CN101065366A

CN101065366A - 二苄胺化合物及衍生物

Info

Publication number: CN101065366A
Application number: CNA2005800400874A
Authority: CN
Inventors: G·常; M·T·狄第乌克; P·H·多尔夫; R·S·加里吉帕蒂; W·焦; B·A·莱福克; D·A·佩里; R·B·鲁格瑞; T·J·安德伍德
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-21
Publication date: 2007-10-31
Also published as: ZA200704149B; SV2006002314A

Abstract

二苄胺化合物及衍生物，包含这些化合物的药物组合物和这些化合物提高某些血脂包括高密度脂蛋白－胆固醇水平和降低某些其它的血脂(例如LDL－胆固醇和甘油三酯)水平的用途，并因此用于治疗由于低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL－胆固醇和甘油三酯而恶化的疾病，例如一些哺乳动物包括人的动脉粥样硬化和心血管疾病的用途。

Description

二苄胺化合物及衍生物

技术领域

本发明涉及二苄胺化合物及衍生物、含有这样的化合物的药物组合物及这样的化合物在提高特定血浆脂质含量(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)及降低特定其它血浆脂质含量(如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇及三酸甘油酯)、并因此在治疗包括人类的某些哺乳动物(即那些在血浆中具有CETP者)受低HDL胆固醇含量及/或高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量影响的疾病(如动脉粥样硬化及心血管疾病)方面的用途。

背景技术

动脉粥样硬化及其相关冠状动脉疾病(CAD)是工业化社会死亡的首要原因。尽管尝试改善次要危险因素(抽烟、肥胖、缺乏运动)并通过改变饮食及药物治疗法治疗异常血脂症，但冠心病(CHD)仍是美国最常见的死亡原因，其中心血管疾病占总死亡人数的44％，而53％与动脉粥样硬化的冠心病有关。

这种情况发展的危险性已显示与特定血浆脂质含量有极大相关性。虽然较高LDL-C可能是公认的异常血脂症形式，但不意味其是CHD唯一重要的脂质相关成因。低HDL-C亦已知为CHD的危险因素(Gordon，D.J.，等人，″高密度脂蛋白-胆固醇及心血管疾病″Circulation，(1989)， 79：8-15)。

高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量与罹患心血管疾病的危险性成正相关性而高HDL-胆固醇与其则呈负相关。因此，异常血脂症不是CHD的单一危险特性，而是可能包含一或多项脂质失常。

在许多控制这些疾病依赖原理的血浆含量的因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响所有三者。在许多动物物质(包括人类)中发现，这种70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白粒子之间(包括在高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)与乳糜粒子之间)转移胆固醇酯及三酸甘油酯。CETP活性的最终结果是降低HDL胆固醇并增加LDL胆固醇。相信这对脂蛋白特性的作用是前粥样硬化，特别是在脂质特性构成较高CHD危险性的患者中。

现今市场上并无完全令人满意的提高HDL的治疗法。烟酸可显著增加HDL，但其有严重的耐受性问题而降低适用性。贝特类(fibrate)及HMG CoA还原酶抑制剂可提高HDL-C，但在某些病患中，结果是以适当比例(～10-12％)增加。因此，对可提高血浆HDL量并因此可逆转或减缓动脉粥样硬化的发展的合格的治疗试剂存在未获满足的医药需求。

因此，虽然有各种抗动脉粥样硬化的疗法，在此技术领域中仍续需要和继续寻找替代治疗法。

发明内容

本发明涉及一种通式I的化合物，

或所述化合物的药学可接受的盐；其中

A为-COO(C₁-C₄)烷基、氰基、-CHO、-CONH₂、-CO(C₁-C₄)烷基、三唑基、四唑基、二唑基、异唑基、吡唑基，或噻二唑基并且A任选被R⁰单-、二-或三-取代；

X为C或N，其中如果X为N，则R⁴不存在；

Y为键、-O-、-CR¹¹R¹²-、-CR¹¹R¹²-O-、或-O-CR¹¹R¹²-，其中R¹¹和R¹²各自独立地为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代，或R¹¹和R¹²可一起形成任选被一至九个卤素取代的(C₃-C₆)环烷基；

B为芳基或杂芳基，其中B任选独立地被(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、O-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-芳基、(C₀-C₆)烷基-杂芳基、O-(C₀-C₆)烷基-芳基、O-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、(C₀-C₆)烷基-O-芳基、(C₀-C₆)烷基-O-杂芳基、卤素、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、硝基、氰基、氧代、(C₁-C₆)烷基羰基，或-(C₁-C₆)烷氧羰基单-、二-或三-取代，其中所述(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自独立地任选被一至九个卤素、一或二个羟基、一或二个(C₁-C₆)烷氧基、一或二个氨基、一或二个硝基、氰基、氧或羧基取代，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧或羧基，R¹⁰为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基；及R¹³为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；

每个R⁰独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、氨基甲酰基、羧基，或(C₁-C₆)烷氧羰基，其中所述(C₁-C₆)烷基取代基任选独立地被一或二个氧代、一或二个羟基，或被一至九个卤素取代；和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基，或(C₁-C₆)烷硫基，其中该(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和(C₁-C₆)烷硫基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个氰基或一或二个羟基取代。

本发明也涉及一种通式I的化合物，其中

A为-COO(C₁-C₄)烷基、氰基、-CHO、-CONH₂、-CO(C₁-C₄)烷基、三唑基、四唑基、二唑基、异唑基、吡唑基或噻二唑基并且A被R⁰单-、二-或三-取代；

X为C或N，其中如果X为N，则R⁴为不存在；

B为芳基或杂芳基，其中B任选独立地被(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-R¹⁴、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-SO₂-R¹⁰、-(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₂-C₆)烯基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-芳基、-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、-O-(C₀-C₆)烷基-芳基、-O-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、-(C₀-C₆)烷基-O-芳基、-(C₀-C₆)烷基-O-杂芳基、-(C₀-C₆)烷基-杂环、-O-(C₀-C₆)烷基-杂环、-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烷基、-O-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烷基、-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烯基、卤素、(C₂-C₆)炔基、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、硝基、氰基、氧代、-CO-(C₁-C₆)烷基，或-CO-O-(C₁-C₆)烷基单-、二-或三-取代，其中所述芳基、杂芳基、杂环、(C₃-C₆)环烯基、(C₃-C₆)环烷基、(C₂-C₆)炔基、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个羟基、一或二个(C₁-C₆)烷氧基、一或二个氨基、一或二个硝基、氰基、氧或羧基取代，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；R¹⁰为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；R¹³为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；和R¹⁴为氢、芳基、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；

每个R⁰独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、氨基甲酰基、羧基或(C₁-C₆)烷氧羰基，其中所述(C₁-C₆)烷基取代基任选独立地被一或二个氧代、一或二个羟基，或被一至九个卤素取代；和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或(C₁-C₆)烷硫基，其中所述(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和(C₁-C₆)烷硫基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个氰基或一或二个羟基取代。

本发明也涉及一种通式V的化合物，

或所述化合物的药学可接受的盐；其中

X为C或N，其中如果X为N，则R⁴不存在；

B为芳基或杂芳基，其中B任选被(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-CO-O-R¹⁰、(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、(C₀-C₆)烷基-芳基、(C₀-C₆)烷基-杂芳基、O-(C₀-C₆)烷基-芳基、O-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、(C₀-C₆)烷基-O-芳基、(C₀-C₆)烷基-O-杂芳基、卤素、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、硝基、氰基、氧代、(C₁-C₆)烷基羰基或(C₁-C₆)烷氧羰基单-、二-或三-取代，其中所述(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个羟基、一或二个(C₁-C₆)烷氧基、一或二个氨基、一或二个硝基、氰基、氧，或羧基取代，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或羧基，R¹⁰为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基和R¹³为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；

每个R⁰独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、氨基甲酰基、羧基或(C₁-C₆)烷氧羰基，其中所述(C₁-C₆)烷基取代基任选独立地被一或二个氧代、一或二个羟基，或一至九个卤素取代；和

本发明也涉及选自下列的化合物：

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-甲氧基-5’-甲基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

甲基-[3，5-二(三氟甲基)苄基]{[5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸酯；

2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-3-甲醛；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-氯-5’-甲基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

[2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]乙腈；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’，5’-二甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-3-甲腈；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[5’-氟-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[3’-异丙基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-(甲硫基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-(三氟甲氧基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-N-{[2’-氟-5’-甲基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-甲氧基-5’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(5’-异丙基-2’-甲氧基联苯-2-基)甲基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[5’-[(二甲氨基)甲基]-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

甲基-N-{[2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-N-甲基甘氨酸酯；

N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-乙氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺；

1-[2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-氟-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]乙酮；和

4-{1-[2-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯甲酰胺；

或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受的盐。

此外，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，或所述化合物药学可接受的形式和一种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

此外，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠血管病、周围血管疾病、脂肪代谢障碍症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、血胆固醇过高、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，或所述化合物药学可接受的形式和一种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

此外，本发明提供了药物联合组合物，其包含：治疗上有效量的组合物，而该组合物包含

第一化合物，该第一化合物为本发明化合物或该化合物的药学上可接受的形式；

第二化合物，所述第二化合物为HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、PPAR调节剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、抗高血压剂、缓释烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂(优选HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、非诺贝特、吉非罗齐、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀；和

药物赋形剂、稀释剂或载体。此组合物可用于治疗上述疾病，包括动脉粥样硬化。

同时，本发明提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的试剂盒，其包含与包装连接的第一治疗剂，其包含治疗有效量的本发明的化合物、其前药、或所述化合物或所述前药药学可接受的盐和一种药学可接受的载体，第二治疗剂，其包含治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、烟酸、缓释烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂和药学可接受的载体及施用所述第一和第二治疗剂以达到治疗效果的说明。

应了解先前的一般性描述及下列细节描述皆只是示例性及说明性的，并不能象权利要求书一样限制本发明。

本发明的详细说明

通过参考下文对本发明示范性具体实施方案及实施例的详细描述可更容易了解本发明。

在公开及描述本发明化合物、组合物及方法之前，应了解本发明不限于特定合成方法，因此其当然是可改变的。亦应了解本文所用专业术语只是基于描述特定具体实施方案的目的，而不是限制性的。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备本发明上述基本化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的那些(即含有药学上可接受的阴离子的盐，如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。

本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作试剂以制备这些呈酸性质的本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐的化学碱为可与这样的化合物形成无毒碱加成盐的那些。这样的无毒碱加成盐包括(不限于)那些衍生自这样的药学上可接受的阳离子如碱金属阳离子(如钾及钠)和碱土金属阳离子(如钙及镁)、氨或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)及较低碳数烷醇铵及药学上可接受的有机胺的其它碱加成盐。

普通技术的化学人员将承认某些本发明化合物将包含一个或多个可呈特定立体化学或几何构型而形成立体异构体及结构异构体的原子。所有这样的异构体及其混合物包含在本发明中。亦包含本发明化合物的水合物及溶剂化物。

本发明化合物具有两或多个立体中心并以命名给出绝对或相对立体化学时，在根据惯用IUPAC数字系统的渐增数字顺序(1、2、3等)中，命名R及S分别是指各分子的各立体中心。本发明化合物具有一个或多个立体中心且命名或结构未给出立体化学时，应了解该命名或结构旨在涵盖所有化合物形式，包括外消旋形式。

本发明化合物可包含烯烃样的双键。当这样的双键存在时，本发明化合物以顺式及反式构型和其混合物形式存在。术语″顺式″是指两取代基相对于彼此及该环平面的取向(皆为″上″或皆为″下″)。同样地，术语″反式″是指两取代基相对于彼此及该环平面的取向(这样的取代基是位于该环的相反侧上)。

α及β是指取代基相对于该环平面的取向。β在该环平面上，α在该环平面下。

本发明亦包括同位素标记化合物，其与所述的那些式I及II化合物相同，但下列事实除外：一个或多个原子被一个或多个具有特定原子量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、¹⁸F及³⁶Cl。包含上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物及这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐在本发明范围内。本发明的特定同位素标记化合物(例如那些掺入放射性同位素如³H及¹⁴C者)有助于药物及/或受体组织分布分析。氚标记(即³H)及碳-14(即¹⁴C)同位素因其容易制备及可检测性而特别易于使用。此外，具有重同位素如氘(即²H)的取代基可提供较大代谢稳定性，例如较长的体内半生期或较低剂量需求所造成的某些治疗优势，因此在某些环境下易于使用。本发明同位素标记化合物及其前体药物通常可通过以容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂的方式进行下列流程及/或实施例中所公开的方法而制得。

在此专利说明书及所附权利要求书中，将引用许多应进行定义以令其具下列意义的术语：

如本文所用，术语哺乳动物是指所有血浆中含有CETP的哺乳动物，例如兔子及灵长类动物如猴子及人类(包括男性及女性)。某些其它哺乳动物如狗、猫、牛、山羊、羊及马的血浆不含CETP并因此不包含在本文中。

如本文所用的术语″治疗″包括防止(如预防)及减轻治疗。

″药学上可接受的″是所述该载体、稀释剂、赋形剂及/或盐必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。

″化合物″用于本文时包括任何药学上可接受的的衍生物或变体，包括构型异构体(如顺式及反式异构体)及所有光学异构体(如对映异构体及非对映异构体)、消旋物、这样的异构体的非对映异构或其它混合物以及溶剂化物、水合物、同晶型体、多晶型体、互变异构体、酯、盐形式及前体药物。″互变异构体″是指可以呈平衡状态的两或多种不同结构(异构体)形态存在的化学化合物，这样的形态通常是氢原子的位置不同。可产生多种形式的互变异构体，包括酮-烯醇、环-链及环-环互变异构体。″前体药物″是指属于药物前体的化合物，在给药后，其在体内通过某一化学或生理过程(如令前体药物处于生理pH时或通过酶作用可转化成所需药物形式)释放出药物。示范性前体药物在分解后释放出对应游离酸，本发明化合物的这样的可水解酯形成基团包括(但不限于)那些具有羧基部分者，其中游离氢被下列基团取代：(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₇)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(rotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基及哌啶子基-、吡咯烷-或吗啉(C₂-C₃)烷基。

下列各段描述本文对一般性环的描述的环示范例。

″卤代″或″卤素″指氯、溴、碘或氟。

″烷基″指直链饱和烃或支链饱和烃。这样的烷基(假设所指长度涵盖特定实例)的示范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、己基、异己基、庚基及辛基。

″烯基″在本文中可为直链或支链，其亦可为环状(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或双环或包含环状基。其包含1-3个碳-碳双键，其可为顺式或反式。

以″烷氧基″指通过氧基键连的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这样的烷氧基(假设所指长度涵盖特定实例)的示范例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基及辛氧基。

术语“芳基”表示包含一、二或三个环的碳环芳香族系统，其中该环可以是稠合的。术语“稠合”表示存在第二个环(也就是，连接或形成)，其通过具有二个与第一个环相同(也就是共享)的相邻原子。术语“稠合”与术语“缩合”相同。术语“芳基”包含芳基例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基。

术语“杂芳基”表示包含一、二、三或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子和具有一、二或三个环的碳环芳香族系统，其中该环可以是稠合的。术语“稠合”表示存在第二个环(也就是，连接或形成)，其通过具有二个与第一个环相同(也就是共享)的相邻原子。术语“稠合”与术语“缩合”相同。术语“杂芳基”包含芳香族基例如喹啉基、苯并呋喃基、苯并二烷基、哌嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。

术语“杂环”表示包含一、二、三或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子和具有一、二或三个环的非芳香族碳环系统，其中该环可被稠合，其中稠合如上述所定义。术语“杂环”包括但不限于内酯、内酰胺、环醚和环胺，包括下列典型环系统：环氧化物、四氢呋喃、四氢吡喃、二烷、氮丙啶、吡咯烷、哌啶和吗啉代。

应了解如果碳环或杂环部分可经由不同环原子结合或连接至指定的底物而没有表示特定连接点，则包括所有可能的点，无论是否经由碳原子或，例如，三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基，等等。

如使用在本文中，这些术语“反应-惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不会以不利地影响所期望产物的产率的方式与起始物质、试剂、中间产物或产物互相作用的溶剂或其混合物。

在本发明化合物的一个实施方案中，X为C。

在另一个实施方案中，A为

其中每个R⁰独立为氢、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、羟基、或卤素，其中烷基或烷氧基任选独立地被一到九个卤素或羟基取代。

在另一个实施方案中，A为

在另一个实施方案中，A为

在另一个实施方案中，A为-COOCH₂CH₃、-COOCH₃、氰基、-CHO、-CONH₂、-COCH₂CH₃、或-COCH₃。

在另一个实施方案中，R⁰独立地为氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基，其中烷基或烷氧基任选独立地被一到九个卤素或羟基取代。在另一个实施方案中，R⁰为氢、CH₃或CF₃。

B为

其中R¹⁴为卤素、氰基、(C₁-C₆)烷基或-O-(C₁-C₆)烷基，其中该烷基取代基任选被一到四个氟取代；R¹⁵为-(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-杂环、-(C₀-C₆)烷基-1-四唑基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、-CO-(C₁-C₆)烷基或-CO-O-(C₀-C₆)烷基，其中该烷基和烷氧基取代基各自任选独立地被一到四个氟或一或二个羟基取代；和R¹⁶为-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、-(C₂-C₆)烷基-NR¹³-CO-O-R¹⁰、-(C₂-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-(C₀-C₆)烷基-1-四唑基、(C₁-C₆)烷基或-CO-(C₁-C₆)烷基，其中该烷基取代基任选被一到四个氟或一或二个羟基取代。

在另一个实施方案中，B为苯基或吡啶基，其任选独立地被-(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-杂环、-(C₀-C₆)烷基-1-四唑、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、-CO-(C₁-C₆)烷基，或-CO-O-(C₀-C₆)烷基单-或二-取代，其中该烷基和烷氧基取代基各自任选独立地被一到四个氟或一或二个羟基取代。

在另一个实施方案中，Y为键。

在另一个实施方案中，R¹和R⁶各自为氢；R⁴不存在或为氢；和R²、R³、R⁵和R⁷各自独立地为氢、氰基、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基，其中该(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个氟取代。

在另一个实施方案中，R²、R³、R⁵和R⁷各自为氢、甲基、氰基或CF₃。

在另一个实施方案中，X为C；R¹、R⁴和R⁶各自为氢；R²、R³、R⁵和R⁷各自为氢、氰基，(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧，其中所述(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧取代基各自任选独立地被一至九个氟取代；并且A为-COOCH₂CH₃、-COOCH₃、氰基、-CHO、-CONH₂、-COCH₂CH₃、-COCH₃，

其中每个R⁰独立地为氢、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、羟基或卤素，其中烷基或烷氧基任选独立地被一至九个卤素或羟基取代。

在另一个实施方案中，B为苯基或吡啶基，其任选独立地经NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-CO-O-R¹⁰、(C₀-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、O-(C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、(C₀-C₆)烷基-1-四唑、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、(C₁-C₆)烷基羰基，或(C₁-C₆)烷氧羰基单-或二-取代，其中所述(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自任选独立地被一到四个氟或一或二个羟基取代；并且A为-COOCH₂CH₃、-COOCH₃、氰基、-CHO、-CONH₂、-COCH₂CH₃、-COCH₃。

本发明方法的一个具体实施方案是治疗动脉粥样硬化。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗周围血管疾病。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗异常血脂症。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗高β-脂蛋白血症。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗低α-脂蛋白血症。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗家族性高胆固醇血症。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗冠状动脉疾病。

本发明方法的另一个具体实施方案是治疗心肌梗塞。

在本发明联合用药或药剂盒的一个具体实施方案中，所述第二化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂。

在本发明联合用药或药剂盒的另一个具体实施方案中，所述第二化合物为非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、路伐他汀、罗素他汀或匹伐他汀。

在本发明联合用药或药剂盒的另一个具体实施方案中，所述联合用药可包含胆固醇吸收抑制剂，其中所述胆固醇吸收抑制剂可为依泽替米贝(ezetimibe)。

一般地，本发明化合物可通过包括这些化学技术上已知的类似方法的方法，特别是本文所描述的指导下制得。本发明其它特点为提供某些用于制备本发明化合物的方法并以下列反应流程说明。其它方法可描述于实验部分中。

类似方法公开于下列美国专利中(将其全文以引用方式并入本文中)：美国专利第6,140,342号；美国专利第6,362,198号；美国专利第6,147,090号；美国专利第6,395,751号；美国专利第6,147,089号；美国专利第6,310,075号；美国专利第6,197,786号；美国专利第6,140,343号；美国专利第6,489,478号；及国际公开WO 00/17164。

本文所描述的反应流程是希望提供许多所列实施例的制备中所用方法的一般描述。但是，由实验部分所列的细节描述将证明所用制备模式远超过本文所述的一般方法。具体而言，注意可进一步改良根据这些流程所制得的化合物以在本发明范围内提供新实施例。例如，利用本领域技术人员已知方法可使酯官能团进一步反应而获得另一种酯、酰胺、甲醇或酮。

根据反应流程1，流程1中所需要的中间化合物，其中Hal为卤素，和B、X、R¹、R²、R³、和R⁴如上所述，可从市售的通式2和通式6的化合物制备。通式2和6的化合物可通过本领域技术人员己知的方法制备例如直接的金属化作用化学和以适当亲电子剂例如二氧化碳，二甲基甲酰胺(DMF)，或N-甲酰基吗啉代捕捉。更特别地，在低温，优选在-100℃和-78℃之间，在极性非质子溶剂例如乙醚或四氢呋喃(THF)中，优选THF于-100℃下用1-锂-2，2，6，6-四甲基哌啶处理通式1的化合物及用二氧化碳中止反应(F.Mongin，O.Desponds，M.Schlosser*(Tetrahedron Letters，第37册，16号，第2767-2770页，1996)产生通式2和6的化合物。或者，通式2和6的化合物可通过通式5化合物(其为市售)的水解制备，或可通过本领域技术人员己知的方法，用适当的酸例如硫酸制备。

如流程1所示，通式7的化合物可用各种条件通过通式5和通式12化合物的过渡金属交叉偶合制备，其中通式12的M是指例如-B(OH)₂、-B(OR)₂、Zn-卤化物和-SnR³的种类。使用芳基硼酸的Suzuki交叉偶合为优选。一般参考参见A.Suzuki，H.C.Brown.OrganicSyntheses via Boranes.第3册，Suzuki Coupling.；AldrichChemical Company2003。当Hal＝Cl时，最好使用修正的Suzuki条件(参见Fu等人J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4020-4028)。优选催化剂为三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)与叔丁基膦.四氟硼酸盐加合物。优选溶剂为二烷并且氟化钾作为优选碱，在20℃和120℃之间，优选在60℃和110℃之间的温度。

如流程1中所示，通式8的化合物可通过通式7化合物与适当氢化物还原剂，优选氢化二异丁基铝，在适当溶剂例如THF、二烷、二氯甲烷中的还原作用来制备。优选溶剂为温度在-78℃和68℃之间，优选-10-20℃的THF。

如流程1中所示，通式3和9的化合物可通过用在溶剂例如二烷，二氯甲烷，乙醇或THF中的适当还原剂例如氢化锂铝(LAH)、硼氢化钠或硼烷-四氢呋喃络合物还原通式2、通式6的化合物或通式8的化合物来制备。通式2化合物的还原作用的优选还原剂为硼烷-四氢呋喃络合物，和优选溶剂THF在介于-78和100℃之间优选于0-50℃的温度。通式6和8的化合物的优选还原剂为硼氢化钠，和优选溶剂为温度在-78和100℃之间，优选0-50℃的乙醇。

如流程1中所示，通式4的和10化合物可通过分别地使用在惰性溶剂例如二氯甲烷、THF或二烷中的适当溴化剂例如三溴膦或四溴化碳和三苯基膦的组合溴化通式3或9的化合物来制备。优选溴化剂为四溴化和三苯基膦的组合，并且优选溶剂为温度在-78℃和100℃之间，优选-10℃-20℃的二氯甲烷。

如流程1中所示，通式13和11的化合物可通过分别地使用适当还原剂例如LAH，或适当氢化催化剂例如钯/碳或氢氧化钯还原或氢化通式5或7的化合物来制备。选择的还原剂为在适当溶剂例如THF、二氯甲烷或二烷中的LAH。选择的溶剂为温度在-78℃和68℃之间，优选-78℃-40℃的THF。

根据反应流程2，流程2中描述为所要的通式23的化合物，其中Hal为卤素并且A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所述。可通过通式16的化合物和通式4的化合物与适当碱例如氢化钠、叔丁醇钾或金属化六甲基二硅氮烷在适当极性溶剂例如THF、二甲基甲酰胺、或N-甲基吡咯烷酮中的烷基化作用来制备。选择的碱为叔丁醇钾，并且优选溶剂为温度在0℃和67℃之间，优选20℃-67℃的THF。

通式16的化合物可用适当还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠通过通式14的醛的化合物与通式15的胺在适当溶剂例如THF、二氯甲烷、二烷或甲苯中的还原氨基化作用来制备。选择的方法为在4分子筛存在下在甲苯中在20℃和111℃之间，优选100℃-111℃的温度下形成亚胺，接着除去溶剂，将残余物溶解在极性溶剂(优选乙醇)中，然后用适当氢化物还原剂(优选硼氢化钠)，在0℃和78℃之间，优选20℃-50℃的温度下还原。

或者，通式23的化合物可使用适当碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、或碳酸钠通过通式21化合物与通式22化合物的烷基化作用或酰化作用来制备。优选碱为在适当惰性溶剂例如THF、二氯甲烷或二烷中的二异丙基乙胺。优选溶剂为温度在-40℃和40℃之间，优选0-20℃的二氯甲烷。

通式21的化合物可用适当还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠通过通式6的化合物和通式18的化合物的还原氨基化作用来制备。优选还原剂为在适当溶剂例如乙醇、THF、二氯甲烷、二烷，或甲苯中的硼氢化钠。优选溶剂为温度在-78℃和67℃，优选0-50℃的乙醇。

或者，通式21的化合物可使用适当碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠通过通式13化合物和通式20化合物的烷基化制备。优选碱为在适当惰性溶剂例如THF、二氯甲烷、或二烷中的二异丙基乙胺。优选溶剂为温度在-40℃和40℃之间，优选0-20℃的二氯甲烷。

根据反应流程3，描述为所要的通式24的化合物，其中A、B、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所述，R²²为R¹¹或R¹²如上所述，和R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷为如上所述的B的任意取代基，可由本领域技术人员通过金属化作用的范围从通式23的化合物制备，例如使用^tBuLi、ⁿBuLi或ⁱPrMgCl的锂-卤素交换，接着用三甲基硼酸酯中止反应并酸解成硼酸。或者，可使用过渡金属辅助偶合。所选择的方法为如Miyaura等人所描述，JOC，1995，60，第7508页，使用适当催化剂例如Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃或PdCl₂(dppf)₂，优选PdCl₂(dppf)₂在适当溶剂例如二烷、二甲亚砜、DMF、NMP，优选二甲亚砜与适当碱例如KOAc，Na₂CO₃或K₂CO₃，优选KOAc的二(频那氧基)二硼(Bis(pinacolato)diboron)偶合。

通式27的化合物可使用各种条件通过通式23和通式24化合物与通式25和通式26化合物的过渡金属交叉偶合制备，其中通式25和通式26的B，其中Hal为卤素和M是指例如-B(OH)₂、-B(OR)₂、Zn-卤化物和-SnR₃的种类。与芳基硼酸的Suzuki交叉偶合为优选，如A.Suzuki，H.C.Brown.Organic Syntheses via Boranes.第3册，Suzuki Coupling.；Aldrich Chemical Company2003。优选催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。优选溶剂为温度在20℃和102℃之间，优选在60℃和102℃之间的二烷/乙醇2∶1并且水中的碳酸钠作为优选碱。

如流程3中所示，通式29的化合物可通过从通式23的化合物和通式28的化合物与适当碱例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的合成制备。优选其中Y为氧连接体的碱是在适当溶剂例如二甲基甲胺或N-甲基吡咯烷酮中的碳酸铯。选择的溶剂为温度在20℃和153℃之间，优选40-110℃的二甲基甲酰胺。如流程3中所示，通式30的化合物可使用适当金属化剂例如丁基锂、镁或氯化异丙基镁通过通式23化合物的金属卤素交换来制备。所选择的金属化剂为在适当惰性溶剂例如THF、乙醚或二烷中的氯化异丙基镁。优选溶剂为温度在-78℃到67℃，优选0-20℃的THF，如Garst等人所述，Coordination ChemistryReviews 248(2004)623-652。

如流程3中所示，通式32的化合物可如O.Mitsunobo Synthesis，第1册，(1981)1-29中所述使用Mitsunobu条件通过通式30和通式31的化合物的醚形成反应来制备。优选试剂为在适当溶剂例如乙醚、THF或二烷中的三苯基膦和二异丙基碳化二亚胺的组合。优选溶剂为温度在-10℃和67℃之间，优选0-20℃的THF。

根据反应流程4，所需要的通式35的化合物，其中A、B、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所述，可使用适当还原剂例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，或氰基硼氢化钠通过通式8和通式33的化合物的还原氨基化作用来制备。优选还原剂为在适当溶剂例如乙醇、THF、二氯甲烷、二烷或甲苯中的硼氢化钠。优选溶剂为温度在-78℃和67℃，优选0-50℃的乙醇。

或者，通式35的化合物可使用适当碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠通过通式11化合物与通式20化合物的烷基化作用来制备。优选碱为在适当惰性溶剂例如THF、二氯甲烷或二烷中的二异丙基乙胺。优选溶剂为温度在-40℃和40℃之间，优选0-20℃的二氯甲烷。

通式27的化合物可通过使用适当碱例如氢化钠、叔丁醇钾或金属化六甲基二硅氮烷在适当极性溶剂例如THF、二甲基甲酰胺、或N-甲基吡咯烷酮中的通式10化合物与通式16化合物的烷基化作用来制备。选择的碱为叔丁醇钾，并且优选溶剂为温度在0℃和67℃之间，优选20℃-67℃的THF。

或者，通式27的化合物可通过使用适当碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、或碳酸钠的通式35化合物与通式22化合物的烷基化作用或酰化作用来制备。优选碱为在适当惰性溶剂例如THF、二氯甲烷或二烷中的二异丙基乙胺。优选溶剂为温度在-40℃和40℃之间，优选0-20℃的二氯甲烷。

根据反应流程5，所需要的通式41的化合物，其中A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所述，可通过使通式23的化合物和氰化铜(I)在适当溶剂中例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应以提供通式36的化合物而制备。选择的溶剂为温度在100℃和170℃之间，优选170℃的DMF。

通式36的腈可被转化成通式36a的酮，然后加入在适当惰性溶剂例如THF或醚中的格氏试剂例如氯化乙基、正丙基或丁基镁转化成通式39的酮。在微波反应器中，优选溶剂为温度在40℃和60℃之间，优选60℃的THF。

通式39相应的酮可在40-110℃之间，优选110℃的温度下，用二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)处理1到12个小时以形成通式40的化合物。通式40的化合物与在极性溶剂中例如甲醇或乙醇加入的烷基或芳基肼在55-95℃，优选95℃的温度下反应1到3.5小时以提供通式41的化合物，其中R²²和R²⁸如本文所述的B的任意取代基。

或者，通式36a的酮可通过将溶剂例如二氯甲烷或氯仿加入到溶剂例如是乙酸乙酯的回流CuBr₂溶液中经1到6小时，优选2个小时以提供通式37的α-溴酮而转化成通式38的化合物。然后通式37的α-溴酮溶解在甲醇或乙醇，优选乙醇中，并加入到相应的硫代乙酰胺中。反应混合物可被加热到50-90℃，优选90℃6-12小时，优选12小时以提供通式38的化合物，其中R²²和R²⁸如本文所述的B的任意取代基。

如起初提到的，制备化合物时，应注意某些有助于本文所述化合物的制备的制备方法可能需要保护远处的官能团(例如中间体的一级胺、二级胺、羧基)。对该保护的必要性将随该远处官能团的性质及制备方法的条件而变。对该保护的必要性可容易地通过本领域技术人员决定。这样的保护/去保护方法的使用亦在本技术领域内。对于保护基的一般描述及其用途参见T.W.Greene，有机合成的保护基，JohnWiley & Sons，纽约，1991。

例如，在反应流程中，某些化合物包含如果不受保护则可能会干扰该分子其它位置的反应的一级胺或羧酸官能团。因此，这样的官能团可以用适当保护基保护，而该保护基可在后续步骤中去除。适合用于胺及羧酸保护的保护基包括那些普遍用于肽合成的保护基(例如用于胺的N-叔丁氧羰基、苄氧羰基及9-芴基亚甲氧基羰基及用于羧酸的低级烷基及苄基酯)，其在所述反应条件下通常不具化学反应性且除去时一般对该化合物的其它官能团没有化学改变。

本发明化合物的前体药物可根据本领域技术人员已知方法制得。方法的示范例描述于下。

化合物的羧酸的羧基被酯取代的本发明前体药物可通过该羧酸与适当卤化烷基在碱(如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中在约0℃至100℃的温度下混合约1至约24小时的方式制得。或者该酸与作为溶剂的适当醇在催化量的酸(例如浓硫酸)的存在下在约20℃至100℃的温度下(优选在回流下)混合约1小时至约24小时。另一种方法是该酸与化学计量的酸在催化量的酸的存在下在惰性溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中反应并以物理(例如Dean-Stark气水分离器)或化学(例如分子筛)方式伴随除去所产生的水。

醇官能团已衍生为醚的本发明前体药物可通过该醇与适当溴化烷基或碘化烷基在碱(如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中在约0℃至100℃的温度下混合约1至约24小时的方式制得。根据US4,997,984中所述方法，烷酰基氨基甲基醚可通过该醇与双-(烷酰基氨基)甲烷在催化量的酸的存在下在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中反应的方式获得。或者，这些化合物可通过Hoffman等人在J.Org.Chem.1994，59，3530所述方法制得。

糖苷是通过醇与碳水化合物在惰性溶剂(如甲苯)中在酸的存在下反应所制得。反应中所形成的水一般是如前面所述那样在其形成时便将其除去。另一种方法是醇与被适当保护的卤化糖苷基在碱的存在下反应，接着去保护的。

N-(1-羟基烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧羰基)甲基)酰胺可通过母体酰胺与适当的醛在中性或碱性条件(例如溶于乙醇的乙醇钠)中在25至70℃的温度下反应而制得。N-烷氧甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通过N-取代化合物与必要的卤化烷基在碱的存在下在惰性溶剂中反应的方式获得。

本发明化合物亦可与其它用于治疗本文所述疾病/症状的医药试剂(例如降低LDL-胆固醇剂、降低三酸甘油酯剂)结合使用。例如，其可与下列各种物质结合使用：HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、另一种CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂及其它降低胆固醇剂如贝特、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂及胆汁酸多价螯合剂。其它医药剂亦可包括下列各物：烟酸再吸收抑制剂、回肠烟酸转移剂抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压剂(如NORVASC^)、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、抗生素、抗糖尿病剂(如二甲双胍、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)及山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI))及阿司匹林(乙酰水杨酸或一氧化氮释放阿司匹林)。缓释型烟酸是可购得并为已知的尼亚新(Niaspan)。烟酸亦可与其它治疗剂如他汀类(statin)，即另外描述于下属HMG-CoA还原酶抑制剂的洛伐他汀。此结合治疗法为已知ADVICOR^(Kos医药公司)。在结合治疗法治疗中，本发明化合物与其它药物治疗法是通过惯用方法对哺乳动物(例如人类、男性或女性)给药。

任何HMG-CoA还原酶抑制剂可用于本发明联合用药中。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指可抑制羟基甲基戊二酰基-辅酶A被HMG-CoA还原酶催化而生物转化成甲基二羟戊酸的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析测得(例如Meth.Enzymol.1981；71：455-509及其中所引用的参考文献)。多种这类化合物描述及参考于下，但其它HMG-CoA还原酶抑制剂将为本领域技术人员已知的。美国专利第4,231,938号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些在属于曲霉菌属的微生物培养后分离出来的化合物，如洛伐他汀。而且，美国专利第4,444,784号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了上述化合物的合成衍生物，如辛伐他汀。而且，美国专利第4,739,073号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些被取代的吲哚，如氟伐他汀。而且，美国专利第4,346,227号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开的ML-236B衍生物，如普伐他汀。而且，EP-491226A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些吡啶基二羟基庚烯酸，如西立伐他汀。而且，美国专利第5,273,995号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮如阿伐他汀及其任一药学上可接受的形式(即LIPITOR^)。其它HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗素他汀及匹伐他汀。他汀类亦包括这样的化合物如U.S.RE37,314E中所公开的罗素他汀、EP304063B1及U.S.5,011,930中所公开的匹伐他汀；U.S.3,983,140中所公开的美伐他汀(mevastatin)，将其以引用方式并入本文中；U.S.4,448,784及U.S.4,450,171中所公开的非洛他汀(velostatin)，将其两者以引用方式并入本文中；U.S.4,804,770中所公开的康帕克定(compactin)，将其以引用方式并入本文中；欧洲专利申请公开案第738510A2号中所公开的达伐他汀(dalvastatin)；欧洲专利申请公开案第363934 A1号中所公开的氟因杜他汀(fluindostatin)；及U.S.4,450,171所公开的二氢康帕克定(dihydrocompactin)，将其以引用方式并入本文中。

任何PPAR调节剂皆可用于本发明联合用药中。术语PPAR调节剂是指可调节哺乳动物(特别是人类)的过氧化物酶体增生物活化剂受体(PPAR)活性的化合物。该调节作用可容易地由本领域技术人员根据文献中已知的标准分析法测得。相信这样的化合物可通过调节该PPAR调节剂控制参与脂质及葡萄糖代谢(如那些参与脂肪酸氧化作用者以及那些参与高密度脂蛋白(HDL)组配者)的转录(例如，载脂蛋白AI基因转录)，因此降低全身脂肪并增加HDL胆固醇。由于其活性，这些化合物亦降低哺乳动物(特别是人类)中三酸甘油酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关组分如载脂蛋白B的血浆含量以及增加HDL胆固醇及载脂蛋白AI。因此，这些化合物有助于治疗及修正所见与动脉粥样硬化及心血管疾病的发展及发生有关的多种异常血脂症，包括低α-脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症。多种这些化合物描述并参考于下，但其它将为本领域技术人员已知。国际公开案WO 02/064549及02/064130和2003年11月24日所申请的美国专利申请案第10/720942号；2004年12月16日所申请的美国专利申请案第11/012139号及2005年2月24日所申请的美国专利申请案第11/065774号(将其各公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些属于PPARα活化剂的化合物。

任何其它PPAR调节剂皆可用于本发明联合用药中。具体而言，PPARβ及/或PPARγ的调节剂可与本发明化合物结合使用。PPAR抑制剂的实例描述于US 2003/0225158的{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸。

任何MTP/Apo B(微粒体三酸甘油酯转移蛋白及/或脂蛋白B)分泌抑制剂可用于本发明联合用药中。术语MTP/Apo B分泌抑制剂是指抑制三酸甘油酯、胆固醇酯及磷脂分泌的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Wetterau，J.R.1992；Science258：999)测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它MTP/Apo B分泌抑制剂将为本领域技术人员已知，包括imputapride(Bayer)及其它化合物如那些WO 96/40640及WO 98/23593(两个公开案示范例)中所公开者。

例如，下列MTP/Apo B分泌抑制剂是特别有用的：

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；

(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基]-氨基甲酸甲酯；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-甲酰胺]-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-2-[(4′-(三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；

1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]；及

N-[(1S)-2-(苄甲基氨基)-2-氧基-1-苯乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)联苯-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

任何HMG-CoA合成酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中。术语HMG-CoA合成酶抑制剂是指可抑制乙酰基-辅酶A及乙酰乙酰基-辅酶A被HMG-CoA合成酶催化而生物合成羟基甲基戊二酰基-辅酶A的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法测得(MethEnzymol.1975；35：155-160：Meth.Enzymol.1985；110：19-26及其中所引用的参考文献)。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它HMG-CoA合成酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,120,729号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了特定的β-内酰胺衍生物。美国专利第5,064,856号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些通过培养微生物(MF5253)所制成的螺-内酯衍生物。美国专利第4,847,271号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些氧环丁烷化合物如11-(3-羟基甲基-4-氧基-2-氧环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳-二烯酸衍生物。

任何可降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物皆可用于本发明联合用药中。这些试剂可为阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或预防或降低HMG-CoA还原酶的mRNA编码翻译成蛋白质的翻译抑制剂。这样的化合物可直接影响转录或翻译或在胆固醇生物合成序列中通过一或多种酶而生物转化成具有上述活性的化合物或导致具有上述活性的异戊二烯代谢物累积。这样的化合物可通过抑制位置-1蛋白酶(S1P)的活性或抗拮oxzgenal受体或SCAP而降低SREBP(固醇受体结合蛋白)含量引起此作用。此控制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)测得。数种化合物描述并参考于下，但其它HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂将为本领域技术人员已知的。美国专利第5,041,432号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些15-取代羊毛脂固醇衍生物。其它抑制HMG-CoA还原酶合成的氧合固醇由E.I.Mercer讨论(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)。

任何具有如CETP抑制剂的活性的化合物皆可用于本发明联合治疗方面中作为第二化合物。术语CETP抑制剂是指可抑制由胆固醇酯转移蛋白(CETP)由HDL介导转移多种胆固醇酯及三酸甘油酯至LDL及VLDL的化合物。该CETP抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，美国专利第6,140,343号)测得。多种CETP抑制剂将为本领域技术人员已知，例如这些共同转让美国专利第6,140,343号及共同转让美国专利第6,197,786号中所公开者。这些专利中所公开的CETP抑制剂包括化合物，如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其也是已知的托切普(torcetrapib)。CETP抑制剂亦描述于美国专利第6,723,752号中，其包括许多CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。此外，本文所含的CETP抑制剂亦描述于2004年3月23日所申请的美国专利申请案第10/807838号中。美国专利第5,512,548号描公开某些具有如CETP抑制剂的活性的多肽衍生物，同时某些CETP-抑制玫瑰菌素衍生物及含有磷酸酯的胆固醇酯类似物分别公开于J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)及Bioorg.Med.Chem.Lett.：6：1951-1954(1996)。

任何鲨烯合成酶抑制剂可用于本发明联合用药中。术语鲨烯合成酶抑制剂是指可抑制2分子法尼基焦磷酸酯被鲨烯合成酶催化缩合而形成鲨烯的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法测得(Meth.Enzymol.1969；15：393-454及Meth.Enzymol.1985；110：359-373及其中所含的参考文献)。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯合成酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,026,554号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物，包括萨拉哥酸(zaragozicacid)。已汇编了其它有专利的鲨烯合成酶抑制剂(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。

任何鲨烯环氧酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中。术语鲨烯环氧酶抑制剂是指可抑制鲨烯及分子氧被鲨烯环氧酶催化而生物转化成鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(Biochim.Biophys.Acta 1984；794：466-471)测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯环氧酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,011,859号及第5,064,864号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些鲨烯的氟类似物。EP公开案395,768A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些被取代的烯丙基胺衍生物。PCT公开案WO 9312069A(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些胺醇衍生物。美国专利第5,051,534号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些环丙氧基-鲨烯衍生物。

任何鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为第二组份。术语鲨烯环化酶抑制剂是指可抑制鲨烯-2，3-环氧化物受鲨烯环化酶催化而生物转化成羊毛脂固醇的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(FEBS Lett.1989；244：347-350)测得。而且，下面所描述及参考的这样的化合物为鲨烯环化酶抑制剂，但是其它鲨烯环化酶抑制剂亦为本领域技术人员已知的。PCT公开案WO9410150(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开案第2697250号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。

任何结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为第二化合物。术语结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂是指可抑制鲨烯通过鲨烯-2，3-环氧化物中间体生物转化成羊毛脂固醇的化合物。在某些分析法中无法区分鲨烯环氧酶抑制剂与鲨烯环化酶抑制剂，但是，这些分析法是被本领域技术人员认可的。因此，结合鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用可容易地由本领域技术人员根据上述鲨烯环氧酶或鲨烯环化酶抑制剂的标准分析法测得。多种这些化合物描述并参考于下，但是其它鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂将为本领域技术人员已知。美国专利第5,084,461号及第5,278,171号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些氮杂十氢萘衍生物。EP公开案468,434(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些哌啶基醚及硫-醚衍生物如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜及2-(1-哌啶基)乙基乙基硫醚。PCT公开案WO 9401404(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开了某些酰基-哌啶如1-(1-氧基戊基-5-苯基硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利第5,102,915号(将其公开内容以引用方式并入本文中)公开某些环丙氧基-鲨烯衍生物。

本发明组合物亦可以与自然形成的可用于降低血浆胆固醇含量的化合物结合的方式给予。这些自然形成的化合物普遍称为营养补充品并包括(例如)大蒜萃取物及烟酸。缓释型烟酸是可购得并为已知的尼亚新(Niaspan)。烟酸亦可与其它治疗剂如洛伐他汀或另一种HMG-CoA还原酶抑制剂结合。这种与洛伐他汀的结合治疗法为已知的ADVICOR^TM(Kos医药公司)。

任何胆固醇吸收抑制剂皆可用于本发明联合用药中作为添加物。术语胆固醇吸收抑制剂是指有能力预防肠的内腔内所含的胆固醇进入肠细胞及/或穿过这样的肠细胞内进入淋巴系统及/或进入血流中的化合物。该胆固醇吸收抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如J.Lipid Res.(1993)34：377-395)测得。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的并描述于(例如)PCT WO 94/00480中。最近批准的胆固醇吸收抑制剂的实例为ZETIA^TM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。

任何ACAT抑制剂皆可用于本发明结合治疗法中。术语ACAT抑制剂是指可通过酰基CoA酶(胆固醇转酰酶)抑制膳食胆固醇进行细胞内酯化的化合物。该抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法，如Heider等人描述于Journal of Lipid Research.，24：1127(1983)的方法测得。多种这些化合物是本领域技术人员已知的，例如美国专利第5,510,379号公开了某些羧基磺酸酯，同时WO 96/26948及WO96/10559公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括如阿伐麦布(Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)及艾芙辛麦布(Eflucimibe)(Eli Lilly及Pierre Fabre)的化合物。

脂酶抑制剂可用于本发明结合治疗法方面。脂酶抑制剂是可抑制膳食三酸甘油酯或血浆磷脂代谢分解成游离脂肪酸及对应甘油酯(例如EL、HL等)的化合物。在正常生理状况下，脂解作用是通过两步骤方法发生，该方法包括酰化该脂酶的已活化丝氨酸部分。此导致脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的产生，然后分解之以释放出二酸甘油酯。进一步去酰化后，分解该脂酶-脂肪酸中间体以形成游离脂酶、甘油酯及脂肪酸。在肠中，所得游离脂肪酸及单甘油酯并入胆汁酸-磷脂微胞中，接着在小肠的刷状缘被吸收。这样的微胞最后以乳糜粒子进入周边循环中。该脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Methods Enzymol.286：190-231)测得。

胰脂酶介导由三酸甘油酯的1-及3-碳位置代谢分解脂肪酸。以胰脂酶代谢所摄取脂肪的主要位置在十二指肠及结肠前段，其中胰脂酶的分泌量通常远超过分解小肠上方脂肪的所需量。因为胰脂酶吸收膳食三酸甘油酯所需的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥胖及其它相关症状的效用。该胰脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Methods Enzymol.286：190-231)测得。

胃脂酶是免疫学上相异的脂酶，其负责消化近10至40％的膳食脂肪。胃脂酶在响应机械刺激、食物摄取、脂肪食物存在或使用交感神经剂时分泌。所摄取脂肪的胃脂解作用在肠中诱发胰脂酶活性所需脂肪酸的供应上具有生理重要性，而且在多种与胰功能不全有关的生理及病理症状中对脂肪的吸收亦具有重要性。参见，例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology，92，125(1987)。该胃脂酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如Methods Enzymol.286：190-231)测得。

多种胃及/或胰脂酶抑制剂为任一本领域技术人员已知的。优选脂酶抑制剂为那些选自下列各物质组成的组的抑制剂：泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泊司他汀(欧里司他(orlistat))、凡利拉同(valilactone)、抑酯酶素(esterastin)、依贝拉同A(ebelactone A)及依贝拉同B。最优选四氢泥泊司他汀化合物。脂酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲及多种其相关的脲衍生物公开于美国专利第4,405,644号中。脂酶抑制剂，抑酯酶素(esteracin)公开于美国专利第4,189,438号及第4,242,453号中。脂酶抑制剂，环-O，O′-[(1，6-己烷二基)-双-(亚胺羰基)]二肟及多种其相关的双(亚胺羰基)二肟可如Petersen等人，Liebig′s Annalen，562，205-229(1949)中所述那样制得。

多种胰脂酶抑制剂描述于下文中。胰脂酶抑制剂，泥泊司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-氨基甲酰基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六酸内酯及四氢泥泊司他汀(欧里司他)，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-氨基甲酰基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六-1，3-酸内酯及多种经取代N-甲酰基白胺酸衍生物及其立体异构体公开于美国专利第4,598,089号中。例如，四氢泥泊司他汀如(例如)美国专利第5,274,143号；第5,420,305号；第5,540,917号及第5,643,874号中所述那样制得。胰脂酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]-乙酮及多种其相关经取代磺酸酯衍生物公开于美国专利第4,452,813号中。胰脂酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯及多种其相关氨基甲酸酯酯类及药学上可接受的盐公开于美国专利第5,512,565号；第5,391,571号及第5,602,151号中。胰脂酶抑制剂，凡利拉同及其通过放线菌系MG147-CF2的微生物培养的制备方法公开于Kitahara等人，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂酶抑制剂，依贝拉同A及依贝拉同B及其通过放线菌系MG7-G1的微生物培养的制备方法公开于Umezawa等人，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。依贝拉同A及B在抑制单甘油酯形成方面的用途公开于1996年6月4日公开的日本Kokai 08-143457中。

其它可购得用于高脂血症(包括高胆固醇血症)并希望帮助预防或治疗动脉粥样硬化的化合物包括胆汁酸多价螯合剂，如Welchol^、Colestid^、LoCholest^及Questran^；及纤维酸衍生物如Atromid^、Lopid^及Tricor^。

糖尿病可通过给予具有糖尿病(特别是第II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐性障碍、新陈代谢症或类似症状或任何糖尿病并发症如神经病变、肾病变、视网膜病变或白内障的病患服用医学治疗上有效量的本发明化合物并结合其它可用于治疗糖尿病的试剂(例如胰岛素)。这包括本文所述的抗糖尿病试剂(及特定试剂)种类。

任何糖原磷酸化酶抑制剂可用作第二试剂以与本发明化合物结合。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指可抑制糖原受糖原磷酸化酶催化而生物转化成葡萄糖-1-磷酸酯的化合物。该糖原磷酸化酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)测得。多种糖原磷酸化酶抑制剂是本领域技术人员已知的，包括这些WO 96/39384及WO 96/39385中所述的那些。

任何醛糖还原酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。术语醛糖还原酶抑制剂是指可抑制葡萄糖被醛糖还原酶催化而生物转化成山梨醇的化合物。醛糖还原酶抑制作用可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，J.Malone，糖尿病，29：861-864(1980)″红色细胞山梨醇，糖尿病控制的指示剂″)测得。多种醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。

任何山梨醇脱氢酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。术语山梨醇脱氢酶抑制剂是指可抑制山梨醇受山梨醇脱氢酶催化而生物转化成果糖的化合物。该山梨醇脱氢酶抑制剂活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Analyt.Biochem(2000)280：329-331)测得。多种山梨醇脱氢酶抑制剂是本领域技术人员已知的，例如美国专利第5,728,704号及第5,866,578号公开通过抑制山梨醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物及方法。

任何葡萄糖苷酶抑制剂可与本发明化合物结合使用。葡萄糖苷酶抑制剂抑制复合体碳水化合物被糖苷水解酶(例如淀粉酶或麦芽糖酶)酶解成生物可利用的简单糖，例如葡萄糖。特别在吸收高量碳水化合物后，葡萄糖苷酶的迅速代谢作用造成饮食性高血糖状态，其使罹患脂肪性或糖尿病患者的胰岛素分泌提高，脂肪合成增加并使脂肪降解降低。在该高血糖后，由于续增的胰岛素存在量，使低血糖经常发生。此外，残留在胃中的食糜促进胃酸的产生，而引发或促进胃炎或十二指肠溃疡的发展。因此，已知葡萄糖苷酶抑制剂在加速碳水化合物通过胃并抑制肠对葡萄糖的吸收上具有效用。而且，碳水化合物转化成脂肪组织的脂质，因此可降低或延缓饮食性脂肪接续并入脂肪组织沉积物中并附随降低或预防由其所造成的有害异常的益处。该葡萄糖苷酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，生物化学(1969)8：4214)测得。

一般优选的葡萄糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是一种抑制淀粉或肝糖酶降解成麦芽糖的葡萄糖苷酶抑制剂。该淀粉酶抑制活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Methods Enzymol.(1955)1：149)测得。该酶降解的抑制作用有益于降低生物可利用糖(包括葡萄糖及麦芽糖)的量及由其所造成的附随有害状况。

多种葡萄糖苷酶抑制剂为任一本领域技术人员已知并将实例提供于下。优选葡萄糖苷酶抑制剂为选自下列各物质组成的组的抑制剂：阿卡波糖(acarbose)、阿迪波辛(adiposine)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、卡格列波糖(camiglibose)、坦达米士贴(tendamistate)、崔士他汀(trestatin)、普纳米星-Q(pradimicin-Q)及萨伯士他汀(salbostatin)。葡萄糖苷酶抑制剂，阿卡波糖及多种其相关氨基糖衍生物分别公开于美国专利第4,062,950号及第4,174,439号中。葡萄糖苷酶抑制剂，阿迪波辛公开于美国专利第4,254,256号中。葡萄糖苷酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-上(epi)-肌醇及多种其相关N-取代的假-氨基糖公开于美国专利第4,701,559号中。葡萄糖苷酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇及多种其相关3，4，5-三羟基哌啶公开于美国专利第4,639,436号中。葡萄糖苷酶抑制剂，乙格列酯，乙基p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶]乙氧基]-苯甲酸酯、多种其相关衍生物及其药学上可接受的酸加成盐公开于美国专利第5,192,772号中。葡萄糖苷酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧基-7-O-β-D-葡萄吡喃糖基-2，6-亚胺-D-甘油-L-葡萄糖-庚糖醇、多种其相关高双糖及其药学上可接受的酸加成盐公开于美国专利第4,634,765号中。葡萄糖苷酶抑制剂，卡格列波糖，甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶基]-α-D-葡萄吡喃糖苷倍半水合物、其相关脱氧野尻霉素衍生物、多种其药学上可接受的盐及其制备合成方法公开于美国专利第5,157,116号及第5,504,078号中。葡萄糖苷酶抑制剂，萨伯士他汀(salbostatin)及多种其相关假糖公开于美国专利第5,091,524号中。

多种淀粉酶抑制剂为任一本领域技术人员已知。淀粉酶抑制剂，淀粉酶抑肽(salbostatin)及多种其相关环状肽公开于美国专利第4,451,455号中。淀粉酶抑制剂，A1-3688及多种其相关环状多肽公开于美国专利第4,623,714号中。淀粉酶抑制剂，崔士他汀(trestatin)(由崔士他汀A、崔士他汀B及崔士他汀C的混合物所组成)及多种其相关含海藻糖的胺糖公开于美国专利第4,273,765号中。

其它可用作第二试剂以与本发明化合物结合使用的抗糖尿病化合物包括(例如)下列化合物：双胍(例如二甲双胍)、胰岛素促泌素(例如磺酰基脲及格列奈(glinide))、格列酮(glitazone)、非格列酮PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV的抑制剂、PDE5的抑制剂、GSK-3的抑制剂、胰高血糖素、f-1，6-BPase的抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也被称作exendin-4(肠促胰岛素类似物)、胰岛素及胰岛素模拟物(Merck天然产物)。其它实例将包括PKC-β抑制剂及AGE破坏剂。

本发明化合物可与减肥剂结合使用。任何减肥剂可用于这样的联合用药中作为第二试剂且实例为本文所提供。这样的减肥活性可容易地由本领域技术人员根据技术上已知标准分析法测得。

适合的减肥剂包括苯基丙醇胺、麻黄素、假麻黄素、芬他命(phentermine)、β₃肾上腺素受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体三酸甘油酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、肾上腺激素剂、血清素剂、大麻受体(CB-1)拮抗剂(例如美国专利第5,624,941号(SR-141,716A)中所述的利莫那班(rimonabant))、嘌呤化合物，如这些美国专利公开案第2004/0092520号中所述的那些；吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物，如这些2004年1月21日所申请的美国非临时专利申请案第10/763105号中所述的那些；及双环吡唑及咪唑化合物(如这些2003年11月7日所申请的美国临时专利申请案第60/518280号中所述的那些)、多巴胺激动剂(如溴隐亭(bromocriptine))、促黑色素细胞激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(leptin)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司他汀(lipstatin)，即奥里司他)、铃蟾素激动剂、厌食剂(例如铃蟾素激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素剂、脱氢表雄脂酮或其类似物、糖皮质素受体激动剂或拮抗剂、增食欲素受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、毛状神经营养因子(例如Axokine^TM)、人类刺鼠相关蛋白(AGRP)、增食欲激素(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂及类似物。

任何拟甲状腺素剂可用作第二试剂以与本发明化合物结合。该拟甲状腺素活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，Atherosclerosis(1996)126：53-63)测得。多种拟甲状腺素剂是本领域技术人员已知的，例如这些美国专利第4,766,121号；第4,826,876号；第4,910,305号；第5,061,798号；第5,284,971号；第5,401,772号；第5,654,468号及第5,569,674号中所述的那些。其它减肥剂包括可如美国专利第4,929,629号中所述那样制得的西布曲明及可如美国专利第3,752,814号及第3,752,888号中所述那样制得的溴隐亭。

本发明组合物亦可与其它抗高血压剂结合使用。任何抗高血压剂可用于该结合中作为第二试剂且实例为本文所提供。该抗高血压活性可容易地由本领域技术人员根据标准分析法(例如，血压测量)测得。

目前所销售包含抗高血压剂的产物实例包括钙离子通道阻断剂，如Cardizem^、Adalat^、Calan^、Cardene^、Covera^、Dilacor^、DynaCirc^、Procardia XL^、Sular^、Tiazac^、Vascor^、Verelan^、Isoptin^、Nimotop^、Norvasc^及Plendil^；血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂，如Accupril^、Altace^、Captopril^、Lotensin^、Mavik^、Monopril^、Prinivil^、Univasc^、Vasotec^及Zestril^。

氨氯地平及相关二氢吡啶化合物公开于美国专利第4,572,909号中(将其以引用方式并入本文中)以作为有效的抗缺血剂及抗高血压剂。美国专利第4,879,303号(将其以引用方式并入本文中)公开氨氯地平苯磺酸盐(亦称为苯磺酸氨氯地平)。氨氯地平及苯磺酸氨氯地平皆是有效的且长效性的钙离子通道阻断剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及其它氨氯地平的药学上可接受的酸加成盐皆具有作为抗高血压剂及抗缺血剂的作用。目前所销售的苯磺酸氨氯地平为Norvasc^。氨氯地平具有下式：

在本发明范围内的钙离子通道阻断剂包括(但不限于)：可如美国专利第3,962,238号或U.S.Reissue第30,577号中所公开那样制得的苄普地尔(bepridil)；可如美国专利第4,567,175号中所公开那样制得的克伦硫卓(clentiazem)；可如美国专利第3,562号中所公开那样制得的地尔硫卓(diltiazem)，如美国专利第3,262,977号中所公开那样制得的芬地林(fendiline)；如美国专利第3,261,859号中所公开那样制得的加洛帕米(gallopamil)；如美国专利第4,808,605号中所公开那样制得的米拉地尔(mibefradil)；如美国专利第3,152,173号中所公开那样制得的普尼拉明(prenylamine)；如美国专利第4,786,635号中所公开那样制得的司莫地尔(semotiadil)；如美国专利第3,371,014号中所公开那样制得的特罗地林(terodiline)；如美国专利第3,261,859号中所公开那样制得的维拉帕米(verapamil)；如美国专利第4,572,909号中所公开那样制得的阿拉尼平(aranipine)；如美国专利第4,220,649号中所公开那样制得的巴尼地平(barnidipine)；如欧洲专利申请公开案第106,275号中所公开那样制得的贝尼地平(benidipine)；如美国专利第4,672,068号中所公开那样制得的西尼地平(cilnidipine)；如美国专利第4,885,284号中所公开那样制得的依福地平(efonidipine)；如美国专利第4,952,592号中所公开那样制得的依高地平(elgodipine)；如美国专利第4,264,611号中所公开那样制得的非洛地平(felodipine)；如美国专利第4,466,972号中所公开那样制得的依拉地平(isradipine)；如美国专利第4,801,599号中所公开那样制得的拉西地平(lacidipine)；如美国专利第4,705,797号中所公开那样制得的乐卡地平(lercanidipine)；如美国专利第4,892,875号中所公开那样制得的马尼地平(manidipine)；如美国专利第3,985,758号中所公开那样制得的尼卡地平(nicardipine)；如美国专利第3,485,847号中所公开那样制得的硝苯地平(nifedipine)；如美国专利第4,338,322号中所公开那样制得的尼伐地平(nilvadipine)；如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼莫地平(nimodipine)；如美国专利第4,154,839号中所公开那样制得的尼索地平(nisoldipine)；如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼群地平(nitrendipine)；如美国专利第2,882,271号中所公开那样制得的桂利嗪(cinnarizine)；如美国专利第3,773,939号中所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；如美国专利第3,267,104号中所公开那样制得的利都氟拉嗪(lidoflazine)；如美国专利第4,663,325号中所公开那样制得的洛美利嗪(lomerizine)；如匈牙利专利第151,865号中所公开那样制得的苄环烷(bencyclane)；如德国专利第1,265,758号中所公开那样制得的依他苯酮(etafenone)及如英国专利第1,025,578号中所公开那样制得的哌克昔林(perhexiline)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的血管紧张素转移酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括(但不限于)：可如美国专利第4,248,883号中所公开那样制得的阿拉普利(alacepril)；可如美国专利第4,410,520号中所公开那样制得的贝那普利(benazepril)；可如美国专利第4,046,889号及第4,105,776号中所公开那样制得的卡托普利(captopril)；可如美国专利第4,452,790号中所公开那样制得的西罗普利(ceronapril)；可如美国专利第4,385,051号中所公开那样制得的地拉普利(delapril)；可如美国专利第4,374,829号中所公开那样制得的依那普利(enalapril)；可如美国专利第4,337,201号中所公开那样制得的福辛普利(fosinopril)；可如美国专利第4,508,727号中所公开那样制得的依麻普利(imadapril)；可如美国专利第4,555,502号中所公开那样制得的赖诺普利(lisihopril)；可如比利时专利第893,553号中所公开那样制得的莫非普利(moveltopril)；可如美国专利第4,508,729号中所公开那样制得的培多普利(perindopril)；可如美国专利第4,344,949号中所公开那样制得的喹那普利(quinapril)；可如美国专利第4,587,258号中所公开那样制得的雷米普利(ramipril)；可如美国专利第4,470,972号中所公开那样制得的螺普利(spirapril)；可如美国专利第4,699,905号中所公开那样制得的替莫普利(temocapril)及可如美国专利第4,933,361号中所公开那样制得的群多普利(trandolapril)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括(但不限于)：可如美国专利第5,196,444号中所公开那样制得的坎地沙坦(candesartan)；可如美国专利第5,185,351号中所公开那样制得的依普罗沙坦(eprosartan)；可如美国专利第5,270,317号中所公开那样制得的依贝沙坦(irbesartan)；可如美国专利第5,138,069号中所公开那样制得的洛沙坦(losartan)及可如美国专利第5,399,578号中所公开那样制得的缬沙坦(valsartan)。将所有这样的美国专利的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的β-肾上腺素受体阻断剂(β-阻断剂)包括(但不限于)：可如美国专利第3,857,952号中所公开那样制得的醋丁洛尔(acebutolol)；可如荷兰专利申请案第6,605,692号中所公开那样制得的烯丙洛尔(alprenolol)；可如美国专利第4,217,305号中所公开那样制得的氨磺洛尔(amosulalol)；可如美国专利第3,932,400号中所公开那样制得的阿罗洛尔(arotinolol)；可如美国专利第3,663,607号或第3,836,671号中所公开那样制得的阿替洛尔(atenolol)；可如美国专利第3,853,923号中所公开那样制得的苯呋洛尔(befunolol)；可如美国专利第4,252,984号中所公开那样制得的倍他洛尔(betaxolol)；可如美国专利第3,857,981号中所公开那样制得的贝凡洛尔(bevantolol)；可如美国专利第4,171,370号中所公开那样制得的披索洛尔(bisoprolol)；可如美国专利第4,340,541号中所公开那样制得的波吲洛尔(bopindolol)；可如美国专利第3,663,570号中所公开那样制得的布库洛尔(bucumolol)；可如美国专利第3,723,476号中所公开那样制得的布非洛尔(bufetolol)；可如美国专利第3,929,836号中所公开那样制得的丁呋洛尔(bufuralol)；可如美国专利第3,940,489号及第3,961,071号中所公开那样制得的布尼洛尔(bunitrolol)；可如美国专利第3,309,406号中所公开那样制得的布雷洛尔(buprandolol)；可如法国专利第1,390,056号中所公开那样制得的盐酸布替雷定(butiridine)；可如美国专利第4,252,825号中所公开那样制得的丁非洛尔(butofilolol)；可如德国专利第2,240,599号中所公开那样制得的卡拉洛尔(carazolol)；可如美国专利第3,910,924号中所公开那样制得的卡替洛尔(carteolol)；可如美国专利第4,503,067号中所公开那样制得的卡维地洛(carvedilol)；可如美国专利第4,034,009号中所公开那样制得的噻利洛尔(celiprolol)；可如美国专利第4,059,622号中所公开那样制得的塞他洛尔(cetamolol)；可如德国专利第2,213,044号中所公开那样制得的氯拉洛尔(cloranolol)；可如Clifton等人，医药化学期刊， 1982， 25，670中所公开那样制得的地来洛尔(dilevalol)；可如欧洲专利公开申请案第41,491号中所公开那样制得的依泮洛尔(epanolol)；可如美国专利第4,045,482号中所公开那样制得的茚诺洛尔(indenolol)；可如美国专利第4,012,444号中所公开那样制得的拉贝洛尔(labetalol)；可如美国专利第4,463,176号中所公开那样制得的左布诺洛尔(levobunolol)；可如Seeman等人，Helv.Chim.Acta， 1971， 54，241中所公开那样制得的甲吲洛尔(mepindolol)；可如捷克斯拉夫专利申请案第128,471号中所公开那样制得的美替洛尔(metipranolol)；可如美国专利第3,873,600号中所公开那样制得的美托洛尔(metoprolol)；可如美国专利第3,501,769号中所公开那样制得的莫普洛尔(moprolol)；可如美国专利第3,935,267号中所公开那样制得的纳洛尔(nadolol)；可如美国专利第3,819,702号中所公开那样制得的萘肟洛尔(nadoxolol)；可如美国专利第4,654,362号中所公开那样制得的耐比伐洛(nebivalol)；可如美国专利第4,394,382号中所公开那样制得的尼普洛尔(nipradilol)；可如英国专利第1,077,603号中所公开那样制得的氧烯洛尔(oxprenolol)；可如美国专利第3,551,493号中所公开那样制得的普布洛尔(perbutolol)；可如瑞士专利第469,002号及第472,404号中所公开那样制得的引朵洛尔(pindolol)；可如美国专利第3,408,387号中所公开那样制得的普拉洛尔(practolol)；可如英国专利第909,357号中所公开那样制得的丙萘洛尔(pronethalol)；可如美国专利第3,337,628号及第3,520,919号中所公开那样制得的普萘洛尔(propranolol)；可如Uloth等人，医药化学期刊， 1966， 9，88中所公开那样制得的索他洛尔(sotalol)；可如德国专利第2,728,641号中所公开那样制得的索菲耐洛(sufinalol)；可如美国专利第3,935,259号及第4,038,313号中所公开那样制得的泰林朵(talindol)；可如美国专利第3,960,891号中所公开那样制得的特他洛尔(tertatolol)；可如美国专利第4,129,565号中所公开那样制得的替利洛尔(tilisolol)；可如美国专利第3,655,663号中所公开那样制得的噻吗洛尔(timolol)；可如美国专利第3,432,545号中所公开那样制得的托利洛尔(toliprolol)及可如美国专利第4,018,824号中所公开那样制得的希苯洛尔(xibenolol)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的α-肾上腺素受体阻断剂(α-阻断剂)包括(但不限于)：可如美国专利第4,217,307号中所公开那样制得的阿莫索洛(amosulalol)；可如美国专利第3,932,400号中所公开那样制得的阿罗洛尔(arotinolol)；可如美国专利第4,252,721号中所公开那样制得的达哌拉唑(dapiprazole)；可如美国专利第4,188,390号中所公开那样制得的多沙唑嗪(doxazosin)；可如美国专利第3,399,192号中所公开那样制得的芬司匹利(fenspiride)；可如美国专利第3,527,761号中所公开那样制得的吲哚拉明(indoramin)；拉贝洛尔(labetolol)；可如美国专利第3,997,666号中所公开那样制得的萘哌地尔(naftopidil)；可如美国专利第3,228,943号中所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如美国专利第3,511,836号中所公开那样制得的怕若欣(prazosin)；可如美国专利第4,703,063号中所公开那样制得的坦索罗欣(tamsulosin)；可如美国专利第2,161,938号中所公开那样制得的(tolazoline)；可如美国专利第3,669,968号中所公开那样制得的妥拉唑啉(trimazosin)；可根据本领域技术人员所熟知的方法由自然资源中分离出来的育亨宾(yohimbine)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

本文所使用的术语″血管扩张剂″是指包括脑血管扩张剂、冠状血管扩张剂及周边血管扩张剂。在本发明范围内的脑血管扩张剂包括(但不限于)：苄环烷(bencyclane)；桂利嗪(cinnarizine)；可如Kennedy等人，美国化学协会期刊， 1955， 77，250中所公开那样自自然资源中分离出来或如Kennedy，生物化学期刊， 1956， 222，185中所公开那样合成得到的胞磷胆碱(citicoline)；可如美国专利第3,663,597号中所公开那样制得的环扁桃酯(cyclandelate)；可如德国专利第1,910,481号中所公开那样制得的环烟酯(ciclonicate)；可如英国专利第862,248号中所公开那样制得的二异丙基胺二氯乙酸酯；如Hermann等人，美国化学协会期刊， 1979， 101，1540中所公开那样制得的象牙酮宁(eburnamonine)；可如美国专利第4,678,783号中所公开那样制得的法舒地尔(fasudil)；可如美国专利第3,818,021号中所公开那样制得的非诺地尔(fenoxedil)；可如美国专利第3,773,939号中所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；可如美国专利第3,850,941号中所公开那样制得的异丁司特(ibudilast)；可如美国专利第3,509,164号中所公开那样制得的艾芬地尔(ifenprodil)；可如美国专利第4,663,325号中所公开那样制得的洛美利嗪(lomerizine)；可如美国专利第3,334,096号中所公开那样制得的萘呋胺酯(nafronyl)；可如Blicke等人，美国化学协会期刊， 1942， 64，1722中所公开那样制得的烟胺乙酯(nicametate)；可如上所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如美国专利第3,799,934号中所公开那样制得的尼莫地平(nimodipine)；可如Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371中所重新讨论般制得的罂粟碱(papaverine)；可如德国专利第860,217号中所公开那样制得的般替非林(pentifylline)；可如美国专利第3,563,997号中所公开那样制得的替诺非君(tinofedrine)；可如美国专利第3,770,724号中所公开那样制得的常春胺(vincamine)；可如美国专利第4,035,750号中所公开那样制得的常春西汀(vinpocetine)及可如美国专利第2,500,444号中所公开那样制得的维喹地尔(viquidil)。将所有这样的专利的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的冠状血管扩张剂包括(但不限于)：可如美国专利第3,010,965号中所公开那样制得的胺氧三苯(amotriphene)；可如J.Chem.Soc.1958，2426中所公开那样制得的地巴唑(bendazol)；可如美国专利第3,355,463号中所公开那样制得的半琥珀酸班芙萝狄(benfurodil)；可如美国专利第3,012,042号中所公开那样制得的苯碘达隆(benziodarone)；可如英国专利第740,932号中所公开那样制得的氯酚嗪(chloracizine)；可如美国专利第3,282,938号中所公开那样制得的卡波罗孟(chromonar)；可如英国专利第1,160,925号中所公开那样制得的氯班芙尔(clobenfural)；根据本领域技术人员熟知的方法，例如参见Annalen，1870，155，165由丙二醇制得的氯硝甘油(clonitrate)；可如美国专利第4,452,811号中所公开那样制得的氯克罗孟(cloricromen)；可如美国专利第3,532,685号中所公开那样制得的地拉卓(dilazep)；可如英国专利第807,826号中所公开那样制得的双嘧达莫(dipyridamole)；可如德国专利第2,521,113号中所公开那样制得的氢普拉明(droprenilamine)；可如英国专利第803,372号及第824,547号中所公开那样制得的乙氧黄酮(efloxate)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化丁四醇所制得的丁四醇四硝酸酯；可如德国专利第1,265,758号中所公开那样制得的依他苯酮(etafenone)；可如美国专利第3,262,977号中所公开那样制得的芬地林(fendiline)；可如德国专利第2,020,464号中所公开那样制得的夫洛地尔(floredil)；可如U.S.S.R.专利第115,905号中所公开那样制得的更利芬(ganglefene)；可如美国专利第2,357,985号中所公开那样制得的己烷雌酚(hexestrol)；可如美国专利第3,267,103号中所公开那样制得的克冠二胺(hexobendine)；可如瑞典专利第168,308号中所公开那样制得的甲苯磺酸伊拉咪(itramin tosylate)；可如Baxter等人，化学协会期刊， 1949，S 30中所公开那样制得的凯林(khellin)；可如美国专利第3,267,104号中所公开那样制得的利都氟嗪(lidoflazine)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化甘露醇所制得的甘露醇六硝酸酯；可如美国专利第3,119,826号中所公开那样制得的美地巴嗪(medibazine)；硝化甘油；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化异戊四醇所制得的异戊四醇四硝酸酯；可如德国专利第638,422-3号中所公开那样制得的戊硝醇(pentrinitrol)；可如上所公开那样制得的哌克西林(perhexilline)；可如美国专利第3,350,400号中所公开那样制得的匹美茶碱(pimefylline)；可如美国专利第3,152,173号中所公开那样制得的普尼拉明(prenylamine)；可如法国专利第1,103,113号中所公开那样制得的propatyl硝酸盐(propatylnitrate)；可如东德专利第55,956号中所公开那样制得的曲匹地尔(trapidil)；可如美国专利第2,769,015号中所公开那样制得的崔匡密(tricromyl)；可如美国专利第3,262,852号中所公开那样制得的曲美他嗪(trimetazidine)；根据本领域技术人员熟知的方法，通过硝化三乙醇胺，接着以磷酸沉淀的所制得的磷酸三硝乙醇胺(trolnitrate)；可如美国专利第2,816,118号及第2,980,699号中所公开那样制得的维司那定(visnadine)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的外围血管扩张剂包括(但不限于)：可如美国专利第2,970,082号中所公开那样制得的烟酸铝；可如Corrigan等人，美国化学学会期刊， 1945， 67，1894中所公开那样制得的巴美生(bamethan)；如上所公开那样制得的苄环烷(bencyclane)；可如Walter等人，美国化学学会期刊， 1941， 63，2771中所公开那样制得的倍他司汀(betahistine)；可如Hamburg等人，Arch.Biochem.Biophys.， 1958， 76，252中所公开那样制得的缓激肽；可如美国专利第4,146,643号中所公开那样制得的溴长春胺(brovincamine)；可如美国专利第3,542,870号中所公开那样制得的丁苯碘胺(bufeniode)；可如美国专利第3,895,030号中所公开那样制得的丁咯地尔(buflomedil)；可如美国专利第3,338,899号中所公开那样制得的布他拉胺(butalamine)；可如法国专利第1,460,571号中所公开那样制得的西替地尔(cetiedil)；可如德国专利第1,910,481号中所公开那样制得的环氧司坦(ciclonicate)；可如比利时专利第730,345号中所公开那样制得的桂哌齐特(cinepazide)；如上所公开那样制得的桂利嗪(cinnarizine)；如上所公开那样制得的环扁桃酯(cyclandelate)；如上所公开那样制得的二异丙基胺二氯乙酸酯；可如英国专利第984,810号中所公开那样制得的依来多辛(eledoisin)；如上所公开那样制得的非诺地尔(fenoxedil)；如上所公开那样制得的氟桂利嗪(flunarizine)；可如美国专利第3,384,642号中所公开那样制得的癸烟酯(hepronicate)；如上所公开那样制得的艾芬地尔(ifenprodil)；可如美国专利第4,692,464号中所公开那样制得的依洛前列素(iloprost)；可如Badgett等人，美国化学学会期刊， 1947， 69，2907中所公开那样制得的肌醇烟酸酯；可如美国专利第3,056,836号中所公开那样制得的异舒普林(isoxsuprine)；可如Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210中所公开那样制得的胰激肽；可如德国专利第1,102,973号中所公开那样制得的胰舒血管素；可如德国专利第905,738号中所公开那样制得的莫西赛利(moxisylyte)；如上所公开那样制得的萘呋胺酯(nafronyl)；如上所公开那样制得的烟胺乙酯(nicametate)；如上所公开那样制得的尼麦角林(nicergoline)；可如瑞士专利第366,523号中所公开那样制得的尼可呋糖(nicofuranose)；可如美国专利第2,661,372号及第2,661,373号中所公开那样制得的苄丙酚胺(nylidrin)；如上所公开那样制得的喷替茶碱(pentifylline)；可如美国专利第3,422,107号中所公开那样制得的己酮可可碱(pentoxifylline)；可如美国专利第3,299,067号中所公开那样制得的吡贝地尔(piribedil)；可通过任何参考Merck Index，12版，Budaveri，Ed.，纽泽西，1996，1353页的方法所制得的前列腺素E1；可如德国专利第2,334,404号中所公开那样制得的舒洛地尔(suloctidil)；可如美国专利第2,161,938号中所公开那样制得的妥拉唑啉(tolazoline)及可如德国专利第1,102,750号或Korbonits等人，Acta.Pharm.Hung.， 1968， 38，98中所公开那样制得的烟酸黄嘌呤醇(xanthinol)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内，术语″利尿″是指包括利尿苯并噻二嗪衍生物、利尿有机汞、利尿嘌呤、利尿甾类、利尿磺酰胺衍生物、利尿二酮嘧啶及其它利尿剂如可如澳洲专利第168,063号中所公开那样制得的阿玛诺嗪(amanozine)；可如比利时专利第639,386号中所公开那样制得的阿米洛利(amiloride)；可如Tschitschibabin，Annalen， 1930， 479，303中所公开那样制得的熊果苷；可如澳洲专利第168,063号中所公开那样制得的氯拉札尼(chlorazanil)；可如美国专利第3,255,241号中所公开那样制得的依他尼酸(ethacrynic acid)；可如美国专利第3,072,653号中所公开那样制得的依托唑啉(etozolin)；可如英国专利第856,409号中所公开那样制得的肼卡巴嗪；可如美国专利第3,160,641号中所公开那样制得的异山梨酯；甘露醇；可如Freudenberg等人，Ber.， 1957， 90，957中所公开那样制得的美托查酮(metochalcone)；可如美国专利第4,018,890号中所公开那样制得的莫唑胺(muzolimine)；可如上公开般制得的哌克昔林(perhexiline)；可如美国专利第3,758,506号中所公开那样制得的替尼酸(ticrynafen)；可如美国专利第3,081,230号中所公开那样制得的氨苯蝶啶(triamterene)及脲。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的利尿苯并噻二嗪衍生物包括(但不限于)可如英国专利第902,658号中所公开那样制得的阿尔噻嗪(althiazide)；可如美国专利第3,265,573号中所公开那样制得的苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)；可如McManus等人，美国协会第136届大会(亚特兰大市，1959年9月)，论文摘要，第13-0页的苄噻嗪；可如美国专利第3,108,097号中所公开那样制得的苄氢氯噻嗪；可如英国专利第861,367号及第885,078号中所公开那样制得的布噻嗪(buthiazide)；可如美国专利第2,809,194号及第2,937,169号中所公开那样制得的氯噻嗪；可如美国专利第3,055,904号中所公开那样制得的氯噻酮；可如比利时专利第587,225号中所公开那样制得的环戊噻嗪；可如Whitehead等人，有机化学期刊， 1961， 26，2814中所公开那样制得的环噻嗪；可如美国专利第3,009,911号中所公开那样制得的依匹噻嗪(epithiazide)；可如英国专利第861,367号中所公开那样制得的乙噻嗪；可如美国专利第3,870,720号中所公开那样制得的芬喹唑(fenquizone)；可如美国专利第3,565,911号中所公开那样制得的吲达帕胺(indapamide)；可如美国专利第3,164,588号中所公开那样制得的氢氯噻嗪；可如美国专利第3,254,076号中所公开那样制得的氢氟噻嗪；可如Close等人，美国化学协会期刊， 1960， 82，1132中所公开那样制得的甲氯噻嗪；可如法国专利第M2790号及第1,365,504号中所公开那样制得的美替克仑(meticrane)；可如美国专利第3,360,518号中所公开那样制得的美托拉宗(metolazone)；可如比利时专利第620,829号中所公开那样制得的对氟噻嗪(paraflutizide)；可如美国专利第3,009,911号中所公开那样制得的泊利噻嗪(polythiazide)；可如美国专利第2,976,289号中所公开那样制得的喹噻酮(quinethazone)；可如Close等人，美国化学协会期刊， 1960， 82，1132中所公开那样制得的四氯噻嗪(teclothiazide)及可如deStevens等人，Experientia， 1960， 16，113中所公开那样制得的三氯噻嗪(trichlormethiazide)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

在本发明范围内的利尿磺酰胺衍生物包括(但不限于)：可如美国专利第2,980,679号中所公开那样制得的乙酰偶氮胺；可如美国专利第3,188,329号中所公开那样制得的安布赛特(ambuside)；可如美国专利第3,665,002号中所公开那样制得的阿佐赛米(azosemide)；可如美国专利第3,634,583号中所公开那样制得的布美他尼(bumetanide)；可如英国专利第769,757号中所公开那样制得的布他唑胺(butazolamide)；可如美国专利第2,809,194号、第2,965,655号及第2,965,656号中所公开那样制得的氯胺苯磺胺；可如Olivier，Rec.Trav.Chim.， 1918， 37，307中所公开那样制得的氯非那胺(clofenamide)；可如美国专利第3,459,756号中所公开那样制得的氯帕胺(clopamide)；可如美国专利第3,183,243号中所公开那样制得的氯索伦(clorexolone)；可如英国专利第851,287号中所公开那样制得的二磺酰胺；可如英国专利第795,174号中所公开那样制得的艾索唑胺(ethoxolamide)；可如美国专利第3,058,882号中所公开那样制得的呋塞米(furosemide)；可如美国专利第3,356,692号中所公开那样制得的美呋西特(mefruside)；可如美国专利第2,783,241号中所公开那样制得的醋甲唑胺(methazolamide)；可如美国专利第4,010,273号中所公开那样制得的吡咯他尼(piretanide)；可如美国专利第4,018,929号中所公开那样制得的托拉塞米(torasemide)；可如日本专利第7,305,585号中所公开那样制得的曲帕胺(tripamide)及可如美国专利第3,567,777号中所公开那样制得的希帕胺(xipamide)。将所有这样的公开内容以引用方式并入本文中。

骨质疏松症为一全身性骨骼疾病，其特征在于骨质量减少及骨组织变差，因此使骨脆度增加及骨折危险性增加。在美国，该症状影响超过25百万人且每年造成超过1.3百万人骨折，包括每年500,000人脊椎骨折、250,000人髋关节骨折及240,000人腕关节骨折。骨质疏松症中最严重的结果为髋关节骨折，其中5-20％病患在1年内死亡并超过50％存活者无行动能力。

骨质疏松症的最大危险群为年长者，预测该问题将随人口老化而明显严重。预测全世界的骨折意外在接下来60年将增加超过3倍，而且一项研究估计2050年全世界将有4.5百万人髋关节骨折。

女性罹患骨质疏松症的危险性高于男性。女性在更年期后5年期间骨质极加速流失。其它增加危险性的因素包括抽烟、酗酒、久坐的生活形态及钙吸收量低。

本领域技术人员将承认抗骨吸收剂(例如孕激素、多膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素联合用药、Premarin^、雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔雌二醇)可与本发明化合物结合使用。

孕激素示范例可由商业来源获得并包括：双羟孕酮缩苯乙酮、四烯雌酮(altrenogest)、乙酸阿马地酮(amadinone)、乙酸阿那孕酮(anagestone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone)、烯孕醇(cingestol)、乙酸氯孕酮(clogestone)、乙酸氯美孕酮(clomegestone)、乙酸地马孕酮(delmadinone)、脱氧孕烯(desogestrel)、地美炔酮(dimethisterone)、地屈孕酮(dydrogesterone)、炔尼酮(ethynerone)、双醋炔诺醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、乙酸氟孕桐(flurogestone)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯酮(gestodene)、己酸孕诺酮(gestonorone)、孕三烯酮(gestrinone)、卤孕酮(haloprogesterone)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone)、佐炔诺孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸氯地孕酮(melengestrol)、甲基诺醇双乙酸(methynodiol diacetate)、焕诺酮(norethindrone)、乙酸焕诺酮、异炔诺酮(norethynodrel)、诺孕酯(norgestimate)、诺孕美特(norgestomet)、炔诺孕酮(norgestrel)、苯丙酸奥索孕酮(oxogestone)、助孕酮(progesterone)、乙酸奎孕醇(quingestanol)、奎孕酮(quingestrone)及替孕醇(tigestol)。

优选孕激素为甲羟孕酮、焕诺酮及异炔诺酮。

抑制骨吸收的多膦酸盐的示范例包括美国专利第3,683,080号中所公开类型的多膦酸盐，将其公开内容以引用方式并入本文中。优选多膦酸盐为孪二膦酸盐(亦相当于双膦酸盐)。替鲁膦酸(tiludronate)钠为一优选多膦酸盐。爱邦宗酸(lbandronic acid)为一优选多膦酸盐。阿仑膦酸盐(alendronate)及雷辛宗酸(resindronate)为一优选多膦酸盐。唑来膦酸(zoledronic acid)为一优选多膦酸盐。其它优选多膦酸盐为6-氨基-1-羟基-亚己基-双膦酸及1-羟基-3(甲戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。可给予呈酸或可溶碱金属盐或碱土金属盐形式的多膦酸盐。同样包括这样的多膦酸盐的可水解酯。特定实例包括乙烷-1羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基-甲烷二膦酸、N(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸及其药学上可接受的酯及盐。

具体而言，本发明化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂结合使用。任何雌激素激动剂/拮抗剂可用于本发明联合用药中。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指与雌激素受体结合以抑制骨代谢及/或防止骨流失的化合物。具体而言，雌激素激动剂在本文中定义为可与哺乳动物组织的雌激素受体位置结合并在一个或多个组织中模仿雌激素作用的化学化合物。雌激素拮抗剂在本发明中定义为可与哺乳动物组织的雌激素受体位置结合并在一个或多个组织中阻断雌激素作用的化学化合物。这样的活性可容易地由熟谙标准分析法者测得，其包括雌激素受体结合分析法、标准骨组织形态及密度计方法和Eriksen E.F.等人，骨组织形态法，Raven出版社，纽约，1994年，第1-74页；Grier S.J.等人，双能量x-射线吸收仪在动物中的用途，Inv.Radiol.，1996年，31(1)：50-62；Wahner H.W.及Fogelman I.，骨质疏松症的评估：双能量x-射线吸收仪临床诊疗，Martin Dunitz股份有限公司，伦敦1994年，第1-296页)。多种这些化合物描述并参考于下。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为Willson等人，内分必学，1997，138，3901-3911中所公开的3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为塔莫西芬(tamoxifen)：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))及美国专利第4,536,516号中所公开的相关化合物，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种相关化合物为4-羟基塔莫西芬，其公开于美国专利第4,623,660号中，将其公开内容以引用方式并入本文中。

一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,418,068号的拉乐西芬(raloxifene)：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸)，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,996,225号的托瑞米芬(toremifene)：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第3,822,287号的西替逊满(centchroman)：1-(2-((4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，将其公开内容以引用方式并入本文中。亦优选左美洛昔芬(levormeloxifene)。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第4,839,155号的艾多昔芬(idoxifene)：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第5,488,058号的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]硫吩-6醇，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为公开于美国专利第5,484,795号的6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇，将其公开内容以引用方式并入本文中。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为伴随制备方法公开于转让给Pfizer公司的PCT公开案WO 95/10513的(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]硫吩-3-基)-甲酮。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括TSE-424(Wyeth-Ayerst实验室)及阿拉柔昔芬(arazoxifene)等化合物。

其它优选雌激素激动剂/拮抗剂包括如共同转让美国专利第5,552,412号中所述的化合物，将其公开内容以引用方式并入本文中。本文所述的优选化合物为：

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；

(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(亦为已知的拉索福昔芬(lasofoxifene))；

顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；

顺式-1-(6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；

顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；及

1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

其它雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利第4,133,814号(将其公开内容以引用方式并入本文中)。美国专利第4,133,814号公开2-苯基-3-芳酰基-苯并硫吩及2-苯基-3-芳酰基苯并硫吩-1-氧化物的衍生物。

其它可用作第二试剂以与本发明化合物结合的抗骨质疏松剂包括(例如)下列化合物：副甲状腺素(PTH)(一种骨同化剂)；副甲状腺素(PTH)促泌素(参见，例如美国专利第6,132,774号)，特别是钙受体拮抗剂；降血钙素；及维生素D及维生素D类似物。

任何选择性雄激素受体调节剂(SARM)皆可与本发明化合物结合使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)为一具有雄激素活性并可发挥组织选择性作用的化合物。SARM化合物可用作雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂。适合SARM的实例包括如乙酸环丙孕酮(cyproterone)、氯地孕酮(chlormadinone)、氟他米特(flutamide)、羟基氟他米特、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼罗他迈(nilutamide)、螺内酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物及哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物等化合物。

环丙孕酮，亦为已知的(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3′H-环丙[1，2]孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮公开于美国专利第3,234,093号中。呈乙酸盐形式的氯地孕酮，亦为已知的17-(乙酰氧基)-6-氯孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮用作抗雄激素剂并公开于美国专利第3,485,852号中。尼鲁米特(Nilutamide)，亦为已知的5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮且商标名为Nilandron^公开于美国专利第4,097,578号中。氟他米特，亦为已知的2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺且商标名为Eulexin^公开于美国专利第3,847,988号中。比卡鲁胺，亦为已知的4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺且商标名为Casodex^公开于EP-100172中。比卡鲁胺的对映异构体由Tucker及Chesterton，医药化学期刊1988，31，885-887讨论。如Hofbauer等人，J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中所公开，曾建议将羟基氟他米特(一大部分组织中的已知雄激素受体拮抗剂)用作SARM以通过成骨细胞对IL-6制备发挥作用。其它SARM已公开于美国专利第6,017,924号；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO02/16310、美国专利申请公开案US 2002/0099096、美国专利申请公开案US 2003/0022868、WO 03/011302及WO 03/011824。将所有上述参考文献以引用方式并入本文中。

上述化合物的起始物及试剂也可容易地得到或可容易地由本领域技术人员利用惯用有机合成方法合成得到。例如，许多本文所用化合物涉及或衍生自具有高科学价值及商业需求的化合物，因此许多这样的化合物可由商业公司获得或记载于文献中或可容易地由其它一般可得物质通过文献中所记载的方法制得。

部分本发明化合物或其合成中间体具有不对称碳原子并因此是对映异构体或非对映异构体。非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础通过本身已知方法，例如通过色谱分析法及/或部分结晶分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过(例如)下列方式分离：手性HPLC方法或通过与适当光学活性化合物(如醇)反应而将该对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离这样的非对映异构体并将各个非对映异构体(例如通过水解)转化成对应纯对映异构体。而且，含有酸性或碱性部分的化合物或其合成中间体的对映异构混合物可通过下列方式分离成其对应纯对映异构体：形成一具有光学上纯手性碱或酸的非对映异构盐(例如1-苯基-乙基胺、酒石酸二苄酯或酒石酸)并通过部分结晶，接着中和之以解离该盐而分离该非对映异构体，因此可提供该对应纯对映异构体。对于所有本发明化合物而言，包括本发明化合物，所有这样的异构体(包括非对映异构体、对映异构体及其混合物)皆被视为本发明的一部分。而且，部分本发明化合物为位阻异构体(例如经取代联芳基)并视为本发明一部分。

更具体而言，本发明化合物可以富含对映异构体形式通过下列方式获得：利用流动相在不对称树脂(优选Chiralcel^TMAD或OD(获自Chiral技术公司，Exton，宾州))上进行色谱分析(优选高效液相色谱分析法[HPLC])解析最终化合物或其合成中间体的消旋物，其中该流动相由含有0至50％异丙醇(优选2至20％)及0至5％烷基胺(优选0.1％二乙基胺)的烃(优选庚烷或己烷)所组成。含有产物的馏份的浓度可提供所需物质。

部分本发明化合物是酸性的并可与药学上可接受的阳离子形成盐。部分本发明化合物是碱性的并可与药学上可接受的阴离子形成盐。所有这样的盐在本发明范围内，而且其可通过惯用方法如通常以化学计量比例(若适合)在水性、非水性或部分水性介质中结合该酸性与碱性实体的方式制得。这样的盐可通过过滤、通过以非溶剂沉淀，然后过滤、通过溶剂的蒸发或在水性溶液的情况下(若适合)通过冷冻干燥回收。通过溶于适当溶剂如乙醇、己烷或水/乙醇混合物可获得结晶形态的这样的化合物。

而且，本发明化合物形成水合物或溶剂化物时，其亦在本发明范围内。

本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐皆适合用于治疗用途作为抑制哺乳动物(特别是人类)的胆固醇酯转移蛋白活性的试剂。因此，本发明化合物提高血浆HDL胆固醇、其相关组分及其在哺乳动物(特别是人类)中所完成的功能。由于其活性，这些试剂亦可降低哺乳动物(特别是人类)中三酸甘油酯、VLDL胆固醇、Apo-B、LDL胆固醇及其相关组分的血浆含量。此外，这些化合物有助于平衡LDL胆固醇及HDL胆固醇。因此，这些化合物有助于治疗及修正所见与动脉粥样硬化及心血管疾病(包括低α-脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症)的发展及发生有关的多种异常血脂症，包括冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、周围血管疾病、低α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、低HDL及相关组分、高LDL及相关组分、高Lp(a)、高低密度LDL、高VLDL及相关组分和心肌梗塞。

此外，将功能性CETP基因导入缺乏CETP的动物(小鼠)中，结果使HDL含量降低(Agellon，L.B.，等人：生物化学期刊(1991)266：10796-10801)并增加动脉粥样硬化的危险性(Marotti，K.R.等人：自然(1993)364：73-75)。而且，以抑制抗体抑制CETP的活性可提高仓鼠(Evans，G.F.，等人：脂质研究期刊(1994)35：1634-1645)及兔子(Whitlock，M.E.，等人：J.Clin.Invest.(1989)84：129-137)中的HDL-胆固醇。通过静脉注射抗CETP mRNA的反义寡脱氧核苷酸以抑制增高的血浆CETP可降低高胆固醇饲养兔的动脉粥样硬化(Sugano，M.，等人：生物化学期刊(1998)273：5033-5036)。重要的是，血浆CETP不足的人类患者因基因突变而具有明显较高的血浆HDL-胆固醇含量及载脂蛋白A-1(HDL的主要缺辅基蛋白组分)。而且，大部分证明血浆LDL胆固醇及载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白组分)明显降低。(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.，等人：N.Engl.J.Med.(1990)323：1234-1238)。

假如血液中HDL胆固醇量及HDL相关脂蛋白含量与心血管、脑血管及周围血管疾病的发展呈负相关性，而三酸甘油酯、LDL胆固醇及其相关载脂蛋白与这样的疾病呈正相关性，则本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐因其药理作用而有助于预防、阻止及/或降低动脉粥样硬化及其相关疾病状况。这些包括心血管疾病(例如心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血及心肌梗塞)、由于心血管疾病治疗法所引起的并发症(例如再灌注损伤及血管形成再阻塞)、高血压、高血压相关心血管危险性、中风、器官移植相关动脉粥样硬化、脑血管疾病、认知功能障碍(包括(但不限于)动脉粥样硬化续发痴呆、暂时性脑缺血发作、神经退化、神经元缺陷及延迟Alzheimer症的开始或进展))、高氧化应力值、高C-反应蛋白含量、新陈代谢症及高HbAlC含量。

因为广泛与高HDL含量有关的有利作用，抑制人类CETP活性的试剂因其HDL增加能力使其亦可在许多其它疾病领域中提供有价值的治疗方法。

因此，假如本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐具有通过抑制胆固醇酯转移而改变脂蛋白组成的能力，则其可用于治疗糖尿病相关血管并发症、糖尿病相关脂蛋白异常及疗糖尿病和血管疾病相关性功能障碍。高脂血症出现在大部分糖尿病患者中(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。即使出现正常脂质含量，但糖尿病患者罹患心血管疾病的危险性较高(Kannel，W.B.及McGee，D.L.1979糖尿病照护2，120)。已知CETP介导胆固醇酯转移在胰岛素依赖性糖尿病患(Bagdade，J.D.，Subbaiah，P.V.及Ritter，M.C.1991.Eur.J.Clin.Invest.21，161)及非胰岛素依赖性糖尿病患(Bagdade，J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.及Subbaiah.1993动脉粥样硬化104，69)中异常地增加。曾建议胆固醇转移异常增加造成脂蛋白组成(特别是VLDL及LDL)改变，而且该改变是致粥样硬化的(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.及Clarkson，T.B.1995.J.Lipid Res.36，759)。在例行脂质筛检期间将不需要观察这些改变。因此本发明将有助于降低因糖尿病状况而引起血管并发症的危险性。

这样的所述试剂有助于治疗肥胖及肥胖相关的高心血管危险性。在人类(Radeau，T.，Lau，P.，Robb，M.，McDonnell，M.，Ailhaud，G.及McPherson，R.，1995.脂质研究期刊36(12)：2552-61)及非人类灵长类动物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.及Rudel，L.，1991.临床研究期刊87(5)：1559-66)中，CETP的mRNA高度表现于脂肪组织中。脂肪讯息随脂肪的喂养而增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.及McPherson，R.，1993.脂质研究期刊34(3)：437-46)并翻译成功能性转移蛋白并通过分泌而对血浆CETP含量有显著贡献。在人类脂肪细胞中，胆固醇主体由血浆LDL及HDL(Fong，B.S.及Angel，A.，1989.Biochimica et BiophysicaActa.1004(1)：53-60)所提供。HDL胆固醇酯的吸收大部分视CETP而定(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.及McPherson，R.，1997生物化学期刊272(38)：23572-7)。此CETP刺激HDL胆固醇吸收的能力结合肥胖患者HDL对脂肪细胞的较高结合力(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.及Angel，A.，1989.国际肥胖期刊13(5)：699-709)证明CETP的角色不仅使这些患者产生低HDL表现型并通过促进胆固醇累积而使肥胖本身发展。因此，阻断此过程的CETP活性抑制剂可作为使体重降低的膳食治疗法的有用的佐剂。

CETP抑制剂有助于治疗因革兰氏阴性败血症及败血性休克所引起的炎症。例如，革兰氏阴性败血症的全身毒性大部分因为内毒素而引发广泛发炎反应，其中内毒素是一种自细菌外表面所释出的脂多糖体(LPS)。脂多糖体可与脂蛋白形成复合物(Ulevitch，R.J.，Johnston，A.R.及Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。体内研究已证明LPS与HDL的结合实质上可降低炎症媒介物质的产生及释放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，1978.J.Clin.Invest.62，1313-24)。体内研究显示表达人类apo-A1及较高HDL含量的转基因鼠受保护而免于败血性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.及Rubin，A.L.1993.Proc.Natl Acad.Sci.90，12040-44)。重要的是，对受内毒素攻击的人类给予重组HDL可使发炎反应降低(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van derPoll，T.，ten Cate，J.W.及van Deventer，S.J.H.1996.J.Exp.Med.184，1601-08)。由于CETP抑制剂提高HDL含量的事实，其可减弱炎症及败血性休克的发展。这些化合物也将可用于治疗内毒素血症、自体免疫疾病和其它系统疾病症状、器官或组织移植排斥和癌。

本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐作为治疗哺乳动物(例如人类，男性或女性)中上述疾病/症状的药剂的效用由本发明化合物在下面所述惯用分析法及体内分析法中的活性而获得证明。体内分析法(在技术领域内经适当改良)可用于测定其它脂质或三酸甘油酯控制剂以及本发明化合物的活性。这样的分析法亦提供一种方法，藉此可比较本发明化合物、其前体药物及这样的化合物及前体药物的盐(或其它本文所述试剂)彼此的活性及其它已知化合物的活性。这些比较结果有助于测定治疗哺乳动物(包括人类)的这样的疾病的剂量。

下列实验方法当然可随本领域技术人员改变。

基本上如先前Morton于生物化学期刊256，11992，1981及Dias于临床化学 34，2322，1988中所述那样，这样的化合物的高α-胆固醇血症活性可由测量脂蛋白部分间放射性标记脂质的相对转移比来评估这些化合物对胆固醇酯转移蛋白的运作的作用测得。

CETP的体外分析

下列简短叙述胆固醇酯转移在97％(全)或经稀释人类血浆(体外)及动物血浆(体外)的分析：在有或无药物存在下，CETP活性在人类血浆中分别通过测定³H标记的胆固醇油酸酯(CO)由外源追踪剂HDL或LDL转移至非HDL或HDL脂蛋白部分或在动物血浆中由³H标记的LDL转移至HDL部分的方式分析。经标记的人类脂蛋白受体的制备类似Morton所述方法，其中是利用血浆中的内源CETP活性将³H-CO自磷酯脂质体转移至血浆中所有脂蛋白部分。³H标记LDL及HDL实质上分别以1.019-1.063及1.10-1.21克/毫升为密度切口进行连续离心而分离的。

关于97％或全血浆活性分析，将³H标记的HDL以10-25毫微摩尔CO/毫升加入血浆中并在37℃下培养样品2.5-3小时。然后通过等体积20％(重量/体积)聚乙二醇8000(Dias)的添加使非-HDL脂蛋白沉淀。样品以750克离心20分钟并通过液体闪烁计数器测量含HDL上清液中所含的放射性。在加入放射性标记胆固醇油酸酯之前，将不同量的本发明化合物以溶于二甲基亚砜的溶液形式导入人类血浆中并相较于不含抑制剂化合物的培养物，比较放射性标记转移量以测得胆固醇酯转移抑制活性。

希望进行更灵敏的分析时，可利用经稀释的人类血浆进行体外分析。关于此分析，将³H标记的LDL以50毫微摩尔CO/毫升加入血浆中并在37℃下培养样品7小时。然后加入磷酸钾至最终浓度为100mM，接着加入氯化镁至最终浓度为20mM以使非-HDL脂蛋白沉淀。搅拌后，样品以750克离心20分钟并通过液体闪烁计数器测量含HDL上清液中所含的放射性。在加入放射性标记胆固醇油酸酯之前，将不同量的本发明化合物以溶于二甲基亚砜的溶液形式导入经稀释的人类血浆中并相较于不含抑制剂化合物的培养物，比较放射性标记转移量以测得胆固醇酯转移抑制活性。此分析经修改成利用Wallac盘读取机进行液体闪烁计数于微量滴定盘中进行。

可替代地，化合物的CETP抑制活性可由使用微量板为基础的荧光转移分析来测定，其中监测血浆中自灭胆固醇酯类似物(Bodipy-CE)从含人类ApoAI-乳液颗粒到内源脂蛋白的CETP-依赖性转移。

荧光Bodipy-CE供体通过在真空烤箱中在60℃干燥去掉14mg的PC、1.6mg的三油精和3.5mg的BODIPY-CE及在N₂流下于80℃通过探针音波处理(于25％全功设定)在12ml PBS中水合这些脂类2分钟。然后将脂类混合物冷却到45℃并加入5mg(0.125μM)的人类载脂蛋白A1(得自Biodesign，Saco ME)，再次在45℃下音波处理(于25％全功设定)20分钟，在每分钟之后暂停以使探针冷却。所得乳液以3000xg旋转30分钟以除去金属探针碎片，然后用溴化钠调节到1.12克/ml并且将下面的NaBr 1.10克/ml(16ml)的溶液分层及进行50,000-xd的密度梯度超离心24小时以除去未结合的载脂蛋白A1和留在梯度底部的小密集颗粒。从梯度的顶端收集更有浮力的乳液颗粒，在6升(2种变化)的PBS/0.02％叠氮化物中透析，并且在使用前稀释至适当浓度。

荧光CE类似物的CETP-依赖性转移是在包含荧光人-载脂蛋白A1供体颗粒，及在这些情况存在于稀释的人类血浆的CETP和受体脂蛋白的来源的培养中监测的。该未培养供体颗粒中的供体颗粒的Bodipy CE荧光中止，并且Bodipy CE到受体颗粒的CETP-依赖性转移造成荧光的增加。

当需要高敏感性分析时，100％二甲亚砜中的化合物在2.5％血浆384-孔微升盘分析中测试。使用clonemaster溶液转移装置将一微升在100％二甲亚砜中的化合物加至包含20微升的3.75％人类血浆的孔(用PBS稀释)中。通过加入10微升的7.5％供体(也用PBS稀释)开始转移。在混合后，每个盘装在或放置在Matripress堆积箱中以避免蒸发并且在室温下培养过夜(16-20小时)。在荧光盘读数器，485/530纳米过滤器，505纳米双色过滤器上测定。注意根据液态操作能力，如需要可调节血浆和荧光供体的中间稀释液及等分大小的稀释液。

当需要较低敏感性分析时，化合物在概念上类似于2.5％分析的20％血浆分析中测试。将二微升化合物加入到干燥的96-孔的一半区域的微量盘中，然后加入48微升的40％人类血浆和50微升的40％供体溶液(稀释于PBS中)。在室温下培养3小时后监测荧光强度。在2.5％或20％分析的情况中，化合物抑制的CE转移百分比是通过比较包含荧光供体和没有化合物的血浆的孔来计算的。

CETP活体内分析

这些化合物在体内的活性可通过相对于对照组，在体外不同时间点抑制胆固醇酯转移活性达50％或提高含有CETP动物物质的HDL胆固醇达一定百分比所需给予试剂量测得。表达人类CETP及人类载脂蛋白AI的转基因鼠(Charles River，Boston，MA)可用于体内评估化合物。欲测试化合物以含20％(体积∶体积)橄榄油及80％牛胆酸钠(0.5％)的乳液赋形剂形式以经口喂食方式给药。若希望获得给药前的血液样品，在给药前，采集小鼠后眼窝处的血液。在给药后范围从4小时至24小时的不同时间点，处死动物，通过穿刺心脏获得血液并测量脂质参数，包括总胆固醇、HDL及LDL胆固醇及三酸甘油酯。CETP活性是利用类似上述方法测得，除了相对于HDL，利用含有³H-胆固醇油酸酯的LDL作为提供来源。比较所获得的脂质及转移活性值及这些给药前所获得值及/或这些由只接受赋形剂的小鼠获得的值。

血浆脂质分析

这些化合物的活性亦可通过测定改变血浆脂质含量，例如某些哺乳动物(例如，具有CETP活性及类似人类的血浆脂蛋白特性的狨猴)的血浆中的HDL胆固醇含量、LDL胆固醇含量、VLDL胆固醇含量或三酸甘油酯所需的试剂量而获得证明(Crook等人，动脉粥样硬化10，625，1990)。将成年狨猴分成数个治疗组，使各组的总、HDL及/或LDL血浆胆固醇浓度具有类似平均值±SD。分组后，从第1天至第8天，每日以膳食掺混物形式或通过胃插管方式给予狨猴服用化合物。对照组的狨猴只接受给药用赋形剂。血浆总、LDL、VLDL及HDL胆固醇值可在研究期间任何点由前肘静脉获得血液并利用密度梯度离心及如先前所述那样(Crook等人，动脉粥样硬化10，625，1990)测量胆固醇浓度的方式，将血浆脂蛋白分离成其个自亚型而测得。

体内动脉粥样硬化分析

这样的化合物的抗动脉粥样硬化作用可通过降低兔子动脉中脂质沉积所需的化合物量而测得。喂养雄性纽西兰白兔一含有0.2％胆固醇及10％椰子油的食物达4天(每天喂养食物一次)。兔子由耳缘静脉抽血并由这些样品测量总血浆胆固醇值。然后将这样的兔子分成数个治疗组，使各组的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度、三酸甘油酯浓度及/或胆固醇酯转移蛋白活性具有类似平均值±SD。组分配完后，每日给予兔子服用以膳食掺混物或一小片胶质糖果形式提供的化合物。对照组的兔子只接受给药用赋形剂，其呈食物或胶质糖果形式。在整个研究过程中持续喂养胆固醇/椰子油食物及化合物。血浆胆固醇值及胆固醇酯转移蛋白活性可在研究期间任何点通过耳缘静脉获得血液而测得。3-5个月后，处死这样的兔子并从胸弓将主动脉移至胯动脉分支。清洗主动脉外膜，沿纵向打开，然后如Holman等人(Lab.Invest.1958，7，42-47)所述那样未经染色或经Sudan IV染色地分析之。通过密度计利用Optimas影像分析系统(影像处理系统)定量损毁表面积的比例。相较于对照组的兔子，降低接受化合物组中损毁表面积的比例指示较少脂质沉积。

减肥实验方法

可在身体质量指数(BMI)≥30公斤/平方米的肥胖人类患者中评估CETP抑制剂造成体重下降的能力。给予足够剂量的抑制剂可使HDL胆固醇含量增加≥25％。在3-6个月研究期间监测BMI及定义为腰(W)臀(H)比(WHR)的体脂肪分部并将治疗组的结果与这些接受安慰剂者比较。

体内败血症分析

体内研究显示表达人类apo-AI及较高HDL含量的转基因鼠获得保护而免除败血症休克。CETP抑制剂对保护以免除败血症休克的能力可在表达人类apo-AI及人类CETP转基因的转基因鼠中获得证明(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.及Rubin，A.L.，1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。通过腹腔注射将衍生自大肠杆菌的LPS以30毫克/公斤注入已给予适当剂量的CETP抑制剂而使HDL提高的动物中。在注入LPS后达48小时的时间测定小鼠的存活数目并与这些只给予赋形剂(减去CETP抑制剂)的小鼠比较。

体内血压分析

体内兔子模型

方法：以戊巴比妥钠(pentobarbital)(30毫克/公斤，腹腔注射)麻醉雄性纽西兰白兔(3-4公斤)并通过耳静脉导管连续注入戊巴比妥钠(16毫克/公斤/小时)以保持手术麻醉程度。气管切开术是通过腹侧中线颈切入方式完成并利用正压呼吸器使兔子吸收100％氧气。利用一连接至YSI 72型的温度控制器(Yellow Springs仪器公司，YellowSprings，MD)的加热垫使体温保持在38.5℃。将充满流体的导管置入右颈静脉(供静脉给药用)及右颈动脉中以监测动脉血压并利用248型血液气体分析仪(Bayer Diagnostics，Norwood，MA)分析血液气体。必要时，调整呼吸器以将血液pH及pCO₂保持在兔子的正常生理范围内。动脉血压是利用置于心脏位置并连接动脉导管的应变计传感器(Spectromed，Oxnard，CA)进行测量，其中该传感器已事先利用汞柱压力计校正过。动脉血压讯号以500Hz数字化并利用Po-Ne-Mah数据处理系统(Gould仪器系统，Valley View，OH)分析以获得平均动脉血压及心跳值。当平均动脉血压及心跳值稳定时，收集基线值。然后以皮下(SC)单剂量快速注射或静脉(IV)注射方式给予测验化合物。对于皮下(SC)给药，可将测试化合物溶于适当赋形剂如5％溶于水的乙醇中(5％EtOH∶95％H₂O)，然而对于静脉给药，可将测试化合物溶于适当赋形剂如0.9％生理食盐水中。在给予测试化合物后4小时或在连续4小时注入测试化合物期间连续监测动脉血压及心跳。在给药后或在注入测试化合物期间，采集血液以测定该测试化合物的血浆浓度。

体内灵长类动物模型

方法：使用已事先将皮下血管注射座装在降主动脉中并处于安静坐在经特殊设计约束灵长类动物的椅子上的成年马来猴灵长类动物(6-8公斤)。所有灵长类动物在实验前禁食12-18小时。实验当天，通过将灵长类动物约束在椅子上，将应变计压力传感器(Spectromed，Oxnard，CA)置于心脏水平位置并连接至血管注射座以测量动脉血压，其中该传感器已事先利用汞柱压力计校正过。令这样的灵长类动物适应该椅至少1小时。整个实验的动脉血压讯号以500Hz数字化并连续纪录和利用Po-Ne-Mah数据处理系统(Gould仪器系统，Valley View，OH)分析，获得平均动脉血压及心跳测量值。当这样的灵长类动物平静地坐着且平均动脉血压及心跳值已稳定时，收集基线值。然后以皮下(SC)单剂量快速注射测试化合物(其溶于适当赋形剂如5％溶于水的乙醇中(5％EtOH∶95％H₂O))的溶液的方式给予该测试化合物。该测试化合物溶液或赋形剂在注射前是被0.22微米过滤器过滤且典型给予的剂量体积为0.2毫升/公斤。在给予测试化合物后连续监测动脉血压及心跳达4小时并在所选时距纪录的以进行数据比较(赋形剂对测试化合物)。抽取血液样品(1.5毫升)以测定该测试化合物的血浆浓度并立刻以0.9％无菌食盐水取代所抽取的血液以保持血液体积。

本发明化合物可通过任何可全身性及/或局部性施予本发明化合物的方法给予。这些方法包括经口途径、非经口的、十二指肠内途径等。一般地，本发明化合物是被口方式给予，但是，例如，标的物不适合经口给予或病患无法咽下药物时可利用非经口方式给予(例如，静脉、肌内、皮下或骨髓内方式)。

一般地，本发明化合物的剂量使用足以达到所需治疗作用(例如HDL提高)者。

一般地，本发明化合物的有效剂量为约0.001至100毫克/公斤/天的该化合物、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。优选剂量为约0.01至10毫克/公斤/天的该化合物、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。

欲与CETP抑制剂结合使用的结合医药试剂的所用剂量对欲治疗的适应症是有效的。

例如，一般HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量在0.01至100毫克/公斤/天的范围内。一般地，PPAR调节剂的有效剂量在0.01至100毫克/公斤/天的范围内。

本发明化合物一般以药物组合物形式给予，其中该药物组合物包含至少一本发明组合物及如下所述的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。因此，可以任何惯用经口、非经口、直肠或透皮剂型个别或一起给予本发明化合物。

关于经口给药，药物组合物可采溶液、悬浮剂、片剂、药片、胶囊、粉末及类似形式。片剂可伴随多种崩解剂如淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉及特定复合硅酸盐与黏合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶等一起使用，其中该片剂包含多种赋形剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石对制锭用途经常有极大助益。亦可使用类似种类的固体组合物以作为软及硬填充胶囊的填料；在此相关物中，优选材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。优选制剂是溶液或油中悬浮剂，例如蔬菜油如橄榄油中的悬浮剂；三酸甘油酯如这些市场上所卖名为Miglyol^TM的产品；或单或二酸甘油酯如这些市场上所卖名为Capmul^TM(例如)用于胶囊的产品。若适合，可加入抗氧化物以防长期降解。水性悬浮剂或酏剂对经口给药而言是理想的时候，本发明组合物可与多种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂及/或悬浮剂以及如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种类似组合的稀释剂结合。

包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂及增浓聚合物的固体非晶形分散物的药物组合物描述于国际公开案WO 02/11710中，将其以引用方式并入本文中。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的自乳化制剂描述于国际公开案WO 03/000295中，将其以引用方式并入本文中。沉积小药物晶体于赋形剂上的方法描述于文献中，如J.Pharm.Pharmacol.1987，39：769-773中，将其以引用方式并入本文中。

为了非经口给药的目的，可使用溶于芝麻油或花生油或溶于水性丙二醇的溶液以及该对应水溶性盐的无菌水溶液。必要时，这样的水溶液可经适度地缓冲且该液体稀释剂先以足够食盐水或葡萄糖赋予等渗透压。这些水溶液本质上适合用于静脉、肌内、皮下及骨髓内注射目的。与此相关，所用的无菌水性介质为所有可容易地通过本领域技术人员熟知的标准技术获得的介质。

为了透皮(例如局部)给药目的，可制备稀无菌、水性或部分水溶液(通常浓度为约0.1％至5％)或者类似于上述非经口溶液。

制备多种具有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的或在本公开内容的指导下为本领域技术人员所了解的。关于制备药物组合物的方法实例为参见 Remington的医药科学，Mack出版公司，Easter，宾州，第15版(1975)。

根据本发明的药物组合物可包含0.1-95％的本发明化合物，优选1％-70％。在任何情况下，欲给予的组合物或制剂将包含一定含量可有效治疗欲治疗患者的疾病/症状(例如动脉粥样血管)的根据本发明化合物。

因为本发明具有关于以可分别给予的活性成分的联合用药治疗本文所述疾病/症状的特点，本发明还涉及以药剂盒形式结合各个药物组合物。该药剂盒包含两个分开的药物组合物：本发明化合物、其前体药物或该化合物或前体药物的盐及上述第二化合物。该药剂盒包含用于包含分开的组合物的构件如容器、分隔瓶或分隔铝箔包。典型药剂盒包含分开的组分的给予方法。当分开的组分最好以不同剂型(例如经口或非经口)给予、以不同剂量间距给予时或希望由处方药医师滴定该组合物的各个组分时，该药剂盒形式是特别有利的。

该药剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业为人所熟知并广泛用于医药单位剂型(片剂、胶囊及类似物)的包装中。泡罩包装一般由极硬材料薄层覆以最好透明的塑料材料薄片所组成。在包装方法过程中，在塑料薄片中形成一凹槽。该凹槽具有欲包装片剂或胶囊的尺寸及形状。接着，将片剂或胶囊置于该凹槽并以极硬材料薄层靠在塑料薄片中与形成凹槽方向相反的面上密封之。因此，片剂或胶囊密封在塑料薄片与薄层间的凹槽中。该薄层的强度最好使片剂或胶囊可通过手动施压于凹槽上，藉此于该薄层中凹槽位置处形成一开口的方式自泡罩包装中移出。然后可通过该开口移出片剂或胶囊。

可能希望在该药剂盒上提供记忆辅助，例如以数字紧邻片剂或胶囊的方式，藉此这样的数字对应于应摄取特定片剂或胶囊的疗程日。该记忆辅助的另一个实例为印在纸片上的日历，例如依照″第一周、星期一、星期二…等…第二周、星期一、星期二…″等。其它记忆辅助的变化例将容易令人了解。″每日剂量″可为特定日欲给予的单锭或胶囊或数个药片或胶囊。而且，本发明化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊所组成，而第二化合物的每日剂量可由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应反映出此情况。

在本发明另一个特定具体实施方案中，提供一设计依目标用途顺序一次分配一日剂量的分配器。该分配器最好装有记忆辅助以便进一步帮助配合疗程。该种记忆辅助的一实例为机械计数器，其可指示已分配的每日剂量数目。该种记忆辅助的另一实例为电池供电微芯片记忆结合液晶读出装置或可听见的提醒讯号，其中该提醒讯号(例如)读出已给予最后一次每日剂量的日期及/或提醒应给予下次剂量的时间。

可以方便的制剂形式单独给予本发明化合物或给予其彼此联合用药或与其它化合物的联合用药、下列制剂实例仅是说明并不欲限制本发明范围。

具体实施方式

在下列制剂中，“活性成分”表示一种本发明的化合物。

制剂1：胶囊

利用下列各物制备硬胶囊：

成分	量(毫克/胶囊)
成分	量(毫克/胶囊)	活性成分淀粉，NF可流动淀粉粉末硅酮流体350厘泊	0.25-1000-6500-500-15

利用下列成分制备片剂制剂：

制剂2：片剂

成分	量(毫克/片剂)
成分	量(毫克/片剂)	活性成分纤维素，微晶形二氧化硅，烟熏硬脂酸	0.25-100200-65010-6505-15

掺合这样的组分并将其压缩形成片剂。

或者，各含有0.25-100毫克活性成分的片剂如下面所述构成：

制剂3：片剂

成分	量(毫克/片剂)
成分	量(毫克/片剂)	活性成分淀粉纤维素，微晶形聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石	0.25-100453544.50.51

这样的活性成分、淀粉及纤维素通过美国45号网目筛并彻底混合。聚乙烯基吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后令其通过美国14号网目筛。如此制得的颗粒在50℃-60℃下干燥并通过美国18号网目筛。然后将事先已通过美国60号网目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及滑石加入该颗粒中，在混合后，在制片机上压制以产生片剂。

每5毫升剂量中各含有0.25-100毫克活性成分的悬浮剂如下面所述制得：

制剂4：悬浮剂

成分	量(毫克/5毫升)
成分	量(毫克/5毫升)	活性成分羧甲基纤维素钠糖浆	0.25-100毫克50毫克1.25毫克

苯甲酸溶液调味剂着色剂纯化水

0.10毫升适量适量5毫升

令该活性成分通过美国45号网目筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以形成平滑糊状物。苯甲酸溶液、调味剂及着色剂是被一些水稀释并随着搅拌将其加入。然后加入足量水以产生所需体积。

制备包含下列成分的气雾剂溶液：

制剂5：气雾剂

成分	量(重量％)
成分	量(重量％)	活性成分乙醇推进剂22(氯三氟甲烷)	0.2525.7570.00

该活性成分与乙醇混合并将混合物加入一部分推进剂22中，冷却至30℃并移至装填机中。然后将所需量填入不锈钢容器中并以剩余推进剂稀释。然后将阀单位装入容器中。

制备栓剂如下：

制剂6：栓剂

成分	量(毫克/栓剂)
成分	量(毫克/栓剂)	活性成分饱和脂肪酸甘油酯	2502,000

令该活性成分通过美国60号网目筛并悬浮在事先利用最少必需热熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入定额2克容量的栓剂模型中并令其冷却。

制备静脉注射制剂如下：

制剂7：静脉注射溶液

成分	量
成分	量	溶于乙醇的活性成分1％	20毫克

Intralipid^TM乳液

1,000毫升

将这样的上列成分溶液以静脉方式以约1毫升/分钟的速率施予病患。

软胶囊是利用下列各物质制得：

制剂8：含油配方的软胶囊

成分	量(毫克/胶囊)
成分	量(毫克/胶囊)	活性成分橄榄油或Miglyol^TM油	10-500500-1000

上列活性成分亦可为药剂的联合用药。

一般实验方法

提供下列实施例以便提供本领域技术人员如何制备及评估本文所主张的这样的化合物、组合物及方法的公开内容及描述并希望其纯粹为本发明的示范例，但不希望限制本发明者所认为的发明范围。除非另外指示，否则百分比为赋予该组分与组合物总重的重量百分比，温度为℃或为环境温度，压力在或近大气压力。利用市售试剂而不进行另外纯化。室温或环境温度是指20-25℃。为了方便及获得最大产率，所有非水性溶液在氮气压力下进行。真空中浓缩是指使用旋转挥发仪。本发明化合物的名称通过获自Beilstein Informationssysteme GmbH的Autonom 2.0PC-批次版(ISBN 3-89536-976-4)产生。所描绘的化学结构可能只是有限异构体一般结构的示范例并不包括化学名称中所引用的特定立体化学。

NMR光谱在环境温度下纪录于Varian Unity 400(Varian公司，Palo Alto，加州)NMR光谱仪中。化学位移以相对于外标(四甲基硅烷)的百万分率(δ)表示。波峰形状表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰，其中前缀br表示变宽信号。因数字化所处理光谱，所列的偶合常数(J)数据的最大误差为±0.41Hz。质谱通过(1)利用Fisons Platform II光谱仪或Micromass MZD光谱仪(Micromass，Manchester，UK)以正及负离子交替模式进行大气压化学电离(APCI)或(2)利用Micromass MZD光谱仪(Micromass，Manchester，UK)及Gilson LC-MS接口(Gilson仪器，Middleton，WI)以正及负离子交替模式进行电喷雾电离或(3)利用电喷雾电离或大气压化学电离以正及负单离子监测模式操作QP-8000质谱仪(Shimadzu公司，京都，日本)的方式获得。在描述含氯-或含溴-离子的强度处，观察到所预期的强度比(对于含³⁵Cl/³⁷Cl的离子为大约3∶1，对于含⁷⁹Br/⁸¹Br离子为大约1∶1)并只列出较低质量离子的位置。

柱色谱分析法以Baker硅胶(40微米)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(40-63微米)(EM科学，Gibbstown，N.J.)完成。快速色谱分析法是利用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar公司，Charlottesville，VA)完成。径向色谱分析法是利用7924T型Chromatotron(Harrison Research，Palo Alto，CA)完成。制备HPLC纯化作用在利用SIL-10A型自动采样器及8A型HPLC泵的Shimadzu 10A制备HPLC系统(Shimadzu公司，京都，日本)上完成。

制备级HPLC纯化作用是在Waters Fractionlynx LC/MS/UV系统(Waters Corporation；Milford，MA，USA)上进行，其装配有型号2767的注射器/收集器，用型号515低流速泵修正型号2525高流速双泵、型号515低流速泵用于构成流速、型号GS分流器、在低流速侧的型号ZQ单一四极质谱仪、在低流速侧于前收集器中的型号996光二极管阵排Uv检测器、和在低流速侧于后收集器中的型号2487双UV检测器。部分触发是通过在单一质量触发上操作的电动喷雾正(ESI+)电离模态的ZQ检测器进行。层析法为0.05％三氟乙酸或0.1％氨改性的乙腈-水梯度。在酸修正的梯度的情况中典型地使用Waters对称C8或C18(19×50毫米；5μm)和在碱情况中使用Waters Xterra MS C8或MS C18(19×50毫米；5μm)。

旋光度是利用Jasco P-1020旋光计(Jasco公司，Easton，MD)测得。

二甲基甲酰胺(″DMF″)、四氢呋喃(″THF″)、甲苯及二氯甲烷(″DCM″)是由Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)供应的无水等级产品。除非另外说明，否则所用试剂由商业来源获得。术语″浓缩″及″蒸发″是指在1-200毫米汞柱压力下浴温低于45℃的旋转挥发仪中除去溶剂。缩写″min″代表″分钟″，″h″或″hr″代表″小时″。缩写″gm″或″g″代表克数。缩写″μl″或″μL″代表微升。

制备例1：2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸

在-78℃下将2，2，6，6-四甲基六氢哌啶(22.5ml，133.4mmol)加入到正-BuLi(26.7ml四氢呋喃(THF)中的2.5M溶液，66.7mmol)的THF(130ml)溶液中。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后使用液态氮小心地降低至-100℃。加入纯净的1-溴-4-(三氟甲基)苯(15克，66.7mmol)。混合物于-100℃下保持6小时并倒在新鲜碎干冰上。在室温下搅拌所得混合物16小时。蒸发除去残余溶剂。加水(150ml)，并且用乙醚萃取(50ml三次)混合物。使用浓盐酸(HCl)酸化水层，用二氯甲烷萃取(50ml三次)。用饱和氯化钠(75ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩以产生白色固体(5.41克)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.7(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)7.9(d，J＝8.4Hz，1H)8.3(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES+)计算值：267.93，测定值：266.7(M-1)。

制备例2：(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇

将硼烷-四氢呋喃络合物(70ml在THF中的1M溶液，70mmol)加入到2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.16克，19mmol)(三氟甲基)的冰冷THF(50ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物16小时。用甲醇中止反应混合物。除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(于40ml三次)和1M碳酸氢钠(50ml)之间。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩以产生油状的标题化合物(4.85克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.8(s，2H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝1.6Hz，1H)。

制备例3：1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯

在-10℃下将四溴化碳(CBr₄)(7.17克，21.6mmol)加入到(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(4.7克，18mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在-10℃下搅拌所得混合物15分钟。然后慢慢地分步加入三苯基膦(5.61克，21.4mmol)。在室温下搅拌此混合物16小时。将混合物分配在饱和氯化铵(50ml)和二氯甲烷(2×50ml)之间。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速层析法(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生白色固体状的标题化合物(4.01克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.6(s，2H)7.5(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)7.8(m，2H)。

制备例4：2-甲基-2H-四唑-5-胺

将硫酸二甲酯(38克，0.3摩尔)慢慢地加入到2H-四唑-5-胺(50克，0.59摩尔)氢氧化钠(118ml的5.125M溶液，0.6摩尔)中，使温度不会升至95℃以上。在95℃下搅拌所得混合物1小时。将反应冷却到5℃并在5℃保持16小时。过滤沉淀物。浓缩所得滤液并且在85％甲苯/乙醇(100ml)中再结晶残余物。收集所形成的固体，在甲苯(13ml)中再结晶。收集后来的沉淀物，并且从氯仿再结晶。过滤所得固体以产生5-甲基-2H-四唑-5-胺，并且浓缩滤液以产生标题化合物(15克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 6.0(s，2H)，4.1(s，3H)。

制备例5：N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

在甲苯(50ml)中的3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(4克，16.5mmol)、2-甲基-2H-四唑-5-胺(1.96克，19.8mmol)和分子筛(5-10珠)混合物在回流下加热4小时，然后除去溶剂。加入乙醇(50ml)和硼氢化钠(1.25克，33mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后分配在饱和氯化铵(50ml)和乙酸乙酯(50ml两次)之间。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以产生白色固体状的标题化合物(4.7克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.2(s，3H)4.7(s，1H)4.7(s，1H)5.0(t，J＝6.0Hz，1H)7.8(s，1H)7.9(s，2H)；MS(ES⁺)计算值：325.08，测定值：325.8(M+1)。

制备例6：N-(2-溴-5-(三氟甲基苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

在室温下将叔丁醇钾(KOtBu)(13.2ml的1M溶液，13.2mmol)，接着是1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(4克，12.6mmol)加入到N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(3.9克，12mmol)的THF(50ml)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。加入额外的在THF的KOtBu(13.2ml的1M溶液，13.2mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物分配在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml三次)之间。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速层析法(硅胶)(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生标题化合物(4.72克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.2(s，3H)4.8(s，2H)4.9(s，2H)7.4(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)7.5(d，J＝1.7Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(s，1H)；MS(ES⁺)计算值：561.02，测定值：561.7(M+1)。

制备例7：N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-N-(5-(三氟甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxaborolan)-2-基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

将二甲亚砜(DMSO)(5ml)，接着是4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(304.8mg，1.2mmol)和乙酸钾(294.5mg，3mmol)加入到充入N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(561mg，1mmol)火焰的干燥烧瓶中。所得混合物用氮(N₂)冲洗。加入[1，1’-双]二苯基膦基]二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(163.33mg，0.2mmol)络合。在80℃下加热混合物3小时。反应混合物以水(20ml)中止反应，用乙酸乙酯萃取(50ml三次)。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，干燥硫酸钠(Na₂SO₄)并浓缩。通过快速层析法(硅胶)(用在甲苯中的1-5％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供浆状的标题化合物(270mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，12H)4.2(s，3H)4.7(s，2H)5.1(s，2H)7.5(d，J＝7.7Hz，1H)7.5(s，1H)7.6(s，2H)7.7(s，1H)7.9(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES+)计算值：609.12，测定值：610.2(M+1)。

制备例8：(2-溴-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇

在-78℃下将氢化二异丁基铝(DIBAL-H)(61ml的1M溶液，61mmol)慢慢地加入到2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-羧甲酯(7.5克，26.4mmol)的THF(100ml)溶液中。慢慢地加热混合物到室温2小时。将反应混合物分配在10％w/v柠檬酸(50ml)和乙酸乙酯之间(50ml两次)。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩以产生白色固体状的标题化合物(7.3克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm4.8(s，2H)7.7(d，J＝7.8Hz，1H)8.1(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)；MS(ES+)计算值：254.95，测定值：255.7(M+1)。

制备例9：2-溴-3-溴甲基-5-三氟甲基-吡啶

在-10℃下将CBr₄(10.58克，31.9mmol)加入到(2-溴-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(6.53克，25.5mmol)二氯甲烷(100ml)的溶液中。于-10℃下搅拌混合物15分钟，并且慢慢地加入三苯基膦(8.02克，30.6mmol)。在室温下搅拌下所得溶液过夜，用饱和氯化铵(50ml)中止反应和用二氯甲烷萃取(100ml两次)。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速层析法(硅胶)(用9∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生白色固体状的标题化合物(3.42克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.6(s，2H)7.7(d，J＝7.8Hz，1H)8.0(d，J＝7.8Hz，1H)。

制备例10：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

将KOtBu(3.4ml的1M溶液，3.4mmol)接着2-溴-3-溴甲基-5-三氟甲基-吡啶(1.08克，3.4mmol)加入到N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(1克，3.08mmol)的THF(20ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物分配在水(50ml)和乙酸乙酯之间(40ml两次)。用饱和NaCl(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速层析法(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生作为黄色固体状的标题化合物(1.3克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.2(s，3H)4.8(s，2H)4.9(s，2H)7.6(d，J＝7.9Hz，1H)7.7(d，J＝7.9Hz，1H)7.8(s，2H)7.8(s，1H)；MS(ES+)计算值：562.02，测定值：562.7(M+1)。

制备例11：1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇

将异丙基氯化镁溶液(0.125ml在THF中的2M溶液，0.25mmol)加入到N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(70mg，0.125mmol)的THF(0.5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物6小时，加入丙醛(100μL)。以TLC监测反应。加入另外的异丙基氯化镁(200μL)。在室温下搅拌混合物6小时，并且加入丙醛(100μL)。用氯化铵中止反应。加入乙酸乙酯。有机层通过硫酸镁过滤并蒸发。通过12克硅胶柱上的快速层析法纯化残余物以产生标题化合物(21mg)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 9.9(t，J＝7.4Hz，3H)2.4(m，2H)4.2(s，3H)4.8(m，4H)5.1(m，1H)7.4(s，1H)7.6(d，J＝9.2Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(s，1H)；MS(ES+)计算值：541.15，测定值：542.1(M+1)。

制备例12：5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-甲腈

将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈(15克，73mmol)、5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸(14.17克，73mmol)、氟化钾(12.7克，219mmol)和1，4-二烷(150ml)进料至装有磁搅拌棒及冷凝器的火焰干燥的500ml烧瓶。用氮(N₂)冲洗所得混合物。加入三-叔丁基膦四氯硼酸盐加合物(2.12克，7.3mmol)和三(二苯亚基丙酮)二钯(3.34克，3.65mmol)，再次用N₂冲洗混合物。然后在110℃下加热混合物过夜并且搅拌。在真空中除去溶剂。将残余物分配在1M氢氧化钠(200ml)和乙醚(200ml)之间。收集有机层用并且用饱和NaCl洗涤，通过硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，减压浓缩以产生油状粗产物。通过在硅胶上的层析法(用己烷中的1-5％乙酸乙酯)的纯化作用产生透明油状的标题化合物(23.2克，92％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.3(d，J＝7.0Hz，6H)2.9(m，1H)3.8(s，3H)7.0(d，J＝8.5Hz，1H)7.1(d，J＝2.5Hz，1H)7.3(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.9(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)8.0(d，J＝2.1Hz，1H)。

制备例13：5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-甲醛

在室温下将DI BAL-H(78ml在甲苯中的1M溶液)慢慢地加5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-甲腈(10克，31.32mmol)的二氯甲烷(200ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌所得溶液30分钟，然后冷却到0℃。非常小心地加入3N盐酸(100ml)以中止反应。在0℃，然后室温下搅拌混合物2小时。将乙醚(50ml)加入到混合物中。收集有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。通过在硅胶上的层析法(在己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化残余物以提供油状的标题化合物(6.05克，60％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.3(d，J＝7.0Hz，6H)2.9(m，1H)3.7(s，3H)6.9(d，J＝8.5Hz，1H)7.2(d，J＝2.3Hz，1H)7.3(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)7.5(d，J＝8.1Hz，1H)7.9(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)8.3(d，J＝2.1Hz，1H)9.8(s，1H)。

制备例14：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺

在室温下将3，5-二(三氟甲基)苯甲胺(151mg，0.62mmol)加入到5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-甲醛(200mg，0.62mmol)的乙醇(50ml)溶液中。在加入硼氢化钠(94.24mg，2.48mmol)前，在室温下搅拌所得溶液2个小时。在室温下再搅拌所得混合物2个小时。在真空中除去溶剂。将残余物分配在饱和碳酸氢钠碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间。收集有机层，用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，减压浓缩。通过硅胶(在己烷中的10％乙酸乙酯)上的层析法纯化残余物以提供白色固体状的标题化合物(324mg，95％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.9(m，1H)3.7(s，3H)3.7(m，4H)6.9(d，J＝8.5Hz，1H)7.0(d，J＝2.3Hz，1H)7.2(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)7.3(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)7.7(s，2H)7.7(s，1H)7.8(s，1H)。

制备例15：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

标题化合物是使用类似于上述N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺的合成(制备例6)的步骤使用1-溴-2-(溴甲基)苯作为起始物质制备的。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.2(s，3H)4.8(s，2H)4.8(s，2H)7.1(m，1H)7.2(s，1H)7.2(s，1H)7.5(d，J＝7.8Hz，1H)7.7(s，2H)7.7(s，1H)；MS(ES⁺)计算值：493.03，测定值：493.9(M+1)。

制备例16：(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇

在0℃下将硼氢化钠(142mg，3.73mmol)慢慢地加入到5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-甲醛(1.09克，3.39mmol)的乙醇(10ml)溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。然后小心地用1M盐酸中止反应并且用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以产生白色固体/胶状的标题化合物。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.3(d，J＝7.0Hz，6H)2.9(m，1H)3.8(s，3H)4.5(d，J＝13.4Hz，1H)4.6(d，J＝12.1Hz，1H)7.0(d，J＝8.6Hz，1H)7.0(d，J＝2.3Hz，1H)7.3(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)7.4(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.9(s，1H)；MS(ES⁺)计算值：324.13，测定值：369.1(M+45)。

制备例17：2-溴甲基-5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯

在-10℃下将三苯基膦(676mg，2.57mmol)加入到(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(700mg，2.16mmol)和CBr₄(861mg，2.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物分配在饱和氯化铵和二氯甲烷(10ml两次)之间。用饱和NaCl(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱层析法(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生无色油状的标题化合物(562mg)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.3(d，J＝6.8Hz，6H)2.9(m，1H)3.8(s，3H)4.3(d，J＝10.3Hz，1H)4.5(d，J＝10.4Hz，1H)7.0(d，J＝8.6Hz，1H)7.1(d，J＝2.5Hz，1H)7.3(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)7.4(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)7.8(d，J＝0.8Hz，1H)。

实施例1：N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-N-((5-(三氟甲基)-2-(萘-1-基)苯基)甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

向萘-1-基-1-硼酸(43mg，0.27mmol)的脱氧乙醇(0.8ml)溶液中加入脱氧1，4-二烷(0.7ml)中的制备例6的产物(100mg，0.18mmol)，然后加入在脱氧1，4-二烷(0.9ml)中的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPH₃)₄(21mg，0.018mmol)和2M碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液(0.72ml，1.44mmol)。在95℃下搅拌所得混合物3小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层，并且通过快速层析法(用9∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供标题化合物(54mg)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.1(s，3H)4.5(m，4H)7.2(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，4H)7.7(m，3H)7.9(t，J＝9.2Hz，2H)；MS(ES⁺)计算值：609.16，测定值：609.9(M+1)。

对于实施例2-60，分析HPLC/MS是在具有自动进样装置、在215纳米监测的UV检测(Waters DAD 996，Waters，Milford，MA)、ELSD检测(SEDEX 75，Sedere，Somerset，NJ)和使用Micromass ZQ分光计的质量检测(Micromass，英国曼彻斯特)的Waters 2795系统上进行。所利用的流动相为乙腈/水；包含1％三氟乙酸，使用5分钟梯度25％至95％(％乙腈)，使用Atlantis dC18 4.6×50毫米，5μm柱(Waters，Milford，MA)。

实施例2：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺

向苯基-硼酸(43mg，0.27mmol)的脱氧乙醇(0.8ml)溶液中加入在脱氧1，4-二烷(0.7ml)中的制备例6的产物(100mg，0.18mmol)，接着加入脱氧1，4-二烷(0.9ml)的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPH₃)₄(21mg，0.018mmol)和2M碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液(0.72ml，1.44mmol)。在95℃振荡所得混合物3小时。浓缩反应混合物，并且分配在水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层，并且通过制备级HPLC纯化残余物以提供标题化合物(9.145mg)。MS(ES⁺)计算值：589.15，测定值：590.3(M+1)。保留时间2.84分钟

下表1中所列的化合物是使用类似于上述实施例1和2的合成的步骤使用适当起始物质制备，这些起始物质是市售的、使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述其它中间体路径的方法制备。

表1

实施例43：(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-[(5’-氯-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

在向得自制备例7的产物(45mg，0.075mmol)的乙醇(0.2ml)溶液中加入在1，4-二烷(0.2ml)中的2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(11mg，0.05mmol)，接着加入Pd(PPH₃)₄(10mg)和2M Na₂CO₃水溶液(0.2ml，0.4mmol)。在95℃下搅拌混合物2小时，然后除去溶剂。将残余物分配在水(2ml)和乙酸乙酯(2ml两次)之间。用饱和NaCl(2ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过HPLC纯化残余物以产生标题化合物(9.7mg)。MS(ES+)计算值：623.11，测定值：623.9(M+1)。

下表2中所列的化合物是使用类似于上述实施例43的合成步骤，使用适当起始物质制备的，这些起始物质为市售的，使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述其它中间体的路径的方法制备。

表2

实施例46：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

将向2-甲氧基5-甲基苯基硼酸(0.15mmol)的乙醇(0.5ml)溶液中加入在1，4-二烷(0.4ml)中的制备例10的产物(0.1mmol)，接着加入在乙醇(0.5ml)中的Pd(PPH₃)₄和Na₂CO₃(0.8mmol)。所得混合物在95℃下振动16小时，用乙酸乙酯(2mt)稀释并用10％w/v Na₂CO₃洗涤。使用非极性酸性方法，通过Shimadzu HPLC纯化混合物以产生标题化合物(43.2mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.3(s，3H)3.7(s，3H)4.2(s，3H)4.38(d，J＝17.0Hz，1H)4.43(d，J＝17.0Hz，1H)4.6(d，J＝15.8Hz，1H)4.8(d，J＝16.8Hz，1H)6.8(d，J＝8.5Hz，1H)7.1(d，J＝2.1Hz，1H)7.2(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)7.5(s，2H)7.6(d，J＝7.9Hz，1H)7.7(s，1H)7.8(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES+)计算值：604.16，测定值：605.2(M+1)。

下表3中所列的化合物是使用类似于上述实施例46的合成所述的步骤，使用适当起始物质制备的，这些起始物质为市售的、使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述其它中间体的路径的方法制备。

表3

实施例49：4-[1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)基-丙氧基-苯甲酰胺

将三苯基膦(15mg，0.058mmol)和二异丙基碳化二亚胺(24mg，0.116mmol)加入到制备例11的产物(21mg，0.038mmol)和4-羟基苯甲酰胺(7.98mg，0.058mmol)的THF(1ml)溶液中。搅拌混合物过夜，通过赛里特硅藻土(Celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤并用N₂吹干。残余物在RediSep 12gm柱(硅胶)上纯化(用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)以产生油状物。油状物在Shimadzu HPLC上纯化以产生标题化合物(5.3mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(t，J＝7.4Hz，3H)1.7(m，1H)1.9(m，1H)3.5(s，2H)4.2(s，3H)4.6(d，J＝16.2Hz，1H)4.7(d，J＝15.8Hz，1H)4.8(d，J＝16.0Hz，1H)4.9(d，J＝15.8Hz，1H)5.4(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)6.78(d，J＝8.92，2H)7.3(s，1H)7.5((d，J＝8.1Hz，1H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.6(m，4H)7.8(s，1H)；MS(ES+)计算值：660.19，测定值：661.2(M+1)。

实施例50：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2，5-二甲基-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

将碳酸铯(69.3mg，0.212mmol)加入到得自制备例10的产物(23.9mg，0.0424mmol)和2，5-二甲基酚(10.7mg，0.0875mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。混合物在80-96℃下加热2小时，用乙酸乙酯(2ml)稀释并用10％w/v Na₂CO₃洗涤。除去溶剂并且残余物在Shimadzu HPLC上纯化以产生标题化合物(25.6mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.0(s，3H)2.3(s，3H)4.2(s，3H)4.8(s，2H)4.9(s，2H)6.8(s，1H)6.9(d，J＝7.5Hz，1H)7.1(d，J＝7.9Hz，1H)7.3(d，J＝7.7Hz，1H)7.7(s，2H)7.8(m，2H)；MS(ES+)计算值：604.16，测定值：605.2(M+1)。

实施例51：N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙酰胺

将Ac₂O(28.3μL，30.6mg 0.3mmol)、二异丙基乙胺(56.6μL，39mg，0.3mmol)加入到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(110mg，0.2mmol)的3ml二氯甲烷溶液中。所得溶液在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)并用20ml饱和氯化铵水溶液、20ml饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩以提供粗产物。通过硅胶(在己烷中的10-20％乙酸乙酯)上的层析法的纯化作用产生透明浆状的标题化合物(106mg，90％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.14，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)1.15，1.22(J＝6.7Hz，3H)2.01，2.09(s，3H)2.9(m，1H)3.61，3.69(s，3H)4.2，4.32(d，J＝17.2Hz，1H)4.5(d，J＝4.1Hz，1H)4.5(d，J＝6.6Hz，1H)4.7(m，1H)6.79-6.92(m，2H)7.25-7.36(m，3H)7.58-7.61(m，3H)7.7(m，1H)；MS(ES+)计算值：591.18，测定值：591.9(M+1)。

实施例52：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基甲酸甲酯的制备

在室温下将氯甲酸甲酯(28.3mg，0.3mmol)加入到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5’-异丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(110mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(51.7mg，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中。溶液用40ml饱和氯化铵水溶液、40ml饱和碳酸氢钠洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩以提供粗产物。通过硅胶上的层析法(在己烷中的10％乙酸乙酯)的纯化作用产生透明浆状的标题化合物(85mg，70％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)ppm 1.2(m，6H)2.9(m，1H)3.72(s，3H)3.72，3.76(s，3H)4.3(m，4H)6.9(d，J＝7.9Hz，1H)6.9(d，J＝2.3Hz，1H)7.2(s，1H)7.3(d，J＝7.9Hz，2H)7.4(s，2H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(s，1H)；MS(ES+)计算值：607.18，测定值：608.0(M+1)。

实施例53：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备

将在脱氧乙醇(1ml)中的5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸(58.8mg，0.3mmol)，接着是Pd(PPH₃)₄(23mg，0.02mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(0.8ml，1.6mmol)加入到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(100mg，0.2mmol)的1，4-二烷(1ml)溶液中。在95℃下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层并且通过快速层析法(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供标题化合物(54mg)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.1(d，J＝6.8Hz，6H)2.7(m，1H)3.6(s，3H)4.0(s，3H)4.3(s，2H)4.5(d，J＝10.3Hz，2H)6.7(d，J＝8.4Hz，1H)6.8(d，J＝2.3Hz，1H)7.0(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)7.2(m，4H)7.3(s，2H)7.6(s，1H)；MS(ES+)计算值：563.21，测定值：563.9(M+1)。

下表4中所列的化合物是使用类似于上述实施例53的合成步骤，使用适当起始物质制备的，这些起始物质为市售的、使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述路径的方法制备。

表4

实施例57：2’-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-3-甲醛

标题化合物是使用类似于上述实施例1的合成的步骤使用3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸作为起始物质制备的。Ms(es+)计算值：617.48，测定值：618.30(m+1)；保留时间1.50。

实施例58：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{[2’-甲氧基-5’-4[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-三氟甲基]联苯-2-基甲基}-2-甲基-2H四唑-5-胺

将4-甲基哌嗪(5.3μl，48微摩尔)，接着三乙酰氧基硼氢化钠(19mg，90微摩尔)加入到得自实施例57(27mg，44微摩尔)产物的二氯甲烷(1ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配在2M NaOH和二氯甲烷之间。浓缩有机层并且残余物在Shimadzu HPLC上纯化以产生标题化合物。MS(ES⁺)计算值：701.64，测定值：702.00(M+1)；保留时间1.90。

下表5中所列的化合物是使用类似于上述实施例58的合成步骤，使用适当起始物质制备的，这些起始物质为市售的，使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述路径的方法制备。

表5

制备例18：2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲腈

将氰化铜(I)(0.76克，8.54mmol)加入到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(4.0克，7.11mmol)的DMF(0.5ml)溶液中。在170℃下加热混合物12小时。将反应冷却到室温并用氯化铵中止。加入乙酸乙酯。有机层通过硫酸镁过滤，并蒸发。通过快速层析法纯化残余物以产生标题化合物(3.2克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.2(s，3H)4.9(s，2H)4.9(s，2H)4.95(s，2H)7.6(d，1H)7.65(s，2H)7.70(s，1H)7.75(s，1H)。MS(ES+)计算值：508.1，测定值：509.1(M+1)。

制备例19：1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-丁-1-酮

将正丙基MgBr(在乙醚中的2.0M，2.16ml，4.33mmol)加入到2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲腈(1.0克，1.96mmol)的甲苯(18ml)溶液中。混合物在微波中在60℃下加热0.5小时。以1N盐酸中止反应并且搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯。有机层通过硫酸镁过滤并蒸发以提供油状物，通过硅胶层析法纯化以产生标题化合物(0.79克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.95(t，3H)，1.70(m，2H)2.85(t，2H)4.2(s，3H)4.9(s，2H)4.95(s，2H)7.59(s，1H)7.60(d，1H)7.70(s，2H)7.75(s，1H)。MS(ES+)计算值：553.4，测定值：554(M+1)。

制备例20：1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-二甲氨基-2-乙基-丙-2-烯-1-酮

将二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(5ml)加至1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-丁-1-酮(0.50克，0.903mmol)中。在110℃下混合物加热12小时。使反应到室温并真空浓缩以提供油状物，无需进一步的纯化作用(0.62克)即可使用。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.95(t，3H)，2.2(s，6H)2.60(m，2H)4.2(s，3H)4.9(s，2H)4.95(s，2H)7.25(s，1H)7.45(s，1H)7.55(s，1H)7.75(s，2H)8.00(d，1H)；MS(ES+)计算值：608.1测定值：609(M+1)。

制备例21：2-[3-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基-吡唑-1-基]-乙醇

将2-羟基乙基肼(0.12克，1.54mmol)加入到1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-二甲氨基-2-乙基-丙-2-烯-1-酮(0.62克，1.03mmol)的乙醇(5ml)溶液中。混合物在95℃下加热3.5小时。使反应到室温并真空浓缩以提供粗油状物，其通过硅胶层分析法纯化以产生标题化合物(0.19克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.02(t，3H)，2.3(m，2H)4.0(m，2H)4.2(s，3H)4.25(m，2H)4.6(s，3H)4.95(s，2H)7.30(s，1H)7.45(s，1H)7.55(s，1H)7.59(s，1H)7.79(s，1H)；MS(ES+)计算值：621.1测定值：622(M+1)。

制备例22：{3-[2-{[[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基-4-乙基-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯

将氢化钠(0.008克，0.21mmol)加入到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(4-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺(0.025克，0.04mmol)的0.5ml DMF溶液中并且混合物在室温下搅拌15分钟。在65℃下加热混合物0.5小时，然后冷却到室温。将溴乙酸乙酯(0.036克，0.21mmol)和反应加热到65℃12小时。以水中止反应。加入乙酸乙酯。有机层通过硫酸镁过滤并蒸发以提供油状物，其通过硅胶层析法纯化以产生标题化合物(0.028克)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.02(t，3H)，1.20(t，3H)2.4(m，2H)4.2(s，3H)4.25(m，2H)4.6(s，2H)4.85(s，2H)4.95(s，2H)7.30(s，1H)7.45(d，1H)7.60(d，1H)7.59(s，2H)7.75(d，2H)；MS(ES+)计算值：663.1测定值：664.4(M+1)。

制备例23：1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-溴-丁-1-酮

将1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-丁-1-酮(1.08克，1.95mmol)的12ml氯仿溶液加入到CuBr₂(0.88克，3.90mmol)的20ml的乙酸乙酯回流溶液中。将混合物回流2小时，然后冷却到室温。反应混合物通过Celite过滤，浓缩并且在硅胶层析上纯化以提供1.23克状的标题化合物。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.03(t，3H)，2.2(m，2H)4.2(s，3H)4.85(m，5H)7.45(s，1H)7.5(d，1H)7.65(d，2H)7.7(s，2H)。MS(ES+)计算值测定值：(M+1)。

实施例61：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[2-[5-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺

将1-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-溴-丁-1-酮(15.1mg，0.023mmol)和2-甲氧基-硫代乙酰胺(3.76mg，0.035mmol)溶解在0.05ml的乙醇中。将反应混合物加热到90℃经12小时。浓缩反应并在制备级TLC上纯化产生标题化合物。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.1(t，3H)，2.6(q，2H)3.4(s，3H)4.1(s，3H)4.5(s，2H)4.6(s，2H)4.7(s，2H)7.30(d，1H)7.5(m，4H)7.70(s，1H)；MS(ES+)计算值638.5测定值：639.3(M+1)。

下表6中所列的化合物是使用类似于上述实施例61的合成步骤，使用适当起始物质制备，这些起始物质为市售的，使用本领域技术人员已知的制剂制备，或以类似于上述路径的方法制备。

表6

制备例24：3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯

将在乙醚中的2.0M三甲基甲硅烷基偶氮甲烷(6ml，12.4mmol)加入到(2E)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸(1.6克，6.22mmol)在甲苯(30ml)中的20％甲醇溶液中。所得黄色的溶液以冰醋酸中止反应直到反应转变成无色。蒸发溶剂产生黄褐色固体(1.75克)状的标题化合物。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.73(d，J＝2.3Hz，1H)7.57(d，J＝16Hz，1H)7.43(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)6.89(d，J＝8.5Hz，1H)6.31(d，J＝16Hz，1H)3.92(s，3H)3.79(s，3H)MS：计算值：271.11，测定值：(GC)270(M，⁷⁹Br同位素)。

制备例25：3-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-丙烯酸甲酯

将1，4-二烷(16ml)，接着4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(1.22克，4.8mmol)、乙酸钾(KOAc)(471mg，4.8mmol)和三环己基膦(PCy₃)(180mg，0.64mmol)加入到充入3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(869mg，3.2mmol)的烧瓶中。用氮(N₂)冲洗空气并且加入三(二苯亚基丙酮)二钯(147mg，0.16mmol)。在80℃下加热混合物过液。将反应混合物冷却到室温，以乙醚稀释并通过硅藻土垫和硅胶过滤。母液用水洗涤三次。有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速层析法(以己烷中的15-35％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈褐色固体状的标题化合物(620mg)。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.86(d，J＝2.5Hz，1H)7.65(d，J＝16Hz，1H)7.55(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.34(d，J＝16Hz，1H)3.85(s，3H)3.77(s，3H)1.35(s，12H)。MS：计算值：318.17，测定值：(GC)318(M)。

实施例144：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基}-丙烯酸甲酯

将3-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(100mg，0.314mmol)接着磷酸钾(205mg；0.965mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg，0.013mmol)加入到N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(147mg，0.261mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。在110℃下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物冷却到室温，用1∶1乙醚/乙酸乙酯稀释。反应混合物通过硅藻土/硅胶垫过滤，用乙醚冲洗。将母液分配在水和乙醚之间三次。有机层通过无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速层析法(硅胶)(用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物以提供标题化合物(145mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.70(s，1H)7.60(d，J＝16Hz，1H)7.58(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)7.50(m，1H)7.49(m，1H)7.48(s，2H)7.31(d，J＝7.9Hz，1H)7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5，1H)6.29(d，J＝16Hz，1H)4.69(d，J＝16Hz，1H)4.56(d，J＝16Hz，1H)4.50(d，J＝16.0Hz，1H)4.45(d，J＝16Hz，1H)4.12(s，3H)3.80(s，3H)3.75(s，3H)。MS(ES⁺)计算值：673.53，测定值：674.0(M+1)。

实施例145：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙烯酸

将1N氢氧化钠的溶液(0.43ml)加入到3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙烯酸甲酯(145mg，0.215mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中。加入甲醇(0.5ml)和1N氢氧化钠(0.5ml)并且搅拌反应混合物2天。在真空下除去溶剂，将残余物分配在乙醚/乙酸乙酯和水之间。用2N盐酸和水洗涤有机层二次。有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从乙醚/己烷结晶残余物以产生白色固体状的标题化合物(121mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.71(s，1H)7.68(d，J＝16Hz，1H)7.58(m，1H)7.51(m，1H)7.50(s，1H)7.48(s，2H)7.31(d，J＝7.9Hz，1H)7.25(m，1H)6.90(d，J＝8.7Hz，1H)6.29(d，J＝16Hz，1H)4.68(d，J＝15.6Hz，1H)4.57(d，J＝15.4Hz，1H)4.50(d，J＝15.6Hz，1H)4.45(d，J＝15.4Hz，1H)4.12(s，3H)3.76(s，3H)MS(ES⁺)计算值：659.5，测定值：660.1(M+1)。

实施例146：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸

将10％钯/木炭(8mg)加入到3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙烯酸(17mg；0.025mmol)的乙醇(10ml)溶液中。所得混合物在Parr氢化器于40psi的氢(H₂)下振荡4小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇冲洗。浓缩后通过快速层析法(硅胶)(用在己烷中的40-70％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供标题化合物(3.3mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.69(s，1H)7.54(d，J＝7.9Hz，1H)7.49(s，1H)7.47(s，2H)7.30(d，J＝7.9Hz，1H)7.17(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)6.92(d，J＝2.3Hz，1H)6.83(d，J＝8.5Hz，1H)4.58(s，2H)4.50(d，J＝16.2Hz，1H)4.41(d，J＝16.2Hz，1H)4.14(s，3H)3.68(s，3H)2.89(m，2H)2.61(m，2H)。MS(ES^-)计算值：661.52，测定值：660.1(M-1)。

实施例147：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸甲酯

标题化合物是使用类似于上述合成3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的方法，使用三甲基甲硅烷基偶氮甲烷从3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸制备的。通过快速层析法(用在己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物以产生胶状标题化合物。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.69(s，1H)7.53(d，J＝7.9Hz，1H)7.49(s，1H)7.47(s，2H)7.28(d，J＝7.9Hz，1H)7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)6.89(d，J＝2.3Hz，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，1H)4.65(d，J＝16Hz，1H)4.53(d，J＝16Hz，1H)4.49(d，J＝16Hz，1H)4.43(d，J＝16Hz，1H)4.13(s，3H)3.67(s，3H)3.64(s，3H)2.87(m，2H)2.57(m，2H)。MS(ES⁺)计算值：675.55，测定值：676.4(M+1)。

实施例148：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙-1-醇

在氮(N₂)下将硼烷二甲硫醚(13μL，0.139mmol)加入到3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸(46mg，0.069mmol)在四氢呋喃(2ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜然后用1N氢氧化钠中止反应。搅拌所得混合物30分钟然后用2N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物二次。有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法(用在己烷中的30％-55％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以产生标题化合物(37mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)ppm 7.69(s，1H)7.64(d，J＝8.0Hz，1H)7.50(s，1H)7.48(s，2H)7.30(d，J＝8.0Hz，1H)7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)6.89(d，J＝2.3Hz，1H)6.82(d，J＝8.4Hz，1H)4.66(d，J＝15.8Hz，1H)4.57(d，J＝15.8Hz，1H)4.51(d，J＝16Hz，1H)4.45(d，J＝16Hz，1H)4.14(s，3H)3.65(t，J＝6.4Hz，2H)3.68(s，3H)2.63(m，2H)1.83(m，2H)。MS(ES⁺)计算值：647.54，测定值：648.4(M+1)。

制备例26：3-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-丁-2-烯酸乙酯

将1，4-二烷(2.9ml)接着4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(190mg，0.74mmol)、乙酸钾(KOAc)(85mg，0.861mmol)和三环己基膦PCy₃(27mg，0.098mmol)加入到充入(2E)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯(172mg，0.57mmol)的烧瓶中。用氮(N₂)冲洗空气并加入三(二苯亚基丙酮)二钯(21mg，0.023mmol)。在80℃下混合物加热过夜。将反应混合物冷却到室温和用乙醚稀释。反应混合物通过硅藻土垫和硅胶过滤并真空浓缩。通过快速层析法(用在己烷中的10-30％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的标题化合物(128mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.81(d，J＝2.6Hz，1H)7.53(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12(q，J＝1.2Hz，1H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)3.85(s，3H)2.56(d，J＝1.2Hz，3H)1.35(s，12H)1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。

MS(ES⁺)计算值：346.23，测定值：347.0(M+1)。

实施例149：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁-2-烯酸乙酯

将3-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-丁-2-烯酸乙酯(381mgmg，1.1mmol)接着磷酸钾(573mg；2.7mmol)和四(三苯基膦)钯(42mg，0.036mmol)加入到N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(412mg，0.732mmol)的二甲基甲酰胺(3.6ml)溶液中。在80℃搅拌所得混合物16小时。将反应混合物冷却到室温并用乙醚稀释。反应混合物通过硅藻土垫/硅胶过滤并用乙醚冲洗。将母液分配在水和乙醚之间。有机层通过无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速层析法(用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物以提供标题化合物(529mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.70(s，1H)7.57(d，J＝8.1Hz，1H)7.49(s，2H)7.47(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)7.32(d，J＝7.9Hz，1H)7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.72，1H)6.07(m，1H)4.67(d，J＝15.8Hz，1H)4.65(m，2H)4.47(d，J＝16.0Hz，1H)4.19(q，J＝7.1Hz，2H)4.12(s，3H)3.74(s，3H)2.53(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES⁺)计算值：701.58，测定值：702.1(M+1)。

实施例150：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁酸乙酯

将10重量％钯/活性碳(20mg)加入到3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁-2-烯酸乙酯(60mg；0.085mmol)的乙醇(10ml)溶液中。所得混合物在Parr氢化装置上于40psi氢(H₂)下振荡。反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗。浓缩有机物以提供标题化合物(59mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.69(s，1H)7.54(d，J＝8.3Hz，1H)7.50(s，1H)7.49(s，2H)7.30(m，1H)7.18(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)6.94(m，1H)6.84(d，J＝8.5Hz，1H)4.64(m，1H)4.58(m，1H)4.48(s，2H)4.14(s，3H)4.05(q，J＝7.1Hz，2H)3.68(s，3H)3.22(m，1H)2.51(m，2H)1.24(m，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES⁺)计算值：703.6，测定值：704.4(M+1)。

实施例151：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁酸

标题化合物是使用类似于上述合成3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丙烯酸的氢步骤从3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁酸乙酯制备的。通过快速层析法(硅胶)(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)纯化残余物以产生胶状标题化合物。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.70(s，1H)7.55(d，J＝8.1Hz，1H)7.49(m，1H)7.48(s，2H)7.31(m，1H)7.19(m，1H)6.95(m，1H)6.85(m，1H)4.60(m，2H)4.45(m，2H)4.13(s，3H)3.69(s，3H)3.20(m，1H)2.54(m，2H)1.27(m，3H)。MS(ES⁺)计算值：675.54，测定值：676.3(M+1)。

实施例152：3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁酰胺

在氮气下将亚硫酰氯(2ml)加入到3-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-丁酸(27mg，0.040mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在室温下搅拌1.5个小时后蒸发溶剂，将二氯甲烷加入到残余物中。将溶剂蒸发到干并且将此步骤重复两次以上以完成亚硫酰氯的除去。将0.5M氨在1，4-二烷(6ml)溶液中加入到残余物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应并且通过快速层析法(用在二氯甲烷中的0-2％甲醇洗脱)纯化残余物以产生标题化合物(29mg)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.71(s，1H)7.55(d，J＝7.9Hz，1H)7.50(s，2H)7.47(s，1H)7.31(d，J＝7.9Hz，1H)7.20(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)6.96(bs，1H)6.84(d，J＝8.5Hz，1H)5.42(bm，2H)4.59(m，2H)4.49(m，2H)4.13(s，3H)3.69(s，3H)3.25(m，1H)2.42(m，2H)1.28(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES⁺)计算值：674.56，测定值：675.2(M+1)。

制备例27：3-溴-4-氯-N-甲基苯甲酰胺

将3-溴-4-氯苯甲酸(6.0克，25.48mmol)在250ml二氯甲烷溶液中冷却到0℃并且加入0.5ml二甲基甲酰胺。然后将乙二酰氯(2.667ml，30.58mmol)逐滴加入到该溶液中。于0℃下搅拌混合物1小时，然后加温到室温经3小时。将甲胺(在THF中的2M溶液，50ml)逐滴加入到反应混合物。搅拌反应混合物过夜。将250ml二氯甲烷加至反应混合物。用300ml水和300ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液两次。有机层通过硫酸镁干燥并且真空除去溶剂以提供固体状的标题化合物(6.15克)。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δppm7.84(d，1H，J＝8Hz)，7.71(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，7.4(b，1H)，2.88(s，3H)。

制备例28：(3-溴-4-氯苄基)甲氨基甲酸叔丁酯

将50ml硼烷-THF络合物的1.0M THF溶液加入到3-溴-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(6.1克，24.7mmol)的125ml THF溶液中。将所得溶液加热到回流过夜。将反应冷却到室温，慢慢加入4N盐酸(20ml)中止反应。将所得混合物加热到回流2小时并冷却到室温。将氢氧化钠溶液(40ml，4N)慢慢地加到反应混合物中，接着加入500ml二氯甲烷。收集有机层，用500ml水、500ml饱和盐水洗两次，通过硫酸镁干燥，真空浓缩以提供粗产物的仲胺(5.8克)。将此粗产物溶解在150ml二氯甲烷中。然后加入碳酸氢二叔丁酯(6.48克，29.7mmol)并且在室温下搅拌所得溶液4小时。用150ml水洗涤反应混合物三次，通过硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在硅石层分析法上(40克Isco RediSep，梯度：在己烷中的0％到15％乙酸乙酯)纯化残余物以产生21.72克的无色油状的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δppm 7.26(s，1H)，7.11(m，2H)，4.32(m，2H)，2.73(s，3H)，1.42(s，9H)。

实施例153：1-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酮

将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(2.2克，3.8mmol)、1-(3-溴-4-甲基-苯基)-乙酮(0.988克，4.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)粉(0.438克，0.38mmol)接着二烷(14ml)乙醇(7ml)和碳酸钠水溶液(2M，7ml)加入到10-20mlEmrys^TMProcess瓶中，其在使用前通过将氮气吹过搅拌溶剂20分钟脱氧。密封反应瓶，然后在微波辐射下(Emrys Optimizer^TM)加热到150℃10分钟。将反应冷却到室温并分配在水(75ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分开这些层并且用乙酸乙酯萃取水相(50ml二次)。用饱和氯化钠(NaCl)(100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，过滤并浓缩到黄色残余物，其吸附在硅胶上和通过快速层析法(120G，梯度从在己烷中的5-20％乙酸乙酯，40ml/分钟的流速)纯化以产生黄色油状的标题化合物(1.065克，44％)。

¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δppm 7.83(d，J＝8Hz，1H)7.72(s，1H)7.64(s，1H)7.61(d，J＝8Hz，1H)7.55(s，1H)7.51(s，2H)7.33(d，J＝8Hz，1H)7.28(d，J＝8Hz，1H)4.56(m，2H)4.44(q，J＝16Hz，2H)4.10(s，3H)2.53(s，3H)2.09(s，3H)；MS(ES+)计算值：615.168，

测定值：616.0(M+1)。

对于实施例154-160，分析HPLC/MS是在具有自动进样装置、在215纳米监测的UV检测(Waters DAD 996，Waters，Milford，MA)、ELSD检测(SEDEX 75，Sedere，Somerset，NJ)和使用Micromass ZQ分光计的质量检测(Micromass，Manchester，UK)的Waters 2795系统上进行。所利用的流动相为乙腈/水；包含1％三氟乙酸，使用5分钟梯度25％至95％(％乙腈)，使用Atlantis dC18 4.6×50毫米，5μm柱(Waters，Milford，MA)。

实施例154：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2’-甲基-5’-(1-吗啉代-4-基-乙基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

在室温下将吗啉(6.5mg，0.074mmol)加入到1-(2’-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酮(23mg，0.037mmol)异丙氧化钛(IV)(0.5ml)溶液中并搅拌16小时。以乙醇(2.0ml)稀释反应，然后以一整体加入硼氢化钠(2.8mg，0.074mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷(20ml)稀释反应。将氢氧化铵水溶液(10ml)加入到其中，形成白色沉淀物。溶液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷清洗(2×5ml)。有机物用盐水(20ml)萃取，然后通过硫酸钠干燥，浓缩成白色残余物，将白色残余物溶解在二甲亚砜(1ml)中和，在制备级HPLC[Shimadzu制备级HPLCxttera柱30X50 C18，30-95％，0.1％NaOH，8分钟梯度，220UV]上纯化以产生3.0mg(12％)的透明油状的标题化合物。MS(ES⁺)686.2，测定值：687.1(M+1)。LC-MS保留时间：1.9分钟。

实施例155：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5’-(1-二甲氨基-乙基)-2’-甲基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺

以实施例154的方法，使用适当物质制备标题化合物以产生9.5mg(30％)的透明油状物。MS(ES⁺)计算值：644.2，测定值：645.1(M+1)。LC-MS保留时间：2.5分钟。

实施例156：{[2’-({[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6-氯-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}甲氨基甲酸叔丁酯

将3-溴-4-氯苄基甲氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.5mmol)的脱氧1，4-二烷(2.0ml)溶液加入到N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-N-(5-(三氟甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(305mg，0.5mmol)的脱氧乙醇(5.0ml)溶液中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPH₃)₄)(29mg，0.025mmol)在脱氧1，4-二烷(2.0ml)中和2M碳酸钠水溶液(Na₂CO₃)(1.5ml，3.0mmol)。所得混合物在95℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并且分配在水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层，并且通过硅石层析法(以在己烷中的5％到30％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供白色固体状的标题化合物(9.145mg)。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δppm7.69(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8Hz)，7.54(s，2H)，7.52(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.15(d，1H，J＝7Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，4.60(d，2H，J＝15)，4.49(m，2H)，4.34(s，2H)，4.11(s，3H)，2.78(t，3H，J＝15)，1.42(s，9H)。MS(ES⁺)计算值：736.2，测定值：737(M+1)。

实施例157：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-({2’-氯-5’-[(甲氨基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

将2ml三氟乙酸加入到{[2’-({[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6-氯-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}甲氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.18mmol)在2ml二氯甲烷溶液中。在氮气下于室温搅拌所得溶液4小时。然后在减压下除去溶剂和过量三氟乙酸。将残余物溶解在10ml二氯甲烷中并且用20mllN氢氧化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，并真空浓缩以提供108mg无色油状物的标题产物。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δppm7.70(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.52(m，3H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.24(m，1H)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，4.54(m，4H)，4.12(s，3H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)。MS(ES⁺)计算值：636.2，测定值：637(M+1)。

实施例158：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-({2’-氯-5’-[(二甲氨基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

将甲醛(37％水溶液，4.4μL，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠固体(22.2mg，0.1mmol)加入到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-({2’-氯-5’-[(甲氨基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(10mg，0.016mmol)的2ml氯仿溶液中。在室温下搅拌所得混合物过夜。将10ml饱和碳酸氢钠溶液接着10ml氯仿加至反应混合物。收集有机层，用饱和盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。残余物在制备级TLC(用在己烷中的50％乙酸乙酯发展)上纯化以提供8.4mg的无色油状的标题化合物。MS(ES⁺)计算值：650.2，测定值：651.3(M+1)。LC-MS保留时间：1.1分钟。

实施例159：{[2’-({[3，5-二(三氟甲基]苄基}(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基]-6-氯-4’-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基}甲氨基甲酸甲酯

将三乙胺(22μL，0.16mmol)和氯甲酸甲酯(6.2μL，0.08mmol)加入到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-({2’-氯-5’-[(甲氨基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(10mg，0.016mmol)在4ml二氯甲烷中。在室温下搅拌所得溶液过夜。减压浓缩反应混合物。将10ml饱和碳酸氢钠溶液接着10ml二氯甲烷加至残余物中。有机层以10ml水和10ml盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。在制备级TLC(用在己烷中的50％乙酸乙酯发展)上残余物纯化以提供8.0mg无色油状的标题化合物。MS(ES+)计算值：694.2，测定值：695.3(M+1)。LC-MS保留时间：1.5分钟。

实施例160：N-{[2’-({[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6-氯-4’-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺

将三乙胺(22μL，0.16mmol)和甲烷硫酰氯(6.2μL，0.08mmol)加入到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-({2’-氯-5’-[(甲氨基)甲基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}甲基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(10mg，0.016mmol)的4ml二氯甲烷溶液中。在室温下所得溶液搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物。将10ml饱和碳酸氢钠溶液，接着是10ml二氯甲烷加到残余物中。有机层以10ml水和10ml盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，除去溶剂。通过制备级TLC(用在己烷中的50％乙酸乙酯发展)纯化残余物以提供10.0mg无色油状的标题化合物。MS(ES+)计算值：714.3，测定值：715.3(M+1)。LC-MS保留时间：1.5分钟。

本申请全文中，引用了各种出版物。在此为了所有目的，将这些公开的内容以其全文合并于本申请中。显而易见地，本领域技术人员可在本发明中进行各种修正和变化而没有离开本发明的范围或精神。本发明的其它实施方案对于本领域技术人员从说明书的考虑和本文所示发明的实施出发是显而易见的。说明书和实施例仅视为举例，本发明的真实范围和精神是通过下列权利要求指明的。

Claims

1.一种通式I的化合物，

通式I

或所述化合物的药学可接受的盐；其中

X为C或N，其中如果X为N，则R⁴不存在；

B为芳基或杂芳基，其中B任选独立地被(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-NR⁸R⁹、-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-R¹⁴、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-SO₂-R¹⁰、-(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₂-C₆)烯基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-芳基、-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、-O-(C₀-C₆)烷基-芳基、-O-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、-(C₀-C₆)烷基-O-芳基、-(C₀-C₆)烷基-O-杂芳基、-(C₀-C₆)烷基-杂环基、-O-(C₀-C₆)烷基-杂环基、-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烷基、-O-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烷基、-(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烯基、卤素、(C₂-C₆)炔基、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、硝基、氰基、氧代、-CO-(C₁-C₆)烷基或-CO-O-(C₁-C₆)烷基单-、二-或三-取代，其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、炔基、烯基、烷基和烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个羟基、一或二个(C₁-C₆)烷氧基、一或二个氨基、一或二个硝基、氰基、氧代或羧基取代，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、(C₁-C₆)烷基、或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述烷基任选独立地被一至九个卤素取代；R¹⁰为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述烷基任选独立地被一至九个卤素取代；R¹³为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述烷基任选被一至九个卤素取代；R¹⁴为氢、芳基、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基，其中所述烷基任选被一至九个卤素取代；

每个R⁰独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、氨基甲酰基、羧基，或(C₁-C₆)烷氧羰基，其中所述烷基或烷氧基取代基任选独立地被一或二个氧代、一或二个羟基，或被一至九个卤素取代；和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基，或(C₁-C₆)烷硫基，其中该烷基、烷氧基和烷硫基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个氰基或一或二个羟基取代。

2.一种通式I的化合物，

通式I

其前药，或所述化合物的药学可接受的盐或或该前药的药学可接受的盐；其中

A为-COO(C₁-C₄)烷基、氰基、-CHO、-CONH₂、-CO(C₁-C₄)烷基、三唑基、四唑基、二唑基、异唑基、吡唑基或噻二唑基并且A经R⁰单-、二-或三-取代；

X为C或N，其中如果X为N，则R⁴为不存在；

B为芳基或杂芳基，其中B任选独立地被(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-NR⁸R⁹、(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、(C₀-C₆)烷基-NR¹³-CO-O-R¹⁰、(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、(C₀-C₆)烷基-芳基、(C₀-C₆)烷基-杂芳基、O-(C₀-C₆)烷基-芳基、O-(C₀-C₆)烷基-杂芳基、(C₀-C₆)烷基-O-芳基、(C₀-C₆)烷基-O-杂芳基、卤素、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、硝基、氰基、氧代、(C₁-C₆)烷基羰基或(C₁-C₆)烷氧羰基单-、二-或三-取代，其中所述(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个卤素、一或二个羟基、一或二个(C₁-C₆)烷氧基、一或二个氨基、一或二个硝基、氰基、氧，或羧基取代，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基，或羧基，R¹⁰为氢、(C₁-C₆)烷基，或(C₁-C₆)烷氧基和R¹³为氢或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被一至九个卤素取代；

每个R⁰任选独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、氨基甲酰基、羧基或(C₁-C₆)烷氧羰基，其中所述(C₁-C₆)烷基取代基任选独立地被一或二个氧代、一或二个羟基，或被一至九个卤素取代；及

3.根据权利要求1的化合物，其中Y为键。

4.根据权利要求2的化合物，其中Y为键。

5.根据权利要求3或4的化合物，其中R¹和R⁶各自为氢；R⁴不存在或为氢；和R²、R³、R⁵和R⁷各自独立地为氢、氰基、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基，其中该烷基和烷氧基取代基各自任选独立地被一至九个氟取代。

6.根据权利要求5的化合物，其中X为C；和R²、R³、R⁵和R⁷各自为氢、甲基、氰基或CF₃。

7.根据权利要求1或3的化合物，其中X为C；R¹、R⁴和R⁶各自为氢；R²、R³、R⁵和R⁷各自为氢、甲基、氰基，或CF₃；并且A为-COOCH₂CH₃、-COOCH₃、氰基、-CHO、-CONH₂、-COCH₂CH₃、-COCH₃、

其中每个R⁰任选为氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基，其中烷基或烷氧基任选独立地被一至九个卤素或羟基取代。

8.根据权利要求7的化合物，其中B为苯基或吡啶基，其任选独立地被-(C₀-C₆)烷基-NR⁸R⁹、-(C₀-C₆)烷基-CO-OR¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-NR¹³-(C₀-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₁-C₆)烷基-O-CO-NR⁸R⁹、-O-(C₁-C₆)烷基-CO-O-R¹⁰、-(C₀-C₆)烷基-1-四唑、卤素、(C₁-C₆)烷基、-(C₀-C₆)烷基-杂环、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、-CO-(C₁-C₆)烷基，或-CO-O-(C₁-C₆)烷基单-或二-取代，其中该烷基和烷氧基取代基各自任选独立地被一到四个氟或一或二个羟基取代。

9.根据权利要求7的化合物，其中每个R⁰独立地为氢、CH₃或CF₃；和

B为

10.一种化合物，选自：

或所述化合物的药学可接受的盐。

11.一种在哺乳动物中治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠血管病、周围血管疾病、脂肪代谢障碍症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、血胆固醇过高、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的方法，包括给需要治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、冠血管病、周围血管疾病、脂肪代谢障碍症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、血胆固醇过高、高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的哺乳动物施用治疗量的权利要求1，2或10的化合物或所述化合物的药学可接受的盐。

12.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1、2或10的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，和一种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

13.一种药物联合组合物，其包含：治疗上有效量的组合物，该组合物包含

第一化合物，该第一化合物为如权利要求1-5任一项的化合物或该化合物的药学上可接受的盐；

至少一种第二化合物，该第二化合物为HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂、抗高血压剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合用药、烟酸与辛伐他汀的联合用药、烟酸与阿伐他汀的联合用药、氨氯地平与阿伐他汀的联合用药、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂，

一种药用赋形剂、稀释剂或载体。

14.根据权利要求13的药物联合组合物，其中该第二化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂或烟酸。

15.如权利要求14的药物联合组合物，其中该第二化合物为非诺贝特、烟酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、路伐他汀、罗素他汀或匹伐他汀。