MX2007001282A - Compuestos de isoindolona y su uso como potenciadores del receptor metabotropico.de glutamato. - Google Patents

Compuestos de isoindolona y su uso como potenciadores del receptor metabotropico.de glutamato.

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methyl
alkyl
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Bradford Van Wagenen
Methvin Isaac
Joshua Clayton
Fupeng Ma
Radhakrishnan Ukkiramapandian
Ian Egle
James Empfield
Gary Steelman
Rebecca Urbanek
Sally Walsh
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Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos de la formula (I), en donde R1 es un anillo y n es un numero del 1 al 8. La invencion tambien se refiere al uso de los compuestos en terapia como moduladores del receptor de glutamato metabotropico, particularmente en trastornos neurologicos y psiquiatricos.

Description

COMPUESTOS DE ISOINDOLONA Y SU USO COMO POTENC1ADORES DEL RECEPTOR METABOTROPICO DE GLUTAMATO Referencia a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud está relacionada con la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/601,125, presentada el 13 de agosto de 2004 y con la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/684,945, presentada el 27 de mayo de 2005, cuyos contenidos se incorporan por completo en este documento a modo de referencia. Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como potenciadores de receptores de glutamato, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y con su uso en terapias. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) constituyen una familia de receptores acoplados a la proteína de unión a GTP (proteína G) que son activados por glutamato y cumplen funciones importantes en la actividad sináptica en el sistema nervioso central, incluyendo plasticidad neural, desarrollo neural y neurodegeneración. La activación de los mGluR en neuronas intactas de mamíferos genera una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incremento de la hidrólisis de fosfoinositida (Pl); liberación del calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de ia adenilato ciclasa; incremento o disminución de la formación de adenosina monofosfato cíclico (cAMP); activación de la guanililo ciclasa; incremento de la formación de guanosina monofosfato cíclico (cGMP); activación de la fosfolipasa A2; incremento en la liberación de ácido araquidónico; y aumento o disminución de la actividad de los canales iónicos dependientes de voltaje y ligandos (Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin eí al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi y Ugoiini, 1999, Prog. Neurobiol.59: 55). Se han identificado ocho subtipos de mGluR, que se dividen en tres grupos basados en la similitud de secuencia primaria, enlaces de transducción de señales y perfil farmacológico. El grupo I incluye mGluRI y mGluR5, que activan la fosfolipasa C y generan una señal de calcio intracelular. Los mGluR del grupo-ll (mGluR2 y mGluR3) y del grupo-lll (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluRd) intervienen en la inhibición de la actividad de la adenililo ciclasa y los niveles de AMP cíclico. Por una revisión, véase Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294. Los miembros de la familia de receptores mGluR están comprometidos en numerosos procesos normales en el CNS de mamíferos y son blancos importantes para los compuestos destinados al tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. La activación de los mGluRs es necesaria para la inducción de la potenciación a largo periodo del hipocampo y la depresión a largo periodo del cerebelo (Bashir eí al., 1993, Nature, 363: 347; Bortolotto eí al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba eí al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba eí al., 1994, Cell, 79: 377). También se ha demostrado que la activación del mGluR cumple un rol en la nocicepción y la analgesia (Meller eí al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi y Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR cumple una función moduladora en numerosos procesos normales adicionales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal por apoptosis, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfativa, control central de la actividad cardíaca, el despertar, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular (Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin eí al., 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel eí al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417). Avances recientes en la elucidación de los roles neurofisiológicos de los mGluR han permitido establecer a estos receptores como blancos promisorios de drogas en la terapia de trastornos neurológicos • y psiquiátricos agudos y crónicos y trastornos de dolor agudo y crónico. Dado el significado fisiológico y patofisiológico de los mGluR, persiste la necesidad de nuevas drogas y compuestos que permitan modular la función del mGluR.
Breve Descripción de la Invención La invención satisface esta necesidad y otras al proporcionar, como un objeto, compuestos de fórmula I, en donde: R1 es un anillo de 3 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo puede estar sustituido por uno o más A; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-C -6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalqu¡lo-C3-8, alquil-C1-6-arilo, alquil-C- e-heteroarilo, alquil-C1-6-heterocicloalquilo, y alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, en donde R2 y R3 puede estar sustituido con uno o más A; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3.8, alquil-Ci-e-cicloalquilo-Cs.s, OalquilC0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C1-6-, Oalquilarilo-Co-6, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CNR1°)OR11, alquil-C1-6-OR10, Oalquil-C2-6-OR10, alquil-C1-6-(CO)R10, Oalquil-C1-6-(CO)R10, alquil-C0-6-CO2R10, Oalquil-C1-6-CO2R10, alquilciano-C1-6, Oalquil-C2-6-ciano, alquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NRluRA alquil-C1-6-(CO)NR??R?\ Oaiquil-C1-6- (CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-Co-e-SR10, Oalquil-C2-6-SR10, alqui!-C0-6-(SO)R10, Oalquil-C2-6-(SO)R10, alquil-C0-6-SO2R10, Oalquil-C2-6-SO2R10, alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2.6-(SO2)NR10R11, alquil-C0-6-NR 0(SO2)R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)R1 , alquil-C0-6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR 0R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11, alquiI-OC2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R4 y R6 puede estar sustituido con uno o más A, y en donde cualquier cicloalquilo o arilo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S; R5 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, alquilo-C1-6) alquilhalo-C?-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2.6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalqu¡l-Co-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C1-6, alquilheteroarilo-C1-6, O-alqu¡lariloC?_6, Oalquilheteroarilo-C -6, alquilheterocicloalquilo-C?-6, Oheterocicloalquilo, Oalquilheterocicloalquilo-Ci.e, C(O)H, (CO)R10, 0(CO)R1°, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CN)OR10, alquil-C1-6-OR10, Oalquil-C2-6-OR10, alquil-C1-6-(CO)R10, Oalquil-C1-6-(CO)R10, alquil-Co-6-CO2R10, alquilciano-C1-6, Oalquilciano-C2-6, alquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C1-6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6- (CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-C0-6-SR10, Oalquil-C2-6-SR10, alquil-C0-6-(SO)R10, Oalquil-C2-6-(SO)R10, alquil-C0-6-SO2R10, Oalquil-C2-6-SO2R10, alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR10R11 , alquil-C0-6-NR10(SO2)R11) Oalquil-C2-6-NR10(SO2)R11, alquil-C-ß-NR10(SO2)NR10R1\ Oalqu¡l-C2-6-NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11 , Oalquil-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustituido con uno o más A, y en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S; R7 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Oalquilo-d.it, alquilo-C1-6, alquilhalo-Ci-s, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, y cicloalquilo-C3-8; R8 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-d-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6¡ alquinilo-C2,6, y Oalquinilo-C2-6, o, cuando n es mayor que 1, dos o más R8 y/o R9 en átomos de carbono contiguos pueden estar ausentes para formar una porción alequenilo o alquinilo; R10 y R11 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C?-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2.6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alqui l-C 1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C1-6, Oalquilarilo-C0-6, alquil-C0-6-heteroc¡cloalqu¡lo, Oalquil-C-i-e-heterocicioalquilo, heteroarilo, y alquilheteroarilo-C1-6, en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S y cualquier porción cíclica está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre alquilo, halo, hidroxilo, Oalquilo, haloalquilo y Ohaloalquilo; A se selecciona del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, oxo, alquilo-C1-6, alqu¡lhalo-C1-6, OalquiIo-C1-6, Oalquilhalo-d.e, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, c¡cloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C?-6, Oalquilarilo-C0-6, alquil- C1-6-heterociclilo, alquil-C1-6-heterocicloalquilo, Oalquil-C0-6-heterocicloalquilo, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, O(CNR10)OR11, alquil-C1-6-OR10, Oalquil-C2-6-OR10, alquil-C1-6-(CO)R10, Oalquil-d.6-(CO)R10, alquil-C0-6-CO2R10, Oalquil-C1-6-CO2R10, alquilciano-C1-6, Oalquilciano-C2-6! alquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil- C0-6-(CO)NR10R1\ Oalquil-C1-6-(CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alqui l-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-C-ß-SR10, Oalquil-C2-6-SR10, alquil-C0-6-(SO)R10, Oalquil-C2-6-(SO)R10, alquil-C1-6-SO2R10, Oalquil-C2-6-SO2R10, alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)R11, Oalquil-C2-6- NR10(SO2)R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6- NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de R10 y R11; y n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8; La invención proporciona también, además de un compuesto de fórmula I, una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos. Debe entenderse que a pesar de las estructuras de fórmula I, la invención no incluye los siguientes compuestos: 1.1-dimetiletiléster del ácido 4-[(5-bromo-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxílico, 5-bromo-2,3-dihidro-2-(4-piperidinilmetil)-1H-isoindol-1-ona, ácido 4-[(5-cloro- 1, 3-d i hidro- 1-oxo-2 H-isoindol-2-i I )metil]-1 -piperidin carboxí I ico, 5-cloro-2, 3-d ih id ro-2-(4-piperidin ilmetil)- 1 H-isoindol-1-ona, 1.1-dimetiletiléster del ácido 4-[(1 ,3-dihidro-5-metoxi-1-oxo-2H- isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxíiico, 2,3-d ihidro-5-metoxi-2-(4-pi peridi nilmetil)-1 H-isoindol-1-ona, 1.1-dimetiletiléster del ácido 4-[(5-ciano-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxíiico, 2,3-d ihidro-1-oxo-2-(4-piperidinilmetil)-1H-isoindol-5-carbonitrilo, 1.1-dimetiletiléster del ácido 4-[(5-fluoro-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxílico, 5-fluoro-2,3-d ihidro-2-(4-piperid¡n ilmetil)- 1 H-isoindol-1 -ona, 2,3-dihidro-5-(metoximetil)-2-(fen¡lmetil)-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-5-hidroxi-2-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-isoindol-1-ona, 2-[[(2R)-4,4-dietoxi-1-[(1S)-1-feniletil]-2-piperidinil]metil]-2,3-dihidro-7-metox¡-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[(2R)-4-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-2-piperidinil]metil]-1 H-isoindol-1-ona, ácido [[7-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmetil)-1H-isoindol-5-il]oxi]-acético, etiléster del ácido [[7-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmetil)-1 I-lis o indol -5-il] oxi] -acético, 5-fluoro-2,3-dihidro-2-[3-[4-(2-metoxifenii)-1-piperazinil]propil]- 1 H-isoindol-1-ona, etiléster del ácido [[2,3-dihidro-2-[2-(4-morfolinil)etil]1-oxo-1 H-isoindol-5-il]oxi]-acético, etil-(2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetato, etil-(2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il)- acetato, ácido (5-fenoximetil-2-(1-fenil-3-metil-butil)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il)-acético, 5,6-dimetoxi-1-oxo-N-2-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)etil-isoindol, 5, 6- i metoxi- 1 -(3,4-d i metoxi )benci l-3-oxo-2-(4-(2-metoxif en il)-1 -piperazin i I )etil-isoindol, 2,3-dihidro-3-alil-3-hidrox¡-2-bencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-metil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-3-alil-2-bencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-h¡droxi)butil)-3-metil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-hidroxi-1-metil)etil)-3-metil-1H-isoindol-1-ona, metil-(2,3-dihidro-3-metil-3-oxo-2-bencil-1 H-isoindol-1-il)-acetato, metil-(2,3-dihidro-3-fenil-3-oxo-2-bencil-1 H-isoindol-1-il)-acetato, metil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)-3-oxo-2-bencil-1H-isoindol-1-il)-acetato, metil-(2,3-dihidro-3-metil-3-oxo-2-((2-fenil)etil)-1H-isoindol-1-il)-acetato, metil-(2,3-dihidro-3-fenil-3-oxo-2-((2-fenil)etil)-1H-isoindol-1-il)-acetato, metil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)-3-oxo-2-((2-fenil)etil)-1H-isoindol-1-il)-acetato, 2,3-dihidro-3-fenil-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3,3-tribencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona o 2,3-dihidro-3,3-dimetil-2-bencil-1H-isoindol-1-ona. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a la fórmula I junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún otro objeto de la invención es un método para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con ia disfunción de glutamatos en un animal que necesita el tratamiento, el método comprendel paso de administrar al animal una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. Aún otro objeto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones que se han mencionado en la presente. Otro objeto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para usar en terapia. La invención adicionalmente proporciona procesos para la preparación de compuestos de fórmula I. A continuación se describen procesos generales y específicos en mayor detalle. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que presentan actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores del receptor metabotrópico de glutamato. Más particularmente, los compuestos de la presente invención tienen actividad como potenciadores del receptor mGluR2 y son útiles en terapias, en particular para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato. Definiciones A menos que se especifique de otra manera en esta memoria descriptiva, la nomenclatura empleada en la misma sigue en general los ejemplos y las reglas indicadas en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora a la presente a modo de referencia por sus ejemplos de nombres de estructuras químicas y de reglas en la nomenclatura de las mismas. Opcionalmente, el nombre de un compuesto puede generarse utilizando el programa de nomenclatura química: ACD/ChemSketch, Versión 5.09/ Septiembre 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Canadá. El término "Cm-n" o "grupo Cm-n" usado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que contenga entre m y n átomos de carbono y entre 0 y n heteroátomos multivalentes seleccionado entre O, S y N, donde m y n son 0 o un entero positivo y n>m. Por ejemplo, "C1-6" se refiere a un grupo químico que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono y entre 0 y 6 heteroátomos multivalentes seleccionados entre O, S y N. El término "hidrocarburo" utilizado solo o como un sufijo o prefijo, sé refiere a cualquier estructura que contenga sólo átomos de carbono y de hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como sufijo o prefijo se refiere a cualquier estructura resultante de la eliminación de uno o más átomos de hidrógeno de un hidrocarburo. El término "alquilo" usado solo o como sufijo o prefijo se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y hasta 12 átomos de carbono aproximadamente. A menos que se especifique lo contrario, el termino "alquilo" en general incluye tanto alquilos saturados como insaturados. El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de hidrocarburo divalentes de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y hasta 12 áíomos de carbono aproximadamente, que sirve para ligar dos estructuras juntas. El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y al menos 2 hasta 12 átomos de carbono aproximadamente. El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y al menos 2 hasta 12 átomos de carbono aproximadamente. El íérmino "cicloalquilo," usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene un anillo que comprende al menos 3 y hasta 12 áíomos de carbono aproximadamente. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene un anillo que presenta al menos un doble enlace carbono-carbono y al menos 3 hasta 12 átomos de carbono aproximadamente. El término "cicloalquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene un anillo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y aproximadamente 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que presentan carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y comprenden 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. El íérmino "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que contiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que presentan carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y comprenden 5 hasta aproximadamente14 átomos de carbono, que sirve para ligar las dos estructuras juntas.
El íérmino "heterociclo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que presenta uno o más heteroáíomos mulíivaleníes como paríe de la esírucíura del anillo, seleccionados independieníemeníe eníre N, O y S y que incluye al menos 3 y hasía aproximadamente 20 átomos en el anillo(s). El heterociclo puede ser saturado o ¡nsaíurado, coníeniendo uno o más doble enlaces y el heíerociclo puede preseníar más de una anillo. Cuando el heterociclo contenga más de un anillo, los anillos pueden enconfrarse fusionados o no. En general, anillos fusionados se refiere a por menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede presentar o no carácíer aromáíico. El íérmino "heíeroalquilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como resulíado de reemplazar uno o más áíomos de carbono de un alquilo con uno o más heíeroáíomos seleccionados eníre N, O y S. El íérmino "heíeroaromáíico" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a una esíruciura o molécula que contiene un anillo que presenta uno o más heteroáíomos mulíivaleníes como paríe de la estructura del anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente20 átomos en el anillo(s), donde la estrucíura o molécula que contiene el anillo tiene carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 elecírones deslocali?ados). El íérmino "grupo heíerocíclico", "porción heíerocíclica" "heíerocíclico" o "heíerociclo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heferociclo por eliminación de uno o más áfomos de hidrógeno del mismo. El férmino "heíerociclilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovaleníe derivado de un heíerociclo por eliminación de un áíomo de hidrógeno del mismo. El íérmino "heíerociclileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical divaleníe derivado de un heíerociclo por eliminación de dos áíomos de hidrógeno del mismo, que sirve para ligar dos esírucíurás junías. El férmino "heferoarilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un heíerociclilo que presenfa carácfer aromáíico. El íérmino "heíerocicloalquilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un heíerociclilo que no presenía carácfer aromáíico. El férmino "heíeroarileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un heíerociclileno que fiene carácfer aromáíico. El íérmino "heíerocicloalquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un heíerociclileno que no presenía carácíer aromáíico. El íérmino "de seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que coníiene un anillo que presenta seis áíomos en el anillo. El término "de cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que contiene un anillo que presenta cinco átomos en el anillo.
El íérmino "anillo de 3 a 7 miembros que puede coníener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente entre sí del grupo formado por N, O y S" se refiere a un anillo como el descrito que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos no limitaíivos de los anillos incluyen piridina, piperazina, tiofeno, dihidropiridina y similares. Análogamente, el término "anillo que comprende entre 5 y 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S" se refiere a un anillo como el descrito que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos no limitaíivos de los anillos incluyen piridina, piperazina, tiofeno, dihidropiridina y similares. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heíeroarilo con un anillo que coníiene un anillo de cinco átomos donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan en forma independiente enfre N, O y S. Ejemplos de anillos heíeroarilo de cinco miembros son íienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazoiilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, íefrazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-triazoiilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heíeroarilo de seis miembros es un heíeroarilo con un anillo que contiene seis átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan en forma independiente entre N, O y S. Ejemplos de anillos heteroarilo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo. El término "sustiíuido" usado como a prefijo se refiere a una estructura, molécula o grupo, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o más grupos hidrocarbonados „?2 o uno o más grupos químicos que coníengan uno o más heíeroáíomos seleccionados eníre N, O, S, F, Cl, Br, I y P. Ejemplos de grupos químicos que coníengan uno o más heteroáíomos incluyen heíerociclilo, -NO2, -O, -R'O, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S( = O)R, -CN, -OH, -C( = O)O, -C( = O)NR2, -NRC( = O)R, -NRC(=O)O, -R'NR2, oxo (=O), imino (=NR), tío (=S) y oximino ( = N-O), donde cada "R" es hidrógeno o un hidrocarbilo C1-12 y "R"' es un hidrocarbilo C1-12. Por ejemplo, fenilo sustiíuido puede referirse a niírofenilo, piridilfenilo, meíoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, ele, en dondel niíro, piridilo, meíoxi, cloro y grupos amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el anillo fenilo. El íérmino "susíiíuido" usado como a sufijo de una primera esírucíura, molécula o grupo, seguido de uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda esfructura, molécula o grupo, resultado de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno de la primer estrucíura, molécula o grupo con uno o más de los grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo susíiíuido con nitro" se refiere a nitrofenilo. El término "opcionalmente sustiíuido" se refiere a grupos, esírucfuras o moléculas que se encueníran susíiíuidas y a aquellas que no se encuentran sustituidas. Un heterociclo incluye, por ejemplo, heterocicios monocíclico tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazoiidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, teírahidrofurano, íiofano, piperidina, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, íiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1 ,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-íetrahidro-1/-/-azepina, homopiperazina, 1 ,3-dioxepan, 4,7-dihidro-1 ,3-dioxepina y óxido de hexameíileno. Además, un heterociclo incluye heíerociclos aromáíicos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, íiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, íiazol, oxazol, pirazol, ¡soíiazol, isoxazol, 1 ,2,3-íriazol, íeírazol, 1 ,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-triazol, 1 ,3,4-íiadiazol y 1,3,4-oxadiazol. Adicionalmeníe, heíerociclo comprende además heíerociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, íeírahidroquinolina, isoquinolina, íeírahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatina, fianíreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, fíalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantp'dina, perimidina, fenanírolina, fenazina, fenoíiazina, fenoxazina, 1 ,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxanílna, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina. Además de los heíerociclos policíclicos descriíos previameníe, un heterociclo también incluye heterociclos policíclicos en donde la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de los heterociclos con puente incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. Un heíerociclilo incluye además, por ejemplo, heíerociclilos monocíclicos, íales como: aziridinilo, oxiranilo, íiiranilo, azetidinílo, oxeíanilo, íietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranoilo, 2,5-dihidrofuranoilo, teírahidrofuranoilo, íiofanilo, piperidinilo, 1 ,2,3,6-íetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, íetrahidropiranilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1 -/-azepinilo, homopiperazinilo, 1 ,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1 ,3-dioxepínilo y oxidilo de hexametileno. Además, un heterociclilo incluye heterociclilos o heteroarilos aromáticos, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-íriazolilo, íeírazolilo, 1 ,2,3-íiadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-íriazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4 oxadiazolilo. Además, un heíerociclilo comprende heterociclilos policíclicos (incluyendo tanfo aquellos aromáíicos o como aquellos no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, teírahidroquinolinilo, isoquinolinilo, teírahidroisoquinolinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, coumarinailo, dihidrocoumarinailo, benzof uranoilo, 2,3-dihidrobenzofuranoilo, isobenzofuranoilo, cromenilo, cromanoilo, isocromanoilo, xaníenilo, fenoxatinilo, tianírenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, fíalazinilo, naffiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1 ,2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y quinolizidinilo. Además de los heterociclilos policíclicos descritos previamente, un heterociclilo incluye heíerociclilos policíclicos en donde la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de los heterociclos con puente incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo y 7-oxabiciclo[2.2.1]hepíilo.
El íérmino "alcoxi" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de fórmula general -O-R, donde R se selecciona enlre un radical hidrocarburo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-buíoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi. El término "amina" o "amino" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de fórmula general -NRR', donde R y R' se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno o un radical hidrocarburo. "Acilo" uíilizado solo, como prefijo o sufijo, significa -C(=O)-R, donde R es un hidrocarbilo opcionalmeníe susíiíuido, hidrógeno, amino o alcoxi. Grupos acilo incluyen, por ejemplo, aceíilo, propionilo, benzoilo, fenilo acetilo, carboetoxi y dimetilcarbamoilo. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo e iodo. "Halogenado" usado como prefijo de un grupo, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo es reemplazado por uno o más átomos de halógeno. "TA" o "ta" significa temperalura ambiente. Un primer grupo anillo "fusionado" con un segundo grupo anillo se refiere a que el primero y el segundo anillo comparten al menos dos átomos entre sí.
"Unir", "unido" o "unión", a menos que se especifique de ofra manera, significa unido o ligado de forma covalente. Compuestos Los compuestos de la invención se conforman en general a la fórmula I: en donde: R1 es un anillo de 3 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo puede estar sustituido por uno o más A; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-C -6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-arilo, alquil-C1-6-heteroarilo, alquil-C1-6-heíerocicloalquilo, y alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, en donde R2 y R3 puede esíar susíituido con uno o más A; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, a!quilo-C1-6 alquilhalo-d.e, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6 Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2.6, Oalquinilo-C2.6> cicloalquilo-C3-8 alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo alquilarilo-C1-6, Oalquilarilo-C0-6) (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10 C(O)OR10, O(CNR10)OR11, alquil-C1-6-OR10, Oalquil-C2-6-OR10, alquii-C1-6-(CO)R10, Oalquil-C1-6-(CO)R10, alquil-C0-6-CO2R10, Oalquil-C1-6-CO2R10, alquilciano-C1-6, Oalquilciano-C2-6, alquil-C0-6-NR 0R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C1-6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6- (CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R1\ Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-Co-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-C0-6-SR10, Oalquil-C2-6-SR10, alquil-C0-6-(SO)R10, Oalquil-C2-6-(SO)R10, alquil-C0-6-SO2R10, Oalquil-C2-6-SO2R10, alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)R11, Oalquil-C2.6-NR10(SO2)R11, alquil-C0-6- NR 0(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11 , Oalquil-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroátomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, en donde R4 y R6 puede estar sustiíuido con uno o más A, y en donde cualquier cicloalquilo o arilo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S; R5 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, alquilo-d.e, alquilhalo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6. alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicloalqu¡lo-C3-8, Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-d-6. alquilheteroarilo-C1-6, Oalquilarilo-C1-6, Oalquilheíeroarilo-C?-6, alquilheterocicloalquiIo-C1-6, Oheíerociclo'alquilo, Oalquilheferocicloalquilo-d.e, C(O)H, (CO)R10, 0(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CN)OR10, C1-6-alqu¡IOR10, Oalquil-C2.6-OR10, alquil-C1-6-(CO)R10, Oalquil-C1-6-(CO)R10, alquil-C0-6-CO2R10, alquilciano-C1-6, Oalquilciano-C2-6, alquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C1-6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6- (CO)NR10R11, alqu¡l-C0-6-NR10(CO)R1\ Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-C0-6-SR10, Oalquil-C2-6-SR10, alquil-C0.6-(SO)R10, Oalquil-C2-6-(SO)R10, alqu¡l-C0-6-SO2R10, Oalquil-C2-6-SO2R10, alquil-Co-6-(SO2)NR 0R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)R , alquil-C0-6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11, OalquiI-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustiíuido con uno o más A, y en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por C, N, O y S; R7 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Oalquilo-C1-4, alqu¡lo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilhalo-C?-6, alquenllo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, y cicloalquilo-C3-8; R8 y R9 se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, niíro, ciano, alquilo-d-ß, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2.6, y Oalquinilo-C2-6, o, cuando n es mayor que 1, dos o más R8 y/o R9 en átomos de carbono contiguos pueden estar ausentes para vormar una porción alequenilo o alquinilo; R10 y R11 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-d-ß, alquilhalo-d-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-C-?-6-cicloalquilo-C3-8, alquil-OC0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alqui lar ilo-C1-6, Oalquilarilo-C0-6, a Iq u i l-C0-6-heteroci cloalquilo, Oalquil-C1-6-heterocicloalquilo, heteroarilo, y alquilheteroarilo-d.6, en donde cualquier porción cíclica puede esíar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S y cualquier porción cíclica está opcionalmente sustituida con un sustituyeníe seleccionado eníre alquilo, halo, hidroxilo, Oalquilo, haloalquilo y Ohaloalquilo; A se selecciona del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, niíro, ciano, oxo, alquilo-C?-6, alquilhalo-d-6, Oalquilo-d-6, Oalquilhalo-d.e, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2.6) Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicloalquilo-C3.8) Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3.8, arilo, alquilarilo-d_6, Oalquilarilo-C0-6, alquil-d.e-heíerociclilo, alqu i l-C -6-heteroci cloalquilo, Oalquil-C0-6-heíerocicloalquilo, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, O(CNR10)OR11, alquil-C1-6-OR10, alquil-OC2-6-OR10, alquil-C1-6-(CO)R10, Oaiquil-C1-6-(CO)R10, alquil-C0-6-CO2R10, Oalquil-C?.6-CO2R10, alquilciano-d.6, OaIquilciano-C2-6, alquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil- C0-6-(CO)NR10R11, Oaiquil-d_6-(CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR 0(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-C-ß- SR 10 Oalquil-C2-6-SR1u, alquil-Co-6-(SO)R 1l0u, Oalquil-C^-ÍSOJR1 alquil-d.e-SOsR1 Oalquil-C2-6-SO2R 110 alquil-Co-6-(SO2)NR »1 1?0U?RDD1111 Oalqui!-C2-6-(SO2)NR1uRA alquil-C0-6-NR 1?0?(,SO2)R .1111, Oalquil-C2-6 11 NR1u( quil-C0-6-NRlu(SO2)NR 10 11 SO2)R al 1uDR11, Oalquil-C2-6- NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11 , NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo de 5 a 7 miembros está opcionalmente susíituido con uno o más de R10 y R11; y n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8; o una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticameníe acepíable o combinación de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea: 1.1-dimetileíiléster del ácido 4-[(5-bromo-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)meíiI]-1-piperidincarboxílico, 5-bromo-2,3-dihidro-2-(4-piperidinilmeíil)-1 H-isoindol-1-ona, ácido 4-[(5-cloro-1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)meíil]-1-piperidincarboxílico, 5-cloro-2,3-dihidro-2-(4-piperidiniímetil)-1H-isoindol-1-ona, 1.1-dimetileíiléster del ácido 4-[(1,3-dihidro-5-metoxi-1-oxo-2H-isoindol-2-il ) meí i l]-1 -piperidin carboxílico, 2,3-dihidro-5-metoxi-2-(4-piperidinilmet¡l)-1 H-isoindol-1-ona, 1.1-dimetiletiléster del ácido 4-[(5-ciano-1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoi n d ol-2-i I )meti I]- 1 -piperidin carboxí l ico, 2,3-dihidro-1-oxo-2-(4-piperidinilmetil)-1H-isoindol-5-carbonitrilo, 1.1-dimeíileíilésíer del ácido 4-[(5-fluoro-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxílico, 5-fluoro-2,3-dihidro-2-(4-piperidinilmeíil)-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-5-(metoximeíil)-2-(fenilmetil)-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-5-hidroxi-2-[2-(4-morfolinil)eíil]-1 H-isoindol-1-ona, 2-[[(2R)-4,4-dieíoxi-1-[(1S)-1-fenileíil]-2-piperidinil]metil]-2,3-dihidro-7-metoxi-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-7-meíoxi-2-[[(2R)-4-oxo-1-[(1S)-1-fenilet¡)]-2-piperidinil]metii]-1H-isoindol-1-ona, ácido [[7-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmetil)-1H-isoindol-5-il]oxi]-acético, eíilésíer del ácido [[7-c!oro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmelil)-1 H-¡soindol-5-il]oxi]-acético, 5-fluoro-2 ,3-d i hidro-2-[3-[4-(2-meíoxif eni l)-1 -piperazinil] propil]-1 H-isoindol-1-ona, etiléster del ácido [[2,3-dihidro-2-[2-(4-morfolinil)etil]1-oxo-1 H-isoindol-5-il]oxi]-acético, etil-(2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetato, eíi l-(2-ciclopropilmeíil-3-oxo-2, 3-d ih idro- 1 H-isoindol-1-il)-acetaío, ácido (5-fenoximeíil-2-(1-fenil-3-meíil-butil)-3-oxo-2,3-dihidro- 1 H-isoindoI-1-il)-acético, 5, 6-di metoxi- 1-oxo-N-2-(4-(2-metoxif enil)- 1 -piperazinil )etil-isoindol, 5, 6-di metoxi- 1 -(3, 4-d i metoxi )benci l-3-oxo-2-(4-(2-metoxif enil )-1-piperazinil)etil-isoindol, 2,3-dihidro-3-alil-3-hidroxi-2-bencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-meíil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-3-alil-2-bencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-hidroxi)buíil)-3-metil-1H-¡soindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-hidroxi-1-metil)eíil)-3-mefil-1H-isoindol-1-ona, metil-(2,3-dihidro-3-meíil-3-oxo-2-bencil-1 H-isoindol-1-il)-aceíaío, meíil-(2,3-dihidro-3-fenil-3-oxo-2-bencil-1 H-lsoindol-1-il)-acetaío, mefil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)-3-oxo-2-bencil-1H-isoindol-1-il)-aceíaío, meíil-(2,3-dihidro-3-meíil-3-oxo-2-((2-fenil)eíil)-1H-isoindol-1- il)-acetaío, meíil-(2,3-dihidro-3-fenil-3-oxo-2-((2-fenil)eíil)-1H-isoindol-1-il)-acetaío, meíil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)-3-oxo-2-((2-fenil)eíil)-1H-isoindol-1-il)-aceíaío, 2,3-dihidro-3-feni!-2,3-dibencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3,3-íribencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona o 2,3-dihidro-3,3-dimeíil-2-bencil-1H-isoindol-1-ona. Oíros compuesíos de la invención se conforman en general a la fórmula I: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n íienen los valores que se han definido. En una modalidad preferida, n es 1 , 2 ó 3. n es mayor que 1, dos o más de R8 y R9 en áíomos de carbono coníiguos pueden perderse para formar porciones parcial o íotalmente insaturadas. Así, por ejemplo, cuando n es 2 y se pierden dos radicales R8 y R9 adyacentes, la porción es un grupo alquenilo. Cuando se pierden cuatro radicales R8 y R9 adyacentes, la porción es un grupo alquinilo. Se contemplan todas las combinaciones. Más preferentemeníe, n es 1. En esíe coníexío, R8 y R9 prefereníemeníe son H. Oíros subconjuníos de compuesíos son aquellos en los cuales los radicales R4 y R6 en la fórmula I son ambos H. Así, en esta modalidad la porción aromática del núcleo de isoindolona a lo sumo puede estar disustituído. En otra modalidad, R1 es un anillo de 5 a 7 miembros que se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo y heterociclilo opcíonalmeníe susíiíuidos por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6 y OCo-e-alquilarilo. Ejemplos de anillos en este contexío incluyen, sin limiíaciones, fenilo, nafíilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo, furanilo, íeírahidrofuranilo, tiofenilo, piridilo, oxadiazolilo, quinolinilo, piperazinilo y teírahidropiranilo. Preferentemente, R1 es un fenilo opcionaimente sustiíuido por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-d.6 y Oalquilarilo-Co-e- En otra modalidad, R1 es un fenilo opcionalmeníe susíiíuido por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, OC?-6-alquilhalo y Oalquilarilo-C0-6. Además, R2, R3, R4, R6, R8 y R9 son cada una H y n es 1. Los valores preferidos para R7 incluyen H, Cl, Br, I, alquilo-d.6y Oalquilo-C1- , prefereníemeníe H, Cl, Br, I, -CH3 y -OCH3 y más prefereníemeníe Cl, Br, I y -OCH3. En aún oíra modalidad, R1 es un grupo cicloalquilo-C3.8, Preferentemente, R1 es ciclopropilo. En esta modalidad, n es preferentemenfe 1, 2 ó 3 y, más prefereníemeníe, es 1. Oíros subconjuníos preferidos de compuesíos son aquellos en los cuales R5 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo-C3.8, alquil-C1-6-cicloaIquilo-C3-8, Oalquil-Co-6-cicloalquilo-C3_8, arilo, alquilarilo-C-,.6, Oalquilarilo-C?-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heferoáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S. En esta modalidad, R5 puede estar sustituido por uno o más A y cualquier cicloalquiio o arilo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S. Preferentemeníe, R5 se selecciona eníre alquilarilo-C1-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, donde R5 puede a su ves estar sustiíuido con uno o más A. Más preferentemeníe, R5 es un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, dondel anillo se encuenlra susíiíuido por uno o más A seleccionados del grupo formado por alquil-C1-6-heferociclilo y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S. En aún otra modalidad, n es 1, 2 ó 3; R4, R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo y heterociclilo opcionalmente sustiíuidos por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, OC1-6-alquilhalo y Oalquilarilo-C0-6; R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, I, alquilo-d.6y Oalquilo-C?- y R5 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicIoalquilo-C3,8, Oalquil-C0-6-cicloaiquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C1-6, Oalquilarilo-C1-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, donde R5 puede estar sustituido con uno o más A y donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede a su vez contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por C, N, O y S. En oíra modalidad, n es 1, 2 ó 3; R4, R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 se selecciona eníre fenilo, nafíilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo, furanilo, íeírahidrofuranilo, íiofenilo, piridilo, oxadiazolilo, quinolinilo, piperazinilo y feírahidropiranilo opcionalmeníe susíiíuidos por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6 y Oalquilarilo-Co-e; R7 se selecciona eníre Cl, Br, I y -OCH3 y R5 se selecciona eníre alquilarilo-C1-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, donde R5 puede esíar sustituido con uno o más A. En aún otra modalidad adicional, n es 1, 2 ó 3; R4, R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 es un fenilo opcionalmente sustiíuido por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6 y Oalquilarilo-Co-e; R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, I, C1-6-alquilo y Oalquilo-d_ y R5 es un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, dondel anillo de 5 a 7 miembros se encuentra sustituido por uno o más A seleccionados del grupo formado por alquil-C1-6-heterociclilo y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S. En oíra modalidad, n es 1; R2, R3, R4, R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 es fenilo opcionalmenfe sustiíuido por uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6 y Oalquilarilo-C0-6; R7 se selecciona from Cl, Br, I y -OCH3 y R5 se selecciona de alquilarilo-C1-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, donde R5 puede estar sustiíuido con uno o más A. Como comprenderán los experíos en la íécnica, cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la misma pueden existir y ser aislados como formas enanfioméricas o diastereoméricas o como mezcla racémica. La preseníe invención incluye cualquier posible enaníiómero, diasfereómero, racemafo o mezclas de los mismos, de un compuesío de fórmula I. Las formas ópíicamente activas del compuesto de la invención pueden obtenerse, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de material inicial ópticamente activo o por síníesis asiméírica basada en los procedimieníos descritos más adelante. También apreciarán ios expertos en la técnica que determinados compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros de alquenos E y Z. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I. Debe además apreciarse que la presente invención comprende los tauíómeros de los compuesíos de fórmula I.
Los experíos en la íécnica íambién comprenderán que deíerminados compuesíos de la preseníe invención pueden presentarse tanío en formas solvaíadas, por ejemplo hidrafada, así como en formas no solvaíadas. Se íendrá en cuenía además que la preseníe invención incluye todas las formas solvatadas de los compuestos de fórmula I. Se encuentran además dentro del alcance de la invención las sales de los compuestos de fórmula I. En general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen utilizando procedimientos esíándar bien conocidos en la íécnica, por ejemplo, por reacción eníre un compuesto suficientemeníe básico, por ejemplo una alquilamina, con un ácido adecuado, por ejemplo HCl o ácido acéíico, para dar un anión fisiológicameníe acepíable. También es posible obfener la correspondieníe sal de meíal alcalino (íal como sodio, poíasio o liíio) o de meíal alcalinoíérreo (íal como calcio) por íraíamiento de un compuesto de la presente invención que contenga un proíón ácido adecuado, íal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivaleníe de un hidróxido o alcóxido (íal como eíóxido o meíóxido) de meíal alcalino o alcalinoíérreo o una amina orgánica básica adecuada (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de fórmula I puede ser convertido en una sal farmacéuticameníe aceptable o un solvato de la misma, en paríicular, una sal de adición acida fal como clorhidraío, bromohidraío, fosfato, acetaío, fumarafo, maleaío, íaríraío, citraío, metansulfonato o p-toluensulfonaío. Ejemplos específicos de la preseníe invención incluyen los siguieníes compuestos, sus sales farmacéuticameníe acepíables, hidraíos, solvafos, isómeros ópíicos y combinaciones de los mismos: 25 Eníre los ejemplos específicos de la preseníe invención se incluyen los siguieníes compuesíos, sus sales, hidraíos, solvaíos, isómeros ópíicos farmacéuíicameníe acepíables, y combinaciones de los mismos: 7-cl oro-5-(4-p i ridi n-4-i l-pi perazin- 1-il )-2-(4-írif I uoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-{[(piridin-3-ilmeíil)-amino]-meíil}-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-di i ro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-{[(piridin-4-ilmeíil)-am¡no]-meíil}-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(bencilamino-meíil)-7-meíil-2-(4-írifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-(feneíilamino-meíil)-2-(4-frifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-[(3-fenil-propilam¡no)-meíil]-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(indan-2-ilaminomeíil)-7-meíil-2-(4-írifluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 1-{1-[7-meíil- 1-oxo-2- (4-írifluoromeíoxibencil)-2, 3-d ih id ro-1H-isoindol-5-ilmeíil]-piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-benzoimidazoI-2-ona; 7-meíi l-5-[4-(3-f enilpropil )-pi peridi n- 1-il meí il]-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 5-{4-[3-(4- Imidazol- 1-il-fen i l)-propil]-piperid i n- 1-il meí il}-7-meíií-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 3-meíil-8-[1-oxo-2-(4-frifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H- iso¡ndol-5-il]-1-fenil-1,3,8-íriaza-spiro[4,5]decan-4-ona; 5-[4-(3-f en i l-propi l)-pi pe ridi n- 1-i l]-2-(4~írif luoromef oxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[4-(2-meíoxi-eíil)-piperazin-1-il]-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-morfolin-4-il-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[4-(2-oxo-2-pirrol idin- 1-il-eíil)-piperazin- 1-i l]-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yod o-2-(3-f enil-propil )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona ; 2-[3-(3-fluoro-fenil)-propil]-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-meíil-bencil)-2,3-di i ro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(1-meíil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-elil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-[1-(4-fenoxifenil)-eíil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cloro-2-dibenzo[1,4]dioxin-2-ilmeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-buíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fenilsulfanil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimeíilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimeíilamino-propil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-5-(3-pirrolidin-1-il-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[3-(4-meí i l-pi perazin- 1-il )-propil]-2-(4-fenoxi-benc¡ I )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; íerc-buíilésíer de ácido 4-[2-(4-meíilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isondol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; 5-bromo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-7-meíil-2-(4-írifluoromefoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meí i l-5-pi ridi n-3-il-2-(írif luoromef oxi bencil )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meí i l-5-pirid i n-4- il-2- (írif luoromef oxi bencil )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meíil-5-(4-meíilpiperazin-1-il)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meí i l-5-(4-meí i I piperazin- 1-il )-2-(4-f enoxi bencil )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 5-bromo-7-meíil-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-meíil-2-(4-cloro-bencii)-2,3-dihidro-isoindo!-1-ona; 5-(3-dimeíilaminopirollidin-1-il)-7-meíil-2-(4- írifluorometox¡bencil)-2,3-d¡hídroisoindol-1-ona; 5-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-metil-2-(4-fenoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-5-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-7-meíil-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-5-(3-dimetilaminopirollidin-1-il)-7-meíil-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meíil-5-(ocíahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-írifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-7-metil-5-piridin-4-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimefilamino-prop-1-inii)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihi ro-¡soindol-1-ona; 5-(3-dimeíilamino-prop-1-inil)-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(1,2,3,6-pirid¡n-4-¡l)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; bromo-7-meíoxi-2-(4-ípJluoromeíoxibencil)-2,3- dihidroisoindol-1-ona; 7-meíil-5-(1-meíil-1,2,3,6-piridin-4-il)-2-(4-írifluoromeíox¡bencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meíoxi-5-piridin-4-il-2-(4-tpJluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meíoxi-5-p i ridi n-3-i l-2-(4-írif luorometoxi bencil)-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; íerc-buíilésíer de ácido 4-[7-mefoxi-1-oxo-2-(4-írifluorometox¡-bencil)-2 ,3-d ¡hid ro-1H-isoindo!-5-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-carboxílico; 5-cloro-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-7-ípJluoromeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-írif luoromef oxi-bencil)-2,3-d i hidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-piridin-4-il-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-2-(4-f en oxi-bencil)-5-pi rid in-4-il-2,3-di hid ro-iso indol- 1-ona; 7-metil-2-(4-fenoxi-bencil)-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimeíilamino-pi rrol idin- 1-¡l )-7-meíil-2-(4-fenoxi-bencil)-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-benci I )-5-[3-(4-meíil-pi perazin- 1-il )-prop-1 -inil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-piridin-3-il-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(4-dimeíilaminometil-fenil)-7-mefil-2-(4-frifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1- ona; 7-cloro-5-(4-metil-piperizin-1-il)-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-ipfluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl o ro-2-(4-cl oro- bencil )-5 -pirid i n-3-il-2, 3-d i hidro- iso indo 1-1-ona; 7-cl oro-2-(4-cl oro ben ci I )-5-(4-meti l-pi perazin- 1-il )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-(4-piridin-4-i I meti l-pi perazin- 1-il)-2-(4-frif I uoromeíoxi bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meí i l-5-(4-p ¡ridi n-4-i I mef i l-pi perazin- 1 -carbón i I )-2-(4-trifluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-[4-(2-piridin-4-il-eíil)-piperazin-1-il]-2-(4-tpJluoromeíox¡bencil)-2,3-d¡h¡dro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(4-etil-bencil)-7-trifluoromeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-propil]-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti l-5-(4-pirid i n-3-i I meíi I -piperazin- 1-il )-2-(4-írif luoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidroiso¡ndol-1-ona; 5-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-7-meíil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-cloro-ben cil)-7-metil-5-(4-pi ridi n-4-il meti l-piperazin-1 -il)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimetilaminometil-f enil )-7-meí i I -2- (4-trif luorometoxibencil )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 6-cloro-3-oxo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo; 7-meti l-5-[( 1-f eni l-eíi lamino )-meí il]-2-(4-trifl u o rom eíoxi- bencil )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(4-aminometil-fenil)-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(4-morfolin-4-ilmeíil-fenil)-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl oro-5-(3-d i meti lami no-pirro lid i n- 1-il )-2-(4-írif luorometoxibencil )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona; (S )-5-(3-dimetilam ¡no-pirro I id in-1-il)-7-mefil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-d¡meíilamino-pirrolidin-1-il)-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimeíilamino-pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-trif luoromef i l-bencil)-2, 3-d ih id ro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(4-dimetilam¡nomef¡l-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-2-(4-tpJluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(6-amino-pir¡d¡n-3-il)-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-[4-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-d¡h¡dro-isoindol-1-ona; 7-cl oro-5-[4-(2-pi ridi n-4-il-et¡ I )-pi perazin- 1-i l]-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[7-clo ro-2-(4-cl oro-be nci I)- 1-oxo-2, 3-d i hidro- 1H-isoin dol-5-i l] -piridin-3-carbaldehído; 7-meí i l-5-(1-pi rid in-4-il meti 1-1 H-pirazol-4-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-di idro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-in¡l)-2-(4-trif luorometil-bencil)- 2,3-di idro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1-piridin-4-¡lmetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(1-piridin-3-¡lmet¡l-1H-pirazol-4-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1 H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cioro-bencil)-5-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2)3-dih¡dro-isoindol-1-ona; 7-meti l-5-(1 -pirid i n-2-il meti 1-1 H-pirazol-4-i I )-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(1-piridin-4-¡lmetil-1 H-pirazol-4-¡¡)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(metil-pipdin-3-ilmetil-amino)-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl oro-5-(1-isob util- 1 H-pirazol-4-i I )-2-(4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-1 -ona; 7-meti l-5-(meíil-pi rid in-4-ilmeti I -a mi no)-2-(4-triflu oróme toxi-benciI)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(1-piridin-4-ilmetil-piperid¡n-4-¡lmet¡l)-2-(4-frifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-( 1 -pirid in-2-il meti I- 1 H-pirazol-4-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-( 1 -pirid i n-2-i I meti l-pi peridi n-4-í I metil )-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona; 7-metil-5-(1-piridin-3-¡lmet¡l-piperidin-4-ilmeíil)-2-(4-frifiuoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-(1-pir¡din-4-ilmeíil-piperidin-4-ilmeíil)-2-(4- trifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-{4-[7-metil-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-d¡hidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmet¡l}-benzonitrilo; 5-(1 -ciclope nti l-pi peridi n-4-i I meti l)-7-metil-2-(4-trif I u oro metoxi -bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(met¡l-piridin-3-ilmeíil-amino)-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-piridin-3-ilamino)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1-isopropil-p¡peridin-4-ilmeíiI)-7-metil-2-(4-írifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-(1-metil-piperidin-4-ilmeíil)-2-(4-trifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1-eíil-piperidin-4-ilmetil)-7-metil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1-bencil-p?Jrolid¡n-3-ilamino)-7-mefil-2-(4-tr?Jluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-[1-(2-dimeíilamino-eíil)-1H-pirazol-4-il]-7-metil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-eíil-2-(4-írifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; meíiléster de ácido 7-met¡l-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-benc¡l)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5- carboxílico; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindoM-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-benc¡l)-5-(1-piridin-3-ilmeíil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimeíilaminometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-7-metíl-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-5-(3-morfolin-4-ilmefil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-írifluoromefox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dietilaminomeíil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-7-meíil-2-(4-írifluorometoxi-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(3-metilaminometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5,7-dicloro-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-eíil-2-(4-trifluoromefil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-met¡ i-5-( pirid i n-2-i I meíoxi )-2-(4-írif luoromef oxi-benc¡l)-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meíil-2-(4-meíil-bencil)-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-bencil-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fluoro-bencil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona; 2-(4-meíoxi-bencil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-ciclopropilmeti¡-7-meíil-5-p¡ridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[(7-met¡l-1-oxo-5-pir¡din-3-il-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo; 7-cloro-5-etil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cl oro-bencil)-5-( 1 -pirid i n-i I meti I-pí peridi n-4-i I meti I- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-5-(1-pipdin-ilmetil-piperidin-4-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(1-meíil-piperidin-4-ilmeíil)-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-{4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmeíil]-piperidin-1-ilmetil}-benzoniírilo; 7-cloro-2-ciclopropilmefil-5-(1 -pirid i n-4-i I meti l-pi peridi n-4-ilmetil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[4-(7-cloro-2-ciclopropilmeíil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il m eíil )-p i pe rid i n- 1-i I meí i I] -benzonitrilo; 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(5-cloro-2-fluoro-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-dimetilamino-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-etil-bencil)-7-metil-5-p¡r¡din-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(3-fenilprop-2-inil)-5-(1 -pirid ¡n-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 5-fluoro-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-{4-[7-meíil-1-oxo-2-(4-trifluoromeloxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmeíil]-piperaz¡n-1-ilmetil}-nicoíinonitrilo; 6-{4-[7-met¡ 1-1 -oxo-2-(4-trif luoromef oxi-benci i )-2, 3-d i hidro- 1 H-isoindol-5-ilmeíil]-piperazin-1-ilmeíil}-nicoíinoniírilo; 7-yodo-5-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(4-p i ridi n-2-i l-pi perazin- 1 -ilmetil )-2- (4-trif I u oro me toxi -bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-{4- [7-cloro- 1-oxo-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d i hidro- 1 H-isoindol-5-ilmet¡l]-piperazin-1-ilmeíil}-nicoíinoniírilo; 6-{4-[7-cloro-1 -oxo-2- (4-trif luoromef oxi-benci I )-2, 3-d i hidro- 1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperazin-1-¡lmetil}-nicotinonitr¡lo; 7-cl oro-5-metoxi-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona; 2-(3-f luoro-bencil )-7-meíil-5-pi rid in-3-iI-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona; 2-(2-fluoro-bencil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-difl uorometoxi-ben cil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2, 3-d ¡hidro-isoindol-1-ona; 2-(4-isopropil-bencil)-7-met¡l-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il meti I] -piperi din- 1-il meti l}-benzo nitrilo; 4-{4-[7-cl oro- 1-oxo-2- (4-trif I uorometoxi-benci I )-2,3-dih idro- 1H-isoindol-5-ilmetil]-piperazin-1-metil}-nicot¡ no nitrilo; 7-cloro-2-(3-fenilpropil)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cl o ro-5-(pip'd i n -2-il meí oxi )-2- (4-trif I uoro metoxi- bencil )-2, 3-dihidro-isoindo!-1-ona; 4-{4-[7-cloro-2-(4-dif I uorometoxi-benci I)- 1-oxo-2, 3-d i hid ro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmeíil}-benzonitrilo; 7-cloro-2-(4-difluorometoxi-benciI)-5-(1-piridin-ilmefil-piperidin- 4-ilmeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fluoro-3-meíil-bencil)-7-meíil-5-piridin-3-¡l-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-cloro-2-meíil-bencil)-7-meíil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-bencil-5-bromo-7-mefil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(4-eíil-bencil)-7-meíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(3-fluoro-bencil)-7-meíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(2-fluoro-bencil)-7-meíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(4-difluoromeíoxi-bencil)-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(4-isopropil-bencil)-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(4-fluoro-3-metil-bencil)-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; y 7-meíil-5-[3-(1-meíil-piperidin-4-il)-propil]-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. Composición Farmacéutica Los compuesíos de la presenfe invención pueden formularse en una composición farmacéuíica convencional que comprenda un compuesío de fórmula I o una sal farmacéuticameníe acepfable o solvato del mismo asociado con un portador o excipiente farmacéuticameníe aceptable. Los portadores farmacéuticamenfe aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen, sin limitaciones, polvos, tableías, granulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Un portador sólido puede consistir de una o más sustancias, que pueden actuar a su vez como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes de desintegración para tabletas. Un portador sólido puede también ser un material encapsulante. En las formulaciones en polvo, el portador consiste de un sólido finamente dividido, que es una mezcla con el compuesto de la invención o el componente acíivo finameníe dividido. En las íabletas, el componente activo se mezcla con el portador que presenta las propiedades de unión necesarias y se compacta en la forma y tamaño deseados. Para la preparación de las composiciones en supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo en la misma mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados incluyen, sin limiíaciones, carbonato de magnesio, estearaío de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanío, metilcelulosa, carboximetilceiulosa de sodio, cera de bajo punfo de fusión, manteca de cacao y similares. El término composición también pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente acíivo (con o sin otros portadores) se encuentra rodeado por un portador con el cual se encueníra así asociado. Análogameníe, se incluyen las formulaciones de obleas. Las íabletas, polvos, obleas y cápsulas pueden emplearse como formas sólidas de dosificación adecuadas para su adminisíración oral. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, soluciones de los compuestos activos en agua estéril o en solución acuosa de propilenglicol pueden constiíuir preparaciones líquidas adecuadas para su administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden formularse en solución con una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para adminisfración oral pueden preparase por disolución del componente activo en agua y agregado de coloraníes adecuados, ageníes saborizaníes, esíabilizadores y ageníes espesaníes según necesidad. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden obíenerse por dispersión del componeníe acíivo finameníe dividido en agua junto con un maíerial viscoso íal como gomas sinféíicas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Ejemplos de composiciones destinadas para uso oral pueden contener uno o más agentes colorantes, edulcoraníes, saborizaníes y/o conservaníes. Según el modo de adminisíración, la composición farmacéuíica puede incluir entre aproximadamente 0,05% p/p (porcentaje en peso) y aproximadamente 99% p/p, más particularmeníe, eníre aproximadameníe 0.10% p/p y aproximadameníe 50% p/p, del compuesío de la invención, donde todos los porcentajes en peso se basan en el peso toíal de la composición. El especialisía en la técnica podrá determinar la cantidad eficaz para uso terapéuíico para la prácíica de la preseníe invención usando los criíerios conocidos incluyendo la edad, el peso y la respuesía individual de cada pacieníe y podrá iníerpreíarla en el coníexío de la enfermedad que esíá siendo íraíada o prevenida. Uso Medicinal Se ha descubierío que los compuesíos de la presenfe invención presenían actividad como productos farmacéuticos, en particular, como moduladores del receptor metabotrópico de glutamaío. Más particularmente, los compuestos de la preseníe invención presenían aclividad como poíenciadores del recepíor mGluR2 y son de utilidad en terapia, en paríicular, para el íraíamienío de írasíornos neurológicos y psiquiáíricos asociados con la disfunción de gluíamaío en un animal. Mas específicameníe, los írasfornos neurológicos y psiquiáíricos incluyen, sin limiíaciones, írasíornos íales como déficií cerebral posíerior a una cirugía e injerío de derivación [bypass] cardíaca, accideníe cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia perinaíal, paro cardíaco, daño neuronal por hipoglucemia, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), mal de Alzheimer, corea de Hunfingíon, esclerosis laíeral amioírófica, daño ocular, relinopatía, trasíornos cognilivos, mal de Parkinson idiopáfioco e inducido por drogas, espasmos musculares y írasíornos asociados con espasíicidad muscular incluyendo íemblores, epilepsia, convulsiones, déficifs cerebrales secundarios a un prolongado esíado epilépíico, migraña (incluyendo cefalea por migraña), inconíinencia urinaria, íolerancia a sustancias, detoxificación de susíancias (incluyendo susíancias como opiáceos, nicoíina, producios derivados del íabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trasíorno de ansiedad generalizada, írasforno de pánico, fobia social, írasíorno obsesivo-compulsivo y írasíorno de esírés posíraumáfico (PTSD)), írastornos del esfado de ánimo (incluyendo depresión, manía, írastornos bipolares), írasíornos del riímo circadiano (incluyendo frasíornos por viajes prolongados [jet lag] y o por írabajos en íurnos roíaíorios [shift work]), neuralgia írigeminal, pérdidas de audición, íinniíus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo esfados de dolor agudos y crónicos, dolor severo, dolor iníraíable, dolor neuropáíico, dolor inflamaíorio y dolor posíraumáfico), disquinesia íardía, írasíornos del sueño (incluyendo narcolepsia), írasíorno de hiperacíividad con déficií de aíención y írasíorno del comporíamienío. Así, la invención proporciona el uso de cualquiera de los compueslos de acuerdo con la fórmula I o la sal farmacéuíicameníe acepíable o solvato de los mismos, para la producción de un medicamento para el traíamienío de cualquiera de las afecciones mencionadas previameníe. Además, la invención proporciona un méíodo para el íratamiento de un sujeto que sufra cualquiera de las afecciones mencionadas previamente, según el cual se administra una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo a la fórmula I o de una sal farmacéuíicameníe acepíable o solvafo del mismo a un pacieníe que necesiía el tratamíenío. La invención íambién proporciona un compuesfo de fórmula I o sal farmacéuficamente aceptable o solvato del mismo, como se definió previamente para su uso en terapia. En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "íerapia" íambién incluye "profilaxis" a menos que haya específicas indicaciones de lo conírario. Los términos "terapéuíico" y "ferapéuticameníe" debes interpreíarse en consecuencia. El íérmino "terapia" dentro del contexfo de la presente invención incluye además la adminisíración de una canfidad eficaz de un compuesío de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad preexisteníe, agudo o crónico o una condición recurreníe. Esfa definición íambién incluye íerapias profilácíicas para la prevención de afecciones recurrentes y terapia coníinuada para írasíornos crónicos. En su uso para íerapias en animales de sangre calieníe como el humano, los compuesíos de la preseníe invención pueden adminisírarse bajo la forma de una composición farmacéuíica convencional por cualquier vía incluyendo vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperiíoneal, iníraíorácica, iníravenosa, epidural, iníraíecal, iníracerebroveníricularl y por inyección en las articulaciones. En realizaciones preferidas de la invención, la ruta de administración es oral, iníravenosa o iníramuscular. La dosificación dependerá de la vía de adminisíración, de la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico a cargo, quien determina el régimen individual y nivel de dosificación para cada paciente particular. Como se mencionó previamente, los compuesíos descriíos en la preseníe pueden proporcionarse o suminisírarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en una íableía, pasíílla, cápsula dura y blanda, solución acuosa, solución oleosa, emulsión y suspensión. Alternativameníe, los compuesíos pueden formularse para la administración tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, gel, aerosol o solución acuosa, solución oleosa, emulsión o suspensión. Los compuestos descritos en la presente íambién pueden ser provistos en una forma adecuada para administración nasal, por ejemplo, como un aerosol nasal, gotas nasales o polvo seco. Los compuesíos pueden administrarse por la vagina o recto en la forma de un supositorio. Los compuestos descritos en la preseníe íambién pueden adminisírarse por vía pareníal, por ejemplo, por inyección o infusión iníravenosa, inlravesicular, subcuíánea o iníramuscular. Los compuestos pueden además administrarse por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido). La administración de los compuestos también puede ser íransdérmica o sublingual. Además de su uso en medicina íerapéuíica, los compueslos de fórmula I o sales del mismo son de utilidad como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vitro y in vivo para la evaluación de efeclos de la actividad relacionada con los inhibidores del mGluR en animales de laboratorio como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuficos. Los animales incluyen, por ejemplo, gaíos, perros, conejos, monos, raías y raíones. Procesos de Preparación Los compuesíos de la presente invención pueden prepararse por diversos procesos de síntesis. La selección de un proceso particular para preparar un compuesto dado se encuentra dentro de la competencia de los expertos en la íécnica. La elección de caraclerísíicas esírucíurales y/o susíiíuyeníes paríiculares puede eníonces influenciar la selección de un proceso con respecío a oíro.
Deníro de esíos lineamienfos generales, los siguieníes procesos pueden emplearse para preparar ejemplos de subjuníos de compuesíos de la presenfe invención. A menos que se indique lo conírario, las variables descritas en los siguientes esquemas y procesos tienen las mismas definiciones que aquellas dadas previamente para la fórmula I. En un proceso, por ejemplo, un compuesto de fórmula la: se cicla en presencia de una amina de fórmula R1(CR8CR9)nNH2 para obtener un compuesío de fórmula Ib: Después, un compuesto de fórmula Ib se acopla de forma cruzada con un reactivo adecuado que contenga R5 para obíener un compuesío de acuerdo a la fórmula le: En una modalidad del proceso, se siníeíizan 7-meíil isoindolonas-5-susfituidas íal como se muesíra en el esquema 1 más adelante. Se convierte la 4-bromo-2,6-dimetilanilina en el niírilo correspondieníe bajo condiciones de reacción de Sandmeyer. El nitrilo se hidroliza luego en el ácido según una modalidad por pasos. La amida puede obtenerse por hidrólisis básica. La amida es eníonces diazoíada e hidrolizada con ácido niírososulfúrico para obíener el ácido benzoico, que es luego proíegido como un mefilésíer usando condiciones eslándar. El grupo meíilo bencílico se monobroma con N-bromosuccinimida empleando peróxido de benzoilo como radical iniciador. El iníermediario resulíaníe se cicla para dar isoindolona con la amina apropiada en presencia de una base íal como carbonaío de poíasio. Finalmeníe, se iníroduce el sustituyeníe R5 en el C5 de la isoindolona usando condiciones y reacíivos íípicos de las reacciones de acoplamienío cruzado de Buchwaid, Suzuki o Stille. Esquema 1 de Reacción (a) NaCN, CuCN, HCl; (b) NaOH; (c) ácido nitrososulfúrico; (d) Me! K2CO3; (e) NBS, (PhCO2)2; (f) R1CH2NH2, K2CO3; (g) R5H, BINAP, PdCI2(dppf), NaOíBu OR R5B(OH)2, PdCI2(dppf), K2CO3 OR R5SnBu3, Pd(PPh3)4 En oíra modalidad del proceso, se siníetizan 7-cloro isoindolonas-5-sustiíuidas tal como se muestra en el esquema 2 más adelante. Se clora el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en posición orto respecío al ácido usando /V-clorosuccinimida y un caíalizador de paladio. De manera similar a la descriía aníeriormeníe (Esquema de reacción 1), el ácido es luego esíerificado, bromado y ciclado para obíener el iníermediario isoindolona. El susíiíuyeníe R5 se iníroduce de manera similar a lo descriío. Esquema de Reacción 2 (a) NCS, Pd(OAc)2; (b) Mel, K2C03; (c) NBS, (PhC02)2; (d) R1CH2NH2, K2C03; (e) R5H, BINAP, PdCI2(dppf), NaOtBu OR R5B(OH)2, PdCI2(dppf), K2C03 OR R5SnBu3, Pd(PPh3)4 En aún ofra modalidad del proceso, las isoindolonas susíiíuidas con una amida en C5 pueden prepararse como se muesíra en el esquema 3 más adelaníe. Así, se convieríe una bromoisoindolona-5-sustituida apropiada en el nitrilo correspondiente usando cianuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio. El nitrilo es luego hidrolizado bajo condiciones básicas para proporcionar el ácido benzoico, que luego se acopla con diversas aminas usando metodologías bien conocidas en la íécnica para obtener los compuestos finales. Esquema de Reacción 3 (a) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4; (b) NaOH, (c) RR'NH, EDCI En aún otra modalidad, el proceso descrito previamente puede adaptarse para la preparación de aminopropargilo y aminoalquilisoindolonas. Así, se someten primeramente 5-bromoisoindolonas adecuadas a condiciones de acoplamienío de Sonogashira con diversas propargilaminas íal como se muestra en el esquema 4. El alquino resultaníe puede luego hidrogenarse usando metodologías de rutina para proporcionar el producto aminoalquil-sustituido. En el esquema 4, R y R' corresponden a los susfifuyeníes definidos en la preseníe para R10 y R11. Esquema 4 de Reacción (a) RR'NCH2CCH, Cul, Pd(PPh3)4, EtjN; (b) H2, Pd(C) Oíro proceso de acuerdo a la preseníe invención adapta algunas de las meíodologías de sínfesis precedeníes para la preparación de compuesíos que contienen sustiíuyeníes N-propargilicos. Así, un compuesto de fórmula la: se cicla en presencia de propargilamina en un compuesto de fórmula Id: El acoplamiento de un compuesto de fórmula Id con un reactivo que contiene R1 proporciona un compuesto de fórmula le: Preferentemeníe, R1 es un grupo arilo. Después, se acopla de forma cruzada un compuesto de fórmula le con un reactivo que contiene R5, de manera de obíener un compuesío de acuerdo a la fórmula lf: Una modalidad del proceso se muesíra en el esquema de racción 5 más adelaníe. El alquino íerminal se acopla con diversos grupo arilos usando condiciones esíándar de la reacción de acoplamienío de Sonogashira. Finalmeníe, se iníroduce el susíiíuyeníe R5 en C5 usando condiciones lípicas de las reacciones de acoplamienío cruzado de Buchwaid, Suzuki o Stille, tal como se muestra en el esquema de racción 5. Esquema de Reacción 5 (a) propargilamina, K2CO3; (b) Arl, Cul, Pd(PPh3)4, Eí3N; (c) R5H, BINAP, PdCI2(dppf), NaOtBu OR R5 B(OH)2, PdCi2(dppf), K2CO3 OR R5SnBu3> Pd(PPh3)4 Otro proceso de la invención contempla la preparación de compuestos de fórmula I que no se encuentran sustiíuidos en el anillo aromáíico de la isoindolona. El subconjunto de compuestos se preparan fácilmente como se muestra en el esquema 6. Así, se reduce la ftalimida, por ejemplo con estaño bajo condiciones acidas, para obíener isoindolinona. El iníermediario se alquila con diversos elecírófilos bajo condiciones básicas para obíener los producios finales deseados. En el esquema 6, X puede ser cualquier grupo salieníe adecuado íal como, por ejemplo, un áíomo de halógeno, como bromo e iodo y íosilaío.
Esquema de Reacción 6 (a)Sn, HCl, AcOH: (b) R (CR8R9)nX, Cs2C03, 18-corona-6 Diversas variaciones de los procesos precedeníes y descripciones de los mismos aparecen a íravés de los ejemplos que se describen a coníinuación. Los experíos en la íécnica apreciarán que los compuesíos de la preseníe invención pueden prepararse siguiendo o adapfando uno o más de los procesos descriíos en la preseníe. La invención se ilusíra adicionalmeníe a íravés de los siguieníes ejemplos, que consíiíuyen diversas elaboraciones de las realizaciones de la invención. Los ejemplos no preíenden limiíar el alcance de la invención ni deben considerarse como limifaciones de la misma. Resulta claro que la invención puede llevarse a cabo de maneras difereníes a las descriías en la preseníe. Es posible efecfuar numerosas modificaciones y variaciones de la preseníe invención en visía de las descripciones provisfas en la preseníe y por ello se encuenfran deníro del alcance de la invención. Métodos Generales Todos los maferiales iniciales se encueníran disponibles comerciaimeníe o se obíienen según se describe en la liíeraíura. Los especíros de "? y ^^C RMN se regisíraron con cualquiera de los espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 que funcionan a 300, 400 y 400 MHz para 1 H RMN, respectivameníe, usando TMS o la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterado como solvente a menos que se indique de otra manera. Todos los desplazamientos químicos informados son en ppm en la escala delía, y el desdoblamienío fino de las señales según aparecen en los regisíros (s: singuleíe, br s: singulete general, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete, m: mulfiplete). Los daíos analííícos en línea de las separaciones por cromatografía líquida seguidos de detecciones de los espectros de masa, se registraron con un equipo de EMCL Waters que consisíe de un equipo Alliance 2795 (LC) y un espectrómeíro de masa de cuadripolo único ZQ. El espectrómeíro de masa se equipó con una fuente de iones por electroatomización que funcionaba en modalidad de ion positivo y/o negativo. El voltaje de atomización iónica era de ±3 kV y el espectrómeíro de masa barrió eníre m/z 100-700 a un íiempo de barrido de 0,8 s. A la columna, X-Terra MS, Waíers, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 mm, se aplicó un gradieníe lineal de 5% a 100% de aceíoniírilo en aceíaío de amonio 10 mM (ac.) o en TFA 0.1% (ac). La cromafografía de fase inversa preparafiva se corrió en un equipo de CLAR auíopreparaíiva Gilson con un deíecíor de arreglo de diodos usando una columna XTerra MS C8, 19x300 mm, 7 mm. La purificación por cromaíoírón se llevó a cabo en láminas giraíorias recubierías con gel de sílice / yeso (Merck, 60 PF-254 con sulfaío de calcio), con una capa de recubrimienío de 1, 2 ó 4 mm usando un cromaíotrón TC Research 7924T.
La purificación de los producios fambién se realizó usando columnas de exíracción Chem Elut (Varian, No. caí. 1219-8002), columnas SPE Mega BE-SI (Link Eluí Sillca) (Varian, No. cat. 12256018; 12256026; 12256034) o por cromatografía insíaníánea en columnas de vidrio rellenas de sílice. El caleníamiento por microondas se llevó a cabo en un microondas Smiíh Syníhesizer en modo individual que proporcionaba una irradiación coníinua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia). Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar usando los ensayos estándar para la actividad funcional. Los ejemplos de ensayos para el recepfor de glutamaío son bien conocidos en la íécnica, como se describe, por ejemplo, en Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabe eí al., 1992, Neuron, 8: 169; Miller eí al., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs, eí al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151. La meíodología descriía en las publicaciones se incorpora en la preseníe a modo de referencia. Convenieníemeníe, los compuesíos de la invención se pueden esíudiar medianíe un ensayo que deíermine la movilización de calcio intracelular, [Ca2+]¡ en células que expresan al mGluR2. Se empleó el análisis con un lector de placas para detecíar imágenes fluorométricas (por sus siglas en inglés FLIPR) con el fin de detecfar activadores alostéricos del mGluR2 mediante movilización de calcio. Se usó una línea de células de clonación HEK 293 que expresa una consírucción quimérica mGluR2/CaR que comprende a los dominios exíracelular y íransmembrana del mGluR2 humano y el dominio iníracelular del recepíor de calcio humano, fusionado a la proíeína quimérica promiscua Gaq¡5. La acíivación de esía construcción por activadores alostéricos o agonistas dio como resultado la esíimulación de la vía PLC y la posíerior movilización de Ca2+ iníracelular que se midió medianíe análisis FLIPR. Aproximadameníe 24 horas aníes del análisis, las células fueron íraíadas con íripsina y plaqueadas en DMEM a razón de 100.000 células/cavidad en placas con revesíimienfo negro, de fondo claro, de 96 cavidades, recubierías con colágeno I. Las placas se incubaron bajo CO2 5% a 37°C duraníe la noche. Las células se cargaron con fluo-3-aceíoximetiléster 6 µM (Molecular Probes, Eugene Oregon) durante 60 minuíos a íemperaíura ambieníe. Todos los ensayos se llevaron a cabo en una solución amoríiguadora que coníenía NaCI 126 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1 mM, Hepes 20 mM, DCG-IV 0,06"µM (un agonisía selecfivo del mGluR, Grupo II), suplemeníado con D-glucosa 1,0 mg/ml y la fracción IV de BSA 1,0 mg/ml (pH 7.4). Los experlmenfos de FLIPR se realizaron usando un disposiíivo con láser de 0,8 W y una velocidad de obíurador de una cámara CCD de 0,4 segundos. El fluo-3 exíracelular se eliminó medianíe lavado y las células se maníuvieron en 160 µl de solución amoríiguadora y se colocaron en el equipo de FLIPR. Se agregó compuesío de prueba (0.01 µM a 30 µM, por duplicado) después de registrar lecturas de base duraníe 10 segundos en el FLIPR. A coníinuación se registraron señales fluorescentes durante otros 75 segundos en cuyo momento se efecíuó una segunda adición de DCG-IV (0.2 µM) y se registraron las señales fluorescentes durante oíros 65 segundos. Las señales fluoresceníes se midieron como la alfura pico de la respuesía deníro del período con la muesíra. Los datos se analizaron usando Assay Explorer, y se calcularon los valores de EC50 y Emáx (relativos al efecío máximo de DCG-IV) usando una ecuación logísfica de cuaíro parámefros. Se uíilizó un ensayo de unión a [35S]-GTP?S para evaluar funcionalmeníe la acíivación del recepíor mGluR2. La acíividad del acíivador alosíérico de los compuesíos para el recepíor mGIuR2 humano se midió usando un ensayo de unión a [35S]-GTP?S con membranas preparadas a paríir de células CHO que expresan de forma esíable al mGluR2 humano. El ensayo se basa en el principio que los agonisías se unen a los recepíores acoplados a la proíeína G para esíimular el iníercambio de GDP-GTP en la proíeína G. Dado que [35S]-GTP?S es un análogo no hidrolizable de GTP, se puede usar para proporcionar un índice del intercambio de GDP-GTP y, por consiguiente, de la acíivación del recepíor. Por lo íanío, el ensayo de unión a GTPyS proporciona una medida cuaníiíaíiva de la activación del receptor. Se prepararon membranas a paríir de células CHO fransfecíadas de forma esíable con el mGluR2 humano. Las membranas (30 µg de proíeína) se incubaron con el compuesío de prueba (3 nM a 300 µM) duraníe 15 minuíos a íemperafura ambieníe aníes de la adición de glufamato 1 µM y luego se incubaron durante 30 min a 30 °C en 500 µl de solución amortiguadora de ensayo (HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM), que contenía GDP 30 µM y [35S]-GTP?S 0.1 nM (1250 Ci/mmol). Las reacciones se efectuaron por triplicado a un volumen de 2 ml en placas de polipropileno de 96 cavidades. Las reacciones se íerminaron por filfración bajo vacío usando un cosechador de microplacas de 96 cavidades Packard y Unifilter-96, filtro GF/B. Las placas con filtro se lavaron 4x con 1 ,5 mi de solución amortiguadora de lavado helado (solución amortiguadora de fosfato de sodio 1 0 mM, pH 7.4). Las placas con filtro se secaron y se agregaron 35 µl de líquido de centelleo (Microscint 20) a cada cavidad. La caníidad de radioacíividad unida se deíerminó efecíuando un recuenío de placas con un equipo TopCouní Packard. Los dafos fueron analizados usando GraphPad Prism, y se calcularon los valores de EC50 y Emáx (con relación al efeclo máximo de gluíamato) usando regresión no lineal. En general, los compuestos de la presente invención fueron acfivos en los ensayos descritos en la presente a concenfraciones (o con valores de EC50) menores que 10 µM. Preparación de Intermediarios para los Ejemplos Ejemplo 1 : 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo Se ag iíó 5-fl uoro-2-yodotolueno (3 g , 1 2.7 mmol) en DMF (40 ml) bajo argón y se agregaron Zn(CN)2 (1.94 g, 16.5 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.47 g, 1.27 mmol). La reacción se agiíó a 80°C durante 1.5 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido color amarillo (2.90 g), confirmado por GC EM. Ejemplo 2: 4-bromo-2,6-dimeíilbenzoniírilo Se suspendió 4-bromo-2,6-dimeíilfenilamina (10 g, 500 mmol) en HCi concenírado (10 mi) y hielo picado (41 g) y se enfrió a 0°C. Se agregó NaNO2 (3.52 g, 51 mmol) en agua (10 ml), maníeniendo una íemperaíura de 0°C y la reacción se agiíó duranfe 30 minufos. Una solución de cianuro de cobre (5.60 g, 62.5 mmol) en agua (25 ml) y cianuro de sodio (7.79 g, 159 mmol) en agua (12 ml) se enfrió a 0°C en un recipieníe separado. La mezcla en HCl concenírado se neuíralizó con carbonato de sodio y la mezcla de sal de diazonio resultaníe se agregó a la solución de cianuro de cobre y cianuro de sodio junio con tolueno (100 ml) bajo agitación vigorosa, manteniendo una temperatura de 0°C durante 1 hora, y luego se agitó a temperaíura ambieníe duranfe 4 horas. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y luego se enfrió a temperatura ambiente.
La reacción se dividió entre agua y tolueno y las fases orgánicas se combinaron, se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (20% EtOAc/Hexanos) para dar un sólido color marrón (8.10 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 2H), 2.53 (s, 6H). De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 5: ácido 4-fluoro-2-meíilbenzoico Se agiíaron 4-fluoro-2-meíilbenzoniírilo (2.9g), NaOH 5N (50 ml), y MeOH (50 ml) a 100°C duraníe 18 horas. El soiveníe se eliminó bajo presión reducida y el producío se lavó con CH2CI2 y se acidificó hasta pH 1. La reacción se dividió entre acetaío de eíilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro- para dar un sólido blanco (1.6 g). 1H RMN (300 MHz, CDCIg): d 8.07-8.14 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 2.73 (s amplio, 3H). Ejemplo 6: ácido 4-bromo-2,6-dimeíilbenzoico Se agitó 4-bromo-2,6-dimetilbenzoniírilo (4.0 g, 19 mmol) en MeOH (100ml) y NaOH 5N (100 mi) a 100°C duraníe 12 horas. La reacción se enfrió hasía femperaíura ambieníe y se dividió eníre CH2CI2 y agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solveníe se eliminó bajo presión reducida y el producío resulíanfe se agifó en H2P03 (20 ml) duraníe 6 horas a 150 °C. La mezcla de reacción se basificó con KOH 6M, se filíró y luego se acidificó con HCl 12M. La reacción se dividió eníre CH2CI2- y agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solveníe se eliminó bajo presión reducida para dar el producío (2,81 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.22 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.36 (s, 6H). Ejemplo 7: ácido 4-bromo-2-cloro-6-meíil-benzoico Se enfrió agua (5 ml) en un baño de hielo y se agregó ácido nitrososulfúrico por goíeo. Se agregó una suspensión de 4-bromo-'2,6-dimeíil-benzamida (1.30g, 5.23 mmol) en dicloromeíano (10ml). La fase orgánica se secó sobre sulfaío de magnesio y se concenfró. Se recogió en aceíato de etilo y se extrajo tres veces con bicarbonato de sodio saturado. Los extractos acuosos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico 6M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filíró y se conceníró para dar el compuesío del íítulo como un sólido incoloro (1.14g , 88%). 1H RMN CDCI3: d 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
Ejemplo 8: ácido 4-bromo-2-metoxi-6-mefilbenzoico Se agregó 4-bromo-2-metoxi-6-mefilbenzamida (2.0g, 8.2 mmol), disuelía en CH2CI2, por goíeo a ácido nitrosilsuif úrico (14.0 ml) en agua (6.0 ml) a 0°C y se agiíó duraníe 2 horas. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo y se exírajo con CH2CI2, y el solveníe se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido color rosado claro (1.93 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). Los siguienfes compuesíos se prepararon de manera similar: Ejemplo 10: meíiléster de ácido 4-fluoro-2-meíil-benzoico Se disolvió ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (1,6g, 10,3 mmol) en CH2CI2 (20 ml) y DMF (1 gofa) y se agitó mientras se agregaba cloruro de oxalilo (10.3 ml, 20.8 mmol). La reacción se agifó duranfe 15 minutos antes deliminar el solvente bajo presión reducida. El producto se disolvió en CH2CI2 anhidro y MeOH (5ml) y se agifó durante otros 15 minutos. El solveníe se eliminó bajo presión reducida y se purificó por cromaíografía en columna sobre sílice (2% EtOAc/Hexanos) para dar un aceite incoloro (1,33 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.95 (d, 1H), 6.96 (d, 1H)5 6.75-6.77 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 2.62 (d, 3H). Los siguientes producios se prepararon de manera similar: Ejemplo 12: metilésfer de ácido 4-bromo-2,6-dimetilbenzoico A una solución en agiíación de ácido 4-bromo-2,6-dimetilbenzoico (2,81 g, 12,3 mmol) en DMF (30 ml) se agregó iodomeíano (2,30 mL, 36,9 mmol) y carbonato de potasio (5,09 g, 36,9 mmol) y la reacción se agiíó a íemperafura ambienfe duranfe 1,5 horas. La mezcla de reacción se dividió enfre agua y acetafo de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite color ámbar (3,06g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.22 (S, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo 14: metiléster de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoico Se disolvió ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoico (1.1 Og, 4.41mmol) en acetato de etilo (15 ml). Una solución de diazometano en dietiléter se agregó hasta que persistiera el color amarillo. Después de quince minutos la reacción se neutralizó con ácido acético. Después de una hora, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo (1.31g, 113%). 1H RMN CDCI3: 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 15: sal bromhidrato de 4-bromo-2-cloro-6-meíilfenilamina Se disolvió 2-cloro-6-metil-fenilamina (5.00 g, 35.3 mmol) en meíanol (15 mi) y se agregó ácido acéíico (5ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó una solución de bromo (1,8ml) en ácido acéfico (15ml) por goteo. Una vez completa la adición se agregó MeOH (5ml) para disolver el sólido precipitado. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se triíuró con hexanos para dar el compuesfo del tífulo como un sólido blancuzco (10.49 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, MeOD): d 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo 16: 4-bromo-2-metoxi-6-mefilfenilamina Se agitó 2-metoxi-6-meíilfenilamina (10 g, 72.9 mmol) en metanol (30 ml) y ácido acético (10 ml) a 0°C. Se disolvió bromo (3.73 ml, 72.9 mmol) en ácido acético (15 ml) y se agregó por goteo a la reacción. La reacción se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultaníe se basificó con NaOH 1N y se dividió con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/Hexanos) para dar un sólido color marrón rojizo (6.86 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
Ejemplo 17: 4-bromo-2-metoxi-6-meíilbenzamida Se agitó 4-bromo-2-metoxi-6-meíilbenzonitrilo (7.3 g, 32.4 mmol) en MeOH (100ml) y NaOH 5N (100 ml) a 100°C duraníe 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperaíura ambiente y el metanol se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto (7.13 g, 90%). JH RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.83 (s amplio, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Ejemplo 18: 4-bromo-2,6-dimetil-benzamida Se disolvió 4-bromo-2-cloro-6-metil-benzonitrilo (1.65 g, 7.16 mmol) en metanol (20 ml) y se agregó NaOH 6M (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de enfriar, la reacción se dividió entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La triíuración con 10% EíOAc/Hexanos dio el compuesto del tííulo como un sólido color ladrillo (1.35 g, 76%). 1H RMN CDCI3: d 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.33 (s amplio, 1H), 5.90 (s amplio, 1H), 2.37 (s, 3H).
Ejemplo 19: metiléster de ácido 2-bromometil-4-meíoxibenzoico Se agiíó meíilésfer de ácido 4-fluoro-2-meiil-benzoico (600 mg, 3.6 mmol), N-bromosuccinimida (635 mg, 3.6 mmol) y peróxido de benzoilo (43 mg, 1.79 mmol) en CCi4 (15 ml) a 90°C duraníe 3 horas. La reacción se enfrió hasía íemperaíura ambieníe, se filtró , se lavó con CCI y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 8.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Los siguieníes compuestos se prepararon de manera similar: A una solución de 3-hídroxipipdina (2.1 g , 0.02 mmol) en NMP (20 ml) se agregaron carbonaío de cesio (7.2 g, 0.02 mmol), 4-bromobenzoniírilo (2.0g, 0.01 mmol), 2,2,6,6-íeírameíil-3,5- hepíanediona (0.23 ml, 0.001 mmol) y cloruro de cobre (0.54 g, 0.005 mmol) a íemperaíura ambieníe. La suspensión se agiíó a 120°C durante 6.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se diluyó con EíOAc (75 ml). La suspensión se filíró y el filírado se lavó con H2O (4x100 ml). Los lavados acuosos combinados se exírajeron una vez con EíOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concenír? bajo presión reducida. El producío se purificó por cromaíografía en columna (10-20 % aceíona en hexanos ) para dar el compuesío del íííulo como un aceiíe anaranjado (1.53 g, 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.45-8.60 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.07 (d, 2H). Los siguieníes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo K4: clorhidraío de 4-(Piridin-3-iloxi)bencilamina A una suspensión de LiAIH4 (0.46 g, 11.6 mmol) en THF (24 ml) a 0°C, se agregó una solución de 4-(piridin-3-iloxi)benzoniírilo en THF (13 ml) por goíeo. La suspensión se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 2 horas. La reacción se enfrió hasía 0°C y se agregó Na2SO4. 10H2O en porciones hasía que se deíuviera la formación de espuma. La suspensión se calentó a 60°C durante 1.0 minutos, se enfrió a temperaíura ambieníe y se filíró a fravés de Celiíe. El filtrado se enfrió hasta 0°C y se agregó HCl 1M en Et2O. La solución íurbia se conceníró bajo presión reducida para dar el compuesto del tííulo como un sólido anaranjado (2,32 g, cuanfitaíivo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H)3 8.03-8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.02 (s, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Méíodo 1 Eíapa 1: Reducción de fíalimida Ejemplo 24: 2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una suspensión de fíalimida (14.7 g, 100.0 mmol) en AcOH (150' ml) se agregó Sn° (29.7 g, 250.0 mmol) y HCl concenírado (70 ml). La mezcla se caieníó a reflujo duraníe dos horas. La mezcla calieníe se filíró y se conceníró. Ei residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó cuatro veces con HCl 1M, hasta no observarse más precipitado al agregarse NaHCO3 saíurado a la fase orgánica. La fase orgánica se lavó una vez con NaHCO#3 saíurado, se secó sobre MgSO4, se filíró y se conceníró para dar el compuesío del fííulo como un sólido color amarillo pálido (7.00g, 53%). 1H RMN (300MHz, CDCI3): dd.08 (d de d, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,50 (s, 2H). Ejemplo 25: 5-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se suspendió meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomefil-benzoico (3.70g) en NH3 2M en MeOH (36ml) y hidróxido de amonio concenírado (12ml) duraníe 18 horas. El producío sólido se filíró para dar el compuesío del título como un sólido incoloro (2.30 g, 90%). 1H RMN (300MHz, CDCI3): d 7.68 (m, 3H), 4.44 (s, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 26: 5-meíoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agiíaron meíilésíer de ácido 2-bromomeíil-4-meíox¡-benzoico, amoníaco en MeOH 2% (4 ml) y NH4OH (1.5 ml) duraníe 18 horas a íemperaíura ambieníe. La reacción se dividió eníre CH2CI2 y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solveníe se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido blanco (151 mg). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.80 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Ejemplo 27: 2-Prop-2-inil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (250.0 mg, 1.85 mmol) en acetonitrilo (9ml) se agregó bromuro de propargilo (308.6 ul, 2.77 mmol) y carbonato de cesio (2.4g, 7.39mmol) y la mezcla se dejó en agiíación a 80°C duraníe dos horas. Se realizó un írafamienío posíerior acuoso para dar el compuesío del íííulo (303.3 mg, 96%). Ejemplo 28: 2-(4-bromomeíilbencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se agiíó 2,3-dihidroisoindol-1-ona (350 mg, 2.63 mmol), 1,4-bis-bromomefilbenceno (3.78 g, 14.3 mmol), Cs2CO3 (3.60 g, 11.1 mmol), en aceíoniírilo (20 ml), a íemperaíura ambieníe duraníe 5 horas y 80°C duraníe 20 minuíos. La reacción se dividió eníre aceíaío de eíilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO anhidro. El solvenle se eliminó bajo presión reducida y el producío se purificó por cromaíografía en columna (30% EíOAc/Hexanos) para dar un sólido blanco (410 mg, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.92 (d, 1H), 7.49- 7.55 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 4.82 (s, 2.03), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 2H). Los siguienfes compuesíos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 29: 5-bromo-7-metil-2-(4-fenoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se agiíaron metiléster de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-metilbenzoico (762 mg, 2.37 mmol), 4-fenoxi bencilamina (0.543 ml, 3.56 mmol) y K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol) en tolueno (10 ml) a 95°C duraníe 12 horas. La reacción se dividió entre acetaío de efilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (10-25% EtOAc/Hexanos) para dar un aceite amarillo (650 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35-7.38 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.99 (í.4H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 35: 7-meíil-1-oxo-2-(4-frifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboniírilo Método A Se agiíó 5-bromo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (500 mg, 1.25 mmol) en DMF (15 ml) bajo argón y se agregaron Zn(CN)2 (190 mg, 1.63 mmol) y Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.25 mmol). La reacción se agiíó a 80°C duraníe 1,5 horas. La reacción se dividió enfre aceíato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producío se purificó por cromaíografía en columna (40% EíOAc/Hexanos) para dar un sólido color amarillo (356 mg, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.53 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). Los siguieníes compuesíos se prepararon de la misma manera: Método B Esía reacción se llevó a cabo en íres loíes iguales. Tres porciones de 5-bromo-7-meíil-2-(4-frifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (3 x 0.66 g, neío 5mmol) se mezclaron con bromuro de níquel (3 x 0.43 g, neío 6 mmol) y cianuro de sodio (3 x 0.1g, neío 6 mmol) en ?/-meíilpirrolidina (NMP) (3 x 5 ml). Las mezclas se colocaron en un microondas duraníe 15 minuíos cada una a 200°C. Las reacciones se siguieron por CLAR y se enconíró maíerial de paríida residual. Las reacciones se colocaron en el microondas duraníe otros 5 minutos cada una a 200°C. El análisis por CLAR, mosíró que se había comsumido compieíameníe la 5-bromo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona de paríida. Las reacciones combinadas se paríicionaron eníre aceíaío de eíilo y agua. La fase orgánica se lavó 5 veces con salmuera y se evaporó. Se obíuvo 1.9 g de maíerial que se purificó por cromaíografía en un cariucho de gel de sílice de 40 g eluyendo con cloruro de metileno para dar 1.2 g (77% de rendimiento) de 5-carbon iíriio-7-meíil-2-(4-írif luoromef oxi bencil )-2, 3-d i hid roisoindol-1 -ona como un sólido color fosíado. Ejemplo 36: 5-aminomeíil-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se disolvió 5-carboniírilo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (104 mg, 0.3 mmol) en THF (10 ml), metanol (10 ml), e hidróxido de amonio conc. (5 ml). Se agregó níquel Raney y la mezcla se hidrogenó a 10 psig en un agifador Parr duraníe 5 horas. El caíalizador se eliminó por filíración al vacío y el filírado se evaporó. El residuo se someíió a cromaíografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradienfe de 0 a 10% de meíanol en cloruro de meíileno, para dar 90 mg (86% de rendimienío) del compuesío del íífulo como un aceife incoloro. 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). Ejemplo 37: 5-bromomefil-7-meíil-2-(4-irifluoromeioxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se disolvió 5-aminometil-7-metil-2-(4-írifluoromeíoxibencii)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (0.5 g, 1.43 mmol) en una solución de agua (10 ml) y HBr 48% (1 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó una solución de niíraío de sodio (0.17 g, 2.4 mmol) en agua (5 ml) por gofeo. Un sólido blanco se formó. La reacción se dejó en reposo duraníe 30 minuíos, y luego se eliminó el agua por decaníación. El sólido se somefió a cromaíografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de meíileno, para dar 0.42 g (70% de rendimienío) del compuesfo del íííulo como un sólido blanco. 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 7.23-7.15 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). Ejemplo 38: 5-[(Bencilmeíilamino)meíil]-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una solución de 5-bromomeíil-7-meíil-2-(4-írifluoromefoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (50 mg, 0.12 mmol) en aceíoniírilo (3 ml) se agregó por goíeo a N-metilbencilamina (24 mg, 0.2 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 ml, 1 mmol) en aceíoniírilo (5 ml). Después de 4 horas la reacción se evaporó. El residuo se somelió a cromaíografía sobre gel de sílice, eiuyendo con 0 a 25% aceíaío de eíilo en cloruro de meíileno, para dar 45 mg (83% de rendimienío) de 5-[(bencilmeíilamino)meíil]-7-metil-2-(4-írifiuoromefoxibencil)-2,3-dih¡droisoindol-1-ona como un aceiíe incoloro. 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 7.37-7.28 (m, 6H), 7.25-7.14 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Los compuesíos de la siguieníe íabla se siníeíizaron de manera análoga al procedimienío del Ejemplo 38, usando la amina apropiada en el paso siníéíico final.
M39 5-yodo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una solución de 5-bromo-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (300 mg, 0.713 mmol) en buíanol (3 ml), se agregaron (1R, 2R)-N,N'-dimeíilciclohexan-1 ,2-diamina (20 mg, 0.142 mmol), yoduro de cobre (I) (13, dmg, 0.07mmol) y yoduro de sodio (214 mg, 1.43 mmol). La mezcla resulfaníe se agiíó a 120°C duraníe la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con aceíaío de efilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio anhidro, se filíró, se conceníró. La cromaíografía en columna (30% EíOAc/Hexanos) dio el compuesío del fííulo como un aceiíe color amarillo (274mg, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.55-7.57 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.318 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
Los siguieníes compuesíos se prepararon de la misma manera: dihidro-1H-isoindol-5-carbaldehído Se agregaron 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbon¡írilo (400.0 mg, 1.16 mmol) y PíO2 (26.0 mg, 0.115 mmol) a ácido fórmico (2 ml) y la mezcla se calenfó a 60°C duraníe 3 horas. El especfro RMN mosfró un 40% de conversión, por lo que se agregó PíO2 (50.0 mg) a la mezcla y se dejó en agiíación a 60°C duraníe la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró a íravés de celife® y se conceníró. La cromatografía en columna (30% EtOAc/Hexanos) dio el compuesto del tífulo como un sólido blanco (357.5mg, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 10.08 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.19 (d, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). Los siguieníes compuesíos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 58: ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico Se agiíó 7-metil-1-oxo-2-(4-trifluoromefoxibencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboniírilo (103 mg, 0.30 mmol) a 100°C en MeOH (10 ml) y NaOH 6N (10 ml) durante 2.5 horas. La reacción se acidificó con HCl 1N y se dividió entre CH2CI2 y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido blanco (69.0 mp, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.96 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 59: metilésfer de ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico Se mezcló ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (170.0 mg, 0.465 mmol) con carbonaío de poíasio (193.0 mg, 1.40 mmol) y yoduro de meíilo (199.0 mg, 1.40 mmol) en DMF (2.0ml) a lo largo de un fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con aceíaío de efilo, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesfo del íííulo. Ejemplo 60: hidrazida de ácido 7-mefil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico Se mezcló meíilésler de ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (190.0 mg, 0.5 mmol) con hidrazina (en agua) 125.0 mg, 2.50 mmol) en eíanol (0.5 ml) y la reacción se someíió a reflujo duraníe 5 horas. La reacción se conceníró para dar el compuesío del íítulo como un sólido blancuzco (200.0 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.63 (s, 1H), 7.54 (s amplio, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). Ejemplo 61: 5-(5-cloromeíil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-7-meíiI-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agiíó hidrazida de ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-iso¡ndol-5-carboxílico (200.0 mg, 0.527 mmol) con írimeíoxicloroeíano (2.0 ml) a 120°C duraníe dos horas. La reacción se conceníró y la cromaíografía en columna (50% eíOAc/Hexanos) dio el compuesío del íííulo como un sólido color amarillo (28.0 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). Ejemplo 62: 5-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-7-metil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindoI-1-ona Se mezclaron ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (180.0 mg, 0.49 mmol), EDCI (104.0 mg, 0.54 mmol), HOBT (73.0 mg, 0.54 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiaceíamidina (59.0 mg, 0.54 mmol) en DMF (4.0 ml) a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EíOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró y se conceníró. El producío se someíió a cromaíografía en columna (100% EíOAc). El producío se caleníó a 135°C en DMF durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con aceíaío de efilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfafo de sodio, se filíró y se concenfró. El producfo se purificó por cromaíografía en columna para dar el compuesfo del íííulo como un aceiíe color marrón (63.0 mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.01 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). Ejemplo 63: íerc-buíilésíer de ácido 4-ípfluoromeíansulfoniloxi-3,6-d ihidro-2 H-piri din -1 -carboxí I ico Se disolvió diisopropilamina (8.4 ml, 60.0 mmol) en THF anhidro (250 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución se agregó por goíeo nBuLi 1.6 M en hexanos (38 mi, 60.0 mmol). Después de quince minutos, el baño de hielo se reemplazó por un baño de hielo seco /acetona y se agregó una solución de N-Boc-piperidona (9.96 g, 50.0 mmol) en THF anhidro (120 ml) por goteo. Después de 30 minuíos, se agregó una solución de N-feniltrifluoromeíansulfonamida (19.6 g, 55.0 mmol) en THF anhidro (60 ml) por goteo. Después de una hora, el baño de enfriamiento se eliminó. Después de tres horas, la reacción se neutralizó con bicarbonaío de sodio saíurado y se diluyó con acefafo de eíilo. La fase orgánica se lavó dos veces con hidróxido de sodio 1M y una vez con salmuera. Se secó sobre sulfaío de magnesio, se filíró y se almacenó durante la noche en el congelador. Al día siguientes, el producto se concentró y se purificó por cromatografía en columna (5% EíOAc/Hexanos) sobre SiO2 prelavado con 2% Eí3N/hexanos, usando coloraníe de permanganaío para dar el compuesío del íííulo como un aceiíe color amarillo (11.86 g, 75%). Ejemplo 64: íerc-buíilésíer de ácido 4-(4,4,5,5-Tetramefil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico Se disolvió íerc-buíiléster de ácido 4-Trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-pipdin-1-carboxíl¡co (11.86 g, 37.6 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (120 ml) y se agregaron aceíaío de sodio (9.25 g, 113.0 mmol), bls(pinacolaío)diboro (10.50 g, 41.4 mmol) y Pd(dppf)CI2 (1.84 g, 2.26 mmol). La mezcla se sumergió en un baño de aceite a 80°C durante 22 horas. La reacción enfriada se concentró y el residuo se dividió entre acetaío de eíilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfaío de magnesio, se filíró y se conceníró. La cromaíografía en columna (5% EtOAc/Hexanos) dio el compuesío del íítulo como un sólido incoloro (1.96 g, 17%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.43 (s amplio, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.22 (s amplio, 2H), 1.47 (s, 9H), 1-28 (8, 12H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo 65: íerc-buíilésfer de ácido 4-meíilen-piperidin-1' carboxílico A una solución de bromuro de meíilfrifenilfosfonio (5.4 g, 15.05 mmol) en THF (100ml) se agregó lentamenfe butilütio (2M, 15.05 mmol) a -78°C. La mezcla se dejó en agiíación durante una hora y se agregó N-Boc-piperidinona (2 g, 10.03 mmol). La mezcla se calentó hasfa íemperaíura ambieníe y se agiíó duraníe la noche. El THF se evaporó y el residuo se dividió eníre agua y aceíaío de eíilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró y se conceníró. El compuesío se purificó por cromatografía en columna (30% Hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del tííulo (1.96 g, 99%). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo K42: ácido 3-meíilpiridin-5-borónico A una solución de 5-bromo-3-picolina (0.25 g, 1.45 mmol) en Eí2O (5 ml) a -78°C, se agregó n-butillitio (1.6 M en hexanos, 0.92 ml, 1.48 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se agregó triisopropilboraío rápidameníe. La mezcla se agifó a -78 °C duranle 1 hora y luego se enfrió rápidameníe con agua (2 ml). La mezcla se caleníó hasta temperafura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido color amarillo (0.25 g). Ejemplo K43: 7-meti l-5-(5-meí i l-pi ri i n-3-il)-2-(4-f en oxi-benci I)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se suspendieron 5-bromo-7-metil-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100.0 mg, 0.24 mmol), ácido 3-mefilpiridin-5-borónico (67.1 mg, 0.49 mmol), carbonaío de sodio 2M (1 ml) y Pd(PPh3) (37.0 mg, 0.045 mmol) en DME (1ml), y la mezcla se caleníó a 110°C. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasía íemperaíura ambienfe. La mezcla de reacción enfriada se dividió eníre aceíaío de eíilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acéfalo de eíilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna (30-35 % EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del íítulo como una goma blancuzca (64 mg, 62 %.) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.66 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). Ejemplo 66: terc-butilésíer de ácido 4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbpxílico Se suspendieron 5-bromo-7-cloro-2-(4-írifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (190.0 mg, 0.452 mmol), terc-butiléster de ácido 4-(4,4,5,5-teírametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (140.0 mg, 0.452 mmol), carbonato de potasio (187.0 mg, 1.36 mmol), y PdCI2(dppf) (37.0 mg, 0.045 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) y la mezcla se calentó a 110°C. Después de 19 horas, se detuvo el caleníamienio y la mezcla de reacción enfriada se dividió enfre aceíaío de eíilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (30% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del tííulo como un sólido incoloro (55.0 mg, 23%.) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.18 (s amplio, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (s amplio, 2H), 3.65 (í, 2H), 2.5 (s amplio, 2H), 1.49 (s, 9H). Los siguieníes compuestos se prepararon de manera similar: trifi uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1 -carboxílico A una muesfra purgada (argón) de íerc-buíilésíer de ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxíiico (5.1.6 mg, 0.26 mmol) se agregó 9-BBN. La mezcla se agitó a 60°C durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente esía solución se agregó a 5-bromo-7-cloro-2-(4-írifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (100.0 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)CI2 (5.9 mg, 0.0072 mmol), DMF (2.0 mi), carbonato de potasio 943.1 mg, 0.31 mmol) y agua (0.2 ml). La mezcla se dejó en agitación a 75°C durante la noche. La mezcla luego se enfrió a temperafura ambiente y se volcó sobre agua (3 ml). El pH se ajustó a 11 con hidróxido de sodio acuoso (3N). El producto se extrajo con acetaío de eíilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua íres veces, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filíró y se conceníró. La cromalografía en columna (30% aceíaío de eíilo/hexanos) dio el compuesto del tífulo (54.9 mg, 44%). Ejemplo 68: 7-cloro-5-piperidin-4-ilmetil-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se agiíó íerc-butilésíer de ácido 4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmeíil]-piperidin-1-carboxílico (54.90 mg, 0.102 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacéfico (2 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio hasta pH = 8-9 y la base libre se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se conceníró para dar el compuesfo del fítulo (48.9 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (s amplio, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.29 (m, 2H). J3: 4-[4-(4,4,5,5-Teíramelil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-morfolina Se disolvió 2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-teíramefil- [1,3,2]dioxaborolano (200 mg, 0.673 mmol) en THF (5 ml) y se agregó morfolina (0.088 ml, 1.01 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a íemperaíura ambieníe y luego se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo (223 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.73 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (í, 4H). J19: 4-[4-(4,4,5,5-Teírameíil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-ilmeíilj-piridina Una mezcla de 4-(4,4,5,5-Teírameíil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (750mg, 0.387 mmol), 4-cloromeíil-piridina (740 mg, 0.581 mmol) y carbonaío de cesio (3.77 g, 1.16 mmol) disuelía en aceíoniírilo (15 ml) se agiíó duraníe la noche a íemperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 5 hrs a 60°C y la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetaío de eíilo. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (100% aceíato de etilo-4% 2M NH3 en MeOH/CH2CI2) dio el compuesío del íítulo (993 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d .59-8.57 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 1.33 (s, 12H). siguieníes compuesíos se prepararon de manera similar: J25: 4-í ri bul i I están ni I- 1 -tri t ? 1-1 H-imidazol A una solución de 4-yodo-1 -tritil-1 H-imidazol (5.0 g, 11.6 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó bromuro de etilmagnesio (3M en dietiléíer) (4.6 ml, 13.9 mmol). Se agiíó la reacción bajo aímósfera de argón a íemperatura ambiente durante 1h. En este punto se agregó cloruro de tribuíilesíaño (4.1 ml, 13.9 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó la mezcla resulíante en agitación a temperatura ambiente duranfe la noche. La mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (100 ml), a coníinuación se lavó con cloruro de amonio saíurado (100 ml), agua (100 mi) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfaío de sodio), se fiifró y se conceníró al vacío para dar el compuesío del íííulo crudo (2.35 g) como un sólido ceroso blanco. J41: 1-(2-cloro-eíil)-4-(4,4,5,5-feírametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol Una mezcla de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (560 mg, 2.89 mmol), 1-bromo-2-cloro-eíano (0.36 ml, 4.39 mmol), y carbonaío de cesio (2.81 g, 8.67 mmol) en aceíonitrilo (20 ml) se agitó a 62°C durante 4 hrs. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesío del íítulo (664 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.90 (í, 2H), 1.34 (s, 12H). J 42: dimetil-{2-[4-(4,4,5,5-íeframeíil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-amina Se disolvió 1-(2-cloro-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (664 mg, 2.59 mmol) en una solución 2M de dimetilamina en THF (15.32 ml, 30.6 mmol) y se agitó durante 48 hrs a temperatura ambiente. Se agregó una cucharada de yoduro de potasio al recipiente de reacción y la mezcla se agiíó a 75°C durante 48 hrs. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del íítulo (519 mg, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 12H). J95: [5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2jdioxaboroIan-2-il)-piridin-3-il]-metanol Se enjuagó Pd/C 10% (100 mg) con argón en un recipieníe, y eíanol se agregó cuidadosamente. Se agregaron 5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ll)-piridin-3-carbaldehído (100 mg, 0.429 mmol) y dimeíilamina (429 µl, 0.858 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 hrs bajo hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celiíe y el filtrado se concentró para dar un sólido anaranjado (81 mg, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, 2H), 4.35 (í, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 12H). J97: 5-[7-metil- 1-oxo-2- (4-trif I uorometoxi-bencil)-2, 3-d i hid ro-1 H-isoindol-5-il]-piridin-3-ilmetiléster de ácido metansulfónico Se diluyó 5-(5-Hidroximetil-pipdin-3-i!)-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona (72 mg, 0.168) con diclorometano (5 ml) y la solución se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregaron trieíilamina (47 µl, 0.168 mmol) y cloruro de meíansulfonilO (19 µl, 0.252 mmol) y se continuó la agitación durante 1 hr a 0°C. La mezcla se neuíralizó con bicarbonaío de sodio saturado frío y los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del íífulo como un aceiíe negro (70 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.01 (s, 1H)5 7.43-7.37 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4^34 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). Los siguieníes compuesíos se prepararon de manera similar: J108: 5-(5-hidroximeti I -pir ¡din -3-il )-7-m eti I-2- (4-trif I uoro metoxi- )encil)-2,3-dlhidro-isoindol-1 -ona A una solución de 5-[7-metil-1-oxo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-piridin-3-carbaldehído (91 mg, 0.212 mmol), en etanol (10 ml) se agregó borohidruro de sodio (10 mg, 0.212 mmol). La mezcla se agitó durante 4 hrs a temperatura ambiente y se volcó sobre agua y se extrajo con éter. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultaníe se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 30-100% acétalo de etilo en hexanos. El producto aislado se agitó en HCI/MeOH 1N durante la noche y se neutralizó con NaOH 1N, se extrajo con éíer, y se concentró para dar el compuesto del tífulo (62 mg, 68%) como un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.74 (s, 1H), 78.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.82 (s, 2H)54.36 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). J115: 5-bromo-2-metilpiridin-1-óxido A una solución de 5-bromo-2-metil-piridina (1.00 g, 5.80 mmol) en cloroformo (10 ml) se agregó lentamente ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico (1.004 g, 6.98 mmol) a 0°C. Continuó la agitación durante 2hrs a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1.14g , 100%) como un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d .46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.49 (s, 3H). J116: (5-bromo-piridin-2-il)-metanol A un recipiente con 5-bromo-2-metil-piridina 1-óxido (1.14 g, 6.20 mmol) purgado con argón se agregó lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se agitó durante 0.5 hrs a temperaíura ambieníe y 0.5 hrs a 53°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa se agitó durante la noche a temperaíura ambiente y se extrajo con aceíato de etilo, y se concentró para dar el compuesto del tííulo (895 mg, 77%) como un sólido color marrón. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.75 (s, 2H). J127: terc-butiléster de ácido 4-{[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2 ,3-d i h id ro-1 H-isoindol-5-ilamino]-metil}-pi pe rid in-1 -carboxílico A una solución de 7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbaldehído (60 mg, 0.162 mmol) en metanol (1.6 ml) se agregó ácido fórmico (0.02 ml), terc-butiléster de ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico (35 mg, 0.162 mmol), y cianoborohidruro de sodio (0.2 ml, 1M en THF) consecutivamente. La mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (56-60% acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del tííulo (47 mg, 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (d, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (s amplio, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.65 (í, 4H), 2.54 (d, 2H), 1.70 (t, 4H), 1.45 (s, 9H). Los siguientes compuesíos se prepararon de manera similar: Preparación de Compuestos Finales Ejemplo 69: 2-[3-(2, 4-dif luoro-fenil)-prop-2-inil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se disolvió 2-prop-2-inil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (50.0 mg, 0.29 mmol) en trieíilamina (2 ml). A esío se agregó Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.012 mmol), Cul (6.7 mg, 0.035 mmol) y 2,4-difluoro-1-yodo-benceno (52.0 µl, 0.438 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa (30% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (20.0mg, 24%) como un aceite color marrón. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.90 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.84 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H). Ejemplo 70: 2-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se disolvió 2-[3-(2,4-difluoro-fenil)-prop-2-inil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en EtOH (5 ml) y se agregó una pequeña cantidad de Pd/C 10%. Se conectó un balón de hidrógeno al recipiente y el sistema se evacuó y se enjuagó tres veces. La reacción se dejó en agitación durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo como un aceite incoloro (13.0 mg). Ejemplo 71 :2-(4-benciloxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se disolvió 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100 mg, 0.751 mmol) en acetonitrilo anhidro y se agregaron carbonato de cesio (730 mg, 0.225 mmol) y 1 -benciloxi-4-clorometilbenceno (349 mg, 0.150 mmol) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y el material orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto se purificó por cromatografía en columna (20% acetato de etilo/hexanos) para dar un sólido color amarillo (82 mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.25-7.28 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.27 (d, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo 75: 5-bromo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1 ona Se suspendieron 5-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1.00 g, 4.72 mmol), 1-bromomet¡l-4-met¡l-benceno (1.14 g, 6.14 mmol) y carbonaío de cesio (3.08 g, 9.44 mmol) en NMP anhidra (10 ml). La mezcla se sumergió en un baño de aceiíe a 60°C duraníe 16.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se volcó sobre agua y se extrajo con acetaío de eíilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se conceníró. La cromatografía en columna (20% a 40% acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del tííulo como un sólido color amarillo (1.18g, 79%). 1H RMN CDCl3: d 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 76: 5-metoxi-2-(4-meíilbencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se dejó en agiíación 5-meíoxi-2,3-dihidroisoindol-1-ona (40 mg, 025 mmol), Cs2CO3 (239 mg, 0.74 mmol), 1-bromometil-4-meíilbenceno (68 mg, 0.37 mmol) en acetonifrilo (4 mi) a íemperaíura ambieníe durante 18 horas y a 70 °C durante 4 horas. La reacción se dividió entre acetaío de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (30% EíOAc/Hexanos) para dar un sólido blanco (15 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.81 (d, 1H), 7.18 (c, 4H), 7.00 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (S, 3H). Ejemplo 77: 5-(3-dimetilamino-prop-1 -inil)-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agiíaron juntos 5-bromo-7-metil-2-(4-ípfluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (50 mg, 0.125 mmol), 1-dimeíilamino-2-propino (194 µl, 0.14 mmol), frimefilacteileno (20 µl, 0.14 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (1.9 mg, 0.003 mmol) y yoduro de cobre (1.0 mg, 0.006 mmol) a 120°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió y se dividió entre NaHCO3 acuoso y EíOAc, y el maíerial orgánico se lavó con HCl 1N y luego se basificó con NaOH 1N, extrayendo con EtOAc. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se purificó sobre sílice (2% amoníaco en MeOH/EtOAc) para dar 2.8 mg (6%) de un aceiíe amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s. 2H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). Ejemplo 78: íerc-buíiléster de ácido 4-[2-(4-meíilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-i sondo l-5-il]-3,6-d i hid ro-2H-pi ridi n-1 -carboxí I ico Se agitó 5-bromo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (25 mg, 0.080 mmol), terc-buíilésíer de 4-boranaío ésíer de ácido 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (24 mg, 0.079 mmol), carbonaío de potasio (32 mg, 0.24 mmol), PdCI2(dppf) (3.8 mg, 0.005 mmol), en DMF (3ml) a 110°C durante 18 horas, bajo argón. La reacción enfriada se concenfró y el residuo se dividió eníre acetaío de eíilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (40% EtOAc/Hexanos) dio el compuesto del tííulo como un sólido color amarillo (8.1 mg, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.85 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (c, 4H), 6.11 (s amplio, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (dd, 2H, 3.66 (í, 2H, 2.53 (s amplio, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9 H). Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 79: íerc-butiléster de ácido 4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-d-ilmetilj-piperidin-1-carboxílico A una muestra purgada (argón) de terc-buíiléster de ácido 4-meíilen-piperidin-1-carboxílico (61,6mg, 0,26mmol) se agregó 9-BBN. La mezcla se agiíó a 60°C duraníe una hora. Después de enfriar a íemperalura ambieníe esía solución se agregó a d-bromo-7-cloro-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100.0 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)CI2 (d.9 mg, 0.0072 mmol), DMF (2.0 ml), carbonato de potasio 943.1 mg, 0.31 mmol) y agua (0.2 ml). La mezcla se dejó en agitación a 7d°C durante la noche. La mezcla luego se enfrió a temperaíura ambiente y se volcó sobre agua (3ml). El pH se ajusfó a 11 con hidróxido de sodio acuoso (3N). El producío se exírajo con aceíato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filíró y se concenfró. Va cromaíografía en columna (30% aceíato de etilo/hexanos) dio el compuesto del tííulo (64.9 mg, 44%). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Ejemplo 80: 7-cloro-5-piperidin-4-ilmeíil-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agitó terc-bufilésíer de ácido 4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifl uorometoxibencil)-2, 3-d i h idro -1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico (54.90 mg, 0.102 mmol) en dicloromeíano (2 ml) y ácido írifluoroacético (2 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio hasta pH = 8-9 y la base libre se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo (48.9 mg, 100%). s siguieníes compuesíos se prepararon de manera similarsgssssgs Ejemplo 81: 7-cloro-5-(4-metoxi-benciloxi)-2-(4-trifiuorometoxi bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregaron aceíato de paladio (0.54 mg, 0.0024 mmol), 2-(di-t-butiifosfino)-1.1 '-binaftilo racémico (1.2 mg, 0.003 mmol), y carbonato de cesio (58.6 mg, 0.18 mmol) a un vial y el vial se llenó con Argón. Se agregó tolueno (1.5 ml) y el vial se desgasificó con una bomba y se llenó nuevamente con Argón. Se agregaron 5-bromo-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona (50.0 mg, 0.12 mmol) y alcohol 4-metoxi-bencílico (33.2 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó a 95°C durante 45 horas. La mezcla enfriada luego se diluyó con dietiléter y se filtró a través de celite®. La cromatografía en columna (20% EtOAc/Hexanos a 100% EtOAc) dio el compuesto del tííulo (21.1 mg, 37%).
Los siguieníes compuestos se prepararon de manera similar: M40 7-metil-5-(pirid i n-4-i I metoxi )-2- (4-trif I uorometoxi-benci I)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una solución de 5-yodo-7-metil-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100 mg, 0.22 mmol) en íolueno (3 ml), se agregaron piridin-4-il-meíanol (26.4 mg, 0.24 mmol), yoduro de cobre (l) (40 mg, 0.022 mmol), carbonaío de cesio (143 mg, 0.44 mmol), y 1.10-fenantrolina (7.9 mg, 0.044 mmol). La mezcla resulfaníe se someíió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de celite® y se concentró. La cromaíografía en columna (80% EíOAc/Hexanos a 10% MeOH/EíOAc) dio el compuesío del íííulo como un aceiíe color amarillo (44.3 mg, 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.56 (br, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). GTPyS (0.0645). Ejemplo 83: 7-cl oro-d -hid roxi-2-(4-írif I uorometoxi-benci I )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona F Se disolvió 7-cloro-5-(4-metoxi-benciloxi)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (d.O' mg) en una mezcla 1:1 de ácido frifluoroacético y dicloromeíano. La reacción se agifó duraníe el fin de semana. La mezcla luego se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo (1.87 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (s, 2H). Ejemplo 84: Bromo-7-metoxi-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se agiíaron meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-metilbenzoico (762 mg, 2.37 mmol), 4-írifluoromeíoxibencilamina (0.643 ml, 3.66 mmol) y K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol) en íolueno (10 ml) a 95°C durante 12 horas. La reacción se dividió entre acetafo de efilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (10-26% EtOAc/Hexanos) para dar un aceite amarillo (650 mg, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.33-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). Ejemplo 88: 7-meíil-5-(1-meíil-1,2,3,6-piridin-4-¡l)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se agiíaron junios 7-meíil-5-(1 ,2,3,6-piridin-4-il)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroiso¡ndol-1-ona (20 mg, 0.05 mmol), formaidehído (2 ml), y ácido fórmico (1 ml) a temperaíura ambienfe duraníe 1 hora y a 120°C duraníe 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 (ac.) y se dividió con CH2CI2 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (100% EíOAc-2% Amoníaco en MeOH) para dar un aceiíe amarillo (7.4 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.32-7.37 (m, 2H), 7.20 (í, 4H), 6.12-6.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3,13-3,16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.60 (s amplio, 2H), 2.43 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: Ejemplo 91: 7-meíil-5-(1 ,2,3,6-piridin-4-il)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se disolvió íerc-bufilésíer de ácido 4-[7-meíil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-3.6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (445 mg, 0.88 mmol) en ácido fórmico (10 ml) y se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 4 horas. El ácido fórmico se eliminó bajo presión reducida y el producío se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N y la fase acuosa luego se basificó, extrayendo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 127 mg (36%) de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (d, 2H), 7.21 (t, 4H), 6.21 (s amplio, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (c, 2H), 3.13 (í, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (m, 2H).
Los siguieníes compuesíos se prepararon de la misma manera: 1-ona Se disolvieron 4-íribuíilesíannanilpiridina (37 mg, 0.032 mmol), d-bromo-2-(4-meíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (dO.Omg, 0,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol) en íolueno anhidro (4 ml). La mezcla se sumergió en un baño de aceiíe a 100°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía en columna (60% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido color marrón (17.0 mg, 35%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.72 (s amplio, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.7d (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s amplio, 2H), 7.20 (c, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento general descriío: Ejemplo 109: 7-meíil-5-(4-metilo piperazin-1-il)-2-(4-írifluoromeíoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Se disolvieron 1-meíil-piperazina (1d µl, 0.16 mmol), 5-bromo-2-(4-meíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (43.0.mg, 0.11 mmol), NaO*Bu (14.0.mg, 0.16 mmol), BINAP (6.7 mg) y Pd2(dba)3 (4.8 mg, 0.006 mmol) en íolueno anhidro (2ml). La mezcla se sumergió en un baño de aceiíe a 110°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió y se volcó sobre agua y se exírajo con aceíato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró. El compuesto se purificó por cromatografía en columna (50% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (35.0 mg, 78%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.32-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (í, 4H), 2.37 (s, 3H) Los siguieníes compuesíos se prepararon usando el proced imienío general descriío: trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona Se agitó 7-metoxi-d-(1-meíil-1,2,3,6-íeírahidro-piridin-4-il)-2-(4- írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (17 mg, 0.040 mmol) en meíanol durante 20 minutos bajo argón antes de agregar una cucharada pequeña de paladio sobre carbono y la atmósfera de la reacción se cambió a hidrógeno. La reacción se dejó en agitación durante 18 horas bajo hidrógeno. La reacción se filtró y el solveníe se eliminó bajo presión reducida para dar 7.2 mg (42%) de un aceiíe amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.3d (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.04-2,11 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 5H). Los siguieníes compuesíos se prepararon de manera similar: trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agiíaron ácido 7-meíil-1-oxo-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3- dihidro-1 H-tsoindol-5-carboxílico (35 mg, 0.096 mmol), 1-meíilpiperazina (12 µl, 0.11 mmoi), EDCI (20 mg, 0,11 mmol), HOBT (14 mg, 0.11 mmol) en DMF (5 ml) durante 18 horas a temperafura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 25 mg de un sólido color marrón (70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.34-7.37 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s amplio, 2H), 3,44 (s amplio, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (s amplio, 2H), 2,36 (s, 5H). Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona F Se disolvió 7-meíil-5-piperidin-4-ilmetil-2-(4-ír¡fluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (50.0mg, 0.124 mmol) en meíanol (0,2ml) y se agregó ácido acéíico (0,2ml) y formaldehído 37% (0,2ml) a íemperafura ambieníe. La mezcla se agifó duraníe 10 minufos y se agregó cianoborohidruro de sodio (1M en THF, 0.2mL, 0.20mmol) y la mezcla se dejó en agiíación duraníe la noche a temperaíura ambieníe. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio (sat) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna dio el compuesto del tííulo como una espuma blancuzca (23.8mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (m, 4H), 2.58 (d, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.67-1,27 (m, 6H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar Ejemplo 165: 7-meti l-5-morfolin-4-ilmeíil-2-(4-trif luorometoxibencil )-2,3-dihidro-isoindo 1-1 -ona Se disolvió morfolina (8.2 mg, 0.094 mmol) en diclorometano (2.0ml) y se agregó 7-metil-1-oxo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-d-carbaldehído (30.0 mg, 0.086 mmol). La mezcla se agiíó duranie 10 minutos y se agregó íriacetoxiborohidruro de sodio (29.7.mg, 0.14 mmol) y la reacción se dejó en agiíación duraníe la noche. La reacción luego se diluyó con dicloromeíano, se lavó con bicarbonaío de sodio saíurado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (20% MeOH/EtOAc) dio el compuesío del íííulo como un aceite incoloro (13.3mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (í, 4H). Los siguientes compuesíos se prepararon de manera similar: Ejemplo 168: 7-meti l-5-(1 -pirid in-2-ilmeíil-piperidin-4-il metil )-2-(4-trif I uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i h id ro-iso i ndol-1 -ona A una mezcla de sal clorhidrato de 2-clorometiipiridina (16.9 mg, 0.103 mmol), 7-meíil-5-piperidin-4-ilmeíil-2-(4-írifluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (50.0 mg, 0.120 mmol) y carbonato de poíasio (71.2 mg, 0.515 mmol) se agregó acefoniírilo (3.0 ml). La mezcla se dejó en agiíación a iemperaíura ambienle durante la noche. Se agregó agua (2.0 ml) y el producío se exírajo con acéfalo de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna dio el compuesfo del íííuio como un aceite color amarillo (34.1mg, 65%). -1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 8.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 3H).
Los siguienies compueslos se prepararon de manera similar: Preparación de Intermediarios (Fenilpropil aminas sustituidas) para los Ejemplos 183-193 Ejemplo 183: 3-(2-fluorofenil) acrilonitrilo En un balón de 500 ml, equipado con una varilla de agitación, tapones, y fuente de nitrógeno, 2.4 g de una mezcla al 60% (aceite) de hidruro de sodio (1.4 g, 60 mmol) en dimeíilformamida (100 ml) se íraíó con (cianometil)fosfonato de dietilo(12 ml, 13.1 g, 74 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este periodo, se agregó 2-fluorobenzaldehído (6 ml, 7.2 g, 58 mmol) y la mezcla se agiíó 16 horas a íemperaíura ambienfe. Después de esíe periodo la reacción se neuíralizó por el agregado de agua (100 ml). La mezcla se transfirió a un embudo separador usando dietiléter (500 ml) y las fases se equilibraron. La fase acuosa se eliminó y la capa orgánica remanente se lavó con agua (4 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar la mezcla cis/trans de 3-(2-fluorofenil) acrilonitrilo (9.36 g). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 147 (M + , 100) y 120 (34). Ejemplo 184: 3-(2-fluorofenil) propionitrilo Una solución de la mezcla cis/írans de 3-(2-fluorofenil) acrilonitrilo (9.36 g) en etanol (100 ml) se traíó con Caralizador de Pearlman (hidróxido de paladio, 1 g, 20% Pd por peso seco) y la mezcla se agiíó vigorosameníe bajo hidrógeno a 60 p.s.i. duranle 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 3-(2-fluorofenil) propionitrilo (9.11 g). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 149 (M + , 19), 109 (100) y 83 (15). Ejemplo 185: 3-(2-fluorofenil)propilamina Una solución de 3-(2-fluorofenil) propionitrilo (9.11 g) en teírahidrofurano (200 ml) se calentó a reflujo y se trafó con complejo de borano-sulfuro de meíilo (6 ml de ~ 10 M, 60 mmol). Aproximadamente la mitad del volumen de la reacción se eliminó por destilación. La mezcla luego se enfrió en un baño a -15 C y se trató por goteo con agua helada (100 ml). La mezcla luego se concentró en un sólido. El sólido luego se disolvió en agua (100 ml) y se írafó con HCL concenírado (12 N) (50 ml). La mezcla se caleníó a reflujo durante 1 h, se enfrió a íemperafura ambieníe, y se equilibró con dieíiléler (100 ml). La solución de maíerial orgánico se eliminó y la mezcla acuosa resultaníe, se enfrió por el agregado de hielo, y luego se basificó (pH >10) por tratamiento con 10 N NaOH (70 ml). La solución resultante se extrajo con dietiléfer (100 ml). El exíracto en dietiléter se eliminó, se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y se concentró para dar 3-(2-fluorofenil)propilamina (3.62 g (41% from 2-fluorobenzaldehído)). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 153 (M + , 10), 136 (100), 109 (50), y 83 (22). Ejemplo 186: 3-(3-fluorofenil)propilamina La reducción de 3-(3-fluorofenil)propionitrilo (9.43 g) con complejo de borano-sulfuro de metilo (6 ml de - 10 M, 60 mmol), seguida por purificación dio 3-(3-fIuorofenil)propilamina (2.14 g (24% a partir de 3-fluorobenzaldehído)). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 153 (M + , 9), 136 (100), 109 (55), y 83 (23). Ejemplo 187: 3-(4-fluorofenil)propilamina La reducción de 3-(4-fluorofenil) propionitrilo (9.05 g) con complejo de borano-sulfuro de metilo (6 ml de ~ 10 M, 60 mmol), seguida por purificación dio 3-(4-fluorofenil)propilamina (8.14 g (91% a partir de 4-fluorobenzaldehído)). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 153 (M + , 4), 136 (100), 109 (51), y 83 (18). Ejemplo 188: 3-(2-bromofenil)propilamina La reducción de 3-(2-bromofenil) propionitrílo (19.92 g) con complejo de borano-sulfuro de metilo (12 ml de - 10 M, 120 mmol), seguida por purificación dio 3-(2-bromofenil)propiiamina (18.1 g, 93%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 214 (M + , 0.5), 198 (2), 196 (2), 171 (6), 169 (6), 134 (100), 117 (21), 106 (18), y 77 (18). Ejemplo 189: 3-(3-bromofenil)propilam¡na La reducción de 3-(3-bromofenil) propioniírilo (14 g, 65.4 mmol) con complejo de borano-sulfuro de metilo (8 ml de - 10 M, 80 mmol), seguida por purificación dio 3-(3-bromofenil)propilamina (7.86 g, 57%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 215 (M+, 15), 213 (M+ 16), 198 (97), 196 (98), 171 (19), 169 (17), 117 (100), 103 (34), 91 (59) y 77 (41).
Ejemplo 190: 3-(4-bromofenil)propilamina La reducción de 3-(4-bromofenil) propionitrilo (14.23 g, 67.7 mmol) con complejo de borano-sulfuro de metilo (8 ml de ~ 10 M, 80 mmol), seguida por purificación dio 3-(4-bromofenil)propilamina (6.21 g, 43%). La GC/EM dio: m/z (rel.int.) 215 (M + , 5), 213 (M+ 5), i d (63), 196 (66), 171 (14), 169 (15), 117 (100), 104 (25), 91 (29) y 77 (30).
Ejemplo 191: S-2-[1-(4-clorofenil)-etil]-2,3-dihidroisoindo!-1-ona Una mezcla de 1-(4-clorofenll)-eíilamina (117 mg, 0.76 mmol), r etilésíer de ácido 2-bromomeíil-benzoico (172 mg, 0.75 mmol), y K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos a acetato de etilo dieron 38 mg de 2-[1-(4-clorofenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona, como la mezcla racémica. La cromatografía (CLAR) de este material a través de ChrialCel OD (250 x 20 mm i.d., 10 µm) usando 5% isopropanol en hexanos dio 11.6 mg de R-2-[1-(4-clorofenil)-eíil3-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 8.3 mg de S-2-[1-(4-clorofenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. La GC/EM para S-2-[1-(4-clorofenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona dio: m/z (reí. ¡ni.) 274 (M+, 9), 272 (M+, 56), 258 (26), 256 (57), 160 (20), 138 (32), 119 (100), 103 (50), 91 (65), y 77 (61). Ejemplo 192: 2-naffalen-2-ilmefil-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de naftalen-2-il-metilamina (47.2 mg, 0.3 mmol), metilésfer de ácido 2-bromometil-benzoico (68.7 mg, 0.3 mmol), y K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó con agitación a 100 °C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos a aceíato de etilo en hexanos al 50% dio 2-naftalen-2-ilmetil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (57 mg, 70%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 273 (M + , 45), 141 (100), 119 (27), 115 (27), y 91 (25). Ejemplo 193: 2-[3-(2-fluorofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona tr r? Una mezcla de 3-(2-fluorofenil)-propllamina (306 mg, 2 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (458 mg, 2 mmol), y K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) en íolueno (10 ml) se caleníó con agiíación a 100 °C duraníe 16 h. El aislamienío y purificación por cromalografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos a acetaío de eíilo en hexanos 50% dio 2-[3-(2-fluorofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (275 mg, 51%). La GC/EM dio: m/z (rel.iní.) 269 (M + , 32), 147 (89), 146 (100), 119 (29), 109 (25) y 91 (40). Ejemplo 194: 2-[3-(3-fluorofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 3-(3-fluorofenil)-propilamina (306 mg, 2 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (458 mg, 2 mmol), y K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) en folueno (10 ml) se caleníó con agifación a 100 °C duraníe 16 h. El aislamienlo y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acetato de etilo en hexanos al 50% dio 2-[3-(3-fluorofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (391 mg, 73%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 269 (M+, 32), 147 (100), 146 (100), 119 (37), 109 (26) y 91 (45).
Ejemplo 195: 2-[3-(4-fluorofenil)-propii]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-propilamina (306 mg, 2 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (458 mg, 2 mmol), y K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) en íolueno (10 ml) se caleníó con agiíación a 100 °C duraníe 16 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acetaío de eíilo en hexanos al 50% dio 2-[3-(4-fluorofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (432 mg, 80%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 269 (M + , 32), 147 (100), 146 (76), 119 (43), 109 (30) y 91 (39).
Ejemplo 196: 2-[3-(2-bromofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 3-(2-bromofenil)-propilamina (6.9 g, 30 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (6.42 g, 30 mmol), y K2CO3 (6.91 g, 50 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acétalo de eíilo en hexanos al 50% dio 2-[3-(2-bromofenil)-propíl]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (5.7 g, 58%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 331 (M + , 3), 329 (M + , 3), 250 (42), 147 (82), 146 (100) 119 (27), y 91 (47). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.00 (dt, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H). 13C RMN (300 MHz, CDCI3): 528.7. 33.7, 42,1, 50.0. 122.8, 123.8, 124.4. 127.7, 127.9, 128.1, 130.6, 131,3, 132.9, 133,1, 140.8, 141,3, 168.7. Ejemplo 197: 2-[3-(3-bromofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-propilamina (7.86 g, 36.7 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (8.45 g, 36.7 mmol), y K2CO3 (6.91 g, 50 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 1.5 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acetato de etilo en hexanos al 50% dio 2-[3-(3-bromofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (8.81 g, 73%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 331 (M + , 10), 329 (M + , 10), 147 (100), 146 (72) 119 (25), y 91 (38). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.00 (dt, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.14 (dd, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.35 (s amplio, 1H), 7,45 (m, 2H), 7.51 (di, 1H), 7.85 (d, 1H). 13C RMN (300 MHz, CDCI3): 529.9, 32.8, 42.0. 49.9, 122.4. 122.7, 123.6, 127.1, 128.0, 129,1, 130.0, 131,2, 131,3 132.8, 141.1, 143.7, 168.6. Ejemplo 198: 2-[3-(4-bromofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 3-(4-bromofenil)-propilamina (6.21 g, 29 mmol), metilésíer de ácido 2-bromomeíil-benzoico (6.57 g, 29 mmol), y K2CO3 (6.91 g, 50 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 1.5 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acéfalo de etilo en hexanos al 50% dio 2-[3-(4-bromofenil)-propil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (7.24 g, 88%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 331 (M + , 9), 329 (M+, 9), 147 (100), 146 (54) 119 (34), y 91 (33). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.97 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.08 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H). 13C RMN (300 MHz, CDCI3): 529.9, 32.5. 41.9, 49.9, 119.7, 122.7, 123.6, 128.0, 130.2 (2C), 131,2, 131.4 (2C) 132.9, 140.3, 141.1, 168.5. Ejemplo 199: 2-(4-benzoilbencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 4-(bromometil)benzofenona (138 mg, 0.5 mmol), isoindolona (67 mg, 0.5 mmol), carbonato de cesio (407 mg, 1,25 mmol), y 18-corona-6 (13 mg, 0.05 mmol) en acetona (10 ml) se agitó calentando a reflujo durante 3 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos acetato de etilo en hexanos al 50% dio 2-(4-benzoilbencil)- 2,3-dihidroisoindol-1-ona (149 mg, 91%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 327 (M + , 97), 250 (5), 222 (42), 196 (20) 165 (31), 146 (31), 133 (53), 119 (94), 105 (71), 91 (100), y 77 (98). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 54.33 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.45-7.59 (m, 6H), 7.77 (dd, 4H), 7.91 (dd, 1H). Ejemplo 200: 2-[1-(4-fenoxifenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 1-(4-fenoxifenil)etilamina (213 mg, 1 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (250 mg, 1.1 mmol), y K2CO3 (1 g, 7.2 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos a acetato de etilo en hexanos al 30% dio 2-[1-(4-fenoxifenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (146 mg, 44%). La GC/EM dio: m/z (re!. int.) 329 (M + , 46), 314 (100), 196 (8) y 77 (8). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.68 (d, 3H), 4.03 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.80 (c, 1H), 6.98 ( br t, 4H), 7.10 (í, 1H), 7.49 (di, 2H), 7.33 (br m, 5H), 7.88 (dd, 1H). Ejemplo 201: 7-cloro-2-[1-(4-fenoxifenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 1-(4-fenoxifenil)eíiIamina (121 mg, 0.57 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (150 mg, 0.57 mmol), y K2CO3 (1 g, 7.2 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexanos a acétalo de etilo en hexanos al 30% dio 7-cloro-2-[1-(4-fenoxifenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (70 mg, 34%). La GC/EM dio: m/z (reí. int.) 365 (M + , 9), 363 (M+ 23), 350 (25), 348 (63), 211 (32), 196 (65), 168 (33), 152 (54), 141 (27), 124 (27), 115 (27), 89 (35), y 77 (100). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.68 (d, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.79 (c, 1H), 6.98 ( br t, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.26- 7.10 (br m, 7H). Compuestos Intermediarios para los Ejemplos 203-278 Método 1 Etapa 1: Reducción de ftalamida Ejemplo 202: 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregó ftalimida (1.47 g, 10 mmol) a una mezcla de ácido acético glacial (15 ml), ácido clorhídrico concentrado (7 ml), y polvo de estaño (2.97 g). La lechada se calentó a reflujo durante 2 h. Después de este periodo La GC-EM indicó que la reacción había finalizado. El estaño residual se eliminó por filtración y la mayor parte del ácido acético se evaporó. El material cremoso resulíante se disolvió en diclorometano (60 ml) y se lavó con agua (10 ml) y solucuón saturada acuosa de NaCI (15 ml). La solución orgánica resultante se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna de gel de sílice del material resultante usando acetato de etilo dio 2,3-dihidro-isoindoi-1-ona (1 g, 75%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.48 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.42-7.61 (m, 3H), 7.88 (d, 1H). Etapa 2: Bencilación de Isoindolonas Procedimiento General En un vial sellado, una mezcla del haluro de bencilo apropiadamente sustituido (1 equiv.), isoindolona (1 equiv.), carbonato de cesio (2.5 equiv.), y 18-corona-6 (0.1 equiv.) en acetona se agitó a 70°C durante 16 h. Después de este periodo la reacción se enfrió y los solidos remanentes se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resultante usando combinaciones de hexano y acetato de etilo dio el producto deseado Los siguientes compuestos finales se siníetizaron usando el método general 1 descrito anteriormente. Ejemplo 203: 2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-4-fluoro-benceno (0.227 g, 1.2 mmol), Cs2CO3 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agiló a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.198 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.36-7.54 (m, dH), 7.90 (d, 1H). GC-EM: m/z 241 (M)J Ejemplo 204: 2-(2.4-difluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-2.4-difluoro-benceno (0.248 g, 1,2 mmol), Cs2CO3 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando aceíaío de eíilo al 30%> en hexano dio 2-(2.4-difluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.199 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.86 (d, 1H). Ejemplo 205: 2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol,), 1-bromomeíil-4-cloro-benceno (0.246 g, 1,2 mmol), Cs2CO3 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en aceíona (5 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindoí-1-ona (0.125 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.22-7.54 (m, 7H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 206: 2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoíndol-1-ona Una mezcla de 2,3-dlhidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-4-metil-benceno (0.222 g, 1,2 mmol), Cs2CO3 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.36 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15-7.54 (m, 7H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 207: 2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-4-metoxi-benceno (0.222 g, 1.2 mmol,), Cs2CO3 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.080 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.80 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 208: 2-(4-Trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-díhidro-isoi?dol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno (0.287 g, 1,2 mmol), Cs2C03 (0.816 g, 2.5 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-trífluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.136 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.39-7.62 (m, 7H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 209: 2-(4-Trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.133 g, 1 mmol), 1-bromometil-4-trifluorometoxi-benceno (0.306 g, 1.2 mmol), Cs2CO3 (0.816 g, 2.6 mmol), y 18-corona-6 (0.026 g, 0.1 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.125 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 210: 2-(3-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 1-bromomeíil-3-cloro-benceno (0.123 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmoi) en acetona (3 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(3-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.107 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.16-7.52 (m, 7H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 211: 2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 3-bromo-propil-benceno (0.119 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en aceíona (3 ml) se agitó a 70°C duraníe 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gei de sílice usando acétalo de etilo al 30% en hexano dio 2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCi3): d (ppm) 1.99 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.18-7.56 (m, 8H), 7.92 (d, 1H). Ejemplo 212: 2-(1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzonitrilo Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol,), 2-bromometil-benzonitrilo (0.117 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzonitrilo (0.055 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.70 (m, 7H), 7.92 (d, 1H). Ejemplo 213: 2-(2-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 1-bromometil-2-cloro-benceno (0.123 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (3 ml) se agi tó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(2-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.035 g, 27% ).. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7. 116R.-77.5 R2O ( ímm, 77. O9f0l / (d H, - 1IH I— 1) ?. Ejemplo 214: 2-(3-metoxi-bencil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 1-clorometil-3-metoxi-benceno (0.094 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(3-metoxi-bencil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona (0.053 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.80 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.88 (d, 3H), 7.22- 7.52 (m, 4H), 7.90 (d, 1H).
Ejemplo 215: 5-cloro-2-(1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetiI)-benzonitrilo Una mezcla de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 2-bromometil-4-cloro-benzonilrilo (0.116 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-2-(1-oxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-ilmetll)benzonitrilo (0.057 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.48 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.42-7.65 (m, 6H), 7.92 (d, 1H). GC-EM: m/z 282 (M)+. Ejemplo 216: 2-(2-Fenoxietil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidroisoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol,), 2-(bromoetoxi)benceno (0.121 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (3 ml) se agiíó a 70 °C duraníe 16 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(2-fenoxi-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.099 g, 78%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.05 (t, 2H), 4.26 (f, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.22-7.60 (m, 5H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 253 (M)+. Ejemplo 217: 2-(2-fenil-alil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Una mezcla de 2,3-dihidroisoindol-1-ona (0.066 g, 0.5 mmol), 3-bromo-propenil-benceno (0.118 g, 0.6 mmol), Cs2CO3 (0.408 g, 1.25 mmol), y 18-corona-6 (0.013 g, 0.05 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(2-fenil-alil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.42 (m, 4H), 6.22 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.22-7.60 (m, 8H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 249 (M)+. Método 2 Etapa 1: Esterificación de ácidos carboxílicos Procedimiento general Una solución agitada del ácido carboxílico apropiadameníe sustituido (1 equiv.) en diclorometano se trató cuidadosamente con una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1.2-1.5 equivalent), seguido por la adición cuidadosa de dimetilformamida (varias gotas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La formación de cloruro de ácido carboxílico se monitoreó (después de detener la reacción con metanol) por GC-EM. Una vez finalizada la reacción el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y la solución resultante se trató con trietilamina (2 equív.). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se equilibró entre agua y diclorometano (50 ml). La solución de material orgánico se eliminó y la solución acuosa remanente se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto deseado El material se usó sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 2, etapa 1 descrito anteriormente. Ejemplo 218: metilésíer de ácido 2-meííl-benzoico Una solución de ácido 2-metil-benzoico (1,36 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (6 ml, 12 mmol) y dimetilformamida (varias gotas) y a continuación tratamiento con metanol (10 ml) y trietilamina (2.78 ml, 20 mmol). La purificación dio metiléster de ácido 2-metil-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Ejemplo 219: metiléster de ácido 2-cloro-6-metil-benzoico Una solución de ácido 2-cloro-6-metil-benzoico (1.70 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (6 ml, 12 mmol) y dimetilformamida (varias gotas) y a continuación tratamiento con metanol (10 ml) y trietilamina (2.78 ml, 20 mmol). La purificación dio metiléster de ácido 2-cloro-6-metil-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Ejemplo 220: metiléster de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico Una solución de ácido 2-iodo-6-melil-benzoico (3.42 g, 13 mmol) en diclorometano (25 ml) se trató con cloruro de oxalilo (7.5 ml, 15 mmol) y dimetilformamida (varias gotas) y a continuación tratamiento con metanol (30 ml) y trietilamina (2.78 ml, 20 mmol). La purificación dio metiléster de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Etapa 2: Bromación Procedimiento General Una mezcla del éster carboxílico apropiadamente sustituido (1 equiv.), ?/-bromosuccinamida (1.1 equiv.), y peróxido de benzoilo (0.02 equiv.) en tetracloruro de carbono se sometió a reflujo hasta que la mayor parte de los materiales de partida se había consumido (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado El maíerial se usó sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 2, paso 2 descrito anteriormente. Ejemplo 221: metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 2-metil-benzoico (1.53 g, 10 mmol), ?/-bromosuccinamida (1.95 g, 11 mmol), y peróxido de benzoilo (0.056 g, 0.21 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo casi total de los materiales de partida. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5% acetato de etilo en hexano dio metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (2.0 g, 87%). GC-EM: m/z 230 (M + D+. Ejemplo 222: metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 2-cloro-6-metil-benzoico (1.84 g, 10 mmol), ?/-bromosuccinamida (1.95 g, 11 mmol), y peróxido de benzoilo (0.056 g, 0.21 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo casi total de los materiales de partida. La purificación dio metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Ejemplo 223: metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico (3.59 g, 13 mmol), N-bromosuccinamida (2.3 g, 13 mmol), y peróxido de benzoilo (0.056 g, 0.21 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo casi total de los materiales de partida. La purificación dio metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Etapa 3: Generación de isoindolonas a partir de bromo-ésteres y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustituida (1,2 equiv.), el bromo-ésíer apropiadameníe sustituido (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resultante usando combinaciones de hexano y acetato de etilo (comúnmente acetato de etilo al 30% en hexano) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 2, etapa 3 descrito anteriormente. Ejemplo 224: 2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 4-fenoxi-bencilamina (0.106 ml, 0.6 mmol), y K2C03 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando acétalo de etilo al 30% en hexano dieron 2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.095 g, 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.98-7.54 (m, 12H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 315 (M)+. Ejemplo 225: 2-(3-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 3-fenoxi-bencilamina (0.106 ml, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(3-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.064 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.90-7.56 (m, 12H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 315 (M)\ Ejemplo 226: 2-Bifenil-4-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), C-bifenil-4-il-metilamina (0.110 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bifenil-4-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.079 g, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.32-7.56 (m, 12H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 299 (M)+. Ejemplo 227: 2-( 1-meti I- 3-f enil-propil )-2, 3-d ihidro-isoin dol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 1-meíil-3-fenil-propilamina (0.090 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dieron 2-(1-metil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona (0.072 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,32 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 4.34 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.14-7.58 (m, 8H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 265 (M)+. Ejemplo 228: 2-[3-(2-cloro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 3-(2-cloro-fenil)-propilamina (0.102 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[3-(2-cloro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.076 g, 51%).1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.99 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.14-7.58 (m, 7H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 285 (M)+. Ejemplo 229: 2-[3-(4-cloro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 3-(4-cloro-fenil)-propilamina (0.102 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[3-(4-cloro-fenil)-propii]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.031 g, 23%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.14-7.58 (m, 7H), 7.84 (d, 1H). GC-EM: m/z 285 (M)+. Ejemplo 230: 2-[3-(3-cloro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de mefiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 3-(3-cloro-fenil)-propilamina (0.102 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 mi) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de silice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(3-cloro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.105 g, 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.12-7.68 (m, 7H), 7.84 (d, 1H). GC-EM: m/z 28d (M)+. Ejemplo 231: 2-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.116 g, O.d mmol), 3-(4-metoxi-fenil)-propilamina (0.110 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calenfó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.114 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.98 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.82 (d, 1H). GC-EM: m/z 281 (M)+. Ejemplo 232: 2-[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 3-(3-meíoxi-fenil)-propilamina (0.110 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.088 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.0 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.16-7.58 (m, 5H), 7.84 (d, 1H). GC-EM: m/z 281 (M)+. Ejemplo 233: 2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (1.13g, 4.9 mmol), 3-(3-trifluorometil-fen¡I)-propilamina (1g, 4.9 mmol), y K2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.658 g, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.69 (í, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.36-7.56 (m, 7H), 7.84 (d, 1H). GC-EM: m/z 319 (M)+. Ejemplo 234: 2-[3-(4-trif luorometil-f enil )-propil]-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometiI-benzoico (1.13g, 4.9 mmol), 3-(4-trifluoromefil-fenil)-propilamina (1 g, 4.9 mmol), y K2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol) en lolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona (0.314 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.76 (í, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.29-7.56 (m, 7H), 7.83 (d, 1H). GC-EM: m/z 319 (M)+. Ejemplo 235: 2-[3-(3-trifI uorometoxi-fen i I )-prop i l]-2, 3-d ihídro-¡soindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 2-bromometil-benzoico (0.23g, 1.0 mmol), 3-(3-írifluorometoxi-feniI)-propilamina (0.219g, 1.0 mmol), y K2C03 (0.25 g, 1.8 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.153 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.72 (í, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.02-7.56 (m, 7H), 7.84 (d, 1H). GC-EM: m/z 335 (M)+. Ejemplo 236: 2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 2-bromomefil-benzoico (0.460 g, 2.0 mmol), 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propilamina (0.438 g, 2.0 mmol), y K2CO3 (0.500 g, 3.6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.248 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 'd (ppm) 1.97 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.86 (d, 1H). GC-EM: m/z 335 (M)+. Ejemplo 237: 2-(2-metil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.460 g, 2.0 mmol), 2-metil-3-fenil-propilamina (0.298 g, 2.0 mmol), y K2CO3 (0.500 g, 3.6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dieron 2-(2-metil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.265 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.93 (d, 3H), 2,19 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.73 (m, 1H) 3.56 (d, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.14-7.56 (m, 8H), 7.86 (d, 1H). GC-EM: m/z 265 (M)+. Ejemplo 238: 2-[4-(4-f luoro-f enoxi)-bencil]-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 2-bromometil-benzoico (0.108 g, 0.5 mmol), 4-(4-fluoro-fenoxi)-bencilamina (0.115 g, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.235 g, 1.7 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 6.83-7.56 (m, 11H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 333 (M)+. Ejemplo 239: 2-[4-(4-Trif luorometil-f en oxi )-bencil]-2,3-dih id ro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 2-bromometil-benzoico (0.115 g, 0.5 mmol), 4-(4-trifiuorometil-fenoxi)-bencilamina (0.133 g, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.236 g, 1.7 mmol) en íolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[4-(4-trifIuorometil-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.116 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) 7.01-7.56 (m, 11H), 7.91 (d, 1H). GC-EM: m/z 383 (M)+.
Ejemplo 240: 2-(4-fenilsulfanil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1' ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.230 g, 1 mmol), 4-fenilsulfanil-bencilamina (0.215 g, 1 mmol), y K2CO3 (0.230 g, 1.67 mmol) en tolueno (6 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(4-fenilsulfanil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.175 g, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.27 (s, 2H), 4.77 (s, 2H) 7.22-7.49 (m, 12H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 331 (M)+. Ejemplo 241: 2-ciclohexilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meliléster de ácido 2-bromometil-benzoico (0.230 g, 1 mmol), C-cicIohexil-metilamina (0.190 g, 1 mmol), y K2CO3 (0.230 g, 1.67 mmol) en tolueno (6 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-ciclohexilmeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.085 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.18 (m, 5H), 1.72 (m, 6H), 3.46 (d, 2H), 4.38 (s, 2H) 7.42-7.53 (m, 3H), 7.85 (d, 1H). GC-EM: m/z 229 (M)+. Ejemplo 242: 2-bencil-7-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), bencilamina (0.065 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-7-cIoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.126 g, 99%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) 7.28-7.46 (m, 8H). GC-EM: m/z 257 (M)+. Ejemplo 243: 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometi!-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), 4-cloro-bencilamina (0.073 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isolndol-1-ona (0.116 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 7.24-7.46 (m, 7H). GC-EM: m/z 291 (M)+. Ejemplo 244: 7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), 1-(4-clorofenil)-etilamina (0.117 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etiI]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.132 g, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.66 (d, 3H), 3.95 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), d.84 (c, 1H) 7.26-7.46 (m, 7H). GC-EM: m/z 306 (M)+. Ejemplo 245: (S)-7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (R) -7-cloro-2-[ 1-(4-cl oro-fe nil)-etil]-2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona La cromatografía (CLAR) de una mezcla racémica de 7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (1,2 g) a través de ChrialCel OD (250 x 20 mm i.d., 10 µm)] usando alcohol isopropílico al 5% en hexanos como eluyente dio (S)-7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.044 g) y (R)-7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.058 g) Ejemplo 246: 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), 4-fenoxi bencilamina (0.124 g, 0.7 mmol), y K2CO3 (0.152 g, 1.1 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agifación a 100°C durante 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.06 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.98-7.46 (m, 12 H). GC-EM: m/z 349 (M)+. Ejemplo 247: 7-cloro-2-(4-meíil-bencil) 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol,), 4-metil bencilamina (0.102 ml, 0.8 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-(4-metil-bencil) 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.06 g, 34%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.12-7.46 (m, 7H). GC-EM: m/z 271 (M)+. Ejemplo 248: 7-clo ro-2-(4-trifl uoro mef oxi-benci l)-2, 3-d i hid ro-¡soindoI-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.105 g, 0.4 mmol), 4-metil bencilaniina (0.092 ml, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.06 g, 34%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.16-7.46 (m, 7H). GC-EM: m/z 341 (M) + . Ejemplo 249: 7-cioro-2-dibenzo[1.4]dioxin-2-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.148 g, 0.6 mmol), C-dibenzo[1.4]dioxin-2il-metilamina (0.213 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-dibenzo[1.4]dioxin-2-ilmeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.023 g, 13%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (m, 8H), 7.40 (í, 2H). GC-EM: m/z 363 (M)+. Ejemplo 250: 7-cloro-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), 3-fenil-propilamina (0.081 ml, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01(m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.14-7.44 (m, 8H). GC-EM: m/z 285 (M)+. Ejemplo 251: 2-bencil-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-4-cloro-benzoico (0.120 g, 0.46 mmol), bencilamina (0.106 ml, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-d-cloro-2,3-dihidro-ísoindol-1-ona (0.047 g, 40%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.26 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.83 (m, 1H). GC-EM: m/z 257 (M) + , 180 (M-77)+. Ejemplo 252: 2-bencil-6-cloro-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-5-cloro-benzoico (0.200 g, 0.76 mmol), bencilamina (0.135 ml, 1.25 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 3.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano diieron 2-benciI-6-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.118 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.76 (d, 1H). GC-EM: m/z 257 (M)+, 180 (M-77)+. Ejemplo 253: 2-bencil-4-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-3-cloro-benzoico (0.132 g, 0.5 mmol), bencilamina (0.065 mi, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. el aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-4-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.129 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.27-7.48 (m, 7H), 7.80 (d, 1H). GC-EM: m/z 257 (M)+, 180 (M-77)+. Ejemplo 254: 2-bencil-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo- benzoico (1.07 g, 3.0 mmol), bencilamina (0.34 ml, 3,1 mmol), y K2CO3 (0.83 g, 6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 0.586 g, 56%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.82 (s, 2H) 7.18-7.40 (m, 7H), 7.90(d, 1H). GC-EM: m/z 349 (M)+. Ejemplo 255: 7-yodo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6.-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 3-fenil-propilamina (0.071 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.064 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.14-7.42 (m, 7H), 7.90 (d, 1H). Ejemplo 256: 2-[3-(3-fluoro-fenil)-propiI]-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.150 g, 0.42 mmol), 3-(3-fluoro-fenil)-propilamina (0.091 ml, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-[3-(3-fluoro-fenil)-propil]-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.82-7.24 (m, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H). Ejemplo 257: 2-(4-fluoro-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.200 g, 0.56 mmol), 4-fluoro-bencilamina (0.7 mmol), y K2CO3 (0.166 g, 1,2 mmol) en folueno (5 ml) se calenfó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(4-fluoro-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.082 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.89 (d, 1H). GC-EM: m/z 367 (M)+.
Ejemplo 258: 2-(4-cloro-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.200 g, 0.56 mmol), 4-cloro-bencilamina (0.7 mmol), y K2CO3 (0.166 g, 1,2 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(4-cloro-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.084 g, 39%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.16-7.40 (m, 6H), 7.92 (d, 1H). GC-EM: m/z 367 (M)+. Ejemplo 259: 7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.200 g, 0.56 mmol), 4-fenoxi-bencilamina (0.7 mmol), y K2CO3 (0.166 g, 1.2 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.108 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.94-7.40 (m, 11H), 7.92 (d, 1H). GC-EM: m/z 441 (M)+. Ejemplo 260: 7-yodo-2-[3-(4-fenoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.106 g, 0.3 mmol), 3-(4-fenoxi- fenil)-propilamina (0.136 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.110 g, 0.8 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agifación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando aceíato de eíilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-[3-(4-fenoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.025 g, 18%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.67 (í, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.86-7.42 (m, 11H), 7.88 (d, 1H). Ejemplo 261: 2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-propil}-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.245 g, 0.7 mmol), 3-[4-(4-fluoro-fenoxi) fenil]- propilamina (0.193 g, 0.8 mmol), y K2C03 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-propil}-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.086 g, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.84-7.42 (m, 10H), 7.90 (d, 1H). GC-EM: m/z 487 (M)+. Ejemplo 262: 7-yodo-2-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésler de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.245 g, 0.7 mmol), 3-(4-metoxi-fenil)-propilamina (0.132 g, 0.8 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona (0.125 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.63 (í, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.08-7.44 (m, 4H), 7.90 (d, 1H). GC-EM: m/z 407 (M)+.
Ejemplo 263: 7-yodo-2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-¡soindolV ona Una mezcla de meliléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.245 g, 0.7 mmol), 4-metoxi-bencilamina (0.104 ml, 0.8 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.084 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.14-7.40 (m, 4H), 7.91 (d, 1H). GC-EM: m/z 379 (M)+. Ejemplo 264: 7-yodo-2-(3-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 3-metoxi-bencilamina (0.052 ml, 0.4 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(3-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.031 g, 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.14-7.38 (m, 3H), 7.91 (d, 1H). GC-EM: m/z 379 (M)+. Ejemplo 265: 7-yodo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.245 g, 0.7 mmol), 4-metil-bencilamina (0.102 ml, 0.8 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.080 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,35 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.11-7.38 (m, 6H), 7.91 (d, 1H). GC-EM: m/z 363 (M)+. Ejemplo 266: 7-yodo-2-(2-metil-bencil)-2,3-d¡h¡dro-iso¡ndol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 2-metil-bencilamina (0.063 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. ei aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(2-meíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.056 g, 51%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,35 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.11-7.38 (m, 6H), 7.91 (d, 1H). GC-eM: m/z 363 (M)+. ejemplo 267: 7-yodo-2-(3-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 3-metil-bencilamina (0.063 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(3-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.037 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,35 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 6H), 7.93 (d, 1H). GC-EM: m/z 363 (M)+. Ejemplo 268: 7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 4-etil-bencilamina (0.072 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.032 g, 28%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,24 (t, 3H), 2.51 (c, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H), 7.86 (d, 1H). GC-EM: m/z 377 (M)+, 348 (M-29)+. Ejemplo 269: 7-yodo-2-(4-butil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 4-butil-bencilamina (0.088 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(4-butil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.063 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.88 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.14-7.36 (m, 6H), 7.85 (d, 1H). GC-EM: m/z 405 (M)+, 348(M-57)+.
Ejemplo 270: 7-yodo-2-(2-p-tolil-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 2-p-tolil-etilamina (0.072 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienfo y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(2-p-tolil-eíil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.060 g, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.12-7.36 (m, 6H), 7.86 (d, 1H). GC-EM: m/z 377 (M)+, 272(M-105)+. Ejemplo 271: 7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.245 g, 0.7 mmol), 4-trifluorometoxi-bencilamina (0.122 ml, 0.8 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se caleníó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(4-trifluorometox¡- bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.095 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.14-7.40 (m, 4H), 7.92 (d, 1H). GC-EM: m/z 433 (M)+. Ejemplo 272: 7-yodo-2-[3-(2-meíoxi-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.178 g, 0.5 mmol), 3-(2-metoxi-fenoxi)-bencilamina (0.160 g, 0.6 mmol), y K2C03 (0.138 g, 1.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gei de sílice usando aceíaío de eíilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-[3-(2-meíoxi-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.056 g, 24%). 1H RMN (300 MHz, CDCU): d (ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84 -7.40 (m, 10H), 7.92 (d, 1H). GC-EM: m/z 471 (M)+. Ejemplo 273: 7-yodo-2-(3-fenil-butil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíiléster de ácido 2-bromometiI-6-yodo-benzoico (0.178 g, 0.5 mmol), 3-fenil-butilamina (0.090 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.166 g, 1.2 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agifación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-2-(3-fenil-butil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.046 g, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,32 (d, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.54 (m, 2H) 4.16 (s, 2H), 7.14 -7.38 (m, 7H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 391 (M)+. Ejemplo 274: 7-yodo-2-(1-metil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.107 g, 0.3 mmol), 1-metilo 3-fenil-propilamina (0.065 g, 0.4 mmol), y K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexan? dio 7-yodo-2-(1-meíil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.098 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,32 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.54-2.78 (m, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.64 (c, 1H), 7.12 -7.24 (m, 6H), 7.41 (d, 1H), 7.88 (d, 1H). GC-EM: m/z 391 (M)+. ejemplo 275: 2-bencil-4-yodo-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona Una mezcla de mefilésíer de ácido 2-bromometiI-6-yodo- benzoico (0.708 g, 2.0 mmol), bencilamina (0.218 ml, 2.0 mmol), y K2CO3 (0.69 g, 5.0 mmol) en iolueno (6 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. ei aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-4-yodo-2,3-dlhidro-isoindol-1-ona (0.325 g, 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.86 (m, 2H). GC-EM: m/z 349 (M)\ 272 (M-77)+. Ejemplo 276: 2-bencil-5-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-benzoico (0.308 g, 1.0 mmol), bencilamina (0.218 ml, 2.0 mmol), y K2CO3 (0.553 g, 4.0 mmol) en tolueno (6 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gei de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-5-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.160 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, dH), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). GC-EM: m/z 302 (M)+, 226 (M-76)+. Ejemplo 277: 2-bencil-6-trifluoromeíil-2,3-dihidroisoindo-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 2-bromomef¡!-5- írifluoromeíil-benzoico (0.088 g, 0.3 mmol), bencilamina (0.065 ml, 0.5 mmol), y K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol) en íolueno (4 ml) se caleníó con agifación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-6-frifluorometil-2,3-dihidroisoindo-1-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.30 (m, dH), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.17 (s, 1H). Ejemplo 278: 2-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-5-fluoro-benzoico (0.094 g, 0.5 mmol), bencilamina (0.076 ml, 0.7 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se calenfó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dioieron 2-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.085 g, 70.7%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.18-7.39 (m, 7H), 7.55 (m, 1H). GC-EM: m/z 241 (M) + , 164 (M- 77)+. Ejemplo 279: 2-bencil-4-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 2-bromomeíil-3-mefoxi- benzoico (0.119 g, 0.5 mmol), bencilamina (0.065 ml, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-4-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.078 g, 61.4%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.25-7.51 (m, 7H). GC-EM: m/z 253 (M) + , 176 (M-77)+. Método 3 Preparación de 7-bromoisoindoIonas Procedimiento General Se agregó bromuro de cobre(I) (5 equiv.) a una solución agitada de las 7-yodo-isoindolonas apropiadamente sustiíuidas (1 equiv.) en DMF. La mezcla se caleníó a 140°C durante 1-2 h bajo una atmósfera de N2. Una vez que el material de partida se había consumido completameníe (según moniíoreo con GC-EM y TLC), la mezcla de reacción se diluyó con aceíato de etilo. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (comúnmente usando acetaío de eíilo al 30% en hexanos) del material resultaníe dio el producto. Los siguientes compuestos se sinteíizaron usando el méíodo general 3 descriío anteriormeníe.
Ejemplo 280: 2-bencil-7-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2-bencil-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.069 g, 0.2 mmol) y CuBr (0.143 g, 1 mmol) en DMF (3 ml) se caleníó a 140°C duraníe 1-2 h bajo una almósfera de N2 (midiendo el consumo de material de partida por GC-eM y TLC), el aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-bencil-7-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.030 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.61 (d, 1H). GC-EM: m/z 302 (M) + , 225 (M-77)+. Ejemplo 281: 7-bromo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-2-(4-meíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.05 g, 0.14 mmol) y CuBr (0.100 g, 0.7 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 140°C duraníe 1-2 h bajo una atmósfera de N2 (midiendo el consumo de maíerial de paríida por GC-EM y TLC). El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna de gei de sílice usando aceíaío de eíilo al 30% en hexano dio 7-bromo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.041 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,34 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.61 (d, 1H). GC-EM: m/z 317 (M)+, 302 (M-15)+. Ejemplo 282: 7-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.23 mmol) y CuBr (0.131 g, 0.92 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 140°C durante 1-2 h bajo una atmósfera de N2 (midiendo el consumo de material de partida por GC-EM y TLC). El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.077 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.92-7.38 (m, 11H), 7.61 (m, 1H). GC-EM: m/z 395 (M + 1)+, 302 (M-93)+. Ejemplo 283: 7-bromo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.06 g, 0.15 mmol) y CuBr (0.093 g, 0.65 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 140°C durante 1-2 h bajo una atmósfera de N2 (midiendo el consumo de material de partida por GC-EM y TLC). El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 7-bromo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.03 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.69 (í, 2H), 3.67 (í, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 7H), 7.59 (m, 1H). GC-EM: m/z 331 (M + 1)+, 227 (M-104)+. Ejemplo 284: 7-bromo-2-[3-(3-fluoro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-2-[3-(3-fluoro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.06 g, 0.15 mmol) y CuBr (0.114 g, 0.8 mmol) en DMF (3 ml) se caientó a 140°C durante 1-2 h bajo una atmósfera de N2 (midiendo el consumo de material de partida por GC-EM y TLC). El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-bromo-2-[3-(3-fiuoro-fenil)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.03 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.82-7.38 (m, 6H), 7.61 (m, 1H). GC-EM: m/z 349 (M + 1)+, 227 (M-122)+. Método 4 Síntesis de 7-trifluorometil isoindolona Ejemplo 285: 2-bencil-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregaron Cul (0.057 g, 0.3 mmol) y fluoruro de potasio (0.017 g, 0.3 mmol) bajo aímósfera de N2 a una solución en agitación de 2-bencil-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.089 g, 0.25 mmol) y metilésíer de ácido cloro-difluoro-acético (0.053 ml, 0.5 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 140°C durante 5-8 h.
La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resulíaníe usando acefaío de eíilo al 30% en hexano dio 2-bencil-7-trifluoromeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.03 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.69 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
GC-EM: m/z 291 (M)+, 270 (M-20)+. Método 5 Eíapa 1: preparación de fíalidas susíiíuidas Procedimiento General La solución enfriada en hielo de isobenzofuran-1 ,3-diona apropiadamente sustifuida (1 equiv.), en THF se traíó con borohidruro de sodio (0.8-1.1 equiv.) y se agitó durante 2h a 0-10 °C.
La reacción se neutralizó por adición de agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y se concentró. La GC-eM de la mezcla indicó la formación de una mezcla 1:1 de dos isómeros. El producto se usó sin purificación.
Eíapa 2: síntesis de isoindolona Procedimiento General Una mezcla de la ftalida apropiadamente susfiíuida (1 equiv.) y la benxilamina apropiadameníe sustituida (5-10 equiv.) se agitó a 150 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una mezcla de hielo y HCl acuoso al 10%. La solución resultaníe se exfrajo con éíer. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filíró y se concenlró. La cromalografía en columna de gel de sílice (comúnmente 3:1 hexano-acetaío de etilo) del residuo dio los producios deseados. Los siguientes compuestos se sinteíizaron usando el méíodo general 5 descrito aníeriormeníe. Ejemplo 286: 2-(4-cloro-bencil)-4-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1- Una mezcla de la ftalida fluoro sustituida (0.228 g, 1.5 mmol) y 4-cloro-bencilamina (2,12 g, 15 mmol) se agitó a 150°C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (3:1 hexano-acetato de etilo) dio 2-(4-cloro-bencil)-4-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.18-7.52 (m, 6H), 7.72 (d, 1H). Ejemplo 287: 6-bromo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona Una mezcla de la ftalida bromo-sustiíuida (0.642 g, 3.0 mmol) y 3-fenil-propiiamina (2,12 g, 15 mmol) se agitó a 150 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (3:1 hexano-acetato de eíilo) dio 6-bromo-2-(3-feniI-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 16%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.66 (í, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.16-7.35 (m, 6H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
Ejemplo 288: 2-(4-fenil-butil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de ftalida (0.268 g, 2 mmol) y 4-fenil-butilamina (0.316 ml, 2 mmol) se agitó a 150 °C durante 16 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (2:1 hexano-acetato de etilo) dio 2-(4-fenil-butil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.055 g, 11%).1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.70 (m, 4H), 2.71 (í, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.14-7.56 (m, 8H), 7.82 (s, 1H).
Método 6 Ejemplo 289: 2-bencil-4-metil-lsoindol-1 ,3-diona Una solución de bencilamina (0.655 ml, 6 mmol) en benceno (5 ml) se agregó a una solución aguada de 4-meíil-isobenzofuran-1,3-diona (0.81 g, 5 mmol) en benceno seco (20 ml). Durante la adición se observó una reacción exotérmica. La solución resulíaníe se agiíó duranfe oíra 1h. Después de esíe periodo, se agregó yoduro de zinc (1.92 g, 6 mmol) en una porción y la mezcla resulíaníe se caleníó a 80°C. A esla suspensión se agregó leníameníe HMDS (1.48 ml, 7 mmol) en benceno (10 ml) y se agiíó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperafura ambiente y se traíó con 0.5 N HCl (15 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetafo de efilo (2 x 25 ml). Los exíractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso (10 ml), se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró para dar 2-bencil-4-metil-isoindol-1,3-diona (1 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.69 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.26-7.59 (m, 7H), 7.67 (d, 1H). Ejemplo 290: 2-bencil-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 2-bencil-4-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2-bencil-4-metil-isoindol-1 ,3-diona (0.500 g, 2 mmol), estaño (0.59 g, 5 mmol) y HCl concentrado (2 ml) en isopropanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 2.5 h. Después de este- periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasía femperaíura ambieníe, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El material resultaníe se disolvió en dicloromeíano (20 ml) y la solución se lavó con salmuera (7 ml). La solución de material orgánico se separó, se secó sobre MgSO anhidro, se filtró, y se concentró para dar una mezcla de regioisómeros. La cromaíografía en columna de gel de sílice de esía mezcla usando 25% aceíaío de eíilo en hexano dio 2-bencil-7-meíil-2,3-dihidro-isoindo!-1-ona (0.02 g, 9%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.68 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 8H) y GC-EM: m/z 237 (M)+, 160 (M- 77)+; y 2-bencil-4-meíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.02 g, 9%) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.68 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 8H) y GC-EM: m/z 237 (M)+, 160 (M-77)+. Método 7 Preparación de isoindolona sustituida con propargil amina Ejemplo 291 : 5-(3-dimeíilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona (0.100 g, 0.25 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.009 g, 0.013 mmol), y Cul (0.0025 g, 0.013 mmol) en diisopropilamina (4 ml) se írató con dimetil-2-propinil-amina (0.032 ml, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agifó a 100°C durante 2 h. Luego del consumo toíal de bromo-isoindolona (según moniíoreo con GC-EM), la mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se diluyó con aceíato de etilo (20 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se conceníró. La cromaíografía en columna de gel de sílice del material resultaníe usando combinaciones de cloroformo-metanol (comúnmeníe 10:1 CHCI3-MeOH) dio 5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2- (4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.061 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,36 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.94-7.54 (m, 11H), 7.80 (d, 1H). GC-EM: 396 (M) + , 353 (M-43)+. Hidrogenación de alquino ej emplo 292: 5-(3-dimeíilamino-propil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de 5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.055 g, 0.14 mmol) en etanol (25 ml) se traíó con paladio sobre carbono al 10% (15 mg). La mezcla se agiíó vigorosameníe bajo hidrógeno a 45 p.s.i. durante 3 h. La mezcla de reacción resultanfe se filíró a íravés de Celiíe y el filfrado se concenfró bajo presión reducida. La cromaíografía en columna de gel de sílice del maíerial resulíaníe usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron d-(3-dimeíilamino-propiI)-2-(4-fenoxi-bencii)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona (0.061 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.85 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,36 (t, 2H), 2.74 (í, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.92-7.36 (m, 11H), 7.80 (d, 1H). GC-EM: 400 (M)+. Método 8 Eíapa 1: o-cloración de ácido benzoico Ejemplo 293: ácido 4-bromo-2-cloro-6-metil- benzoico Una mezcla de ácido 4-bromo-2-meíil- benzoico (6.45 g, 30 mmol,), N-clorosuccinamida (4.67 g, 35 mmol), y paladio (II) aceíaío (0.675 g, 3mmol) en DMF seca (35 ml) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 36 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se volcó sobre agua. La solución acuosa se exírajo con aceíato de etilo (2 x 100 ml) y los extracíos orgánicos combinados se lavaron con íiosulfato de sodio acuoso (30 ml) y luego salmuera (30 ml). La solución orgánica remaneníe se secó sobre MgSO4 anhidro, se filíró, y se conceníró para dar 4-bromo-2-cloro-6-mefil-ácido benzoico. El producfo se usó sin purificación adicional. Eíapa 2: Esíerificación de ácidos carboxílicos Ejemplo 294: meíilésler de ácido 4-bromo-2-cioro-6-meíil-benzoico Una solución aguada de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metil-benzoico (7.5 g, 30 mmol) en dicloromeíano (100 ml) se írafó cuidadosameníe con una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (25 ml, 50 mmol), seguido por la adición cuidadosa de dimetilformamida (varias gotas). La solución resultaníe se agifó a íemperatura ambiente durante 2 h. La formación del cloruro ácido se monitoreó (después de detener ia reacción con metanol) usando GC-EM. Luego de completar la reacción, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (100 mi) y la solución resultaníe se trató con trieíilamina (8.8 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperaíura ambieníe duraníe 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se equilibró entre agua (20 ml) y diclorometano (100 ml). La solución de material orgánico se eliminó y la solución acuosa remanente se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extracfos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filíró y se concenfró. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano acetato dio metiléster de ácido 4-bromo- 2-cloro-6-metil-benzoico (2.45 g, 31%).
GC-EM: m/z 264 (M + 1)+. Eíapa 3: Bromación Ejemplo 295: metiléster de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metil-benzoico (2.447 g, 9.27 mmol,), -bromosuccinamida (1.815 g, 10.2 mmol), y peróxido de benzoilo (0.061 g, 0.22 mmol) en íeíracloruro de carbono (30 ml) se someíió a reflujo hasta que la mayor parte de los materiales de partida se había consumido (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultante se filíró y el filtrado se concentró para dar meíiléster de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico. El producto se usó sin purificación adicional. Etapa 4: Generación de isoindolonas a partir de bromo-ésteres y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustiíuida (1,2 equiv.), el metilésíer de ácido 2-bromometil-benzoico apropiadameníe susíiíuido(1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agiíación a 100°C duranfe 2 h. La mezcla resultaníe se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resultante usando combinaciones de hexano y acetaío de efilo (comúnmeníe aceíafo de eíilo al 30% en hexano) dio el producío deseado. Los siguieníes compuesíos se siníeíizaron usando el méíodo general 8 descriío aníeriormente. Ejemplo 296: 5-bromo-7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.492 g, 1.6 mmol), 4-fenoxi-bencilamina (0.256 ml, 2.0 mmol), y K2CO3 (0.414 g, 3 mmol) en tolueno- (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.200 g, 32%). GC-EM: m/z 429 (M)+, 336 (M-93)+. Ejemplo 297: 5-bromo-7-cloro-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-cloro-benzoico (1.54 g, 4.5 mmol), 4-írifluorometoxi-bencilamina (0.916 ml, 6.0 mmol), y K2CO3 (1,24 g, 9.0 mmol) en íolueno (10 ml) se caleníó con agifación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acétalo de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.781 g, 41%). GC-EM: m/z 421 (M)+, 336 (M-8d) + . Ejemplo 298: 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.900g, 2.65 mmol), 4-cloro-bencilamina (0.391 ml, 3.2 mmol), y K2CO3 (0.69 g, 5.0 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.391 g, 41%). GC-EM: m/z 371 (M)+, 336 (M-35)+. Ejemplo 299: 5-b romo-7-cloro-2-(4-trif luorometil -bencil )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomelil-6-cloro-benzoico (1.4 g, 4.0 mmol), 4-írifluorometil-bencilamina (0.770 ml, 5.4 mmol), y K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-frifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.663 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.28-7.64 (m, 6H). GC-EM: m/z 405 (M + 1) + , 336 (M-68)+. Ejemplo UR6: 5-bromo-7-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-cloro-benzoico (1.06 g, 3.00 mmol), 4-fluoro-bencilamina (0.467 ml, 4.0 mmol), y K2CO3 (0.967 g, 7.0 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. ei aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.21 g, 20%). GC-EM: m/z 355 (M)+. H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). Ejemplo UR-8: 5-bromo-7-cloro-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico (1.06 g, 3.00 mmol), 4-etil-bencilamina (0.676 ml, 4.0 mmol), y K2CO3 (0.967 g, 7.0 mmol) en íolueno (10 ml) se caleníó con agiiación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de eíilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.442 g, 41%). GC-EM: m/z 364 (M)+, 336 (M-28)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.24 (í, 3H), 2.64 (c, 2H) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). Ejemplo UR-14: 5-bromo-7-cloro-2-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíiléster de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-cloro-benzoico (0.684 g, 2.00 mmol), solución 2M en THF de eíil amina (1.3 ml, 2.6 mmol), y K2CO3 (0.562 g, 4.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-etil-2,3-dihídro-isoindol-1-ona (0.203 g, 37%). GC-EM: m/z 275 (M)+, 258 (M-27)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.24 (í, 3H), 3.64 (c, 2H) 4.34 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). Ejemplo UR15: 5-bromo-7-cloro-2-(4-meíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomefil-6-cloro-benzoico (1.06 g, 3.00 mmol), 4-metoxi-bencilamina (0.621 ml, 4.0 mmol), y K2CO3 (0.967 g, 7.0 mmol) en íolueno (7 ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. ei aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetafo de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-(4-meíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.365 g, 33%). GC-eM: m/z 367 (M)+, 336 (M-31)+. H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.79 (S, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85 (d, 2H) 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). Ejemplo UR-23: d-bromo-7-cloro-2-ciclopropilmetil-2,3-dihidro- ¡soindol-1-ona Una mezcla de mefiléster de ácido 4-bromo-2-bromomefil-6-cloro-benzoico (0.684 g, 2.00 mmol), ciclopropil meíilo amina (22 ml, 2.6 mmol), y K2CO3 (0.562 g, 4.0 mmol) en íolueno (d ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de efilo al 30% en hexano dio d-bromo-7-cloro-2-cicIopropilo metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.173 g, 29%). GC-EM: m/z 301 (M)+, 286 (M-1d)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.34 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.47 (d, 2H) 4.44 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). Ejemplo UR-63: 5-bromo-7-cloro-2-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-eíil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-cloro-benzoico (0.409 g, 1.2 mmol), 1-(4-írifluorometoxi-fenil)-etil-amina (0.288 g, 1.4 mmol), y K2CO3 (0.331 g, 2.4 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-cloro-2-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-et¡l]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.202 g, 39%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.67 (d, 3H), 3.96 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 5.77 (c, 1H) 7.21 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (s, 1H). GC-EM: m/z 434 (M)+, 420 (M-14)+. Etapa 5: Preparación de isoindolona sustituida con propargil aminas Procedimiento General Se agregó la propargilamina apropiadamente sustiíuida (1.3 equiv.) a una mezcla de la ¡soindolona apropiadamente susliíuida (1 equiv.), PdCI2(PPh3)2 (5 mol%), y Cul (5 mol%) en diisopropilo amina. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 h. Luego del consumo toíal de bromo-isoindolona (según monítoreo con GC-EM) la mezcla de reacción se enfrió hasía íemperaíura ambieníe y se diluyó con aceíafo de elilo (20 ml). Los sólidos se eliminaron por filfración y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resultaníe usando combinaciones de cloroformo-metanol (comúnmente 10:1 CHCI3-MeOH) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 8, etapa 5 descrito anteriormente. Ejemplo 300: 7-cl oro-d-(3-di meti la mino-prop-1-in il)-2-(4-f e n oxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de dimetil-prop-2-inil-amina (0.036 ml, 0.32 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dlhidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 0.28 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.016 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.016 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.095 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.36 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H). Ejemplo 301: 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-5-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-prop-2-inil-pirrolidina (0.024 ml, 0.22 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.086 g, 0.20 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-5-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.061 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.83 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H). Ejemplo 302: 7-cloro-5-[3-(4-meti l-piperazin- 1-il )-prop- 1-i nil )-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-metil-4-prop-2-in¡l-p¡perazina (0.046 ml, 0.3 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.23 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.016 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.016 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.075 g, 71%). Ejemplo 303: 7-cloro-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-í rif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de dimetil-prop-2-inil-amina (0.036 ml, 0.32 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 0.28 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agiíó a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-(3-dimeíilamino-prop-1-inil)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.122 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.36 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.14-7.36 (m, 5H), 7.43 (s, 1H).
Ejemplo 304: 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-d-[3-(4-meíil-piperazin-1 -il)-prop-1 -inil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (0.061 ml, 0.4 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencll)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.111 g, 0.3 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropilamina (4 ml) se agiíó a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-d-[3-(4-meti l-pi perazin- 1-il)-prop- 1-i nil)- 2, 3-d ¡ id ro-isoindol-1-ona (0.090 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.31 (s, 3H), 2.32-2.74 (m, 8H), 3.64 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.44 (s, 1H). Ejemplo 306: 7-cl oro- d-[3-(4-met¡ l-pi pe razin- 1-il )-prop- 1-i nil )-2-(4-trifluorometil-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (0.122 ml, 0.79 mmol), 5-bromo-7-cloro-2-(4-trifiuorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.240 g, 0.6 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.023 g, 0.03 mmol), y Cul (0.006 g, 0.03 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agiló a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometil-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.260 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.34 (s, 3H), 2.32-2.64 (m, 8H), 3.67 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.63 (m, 5H). Etapa 6: Hidrogenación de alquino Procedimiento General Una solución de isoindolona substiíuida con propargil-amina en etanol se trató con paladio sobre carbono al 10% (10 mg-50 mg) y se agitó vigorosamente bajo hidrógeno a 45 p.s.i. durante 2-3 h. La mezcla de reacción resultaníe se filíró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice del material resultante usando combinaciones de cloroformo-metanol (comúnmente 5:1 CHCI3-MeOH) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se siníetizaron usando el méíodo general 8, etapa 6 descrito anteriormente. Ejemplo 306: 7-cloro-5-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-(3-dimefilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona (0.047 g, 0.11 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.020 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.78 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2,31 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
Ejemplo 307: 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)- 5-(3-pirrolidin-1-il-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)- 5-(3-pirroIidin-1-il-prop-1-inil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.049 g, 0.11 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.016 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-2-(4-fenoxl-be nci I )-d-(3-pi rrol idin- 1-i l-propi I )-2, 3-d ihidro-isoind ol-1-ona (0.026 g, 50%).1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.80 (m, 6H), 2.5 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
Ejemplo 308: 7-cloro-d-[3-(4-meíi l-pi perazin- 1-i l)-propiI]-2-(4-fenoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-[3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-prop-1-in¡l)-2-(4-fenoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.073 g, 0.15 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en eíanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 4d p.s.i. El aislamíenío y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 6:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-5-[3-(4-meti l-pi pe razin- 1-il )-propil]-2-(4-fenoxi-benci I )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.035 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2,22-2.60 (m, 13H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.86-7.38 (m, 11H). Ejemplo 309: 7-cloro-5-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.102 g, 0.24 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando d:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cl'oro-d-(3-dimetilam¡no-propil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.050 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.84 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.16-7.39 (m, 6H). Ejemplo 310:' 7-cIo ro-5-[3-(4-meti l-pi pe razin- 1-il )-propi l]-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla d in-1-il)-prop-1-inil)- 2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.057 g, 0.12 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de. sílice usando 6:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-d-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-2-(4-frifluorometoxi-bencil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.036 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2,22-2.60 (m, 13H), 2.66 (í, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.08-7.38 (m, 6H). Ejemplo 311: 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)- d-[3-(4-metil-piperazin- 1-il)-propil]- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.078 g, 0.18 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.016 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. ei aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cloro-2-(4-cloro- bencil)- 5- [3- (4-meti l-pi perazin- 1-i I )-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.065 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2,31-2.72 (m, 15H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.28 (m, dH). Ejemplo 312: 7-cloro-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-d-[3-(4-metil-plperazin-1-il)-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.125 g, 0.27 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamienlo y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-cl oro-d- [3 -(4-meti l-pi perazin- 1-il )-propil]-2-(4-trif I u o rom eti I-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.034 g, 30%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2,23-2.60 (m, 13H), 2.64 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Método 9 Etapa 1: o-Yodación de ácido benzoico Ejemplo 313: ácido 4-cloro-2-yodo-6-metil- benzoico Una mezcla de ácido 4-cloro-2-meíil- benzoico (3.40 g, 20 mmol,), N-yodosuccinamida (4.4 g, 22 mmol) y paladio (II) aceíato (0.448 g, 2mmol) en DMF seca (35 ml) se calentó a 100°C durante 36 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasía íemperaíura ambieníe y se volcó sobre agua. La solución acuosa se exfrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los- extracfos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso (30 ml) y salmuera (30 ml). La solución de material orgánico se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y se concentró para dar 4-cloro-2-yodo-6-metil-ácido benzoico. El producto se usó sin purificación adicional. Etapa 2: Esterificación Ejemplo 314: metiléster de ácido 4-cloro-2-yodo-6-metil-benzoico Una solución de ácido 4-cloro-2-yodo-6-melil- benzoico (5.9 g, 20.0 mmol) en aceíona (50 ml) se trató con anhidro K2CO3 (4.14 g, 30 mmol) y a continuación yoduro de metilo (1.5 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. La GC-EM y TLC indicaron que la reacción había finalizado. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La cromaíografía en columna de gel de sílice del maíerial resulíante usando acetato de etilo al 10% en hexanos dio metiléster de ácido 4-cloro-2-yodo-6-meíil-benzoico (2.91 g, 47%). GC-EM: m/z 310 (M)+, 279 (M-31)+. Bromación metilésíer de ácido 2-bromomeíil-4-cloro-6-yodo-benzoico Una mezcla de metilésíer de ácido 4-cloro-2-yodq-6-metil-benzoico (4.19 g, 13.5 mmol), ?/-bromosuccinamida (2.67 g, 15.0 mmol), y peróxido de benzoilo (0.072 g, 0.290 mmol) en teíracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del éster (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultanfe se filtró y el filtrado se concentró para dar metiléster de ácido 2-bromometil-4-cloro-6-trifluorometil-benzoico. El maíerial se usó sin purificación adicional. Generación de Isoindolonas a partir de Bromo-Esteres y Aminas Procedimiento General c .,r xyBr Una mezcla de la bencilamina apropiadameníe susíituida (1.2 equiv.), metilésíer de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se caleníó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultanfe se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice usando combinaciones de hexano y acetato de etilo (comúnmente acetaío de etilo al 30% en hexano) dio el producto deseado. Los siguieníes compuestos se sinteíizaron usando el método general descrito anteriormeníe. Ejemplo UR-11: 5-cloro-7-yodo-2-(4-frifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de mefilésíer de ácido 4-cloro-2-bromomeíil-6-yodo-benzoico (0.78 g, 2.0 mmol), 4-írifluorometoxi-bencilamina (0.458 ml, 3.0 mmol), y K2CO3 (0.562 g, 4.0 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agiíación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice del producfo usando aceíaío de eíilo al 30% en hexano dio d-cloro-7-yodo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.356 g, 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.17 (s, 2H),.4.78 (s, 2H) 7.20 (d, 2H), 7.37 (t, 3H), 7.93 (s, 1H). GC-EM: m/z 467 (M)\ 382 (M-85)+.
Ejemplo UR-19: d-cloro-7-yodo-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-cIoro-2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.389 g, 1.0 mmol), 4-fluoro-bencilamina (0.137 ml, 1,2 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2.0 mmol) en lolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice del producto usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio d-cloro-7-yodo-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.149 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) 7.02 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). GC-EM: m/z 401 (M)+. Ejemplo UR 24: 5-cloro-7-yodo-2-(4-metoxi-benciI)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.389 g, 1.0 mmol), 4-metoxi-bencilamina (0.169 rtil, 1,2 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2.0 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice del producto usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-7-yodo-2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.111 g, 27%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). GC-EM: m/z 413 (M) + , 382 (M-31)+. Ejemplo UR-25: 5-cloro-7-yodo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíiléster de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-yodo-benzoico (0.389 g, 1.0 mmol), 4-cloro-bencilamina (0.158 ml, 1,2 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2.0 mmol) en íolueno (5 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-7-yodo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.115 g, 28%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (s, 1H). GC-EM: m/z 417 (M-1)+, 382 (M-36)+. Ejemplo UR-29: 2-ciclopropilo metil-5-cloro-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de ciclopropil-metilamina (1.3 mmol, 0.111 ml), metiléster de ácido 2-bromometil-4-cloro-6-yodo-benzoico (0.389 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.277 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-ciclopropilo metil-5-cloro-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.123 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). GC-EM: m/z 347 (M)+. 332 (M-15) + .
Ejemplo 315: Síntesis de 7-trifluorometilo isoindolona Ejemplo 316: metiléster de ácido 4-cloro-2-trifluorometil-6-metil-benzoico Se agregaron Cul (1.9 g, 10 mmol) y fluoruro de potasio (0.58 g, 10 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una solución de metiléster de ácido 4-cloro-2-yodo-6-metil-benzoico (2.9 g, 9.4 mmol) y metiléster de ácido cloro-difluoro-acético (1.2 ml, 11 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano dio metiléster de ácido 4-cloro-2-trifluorometil-6-metil-benzo¡co (1.6 g, 67%). GC-EM: m/z 252 (M-1)+, 221 (M-31)+.
Bromación Ejemplo 317: metiléster de ácido 2-bromometil-4-cloro-6-t rif I uorometi I-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 4-cloro-2-írifluoromefil-6-metil-benzoico (1.6 g, 6.3 mmol), ?/-bromosuccinamida (1.23 g, 6.93 mmol), y peróxido de benzoilo (0.050 g, 0.20 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del éster (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar mefilésler de ácido 2-bromometil-4-cloro-6-trifluorometil-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Generación de Isoindolonas a partir de Bromo-Esteres y Aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustituida (1.2 equiv.), metiléster de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice usando combinaciones de hexano y acetato de etilo (comúnmente acetato de etilo al 30% en hexano) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 9 descrito anteriormente. Ejemplo 318: 5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (1.33 g, 4.0 mmol), 4-trifluorometoxi-bencilamina (0.610 ml, 4.1 mmol), y K2CO3 (0.691 g, 5.0 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice del producto usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.770 g, 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.80 (s, 2H) 7.20 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-EM: m/z 409 (M)+, 388 (M-21)+. Ejemplo 319: d-cloro-2-(4-etil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-cloro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (0.995 g, 3.0 mmol), 4-etil-bencilamina (0.520 ml, 3.6 mmol), y K2CO3 (0.621 g, 4.5 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-2-(4-etil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.30 g, 28%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.63 (c, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) 7.20 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-EM: m/z 353 (M)+, 338 (M-15)+, 324 (M-29)+. Ejemplo UR-62: 5-fluoro-2-(4-etil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-fluoro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (0.100 g, 0.32 mmol), 4-etil-bencilamina (0.06 mi, 0.42 mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-2-(4-etil-bencil)-7-trifIuorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.36 g, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,22 (t, 3H), 2.65 (c, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 7.20-7.56 (m, 6H). GC-EM: m/z 337 (M)+, 318 (M-19)\ Ejemplo UR-53: 5-fluoro-2-(4-cloro-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésler de ácido 4-fluoro-2-bromometil-6-írifluorometil-benzoico (0.100 g, 0.32 mmol), 4-cloro-bencilamina (0.051 ml, 0.42 mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-2-(4-cloro-bencil)-7-trifluorometii-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.048 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) 7.24-7.51 (m, 6H). GC-EM: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+. Ejemplo UR-54: 5-fluoro-2-(4-trifluorometil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiiéster de ácido 4-fluoro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzoico (0.100 g, 0.32 mmol), 4-trifluorometil-bencilamina (0.06 ml, 0.42 mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-2-(4-trifluorometil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.39 g, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.84 (s, 2H) 7.20-7.50 (m, 6H). GC-EM: m/z 377 (M)+, 356 (M-21)+. Ejemplo UR-55: 5-fluoro-2-(3-flouro-4-metil-bencil)-7-írif luoromef il-2, 3-d i hid ro-isoind o 1-1 -ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 4-fluoro-2-bromometil-6-írifluorometil-benzoico (0.100 g, 0.32 mmol), 3-fluoro-4-metil-bencilamina (0.060 ml, 0.42 mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-2-(3-fluoro-4-metil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.034 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.25 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.98 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (d, 1H). GC-EM: m/z 341 (M)+, 320 (M-21)+. Ejemplo UR-56: 2-[1-(4-cloro-fenil-etil]-d-fluoro-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-fluoro-2-bromometil-6-trifluorometil-benzolco (0.100 g, 0.32 mmol), 1-(4-cloro-fenil)-etilamina (0.059 ml, 0.42 mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[1-(4-cloro-fenil-etil]-5-fluoro-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.031 g, 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.65 (d, 3H), 3.97-4.38 (dd, 2H), 5.78 (c, 1H) 7.34-7.51 (m, 6H). GC-EM: m/z 357 (M)+, 342 (M-15)+. Ejemplo UR-78: 2-[4-(2,2-difluoroetoxi-bencil)]-5-fluoro-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 4-fluoro-2-bromometll-6-trifluorometil-benzoico (0.100 g, 0.32 mmol), 4-(2,2-difluoroetoxi)-bencilamina (0.066 g, 0.3d mmol), y K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[4-(2,2-difluoroetoxi-bencil)]-5-fluoro-7-írifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.033 g, 27%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.98 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H) 5.70-6.07 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (d, 1H). GC-EM: m/z 389 (M)+, 368 (M-21)\ Método Preparación de Isoindolona Sustituida con Trifluorometilo Procedimiento General Se agregaron Cul (0.076 g, 0.4 mmol) y fluoruro de potasio (0.023 g, 0.4 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una solución de 7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona apropiadamente sustituida (0.149 g, 0.37 mmol) y metiléster de ácido cloro-difluoro-acético (0.046 ml, 0.43 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 7-trifluorometil-2,3-dlhidro-isoindol-1-onas apropiadamente sustituidas. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general descrito anteriormente. Ejemplo UR-20: 5-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-7-trlfIuoromel¡ 1-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregaron Cul (0.076 g, 0.4 mmol) y fluoruro de poíasio (0.023 g, 0.4 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una solución 5-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.149 g, 0.37 mmol) y metiléster de ácido cloro-difluoro-acético (0.046 ml, 0.43 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio d-cloro-2-(4-f luoro-bencil )-7 -trif I uoro met il-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona (0.025 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-EM: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+. Ejemplo: UR-26: 5-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Cul (0.076 g, 0.4 mmol) y fluoruro de potasio (0.055 g, 0.29 mmol) se agregaron bajo una atmósfera de N2 a una solución 5-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.24 mmol) y metiléster de ácido cloro-difluoro-acético (0.031 ml, 0.29 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 5-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.042 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.72 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). GC-EM: m/z 356 (M)+, 334 (M-21)+. Ejemplo UR-30: 5-cloro-2-ciclopropilo metil-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregaron Cul (0.080 g, 0.42 mmol) y fluoruro de potasio (0.024 g, 0.42 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una solución 5-cloro-2-ciclopropilo metil-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.123 g, 0.36 mmol) y metiléster de ácido cloro-dlfluoro-acético (0.046 ml, 0.42 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-cloro-2-ciclopropilo meíil-7-lrifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.020 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.33 (s, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.48 (d, 2H) 4.53 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). GC-EM: m/z 289 (M)+, 274 (M-15)+. Ejemplo: UR-4: 5-fluoro-7-irifluorometil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregaron Cul (0.129 g, 0.68 mmol) y fluoruro de poíasio (0.039 g, 0.68 mmol) bajo una aímósfera de N2 a una solución 5-fluoro-7-yodo-2-(4-lrifluoromeíox¡-bencil)-2,3-dihidro-¡so¡ndol-1 -ona (0.260 g, 0.58 mmol) y metilésíer de ácido cloro-difluoro-acético (0.072 ml, 0.098 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C duraníe 1 8 h. La reacción se e nfrió y el solvenfe se evaporó. La cromaíografía en columna de gel de sílice usando acetafo de eíilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-írifluoromeíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (0.070 g, 31 %). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.41 (s, 2H), 4.85 (s, 2H) 7.23-7.58 (m, 6H).
Ejemplo: UR-65: 2-(3-írifluoro-4-metil-bencil)-7-metil-5-frifluoromeíil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Se agregaron Cul (0.068 g , 0.36 mm?l) y fluoruro de poíasio (0.021 g, 0.36 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una solución 2-(3-trifluoro-4-metil-bencil)-7-metil-5-yodo-2,3-dihidro-isoindoI-1 -ona (0.096 g, 0.24 mmol) y metilésíer de ácido cloro-difluoro-acético (0.051 ml, 0.48 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 140°C durante 18 h. La reacción se enfrió y el solveníe se evaporó. La cromafografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-(3-trifluoro-4-metil-bencil)-7-metil-5-trifluoromelil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (0.049 g, 60%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.99 (t, 2H), 7.16 (í, 1 H), 7.45 (d, 2H). GC-EM: m/z 337 (M) + , 322 (M-15) + . Método 10 Eíapa 1: Preparación del derivado de benzoniírilo Ejemplo 320: 4-bromo-2.6-dimeíil-benzoniírilo Se íraíó 4-bromb-2.6-dimetilanilina (10.1 g, 50 mmol) con HCl concenírado (50 ml) y la mezcla se agiíó en un baño de hielo para maníener una femperatura por debajo de 5°C. Se agregó una solución de nilriío de sodio (6.9 g, 100 mmol) en agua (20 ml).
Después de agitar durante 20 min en el baño de hielo la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con carbonato de sodio para dar la anilina diazotizada.
Se preparó una solución de cianuro cuproso agregando cianuro de cobre (5.4 g, 60 mmol) a cianuro de sodio (7.2 g, 150 mmol) en agua (40 ml). Esía solución se enfrió hasía menos de 5°C (baño de hielo) y se agregó íolueno (25^ ml) a la solución acuosa. Esía solución bi-fásica luego se íraíó leníamenfe con la anilina diazotizada mencionada. La mezcla resultaníe se agitó en un baño de hielo durante 30 min y luego se dejó tomar la íemperaíura ambiente. Después de 3 h de agitación a temperafura ambieníe, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 minutos sin agitación. La solución resultaníe se enfrió hasía femperaíura ambienfe y luego se exírajo con aceíato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para dar 4-bromo-2,6-dimeíil-benzoniírilo (8.0 g, 76%). El maíerial se usó sin purificación adicional.
Eíapa 2: Hidrólisis de cianuro Ejemplo 321: ácido 4-bromo-2,6-dimeíil- benzoico Una solución de 4-bromo-2,6-dimeíil-benzoniirilo (8.0 g, 38 mmol), NaOH 5N (60 ml), y MeOH (60 ml) se agitó a 80°C duraníe 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasía íemperatura ambiente y el metanol se evaporó. La solución- resultaníe se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró. La GC-EM indicó que 70% de benzonitrilo se había convertido en derivado de benzamida. Este material (7.0 g) se traíó con ácido fosfórico al 85% (20 ml) y se agitó a 150°C durante 18 h. Después de este periodo, ia mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trafó con agua (30 ml). La solución resulíaníe se exírajo con acetaío de eíilo (2 x 200 ml). Los exfracíos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO anhidro, se filfró, y se concentró para dar 4-bromo-2,6-dimeíil-ácido benzoico. El material se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 322: metilésíer de ácido 4-bromo-2,6-dimeíil-benzoico Una solución de 4-bromo-2,6-dimeíil-ácido benzoico (4.04 g, 17.6 mmol) en acetona (50 ml), se traíó con K2CO3 anhidro (4.14 g, 30 mmol) y a coníinuación con yoduro de meíilo (1.43 g, 21 mmol). La mezcla de reacción se agiíó a 70 °C durante 2 h. La GC-EM y TLC indicaron que la reacción había finalizado. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos dio meíiléster de ácido 4-bromo-2,6-dimetil-benzoico (3.44 g, 80%). GC-EM: m/z 244 M+. Etapa 4: Bromación Ejemplo 323: metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomefil-6-metil-benzoico Una mezcla de metilésíer de ácido 4-bromo-2,6-dimeíil-benzoico (3.4 g, 14.2 mmol), ?/-bromosuccinamida (2.5 g, 14.2 mmol), y peróxido de benzoilo (0.060 g, 0.25 mmol) en íeíracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del éster (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar metiléster de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-meíil-benzoico. El producío obíenido se usó sin purificación adicional. Eíapa 5: Generación de isoindolonas a parlir de bromo-ésíeres y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustituida (1,2 equiv.), metilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6-metil-benzoico (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en íolueno se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. La mezcla resultaníe se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de hexano y acetaío de eíilo (comúnmente acetaío de eíllo al 30% en hexano) dio el producfo deseado. Los siguienfes compuestos se sinteíizaron usando el método general 10 descrito anteriormeníe. Ejemplo 324: 5-bromo-7-meíil-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromomeíil-6- metil-benzoico (0.500 g, 1.6 mmol), 4-fenoxi-bencilamina (0.342 ml, 1.92 mmol), y K2CO3 (0.484 g, 3.5 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-metil-2-(4-fenoxl-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.212 g, 32%). GC-EM: m/z 407 (M)+, 314 (M-93)+. Ejemplo 325: 5-bromo-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíiléster de ácido 4-bromo-2-bromomelil-6-metil-benzoico (1.61 g, 5.0 mmol), 4-írifluorometoxi-bencilamina (0.916 ml, 6.0 mmol), y K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol) en folueno (10 mi) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (1,21 g, 60%). GC-EM: m/z 399 (M)+, 316 (M-83)+. Ejemplo 326: d-bromo-7-meíil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 4-bromo-2-bromometil-6-metil-benzoico (0.966g, 3.0 mmol), 4-cloro-benciIamina (0.462 ml, 3.8 mmol), y K2CO3 (0.829 g, 6.0 mmol) en íolueno (10 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-bromo-7-meíil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.725 g, 69%). GC-EM: m/z 350 (M)+, 314 (M-36)+. Etapa 6: Preparación de isoindolona sustiíuida con propargil aminas Procedimiento General Se agregó la propargilamina apropiadamente sustiíuida (1.3 equiv.) a una mezcla de isoindolona apropiadameníe sustiíuida (1 equiv.), PdCI2(PPh3)2 (5 mol%), y Cul (d mol%) en diisopropil amina. La mezcla de reacción se agiíó a 100°C duraníe 2 h. Después del consumo íoíal de la bromo-isoindolona (según moniíoreo con GC-EM), la mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se diluyó con acelafo de eíilo (20 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando combinaciones de cloroformo-metanol (comúnmente 10:1 CHCI3-MeOH) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintefizaron usando el método general descrito anteriormeníe.
Ejemplo 327: 7-metil-5-[3-(4-meíi l-pi perazin- 1-il )-prop-1 -inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (0.033 ml, 0.33 mmol), d-bromo-7-meíil-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dlhidro-isoindol-1-ona (0.102 g, 0.26 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-metil-d-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-benc¡l)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (O.Od g, 43%). Ejemplo 328: 7- meí i I -5- [3-(4-m eti l-pi perazin- 1-il )-prop-1 -inil )-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-meíil-4-prop-2-inil-piperazina (0.033 ml, 0.33 mmol), 5-bromo-7-metil-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.26 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropil amina (4 ml) se agiíó a 100°C duraníe 2 h. ei aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-mef i l-5-[3-(4-meíi l-pi perazin- 1-il )-prop-1-in i l)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.076 g, 67%). ejemplo 329: 7-meíil-2-(4-cloro-bencll)-5-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-prop-1-inil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-meíil-4-prop-2-inil-piperazina (0.061 ml, 0.4 mmol), 5-bromo-7-meíil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.105 g, 0.3 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol), y Cul (0.0028 g, 0.015 mmol) en diisopropilamina (4 ml) se agifó a 100°C duraníe 2 h. ei aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-metil-2-(4-cloro-ben ci I )-5-[3-(4-meti l-pi perazin- 1-¡l)-prop-1 -inil )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1-ona (0.100 g, 81%).
Etapa 7: Hidrogenación de alquino P rocedimiento General Una solución de una isoindolona sustituida con propargilo en eíanol se trató con paladio sobre carbono al 10% (10 mg-50 mg) y se agitó vigorosameníe bajo hidrógeno a 46 p.s.i. duraníe 2-3 h. La mezcla de reacción resulíaníe se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de cloroformo-metanol (comúnmeníe 5:1 CHCI3-MeOH) dio el producío deseado. + Los siguieníes compuesfos se siníeíizaron usando el méíodo general descriío anieriormenfe.
Ejemplo 330: 7-meti i-5-[3-(4-meí i I- pipe razin- 1-il )-prop i l]-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-metil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 0.11 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-meti l-5-[3-(4-meti l-pi pe razin- 1-il )-prop i l]-2-(4-f en oxi-bencil )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.066 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.23-2.66 (m, 18H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
Ejemplo 331 : 7-meti l-d-[3-(4-meti I -piperazin- 1-i I )-prop i I] -2-(4-írifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoind o 1-1 -ona Una mezcla de 7-metil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.076 g, 0.17 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.015 g) en eíanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamienfo y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-metil-5-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-propil]-2-(4-írifluoromeíoxi -bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.074 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.78 (m, 18H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.36 (d, 2H). Ejemplo 332: 7-meíil-2-(4-cloro-bencil)- d-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-metil-2-(4-cloro-bencil)-d-[3-(4-meíil-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.24 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.016 g) en etanol (2d ml) se redujo bajo hidrógeno a 46 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromafografía en columna en gel de sílice usando 6:1 CHCI3-MeOH dieron 7-meti l-2-(4-cloro-bencil)- 5-[3-(4-meti l-pi perazin- 1-il )-propil]- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.063 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.24-2.77 (m, 18H), 4.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (m, 5H). Método 11 Preparación de Piperazina con Contenido de Isoindolonas Procedimiento General En un vial sellado, una mezcla de bromo-isoindolonas apropiadamente sustituidas. (1 equiv.), 1-metilo piperazina (1,2 equiv.), Pd2.dba3 (3 mol%), BINAP (6 mol%), y buíóxido de sodio terciario (1.5 equiv.) en tolueno se calentó a reflujo durante 2-3 h. La reacción se monitoreó usando GC-EM para verificar la desaparición de los materiales de paríida. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperaíura ambieníe y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente, acetato de etilo al 30% en hexano dio el producío.
Los siguieníes compuesíos se siníetizaron usando el método general descrito aníeriormente. Ejemplo 333: 6-(4-meíil-plperazin-1-il)-2-[2-(4-fenoxi-feniI)-eíil]-2,3-díh¡dro-isoindol-1-ona Una mezcla de 6-bromo-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.134 g, 0.33 mmol), 1-meíilo piperazina (0.048 ml, 0.43 mmol), Pd2.dba3 (0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol), y buíóxido de sodio ferciario (0.048g, 0.5 mmol) en íolueno (3 ml) se caleníó a reflujo durante 3 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetafo de etilo al 30% en hexano dio 6-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-eíil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.03 g, 41%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.93 (í, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (i, 2H), 4.16 (s, 2H).6.82- 7.35 (m, 11H), 7.68 (d, 1H). Ejemplo 334: 5-(4-meíil-piperazin-1-il)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindoi-1-ona Una mezcla de 5-bromo-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.128 g, 0.31 mmol), 1-meíilo piperazina (0.046 ml, 0.41 mmol), Pd2.dba3 (0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol), y butóxido de sodio terciario (0.048g, 0.5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)- eíil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.039 g, 29%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (f, 2H), 4.16 (s, 2H).6.82- 7.35 (m, 11H), 7.69 (d, 1H). Ejemplo 335: 5 -(4- met i l-pi perazin- 1-i I )-2-(4-fen oxi-benci I )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.039 g, 0.1 mmol), 1-metilo piperazina (0.022 ml, 0.2 mmol), Pd2.dba3 (0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol), y butóxido de sodio íerciario (0.030g, 0.3 mmol) en íolueno (3 ml) se calenfó a reflujo durante 3 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetafo de eíilo al 30% en hexano dio d-(4-meíil-piperazin-1-il)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.017 g, 41%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,37 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.83- 7.36 (m, 11H), 7.75 (d, 1H). Ejemplo 336: 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-ípfluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona CF, Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.104 g, 0.27 mmoi), 1-meíilo piperazina (0.047 ml, 0.4 mmol), Pd2.dba3 (0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol), y butóxido de sodio terciario (0.040g, 0.4 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El aislamienfo y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-(4-metil-piperazin-1-iI)-2-(4-írifluorometoxi-bencíl)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.017 g, 41%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.83- 7.32 (m, 6H), 7.73 (d, 1H). Ejemplo 337: 5-(4-meíil-piperazin-1-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-frifluoromeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-írifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 0.2d mmol), 1-meíilo piperazina (0.037 ml, 0.33 mmol), Ni(COD)2 (0.013 g, 0.004 mmol), 1.10-fenanírolina (O.OOd g, 0.025 mmol), y bufóxido de sodio terciario (0.034g, 0.35 mmol) en piridina (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-(4-metil-pi perazin- 1-¡l)-2-(4-trif I uorometoxi-benci l)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.037 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD): d (ppm) 2.26 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.20-7.52 (m, 6H). Método 12 Etapa 1: preparación de un derivado nitrilo de isoindolonas Procedimiento General Una mezcla de una bromo-isoindolona apropiadamente sustiíuida (1 equiv.), Pd(PPh3)4 (10 mol%), cianuro de sodio (2-5 equiv.), y Cul (10 mol%) en acefoniírilo (10 ml) se agiíó a 80°C duraníe 18 h. Después del consumo íoíal de las bromo-isoindolonas (moniíoreado por GC-EM), la mezcla se enfrió hasía íemperafura ambieníe y se diluyó con aceíaío de eíilo (25 ml). Los sólidos se eliminaron por filíración y el filírado se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaíó de etilo dio el producío deseado. Los siguieníes compuesíos se siníeíizaron usando el méfodo general 12, etapa 1 descrito anteriormeníe. Ejemplo 338: 2-bencil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona (0.065 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.02 mmol), cianuro de sodio (0.023 g, 0.5 mmol), y Cul (0.004 g, 0.02 mmol) en acetonifrilo (4 ml) se agiíó a 80°C duraníe 18 h. El aislamienfo y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetato de etilo (comúnmente 2:1 hexano-EtOAc) dio 2-bencil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo (0.047 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.98(d, 1H). GC-EM: m/z 248 (M)+, 171 (M-77)+.
Ejemplo 339: bencil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-7-carboniírilo Una mezcla de 7-yodo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona (0.087 g, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (0.031 g, 0.025 mmol), cianuro de sodio (0.028 g, 0.6 mmol), y Cul (0.006 g, 0.025 mmol) en aceíonifrilo (4 ml) se agitó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-aceíaío de etilo (comúnmente 2:1 hexano-EtOAc) dio 2-bencil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-7-carbonitrilo (0.042 g, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (í, 1H).
Ejemplo 340: 7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-irifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.349 g, 0.83 mmol), Pd(PPh3)4 (0.317 g, 0.25 mmol), cianuro de sodio (0.048 g, 0.946 mmol), Cul (0.016 g, 0.086 mmol), aceíonitrilo (4 ml) se agitó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetato de etilo (comúnmente 2:1 hexano- EtOAc) dio 7-cl oro- 1-oxo-2-(4-írif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hidro- 1H-isoindol-5-carbonitriio (0.100 g, 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H). GC-EM: m/z 366 (M-1)+, 281 (M-85)+.
Ejemplo 341: 7-mefil-1-oxo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-d-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-7-mefil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.600 g, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (0.175 g, 0.14 mmol), cianuro de sodio (0.163 g, 3.4 mmol), y Cul (0.029 g, 0.15 mmol) en aceíonifrilo (6 ml) se agiíó a 80°C duraníe 18 h. El alslamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetato de etilo (comúnmente 2:1 hexano-eíOAc) dio 7-meí i 1-1 -oxo-2- (4-trif luoromef oxi-bencil)-2, 3-dihidro-1H-isoindol-d-carbonitrilo (0.491 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.52 (s, 2H).
Ejemplo 342: 7-meíil-1-oxo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-d-carboniírilo Una mezcla de d-bromo-7-meíil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dlhidro-isoindol-1-ona (0.205 g, 0.59 mmol), Pd(PPh3)4 (0.070 g, 0.06 mmol), cianuro de sodio (0.038 g, 0.8 mmol), y Cul (0.013 g, 0.07 mmol) en aceíonitrilo (3 ml) se agitó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaío de eíilo (comúnmente 2:1 hexano-EtOAc) dio 7-metil-1-oxo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carbonitrilo (0.93 g, 54%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H). GC-EM: m/z 296 (M)+, 261 (M-35)+. Ejemplo 343: 6-cloro-3-oxo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo Una mezcla de 5-cloro-7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.675 g, 1.42 mmol), Pd(PPh3) (0.162 g, 0.14 mmol), cianuro de sodio (0.089 g, 1.85 mmol), y Cul (0.027 g, 0.14 mmol) en acetoniírilo (5 ml) se agiíó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaío de etilo (comúnmente 2:1 hexano-EíOAc) dio 6-cloro-3-oxo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo (0.307 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.95-7.38 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H). GC-EM: m/z 374 (M)+, 297 (M-77)+, 281 (M-93)+. Ejemplo UR-9: 6-fluoro-3-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-irifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.24 mmol), cianuro de sodio (0.014 g, 0.285 mmol), y Cul (0.004 g, 0.022 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetato de efilo dio 6-fluoro-3-oxo-2-(4- trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-lsoindol-4-carbonitrilo (0.035 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (d, 1H). GC-EM: m/z 350 (M)+. Ejemplo UR-10: 6-metoxi-3-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo Una mezcla de 5-meioxi-7-yodo-2-(4-irifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.060 g, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol), cianuro de sodio (0.013 g, 0.26 mmol), y Cul (0.003 g, 0.013 mmol) en aceíoniírilo (5 ml) se agifó a 80°C duraníe 18 h. El aislamienío y purificación por cromafografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaío de etilo dio 6-meíoxi-3-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dih¡dro-1H-isoindol-4-carbonifrilo (0.032 g, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.89 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 2H). GC-EM: m/z 362 (M)+. Ejemplo UR-12: 6-cloro-3-oxo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo Una mezcla de 5-cloro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.339 g, 0.73 mmol), Pd(PPh3)4 (0.084 g, 0.073 mmol), cianuro de sodio (0.046 g, 0.95 mmol), y Cul (0.017 g, 0.073 mmol) en aceíoniírilo (d ml) se agiíó a 80°C duraníe 18 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaío de eíilo dio 6-cloro-3-oxo-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i idro-1 H-i soi ndol-4-carbonitri lo (0.184 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H). GC-EM: m/z 366 (M)+. Ejemplo UR-38: 5-fluoro-3-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carbonitrilo Una mezcla de 6-f!uoro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.22 mmol), PdCI2(dppf)2 (0.008 g, 0.011 mmol), cianuro de zinc (0.051 g, 0.44 mmol), y zinc (0.007 g, 0.011 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 80°C durante 18 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetaío de eíilo dio 5-fluoro-3-oxo-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih idro- 1H-isoindol-4-carboniíri lo (0.016 g, 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.64 (m, 1H). GC-EM: m/z 360 (M)+.
Ejemplo 344: 1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboniírilo Una mezcla de 5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-írifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.123 g, 0.3 mmoi), Pd(PPh3) (0.035 g, 0.03 mmol), KCN (0.057 g, 0.88 mmol), y Kl (0.125 g, 0.75 mmol) en HMPA (3 ml) se agiíó a 80°C durante 18 h.
El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-acetato de etilo dio 1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-írifluoromeiil-2,3-dihidro-1H-isoindol-d-carbonitrilo (0.112 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) GC-EM: m/z 400 (M)+, 379 (M-21)+. El siguieníe compuesío se sinfetizó usando el méíodo descrito anteriormeníe en Ejemplo 308. Ejemplo 345: 3-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4.6-dicarboniír¡lo Una mezcla de 5-bromo-7-cioro-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (0.781, 1.86 mmol), Pd(PPh3)4 (0.636 g, O.dd mmol), KCN (0.367 g, 6.5 mmol), y Kl (0.77 g, 4.65 mmol) en HMPA (8 ml) se agiíó a 80°C duranfe 18 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando 2:1 hexanos-aceíaío de eíilo (comúnmeníe 2:1 hexano-EíOAc) dio 3-oxo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4.6-dicarbonitrilo (0.300 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.41 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) GC-EM: m/z 357 (M)+, 272 (M-85)+. Eíapa 2: Reducción de niírilo a amina Ejemplo 346: 5-aminom eí i l-7-meíil-2-(4-írif luoromef oxi-ben cil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de 7-meíil-1-oxo-2-(4-trifluoromeíoxl-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo (0.104 g, 0.3 mmol) en THF (1 ml) y etanol (4 ml) se traíó con una suspensión de Raney níquel en agua (1 ml) y NH4OH acuoso (0.5 ml). La mezcla se agiíó a íemperatura ambiente durante 12 h bajo atmósfera de hidrógeno (1 aím.). Después de esíe periodo la GC-EM indicó que iodo el maíerial de paríida se había consumido. La mezcla de reacción se filíró y se conceníró para dar el producío deseado .El maíerial se usó sin purificación..
Etapa 3: Alquilación reductiva Procedimiento General Ei compuesto carbonilo adecuado (2 equiv.), NaCNBH3 (1.8 equiv.) y MgS04 anhidro (50-100 mg) se agregaron a una solución agitada de una isoindolona apropiadamente sustituida (1 equiv.) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó durante 6 h y luego se íraíó por goteo con HCl 1M. La solución se agitó por otra hora y se diluyó con dietiléter. La fase orgánica se separó, se lavó con NaOH 1N, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró. La cromaíografía en columna en gel de sílice (comúnmeníe usando 10:1 CHCI3-MeOH) dio el producío deseado. Los siguieníes compuesíos se siníeíizaron usando el méíodo general 12, etapa 3, descrito anteriormente. Ejemplo 347: 5-dimetilaminomeíil-7-metil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-aminomeíil-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.070 g, 0.2 mmol), paraformaldehído (0.026 g), NaCNBH3 (0.023 g, 0.36 mmol), y MgSO4 anhidro (O.OdO g) en metanol (10 ml) se agitó durante 6 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice de producto comúnmeníe usando 10:1 CHCl3-MeOH dieron 5-dimetilaminomeíil-7-mefil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.040 g, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.24 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.42 (s, 2H) 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (d, 2H). GC-EM: m/z 378 (M)+, 335 (M-43)+. Ejemplo 348: 7-metil-d-[(1-fen¡I-etilamino)-metil]-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-di idro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-aminometil-7-meí¡l-2-(4-frifluorometoxibencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.063 g, 0.15 mmol), aceíofenona (0.036 g, 0.30 mmol), Ti(i-OPr)4 (1 ml), y NaBH3CN (0.1 g, 1.6 mmol) en EtOH (2 ml) se agitó durante 6 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 7-met¡l-5-[( 1-f eni l-et¡lamino)-mefil]-2-(4-írif luoromef oxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.030 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.38 (d, 3H), 1.64 (bs, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.82 (c, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.08-7.39 (m, 11H). GC-EM: m/z 439 (M-15)+. Ejemplo 349: 5-[(lsopropil-meíil-am¡no)-metil]-2-(4- trif I uorometoxi-benci I )-7-írif I uoro metil-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -o na Una mezcla de 5-aminometil-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-7-írífluoromeíil-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.040 g, 0.1 mmol), paraformaldehído (0.025 g), acetona (0.5 ml), NaCNBH3 (0.013 g, 0.2 mmol), y MgSO4 anhidro (O.OdO g) en MeOH (6 ml) se agitó durante 6 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 10:1 CHCI3-MeOH dieron 5-[(isopropil-metil-amino)-meíil]-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-7-írifluoromeíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.017 g, 39%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.02 (d, 6H), 2,12 (s, 3H), 2.88 (c, 1H), 3.61 (s, 2H) 4.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). GC-EM: m/z 445 (M-15)+, 367 (M-93)+. Síntesis de Derivados de Piperaz?na Ejemplo 350: 7-meíil-5-(4-meíil-piperazin-1-ilmeíil)-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona En un vial sellado, se agiíó una mezcla de 5-aminomeíi!-7-metil-2- (4-trif I uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i hidro-isoindol-1 -ona (0.104 g, 0.3 mmol), bis (2-cloro-etil)-metil-amina (0.077 g, 0.4 mmol), y K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol) en DMF (3 ml) a 110 °C durante 16 h. Después de este periodo, la GC-EM de la mezcla de reacción indicó que se había completado la reacción. La reacción se enfrió hasta temperaíura ambienle y los sólidos se eliminaron por filfración. El filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del material resultaníe usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-meíil-5-(4-meíil-piperazin-1-ilmefil)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.24 (s, 3H), 2,34-2.52 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15 -7.37 (m, 6H). GC-EM: m/z 433 (M)+. Preparación de Derivados de Etoxi Amina-isoindolona Procedimiento General Las eíoxi amina-isoindolonas se prepararon usando un méíodo informado previameníe (JACS, 2001, 123, 10770). Una mezcla de las isoindolonas apropiadamente sustituidas (1 equiv.), las etanolaminas apropiadamente sustituidas (2 equiv.), acetato de paladio (II) (1 mol%), carbonato de cesio (2 equiv.), y [1,1']-Binaftalenil-2-il-di-terc-buíil-fosfano (2 mol%) en íolueno se agiíó a 100°C duranfe 24 h. La reacción se monitoreó usando GC-EM y TLC. Después del consumo toíal del maíerial de partida la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se filtró y el filtrado se concentró.
La cromaíografía en gel de sílice en columna, comúnmeníe usando 5:1 CHCI3-MeOH, del maíerial resulfaníe dio el producío deseado. Los siguieníes compuesíos se siníeíizaron usando el méíodo general descriío aníeriormeníe. Ejemplo 351: 5-(2-dimeíilamino-efoxi)-7-metil-2-(4-írifluoromeíoxí-bencil)-2,3-dihidro-isoindoi-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-meíil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.078 g, 0.2 mmoi), 2-dimetilamino-etanol (0.04 ml, 0.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.001 g, 0.004 mmol), y Cs2CO3 (0.130 g, 0.4 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a 100°C durante 24 h.
El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 5-(2-dimetilamino-etoxi)-7-meíil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.020 g, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2,32 (s, 6H), 2.70 (m, 5H), 4.06 (í, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.15 -7.37 (m, 4H). Ejemplo 352: d-(2-dimetilamino-eíoxi)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona CF, Una mezcla de 5-bromo-7-trifluorometil-2-(4-írifluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-ísoindol-1-ona (0.123 g, 0.3 mmol), 2-dimeíilamino-eíanol (0.05 ml, 0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol), y Cs2CO3 (0.195 g, 0.6 mmol) en íolueno (3 ml) se agitó a 100°C durante 24 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 5-(2-d i metil a mi no-etoxi)-2- (4-trif I uorometoxi-ben cil)-7-trif I uorometil-2, 3-dihidro-isoindoM-ona (0.050 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.35 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 -7.38 (m, 6H). Ejemplo 353: 7-meíil-5-[2-(4-meíil-piperazin-1-il)-eíox¡]-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de 5-bromo-7-metil-2-(4-trifiuorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 0.3 mmol), 2-(4-metil-piperazin-1il)-etanol (0.074 ml, 0.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol), y Cs2CO3 (0.195 g, 0.6 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a 100°C durante 24 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 5:1 CHCI3-MeOH dieron 7-metil-5-[2-(4-m eí i l-pi pe razin- 1-il )-eíoxi] -2- (4-trif luo rom eí oxi-benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1-ona (0.025 g, 18%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.49 (bs, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.83 (í, 2H), 4.16 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.13 -7.37 (m, 4H). Método 13 Elapa 1: Hidrólisis de cianuro Ejemplo 354: ácido 4-fluoro-2-metil- benzoico Una solución de 4-fluoro-2-meíil-benzoniírilo (5.0 g, 37 mmol), H2SO4 (20 ml) y H20 (15 ml) se agiló a 80°C duranle 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambienfe y el iníermediario de carboxamida se recolecíó como precipifado. El maíerial se usó sin purificación. La carboxamida iníermediaria (5.7 g) se írafó con ácido fosfórico al 85% (20 ml) y se aguó a 150°C duraníe 18 h. Después de esíe periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasla íemperatura ambiente y se traíó con agua (30 ml). La solución resullaníe se exírajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). Los extraclos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró para dar 4-fluoro-2-metil-ácido benzoico. El maíerial se usó sin purificación adicional. Etapa 2: o-yodación de ácido benzoico Ejemplo 355: ácido 4-fluoro-2-yodo-6-metil- benzoico Una mezcla de ácido 4-fluoro-2-metil- benzoico (4.90 g, 31.8 mmol), N-yodosuccinamida (7.87 g, 35 mmol), paladio (II) aceíato (0.714 g, 3.18 mmol) y DMF seca (40 ml) se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 15-36 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua. La solución acuosa se exírajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfaío de sodio acuoso (30 ml) y luego salmuera (30 ml). La solución orgánica remanente se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto. El producto se usó sin purificación adicional. Etapa 3: Esterificación Ejemplo 356: 4-fluoro-metiIésíer de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico Una solución de 4-fluoro-2-yodo-6-metil-ácido benzoico (8.87 g, 31.8 mmol) en acetona (80 ml) se trató con K2CO3 anhidro (6.91 g, 50 mmol) y a continuación yoduro de metilo (2.72 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C duraníe 2 h. La GC-EM y TLC indicaron que la reacción había finalizado. Los sólidos se eliminaron por filíración y el filírado se evaporó bajo presión reducida. La cromaíografía en columna en gel de sílice del material resultante usando acetato de etilo al 10% en hexanos dio 4-fluoro-metiIéster de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico (1.1 g, 12%).
Ejemplo 357: metilésíer de ácido 2-bromomeíil-4-fluoro-6-yodo-benzoico Una mezcla de 4-fluoro-metiléster de ácido 2-yodo-6-meíil-benzoico (1.14 g, 3.74 mmol), ?/-bromosuccinamida (0.796 g, 4.5 mmol), y peróxido de benzoilo (0.024 g, 0.146 mmol) en fetracloruro de carbono (50 ml) se caleníó a reflujo hasla el consumo de la mayor paríe del ésler (según el análisis por GC/EM). La mezcla resulíaníe se filtró, el filtrado se concentró para dar metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico. El material se usó sin purificación adicional Etapa 5: Generación de isoindolonas a partir de bromo-ésteres y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadameníe sustiíuida (1.2 equiv.), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico apropiadamente sustituido (1.0 equiv.), y K2C03 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agifación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del malerial resultante usando combinaciones de hexano y acetato de etilo (comúnmente acetaío de efilo al 30% en hexano) dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintelizaron usando el método general descrito anteriormente. Ejemplo 358: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-trifluorometoxi-bencilamina (0.092 ml, 0.6 mmol), metilésíer de ácido 2-bromomeíil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.181 g, 0.49 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) en tolueno se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resullaníe se filíró y se concenfró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando aceíaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.080 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, 1H). GC-EM: m/z 451 (M)+, 382 (M-69)+. Ejemplo UR-31: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-cloro-bencilamina (1.3 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.374 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.277 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se filfró y se conceníró. La cromafografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.204 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.67 (d, 1H). GC-EM: m/z 401 (M)+. Ejemplo UR-32: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona Una mezcla de 4-eíil-bencilamina (1.3 mmol), meíiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.374 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.277 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.184 g, 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,20 (t, 3H), 2.65 (c, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.63 (d, 1H). GC-EM: m/z 395 (M)+. Ejemplo UR-33: 2-ciclopropilo metii-5-fluoro-7-yodo-2,3- dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de ciclopropil-meíilamina (1.3 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.374 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.277 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resulíanfe se filíró y se conceníró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-etil-benciI)-2,3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona (0.090 g, 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). GC-EM: m/z 331 (M)+'316 (M-15)+. Ejemplo UR-41: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-ciano-bencilamina (0.218 g, 1.3 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.374 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.277 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. La mezcla resulianíe se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio d-fluoro-7-yodo-2-(4-ciano- bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.160 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (m, 3H). GC-EM: m/z 392 (M)+. Ejemplo UR-43: 5-fluoro-7-yodo-2-[1-(4-írifiuorometoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 1-(4-írifluorometoxi-fenil)-etilamina (0.246 ml, 1.2 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.372 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2 mmol) en tolueno (3ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se filíró y se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-[1 -(4-trif I uoromefoxi-f enil )-etil]-2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona (0.192 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.88-4.26 (dd, 2H), 5.78 (c, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.67 (d, 1H). GC-EM: m/z 465 (M)+, 450 (M-15)+. Ejemplo UR-45: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-trifluorometil-bencilamina (0.142 ml, 1.0 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.270 g, 0.73 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agilación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). GC-EM: m/z 435 (M) + , 416 (M-19)+. Ejemplo UR-46: 5-fluoro-7-yodo-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-difluoromeíoxi-bencilamina (0.173 g, 1.0 mmol), meíiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-yodo-benzoico (0.270 g, 0.73 mmol), y K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se fillró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-yodo-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.62 (í, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.64 (d, 1H). GC-EM: m/z 433 (M)+.
Generación de Isoindolonas a partir de Bromo-Esteres y Aminas Ejemplo UR-17: 5-nitro-7-yodo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-írifluoromefoxi-bencilamina (0.686 ml, 3.84 mmol), metiléster de ácido 2-bromometil-4-nitro-6-yodo-benzoico (1.18 g, 2.95 mmol), y K2CO3 (0.815 g, 0.815 mmol) en tolueno (7ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. La mezcla resulíaníe se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 5-nifro-7-yodo-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.144 g, 10%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). GC-EM: m/z 478 (M)+, 409 (M-69)+. Generación de Isoindolonas a partir de Bromo-Esteres y Aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustituida (1,2 equiv.), metiléster de ácido 2-bromometil-benzoico apropiadamente sustituido (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del material resultante usando combinaciones de hexano y acetaío de etilo (comúnmente aceíato de etilo al 30% en hexano) dio el producto deseado Los siguientes compuestos se sintelizaron usando el método general descrito anteriormeníe. Ejemplo UR-28: 6-fluoro-7-yodo-2-(4-trlfluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 4-trifluorometoxi-bencilamina (0.763 ml, 5.0 mmol), metilésíer de ácido 2-bromomeíil-5-fluoro-6-yodo-benzoico (1.49 g, 4.0 mmol), y K2CO3 (0.828 g, 1 mmol) en tolueno (7ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dio 6-fluoro-7-yodo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.717 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H). GC-EM: m/z 451 (M)+, 366 (M-85)+.
Ejemplo UR-39: 6-fluoro-7-yodo-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de clorhidrato de 4-ciano-bencilamina (0.218 g, 5.0 mmol), metilésíer de ácido 2-bromometil-5-fluoro-6-yodo-benzoico (0.373 g, 1.0 mmol), y K2CO3 (0.276 g, 2 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resulíaníe se filíró y se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 6-fluoro-7-yodo-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.22-7.68 (m, 6H).
GC-EM: m/z 392 (M)+. Método: Generación de Isoindolona Mediante la Reacción de Esteres de Bromo e Hidróxido de Amonio Acuoso Ejemplo: 6-fluoro-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de metiléster de ácido 2-bromometil-5-fluoro-6-yodo-benzoico (0.373 g, 1.0 mmol), en THF(4 ml) se traíó con hidróxido de amonio ac. al 30% (0.256 ml, 2.2 mmol) y se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. Después de este periodo, la mezcla resultaníe se concenfró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 6-fluoro-7- yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.070 g, 25%). GC-EM: m/z 277 (M) + , 249 (M-28)+. Ejemplo UR-40: 6-fluoro-7-yodo-2-(2-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 6-fluoro-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.070 g, 0.25 mmol), 1-bromomelil-2-ciano-benceno (0.059 g, 0.3 mmol), Cs2CO3 (0.098 g, 0.3 mmol), y 18-corona-6 (0.007 g, 0.025 mmol) en aceíona (5 ml) se agiíó a 70 °C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando aceíato de etilo al 30% en hexano dio 6-fluoro-7-yodo-2-(2-ciano-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.33 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04-7.71 (m, 6H), GC-EM: m/z 392 (M)+. Método Isondolonas Sustituidas con Difluoro y Trifluoroetoxi Método General: Una mezcla de isoindoiona apropiadamente sustiíuida (1 equiv.), aceíaío de paladio (II) (0.02 equiv.), rac-2-(di-t-buti!fosf¡no)-1.1 '-binaftilo (0.025 equiv.), y carbonato de cesio (1.5 equiv.) en tolueno se trató con etanol apropiadamente sustiíuido (2 equiv.) y se agifó a 110°C duraníe 8-12 h. Después de esfe periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano, dio el producío deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general descrito anteriormente. Ejemplo UR-66: 5-(2.2-difluoro-etoxi)-7-metii-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindoi-1 -ona Una mezcla de 5-bromo-7-metil-2-(4-írifluorometoxi-benci!)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.400 g, 1 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-butilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.009g, 0.025 mmol), y carbonato de cesio (0.488 g, 1.5 mmol) en tolueno (5 ml) se trafó con 2.2-difluoro etanol (0.164 ml, 2 mmol) y se agitó a 110°C durante 8-12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acétalo de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado (0.082 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.74 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-EM: m/z 401 (M)+, 316 (M-85)+. Ejemplo UR-68: d-(2.2-difluoro-etoxi)-7-cIoro-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de d-bromo-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benci!)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.126 g, 1 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-buíilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.009g, 0.025 mmol), y carbonato de cesio (0.163 g, 0.5 mmol) en íolueno (5 ml) se Irató con 2.2-difluoro etanol (0.05 ml, 0.6 mmol) y se agitó a 110°C durante 12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetato de etilo al 30% en hexano, dio el producío deseado (0.06 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.21 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-EM: m/z 421 (M)+. Ejemplo UR-69: 5-(2,2,2-írifluoro-eíoxi)-7-cloro-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de d-bromo-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.126 g, 0.3 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-butilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (0.009g, 0.025 mmol), y carbonato de cesio (0.163 g, 0.5 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 2,2,2-trifluoro eíanol (0.045 ml, 0.45 mmol) y se agiíó a 110°C duraníe 12 h. Después de esíe periodo el solveníe se evaporó y la cromafografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetato de etilo al 30% en hexano, para obtener el producto deseado (0.048 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.39 (c, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (d, 2H). GC-EM: m/z 439 (M)+,354. (M-85)+. Ejemplo UR-70: 5-(2.2-difluoro-etoxi)-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-on Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 0.297 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-í-buíiifosfino)-1,1 '-binaftilo (0.009g, 0.025 mmol), y carbonato de cesio (0.163 g, 0.5 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 2.2-difluoro etanol (0.05 ml, 0.6 mmol) y se agitó a 110°C durante 12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado (0.056 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.14-4.26 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 5.92-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H). GC-EM: m/z 371 (M)+, 336 (M-35)+. Ejemplo UR-71: 5-(2,2,2-írifluoro-etoxi)-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 0.298 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-butilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.009g, 0.026 mmol), y carbonato de cesio (0.163 g, 0.5 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 2,2,2-trifluoro etanol (0.061 ml, 0.6 mmol) y se agitó a 110°C durante 12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado (0.040 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.39 (c, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). GC-EM: m/z 389 (M)+,3d4. (M-35) + . Ejemplo UR-75: d-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-cloro-2-(4-bromo-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d. 7-dicloro-2-(4-bromo-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.148 g, 0.4 mmol), aceíato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-butilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.009g, 0.026 mmol), y carbonato de cesio (0.228 g, 0.7 mmol) en tolueno (d ml) se trató con 2,2,2-trifluoro etanol (0.082 ml, 0.8 mmol) y se agitó a 110°C durante 12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano, dio el producío deseado (0.110 g, 64%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.53 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.37 (d, 2H). GC-EM: m/z 435 (M)+. Ejemplo UR-76: 5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-meíil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-yodo 7-metii-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.148 g, 0.4 mmol), acetato de paladio (II) (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-butilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.009g, 0.026 mmol), y carbonaío de cesio (0.166 g, 0.48 mmol) en tolueno (5 ml) se traíó con 2.2-difluoro etanol (0.03 g, 0.36 mmol) y se agiíó a 110°C durante 12 h. Después de este periodo el solvente se evaporó y la cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente aceíato de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado (0.047 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.12-4.26 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.86-6.24 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.16-7.37 (m, 4H). GC-EM: m/z 351 (M)+, 316 (M-35)+. Método 14 Metoxilación Procedimiento General Una solución de isoindolonas apropiadamente susíituidas (1 equiv.) en meíanol se trató con una solución de metóxido de sodio-metanol al 30% y DMF. La mezcla se agiíó a 100°C duraníe 1h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetaío de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando, comúnmeníe acetato de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general 14 descrito aníeriormeníe. Ejemplo 369: 7-yodo-d-meíoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.226 g, 0.5 mmol), metóxido de sodio-metanol al 30% (0.7 ml) y DMF (0.12 ml) se agitó a 100°C durante 1h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 7-yodo-d-metoxi-2-(4-írif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona (0.071 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.87 (bs, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (bs, 1H). GC-EM: m/z 463 (M)+, 394 (M-69)+, 378 (M-85)+. Ejemplo 360: 2-bencil-d-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 2-bencil-d-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.065 g, 0.22 mmol), metóxido de sodio-metanol al 30% (0.06 ml, 0.33 mmol), y CuBr (0.004 g, 0.03 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a 100°C durante 1h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 2-bencil-5-meíoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.03 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.82-7.29 (m, 7H), 7.79 (d, 1H). Ejemplo UR-2: 7- meti I -5-metoxi-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-metil-5-bromo-2-(4-trifluorometoxi-bencíl)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.25 mmol), metóxido de sodio-metanol al 30% (0.5 ml), y CuBr (0.005 g, 0.04 mmol) en meíanol (4 ml) se agiíó a 100°C duraníe 1h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando acéfalo de etilo al 30% en hexano dieron 7-metil-5-meíoxi-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.036 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
Ejemplo UR-5: 7-lrifluorometil-5-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de omo-2-(4-írifluoromefoxi-bencil)-2,3-díhidro-isoindol-1-ona (0.060 g, 0.16 mmol), y meíóxido de sodio-meíanol al 30% (0.21 ml) en mefanol (4 ml) se agiíó a 100°C duraníe 1h. El aislamienío y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 7-trif I uoro meti l-d-metoxi-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona (0.043 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.88 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H). Ejemplo UR-72: 5-(2.2-difluoro-etoxi)-7-metoxi-2-(4-írifluoromeloxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-d-(2.2-difluoro-etoxi)-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.057 g, 0.14 mmol), y meíóxido de sodio-melanol al 30% (0.12 ml) en metanol (4 ml) se agitó a 100°C durante 1h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-(2.2-difluoro-etoxi)-7-metoxi-2-(4- írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.030 g, 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.96 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-EM: m/z 417 (M)+, 399 (M-18)+. Ejemplo UR-73: 5-(2,2,2-írifluoro-etoxi)-7-meíoxi-2-(4-trif I uorometoxi-benci I -2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona Una mezcla de 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-eíoxi)-2-(4-írifluoromeloxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.025 g, 0.06 mmol), y metóxido de sodio-metanol al 30% (0.06 ml) en metanol (4 ml) se agitó a 100°C durante 1 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando acefato de etilo al 30% en hexano dieron -5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-metoxi-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.030 g, 51%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.73 (s, 3H), 4.02 (s,- 2H), 4.22 (c, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). GC-EM: m/z 435 (M)+, 417 (M-18)+. Método 15 Preparación de Cloro-lsoindolonas Procedimiento General Una solución de la isoindolona apropiadameníe susíituida (1 equiv.) en DMF se traíó con CuCl (4 equiv.) y se agitó a 140°C durante 1-2 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente aceíato de etilo al 30% en hexano, dio el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método general descrito anteriormente.
Ejemplo 361: 5,7-dicloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.24 mmol) y CuCl (0.099 g, 1 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 6,7-dicloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.090 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.17-7.44 (m, 6H). GC-EM: m/z 376 (M)+. Ejemplo 362: 5-fluoro-7-cloro-2-(4-tpfluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.065 g, 0.14 mmol) y CuCl (0.049 g, 0.56 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-(4-í rif luoromef oxi-benci I )-2, 3-d i hidro-isoindol-1 -ona (0.030 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.34 (d, 2H). GC-EM: m/z 359 (M)+, 274 (M-85)+. Ejemplo 363: 7-cloro-d-m efoxi-2-(4-trif I uorometoxi-ben cil)-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-5-meíoxi-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.056 g, 0.12 mmol) y CuCl (0.059 g, 0.6 mmol) en DMF (3 ml) se agiíó a 140°C duraníe 2 h. El aislamienfo y purificación por cromalografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de aceíaío de eíilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-5-metoxi-2-(4-trifl uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona (0.018 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). GC-EM: m/z 371 (M)+, 302 (M-69)+. Ejemplo UR-22: 5,7-dicloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.27 mmol) y CuCl (0.112 g, 1.13 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetaío de eíilo al 30% en hexano dieron 5,7-dicloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.062 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 6H). GC-EM: m/z 326 (M)+, 290 (M-36)+. Ejemplo UR-18: 5,7-dicloro-2-(4-metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-bromo-7-cloro-2-(4-meloxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.178 g, 0.49 mmol) y CuCl (0.188 g, 1.9 mmol) en DMF (3 ml) se agiíó a 140°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetaío de elilo al 30% en hexano dieron 5,7-dicloro-2-(4-meíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.079 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.41 (s, 1H). Ejemplo UR-27: 5,7-dicloro-2-ciclopropilo metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-ciclopropilo mefil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.150 g, 0.5 mmol) y CuCl (0.196 g, 2.0 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5,7-dicloro-2-ciclopropil-meíil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.099 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.30 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H). GC-EM: m/z 256 (M)+, 240 (M-16)+. Ejemplo UR-36: d-fluoro-7-cloro-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-fluoro-7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (0.164 g, 0.41 mmol) y CuCl (0.151 g, 1.6 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron d-fluoro-7-cloro-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.079 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.22 (t, 3H), 2.62 (c, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99-7.32 (m, 6H). GC-EM: m/z 303 (M)+, 274 (M-29)+. Ejemplo UR-34: 5-fluoro-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.180 g, 0.45 mmol) y CuCl (0.178 g, 1.8 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C duraníe 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.073 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.7d (s, 2H), 6.99-7.32 (m, 6H). GC-EM: m/z 399 (M-1)+, 274 (M-35)+. Ejemplo UR-36: 5-fluoro-7-cloro-2-ciclopropilo metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-ciclopropilo metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.075 g, 0.23 mmol) y CuCl (0.091 g, 0.92 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acétalo de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-ciclopropil-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.034 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.44 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H). GC-EM: m/z 239 (M)+, 224 (M-15)+. Ejemplo UR-37: 6-fluoro-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 6-fluoro-7-yodo-2-(4-tpfluorometoxi-bencil)-2,3-dlhidro-ísoindol-1-ona (0.10 g, 0.22 mmol) y CuCl (0.099 g, 1.0 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 6-fluoro-7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 6H). GC-EM: m/z 359 (M)+. Ejemplo UR-42: 5-fluoro-7-cloro-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.136 g, 0.3d mmol) y CuCl (0.173 g, 1.75 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-(4-ciano-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (O.Od g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.25 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.65 (d, 2H). GC-EM: m/z 300 (M- 1)+- Ejemplo UR-21 : 7-cloro-5-nitro-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-5-nitro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.21 mmol) y CuCl (0.083 g, 0.84 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dio 7-cloro-d-nitro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.040 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). GC-EM: m/z 386 (M)+. Ejemplo UR-47: 7-cioro-5-fIuoro-2-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-5-fluoro-2-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.186 g, 0.4 mmol) y CuCl (0.198 g, 2.0 mmol) en DMF (3 m!) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dio d-f I uoro-7-cloro-d-f I uoro-2-[1 -(4-trif luorometoxi-f enil)-etil]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona (0.098 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.99-4.33 (dd, 2H), 5.78 (c, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.42 (m, 5H). GC-EM: m/z 373 (M)+, 368 (M-1d)+. Ejemplo UR-48: d-fluoro-7-cloro-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindoI-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometil-benciI)-2,3-díhidro-isoindol-1-ona (0.110 g, 0.26 mmol) y CuCl (0.125 g, 1.27 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dio 5-fluoro-7-cloro-2-(4-frifluoromeíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.04 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). GC-EM: m/z 343 (M)+, 324 (M-19)+. Ejemplo UR-49: 5-f I uoro-7-cloro-2-(4-f luoro-bencil )-2, 3-d ihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.107 g, 0.28 mmol) y CuCl (0.136 g, 1.38 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (O.Od g, 61%). H RMN (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.95-7.35 (m, 6H). GC-EM: m/z 293 (M)+. Ejemplo UR-50: 5-fluoro-7-cloro-2-(4-difIuorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-fluoro-7-yodo-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 0.28 mmol) y CuCl (0.138 g, 1.4 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acétalo de etilo al 30% en hexano dieron 5-fluoro-7-cloro-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihídro-isoindol-1-ona (0.036 g, 38%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H), 7.01-7.34 (m, 6H). GC-EM: m/z 341 (M)+.
Ejemplo UR-64: 7-cloro-2-[1-(4-cloro-bencil)-etil]-5-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-yodo-2-[1-(4-cloro-bencil)-etil]-5-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.075 g, 0.18 mmol) y CuCl (0.09 g, 0.91 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acefato de etilo al 30% en hexano dieron 7-cloro-2-[1-(4-cloro-bencil)-etil]-d-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.025 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.67 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 5.75 (c, 1H), 6.97-7.32 (m, 6H). GC-EM: m/z 323 (M-1)+, 308 (M-15)J Ejemplo UR-51: 5-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.250 g, 0.6 mmol) y CuCl (0.297 g, 3.0 mmol) en DMF (3 ml) se agiíó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acetato de etilo al 30% en hexano dieron 5-cloro-7-meíox¡-2-(4-f rif luoromef oxi-benci I )-2,3-dih id ro-isoindol-1 -ona (0.080 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.15-7.39 (m, 4H). GC-EM: m/z 371 (M)+. Ejemplo UR-3: d-cloro-7-meíil-2-(4-írifluoromeloxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de d-cloro-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.120 g, 0.3 mmol) y CuCl (0.118 g, 1,20 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 140°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de acétalo de etilo al 30% en hexano dieron 5-cloro-7-meíil-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.106 g, 100%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.83 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.24-7.44 (m, 6H). GC-EM: m/z 355 (M)+, 270 (M-85)+. Método Eíapa 1: Preparación de esteres clorobenzoicos metilésíer de ácido 2.4-d¡c!oro-6-metil-benzoico Una solución de metilésíer de ácido 4-bromo-2-cloro-6-meíil-benzoico (1.31 g, 5 mmol) en DMF se írafó con CuCl (1.96 g, 20 mmol) y se agiíó a 140°C durante 1-2 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filírado se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano, dio meíilésíer de ácido 2.4-dicloro-6-metil-benzoico (0.72 g, 65%). Etapa 2: Bromación Ejemplo: metiléster de ácido 2-bromometil-4.6-dicloro-benzoico Una mezcla de metilésíer de ácido 2.4-dicloro-6-meíil-benzoico (0.71 g, 3,23 mmol), /V-bromosuccínamida (0.693 g, 3.9 mmol), y peróxido de benzoilo (0.012 g, 0.05 mmol) en teíracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del éster (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultante se filtró, el filtrado se concentró para dar meíiléster de ácido 2-bromomeíil-4.6-dicloro-benzoico. El maíerial se usó sin purificación adicional. Etapa 3: Generación de isoindolonas a partir de bromo-ésteres y amin Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadameníe susíituida (1.2 equiv.), meíiléster de ácido 2-bromometil-benzoico apropiadameníe susíiíuido (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en íolueno se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. La mezcla resulíante se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del material resultaníe usando combinaciones de hexano y acetato de etilo (comúnmente acetaío de etilo al 30% en hexano) dio el producto deseado Los siguientes compuesfos se siníetizaron usando el método general descrito anteriormenle. Ejemplo UR-57: (S)-d,7-dicloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de meíilésíer de ácido 2-bromomefil-4.6-dicIoro-benzoico (0.119 g, 0.4 mmol), (S)-1-(4-cloro^fenil)-etil amina (0.067 ml, 0.48 mmol), y K2CO3 (0.104 g, 0.8 mmol) en íolueno (5 ml) se caleníó con agiíación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienfo y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetaío de efilo al 30% en hexano dio (S)-5,7-dicloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.047 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.64 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 5.74 (c, 1H) 7.22-7.42 (m, 6H). GC-EM: m/z 340 (M)+. Ejemplo UR-67: 5,7-dicloro-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metilésfer de ácido 2-bromometil-4.6-dicloro-benzoico (0.150 g, 0.5 mmol), 4-difluorometoxi-bencilamina (0.101 g, 0.6 mmol), y K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) en íolueno (4 ml) se caleníó con agifación a 100°C duraníe 2 h. El aislamienío y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5,7-dicloro-2-(4-difluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.036 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H) 7.11 (d, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42 (s, 1H). GC-EM: m/z 357 (M)+.
Ejemplo UR-77: 5,7-dicloro-2-(4-difluoro-etoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-4.6-dicloro-benzoico (0.096 g, 0.32 mmol), 4-difluoro-eloxi-bencilamina (0.071 g, 0.38 mmol), y K2C03 (0.088 g, 0.64 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 5,7-dicloro-2-(4-difluoro-etoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.063 g, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.09-4.21 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.86-6.25 (m, 1H) 6.85 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.39 (s, 1H). GC-EM: m/z 371 (M)+, 306 (M-65)+. Método Etapa 1: preparación de derivados ciano Ejemplo: metiléster de ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzoico Una mezcla de meíilésíer de ácido 2-yodo-4-fluoro-6-metil-benzoico (0.294 g, 1.0 mmol), PdCI2(dppf)2 (0.018g, 0.025mmol), zinc (0.002 g, 0.03 mmol), Cianuro de zinc (0.234 g, 2 mmol) y DMF (3 ml) se agiíó a 150°C duranfe 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperaíura ambieníe, se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica combinada se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando 10:1 hexano-aceíato de etilo dio metiléster de ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzoico (0.175 g, 91%). Etapa 2: Bromación Ejemplo 357: metilésfer de ácido 2-bromomeíil-4-fluoro-6-ciano-benzoico Una mezcla de metilésíer de ácido 4-fluoro-2-ciano-6-meíil-benzoico (1.04 g, 5.38 mmol), ?/-bromosuccinamida (1.25 g, 7.0 mmol), y peróxido de benzoilo (0.024 g, 0.146 mmol) en íetracloruro de carbono (50 ml) se calenfó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del ésíer (según el análisis por GC/EM). La mezcla resulíante se filtró, el filtrado se concentró para dar metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-ciano-benzoico. El material se usó sin purificación adicional. Etapa 3: Generación de isoindolonas a partir de bromo-ésferes y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadameníe sustituida (1.2 equiv.), metiléster de ácido 2-bromometiI-benzoico apropiadameníe sustituido (1.0 equiv.), y K2CO3 (2 equiv.) en tolueno se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La mezcla resultaníe se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice del material resultaníe usando combinaciones de hexano y aceíato de etilo (comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano) dio el producío deseado. Los siguieníes compuestos se sintetizaron usando el método general descrito anteriormente. Ejemplo UR-58: 2-(4-cloro-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carbonitrilo Una mezcla de metilésfer de ácido 2-bromomefil-4-fluoro-6-ciano-benzoico (0.100 g, 0.37 mmol), 4-clorobencilamina (0.058 ml, 0.48 mmol), y K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetaío de etilo al 30% en hexano dio 2-(4-cloro-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihi ro¡so¡ndolona-4-carbonitrilo (0.038 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.22-7.53 (m, 6H). GC-EM: m/z 300 (M)\ 265 (M-35)+. Ejemplo UR-59: 2-(4-trifluorometil-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carboniírilo Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-ciano-benzoico (0.100 g, 0.37 mmol), 4-írifIuorometiI-bencilamina (0.067 ml, 0.48 mmol), y K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 1 00°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(4-trifluorometil-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carboniírilo (0.040 g, 34%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.31 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.71 (d, 1 H). GC-EM: m/z 334 (M)+. . Ejemplo UR-60: 2-(3-fluoro-4-metil-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carbonitrilo Una mezcla de metiléster de ácido 2-bromometil-4-fluoro-6-ciano-benzoico (0.100 g, 0.37 mmol), 4-trifluorometil-bencilamina (0.066 g, 0.48 mmol), y K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron 2-(3-fluoro-4-metil-bencil)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carbonitrilo (0.031 g, 28%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.24 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01(t, 2H), 7.16 (í, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H). GC-EM: m/z 298 (M)+, 283 (M-15)+. Ejemplo UR-61 : (S)-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrois o in dolo na-4-carboni trilo Una mezcla de metilésíer de ácido 2-bromometiI-4-fluoro-6-ciano-benzoico (0.100 g, 0.37 mmol), (S)-1-(4-cloro-fenil)-etil amina (0.067 ml, 0.48 mmol), y K2CO3 (0.104 g, 0.8 mmol) en tolueno (5 ml) se caleníó con agiíación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dieron (S)-2-[1-(4-cloro-fenil)-eíil]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carbonitrilo (0.031 g, 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.69 (d, 3H), 3.98 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 5.76 (c, 1H) 7.32 (m, 5H), 7.46 (d, 1H). GC-EM: m/z 314 (M)+, 299 (M-15)+. Ejemplo UR-62: 2-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-6-fluoro-3- oxo-2,3-dihidroisoindolona-4-carboniírilo Una mezcla de meíilésíer de ácido 2-bromomeíil-4-fluoro-6-ciano-benzoico (0.100 g, 0.37 mmol), 1-(4-írifluorometoxi-fenil)-etil amina (0.092 g, 0.45 mmol), y K2CO3 (0.102 g, 0.74 mmol) en íolueno (d ml) se caleníó con agiíación a 100°C durante 2 h. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice del producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dio 2-[1-(4-trifl uorometoxi-fen i l)-etil]-6-fluoro-3-oxo-2, 3-d ih id roisoindolona-4-carbonitrilo (0.079 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.71 (d, 3H), 4.04 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 5.78 (c, 1H) 7.19-7.50 (m, 6H). Método 16 Etapa 1: Preparación de alquinil-isoindolonas Ejemplo 336644:: 7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-5-írimefilsilanileíinil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cioro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.210 g, 0.5 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.019 g, 0.05 mmol), y Cul (0.010 g, O.Od mmol) en diisopropil amina (4 ml) se traíó con írimeíil-prop-2-inil-silano (0.141 ml, 1 mmol) y se agitó a temperaíura ambienfe durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando 3:1 hexano-acetato de etilo dio 7-cloro-2-(4-trifiuorometoxi-bencil)-5-trimetilsilaniletinil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 46%). GC-EM: 437 (M)+, 356 (M-81)+. Etapa 2: Remoción del grupo trimetil sililo Ejemplo 365: 7-cloro-5-etinil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de 7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-5-írimeíilsilanileíinil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.22 mmol) en THF (1 ml) se íraíó con a solución 1M de fluoruro de buíilamino terciario-THF (1 ml). La mezcla de reacción se aguó a iemperaíura ambieníe duraníe 2 h. Después de esíe periodo, La GC-EM indicó que la reacción había finalizado. La solución de reacción se vertió sobre agua (7 ml) y se extrajo con dietiléíer (2 x 20 ml). Los extracíos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 7-cloro-5-etinil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. El material se usó sin purificación. Etapa 3: Hidrogenación de alquino Ejemplo 366: 7-cloro-5-etil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de 7-cloro-5-etinil-2-(4-trifluoromefoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.080 g, 0.22 mmol) en eíanol (25 ml) se trató con paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y se agitó vigorosamente bajo hidrógeno a 45 p.s.i. duraníe 2-3 h. La mezcla resulíante se filtró a íravés de Celiíe y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de hexano-acetaío de eíilo (comúnmeníe 3:1 hexano-acetato de etilo) dio 7-cloro-5-etil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.051 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.28 (t, 3H), 2.74 (c, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.12-7.39 (m, 6H). GC-EM: m/z 369 (M)+, 300 (M-69)+. El siguiente compuesto se sintetizó usando el método general 16, etapa 3 como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 367: 7-cloro-5-etil-2-(4-írifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-etinil-2-(4-trifluoromeíil-bencil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (0.03d g, 0.1 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetaío de eíilo dieron 7-cloro-5-etil-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.015 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.23 (t, 3H), 2.69 (c, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). GC-EM: m/z 353 (M)\ 334 (M-29)+, 284 (M-50) + . Método Etapa 1: Preparación de alquenos Una mezcla de ¡soindolonas apropiadamente sustifuidas (1 equiv.), tribulil vinl estaño (1,2 equiv.) Pd2dba3 (1mol%), tris-t-butil-fosfina (0.005 ml, 0.02 mmol) y tolueno (3ml) se agregó a un vial y se agitó a 100°C durante 24 h. Después de este periodo la mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se agitó con fluoruro de potasio (200 mg) durante 45 min. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetato de etilo dio derivados de 7-cloro-5-vinil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. Etapa 2: Reducción de alquenos a alcanos Una mezcla de isoindolonas apropiadamente sustituidas (1 equiv.) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s. . El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetato de eíilo dio el producío. Los siguientes compuestos se sintefizaron usando el mélodo general descrito anteriormente. Ejemplo UR-7: 7-cloro-5-etil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindoI-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-eíeníl-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.032 g, 0.1 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (2d ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetaío de eíilo dieron 7-cloro-5-etil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.020 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.23 (l, 3H), 2.68 (c, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H). GC-EM: m/z 319 (M-1)+, 284 (M-35)+.
Ejemplo UR-13: 7-cloro-5-etil-2-(4-etil-bencil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-etenil-2-(4-eíil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.062 g, 0.2 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetaío de elilo dieron 7-cioro-5-etil-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona (0.031 g, 50%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.23 (t, 6H), 2.68 (c, 4H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 5H). GC-EM: m/z 313 (M)+, 284 (M-29)\ Ejemplo UR-16: 7-cloro-5-elil-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-etenil-2-(4-fluoro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.134 g, 0.45 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-acetafo de eíilo dieron 7- cloro-5-etil-2-(4-fluoro-benciI)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.068 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.68 (c, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.98-7.32 (m, 6H). GC-EM: m/z 303 (M)+. Ejemplo UR-1 : 7-cloro-5-propil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-cloro-5-propinil-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.082 g, 0.19 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en etanol (25 ml) se redujo bajo hidrógeno a 45 p.s.i.. El aislamiento y purificación por cromaíografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de 3:1 hexano-aceíato de eíilo dieron 7-cloro-5-propil-2-(4-frifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindoi-1-ona (0.050 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.94 (í, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.14-7.38 (m, 5H). GC-EM: m/z 383 (M)+, 354 (M-29)+. Método Reducción del Alqueno Ejemplo UR-44: 7-etil-5-fluoro-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una solución de 7-eíil-5-fluoro-2-(4-írifIuorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.28 mmol) en efanol (25 ml), dicloromefano (5 ml) se trató con paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y se agitó vigorosameníe bajo hidrógeno a 46 p.s.i. durante 2-3 h. La mezcla resultanfe se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice usando combinaciones de hexano-acetato de etilo (comúnmente 3:1 hexano-aceíato de etilo) dio 7-etil-5-fluoro-2-(4-tp'fluorometoxi-benc¡l)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona (0.087 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1,28 (t, 3H), 3,22 (c, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-EM: m/z 353 (M)+. Método Etapa 2: Bromación Ejemplo: metilésíer de ácido 3-bromo-2-bromomeíil-4. 6-dimeíoxi-benzoico Una mezcla de metilésíer de ácido 2.4-dimeíoxi-6-metil-benzoico (1.90 g, 8.5 mmol), N-bromosuccinamida (1.81 g, 10.2 mmol), y peróxido de benzoilo (0.12 g, 0.5 mmol) en íetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo hasta el consumo de la mayor parte del éster (según el análisis por GC/EM). La mezcla resultaníe se filtró, al filtrado de peróxido de benzoilo (0. 1 2g , 0.5 mmol) se agregó y se reflujo en la presencia de una lámpara UV (60 Hz) d urante 1 2 h . Después de este periodo, la mezcla de reacción se filtró y ei filtrado se concentró para dar metiléster de ácido 3-bromo-2-bromomeíil-4.6-dimeíoxi-benzoico. El m aterial se usó sin purificación adicional. Etapa 2: Generación de isoindoionas a pa rtir de bromo-ésteres y aminas Procedimiento General Una mezcla de la bencilamina apropiadamente sustiíuida (1 ,2 equiv. ) , meíiléster de ácido 3-bromo-2-bromometil-benzoico apropiadamenfe sustituido-(1 .0 equiv. ) , y K2CO3 (2 eq uiv.) en tolueno se calentó con agitación a 1 00°C duraníe 2 h. La mezcla resulfante se filtró y el filtrado se concentró. La cromatog rafía en columna en gel de sílice del material resulfaníe usando combinaciones de hexano y aceíaío de etilo (com únmente aceíaío de eíilo al 30% en hexano) dio el producío deseado Elapa 3: Reducción de aril brom uros Procedimiento General A una solución de isoindol onas apropiadamente sustiíuidas (1 equiv. ) en benceno bajo atmósfera de N2 se ag regó 2, 2'-azobis(2-metilo proponitrilo) AIBN (5.0 mg), y a continuación hidruro de tributil estaño (2 eq uiv.). La mezcla resultaníe se someíió a reflujo en un baño de aceite durante 2 h. La reacción se monitoreó por GC-EM para verificar l a desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta íemperaíura am bieníe y se ag itó con fluoruro de potasio (200 mg) durante 45 mi n. Los sólidos se filtraron y el filírado se conceníró. El prod ucío se purificó usando cromaíog rafía en columna (com ú nmenle 40% acetato de etilo en hexanos). Los siguientes compuestos se siníetizaron usando el procedimiento descrito anteriormente. Ejemplo U R-81 : 5.7-dimetoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-iso indo 1- 1 -ona A una solución de 4-bromo-5.7-dimetoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-d i hid ro-isoindol-1 -ona (0.200 g , 0.46 mmol) en benceno bajo atmósfera de N2 se agregó 2, 2'-azobis(2-meíilo proponiírilo) AIBN (5.0 mg), y a coníinuación hidruro de íributil esíaño (0.238 ml, 0.9 mmol) . La mezcla resultaníe se someíió a reflujo en un baño de aceiíe duraníe 2 h . La reacción se moniíoreó by GC-EM para verificar la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambieníe y se agiíó con fluoruro de potasio (200 mg) duraníe 45 min. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El material resultante se purificó usando cromatografía en columna (comúnmente 40% acetaío de eíilo en hexanos) para dar 5.7-dimeloxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.106 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.82 (s, 3H), 3.9d (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 2H). GC-EM: m/z 367 (M)+, 349 (M-18)+. Ejemplo UR-82: 5.7-dimetoxi-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una solución de 4-bromo-5.7-dimetoxi-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.100 g, 0.25 mmol) en benceno bajo atmósfera de N2 se agregó 2,2'-azobis(2-metilo proponiírilo) AIBN (5.0 mg), y a continuación hidruro de tributil estaño (0.132 ml, 0.5 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo en un baño de aceite durante 2 h. La reacción se monitoreó by GC-EM para verificar ia desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió ' hasta íemperatura ambiente y se agitó con fluoruro de potasio (200 mg) durante 45 min. Los sólidos se filíraron y el filtrado se concentró. El maíerial resultante se purificó usando cromatografía en columna (comúnmente 40% aceíato de etilo en hexanos) para dar 5.7-dimetoxi-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1one (0.035 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.25 (m, 4H). GC-EM: m/z 317 (M) + , 299 (M-18)+. Ejemplo UR-83: 5.7-dimetoxi-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una solución de 4-bromo-d.7-dimetoxi-2-[1-(4-cloro-fenil)-eíil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.112 g, 0.27 mmol) en benceno bajo aímósfera de N2 se agregó 2,2'-azobis(2-meíilo proponiírilo) AIBN (d.O mg), y a coníinuación hidruro de íributil estaño (0.146 ml, O.dd mmol). La mezcla resuitanle se sometió a reflujo en un baño de aceite durante 2 h. La reacción se monitoreó por GC-EM para verificar la desaparición del material de paríida. La mezcla de reacción se enfrió hasía íemperaíura ambieníe y se agiíó con fluoruro de potasio (200 mg) durante 46 min. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El maíerial resulíante se purificó usando cromatografía en columna (comúnmente 40% aceíaío de elilo en hexanos) para dar 5.7-dimetoxi-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2,3-d¡hidro-¡soindo!-1one (0.066 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.43 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, 1H), d.d3 (c, 1H), 6.23 (dd, 2H), 7.16 (m, 4H). GC-EM: m/z 331 (M)\ 316 (M-15)+.
Método Etapa 1: Desmetilación Procedimiento General: Una solución de 5-metoxi-7-yodo-isoindolona apropiadamenfe susíituida (1 equiv.) en diclorometano (10 ml) se traíó con solución 1M de tribromoborano (3 equiv.) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó tomar la temperafura ambieníe leníameníe y se agiíó a lemperaíura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar 5-hidroxi-7-yodo-isoindolonas apropiadamente sustituidas. Etapa 2: Síntesis de iodo-difluorometoxi isoindolonas Procedimiento General Una mezcla de d-hidroxi-7-yodo-isoindolonas apropiadamente sustituidas (1 equiv.), ácido bromo-difluoro-acético -etiléster (1.6 equiv.), carbonato de potasio (2 equiv.) y DMF se agitó a 100°C durante 6h. Después del consumo total del material de partida, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice de producto usando acetato de etilo al 30% en hexano dio los productos. Etapa 3: Síntesis de cloro-difluorometoxi-isoindolonas Procedimiento General Una solución de las 5-difluorometoxi-7-yodo-isoindolonas apropiadamente sustituidas (1 equiv.) en DMF se traíó con CuCl (5 equiv.) y se agiíó a 140°C duraníe 1-2 h. Después de esle periodo, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando, comúnmenfe aceíato de etilo al 30% en hexano, dio los productos. Los siguientes compuestos se sinteíizaron usando el méíodo general descriío aníeriormente. Ejemplo UR-79: 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona Una solución de la 7-yodo-5-difluorometoxi-2-(4-bromo-bencil)-2,3-díhidro-isoindolona (0.072 g, 0.15 mmol) en DMF (5 ml) se frató con CuCl (0.101 g, 1.02 mmol) y se agitó a 140°C duranfe 1-2 h. Después de esíe periodo, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se conceníró. La cromaíografía en columna' en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano, dio 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-d-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona (0.04 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.37 (í, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.01-7.16 (m, 5H). GC-EM: m/z 357 (M-1)+, 322 (M-35)+. Ejemplo UR-80: 7-cloro-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-d-difluorometoxi-2,3-dihi ro-isoindolona Una solución de la 7-yodo-5-difluorometoxi-2-(4-lrifluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindolona (0.082 g, 0.16 mmol) en DMF (5 ml) se írató con CuCl (0.064 g, 0.65 mmol) y se agiíó a 140°C durante 1-2 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acétalo de etilo al 30% en hexano, dio 7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-5-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona (0.02 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.17 (d, 2H). GC-EM: m/z 407 (M)+, 322 (M-85)+.
Ejemplo UR-86: 7-cloro-2-[1-(4-cloro-feni!)-eíil]-d-difluoromeíoxi-2,3-dihidro-isoindolona Una solución de la 7-yodo-2-[1-(4-cloro-feníl)-etil]-5-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona (0.122 g, 0.26 mmol) en DMF (5 ml) se trató con CuCl (0.130 g, 1,31 mmol) y se agitó a 140°C duraníe 1-2 h. Después de esíe periodo, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromefano (15 ml) y los sólidos se eliminaron por filíración. El filírado se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice usando, comúnmente acetaío de eíilo al 30% en hexano, dio 7-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona (0.05 g, 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.66 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 5.74 (c, 1H), 6.54 (í, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (m, 4H). GC-EM: m/z 371 (M)\ 356 (M-15)+. Ejemplo UR-84: 6-difluorometoxi-3-oxo-2-(4-írifluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindoi-4-carbonitrilo Una mezcla de 7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-5-difluorometoxi-2,3-dihidro-isoindolona (0.125g, 0.26 mmol), PdCI2(dppf)2 (0.009g, 0.012mmol), zinc (0.002 g, 0.03 mmol), cianuro de zinc (0.036 g, 0.3 mmol) y DMF (3 ml) se agitó a 1dO°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se disolvió en acétalo de etilo (50 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica combinada se secó (MgSO ), se filtró y se conceníró. La cromaíografía en columna en gel de sílice usando 10:1 hexano-acetafo de efilo dio 6-difluoromeíoxi-3-oxo-2-(4-írifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (0.02 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s, 1H). GC-EM: m/z 398 (M)+, 313 (M-85)+ J26: 7-cloro-2-(4-cl oro-be nci I )-5-(1 H-im id azol-4-il)-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-1-ona Una mezcla de 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona (127mg, 0.343mmol), 4-íribuíilesíananil-1-triíil-1H-imidazol (300mg, O.d14mmol), y Pd(PPh3) (79mg, 0.0514mmol) en tolueno (15ml) se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se exlrajo con aceíaío de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultaníe (7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1-íritiI-1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona) se disolvió en ácido fórmico (dml) y se agitó a temperaíura ambieníe durante 18 hrs. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetaío de eíilo. Los maferiales orgánicos se lavaron con HCl 3N (2x 30ml) y los lavados acuosos se combinaron, se neutralizaron con NaOH 1N, y se extrajo con etilo acetato. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromaíografía en columna (100% aceíato de etilo - 5% 2M NH3 en MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título (22mg, 18%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.80 (s, 2H), 7.7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H). J98: 5-(5-d imeti lamín omeíi!-p¡ ri i n-3-il)-7-meíii-2-(4-írif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih id ro- iso ind o 1-1 -ona d-[7-metil-1-oxo-2-(4-ír¡fluoromeíoxi-benciI)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-piridin-3-ilmetiléster de ácido metansulfónico (70mg, 0.138mmol) se disolvió en dimetilamina 2M en THF (dml) y se agitó a d0°C durante 18hrs. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (5% 2M NH3 en MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título (37 mg, 59%) como un aceite color marrón. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2,30 (s, 6H). Los siguieníes compuesfos se prepararon usando el procedimiento general descrito: J 114: 7-meti l-d-(6-meíil-1-oxi-pirid i n-3-il)-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-i soi ndol-1 -ona Una solución de 7-metil-d-(6-meíil-piridin-3-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (117mg, 0.284mmol) en cloroformo (7ml) se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agregó ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico (120 mg, 0.680 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se lavó con bicarbonafo de sodio saíurado y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (4% MeOH en CH2CI2) dio el compuesto del tííulo (120mg, 100%) cono sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d d.dd (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 6H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). J128: 7-cloro-5-[(piperidin-4-ílmeíil)-amino]-2-(4-trifl uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d ih id ro-i soi nd o 1-1 -ona Se agitó terc-butiléster de ácido 4-{[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-d-ilamino]-meíil}-piperidin-1-carboxílico (47mg, 0.0848mmol) en ácido fórmico (4ml) duraníe la noche a femperaíura ambieníe y el solvenle se eliminó bajo vacío. El residuo resulíaníe se íriíuró con éíer para dar el compuesto del íííulo (29mg, 74%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.44 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H).
Los siguieníes compuestos se prepararon usando el procedimiento general descrito: J132: 7-meti l-5-{[met i l-( 1-meti l-piperid in-4-ilmetil )-amino]-metil}-2-(4-frifluoromeíoxi-benc¡l)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona A una solución de 7-meíil-d-[(metil-piperidin-4-ilmelil-amino)-meí i l]-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona (30 mg, 0.066 mmol) en metanol (1.5 ml) se agregó ácido fórmico (0.02ml), formaldehído (0.1 ml), y cianoborohidruro de sodio (0.2 ml, 1 M en THF) respectivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente duraníe 1 hora y luego se diluyó con agua y se exfrajo con aceíato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo (15 mg, 38%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (d, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2,16 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H). M5d: 5-(1-ciclopropil-piperidin-4-¡lmetil)-7-met¡l-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona A una solución de 7-metil-5-piperidin-4-ilmetil-2-(4-írifluoromeíoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100 mg, 0.247 mmol) en MeOH (10 ml), ácido acéíico (148.2 mg, 2.47 mmol) se agregó a 0°C. 5 minuíos después, se agregó por gofeo [(1-etoxiciclopropil)oxi]írimetilsilano (86 mg, 0.494 mmol) a 0-10°C, y a confinuación cianoborohidruro de sodio (0.5 ml, 0.494 mmol ). La mezcla resultanle se mantuvo a reflujo durante 28 días. Una vez eliminado el MeOH, el residuo se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua hasta pH = 9-10, El producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (4% MeOH / EtOAc a 20% 2M amoníaco en MeOH/ EtOAc) dio el compuesto del título (31 mg, 27.4%) como un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 7.33-7.36 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.02- 3.06 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 3H), 2,10-2,14 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.23-1,30 (m, 3H), 0.43-0.46 (m, 4H). GTPyS 0.0715. 12: 5-bromo-7-cloro-2-(3-fenilprop-2-inil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona una solución de d-bromo-7-cloro-2-prop-2-inil-2,3- dihidroisoindol-1-ona (100 mg, 0.352 mmol), yodobenceno (0.527 mmol), y Cul (8.03 mg, 0.042 mmol) en trieíilamina (4 ml) se agregó íeírakis(frifenilfosfin)paladio (16.3 mg, 0.014 mmol). Después de 4 horas la mezcla se concenlró y se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar el compuesío del íítulo (64 mg, 51%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 2H). 13: 7-cloro-2-(3-fenilprop-2-inii)-5-(1-piridin-2-ilmeíil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona.
A una solución de d-bromo-7-cloro-2-(3-fenilprop-2-inil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (60 mg, 0.167 mmol) en DMF (4 ml) se agregó 2-[4-(4,4,d,d-tetrameíil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-ilmetil]piridina (61.71 mg, 0.216 mmol), PdCI2 (13.67 mg, 0.017 mmol), y K2CO3 (70 mg, O.d mmol). La mezcla se calentó a 110 °C duraníe la noche, luego se veríió sobre agua y se exírajo con EíOAc.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna (4% (2M NH3 en MeOH)/CH2CI2) dio el compuesto del íííulo (46.9 mg, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 8.61 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (s, 2H). 14: 7-cloro-2-(3-feniipropil)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona A una solución de 7-cloro-2-(3-fenilprop-2-iniI)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (30 mg, 0.07 mmol) en EtOH (5 ml) se agregó 10% Pd sobre carbono (16.5 mg). Se unió al recipiente un balón de H2. Después de 16 horas la reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (29.7 mg, 98%) como un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 8.61 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (í, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.00 (fí, 2H).

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo a la fórmula I: en donde: R1 es un anillo de 3 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo puede estar sustituido por uno o más A; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-C?_6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, arilo, heteroarilo, heterocicloaiquilo, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-arilo, alquil-C1-6-heteroarilo, alquil-C?_6-heterocicloalquilo, y alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, en donde R2 y R3 pueden estar sustituidos con uno o más A; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C?-6, alqueniloC2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, a quil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oa!quil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, a rilo, alquilarilo-C1-6, Oalquilar¡lo-C0-6, (CO)R10' O(CO)R10' O(CO)OR10' C(O)OR10' O(CNR10)OR11, alquil-C1-6-OR10' Oalquil-C2-6-OR10' alquil- C1-6-(CO)R10' Oalquil-C1-6-(CO)R10' alquil-C0-6-CO2R10' Oalquil-C1-6-CO2R10, alquilcianoC1-6, Oalquilciano-C2-6, aIquil-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C1-6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6- (CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-Co-6-NR10(CO)NR10R11, alquiI-C0-6-SR10' Oalquil-C2-6-SR10' aiquil-C0-6-(SO)R10' Oalquil-C2-6-(SO)R10' alquil-C0-6-SO2R10' Oalquil-C2-6-SO2R10' alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR10R11, alquil-Co-6-NR 0(SO2)R11, Oalquil-C2.6-NR10(SO2)R \ alqu¡l-C0.6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR 0R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0-6-NR10(CO)OR11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R4 y R6 puede estar sustituido con uno o más A, y en donde cualquier cicloalquilo o arilo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S; R5 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, alquilo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilhalo-C1-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, OalquiniloC2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-CT-e-cicloalquilo-Cs-ß, Oalquil-Co-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-C?-6, alqullheteroarilo-C1-6, Oalquilarilo-C?-6,
Oalquilheteroarilo-C?_6, alquilheíerocicloalquilo-C1-6,
Oheterocicloalquilo, Oalquilheterocicloalquilo-C1-6, C(O)H, (CO)R10, 0(CO)R10' O(CO)OR10' C(O)OR10' O(CN)OR10' alquiI-C1-6-OR10' Oalquil-C2-6-OR10' alquil-C1-6-(CO)R10' Oalquil-C1-6-(CO)R10' alquil-C0- 6-CO2R10, alquilciano-C-,.6, OaIquilciano-C2-6, alquil-C0.6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C1-6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6-(CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR10R11, alquil-Co-e-SR10' Oalquil-C2-6-SR10' alquil-C0-6-(SO)R10' Oalqu¡l-C2-6-(SO)R10, alquil-C0-6-SO2R10' Oalquil-C2-6-SO2R10' alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2.6-(SO2)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)NR10R11 , (CO)NR10R11,
O(CO)NR10R11, NR10OR11, alqu¡l-C0-6-NR10(CO)OR11, Oalquil-C2-6-NR 0(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustifuido con uno o más A, y en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S; R7 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Oalquilo-C1-4, alquilo-C -6, alquilhalo-C1-6, Oalquilhalo-C?-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, aiquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, y cicloalquilo-C3-8; R8 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C1-6, alquilhalo-C?-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C?-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, y Oalquinilo-C2-6, o, cuando n es mayor que 1, dos o más R8 y/o R9 en átomos de carbono contiguos pueden estar ausentes para formar una porción aiequenilo o alquinilo; R10 y R11 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, hidroxi, oxo, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, alquilo-C1-6, alquilhalo-C1-6, Oalquilo-C1-6, Oalquilhalo-C?-6, alquenilo-C2-6, Oalqueniio-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3-8, alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalquil-C0-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquiiarilo-C1-6, Oalquilarilo-C0-6, al quil-C0-6-heteroci cloalquilo, Oalquil-C1-6-heterocicloalquilo, heteroarilo, y alquilheteroarilo-C?-6, en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S y cualquier porción cíclica está opcionalmente sustituida con un sustiíuyente seleccionado eníre alquilo, halo, hidroxilo, Oalquilo, haloalquilo y Ohaloalquilo; A se selecciona del grupo formado por H, hidroxi, F, Cl, Br, I, niíro, ciano, oxo, alquilo-C1-6, alquilhalo-C?.ß, Oalquilo-C1-6,
Oalquilhalo-C?-6, alquenilo-C2-6, Oalquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, Oalquinilo-C2-6, cicloalquilo-C3.8, alquil-C1-6-cicloalquilo-C3-8, Oalquil-Co-6-cicloalquilo-C3-8, arilo, alquilarilo-d-e, Oalquilarilo-C0-6, alquil-C1-6-heterociclilo, alquil-C -6-heterocicloalquilo, Oalquil-C0-6-heterocicloalquilo, (CO)R10, O(CO)R10' O(CO)OR10, O(CNR10)OR11, alquil-C1-6-OR10' Oalquil-C2-6-OR10' alquil-C1-6-(CO)R10' Oalquil-C1-6-(CO)R10' alquil-C0-6-CO2R10' Oalquil-C1-6-CO2R10' alquilciano-C1-6, Oalquilciano-C2-6, alquiI-C0-6-NR10R11, Oalquil-C2-6-NR10R11, alquil-C0. 6-(CO)NR10R11, Oalquil-C1-6-(CO)NR10R11, alquil-C0-6-NR10(CO)R11, Oalquil-C2-6-NR10(CO)R11, alquil-C0-6-NR10(CO)NR 0R11, alquil-C0-6-SR10' OC2-6-alquilSR10' alquil-C0-6-(SO)R10' Oalquil-C2-6-(SO)R10' alquil-C1-6-SO2R10' Oalquil-C2-6-SO2R10' alquil-C0-6-(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6-(SO2)NR 0R11, alquil-Co-6-NR10(SO2)R11, Oalquil-C2-6-NR10(SO2)R11, alquil-C0-6-NR10(SO2)NR10R11, Oalquil-C2-6- NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, alquil-C0. 6-NR 0(CO)OR11, Oalquil-C2-6-NR 0(CO)OR11, SO3R10 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustiíuido con uno o más de R10 y R11; y n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3, 4. 5.6, 7, y 8; o una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea: 1, 1-dimetileíiléster del ácido 4-[(5-bromo-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoi ndol-2-il)meti I]- 1 -piperidin carboxílico, 5-bromo-2,3-dihidro-2-(4-piperid¡nilmetil)-1H-isoindol-1-ona, ácido 4-[(5-cloro-1 ,3- ihid ro-1 -oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperidincarboxílico, 5-cloro-2,3-dihidro-2-(4-piperidinilmeíil)-1 H-isoindol-1-ona, 1 , 1-dimetiletiléster del ácido 4-[(1 ,3-dihidro-5-metoxi-1-oxo-2H-isoindol-2-i I )meti I]- 1 -Piperidin carboxí lico, 2,3-dihidro-5-metoxi-2-(4-piper¡dinilmeíil)-1H-isoindol-1-ona, 1 ,1-dimetiletilésíer del ácido 4-[(5-ciano-1 ,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-i I )met i I]- 1 -piperidin carboxí I ico, 2,3-dihidro-1-oxo-2-(4-piperidinilmeíil)-1 H-isoindol-5-carboniírilo, 1 ,1-dimetileíilésíer del ácido 4-[(5-fluoro-1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-1-piperid¡ncarboxílico d-fluoro-2,3-dihidro-2-(4-piperidinilmetil)-1H-iso¡ndol-1-ona, 2,3-dihidro-5-(metoximetil)-2-(fenilmetil)-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-d ihidro-5-hidroxi-2-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-isoindol-1-ona, 2-[[(2R)-4.4-dieíoxi-1-[(1S)-1-feniletil]-2-piperidinil]meíil]-2,3-dihi ro-7-meíoxi-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-7-meíoxi-2-[[(2R)-4-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-2-piperidinil]metil]-1 H-isoindol-1-ona, [[7-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmetil)-1H-isoindol-5-il]oxi]-acélico ácido, eíiléster del ácido [[7-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-2-(fenilmetil)-1 H-isoindol-d-il]oxi]-acético, d-f luo ro-2, 3-d i hid ro-2-[3-[4-(2-meíoxif enil)- 1 -piperazin il] prop i I]-1H-isoindol-1-ona, etilésler del ácido [[2,3-dihidro-2-[2-(4-morfolinil)etil]1-oxo-1 H-isoindol-5-il]oxi]-acético, etil-(2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetato, eíil-(2-ciclopropilmetil-3-oxo-2, 3-d ih idro- 1H-isoindol- 1-i I)-aceíato, ácido (5-Fenoximelil-2-(1-fenil-3-metil-buíil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético, 5, 6-di metoxi- 1-oxo-N-2-(4-(2-metoxifeni I )-1 -piperazin ¡I )etil-isoindol, 5,6-dimetoxi-1-(3.4-dimeíoxi)bencil-3-oxo-2-(4-(2-mefoxifenil)-1-piperazinil)eíil-isoindol, 2,3-dihidro-3-al¡l-3-hidroxi-2-bencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-metil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-3-alil-2-bencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-hidroxi)butil)-3-meíil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2-bencil-3-((1-hidroxi-1-metíl)eíil)-3-metil-1H-isoindol-1-ona, metii-(2,3-dihidro-3-metil-3-oxo-2-bencil-1H-isoindol-1-il)-aceíaío, metil-(2,3-dihidro-3-fenil-3-oxo-2-bencil-1 H-isoindol-1-il)-acetaío, meíil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)- 3-oxo-2-bencil-1 H-isoindol-1-il)-acetaío, metil-(2,3-dihidro-3-metil-3-oxo-2-((2-fenil)eíil)-1H-isoindol-1-il)-acetaío, metil-(2,3-dihidro-3-fenii-3-oxo-2-((2-fenil)eíil)-1H-iso¡ndol-1- il)-aceíato, metil-(2,3-dihidro-3-(furan-2-il)-3-oxo-2-((2-fenil)etil)-1H-isoindol-1-il)-acetato, 2,3-dihidro-3-fenil-2,3-dibencil-1 H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3.3-tribencil-1H-isoindol-1-ona, 2,3-dihidro-2,3-dibencil-1H-isoindol-1-ona o 2,3-dihidro-3.3-dimetil-2-benciI-1H-isoindol-1-ona. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es 1, 2, o 3; R4 R6' R8 y R9 son cada uno H; R1 se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenllo, y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6> y Oalquilarilo-Co-e; R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, I, alquilo-C1-6, y Oalquilo-C1-4, y R5 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo-C3-8, alqu¡l-C1-6-C3..8-cicloalqu¡lo, Oaiquil-C0-
6-cicloalquilo-C3_8, arilo, Oalquilarilo-C1-6, y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustituido con uno o más A, y en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es 1, 2, ó 3; R4' R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 se selecciona entre fenilo, naftilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, piridilo, oxadiazolilo, quinolinilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, OC-i-ß-alquilhalo, y Oalquilarilo-C0-6; R7 se selecciona entre Cl, Br, I, y -OCH3, y R5 se selecciona entre alquilarilo-C1-6 y un anillo de d a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustiíuido con uno o más A. 4. Un compuesío de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es 1, 2, ó 3; R4' R6, R8 y R9 son cada uno H; R1 es fenílo opcionalmente sustiluido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C?-6, y Oalquilarilo-Co-6; R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, I, alquilo-C1-6, y Oalq,uilo-C?- , y R5 es un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáfomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo de 5 a 7 miembros está sustifuido con uno o más A seleccionados del grupo formado por alquil-C -6-heterocidilo y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S. d. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es 1; R2, R3, R4' R6' R8 y R9 son cada uno H; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6, y Oalqu¡larilo-C0-6; R7 se selecciona entre Cl, Br, I, y -OCH3, y R5 se selecciona entre alquilarilo-C?-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar susíiíuido con uno o más A. 6. Ei compuesío de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 1 , 2, ó 3.
7. El compuesfo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde n es 1.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R8 y R9 son cada uno H.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 y R6 son cada uno H.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo-C3-8, cicloalquenilo, y helerociclilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, OC1-6-alquilhalo, y Oalquilarilo-Co-e-
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 se selecciona entre fenilo, naftilo, cicloalqu¡lo-C3-8, cicloalquenilo, furanilo, teírahidrofuranilo, tiofenilo, piridilo, oxadiazolilo, quinolinilo, piperazinilo, y teírahidropiranilo opcionalmenle sustiíuido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C1-6, y Oalquilarilo-C0-6.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, Oalquilhalo-C?-6, y
Oalquilarilo-Co-e- 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R1 es cicloalquilo-C3.8.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R1 es ciclopropilo.
15. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 14, en donde n es 1 , 2, ó 3.
16. El compuesfo de acuerdo con la reivindicación 15, en donde n es 1.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br, I, OC?-6-alquilhalo, y Oalquilarilo-C0-6; R2, R3, R4' R6, R8, y R9 son cada uno H; y n es 1.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, I, alquilo-C-t. 6? y Oalquilo-C1-4.
19. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R7 se selecciona del grupo formado por H, Cl, Br, l, -CH3, y -OCH3.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R7 se selecciona entre Cl, Br, I, y -OCH3.
21. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo-C3-8, alquil-CT.e-cicloalquilo-Cs-s, Oalquil-C0-6-cicloalqu¡lo-C3-8, arilo, alquilarilo-C-?_6> Oalquilaplo-C?-6, y un anillo de 5 a 7 miembros que puede confener uno o más heleroáiomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustiíuido con uno o más A, y en donde cualquier porción cíclica puede estar opcionalmente fusionada con un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por C, N, O y S.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R5 se selecciona entre alquilarilo-C1-6 y un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S, en donde R5 puede estar sustituido con uno o más A.
23. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R5 es un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heíeroátomos seleccionados en forma independieníe del grupo formado por N, O y S, en dondel anillo de 5 a 7 miembros esíá susíituido con uno o más A seleccionados del grupo formado por alquil-C?-6-heterociclilo y un anillo de 5 a 7 miembros que puede coníener uno o más heteroáíomos seleccionados en forma independiente del grupo formado por N, O y S.
24. Un compuesto seleccionado del grupo incluido en la tabla o una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o combinación de los m ismos.
25. Un compuesto seleccionado entre 7-cloro-5-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-2-(4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -ona; 7-metil-5-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3- ihidro-isoindol-1 -ona; 7-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-2-(4-trifl uorometoxi-ben cil )-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-(bencilamino-metil)-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 7-metil-5-(fenetilamino-metil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 7-metil-5-[(3-fenii-propilamino)-metil]-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-(lndan-2-ilaminometil)-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihi ro-isoindol-1-ona; 1 -{1 -[7-meti 1-1 -oxo-2- (4-trif luorometoxi bencí I )-2, 3-d ihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 7-metil-5-[4-(3-feni I propil )-piperi din- 1-ilmetiI]-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih id roisoindol-1 -ona; 5-{4-[3-(4-l mid azol- 1 -il-fenil )-prop i l]-pi pe ridi n-1-ilmeti l}-7-meti 2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 3-metil-8-[1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-fenil-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-ona; 5-[4-(3-f en i l-propi l)-p i peridi n- 1-il] -2-(4-trif I uorometoxi-bencil )- 2,3-dihi ro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[4-(2-metoxi-etil)-pi perazin- 1 -il]-2-(4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona; 7-cloro-5-morfolin-4-il-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d i h id ro-i soi ndol-1 -ona; 2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona; 2-[3-(3-fluoro-fenil)-propil]-7-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-bromo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-metil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-trifl uorometoxi-benci l)-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona; 7-yodo-2-(1-metil-3-fenil-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-yodo-2-(4-etil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-[1-(4-fenoxifenil)-etil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cloro-2-dibenzo[1.4] di oxi n -2-il meti 1-2, 3-d i hid ro-¡ so ind o 1-1-ona; 7-yodo-2-(4-butil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fenilsulfanil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fenoxi-bencil)-5-(3-pirrolidin-1-il-propil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl oro-5-[3- (4-meti l-pi perazin- 1-il )-prop i l]-2-(4-f en oxi-benci I )- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; terc-butiléster de ácido 4-[2-(4-metiIbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isondol-5-il]-3.6-dih id ro-2H-piridin-1 -carboxílico; 5-bromo-7-meti l-2-(4-trif i uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona; 5-(hexahidropírrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-7-metil-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meti l-5-p i ridi n-3-il-2-(trif luorometoxi be n cil)-2,3-dihidroisoindoI-1-ona; 7-metil-5-piridin-4-il-2-(trifluorometoxibenc¡l)-2,3- dihidroisoindol-1-ona; 7-meti I-5- (4-meti I piperazin- 1-il )-2- (4-trif luorometoxi benci i )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meti l-5-(4-metilpi perazin- 1-i l)-2-(4-f enoxi benci l)-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 5-bromo-7-metil-2-(4-fenoxi-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-metil-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimetilaminopirollidin-1-il)-7-metil-2-(4-trifiuorometoxibe nc¡l)-2, 3-d ¡hi ro isoindol-1 -ona; 5-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-metil-2-(4-fenoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-5-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-7-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-5-(3-dímetilaminopirollidin-1-il)-7-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-meti l-5-(octahidropirrolo[ 1,2-a] p i razi n-2-il)-2-(4-trifluorometoxíbencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-7-metil-5-pir¡din-4-¡l-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 2-(4-clorobencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindoI-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-d i meti lam i no-pro p-1 -inil )-7-meti l-2-(4-trif luorometoxí-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-( 1,2,3, 6-pi ridi n-4-i I )-2- (4-trif luorometoxi bencil )-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; bromo-7-metoxi-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3- dihidroisoindol-1-ona; 7-metil-5-(1 -metil-1, 2,3, 6-p iridin-4-il)-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-m etoxi -5-p i ridi n-4- i I -2- (4- trif luorometoxi bencí I )-2, 3-dihidroísoindol-1-ona; 7-metoxi-5-piridin-3-il-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; terc-butiléster de ácido 4-[7-metoxi-1-oxo-2-(4-trifiuorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-3.6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílíco; 5-cloro-2-(4-trif luorometoxi -benci I )-7-trif I uorometil-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-trifl uorometoxi-benci l)-2, 3-d i hid ro-isoindol-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl o ro-5-p i ridi n-4- il-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d i hidro-isoindol-1-ona; 7-metil-2-(4-fenoxí-bencil)-5-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-2-(4-fenoxi-bencil)-5-pirid¡n-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-7-metil-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cl oro-be nci I )-5-[3- (4-met i l-pi perazin- 1-i I )-prop-1- inil)-2,3-dihidro-ísoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-ben ci I )-5-[3-(4-metil-pi perazin- 1-il )-propi I]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-pi ridi n-3-il-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2, 3-d ihidro-isoindol-1-ona; 5- (4-d i meti la mino meti l-f enil )-7-metil-2-(4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d i hidro- iso indol- 1 -ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(4-metil-piperizin-1-il)-2-(4-trifluorometox¡-benc¡l)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-trifluorometoxí-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-clorobencil)-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihídroisoíndol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil )-5-(hexahidro-pirrolo[ 1,2-a] pirazin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetílam¡no-pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti l-5-(4-p i rid i n-4-i I metil-piperazin-1-il)-2-(4-trif luorometoxi bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti 1-5- (4- p ¡pdin-4-ilmeti l-piperazin-1 -carbón i I )-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti l-5-[4-(2-p¡ rid in-4-il-eti I )-p i perazin- 1-i I j-2-(4-trif luorometoxi benci I )-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-2-(4-etil-bencil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti l-5-(4-piridin-3-ilmeti l-pi perazin- 1-il )-2- (4-trif I uorometoxi-bencil)-2,3- ihidroisoindol-1-ona; 5-[4-(3-d ¡metí lam ino-propil)-p¡ pe razin- 1-i l]-7-metil-2-(4-trifl uorometoxi-ben ciI)-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona; 2-(4-cloro-bencil)-7-metil-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5- (3-d i meti lam inometil-fen i I )-7-meti I- 2- (4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona; 6-cloro-3-oxo-2-(4-fenoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-ísoindol-4-carbonitrilo; 7-metil-5-[(1-fenil-etilamino)-metil]-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(4-aminometil-fenil)-7-metil-2-(4-tpJluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-ísoindol-1-ona; 7-metil-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-(4-tr¡fluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-(4-tr¡fluorometoxi- bencil )-2, 3-d ¡h id ro-isoindol-1 -ona; (S)-5-(3-d ¡met¡lam¡no~p ¡rrol idin- 1-¡l )-7-met¡l-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -ona; 7-cloro-5-(3-dimetilamino-pirrolídin-1-il)-2-(4-trífluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-p¡rrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-isoindoi-1-ona; 5-bromo-7-cloro-2-(4-tr¡fluorometil-bencil)-2,3-dihidro-¡soindoI- 1-ona; 7-cloro-5-(4-d imetilaminometil-fen i I )-2- (4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona; 5-( 1 -bencí i- 1 H-pi razol-4-i I )-7-m eti l-2-(4-tríf luoro metoxi- benci I )-2,3-dihidro-isoíndol-1-ona; 5-(6-amino-piridin-3-il)-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-[4-(2-piridin-2-¡l-etil)-piperazin-1-il]-2-(4-trifl uorometoxi-benci l)-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -ona; 7-cloro-5-[4-(2-piridin-4-¡l-etil)-piperazin-1-il]-2-(4-tr¡fluorometoxi-benc¡l)-2,3-d¡hidro-¡soindol-1-ona; 7-cl o ro-5-( 1-meti 1-1 H -pira zol -4- i I )-2- (4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-1-oxo-2,3-di ¡dro-1H-isoindol-5-ii]-pipdin-3-carbaldehído; 7-meti l-5-(1 -pirid i n-4-il meti 1-1 H-pírazol-4-il )-2-(4-trifluorometox¡-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-[3-(4-meti l-pi pera zin- 1-il )-prop- 1-i ni l)-2-(4-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1-piridin-4-ilmetil-1 H-pirazol-4-íl)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-tpf!uorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1 H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-[(p¡ri in-4-ilmeíil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-íl)-2-(4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2 ,3-d i hid ro-isoindol-1 -ona ; 7-cloro-5-(1 -pirid i n-4-il meti 1-1 H-pirazol-4-il)-2-(4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol-1 -ona; 7-cloro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona; 7-cloro-5-(1 -isobutil- 1 H-pi razol-4-i I )-2-(4-trif luorometoxibencil )-2,3-di hid ro-isoindol-1 -ona; 7-meti I-5- (meti I -pirid i n-4-i I meti l-am ¡no)-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol-1 -ona; 7-cloro-5-(1 -pi rid in-4-ilmetil-piperídin-4-il metí l)-2-(4- trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihídro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-(1-piridin-2-ilmetiI-1H-pirazol-4-il)-2-(4-trifl uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i h id ro-isoindol-1 -ona; 7-meti l-5-(1 -pirid i n -2-il meti l-pi peridi n-4-ilmetiI)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-( 1 -pirid i n-3-ilmeti l-pi peridi n-4-i I metil )-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti i-5-( 1 -pirid i n-4-ilmet¡ l-pi peridi n-4-i I metil )-2-(4-trifl uorometoxi-ben ci I )-2, 3-d i h id ro-isoindol- 1-o na; 4-{4-[7-metil-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-iso¡ndol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmet¡l}-benzonitrilo; 5-(1 -ciclope ntil-pi pe rid in-4- ilmetil )-7-metil-2-(4-trifl uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1 -ona; 7-metil-5-(metil-piridin-3-il metil-amino )-2- (4-trif I uorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti l-pi ridi n-3-ilamino)-2-(4-trifluorometoxibencil)-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1-isoprop i l-pi peridi n-4-i I metil)-7-metil-2-(4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1 -ona; 7-meti l-5-( 1-meti l-pi pe rid in-4-i I meti I )-2-(4-trifi uorometoxi-ben cil)-2, 3-d ihid ro-isoindol- 1 -ona; 5-( 1-etil-pi peridi n-4-i I metil )-7-metil-2-(4-trif luorometoxi-ben cil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(1 -benci l-pi rrol id i n-3-ilamino)-7-metil-2-(4-trifluorometoxí-bencil)-2,3-dihidro-iso¡ndo!-1-ona; 5-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7-metil-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-etil-2-(4-trifluorometil-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1-ona; 7-meti I- 1-oxo-2- (4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih idro- 1 H-isoindol-5-carboxílico metiléster de ácido; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cl oro-2-(4-cl oro-be n ci I )-5- (1 -pirid i n-3-i I meti 1-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-(3-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-metiI-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona; 7-metil-5-(3-morfolin-4-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1 -ona; 5-(3-d ietilaminometi l-[ 1,2,4] oxadiazol-5-i l)-7-meti l-2-(4-t rífíu o rome toxi- benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol -1 -ona ; 7-meti I -5- (3-met i lam i nometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1 -ona; 5, 7-d i cloro-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1-ona; 7-cloro-5-etil-2-(4-trif I uorometil-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1-ona; 7-metil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-metil-2-(4-metil-bencil)-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1- ona; 2-bencil-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fluoro-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-5-pi ridi n-3-il-2, 3-d ihidro-isoind ol-1-ona; 2-ciclopropilmetil-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[(7-metil-1-oxo-5-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo; 7-cloro-5-etil-2-(4-trifluorom etoxi -benci I )-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1-ona; 7-cl oro-2-(4-cloro- benci i )-5-(1 -pirid in-iimetil-piperid in-4-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-fluoro-bencil)-5-(1-piridin-ilmetil-piperidin-4-ilmetil 2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-5-( 1-meti l-pi peridin-4-i I meti I )-2- (4-trif luorometoxibencil )-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1 -ona; 4-{4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d ih idro- 1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 7-cloro-2-ciclopropilmetíl-5-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il meti l)-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1 -ona; 4-[4-(7-cloro-2-ciclopropilmetil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-i I meti I )-p i peri din- 1-i I meti I] -benzo nitrilo; 5-fluoro-7-yodo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona; 2-(5-cloro-2-f luoro-bencil )-7-metii-5-p ¡ridi n-3-il-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-1-ona; 2-(4-dimetilamino-bencil)-7-metil-5-piridin-3-¡l-2,3-d¡hidro-¡soindol-1-ona; 2-(4-etil-bencil)-7-metil-5-pirid¡n-3-i!-2,3-d¡hidro-iso¡ndol-1-ona; 7-cloro-2-(3-f eni lprop-2-i nil )-5-(1 -pirid in-2-il metil- 1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 5-f luoro-7-cloro-2- (4-trif I uorometoxi-benci I )-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-1-ona; 2-{4-[7-metil-1-oxo-2-(4-tr¡fluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperazin-1-ilmetil}-nicotinonitrilo; 6-{4-[7-metil-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperazin-1-ilmetil}-nicotinonitr¡lo; 7-yodo-5-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-clo ro-5-(4- pirid i n-2-¡ l-pi perazin- 1-i I meti I )-2- (4-trif I uorometoxi-ben cil)-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1 -ona; 2-{4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trif I uorometoxi-benci l)-2, 3-d i hidro- 1H-isoindol-5-¡lmetil]-piperazin-1-ilmetil}-nicotinonitrilo; 6-{4-[7-cloro-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-piperazin-1-ilmet¡l}-n¡cotinonitrilo; 7-cloro-5-metoxi-2-(4-trifluorometoxi-bencii)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(3-fluoro-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1- ona; 2-(2-f I uoro-benc¡l)-7-metil-5-piridin-3-i 1-2, 3-d ih id ro-isoindol- 1-ona; 2-(4-difluorometoxi-benci!)-7-metil-5-p¡pdin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-isopropil-bencil)-7-met¡l-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-cloro-2-(4-cloro-bencil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmetil}-benzon¡tr¡lo; 4-{4-[7-cloro- 1-oxo-2-(4-tr¡f I uorometoxi-ben cil)-2, 3-d ihidro-1 H-iso i ndol-5-ilmetil]-piperazin-1-metil}-nicoti no nitrilo; 7-cloro-2-(3-fenilpropil)-5-(1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; 7-cl oro-5-( pirid i n-2-i I metoxi )-2-(4-trif I uorometoxi-ben ci I )-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-{4-[7-cloro-2-(4-d if I uorometoxi-benci I)- 1-oxo-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 7-cl oro-2-(4-d ifluoro metoxi- benci I )-5-(1-p i ri din-i I met i l-pi perid in-4-ilmetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-fluoro-3-metil-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-(4-cloro-2-metil-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona; 2-bencil-5-bromo-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(4-etil-bencil)-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-bromo-2-(3-f luoro-bencil) -7-meti I-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -ona; 5-bromo-2-(2-fluoro-bencil)-7-metil-2,3-dihid ro-isoindol- 1 -ona; 5-b rom o-2- (4-dif I uorometoxi-ben cil)-7-metil-2, 3-d i hid ro-isoindol-l-ona; 5-bromo-2-(4-isopropil-bencil)-7-metil-2,3-dihid ro-isoindol-l-ona; 5-bromo-2-(4-fluoro-3-metil-bencil)-7-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; y 7-m eti l-5-[3-( 1-m eti I -pipe ridi n-4-i I)- prop i l]-2-(4-tr ifluoro metoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona o una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos.
26. Un compuesto selecciondo entre 7-meti l-5-pi ridi n-3-il-2-(trif luorometoxi benci l)-2, 3-dihidroisoindol-1-ona; 7-metil-5-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7-meti I-5- (3-metil a minometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 4-[4-(7-cloro-2-ciclopropilmetil- 1-oxo-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 2- (4-d i met i lam i no-bencil)-7-metil-5-piridin-3-il-2, 3-d ¡hid ro-isoindol-l-ona; 7-cloro-2-(3-fenilpropil)-5-(1 -pirid in-2-ilmetil-1 H-p¡razol-4-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona; y 7-meti l-5-[3-(1 -metil -p i peridi n-4-il)-propil]-2-(4-trifl uorometoxi-benci I )-2, 3-d i hid ro-isoindol- 1 -ona o una sal, hidrato, solvato, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para usar como medicamento.
29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 en la fabricación de un medicamento para la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamatos.
30. El uso de la reivindicación 29, en donde los trastornos neurológicos y psiquiátricos se seleccionan entre déficit cerebral posterior a una cirugía e injerto de derivación [bypass] cardíaca, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal por hípoglucemia, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), mal de Alzheimer, corea de Huntíngton, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, mal de Parkinson idiopátioco e inducido por drogas, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticídad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, déficits cerebrales secundarios a un prolongado estado epiléptico, migraña (incluyendo cefalea por migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, detoxificación de sustancias (incluyendo sustancias como opiáceos, nicotina, productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático (PTSD)), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), trastornos del ritmo circadiano (incluyendo trastornos por viajes prolongados [jet lag y o por trabajos en turnos rotatorios [shift work]), neuralgia trígeminal, pérdidas de audición, tinnítus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudos y crónicos, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor postraumático), disquinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno de hiperactividad con déficit de atención y trastorno del comportamiento.
31. Un método para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamatos en un animal que necesita el tratamiento, en donde comprendel paso de administrar a el animal una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
32. Un método para el tratamiento o prevención de trastornos neurológícos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamatos en un animal que necesita el tratamiento, en donde comprendel paso de administrar a el animal una caníidad eficaz en términos terapéuíicos de una composición farmacéuíica de acuerdo con la reivindicación 27.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32, en donde los trastornos neurológicos y psiquiátricos se seleccionan eníre déficií cerebral posterior a una cirugía e injerto de derivación [bypass] cardíaca, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal por hípoglucemia, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), mal de Alzheimer, corea de Huntingíon, esclerosis laíeral amioírófica, daño ocular, reíinopaíía, írasíornos cognitivos, mal de Parkinson idiopátioco e inducido por drogas, espasmos musculares y írasíornos asociados con espasíicidad muscular incluyendo íemblores, epilepsia, convulsiones, déficits cerebrales secundarios a un prolongado esíado epilépíico, migraña (incluyendo cefalea por migraña), ¡nconíinencia urinaria, íolerancia a susíancias, deíoxificación de susíancias (incluyendo suslancias como opiáceos, nicoíína, producios derivados del iabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trasíorno de ansiedad generalizada, frasíorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y írasíorno de esírés posíraumático (PTSD)), trasíornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trasíornos bipolares), frasíornos del riímo circadiano (incluyendo írastornos por viajes prolongados [jet lag] y o por trabajos en turnos rotaíorios, neuralgia írigeminal, pérdidas de audición, íinnifus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo esíados de dolor agudos y crónicos, dolor severo, dolor iníraíable, dolor neuropáíico, dolor inflamaforio y dolor posíraumáíico), disquinesia íardía, írasíornos del sueño (incluyendo narcolepsia), írasíorno de hiperacíividad con déficit de atención y írasíorno del comporíamienío.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde los írasíornos neurológicos y psiquiáíricos se seleccionan enfre mal de Alzheimer, déficiís cerebrales secundarios a un prolongado estado epiléptico, tolerancia a subsíancias, deíoxificación a subsíancias, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, írasíorno de ansiedad generalizada, írasíorno de pánico, fobia social, trasíorno obsesivo-compulsivo, y írasíorno de esírés pos-íraumáíico (PTSD), írasíornos del estado de ánimo, depresión, mania y trasfornos bipolares.
35. Un proceso para la preparación de un compuesío de fórmula le, que comprende: (a) ciclar un compuesto de la fórmula la: en la presencia de una amina de la fórmula R1 (CR8R9)nNH2 en un compuesto de la fórmula Ib: (b) acoplar de forma cruzada un compuesío de fórmula Ib con un reacíivo que comprende R5 para dar un compuesío de acuerdo a la fórmula le: en donde las variables se definen de acuerdo con la reivindicación 1.
36. Un proceso para la preparación de un compuesío de fórmula If, que comprende: (a) ciclar un compuesío de la fórmula la: en la presencia de propargil amina en un compuesto de la fórmula Id: (b) acoplar un compuesto de fórmula Id con un reactivo que comprende R1 para dar un compuesto de fórmula le: (c) acoplar de forma cruzada un compuesío de fórmula le con un reacíivo que comprende R5 para dar un compuesío de acuerdo a la fórmula If: en donde R1 es un grupo arilo y las oirás variables se definen de acuerdo con la reivindicación 1.
37. Un proceso para la preparación de un compuesío de fórmula Ih, que comprende hacer reaccionar la isoindolinona lg: con un elecírófilo de la fórmula X(CR8R9)nR1, para dar el compuesío de fórmula Ih: en donde R1 íiene los valores definidos en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente.
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