CN103588709B - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依达拉奉的制备方法，其包括下列步骤：无溶剂条件下，在酸的作用下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯进行环合反应，得产物依达拉奉；所述的酸的用量为苯肼摩尔量的0.02～10当量。本发明的制备方法条件温和、反应快速、且安全可靠、操作简便、成本较低、反应几乎定量完成、反应所得粗品纯度较高(＞98％)，经简单重结晶即可符合药用标准，适合于工业化生产的需要。

Description

一种依达拉奉的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法，具体涉及一种脑保护剂依达拉奉的制备方法。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其结构式如式(Ⅰ)所示：
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，即自由基清除剂。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
依达拉奉作用机理研究表明，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸(NAA)含量较使用甘油的对照组明显升高。N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。
目前依达拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反应、苯肼和丁酮酰胺反应2种方法：
方法一：
方法二：
其中，乙酰乙酸乙酯和苯肼的反应活性更高，且乙酰乙酸乙酯相对于丁酮酰胺更价廉易得，所以方法一是文献报道较多的反应路线。具体的在US4857542、US200527120、WO200671730、WO200616707、EP1553087、EP1582517、Tetrahedron 65(46)，9592-9697，2009、Journal Organic Chemistry73(22)，9075-9083，2008、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(14)，4022-4026，2008等文献中有报道。
目前的文献报道，此反应多在甲醇、乙醇或水等质子溶剂中进行，或是直接以醋酸等酸作为溶剂来进行反应，并且反应需要在溶剂回流的情况下进行，一般温度较高，反应较为剧烈，且反应时间需要数小时不等，过高的反应温度和过长的反应时间，不仅不利于工业化大生产的操作、不利于生产安全，更是影响到了产品的质量，易产生较多的杂质，不利于药品质量的控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有依达拉奉的制备方法中需要高温回流、反应时间较长、收率较低、杂质较多、操作工艺繁琐，不利于工业化生产等缺陷，本发明提供了一种依达拉奉的制备方法。本发明的制备方法条件温和、反应快速、且安全可靠、操作简便、成本较低、反应几乎定量完成、反应所得粗品纯度较高(＞98％)，经简单重结晶即可符合药用标准，适合于工业化生产的需要。
本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，其包括下列步骤：无溶剂条件下，在质子酸的作用下，将苯肼(式II)与乙酰乙酸乙酯(式III)进行环合反应，得产物依达拉奉(式I)，即可；
所述的质子酸的用量为苯肼摩尔量的0.02～10当量。
所述的质子酸为有机质子酸和/或无机质子酸。所述的无机质子酸优选氯化氢、硫酸、磷酸、溴化氢、硝酸、高氯酸、碘化氢、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高锰酸中的一种或多种，更优选氯化氢和/或硫酸。所述的有机质子酸优选甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和水杨酸中的一种或多种，更优选醋酸。
所述的质子酸的形式根据其常规的性质可为固体、气体或其水溶液。所述的质子酸的水溶液的浓度优选为本领域常规的该质子酸水溶液的浓溶液，如：质量分数为80％～98％的浓硫酸，质量分数为25％～36％的浓盐酸，质量分数为40％～68％的浓硝酸，质量分数为70％～85％的浓磷酸，质量分数为30％～48％的浓氢溴酸，质量分数为60％～72％的浓高氯酸，质量分数为47％～57％的浓氢碘酸，质量分数为40％～55％的浓高溴酸，质量分数为30％～40％浓氯酸，质量分数为40％～50.6％浓溴酸以及质量分数为88％～98％的浓高锰酸等，较佳地为质量分数为98％的硫酸，质量分数为36％的盐酸，质量分数为68％的硝酸，质量分数为85％的浓磷酸，质量分数为48％的氢溴酸，质量分数为72％的高氯酸，质量分数为57％的氢碘酸，质量分数为55％的高溴酸，质量分数为40％氯酸，质量分数为50.6％溴酸以及质量分数为98％的高锰酸等等。最高浓度的质子酸水溶液中带有的少量水，不足以构成本领域常规反应中所用的溶剂的量，另外，本发明的反应在水中的反应效果不佳，因此，本领域技术人员不会将最高浓度的质子酸水溶液中带有的水视为反应的溶剂，而且该少量水在本发明的环合反应中也未起到溶剂的作用，因此，最高浓度的质子酸水溶液中带有的水不为本发明环合反应的溶剂。除了本发明在使用最高浓度的质子酸水溶液时会带有少量水，本发明的环合反应中不加入任何溶剂。
所述的质子酸的用量优选为苯肼摩尔量的0.05～1.2当量，更优选为苯肼摩尔量的0.1～1当量。
所述的苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为0.8～1.2，更优选为1.0。
所述的环合反应的温度优选20℃-180℃，更优选30℃-100℃，最优选40℃-70℃。所述的环合反应的温度优选通过控制化合物混合速度，以达到控制反应温度的目的。由此无需对反应进行外部加热，就可以达到降低成本、安全工业化生产、操作简便的目的。
环合反应中反应物的混合方式可选择，由苯肼，与乙酰乙酸乙酯和质子酸的混合物进行混合；或由乙酰乙酸乙酯，与苯肼和质子酸的混合物进行混合(优选由苯肼，与乙酰乙酸乙酯和质子酸的混合物进行混合)；较佳的混合方式可选择，将苯肼滴加到乙酰乙酸乙酯和质子酸的混合物中进行混合；或将乙酰乙酸乙酯滴加到苯肼和质子酸的混合物中进行混合(优选由苯肼滴加到乙酰乙酸乙酯和质子酸的混合物中进行混合)。
所述的环合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以反应物消耗完作为反应终点，优选20～90分钟，更优选30～60分钟。
所述的环合反应结束后还可包括后处理，以进一步纯化产物。所述的后处理优选包括下列步骤：将反应体系与水混合，过滤，烘干即可。所述的烘干的温度优选30℃～110℃，更优选60℃～90℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明所述的制备方法，可无需使用大量有机溶剂或产生大量的废酸，减少三废、降低成本、反应温和，操作安全简便，收率高，纯度高，产品质量好，符合绿色化学和环境友好的现代化学合成标准，更加易于工业化生产。
本发明中酸的使用降低到催化量的水平，对于成本和三废的控制，起到了十分重要的作用。且本发明可以无需外部加热，不仅降低了能耗，减少了加热冷却的步骤，更加重要的是通过控制反应物混合的速度，从而反应放热被控制在较低的水平，使得反应温和，不会因为累积热量而产生生产安全问题。
此外，本发明的反应时间可以减少到2小时以内，大大提高了生产效率。在此高效、温和的反应过程中，产品依达拉奉的收率提高显著，且大大减少了杂质的产生，产品收率＞95％，产品纯度＞98％。所得产品只需经过简单的重结晶，即可获得符合药品质量标准的终产品，这对于药物的生产、质量控制是具有十分重要意义的。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和醋酸(28.5ml，0.498mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度40～45℃，滴加完毕后，继续反应20min，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉840g，收率96.8％，经HPLC分析产品纯度98.6％。
mp：127.1～127.9℃。
实施例2
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和醋酸(285ml，4.98mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度40～45℃，滴加完毕后，继续反应20min，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉833g，收率96.0％，经HPLC分析产品纯度98.8％。
mp：127.2～128.1℃。
实施例3
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和盐酸(500ml，5.98mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度70℃，滴加完毕后，继续反应50min，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉810g，收率93.3％，经HPLC分析产品纯度97.2％。
mp：127.0～128.0℃。
实施例4
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和98％(w/w)浓硫酸(244g，2.49mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度60℃，滴加完毕后，继续反应40min，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉835g，收率96.2％，经HPLC分析产品纯度96.0％。
mp：127.3～128.1℃。
实施例5
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和醋酸(2850ml，49.8mol)的混合物中，搅拌，滴加完毕后，回流反应3小时，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉780g，收率89.8％，经HPLC分析产品纯度94.6％。
mp：127.0～128.3℃。
实施例6
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(763ml，5.98mol)和醋酸(28.5ml，0.498mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度60℃，滴加完毕后，继续反应20min，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉830g，收率95.6％，经HPLC分析产品纯度95.0％。
mp：127.2～128.1℃。
实施例7
苯肼(490ml，4.98mol)滴加入乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)和醋酸(285ml，4.98mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度20～25℃，滴加完毕后，继续反应1h，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉826g，收率95.1％，经HPLC分析产品纯度97.8％。
mp：127.4～128.3℃。
实施例8
乙酰乙酸乙酯(636ml，4.98mol)滴加入苯肼(490ml，4.98mol)和醋酸(28.5ml，0.498mol)的混合物中，搅拌，控制滴加速度，保持反应温度20～25℃，滴加完毕后，继续反应1h，加入水(2000ml)，析出固体，过滤，烘干得粗品依达拉奉770g，收率88.7％，经HPLC分析产品纯度93.2％。
mp：127.0～128.2℃。

Claims (10)

1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于包括下列步骤：无溶剂条件下，在质子酸的作用下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯进行环合反应，得产物依达拉奉，即可；所述的环合反应的温度为20℃-100℃；所述的环合反应中反应物的混合方式为由苯肼，与乙酰乙酸乙酯和质子酸的混合物进行混合；
所述的质子酸的用量为苯肼摩尔量的0.02～1.2当量。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的质子酸为有机质子酸和/或无机质子酸；所述的无机质子酸为氯化氢、硫酸、磷酸、溴化氢、硝酸、高氯酸、碘化氢、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高锰酸中的一种或多种；所述的有机质子酸为甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和水杨酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当所述的质子酸为水溶液时，所述的质子酸水溶液为质量分数为80％～98％的浓硫酸，质量分数为25％～36％的浓盐酸，质量分数为40％～68％的浓硝酸，质量分数为70％～85％的浓磷酸，质量分数为30％～48％的浓氢溴酸，质量分数为60％～72％的浓高氯酸，质量分数为47％～57％的浓氢碘酸，质量分数为40％～55％的浓高溴酸，质量分数为30％～40％浓氯酸，质量分数为40％～50.6％浓溴酸以及质量分数为88％～98％的浓高锰酸。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的质子酸的水溶液为质量分数为98％的硫酸，质量分数为36％的盐酸，质量分数为68％的硝酸，质量分数为85％的浓磷酸，质量分数为48％的氢溴酸，质量分数为72％的高氯酸，质量分数为57％的氢碘酸，质量分数为55％的高溴酸，质量分数为40％氯酸，质量分数为50.6％溴酸以及质量分数为98％的高锰酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的质子酸的用量为苯肼摩尔量的0.05～1.2当量。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8～1.2。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的质子酸的用量为苯肼摩尔量的0.1～1当量。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应的温度通过控制化合物混合速度来实现；所述的环合反应的时间为20～90分钟。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应的温度为30℃-100℃；所述的环合反应的时间为30～60分钟。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应结束后还包括后处理，所述的后处理包括下列步骤：将反应体系与水混合，过滤，烘干即可。
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