、C6、C7和C1)，其中的三个是季碳(碳C1、C4和C5)。这个系列萨拉哥酸的成员之间的结构差异在于在常见的双环骨架上的C6和C1位置分别具有的不同Ry和Rx取代基(参见示意图2)。
Figure BPA00001279626800021
示意图2
由于它们的有效的生物活性，萨拉哥酸用作降低胆固醇的试剂，和由于它们高的结构复杂性，萨拉哥酸已经引起许多的研究机构的注意。到此为止，文献中已经描述了三种萨拉哥酸A(IA)的全合成。一种是由Dr.Nicolaou[a)Nicolaou，K.C.；Yue，E.W.；Naniwa，Y.；De Riccardis，F.；Nadin，A.；Leresche，J.E.；La Greca，S.；Yang，Z.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2184-2187；b)Nicolaou，K.C.；Nadin，A.；Leresche，J.E.；La Greca，S.；Tsuri，T.；Yue，E.W.；Yang，Z.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2187-2190；c)Nicolaou，K.C.；Nadin，A.；Leresche，J.E.；Yue，E.W.；La Greca，S.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2190-2191；d)Nicolaou，K.C.；Yue，E.W.；La Greca，S.；Nadin，A.；Yang，Z.；Leresche，J.E.；Tsuri，T.；Naniwa，Y.De Riccardis，F.Chem.Eur.J.1995，1，467-494；e)Nicolaou，K.C.；Sorensen，E.J.Classics in Total Synthesis；VCH Publishers：New York，1996.pp.：673-709.]开发的，另一种是由Dr.Heathcock[a)Stoermer，D.；Caron，S.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.1996，61，9115-9125；b)Caron，S.；Stoermer，D.；Mapp，A.K.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.1996，61，9126-9134]开发的；一种是由Dr.Tomooka[Tomooka，K.；Kikuchi，M.；Igawa，K.；Suzuki，M.；Keong，P.-H.；Nakai，T.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，4502-4505]开发的。已经开发了五种萨拉哥酸C(IC)的全合成，通过Dr.Carreira，[a)Carreira，E.M.；Du Bois，J.J.Am.Chem.Soc.1994，116，10825-10826；b)Carreira，E.M.；Du Bois，J.J.Am.Chem.Soc.1995，117，8106-8125]，Dr.Evans，[Evans，D.A.；Barrow，J.C.；Leighton，J.L.；Robichaud，A.J.；Sefkow，M.J.Am.Chem.Soc.1994，116，12111-12112]，Dr.Armstrong[a)Armstrong，A.；Jones，L.H.；Barsanti，P.A.Tetrahedron Lett.1998，39，3337-3340；b)Armstrong，A.；Barsanti，P.A.；Jones，L.H.；Ahmed，G.J.Org.Chem.2000，65，7020-7032]团体开发的和两种是由Dr.Hashimoto[a)Kataoka，O.；Kitagaki，S.；Watanabe，N.；Kobayashi，J.；Nakamura，S.；Shiro，M.；Hashimoto，S.Tetrahedron Lett.1998，39，2371-2374；b)Nakamura，S.；Hirata，Y.；Kurosaki，T.；Anada，M.；Kataoka，O.；Kitagaki，S.；Hashimoto，S.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5351-5355；a)Sato，H.；Nakamura，S.；Watanabe，N.；Hashimoto，S.Synlett 1997，451-454；b)Nakamura，S.；Sato，H.；Hirata，Y.；Watanabe，N.；Hashimoto，S.Tetrahedron 2005，61，11078-11106；c)Nakamura，S.Chem.Pharm.Bull.2005，53，1-10])开发的。
另一方面，Johnson集团从环庚三烯制备了常见的萨拉哥酸骨架[Xu，Y.；Johnson，C.R.Tetrahedron Lett.1997，38，1117-1120]。
它们全部具有应用时需要很多的步骤、低产率和需要大量的保护基的缺点。因此有必要提供一种获得萨拉哥酸及其衍生物的方法，其优选符合如下特征：
-使用少量的保护基；
-可行的和便宜的商业起始底物；
-合理数量的步骤；
-不复杂的实验过程；或
-良好的最终产率。
发明内容
现在已经发现按照本发明的合成顺序，可能从式(II)或(III)的化合物以数量减少的步骤和高产率获得式(I)的化合物。所述式(I)的化合物是制备式(XXVI)萨拉哥酸及其衍生物的通用中间体，因为它们含有所有萨拉哥酸共有的双环结构2，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其使得可通过这种共有结构获得已知萨拉哥酸的不同衍生物。
因此，本发明的第一个方面的目的在于一种获得式(I)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于它包括使式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(III)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(II)和式(III)的化合物的混合物在酸性介质中反应。
本发明的另一方面的目的在于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物，它们的立体异构体特别是对映体，或其混合物，以及获得它们的方法。
本发明的又一方面的目的在于一种制备式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物、它们的立体异构体特别是对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括如下步骤
(i)使式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(III)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(II)和式(III)的化合物的混合物在酸性介质中反应，获得式(I)的化合物、它的对映体或其混合物；
(ii)在碱性介质中水解所述式(I)的化合物、它的对映体或其混合物的酯基，生成式(XXV)的化合物、它的对映体或其混合物；和
(iii)在碱存在的情况下使所述式(XXV)的化合物、它的对映体或其混合物和式(XXII)的化合物反应获得式(XXVI)的化合物、它的对映体或其混合物。
本发明的又一方面的目的在于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和/或(XVI)的化合物，它们的立体异构体特别是对映体，或其混合物用于合成式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物、它们的立体异构体特别是对映体、或其混合物的用途。
发明详述
本发明的第一个方面的目的在于一种获得式(I)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，
Figure BPA00001279626800051
其中
R2选自C1-C20烷基和C1-C20烯基，其中所述C1-C20烷基和C1-C20烯基是未取代的或在任意位置被至少一个选自C1-C4烷基、C1-C3亚烷基、C1-C3烷基羧基羟基、羟基和受保护羟基的基团取代；和/或在链的末端位置被选自C6-C10芳基、每个环为5或6-元的单-或双环杂芳基的基团取代，所述基团可以是未取代的或被至少一个选自C1-C3烷基或卤素的基团取代；和
R3、R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
其特征在于该方法包括使式(Ⅱ)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(Ⅲ)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物的混合物在酸性介质中反应，
Figure BPA00001279626800052
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
R6是C1-C3烷基。
根据一个优选的实施方案，R3和R4是相同的，更优选R3、R4和R5是相同的，优选是甲基。式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物已经包含了萨拉哥酸及其衍生物的所有的立构中心。不希望受理论的限制，看起来首先随着氧鎓离子形成的同时或在形成氧鎓离子之后失去OR6基团，并随后重排从而形成式(Ⅰ)的化合物。因此式(Ⅰ)的化合物的形成不依赖于在式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物的四氢呋喃环的缩醛位置上的立体化学。
根据优选的实施方案，酸性介质包括加入无机质子酸，例如HCl、H2SO4或HNO3。酸性介质优选是稀释的酸性介质，优选其体积浓度相对于反应包括的总体积为0.1-20％，更优选为0.5-10％，和更优选为1-5％。根据另一个优选的实施方案，溶剂是式R6OH的醇。根据另一个优选的实施方案，反应在0-100℃的温度下进行，更优选为25-90℃，更优选为50-80℃。反应优选在密闭容器(例如，Kimble
Figure BPA00001279626800061
)中进行。
本发明的另一方面是式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物、它们的对映体或其混合物。
本发明的另一方面的目的在于一种合成式(Ⅱ)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(Ⅲ)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于该方法包括使式(IV)的化合物、它的对映体或其混合物二羟基化，
Figure BPA00001279626800062
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
R6是C1-C3烷基。
因此，在式(IV)的化合物的两个合成步骤中，已经实现了通过简单的反应(二羟基化作用和酸性介质)来产生萨拉哥酸及其衍生物的核心以及高的或可接受的产率，以及不需要其它的保护基的额外优势。在环化作用之前进行式(IV)的化合物的二羟基化，然后在相同的反应介质中重排，而不需要在之前的步骤、随后的保护和随后的脱保护中形成二醇。
二羟基化反应是合成有机分子中广泛应用的反应，并且可以在本领域技术人员已知的条件下进行，如在Smith，M.B.；March，J.March’sAdvanced Organic Chemistry；John Wiley & Sons：New York，2001，1048-1051页中描述的。根据优选的实施方案，二羟基化反应在四氧化锇/N-甲基吗啉-N-氧化物或高锰酸钾存在的情况下进行。更优选地，羟基化反应在RuCl3/NaIO4存在的情况(对于用于进行这个转化的条件，参见a)Shing，T.K.M.；Tai，V.W.-F.；Tam，E.K.W.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2312-2313；b)Shing，T.K.M.；Tai，V.W.-F.；Tam，E.K.W.；Chung，I.H.F.；Jiang，Q.Chem.Eur.J.1996，2，50-57；或c)Plietker，B.；Niggemann，M.Org.Lett.2003，5，3353-3356)下进行。
根据优选的实施方案，该方法包括在RuCl3存在的情况下式(IVa)的化合物、它的对映体或其混合物进行二羟基化反应，生成式(Ⅱ)的化合物、它的对映体或其混合物，
Figure BPA00001279626800071
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
R6是C1-C3烷基。
根据另一个优选的实施方案，该方法包括在RuCl3存在的情况下式(IVb)的化合物、它的对映体或其混合物进行二羟基化反应，生成式(Ⅲ)的化合物、它的对映体或其混合物，
Figure BPA00001279626800081
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
R6是C1-C3烷基。
因此，本发明的另一方面的目的在于上述定义的式(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物、它们的立体异构体、特别是它们的对映体，或其混合物，它们是可得到式(I)的化合物、它的映异构体，或其混合物的中间体，因此，也可得到式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物。
本发明的又一方面的目的在于一种合成式(IV)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物的方法，该方法包括在酸性介质中处理式(V)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800082
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8和与它们相连的碳原子一起形成C2-C7亚烷基。
这个反应进行的条件是除去缩醛反应的常规条件，在这种情况下出人意料地同时发生环化反应从而形成式(IV)的化合物特有的缩醛四氢呋喃环。获得这个转化的条件可以在a)Lu，W.；Zheng，G.；Cai，J.Tetrahedron 1999，55，4649-4654；or b)Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons：Hoboken，2007，306-321页中找到，其引入作为参考。根据优选的实施方案，这个反应在对甲苯磺酸(p-TsOH)存在的情况下进行。根据另一个优选实施方案，溶剂是式R6OH的醇，更优选是式R4OH的醇。
因此，本发明的另一方面的目的在于上述定义的式(V)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物，用作合成式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
本发明的另一方面涉及一种合成式(V)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括：
(i)除去式(VII)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物的三烷基甲硅烷基，从而生成式(VI)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800091
其中
R2、R3、R5、R4、R7和R8定义如上；和
R9是三烷基甲硅烷基；
和
(ii)式(VI)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物的羟基的氧化反应。
如可以观察到的，步骤(i)包括除去三烷基甲硅烷基，也就是，R9转换成氢。所述转换通常理解为脱保护，并且可以在不同的条件下进行(例如，参考Kocienski，P.J.Protecting Groups；Thieme：Stuttgart，2000.pp.：188-230)。根据优选的实施方案，在稀释的酸性介质中，例如1％HCl中，从式(VII)的化合物去除三烷基甲硅烷基生成式(VI)的化合物。
根据优选的实施方案，步骤(ii)在PCC或IBX存在的情况下进行，优选IBX。合适的条件描述在a)Frigerio，M.；Santagostino，M.；Sputore，S.；Palmisano，G.J.Org.Chem.1995，60，7272-7276；b)Frigerio，M.；Santagostino，M.Tetrahedron Lett.1994，35，8019-8022；c)Corey，E.J.；Palani，A.Tetrahedron Lett.1995，36，3485-3488；d)Wirth，T.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，2812-2814中。优选地，使用乙酸乙酯作为溶剂，并且在反应结束时的反应后处理中，可以通过过滤除去过量的试剂，以及其副产物的衍生物。(More，J.D.；Finney，N.S.Org.Lett.2002，4，3001-3003)。
因此，本发明的另一个方面的目的在于上述定义的式(VI)或(VII)的化合物、它们的立体异构体、特别是它们的对映体，或其混合物，它们是可以获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
本发明的另一个方面的目的在于一种合成式(VII)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物的方法，该方法包括式(VIII)的化合物、它的对映体，或其混合物与式(XX)的化合物反应，
Figure BPA00001279626800101
其中
R2、R3、R5、R4、R7、R8和R9定义如上；和
每个Ar基团独立地选自C6-C10芳基。
式(XX)的内鎓盐的制备可以根据本领域内已知的条件来进行(Villa，M.J.；Warren，S.J.Chem.Soc.P.T 1 1994，12，1569-1572)或者可以是商业上购买。根据优选的实施方案，所述内鎓盐是[(甲氧基羰基)亚甲基)三苯基正膦。
与碳C7的构型无关，式(VII)的化合物和式(VIII)的化合物都用于获得萨拉哥酸。所述叔羟基的构型可以进行反转，例如，根据Shi，Y.-J.；Hughes，D.L.；McNamara，J.M.Tetrahedron Lett.2003，44，3609-3611；或者Mukaiyama，T.；Shintou，T.；Fukumto，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，10538-10539)中描述的条件。因此，根据优选的实施方案，式(VII)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物是式(VIIa)或(VIIb)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800111
根据另一个优选的实施方案，式(VIII)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物是式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物、它们的立体异构体、特别是它们的对映体，或其混合物，
根据优选的实施方案，式(VIIb)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物，通过Mitsunobu构型反转反应转化成式(VIIa)的化合物、它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物。所述转化优选在Mukaiyama，T.；Shintou，T.；Fukumto，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，10538-10539中描述的条件下进行，其全文引入作为参考，更优选在另外的二苯基氯化膦和羧酸存在的情况下进行。根据另一个优选的实施方案，所述转化在Shi，Y.-J.；Hughes，D.L.；McNamara，J.M.Tetrahedron Lett.2003，44，3609-3611中描述的条件下进行，其全文引入作为参考，更优选在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦存在的情况下进行。
优选地，所述式(VIII)的化合物、它的对映体或其混合物，是通过，优选在IBX存在的情况下，氧化式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物获得的，
Figure BPA00001279626800121
其中
R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9定义如上。
与IBX的氧化反应优选在乙酸乙酯存在的情况下进行，这可以使获得的式(VIII)的化合物直接地进行其后的反应步骤，而不需要对其提纯。因此，根据优选的实施方案，式(IX)的化合物、它的对映体，或其混合物转化成式(VII)的化合物、它的立体异构体、特别是对映体，或其混合物，而无需分离所述的式(VIII)的化合物。
因此，本发明的另一方面的目的在于式(VIII)或(IX)的化合物、它们的对映体，或其混合物，它们是可以获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
根据优选的实施方案，式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物是式(IXa)或(IXb)的化合物、它们的对映体或其混合物，
Figure BPA00001279626800131
其中
R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9定义如上。
本发明的另一方面的目的在于一种合成式(IX)的化合物、它的对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括，优选在OsO4存在的情况下，式(X)的化合物、它的对映体，或其混合物进行二羟基化反应，
Figure BPA00001279626800132
其中
R2、R3、R4、R7、R8和R9定义如上。
式(X)的化合物的二羟基化反应可以通过α或β侧进攻进行反应，生成两种可能的式(IX)的化合物、它们的对映体，或其混合物，具体地是上述的式(IXa)或(IXb)的化合物、它们的对映体或其混合物。
如前面所看到的，由于可以通过Mitsunobu反应反转式(VII)或(VII)的化合物中的碳C7的构型，两种化合物对于本发明的目的都是有用的。
可选地，所述羟基化反应能够以对映选择性方式进行。在这种情况下，如果原料是外消旋物，将优选地生成一种可能的非对映体。因此它可能是起始的外消旋物的动力学拆分。参考：Kolb，H.C.；VanNievwenhze，M.S.；Sharpless，K.B.Chem.Rev.1994，94，2483。因此，本发明的另一方面的目的是上述定义的式(X)的化合物、它的对映体，或其混合物，它们是可以获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
本发明的另一方面的目的是一种合成式(X)的化合物、它的对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括在存在式(R7)(R8)C＝O的化合物或水合物或芳基或烷基缩醛或其半缩醛的情况下，进行式(XI)的化合物、它的对映体，或其混合物的缩醛化反应或半缩醛化反应，
Figure BPA00001279626800141
其中
R2、R3、R4、R7、R8和R9定义如上。
将式(XI)的化合物的1，2-二醇基团保护为缩醛或半缩醛可以通过本领域内的如下已知方法来进行，并且可以在合成期间维持这个基团的稳定。对于保护本发明中的1，2-二醇的条件参见a)Konno，H.；Makabe，H.；Tanaka，A.；Oritani，T.Tetrahedron 1996，52，9399-9408；或者b)Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons：Hoboken，2007，306-321页，其引入作为参考。根据优选的实施方案，R7和R8是甲基或氢或苯基；或和与它们连在一起的碳形成环己烷或环戊烷环。根据另一个优选的实施方案，R7是甲基和R8是苯基。式(R7)(R8)C＝O的化合物可以以酮的形式或者以缩醛或半缩醛的形式使用。根据另一个优选的实施方案，式(XI)的化合物、它的对映体，或其混合物和2，2-二甲氧基丙烷在催化剂量的酸，优选对甲苯磺酸存在的情况下进行反应。
因此，本发明的另一方面的目的是上述定义的式(XI)的化合物、它的对映体，或其混合物，它们是可以获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
本发明的另一方面的目的是一种合成式(XI)的化合物、它的对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(i)式(XXI)的化合物在式PY3存在的情况下反应，随后加入式(XVI)的化合物、它的立体异构体或其混合物，生成式(XV)的化合物、它的立体异构体或其混合物，
Figure BPA00001279626800151
(ii)环氧化所述式(XV)的化合物，优选用间氯过苯甲酸((m-CPBA)，从而获得式(XIV)的化合物、它的立体异构体，特别是对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800152
(iii)在碱存在的情况下，优选DBU，异构化所述式(XIV)的化合物，从而获得式(XIII)的化合物、它的立体异构体，特别是它的对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800153
(iv)把三烷基甲硅烷基引入所述式(XIII)的化合物获得式(XII)的化合物、它的立体异构体，特别是它的对映体，或其混合物，
Figure BPA00001279626800161
和
(v)二羟基化所述式(XII)的化合物
其中
R2、R3、R4和R9定义如上；和
每个Y基团独立地选自C6-C10芳基或C1-C6烷基。
可以根据本技术领域描述的方法来制备式(XV)的化合物(步骤(i))，并且已经以克数量级规模进行了该制备(Maryanoff，B.E.；Reitz，A.B.Chem.Rev.1989，89，863-927；Trost，B.M.；Melvin，L.S.Jr.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1204-1212.)。根据一个优选的实施方案，式PY3的化合物是n-Bu3P。式(XXI)和(XVI)的化合物可以是商业上购买的或者根据确定的方法制备的。式(XXI)的化合物是延胡索酸酯，优选是延胡索酸二甲酯。其中可以购买不同的延胡索酸酯，例如尤其是延胡索二甲酸酯或延胡索酸二异丁酯。
各种式(XVI)的化合物也是容易获得的。其它的非商业上获得的式(XVI)的化合物可以根据与其后描述的那些方法类似的方法来制备，例如，a)Evans，D.A.；Barrow，J.C.；Leighton，J.L.；Robichaud，A.J.；Sefkow，M.J.Am.Chem.Soc.1994，116，12111-12112(化合物4)；b)Tomooka，K.；Kikuchi，M.；Igawa，K.；Suzuki，M.；Keong，P.-H.；Nakai，T.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，4502-4505(化合物14、15或16)；b)Nicolaou，K.C.；Yue，E.W.；Naniwa，Y.；De Riccardis，F.；Nadin，A.；Leresche，J.E.；La Greca，S.；Yang，Z.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2184-2187(化合物6)；或者c)Armstrong，A.；Jones，L.H.；Barsanti，P.A.Tetrahedron Lett.1998，39，3337-3340(化合物6)；或者d)Evans，et al Tetrahedron Lett.1993，34，8403(参考Carreira，E.M.；Du Bois，J.J.Am.Chem.Soc.1994，116，10825-10826文献4b中化合物9的制备)，所有在此引入作为参考。
可以在例如间氯过苯甲酸的环氧化试剂存在的情况下环氧化式(XV)的化合物(步骤(ii))，生成外消旋形式的式(XIV)的化合物。可选地，环氧化反应可以借助手性试剂来完成，生成对映体纯的或对映体富集的式(XIV)的化合物，其生成随后的式(XIII)-(I)的中间体，并且也可以以对映体纯的或对映体富集的形式获得式(XXV)和(XXVI)的化合物(如下定义的)。因此，在这里使用手性环氧化试剂可以获得对映体纯的或对映体富集的式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物。某些用于实现这个不对称环氧化反应条件可以在Jacobsen-Katsuki(参考：Katsuki，T.Adv.Synth.Catal.2002，344，131-147)2)；或者Shi(参考：Wang，Z.X.；Tu，Y.；Frohn，M.；Zhang，J.R；Shi，Y.J.Am.Chem.Soc.1997，119，11224-11235)中找到。
式(XIV)的化合物的异构化反应(步骤(iii))允许环氧化物的开环和双键的异构化，从而提供式(XIII)的化合物。使用的碱优选是DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
其中式(XIII)的化合物的羟基被保护而获得式(XII)的化合物的条件(步骤(iv))的非说明性例子可以在，例如Dalla，V.；Catteau，J.P.Tetrahedron 1999，55，6497-6510中找到，并且这个反应中用到的三烷基甲硅烷基，以及适合它们的引入和去除的试剂是本领域技术人员熟知的(例如，参考Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons：Hoboken，2007)。
根据特别的实施方案，使用的碱是咪唑和甲硅烷基化试剂是TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)。根据另一个优选的实施方案，甲硅烷基化试剂是TBDMSOTf(叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯)。
如上所述，二羟基化反应(步骤(v))可以在本领域技术人员已知的条件下进行，如在Smith，M.B.；March，J.March’s Advanced Organic Chemistry；John Wiley & Sons：New York，2001年，1048-1051页中描述的。根据优选的实施方案，二羟基化反应在四氧化锇/N-甲基吗啉-N-氧化物或高锰酸钾存在的情况下进行。
因此，本发明的其它方面的目的在于上述定义的式(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)的化合物、它们的对映体或其混合物，它们是可以获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物的中间体。
根据另一方面，本发明涉及一种制备式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物、它们的立体异构体，特别是它们的对映体，或其混合物的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(i)上述定义的式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，或者式(III)的化合物、它的对映体或其混合物，或者式(II)和(III)的化合物的混合物在酸性介质中反应，获得式(I)的化合物、它的对映体或其混合物；
(ii)所述式(I)的化合物、它的对映体，或其混合物的酯基在碱性介质中水解，生成式(XXV)的化合物、它的对映体，或其混合物，
其中
R2定义如上；
和
(iii)在碱存在的情况下式(XXV)的化合物、它的对映体或其混合物和式(XXII)的化合物反应，获得式(XXVI)的化合物、它的对映体或其混合物，
其中
R1选自C1-C20烷基或C1-C20烯基，它们是未取代的或被至少一个选自C1-C4烷基的基团取代；和/或在末端被选自C6-C10芳基的基团取代；
Z选自羟基和烷氧基；和
R2定义如上。
酯基水解提供相应的酸基是本领域技术人员已知的(参考，例如，Kocienski，P.J.Protecting Groups；Thieme：Stuttgart，2000年，393-425页)。为了本发明目的的非限制性条件是，优选，那些其中式(XXV)的化合物在碱金属或碱土金属氢氧化物存在时进行水解的条件，例如，在LiOH、NaOH、Ba(OH)2存在时或在Na2S存在时。
式(XXII)的化合物的偶合涉及式(XXV)的化合物的酯化从而提供式(XXVI)的化合物。这种转化的合适的条件是本领域内已知的。例如，可以根据在Carreira，E.M.；Du Bois，J.J.Am.Chem.Soc.1994，116，10825-10826中描述的条件进行，其中式(XXII)的化合物是酰基氯(Z＝Cl)，在Stoermer，D.；Caron，S.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.1996，61，9115-9125，或者在Evans，D.A.；Barrow，J.C.；Leighton，J.L.；Robichaud，A.J.；Sefkow，M.J.Am.Chem.Soc.1994，116，12111-12112中描述的的条件进行，其中式(XXII)的化合物是酸(Z＝OH)，并且反应在DMAP存在的情况下进行。
如可以看见的，本发明中的顺序可以使用合成有机化合物中常用的试剂，通过几步获得式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物。所述合成可以通过从一开始(式(XVI)的化合物)就带有完整的链R2而完成。可选地，可以用不包含完整的链，而是包含其前体部分的式(XVI)的化合物开始合成反应。反应顺序可以按上述的顺序进行，并且可以通过单独的合成步骤或者是通过连续的或非连续的相继步骤，在最合适的时间点行成完整的链。
因此，根据优选的实施方式，R2是取代的C1-C5烷基或烯基，优选用羟基或保护的羟基在末端取代。在构造链的同时，可以官能化所述羟基以使它活化烷基化反应。例如，可以把醇氧化成醛(例如，在PCC存在的情况下)然后使所得到的化合物在内鎓盐存在的情况下反应(或者反之亦然)，或者然后和炔基在碱存在的情况下反应。例如，参考在Nakamura，S.；Hirata，Y.；Kurosaki，T.；Anada，M.；Kataoka，O.；Kitagaki，S.；Hashimoto，S.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5351-5355中的化合物30的形成；或者在Kataoka，O.；Kitagaki，S.；Watanabe，N.；Kobayashi，J.；Nakamura，S.；Shiro，M.；Hashimoto，S.Tetrahedron Lett.1998，39，2371-2374中的化合物57和58的形成。
例如，可以制备不同的式(XVI)的化合物，其中R2是末端被来自相应的羟基醛和合适的内鎓盐的羟基或保护的羟基(α，β-不饱和醛)取代的C1-C5烷基或烯基(参见示意图3-R＝氢或保护基)。
Figure BPA00001279626800201
示意图3
可以根据，例如，Phytochemistry 1995，38，1169-1173中的方法获得式(XXXI)的化合物((甲酸基甲基)三苯基氯化磷)，其全部引入作为参考。式(XXXI)的化合物和式(XXXII)的化合物的反应条件可以在Tetrahedron 1993，49，10643-10654中找到。所述文献也教导了如何从二醇(1，4-丁二醇)制备式(XXXII)的化合物。
如前面已经指出来的，式(XVI)的化合物可以一开始用式(XXVI)的最终化合物的所有官能团来构筑。例如，式(XXX)的化合物和Carreira，et al.，J.Am.Chem.Soc.1995，117，8106-8125中的化合物32按照与示意图3中所示的方法类似的方法来反应，将会生成获得例如萨拉哥酸C所必需的式(XVI)的化合物(参考示意图4)。
Figure BPA00001279626800211
示意图4
定义
为了促进理解本发明，此处包括本发明范围内使用的几个术语和表达的意思。
“烷基”指的是具有由碳和氢原子组成的线性或支化的烃链的基团，其不含不饱和度并通过单键与分子的剩余部分连接，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基。
“烯基”指的是具有由碳和氢原子组成的线性或支化烃链的基团，其包含至少一个不饱和度，并通过单键与分子的剩余部分连接，例如，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基等。
“亚烷基”指的是具有由碳和氢原子组成的线性烃链的基团，其通过单键从两端连接分子的剩余部分中的同一个碳原子，从而形成环，例如，亚乙基(-CH2-CH2-)、正亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，正亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、正亚戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)等。在是亚甲基的时候，指的是＝CH2基团。
“卤化物”或“卤素”是-F、-Cl、-Br或-I；
本申请中的“立体异构体”指的是通过相同顺序的键连接相同的原子但是具有不同三维、不可互换结构的化合物。
“对映体”理解为对映体纯的化合物的镜像。为了本发明的目的，对映体可以认为是具有大于95％的对映体过量百分比的两种对映体的混合物，优选大于98％，更优选大于99％，更优选大于99.5％。
“杂芳基”优选指的是包括1或2个芳香核的一部分单环或双环烃，所述核彼此连接和/或共价连接，至少一种所述核包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，例如-吡咯基(pirrolyl)、-呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、-异喹啉基、-吲哚基、-恶唑基、-异恶唑基、-二吖嗪基以及类似的基团。
“芳基”指的是例如苯基或萘基的芳香烃基。
“烷基芳基”指的是通过烷基连接分子的剩余部分的芳基，例如苯甲基(“-(CH2)-苯基”或“Bn”)。
“烷氧基”指的是式-O-R10的基团，其中R10表示选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的烷基芳基的基团。
“烷基羰基羟基”指的是式R11(C＝O)O-基团，其中R11是选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C6-C10芳基和C7-C15烷基芳基的基团。
当本申请提及“保护的羟基”时，它表示被保护的羟基以致它对一定的反应是惰性的，并且随后在控制的条件下去除保护基。所述基团是本领域技术人员已知的，可以根据羟基对哪些反应是惰性和/或所述保护基在哪些条件下被去除，也就是除去羟基的条件，来选择最合适的基团。适合的羟基保护基的例子和除去它们的条件可以在如Greene and Wuts’“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，4th Ed.，2007中的参考文本中找到。
为了本发明目的的优选保护基是：
-式-Si(R12)3的甲硅烷基衍生物(通常称为三烷基甲硅烷基)，例如三甲基甲硅烷基(“TMS”)、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基醚(texyldimethylsilyl ether)、三苯基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基；
-式-R12的醚，例如甲基醚、叔丁基醚、苯基醚、对甲氧基苯基醚、3，4-二甲氧基苯基醚、三苯甲基醚；烯丙醚；
-式-CH2-O-R12的烷氧基甲基醚，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苯氧基甲基醚、对-甲氧基苯氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚。氧原子可以被硫原子替代形成式-CH2-S-R12的烷基硫代甲基醚，例如甲基硫代甲基醚。四氢吡喃基醚及其衍生物也是通用的羟基保护基；
-式-C(＝O)R12的酯、乙酸酯、安息香酸酯；三甲基乙酸酯；甲氧基乙酸酯；氯乙酸酯；乙酰丙酸酯；
-式-C(＝O)-O-R12的碳酸酯，例如苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯或烯丙基碳酸酯；或
-式SO3-O-R12的硫酸酯或其盐，例如SO3.吡啶。
在所有之前的式中，R12表示选自取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C1-C12烯基、取代的或未取代的C6-C10芳基和取代的或未取代的C7-C15烷基芳基的基团。
本发明的化合物中的取代基的参考文献涉及特定的部分，所述特定部分可以在一个、两个或三个可用的位置用一个、两个、三个适合的基团取代，所述基团独立地选自氰基；烷酰基，例如C1-C6烷酰基，如酰基等；酰胺基(-(C＝O)NH2)；三烷基甲硅烷基；具有6个或更多碳的碳环形芳基，特别是苯基或萘基和(C1-C3)烷基芳基，例如甲苯基。作为非限制性的例子，“取代的烷基”包括如氰基乙基、乙酰基甲基、酰胺基甲基(-CH2CONH2)、2-三甲基甲硅烷基乙基、苯甲基、二苯甲基的基团。
在每种情况下，当详细说明相应的“Cx-Cy”基团的碳原子数时，它表示包括“x”和“y”之间的碳原子的基团。例如，当指示“C1-C3”烷基时，它表示一个、两个或三个碳原子的烷基，也就是，甲基、乙基、丙基或异丙基。例如，当指示“C10-C15”的烷基时，它表示十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个碳原子的烷基，例如癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基。
除非另有说明，本发明的化合物也涉及那些包括仅有一个或多个富含同位素原子不同的化合物。例如，除用氘或用氚取代氢之外，或者用富含13C-或14C-的碳取代碳的、具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
具体实施方式
如下实施例说明本发明不同的实施方案但不能认为是限制本发明的范围。
实施例
通常的方法和材料
除了那些单独说明的，所有的反应在氩气环境下进行。使用的溶剂是蒸馏过的并在氩气环境下干燥。使用的试剂和溶剂来自Aldrich、Fluka、Merck、Sigma、Acros、Lancaster、SDS或Scharlau公司，并且必要时使用常规方法纯化。反应产物的纯化在压力下通过柱层析法(快速色谱法)来进行，使用60Merck硅胶(具有230-400目粒径)作为固定相。
(完全去偶合的)1H和13C核磁共振光谱在室温下和在每种情况说明的溶剂中(CDCl3和CD3OD)使用如下装置来完成：Varian Gemini-200(200MHz)、Varian INOVA-300(300MHz)、Bruker Avance-300(300MHz)和Varian INOVA-400(400MHz)。化学位移值以每百万的份数表示(δ，ppm)，使用溶剂的残余信号作为内标：CDCl3，7.26ppm(1H-NMR)和77.0ppm(13C-NMR)；CD3OD，3.31ppm(1H-NMR)和49.0ppm(13C-NMR)。1H-NMR光谱说明质子的数目和每个信号的表观多样性。偶合常数(J)是表观常数并以Hz表示。使用如下的缩写词：s(单重峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，c(四重峰)，q(五重峰)和m(多重峰)。
在Reichert brand Kofler显微镜中测量熔点(m.p.)。在Perkin-Elmer光谱光度计型号681和FT-IR Spectrum One中记录红外(IR)光谱。记录低分辨质谱(LRMS)：(1)通过把样品直接注入Hewlett Packard5973MSD光谱光度计使用电子冲击(EI)离子化技术记录；或者(2)使用电喷射化学离子化技术(API-ES)在Hewlett Packard LCMS 1100MSD光谱光度计(HPLC-偶合的四极分析器)中以正或负的方式记录。使用Perkin-Elmer 240C和Heraus CHN-O-Rapid分析器进行元素分析(E.A.)。
除非另有说明，实施例中所示的所有产品是外消旋的(rac)。
实施例1：制备甲基(3E，5E)-3-(甲氧基羰基)-3，5-十三碳二烯 酸酯(58)
Figure BPA00001279626800261
把n-Bu3P(7.12g，35.2mmoles)加入到延胡索酸二甲酯(3.97g，27.6mmoles)和(E)-2-癸烯醛(3.89g，25.2mmoles)的THF(44ml)溶液中。室温下搅拌混合物48小时。加入AcOEt(30ml)和H2O(30ml)。进行相分离，水相用AcOEt(3×25ml)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，20∶1)提纯产物，获得透明油状的(5.03g，产率71％)甲基(3E，5E)-3-(甲氧基羰基)-3，5-十三碳二烯酸酯(58)。
IR(NaCl)：ν2949，2928，2856，1744，1714，1641，1436，1324，1258，1198，1170，1085，975cm-1。
1H-NMR(200MHz，CDCl3).δ7.33(1H，d，J＝10.4Hz，H-4)，6.22(1H，dt，J＝7.0，15.1Hz，H-6)，6.20(1H，dd，J＝10.4，15.1Hz，H-5)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.68(3H，s，-OCH3)，3.43(2H，s，H-2)，2.18(2H，m，H-7)，1.40-1.20(10H，m，-CH2-)，0.87(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(50MHz，CDCl3).δ171.0，167.6，145.8，141.5，124.9，121.5，51.7，51.6，33.1，32.0，31.5，28.9，28.8，28.5，22.4，13.9。
LRMS(EI)：m/z 282(M+，28)，251(16)，222(12)，190(8)，183(100)，166(12)，137(43)。
E.A.(C16H26O4)：测得值：C，68.20，H，9.30；计算值：C，68.06，H，9.28。
实施例2：制备甲基rac-(E，5S，6S)-5，6-环氧-3-(甲氧基羰基)-3- 十三碳烯酸酯(60)
Figure BPA00001279626800271
把m-CPBA(3.66g，21.2mmoles)加入甲基(3E，5E)-3-(甲氧基羰基)-3，5-十三碳二烯酸酯(58)(3.0g，10.62mmoles)的CCl4(120ml)溶液中。室温下搅拌混合物24小时。然后，在减压下除去溶剂。粗反应产物溶解在AcOEt(50ml)中并用饱和NaHCO3溶液(10×10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，7∶1)提纯产物，获得透明油状的(1.93g，产率61％)甲基rac-(E，5S，6S)-5，6-环氧-3-(甲氧基羰基)-3-十三碳烯酸酯(60)。
IR(NaCl)：ν3468，2949，2857，1738，1721，1655，1575，1437，1315，1265，1202，1173，1080，1012，932，865，776cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.55(1H，d，J＝8.3Hz，H-4)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.70(3H，s，-OCH3)，3.57(1H，d，J＝16.6Hz，H-2)，3.44(1H，d，J＝16.6Hz，H-2)，3.28(1H dd，J＝2.1，8.3Hz，H-5)，2.97(1H，dt，J＝2.1，5.3Hz，H-6)，1.59(2H，m，-CH2-)，1.44(2H，m，-CH2-)，1.26(8H，sbroad，-CH2-)，0.87(3H，t，J＝5.1Hz，-CH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ170.7，166.4，141.8，131.2，60.4，54.3，52.2，52.2，32.3，31.8，31.6，29.2，29.1，25.7，22.5，14.0。
LRMS(EI)：m/z 298(M+，0)，282(0)，266(1)，237(2)，206(2)，179(3)，170(100)，139(10)，111(80).
E.A.(C16H26O5)：测量值：C，64.25，H，8.95；计算值：C，64.41，H，8.78。
实施例3：甲基rac-(E，5S，6S)-5，6-环氧-3-(甲氧基羰基)-3-十三 碳烯酸酯(60)与DBU反应
把DBU(4.31g，28.35mmoles)加入甲基rac-(E，5S，6S)-5，6-环氧-3-(甲氧基羰基)-3-十三碳烯酸酯(60)的Et2O(190ml)溶液中。室温下搅拌混合物20分钟。然后，加入硅藻土并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，4∶1)提纯产物，分别获得无色油状的(3.46g，产率61％)2∶1的甲基rac-(2Z，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(61-cis)和甲基rac-(2E，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(61-trans)。
甲基rac-(2Z，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(61-cis)
Figure BPA00001279626800282
IR(NaCl)：ν3431，2949，2928，2856，1738，1722，1634，1613，1436，1375，1275，1203，1170，1152，1018，968，843cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.32(1H，d，J＝15.7Hz，H-4)，5.98(1H，dd，J＝5.3，15.7Hz，H-5)，5.84(1H，s，H-2)，4.24(1H，m，H-6)，3.89(3H，s，-OCH3)，3.72(3H，s，-OCH3)，1.84-1.52(4H，m，-CH2-)，1.25(8H，sbroad，-CH2-)，0.86(3H，t，J＝6.5Hz，-CH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ167.7，165.4，147.2，143.2，125.1，118.7，71.7，52.5，51.8，36.8，31.7，29.3，29.1，25.2，22.5，14.0。
LRMS(EI)：m/z 298(M+，0)，280(0)，266(6)，234(24)，167(41)，153(10)，139(100)，127(58).
E.A.(C16H26O5)：测得值：C，64.30，H，8.90；计算值：C，64.41，H，8.78。
甲基rac-(2E，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(61-trans)
Figure BPA00001279626800291
IR(NaCl)：ν3431，2928，2856，1723，1634，1600，1435，1206，1125，1019，980，883cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ7.38(1H，d，J＝16.1Hz，H-4)，6.46(1H，dd，J＝6.1，16.1Hz，H-5)，6.33(1H，s，H-2)，4.25(1H，m，H-6)，3.82(3H，s，-OCH3)，3.75(3H，s，-OCH3)，1.85-1.56(4H，m，-CH2-)，1.26(8H，sbroad，-CH2-)，0.86(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ166.7，165.8，144.3，143.0，122.5，121.2，72.7，52.5，51.7，36.9，31.7，29.4，29.1，25.2，22.6，14.1。
LRMS(EI)：m/z 298(M+，0)，281(0)，267(7)，234(18)，207(7)，179(4)，169(90)，139(100)，127(41)。
E.A.(C16H26O5)：测得值：C，64.32，H，8.87；计算值：C，64.41，H，8.78。
实施例4：制备甲基rac-(2Z，4E，S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(62-cis)
Figure BPA00001279626800292
把TBDMSOTf(0.403g，1.52mmoles)加入0℃的甲基rac-(2Z，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(61-cis)(0.380g，1.27mmoles)和Et3N(0.167g，1.65mmoles)的CH2Cl2(13.5ml)溶液中。室温下搅拌混合物18小时。然后，加入AcOEt(10ml)和硅藻土，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，10∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.430g，产率82％)甲基rac-(2Z，4E，S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(62-cis)。
IR(NaCl)：ν3426，2949，2929，2857，1744，1723，1634，1614，1461，1438，1375，1271，1253，1202，1169，1152，1094，967，837，807，777cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.27(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，5.97(1H，dd，J＝5.1，15.8Hz，H-5)，5.80(1H，s，H-2)，4.22(1H，m，H-6)，3.89(3H，s，-OCH3)，3.73(3H，s，-OCH3)，1.57(2H，m，-CH2-)，1.25(10H，sbroad，-CH2-)，0.89(9H，s，tert-BuSi)，0.87(3H，t，J＝6.5Hz，-CH3)，0.04(3H，s，MeSi)，0.01(3H，s，MeSi)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ167.8，165.6，147.6，144.4，124.5，118.0，72.2，52.4，51.8，37.6，31.7，29.5，29.1，25.8，25.3，24.9，22.6，18.2，14.1，14.0，-4.5，-4.8。
LRMS(EI)：m/z 412(M+，0)，397(2)，380(5)，355(100)，323(58)，313(60)，191(39)。
E.A.(C22H40O5Si)：测得值：C，64.10，H，9.85；计算值：C，64.04，H，9.77。
实施例5：甲基rac-(2Z，4E，S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3- (甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(62-cis)和OsO 4 /NMO反应
Figure BPA00001279626800301
把OsO4(在叔丁醇中浓度为2.5％，0.015g，0.062mmoles)加入到甲基rac-(2Z，4E，S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(62-cis)(0.430g，1.042mmoles)和NMO(0.134g，1.14mmoles)的5∶1丙酮/H2O混合物(4.8ml)溶液中。室温下搅拌混合物24小时。然后，加入AcOEt(10ml)和硅藻土，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，5∶1)提纯产物，分别获得无色油状的(0.270g，产率65％)4∶1的甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4，5-二羟基-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(63a)和甲基rac-(Z，4R，5S，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4，5-二羟基-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(63b)的混合物。
IR(NaCl)：ν3463，2949，2929，2857，1730，1654，1436，1360，1258，1201，1170，1089，837，776cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.27(1H，d，J＝1.9Hz，H-2 63a)，6.17(1H，d，J＝1.4Hz，H-2 63b)，4.76(1H，sbroad，H-4 63a)，4.35(1H，ddd，J＝1.4，3.6，5.1Hz，H-4 63b)，3.94(1H，dt，J＝3.9，6.6Hz，H-6 63a)，3.91(1H，d，J＝2.9Hz，-OH4 63a)，3.82(3H，s，-OCH3 63b)，3.81(3H，s，-OCH3 63a)，3.78(1H，m，H-6 63b)，3.73(3H，s，-OCH3 63a，63b)，3.64(1H，m，H-5 63b)，3.58(1H，dd，J＝3.9，7.8Hz，H-5 63a)，3.27(1H，d，J＝4.8Hz，-OH 63b)，2.71(1H，d，J＝6.8Hz，-OH 63b)，2.55(1H，d，J＝7.8Hz，-OH5 63a)，1.57(2H，m，H-7 63a，63b)，1.26(10H，sbroad，-CH2-)，0.89(9H，s，tert-BuSi)，0.88(3H，m，-CH3)，0.12(3H，s，MeSi 63a)，0.11(3H，s，MeSi 63b)，0.10(3H，s，MeSi 63a)，0.09(3H，s，MeSi 63b).
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ167.7，167.5，165.7，165.2，148.6，148.1，121.9，121.7，76.0，73.1，72.2，71.4，70.4，52.5，52.5，52.0，51.9，33.9，31.7，29.6，29.1，25.8，25.7，24.9，22.5，21.0，17.9，14.1，14.0，-4.5，-4.7。
LRMS(EI)：m/z 445(M+-1，0)，415(3)，389(2)，357(16)，297(5)，243(92)，215(100)，142(34)。
实施例6：制备甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基 氧基)-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯 (64)
Figure BPA00001279626800321
把TsOH(0.020g，cat.)加入到甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4，5-二羟基-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(63a)(1.36g，3.04mmoles)和2，2-二甲氧基丙烷(0.951g，9.13mmoles)的0℃丙酮(6ml)溶液中。室温下搅拌混合物5小时。然后，加入Et2O(20ml)，混合物用饱和NaHCO3溶液(2×10ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，5∶1)提纯产物，获得无色油状的(1.34g，产率91％)甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(64)。
IR(NaCl)：ν3444，2985，2949，2930，2857，1734，1655，1461，1436，1381，1256，1167，1068，836，776cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.08(1H，s，H-2)，4.68(1H，d，J＝7.5Hz，H-4)，4.23(1H，dd，J＝3.1，7.5Hz，H-5)，3.86(1H，m，H-6)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.74(3H，s，-OCH3)，1.42(3H，s，-CH3)，1.32(3H，s，-CH3)，1.24(12H，sbroad，-CH2-)，0.89(9H，s，tert-BuSi)，0.88(3H，m，-CH3)，0.07(6H，s，Me2Si)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ167.0，164.7，149.0，121.3，109.7，81.3，76.5，71.5，52.3，52.0，33.9，31.7，29.1，29.1，27.1，26.3，25.9，25.1，22.6，18.1，14.0，-4.4，-4.4。
LRMS(EI)：m/z 486(M+，0)，471(4)，455(0)，429(44)，411(6)，397(1)，371(7)，339(34)，321(3)，311(7)，279(7)，243(100)，156(36)。
E.A.(C25H46O7Si)：测得值：C，61.60，H，9.60；计算值：C，61.69，H，9.53。
实施例7：甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基) -4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(64)和 OsO 4 反应
把OsO4(在叔-BuOH中浓度为2.5％，0.030g，0.12mmoles)加入到甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(64)(0.980g，2.01mmoles)和NMO(0.518g，4.43mmoles)的5∶1的丙酮/H2O混合物(9.2ml)溶液中。室温下搅拌混合物5天。然后，加入5％Na2S2O3的水溶液(0.5ml)、AcOEt(20ml)和硅藻土，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，10∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.320g，产率31％)的甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65a)和(0.322g，产率31％)甲基rac-(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65b)的混合物。
甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65a)
Figure BPA00001279626800332
IR(NaCl)：ν3490，2949，2930，2857，1748，1461，1439，1379，1367，1255，1213，1109，1088，1000，837，775cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ4.75(1H，d，J＝5.8Hz，H-4)，4.43(1H，s，H-2)，4.41(1H，dd，J＝5.8，9.7Hz，H-5)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.80(1H，m，H-6)，3.76(3H，s，-OCH3)，1.73(1H，m)，1.59(1H，m)，1.36(3H，s，-CH3)，1.35(3H，s，-CH3)，1.26(10H，sbroad，-CH2-)，0.92(9H，s，tert-BuSi)，0.91(3H，m，-CH3)，0.16(3H，s，MeSi)，0.14(3H，s，MeSi)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ172.0，170.7，110.1，80.8，79.6，78.0，74.7，73.2，52.8，52.5，33.3，31.6，29.6，29.0，27.7，27.0，26.9，25.7，22.8，22.4，18.0，13.8，0.8，-4.3，-4.6。
LRMS(EI)：m/z 520(M+，0)，463(0)，431(1)，405(4)，369(13)，327(5)，295(5)，243(100)，187(18)，73(60)。
E.A.(C25H48O9Si)：测得值：C，57.60，H，9.35；计算值：C，57.66，H，9.29。
甲基rac-(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65b)
IR(NaCl)：ν3489，2949，2929，2857，1748，1461，1438，1380，1367，1252，1216，1101，1050，1003，836，775cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ4.65(1H，m，H-4)，4.36(1H，s，H-2)，4.34(1H，m，H-5)，3.80(3H，s，-OCH3)，3.79(3H，s，-OCH3)，3.76(1H，m，H-6)，1.61(2H，m)，1.41(3H，s，-CH3)，1.39(3H，s，-CH3)，1.26(10H，sbroad，-CH2-)，0.90(9H，s，tert-BuSi)，0.89(3H，m，-CH3)，0.09(3H，s，MeSi)，0.08(3H，s，MeSi)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ171.1，170.9，110.2，78.9，78.8，76.9，72.7，71.1，52.8，31.6，29.4，29.0，27.6，26.5，25.7，24.8，22.4，18.0，13.8，-4.4，-4.6。
LRMS(EI)：m/z 520(M+，0)，505(2)，463(0)，431(1)，387(9)，327(4)，299(6)，243(100)，187(19)，73(69).
E.A.(C25H48O9Si)：测得值：C，57.58，H，9.37；计算值：C，57.66，H，9.29。
实施例8：制备甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷 基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2- 十四碳烯酸酯(76a)
Figure BPA00001279626800351
把IBX(0.474g，1.69mmoles)加入到甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65a)(0.294g，0.564mmoles)的AcOEt(5ml)溶液中。混合物在80℃加热8小时。然后，真空下借助硅藻土过滤混合物，并在减压下除去溶剂。剩余物溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入[(甲氧基羰基)亚甲基]三苯基正膦(0.451g，1.34mmoles)。混合物在室温下搅拌24小时。然后加入AcOEt(10ml)和硅藻土，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，5∶1)提纯产物，获得无色油状的甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(76a)(0.220g，产率71％)。
IR(NaCl)：ν3477，2949，2929，2854，1743，1642，1461，1435，1367，1252，1213，1166，1095，1062，836，774cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.49(1H，s，H-2)，4.45(1H，d，J＝7.3Hz，H-5)，4.28(1H，dd，J＝2.6，7.3Hz，H-6)，4.00(1H，s，-OH)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.77(1H，m，H-7)，3.73(3H，s，-OCH3)，1.63-1.42(2H，m，H-8)，1.38(6H，s，-CH3)，1.28(10H，sbroad，-CH2-)，0.89(3H，m，-CH3)，0.88(9H，s，tert-BuSi)，0.02(3H，s，MeSi)，0.02(3H，s，MeSi)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ171.0，166.3，164.5，147.1，122.5，110.1，79.9，79.8，78.4，72.7，53.9，52.5，52.0，31.8，31.2，29.8，29.3，27.7，26.3，25.9，25.7，25.4，22.6，18.2，14.0，-4.4。
LRMS(EI)：m/z 574(M+，0)，517(3)，485(2)，409(5)，335(14)，257(13)，243(100)，215(31)，171(16).
E.A.(C28H50O10Si)：测得值：C，58.60，H，8.85；计算值：C，58.51，H，8.77。
实施例9：制备甲基-rac-(Z，4R，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅 烷基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2- 十四碳烯酸酯(76b)
Figure BPA00001279626800361
把IBX(0.519g，1.85mmoles)加入到甲基rac-(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二羟基-4，5-(二甲基亚甲基二氧)-3-(甲氧基羰基)十三酸酯(65b)(0.322g，0.618毫摩尔)的AcOEt(6ml)溶液中。混合物在80℃加热8小时。然后，真空下借助硅藻土过滤混合物，并在减压下除去溶剂。剩余物溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入[(甲氧基羰基)亚甲基]三苯基正膦(0.483g，1.44mmoles)。混合物在室温下搅拌24小时。然后加入AcOEt(10ml)和硅藻土，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，5∶1)提纯产物，获得无色油状的甲基-rac-(Z，4R，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(76b)(0.270g，产率76％)。
IR(NaCl)：ν3471，2949，2930，2857，1735，1645，1461，1435，1368，1254，1167，1086，836，775cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.51(1H，s，H-2)，4.60(1H，d，J＝6.6Hz，H-5)，4.50(1H，s，-OH)，4.04(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz，H-6)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.78(3H，s，-OCH3)，3.74(3H，s，-OCH3)，3.68(1H，dt，J＝6.2，10.9Hz，H-7)，1.56(2H，m，H-8)，1.39(6H，s，-CH3)，1.28(10H，sbroad，-CH2-)，0.90(12H，m，tert-BuSi，-CH3)，0.10(6H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ170.2，166.1，165.0，145.9，124.0，110.6，79.5，78.7，76.3，73.4，53.3，52.1，51.8，33.1，31.6，29.5，29.0，27.0，26.8，26.1，25.6，23.5，17.9，13.8，-4.4，-4.7。
LRMS(EI)：m/z 574(M+，0)，559(3)，517(2)，485(2)，409(15)，335(26)，243(100)，215(34)。
E.A.(C28H50O10Si)：测得值：C，58.58，H，8.87；计算值：C，58.51，H，8.77。
实施例10：制备甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-4，5-环氧-6-羟基-3-(甲氧基 羰基)-2-十三碳烯酸酯(82c)
Figure BPA00001279626800371
把m-CPBA(0.101g，0.59mmoles)加入到甲基rac-(2Z，4E，S)-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2，4-十三碳二烯酸酯(3a)(0.080g，0.26mmoles)的CCl4(2.5ml)溶液中。室温下搅拌混合物3天。然后，减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，4∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.080g，产率95％)甲基rac-(Z，4S，5R，6S)-4，5-环氧-6-羟基-3-(甲氧基羰基)-2-十三碳烯酸酯(82c)。
IR(NaCl)：ν3473，2929，2857，1730，1652，1574，1437，1372，1276，1204，1171，1020，870cm-1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ6.15(1H，s，H-2)，3.86(1H，m)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.73(3H，s，-OCH3)，3.71(3H，s，-OCH3)，3.63(3H，s，-OCH3)，3.58(1H，m)，3.05(1H，m)，1.63(2H，m，-CH2-)，1.25(10H，sbroad，-CH2-)，0.85(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3).δ165.6，165.6，165.0，164.9，144.5，144.1，122.0，121.8，70.1，67.8，63.9，63.4，53.8，52.6，52.6，52.2，52.1，34.3，33.0，31.6，29.4，29.3，29.0，25.1，24.9，22.5，14.0。
LRMS(EI)：m/z 314(M+，0)，282(5)，237(1)，223(1)，173(10)，156(100)，141(82)，127(10)。
E.A.(C16H26O6)：测得值：C，61.00，H，8.41；计算值：C，61.13，H，8.34。
实施例11，制备甲基rac-(Z，4S，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧) -4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110a)
Figure BPA00001279626800381
把Et3N·(HF)3(0.492g，3.05mmoles)加入到甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(76a)(0.220g，0.382mmoles)的MeOH(5ml)溶液中。混合物在室温下搅拌6天。然后加入AcOEt(10ml)，并用H2O洗涤混合物(2×5ml)，用无水Na2SO4干燥、过滤、减压下除去溶剂。剩余物溶解在AcOEt(3.6ml)中，加入IBX(0.224g，0.801mmoles，3eq.)。混合物在80℃下加热7小时。然后，真空下借助硅藻土过滤混合物，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，4∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.110g，产率63％)甲基rac-(Z，4S，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110a)。
IR(NaCl)：ν3477，2949，2931，2854，1733，1645，1455，1436，1373，1201，1162，1083，985，876cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.45(1H，s，H-2)，5.02(1H，d，J＝4.6Hz，H-6)，4.51(1H，d，J＝4.6Hz，H-5)，3.88(3H，s，-OCH3)，3.80(3H，s，-OCH3)，3.73(3H，s，-OCH3)，2.64(2H，m，H-8)，1.57(2H，m，H-9)，1.45(3H，s，-CH3)，1.25(13H，sbroad，-CH2-，-CH3)，0.86(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ209.2，170.7，166.0，164.4，146.2，122.9，112.3，80.6，79.7，77.5，54.2，52.6，52.1，39.2，31.6，29.0，29.0，26.5，26.5，23.1，22.5，14.0。
LRMS(EI)：m/z 458(M+，0)，443(1)，427(0)，399(0)，369(12)，331(7)，313(14)，273(92)，227(32)，127(100)。
E.A.(C22H34O10)：测得值：C，57.70，H，7.50；计算值：C，57.63，H，7.47。
实施例12：制备甲基rac-(Z，4R，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧 基)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110b)
Figure BPA00001279626800391
把Et3N·(HF)3(0.605g，3.75毫摩尔)加入到甲基rac-(Z，4R，5R，6R，7S)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(76b)(0.270g，0.469mmoles)的MeOH(6ml)溶液中。混合物在室温下搅拌6天。然后加入AcOEt(10ml)，并用H2O洗涤混合物(2×5ml)，用无水Na2SO4干燥、过滤、减压下除去溶剂。剩余物溶解在AcOEt(4ml)中，加入IBX(0.324g，1.15mmoles)。混合物在80℃下加热7小时。然后，真空下借助硅藻土过滤混合物，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，4∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.160g，产率74％)甲基rac-(Z，4R，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基碳酰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110b)。
IR(NaCl)：ν3470，2985，2949，2930，2854，1732，1648，1436，1373，1352，1255，1166，1090，882cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.45(1H，s，H-2)，4.70(1H，d，J＝6.6Hz，H-6)，4.37(1H，d，J＝6.6Hz，H-5)，3.96(1H，s，-OH)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.74(3H，s，-OCH3)，2.66-2.61(2H，m，H-8)，1.55(2H，m，H-9)，1.47(3H，s，-CH3)，1.38(3H，s，-CH3)，1.27(8H，sbroad，-CH2-)，0.87(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ210.6，169.9，166.2，164.7，146.1，123.4，111.7，80.4，79.1，76.3，53.7，52.3，51.9，38.6，31.4，28.8，28.8，26.2，26.08，22.6，22.3，13.8。
LRMS(EI)：m/z 459(M++1，0)，443(2)，399(1)，369(4)，331(10)，313(11)，299(7)，273(50)，255(32)，127(100)。
E.A.(C22H34O10)：测得值：C，57.72，H，7.55；计算值：C，57.63，H，7.47。
实施例13：甲基rac-(Z，4S，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4- 羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110a)和p-TsOH以及 MeOH反应
Figure BPA00001279626800401
把p-TsOH(0.008g，cat.)加入到甲基rac-(Z，4S，5R，6R)-5，6-(二甲基亚甲基二氧)-4-羟基-3，4-二(甲氧基羰基)-7-氧-2-十四碳烯酸酯(110a)(0.045g，0.098mmoles)的MeOH(1.3ml)溶液中。混合物在室温下搅拌6天。然后，加入NaHCO3(0.03g)，搅拌混合物10分钟。然后，真空下借助硅藻土过滤混合物，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，3∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.030g，产率71％)甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)和(0.011g，产率26％)甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7R)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(112a)。
甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)
Figure BPA00001279626800411
IR(NaCl)：ν3466，2950，2926，2852，1758，1732，1642，1435，1258，1169，1080cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.47(1H，s，H-2)，4.47(1H，dd，J＝4.1，8.6Hz，H-5)，4.21(1H，dd，J＝8.6，10.7Hz，H-6)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.74(3H，s，-OCH3)，3.73(3H，s，-OCH3)，3.64(1H，d，J＝4.1Hz，-OH)，3.32(3H，s，-OCH3)，2.42(1H，d，J＝10.7Hz，-OH)，1.99(1H，m，H-8)，1.83(1H，m，H-8)，1.29(10H，sbroad，-CH2-)，0.88(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ169.5，167.6，165.6，144.0，122.8，105.6，85.0，82.5，78.0，52.9，52.9，52.2，49.1，32.9，31.7，29.7，29.0，23.0，22.6，14.0。
LRMS(EI)：m/z 432(M+，0)，401(0)，383(0)，369(1)，333(6)，323(9)，255(2)，213(73)，181(100)，143(16)，99(3)。
E.A.(C20H32O10)：测得值：C，55.60，H，7.55；计算值：C，55.55，H，7.46。
甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7R)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(112a)
Figure BPA00001279626800421
IR(NaCl)：ν3491，2954，2855，1732，1650，1436，1351，1268，1173，1076，1030，783cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ6.41(1H，s，H-2)，4.43(1H，d，J＝11.7Hz，H-5)，4.04(1H，d，J＝8.5Hz，H-6)，3.95(1H，d，J＝11.7Hz，-OH)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.73(3H，s，-OCH3)，3.43(3H，s，-OCH3)，3.26(1H，d，J＝8.5Hz，-OH)，1.96(1H，m，H-8)，1.70(1H，m，H-8)，1.30(10H，sbroad，-CH2-)，0.88(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ168.2，168.2，164.5，148.3，122.5，114.9，91.5，86.2，78.9，53.1，53.1，52.1，49.2，31.7，29.5，29.1，28.1，23.7，22.6，14.0。
LRMS(EI)：m/z 432(M+，0)，383(0)，333(4)，301(1)，255(1)，213(72)，181(100)，173(39)，99(9)。
E.A.(C20H32O10)：测得值：C，55.62，H，7.53；计算值：C，55.55，H，7.46。
实施例14：甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧 基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)和OsO 4 反应
把OsO4(在叔-BuOH中浓度为2.5％，0.001g，0.004mmoles)加入到甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)(0.030g，0.069mmoles)和NMO(0.017g，0.15mmoles)的5∶1丙酮/H2O混合物(0.6ml)溶液中。混合物在室温下搅拌6天。然后，加入5％Na2S2O3的水溶液(0.5ml)、AcOEt(10ml)和硅藻土，减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，1∶1)提纯产物，分别获得无色油状的(0.005g，产率17％)1∶11的甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6R，7S)-4，7-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基十四酸酯4，2-羧内酯(carbolactone)(120)和甲基rac-(2R，3R，4R，5R，6R，7S)-4，7-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基十四酸酯4，2-羧内酯(121)。
甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6R，7S)-4，7-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基十四酸酯4，2-羧内酯(120)
Figure BPA00001279626800431
IR(KBr)：ν3426，2922，2853，1739，1636，1437，1375，1077cm-1.
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ4.98(1H，s，H-2)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz，-OH)，4.65(1H，dd，J＝3.0，7.9Hz，H-5)，4.19(1H，dd，J＝7.9，10.5Hz，H-6)，3.91(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.82(1H，s，-OH)，3.19(3H，s，-OCH3)，2.36(1H，d，J＝10.5Hz，-OH)，1.80(2H，m，H-8)，1.25(10H，sbroad，-CH2-)，0.87(3H，t，J＝5.1Hz，-CH3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ169.9，169.4，166.5，105.7，85.8，78.8，78.5，75.8，67.1，54.3，53.6，49.0，32.1，31.7，29.7，29.0，23.1，22.6，14.0.
LRMS(EI)：m/z 434(M+，0)，335(48)，315(16)，290(2)，275(10)，247(52)，229(78)，201(23)，159(100)，101(53).
E.A.(C19H30O11)：测得值：C，52.60，H，7.00；计算值：C，52.53，H，6.96.
甲基rac-(2R，3R，4R，5R，6R，7S)-4，6-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基十四酸酯4，2-羧内酯(121)
Figure BPA00001279626800441
IR(KBr)：ν3433，2953，2922，2847，1804，1739，1630，1437，1148，1083，1055，800，499cm-1.
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ5.43(1H，s，H-2)，4.28(2H，m，H-5，H-6)，3.94(3H，s，-OCH3)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.62(1H，sbroad，-OH)，3.26(3H，s，-OCH3)，2.36(1H，d，J＝9.0Hz，-OH)，1.89(2H，m，H-8)，1.23(10H，sbroad，-CH2-)，0.89(3H，m，-CH3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ169.0，167.5，165.6，106.1，94.9，80.9，78.4，77.7，77.5，53.1，52.9，49.2，32.0，31.6，29.8，29.0，23.2，22.5，14.1.
LRMS(EI)：m/z 385(1)，355(1)，335(11)，303(1)，290(2)，278(4)，247(15)，217(4)，159(40)，101(15)，83(100).
E.A.(C19H30O11)：测得值：C，52.45，H，6.90；计算值：C，52.53，H，6.96.
实施例14：甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧 基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)和RuCl 3 /NaIO 4 反应
Figure BPA00001279626800442
把RuCl3·3H2O(0.003g，0.014mmoles)和NaIO4(0.018g，0.086mmoles)的H2O(0.2ml)溶液加入到0℃的甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7S)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(111a)(0.025g，0.057mmoles)的1∶1 AcOEt/MeCN混合物(1ml)溶液中。所得混合物在0℃搅拌5分钟。然后，加入饱和NaHCO3(1ml)溶液和AcOEt(2ml)。进行相分离，水相用AcOEt(2×1ml)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，1∶1)提纯产物，获得无色油状的(0.008g，产率32％)甲基rac-(2S，3S，4S，5R，6R，7S)-4，7-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基十四酸酯4，2-羧内酯(120)。
IR(KBr)：ν3426，2922，2853，1739，1636，1437，1375，1077cm-1.
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ4.98(1H，s，H-2)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz，-OH)，4.65(1H，dd，J＝3.0，7.9Hz，H-5)，4.19(1H，dd，J＝7.9，10.5Hz，H-6)，3.91(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.82(1H，s，-OH)，3.19(3H，s，-OCH3)，2.36(1H，d，J＝10.5Hz，-OH)，1.80(2H，m，H-8)，1.25(10H，sbroad，-CH2-)，0.87(3H，t，J＝5.1Hz，-CH3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ169.9，169.4，166.5，105.7，85.8，78.8，78.5，75.8，67.1，54.3，53.6，49.0，32.1，31.7，29.7，29.0，23.1，22.6，14.0.
LRMS(EI)：m/z 434(M+，0)，335(48)，315(16)，290(2)，275(10)，247(52)，229(78)，201(23)，159(100)，101(53).
E.A.(C19H30O11)：测得值：C，52.60，H，7.00；计算值：C，52.53，H，6.96.
实施例15：甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7R)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧 基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(112a)和RuCl 3 /NaIO 4 反应
把RuCl3·3H2O(0.002g，0.010mmoles)和NaIO4(0.013g，0.062mmoles)的H2O(0.2ml)溶液加入到0℃的甲基rac-(Z，4S，5R，6R，7R)-5，6-二羟基-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2-十四碳烯酸酯(112a)(0.018g，0.041mmoles)的1∶1 AcOEt/MeCN混合物(1ml)溶液中。所得混合物在0℃搅拌5分钟。然后，加入10％Na2S2O3的水溶液(0.2ml)、H2O(2ml)和AcOEt(2ml)。进行相分离，水相用AcOEt(2×1ml)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，1∶2)提纯产物，获得无色油状的(0.014g，产率74％)甲基rac-(2S，3S，4S，5R，6R，7R)-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2，3，5，6-四羟基十四酸酯(122)。
IR(NaCl)：ν3435，2957，2926，2852，1643，1438，1074cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ5.25(1H，d，J＝6.7Hz，H-2)，5.06(1H，d，J＝10.1Hz，H-5)，4.51(1H，s，-OH)，4.18(1H，d，J＝10.7Hz，-OH)，3.92(1H，d，J＝10.7Hz，H-6)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.59(1H，d，J＝6.7Hz，-OH)，3.36(3H，s，-OCH3)，3.25(1H，d，J＝10.1Hz，-OH)，1.85(1H，m，H-8)，1.66(1H，m，H-8)，1.27(10H，sbroad，-CH2-)，0.87(3H，m，-CH3).
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ170.8，170.8，170.7，113.7，79.7，79.4，78.8，78.3，73.8，53.9，52.9，52.4，49.5，31.8，29.7，29.1，28.1，23.4，22.6，14.0。
LRMS(EI)：m/z 466(M+，0)，385(2)，375(3)，367(4)，335(11)，315(6)，275(4)，247(15)，229(26)，185(22)，159(100)，127(49)。
E.A.(C20H34O12)：测得值：C，51.65，H，7.20；计算值：C，51.50，H，7.35。
实施例16：制备rac-(1R，3S，4S，5S，6R，7R)-1-庚基-3，4，5-三(甲氧基 羰基)-4，6，7-三羟基-2，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(3)
Figure BPA00001279626800461
方法A
Figure BPA00001279626800471
把甲基rac-(2S，3S，4R，5R，6R，7S)-4，2-羧内酯-4，7-环氧-7-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-3，5，6-三羟基-2-十四酸酯(120)(0.008g，0.018mmoles)的HCl(在MeOH中浓度为2％，2.37ml)溶液在Kimble中在80℃下加热30小时。然后，减压下除去溶剂。通过色谱柱(己烷/AcOEt，1∶1)提纯产物，获得白色固态的(0.006g，产率75％)rac-(1R，3S，4S，5S，6R，7R)-1-庚基-3，4，5-三(甲氧基羰基)-4，6，7-三羟基-2，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(3)。
方法B
Figure BPA00001279626800472
把甲基rac-(2S，3S，4S，5R，6R，7R)-4，7-环氧-7-甲氧基-3，4-二(甲氧基羰基)-2，3，5，6-四羟基-2-十四酸酯(122)(0.026g，0.055mmoles)的HCl(在MeOH中浓度为2％，2.5ml)溶液在Kimble中在80℃下加热30小时73。然后，减压下除去溶液。通过色谱柱(己烷/AcOEt，1∶1)提纯产物，获得白色固态的(0.019g，产率73％)rac-(1R，3S，4S，5S，6R，7R)-1-庚基-3，4，5-三(甲氧基羰基)-4，6，7-三羟基-2，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(3)。
rac-(1R，3S，4S，5S，6R，7R)-1-庚基-3，4，5-三(甲氧基羰基)-4，6，7-三羟基-2，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(3)
Figure BPA00001279626800481
m.p.：＞220℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ5.09(1H，s，H-3)，5.08(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz，H-6)，4.14(1H，dd，J＝2.4，3.7Hz，H-7)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.74(3H，s，-OCH3)，3.68(3H，s，-OCH3)，3.67(1H，s，-OH)，2.58(1H，d，J＝5.4Hz，-OH)，2.40(1H，d，J＝3.7Hz，-OH)，1.89(2H，m，H-1’)，1.21(10H，sbroad，-CH2-)，0.81(3H，m，-CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3).δ169.7，167.0，166.9，106.3，91.4，82.2，78.4，75.4，74.6，53.6，53.0，52.6，35.5，31.7，29.5，29.0，22.7，22.6，14.0。
LRMS(EI)：m/z 434(M+，0)，336(0)，314(0)，278(0)，243(0)，219(1)，149(3)，83(100)。
E.A.(C19H30O11)：测得值：C，52.50，H，6.90；计算值：C，52.53，H，6.96。

Claims (33)

1.一种获得式(Ⅰ)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，
Figure FPA00001279626700011
其中
R2选自C1-C20烷基和C1-C20烯基，其中所述C1-C20烷基和C1-C20烯基是未取代的或在任意位置被至少一个选自C1-C4烷基、C1-C3亚烷基、C1-C3烷基羧基羟基、羟基和受保护羟基的基团取代；和/或在链的末端位置被选自C6-C10芳基、每个环为5或6-元的单-或双环杂芳基的基团取代，所述基团可以是未取代的或被至少一个选自C1-C3烷基、或卤素的基团取代；和
R3、R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
其特征在于所述方法包括使式(Ⅱ)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(Ⅲ)的化合物、它的对映体或其混合物，或式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物的混合物在酸性介质中反应，
Figure FPA00001279626700012
其中
R2、R3、R4和R5定义如上；和
R6是C1-C3烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中R3和R4是相同的。
3.根据前述任一项权利要求的方法，其中R3、R4和R5是相同的，优选是甲基。
4.权利要求1-3中任一项定义的式(II)的化合物、它的对映体或其混合物。
5.权利要求1-3中任一项定义的式((III)的化合物、它的对映体或其混合物。
6.一种合成权利要求1-3中任一项定义的式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，或者式(III)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括使式(IV)的化合物、它的对映体或其混合物二羟基化，
Figure FPA00001279626700021
其中
R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项的定义；和
R6是C1-C3烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中在OsO4或RuCl3存在的情况下进行二羟基化。
8.根据权利要求6和7任一项的方法，其中在RuCl3存在的情况下，使式(IVa)的化合物、它的对映体或其混合物二羟基化以生成式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，
Figure FPA00001279626700031
其中
R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项的定义；和
R6是C1-C3烷基。
9.根据权利要求6和7任一项的方法，其中在RuCl3存在的情况下，使式(IVb)的化合物、它的对映体或其混合物二羟基化，生成式(Ⅲ)的化合物、它的对映体或其混合物，
Figure FPA00001279626700032
其中
R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项的定义；和
R6是C1-C3烷基。
10.权利要求6-9中任一项定义的式(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物，它们的立体异构体尤其是它们的对映体，或其混合物。
11.一种合成式(IV)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物的方法，所述方法包括在酸性介质中处理式(V)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物，
Figure FPA00001279626700033
其中
R2、R3、R4和R5如权利要求1-3任一项的定义；和
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C2-C7亚烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中在对甲苯磺酸存在的情况下，使式(V)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物进行反应。
13.权利要求11中定义的式(V)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体，或其混合物。
14.一种合成式(V)的化合物、它的立体异构体尤其是它的对映体或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括：
(i)除去式(VII)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物的三烷基甲硅烷基，从而生成式(VI)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物，
Figure FPA00001279626700041
其中
R2、R3和R5如权利要求1-3任一项的定义；
R6是C1-C3烷基；
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C2-C7亚烷基；和
R9是三烷基甲硅烷基；
和
(ii)氧化式(VI)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物的羟基。
15.根据权利要求14的方法，其中在PCC或IBX存在的情况下进行氧化反应。
16.权利要求14中定义的式(VI)的化合物，它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物。
17.权利要求14中定义的式(VII)的化合物，它的立体异构体、特别是它的对映体，或其混合物。
18.一种合成权利要求17中定义的式(VII)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物的方法，所述方法包括使式(VIII)的化合物、它的对映体或其混合物与式(XX)的化合物反应，
Figure FPA00001279626700051
其中
R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项的定义；和每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C2-C7亚烷基；
R9是三烷基甲硅烷基；和
每个Ar基团独立地选自C6-C10芳基。
19.根据权利要求18的方法，其中所述式(VIII)的化合物、它的对映体或其混合物是通过氧化式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物而获得的，所述氧化优选在IBX存在的情况下进行，
Figure FPA00001279626700061
其中
R2、R3和R4如权利要求1-3中任一项的定义；
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C2-C7亚烷基；和
R9是三烷基甲硅烷基。
20.根据权利要求18和19的方法，其中无需分离所述式(VIII)的化合物，进行式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物成为式(VII)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体或其混合物的转变。
21.权利要求18中定义的式(VIII)的化合物、它的对映体或其混合物。
22.权利要求19中定义的式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物。
23.一种合成式(IX)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括使式(X)的化合物、它的对映体或其混合物二羟基化，所述二羟基化优选在OsO4存在的情况下进行，
Figure FPA00001279626700062
其中
R2、R3和R4如权利要求1-3中任一项的定义；
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C2-C7亚烷基；和
R9是三烷基甲硅烷基。
24.权利要求23中定义的式(X)的化合物、它的对映体或其混合物。
25.一种合成式(X)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括：在式(R7)(R8)C＝O的化合物或其水合物或其芳基或烷基的缩醛或半缩醛存在的情况下，进行式(XI)的化合物、它的对映体或其混合物的缩醛化或半缩醛化，
Figure FPA00001279626700071
其中
R2、R3和R4如权利要求1-3中任一项的定义；和
每个R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R7和R8与它们所相连的碳原子一起形成C2-C7亚烷基；和
R9是三烷基甲硅烷基。
26.权利要求25中定义的式(XI)的化合物、它的对映体或其混合物。
27.一种合成式(XI)的化合物、它的对映体或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(i)使式(XXI)的化合物在式PY3的化合物存在的情况下反应，随后加入式(XVI)的化合物、它的立体异构体或其混合物，生成式(XV)的化合物、它的立体异构体或其混合物，
Figure FPA00001279626700072
其中
R2、R3和R4如权利要求1-3中任一项的定义；
每个基团Y独立地选自C6-C10芳基或C1-C6烷基；
(ii)环氧化所述式(XV)的化合物从而获得式(XIV)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物，所述环氧化优选用间氯过苯甲酸(m-CPBA)进行，
Figure FPA00001279626700081
其中R2、R3和R4定义如上；
(iii)在碱存在的情况下，优选在DBU存在的情况下，异构化所述式(XIV)的化合物从而获得式(XIII)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物，
Figure FPA00001279626700082
其中
R2、R3和R4定义如上；
(iv)把三烷基甲硅烷基引入所述式(XIII)的化合物以获得式(XII)的化合物、它的立体异构体特别是它的对映体、或其混合物，
Figure FPA00001279626700083
其中
R2、R3和R4定义如上；和
R9是三烷基甲硅烷基；
和
(v)使所述式(XII)的化合物二羟基化。
28.权利要求27定义的式(XV)的化合物、它的立体异构体、或其混合物。
29.权利要求27定义的式(XIV)的化合物、它的立体异构体特别是对映体、或其混合物。
30.权利要求27定义的式(XIII)的化合物、它的立体异构体特别是对映体、或其混合物。
31.权利要求27定义的式(XII)的化合物、它的立体异构体特别是对映体、或其混合物。
32.一种制备式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物、它们的立体异构体特别是对映体、或其混合物的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(i)在酸性介质中，使权利要求1-3中任一项定义的式(II)的化合物、它的对映体或其混合物，或者式(III)的化合物、它的对映体或其混合物，或者式(II)和(III)的化合物的混合物反应；以获得权利要求1-3中任一项定义的式(I)的化合物、它的对映体或其混合物；
(ii)在碱性介质中，水解所述式(I)的化合物、它的对映体或其混合物的酯基，以提供式(XXV)的化合物、它的对映体或其混合物，
其中
R2如权利要求1中的定义；
和
(iii)在碱存在的情况下，使所述式(XXV)的化合物、它的对映体或其混合物和式(XXII)的化合物反应，获得式(XXVI)的化合物、它的对映体或其混合物，
其中
R1选自C1-C20烷基或C1-C20烯基，所述C1-C20烷基或C1-C20烯基是未取代的或被至少一个选自C1-C4烷基的基团取代；和/或在末端位置被选自C6-C10芳基的基团取代；
Z选自羟基和烷氧基；和
R2如权利要求1的定义。
33.式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和/或(XVI)的化合物、它们的立体异构体特别是对映体、或其混合物用于合成式(XXVI)的萨拉哥酸及其衍生物、它们的立体异构体特别是对映体、或其混合物的用途。
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