RU2012134329A - Способ получения позитивного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов-874 - Google Patents
Способ получения позитивного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов-874 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012134329A RU2012134329A RU2012134329/04A RU2012134329A RU2012134329A RU 2012134329 A RU2012134329 A RU 2012134329A RU 2012134329/04 A RU2012134329/04 A RU 2012134329/04A RU 2012134329 A RU2012134329 A RU 2012134329A RU 2012134329 A RU2012134329 A RU 2012134329A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethoxy
- bromo
- carboxylic acid
- benzyl
- Prior art date
Links
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 title 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract 13
- VYIAUPMRIMWWJS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C(=O)OC2 VYIAUPMRIMWWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 9
- DJZAABLAECNINV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1C(O)=O DJZAABLAECNINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 7
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- LOPAQODXLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)-6-methyl-n-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(CO)=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LOPAQODXLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract 5
- IPCYZQQFECEHLI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-[3-(piperazin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(C=3ON=C(CN4CCNCC4)N=3)=CC=2CN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IPCYZQQFECEHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 5
- PAZHTXJZHQIIOD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-methyl-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Br)=CC=2CN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 PAZHTXJZHQIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims abstract 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- VSFIKMQXNZNJAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C=O)=C1 VSFIKMQXNZNJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- AZGHKGYRVVEWOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-2-hydroxyiminoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC(=N)NO)CC1 AZGHKGYRVVEWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QGIGZDZZFAGCIG-UHFFFAOYSA-N 5-[[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]methyl]furan-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC(CNCC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 QGIGZDZZFAGCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IZGHIRHMKPXRNQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-oxo-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-3h-isoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(C(O)=O)=CC=2CN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IZGHIRHMKPXRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 4
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- AHIOUYRCGUPZQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]methyl]furan-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(CNCC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 AHIOUYRCGUPZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 3
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 2
- BODNDKWUJPBCFF-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-oxo-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-3h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(C#N)=CC=2CN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BODNDKWUJPBCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QNALGYFDHLPJKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-1-oxo-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-3h-isoindole-5-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(C(=O)OCC)=CC=2CN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QNALGYFDHLPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims 1
- -1 ethyl 7-methyl-1-oxo-2- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Способ получения 7-метил-5-(3-пиперазин-1-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она, имеющего указанную ниже структуру:или его соли присоединения кислоты, включающий:взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;взаимодействие 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола в эфирном растворителе с реагентом Гриньяра и газообразным диоксидом углерода с образованием 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты;нагревание 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты с N-бромсукцинимидом и радикальным инициатором в органическом растворителе и последующее восстановление перебромированных продуктов восстановителем с образованием 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она;нагревание 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она с 4-(трифторметокси)-бензиламином в безводном растворителе с триметилалюминием с образованием 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида;взаимодействие 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида с метансульфонилхлоридом и основанием в органическом растворителе с образованием 5-бром-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;нагревание 5-бром-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она в присутствии цианида цинка, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия в органическом растворителе с образованием 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-диг�
Claims (7)
1. Способ получения 7-метил-5-(3-пиперазин-1-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она, имеющего указанную ниже структуру:
или его соли присоединения кислоты, включающий:
взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
взаимодействие 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола в эфирном растворителе с реагентом Гриньяра и газообразным диоксидом углерода с образованием 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты;
нагревание 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты с N-бромсукцинимидом и радикальным инициатором в органическом растворителе и последующее восстановление перебромированных продуктов восстановителем с образованием 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она;
нагревание 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она с 4-(трифторметокси)-бензиламином в безводном растворителе с триметилалюминием с образованием 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида;
взаимодействие 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида с метансульфонилхлоридом и основанием в органическом растворителе с образованием 5-бром-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;
нагревание 5-бром-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она в присутствии цианида цинка, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия в органическом растворителе с образованием 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила;
гидролиз 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила в растворителе с использованием раствора гидроксида с образованием 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;
взаимодействие 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты в органическом растворителе с тионилхлоридом или другим хлорирующим агентом и взаимодействие продукта с трет-бутил-4-[(2Z)-2-амино-2-гидроксиимино)этил]-пиперазин-1-карбоксилатом в присутствии основания с образованием трет-бутилового эфира 4-{5-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, и
декарбоксилирование трет-бутилового эфира 4-{5-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты путем нагревания с кислотой в растворителе с образованием 7-метил-5-(3-пиперазин-1-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она или его соли присоединения кислоты.
2. Способ получения 7-метил-5-(3-пиперазин-1-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она, имеющего указанную ниже структуру:
или его соли присоединения кислоты, включающий:
взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
формилирование этил-3-фуроата с реагентом Вильсмейера, образованным в результате реакции фосфорилхлорида с диметилформамидом, или другим формилирующим агентом с образованием этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты;
взаимодействие этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты в органическом растворителе с 4-(трифторметокси)-бензиламином и восстановление продукта с образованием этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его соли присоединения кислоты;
взаимодействие этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его соли присоединения кислоты с кротоноилхлоридом в присутствии основания с последующим нагреванием или в других условиях для осуществления трансформации Дильса-Альдера и последующая дегидратация продукта с использованием кислоты или основания с образованием этилового эфира 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;
взаимодействие этилового эфира 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты с трет-бутил-4-[(2Z)-2-амино-2-гидроксиимино)этил]-пиперазин-1-карбоксилатом в органическом растворителе в присутствии основания с образованием трет-бутилового эфира 4-{5-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, и
декарбоксилирование трет-бутилового эфира 4-{5-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты путем нагревания с кислотой в органическом растворителе с образованием 7-метил-5-(3-пиперазин-1-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она или его соли присоединения кислоты.
3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она;
4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида;
5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его алкилового эфира; и
7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты или его алкилового эфира.
4. Способ получения 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она,
включающий:
взаимодействие 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола в эфирном растворителе с реагентом Гриньяра и газообразным диоксидом углерода с образованием 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты, и
нагревание 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты с N-бромсукцинимидом и радикальным инициатором в органическом растворителе и последующее восстановление перебромированных продуктов восстановителем с образованием 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она.
5. Способ получения 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида
включающий:
взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
взаимодействие 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола в эфирном растворителе с реагентом Гриньяра и газообразным диоксидом углерода с образованием 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты;
нагревание 4-бром-2,6-диметилбензойной кислоты с N-бромсукцинимидом и радикальным инициатором в органическом растворителе и последующее восстановление перебромированных продуктов восстановителем с образованием 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она;
нагревание 5-бром-7-метил-3Н-изобензофуран-1-она с 4-(трифторметокси)-бензиламином в безводном растворителе с триметилалюминием с образованием 4-бром-2-гидроксиметил-6-метил-N-(4-трифторметокси-бензил)-бензамида.
6. Способ получения этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его соли присоединения кислоты
включающий:
взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
формилирование этил-3-фуроата реагентом Вильсмейера, образованным в результате реакции фосфорилхлорида с диметилформамидом, или другим формилирующим агентом с образованием этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты;
взаимодействие этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты в органическом растворителе с 4-(трифторметокси)-бензиламином и восстановление продукта с образованием этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты.
7. Способ получения этилового эфира 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты,
включающий:
взаимодействие трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата с бромацетонитрилом в органическом растворителе в присутствии основания и последующее взаимодействие с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты с образованием трет-бутилового эфира 4-(N-гидроксикарбамимидоилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
формилирование этил-3-фуроата реагентом Вильсмейера, образованным в результате реакции фосфорилхлорида с диметилформамидом, или другим формилирующим агентом с образованием этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты;
взаимодействие этилового эфира 5-формил-фуран-3-карбоновой кислоты в органическом растворителе с 4-(трифторметокси)-бензиламином и восстановление продукта с образованием этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его соли присоединения кислоты;
взаимодействие этилового эфира 5-[(4-трифторметокси-бензиламино)-метил]-фуран-3-карбоновой кислоты или его соли присоединения кислоты с кротоноилхлоридом в присутствии основания с последующим нагреванием или в других условиях для осуществления трансформации Дильса-Альдера и последующая дегидратация продукта с использованием кислоты или основания с образованием этилового эфира 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29301210P | 2010-01-07 | 2010-01-07 | |
| US61/293,012 | 2010-01-07 | ||
| PCT/SE2011/050002 WO2011084098A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-01-04 | Process for making a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator - 874 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012134329A true RU2012134329A (ru) | 2014-02-20 |
Family
ID=44305652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012134329/04A RU2012134329A (ru) | 2010-01-07 | 2011-01-04 | Способ получения позитивного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов-874 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130203995A1 (ru) |
| EP (1) | EP2521722B1 (ru) |
| JP (1) | JP2013516462A (ru) |
| KR (1) | KR20120112749A (ru) |
| CN (1) | CN102791706A (ru) |
| AU (1) | AU2011203993A1 (ru) |
| BR (1) | BR112012016786A2 (ru) |
| CA (1) | CA2786327A1 (ru) |
| DK (1) | DK2521722T3 (ru) |
| IL (1) | IL220683A0 (ru) |
| MX (1) | MX2012007992A (ru) |
| RU (1) | RU2012134329A (ru) |
| SG (1) | SG181958A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011084098A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2012012447A (es) * | 2010-04-30 | 2012-11-21 | Astrazeneca Ab | Polimorfos de modulador alosterico positivo de receptores metabotropicos de glutamato. |
| US9278904B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-03-08 | Chemapotheca, Llc | Synthesis of chiral amphetamine derivatives by stereospecific, regioselective cuprate addition reaction with aziridine phosphoramidate compounds |
| US11123310B2 (en) | 2017-02-24 | 2021-09-21 | Pharmapotheca, Llc | Amphetamine controlled release, prodrug, and abuse-deterrent dosage forms |
| CN107935842A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-20 | 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 | 一种2‑氯‑4‑溴‑6‑甲基苯甲酸的制备方法 |
| US11396502B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-07-26 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2020102150A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| WO2020102198A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| CN110498783A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-11-26 | 成都蓝蜻蜓生物技术有限公司 | 一种合成罗沙司他中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2353151A1 (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments |
| TW200613272A (en) * | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| US7868008B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-01-11 | Astrazeneca Ab | Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| JP5031745B2 (ja) * | 2005-08-12 | 2012-09-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン |
| TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途 |
| TW200911255A (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
-
2011
- 2011-01-04 SG SG2012047528A patent/SG181958A1/en unknown
- 2011-01-04 KR KR1020127020581A patent/KR20120112749A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-04 MX MX2012007992A patent/MX2012007992A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-04 JP JP2012547983A patent/JP2013516462A/ja active Pending
- 2011-01-04 BR BRBR112012016786-3A patent/BR112012016786A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-01-04 CA CA2786327A patent/CA2786327A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-04 RU RU2012134329/04A patent/RU2012134329A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-01-04 CN CN2011800128476A patent/CN102791706A/zh active Pending
- 2011-01-04 DK DK11731990.5T patent/DK2521722T3/en active
- 2011-01-04 AU AU2011203993A patent/AU2011203993A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-04 US US13/519,398 patent/US20130203995A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-04 EP EP20110731990 patent/EP2521722B1/en not_active Not-in-force
- 2011-01-04 WO PCT/SE2011/050002 patent/WO2011084098A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-06-28 IL IL220683A patent/IL220683A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2521722B1 (en) | 2015-05-06 |
| WO2011084098A1 (en) | 2011-07-14 |
| KR20120112749A (ko) | 2012-10-11 |
| IL220683A0 (en) | 2012-08-30 |
| SG181958A1 (en) | 2012-07-30 |
| DK2521722T3 (en) | 2015-07-20 |
| US20130203995A1 (en) | 2013-08-08 |
| AU2011203993A1 (en) | 2012-08-02 |
| BR112012016786A2 (pt) | 2015-09-01 |
| CA2786327A1 (en) | 2011-07-14 |
| EP2521722A4 (en) | 2013-05-29 |
| JP2013516462A (ja) | 2013-05-13 |
| MX2012007992A (es) | 2012-08-03 |
| EP2521722A1 (en) | 2012-11-14 |
| CN102791706A (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012134329A (ru) | Способ получения позитивного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов-874 | |
| He et al. | Copper-catalyzed di-and trifluoromethylation of a, b-unsaturated carboxylic acids: a protocol for vinylic fluoroalkylations | |
| Li et al. | Iron-catalyzed oxidative amidation of tertiary amines with aldehydes. | |
| Gao et al. | Oxidative coupling of methylamine with an aminyl radical: direct amidation catalyzed by I 2/TBHP with HCl | |
| JP2017122107A5 (ru) | ||
| EA201490831A1 (ru) | Способ получения хинолиновых производных | |
| RU2013107450A (ru) | Оксоалкоксиды индия для получения содержащих оксид индия слоев | |
| RU2011139325A (ru) | Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv | |
| JP2008063319A5 (ru) | ||
| RU2013107770A (ru) | Способ получения дронедарона | |
| JP2004526780A5 (ru) | ||
| UY32243A (es) | Proceso para la fabricacion de bromuros de 3-piridilmetil amonio sustituidos | |
| Sha et al. | Synthesis and surface activity study of branched fluorinated cationic (FCS), gemini (FGS) and amphoteric (FAS) surfactants with CF3CF2CF2C (CF3) 2 group | |
| CN103508942B (zh) | 一种2,3-二氯-5-甲基吡啶的合成方法 | |
| CN103506156A (zh) | 一种非均相酸性催化剂及其制备方法与应用 | |
| RU2019105577A (ru) | Способ получения соединения пиразоламида | |
| RS51263B (sr) | Hemijski proces | |
| RU2008122367A (ru) | Способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления | |
| MX354498B (es) | Cristal de hidrato 5-hidroxi-1h-imidazol-4-carboxamida-3/4, metodo para producir el mismo y cristal de hidrato de 5-hidroxi-1h-imidazol-4-carboxamida. | |
| JP2015057385A (ja) | バイオベース出発物質からアクリル酸を製造する方法 | |
| RU2011118583A (ru) | 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе | |
| BRPI1002090A2 (pt) | processo para a preparação de derivados de cianoalquilpropionato | |
| EA201000820A1 (ru) | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений | |
| EA200801506A1 (ru) | Способ получения 2-хлорэтоксиуксусной кислоты n,n-диметиламида | |
| MX2015013805A (es) | Proceso para preparar sulfiminas y su conversion in situ en n-(2-amino-benzoil)-sulfiminas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20150429 |