TWI623327B - 液狀製劑 - Google Patents

液狀製劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI623327B
TWI623327B TW102122662A TW102122662A TWI623327B TW I623327 B TWI623327 B TW I623327B TW 102122662 A TW102122662 A TW 102122662A TW 102122662 A TW102122662 A TW 102122662A TW I623327 B TWI623327 B TW I623327B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
liquid preparation
active ingredient
pharmaceutically active
Prior art date
Application number
TW102122662A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201406399A (zh
Inventor
池田惠
堀內昌平
佐藤智美
中井慎一郎
清島健一郎
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201406399A publication Critical patent/TW201406399A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI623327B publication Critical patent/TWI623327B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01D—COMPOUNDS OF ALKALI METALS, i.e. LITHIUM, SODIUM, POTASSIUM, RUBIDIUM, CAESIUM, OR FRANCIUM
    • C01D3/00—Halides of sodium, potassium or alkali metals in general
    • C01D3/04—Chlorides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01D—COMPOUNDS OF ALKALI METALS, i.e. LITHIUM, SODIUM, POTASSIUM, RUBIDIUM, CAESIUM, OR FRANCIUM
    • C01D3/00—Halides of sodium, potassium or alkali metals in general
    • C01D3/10—Bromides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
    • C01F11/20—Halides
    • C01F11/24—Chlorides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本案提供一種安定化藥學活性成分的液狀製劑，及其安定化方法。本案之液狀製劑包括含具有一級或二級胺基的藥學活性成分(其中的胺基不構成醯胺構造的一部分)，有機酸及鹽，該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。

Description

液狀製劑
本發明是關於一種包括具有一級或二級胺基的藥學活性成分、有機酸及鹽之安定化的液狀製劑，將該液狀製劑冷凍乾燥所得的冷凍乾燥製劑及安定化方法等。
「含具有一級或二級胺基的藥學活性成分」被廣泛做為藥學活性成分而使用於各種疾病。例如，專利文獻1說明以下式表示的一種化合物或其鹽做為治療或預防消化性潰瘍，胃炎，糜爛性食道炎等的藥劑。
式中，r1是可以與苯環或雜環縮合的單環性含氮雜環基，可以與苯環或可以經取代的雜環縮合的單環 性含氮雜環基，r2是可以經取代的C6-14芳基，可以經取代的噻吩基或可以經取代的吡啶基，r3及r4各分別是氫原子，或r3及r4之一者是氫原子而另一者是可以經取代的低級烷基，醯基，鹵原子，氰基或硝基，及r5是烷基。
專利文獻2說明一種包括含具有一級或二級胺基的非肽性藥學活性成分，賦形劑及酸性化合物等之安定化的藥學組成物。
專利文獻1：WO2007-026916
專利文獻2：WO2010-013823
本發明的目的是提供一種安定化的藥學組成物以及安定化方法等，其特別係使用含具有一級或二級胺基之藥學活性成分做為液狀製劑的活性成分。
檢查表現優異的藥理學活性的化合物做為藥學活性成分時，考慮該化合物在固態(粉末、結晶等)狀態下的安定性，溶解度，結晶化等而有時選擇與有機酸生成鹽的有機酸鹽化合物。已知具有一級或二級胺基的藥學活性成分，例如，將下述的化合物A，轉變為有機酸鹽(例如，反丁烯二酸鹽)而將固體安定化。但是，本發明者等發現液狀製劑含有該鹽為原料時，會產生有機酸釋放於液體中而損害化合物A的安定性的問題。
當液狀製劑是由具有一級或二級胺基的藥學活性成分的有機酸鹽化合物的原料製造時，由藥學活性成分的有機酸鹽化合物釋放於液體的有機酸與藥學活性成分的一級或二級胺基進行共價鍵反應而產生加成物為衍生物。因此，本發明者等精心研究嘗試將含具有一級或二級胺基及有機酸為藥學活性成分的液狀製劑的安定化，而首次發現：進一步添加鹽於含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的藥學組成物，則可得到表現更優異的安定性的液狀製劑，而完成本發明.
即，本發明是關於下述諸項：
[1]一種液狀製劑，係包括具有一級或二級胺基藥學活性成分(其中該胺基不構成醯胺構造的一部分)、及有機酸及鹽，其中該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。
[2]上述[1]所述的液狀製劑，係為注射用溶液。
[3]上述[1]所述的液狀製劑，在70℃下保存1週後，該藥學活性成分與該有機酸的反應的生成物不超過保存前的1.8倍%。
[4]上述[1]所述的液狀製劑，在60℃下保存1週後，該藥學活性成分與該有機酸的反應的生成物不超過保存前的1.3倍%。
[5]上述[1]所述的液狀製劑，其藥學活性成分是非肽性化合物。
[6]上述[5]所述的液狀製劑，其非肽性化合物是以式 (I)表示的化合物：R1-X-NH-R2 (I)
式中R1是有機殘基，R2是氫原子或有機殘基，X是鍵或在主鏈中有1至20個原子的間隔物，而式中-NH-不構成醯胺構造的一部分。
[7]上述[5]所述的液狀製劑，其中非肽性化合物是以式(II)表示化合物：
式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，R4，R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，可以經取代的雜環基，醯基，鹵原子，氰基或硝基。然而，式中-NH-不構成醯胺構造的一部分。
[7-1]上述[5]所述的液狀製劑，其中非肽性化合物是以式(III)表示的化合物：
式中R1a是吡啶基，其可以經1至3個取代基取代，該取代基選自(i)可以經1至5個鹵原子取代的C1-6烷基，及(ii)可以經1至5個鹵原子取代的C1-6烷氧基取代；R2a是(1)苯基，其可以經1至5個取代基取代，該取代基選自(i)鹵原子及(ii)可以經1至5個鹵原子取代的C1-6烷基，或(2)吡啶基，其可以經1至4個取代基取代，該取代基選自(i)鹵原子及(ii)可以經1至5個鹵原子取代的低級烷基，R3a及R4a各分別是氫原子，及R5a是甲基。
[8]上述[5]所述的液狀製劑，其中該非肽性化合物是1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯 基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺。
[9]一種製造上述[1]所述的液狀製劑的方法，包括溶解或分散藥學活性成分的有機酸鹽及鹽於溶媒中之步驟。
[9-1]在上述[9]所述的製造方法中，其中該有機酸鹽是α,β-不飽和脂肪酸的鹽。
[9-2]在上述[9]所述的製造方法中，其中該有機酸鹽是以式(IV)表示的化合物的鹽：
式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環，或抗壞血酸。
[10]上述[1]所述的液狀製劑，其中該有機酸是α,β-不飽和脂肪酸。
[10-1]上述的[1]所述的液狀製劑，其中該有機酸是以式(IV)表示的化合物：
式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環，或抗壞血酸。
[11]上述[1]所述的液狀製劑，其中該有機酸選自一種或多種由抗壞血酸，苯甲酸，山梨酸，反丁烯二酸及順丁烯二酸所成群者。
[12]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該鹽選自一種或多種由氯化物及溴化物所成群者。
[13]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該鹽是金屬鹵化物。
[14]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該鹽選自一種或多種由氯化鈉，氯化鈣，氯化鎂，溴化鈉及溴化鈣所成者。
[15]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該pH是生理上可接受的pH。
[16]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該pH是約3.0至約5.0。
[17]上述的[6]所述的液狀製劑中，其中該一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸反應的生成物是以式(V)或(V’)表示的化合物：
式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環，其是由式(I)表示的化合物與式(IV)表示的化合物或抗壞血酸反應所得：
式中各符號如上述定義。
[18]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該藥學活性成分及有機酸的含量的莫耳比為1：0.001至1：1000。
[19]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該藥學活性成 分及鹽的含量的莫耳比為1：0.001至1：10000。
[20]上述[1]所述的液狀製劑中，其中該藥學活性成分的濃度為0.1至100mg/ml。
[21]上述[7]所述的液狀製劑，是用於預防或治療出血性胃潰瘍，十二指腸潰瘍，急性壓力性潰瘍或急性胃黏膜病變的藥劑。
[22]由冷凍乾燥上述[1]所述的液狀製劑所得的冷凍乾燥製劑。
[23]包括上述[2]所述的液狀製劑的注射用溶液及與其組合之點滴劑的注射套件。
[24]包括上述[22]所述的液狀製劑的冷凍乾燥製劑及與其組合之點滴劑的注射套件。
[25]一種液狀製劑的安定化方法，包括添加鹽於含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的組成物，其中胺基不構成醯胺的構造的一部分。
[26]一種抑制反應生成物產生的方法，該反應產物為含具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的反應生成物，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，該方法包括將鹽添加於含有該藥學活性成分及該有機酸的組成物。
[27]一種液狀製劑，包括含具有一級或二級胺基的藥學活性成分，有機酸，及做為安定劑的鹽，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其係實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。
[28]一種將鹽用做為液狀製劑中之安定劑的用途，該 液狀製劑係包括含具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其係實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。
[29]一種在液狀製劑中做為安定劑的鹽，該液狀製劑係包括含具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其係實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。
[30]一種將鹽用於製造安定化液狀製劑的用途，該液狀製劑係包括含具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其係實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物。
[31]一種液狀製劑，係由具有一級或二級胺基的藥學活性成分及鹽為原料的有機酸鹽化合物所製成，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其中藥學活性成分與釋放出來的有機酸的反應生成物的量被鹽所抑制。
根據本發明，提供一種含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分等的安定化的液狀製劑。具體而言，由於具有一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸產生的反應生成物可以由添加鹽於含有該藥學活性成分及該有機酸的液狀製劑而抑制，可提供表現更優異的安定性及安全性的液狀製劑做為治療藥物。再者，根據本發明，由於反應生成物的產生可以被抑制，可提供有優異的保存性等的液狀製劑，並可提供反應生成物的量被鹽抑制的液狀 製劑。鹽有抑制液狀製劑中之具有一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸之反應生成物的產生的新用途是未曾知道的事，即，鹽對於含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的液狀製劑的安定化作用是未曾知道的事。再者，由於本發明的液狀製劑是控制於適當的pH而減低對皮膚，靜脈或其週圍的刺激，可以抑制注射給藥於病患時的痛感。
本發明更詳細說明如下。
[1. 具有一級或二級胺基的藥學活性成分(第1成分)]
「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」，是本發明的液狀製劑的第1成分，例如，下式(I0)表示的化合物，並可以是肽性化合物或非肽性化合物。
在本發明中，「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」不包括胺基構成醯胺構造的一部分的化合物(例如，醯胺，磺醯胺，磷醯胺等)。一種以式(I0)表示的化合物Ra-NH-Rb (I0)
式中Ra是有機殘基及Rb是氫原子或有機殘基，不包括式-NH-構成醯胺構造的一部分的化合物。
在式(I0)中，Ra或Rb的「有機殘基」是有1至700碳原子的單價的基，並可以含有碳原子之外之氫原子，氮原 子，氧原子，硫原子或鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)等。「有機殘基」意指，例如，可以經取代的烴基。這裏，「可以經取代的烴基」的「烴基」的實例包括鏈狀或環狀烴基(例如，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳烷基等)。其中，教佳為有1至16個碳原子等的鏈狀或環狀烴基。
「烷基」的實例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)等。
「烯基」的實例包括C2-6烯基(例如，乙烯基，丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等)等。
「炔基」的實例包括C2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-己炔基等)等。
「環烷基」的實例包括C3-7環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等)等。
「芳基」的實例包括C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，2-聯苯基，3-聯苯基，4-聯苯基，2-蒽基等)等。
「芳烷基」的實例包括C7-16芳烷基(例如，苄基，苯乙基，二苯基甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2,2-二苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，苯基-C1-6烷基例如5-苯戊基等，萘基-C1-6基，二苯基-C1-4烷基等)等。
當上述烴基是烷基，烯基或炔基時，可以經1至3個取代基取代，該取代基選自：(1)鹵原子(例如， 氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)(2)硝基，(3)氰基，(4)羥基，(5)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基，氟甲氧基等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄烷氧基，苯乙氧基，二苯甲氧基，1-萘甲氧基，2-萘甲氧基，2,2-二苯乙氧基，3-苯丙氧基，4-苯丁氧基，5-苯戊氧基等)，(8)巰基，(9)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4,4,4-三氟丁硫基，戊硫基，己硫基等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基等)，(11)C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基，苯乙硫基，二苯甲硫基，1-萘甲硫基，2-萘甲硫基，2,2-二苯乙硫基，3-苯丙硫基，4-苯丁硫基，5-苯戊硫基等)，(12)胺基，(13)單-C1-6烷胺基(例如，胺基，乙胺基等)，(14)單-C6-14芳胺基(例如，苯胺基，1-萘胺基，2-萘胺基等)，(15)單-C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基等)，(16)二-C1-6烷胺基(例如，二甲胺基，二乙胺基等)，(17)二-C6-14芳胺基(例如，二苯胺基等)，(18)二C7-16烷胺基(例如，二苄胺基等)，(19)甲醯基，(20)C1-6烷羰基(例如，乙醯基，丙醯基等)，(21)C6-14芳羰基(例如，苯甲醯基，1-萘甲醯基，2-萘甲醯基等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，三級丁氧羰基等)，(24)C6-14芳氧羰基(例如，苯氧 羰基等)，(25)胺甲醯基，(26)硫胺甲醯基，(27)單-C1-6烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基，乙基胺甲醯基等)，(28)二C1-6烷基胺甲醯基(例如，二甲基胺甲醯基，二乙基胺甲醯基，乙基甲基胺甲醯基等)，(29)C6-14芳基胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基，1-萘基胺甲醯基，2-萘基胺甲醯基等)，(30)C1-6烷磺醯基(例如，基磺醯基，乙基磺醯基等)，(31)C6-14芳基磺醯基(例如，苯基磺醯基，1-萘基磺醯基，2-萘基磺醯基等)，(32)C1-6烷亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基等)，(33)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基，1-萘基亞磺醯基，2-萘基亞磺醯基等)，(34)甲醯基胺基，(35)C1-C6烷羰基胺基例如，乙醯基胺基等)，(36)C6-14芳羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基，萘甲醯基胺基等)，(37)C1-6烷氧羰基胺基(例如，氧羰基胺基，乙氧羰基胺基，丙氧羰基胺基，丁氧羰基胺基等)，(38)C1-6烷磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基，乙基磺醯胺基等)，(39)C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基，2-萘基磺醯胺基，1-萘基磺醯胺基等)，(40)C1-6烷羰氧基(例如，乙醯氧基，丙醯氧基等)，(41)C6-14芳羰氧基(例如，苯甲醯氧基，萘羰氧基等)，(42)C1-6烷氧羰氧基(例如，甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，丙氧羰氧基，丁氧羰氧基等)，(43)單C1-6烷基胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基，乙基胺甲醯氧基等)，(44)二C1-6烷基胺甲醯氧基(例如，二甲基胺甲醯氧基二乙基胺甲醯氧基等)，(45)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基，萘基胺甲醯氧基等)，(46)除了1個氮原子及碳原子之外， 可以含有1種或2種選自氮原子，硫原子及氧原子的1至4個雜原子的5-至7-員飽和環狀胺基，(例如，吡咯啶-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉基，硫嗎啉基，六氫氮呯(azepin)-1-基等)，(47)除了碳原子之外，含有1種或2種選自氮原子，硫原子及氧原子的1至4個雜原子的5-至10-員芳族雜環基(例如，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，5-異喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等)，(48)C1-3伸烷二氧基(例如，亞甲二氧基，伸乙二氧基等)，及(49)C3-7環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等)等(以下稱為取代基A)。這些取代基在適合取代的位置可以有1至4個取代基。這種取代基的實例包括類似取代基A的取代基。
當上述烴基是環烷基，芳基或芳烷基時，可以經1至5個(理想是1至3個)取代基取代，該取代基選自：(1)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，(2)硝基，(3)氰基，(4)羥基，(5)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基，氟甲氧基等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)，(7)C7-16烷氧基(例如，苄烷氧基，苯乙氧基，二苯甲氧基，1-萘甲氧基，2- 萘甲氧基，2,2-二苯乙氧基，3-苯丙氧基，4-苯丁氧基，5-苯戊氧基等)，(8)巰基，(9)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷硫基，(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4,4,4-三氟丁硫基，戊硫基，己硫基等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基等)，(11)C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基，苯乙硫基，二苯甲硫基，1-萘甲硫基，2-萘甲硫基，2,2-二苯乙硫基，3-苯丙硫基，4-苯丁硫基，5-苯戊硫基等)，(12)胺基，(13)單-C1-6烷胺基(例如，甲胺基，乙胺基等)，(14)單C6-14芳胺基(例如，苯胺基，1-萘胺基，2-萘胺基等)，(15)單C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基等)，(16)二C1-6烷胺基(例如，二甲胺基，二乙胺基等)，(17)二C6-14芳胺基(例如，二苯胺基等)，(18)二C7-16烷胺基(例如，二苄胺基等)，(19)甲醯基，(20)C1-6烷羰基(例如，乙醯基，丙醯基等)，(21)C6-14芳羰基(例如，苯甲醯基，1-萘甲醯基，2-萘甲醯基等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，三級丁氧羰基等)，(24)C6-14芳氧羰基(例如，苯氧羰基等)，(25)胺甲醯基，(26)硫胺甲醯基，(27)單C1-6烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基，乙基胺甲醯基等)，(28)二C1-6烷基胺甲醯基(例如，二甲基胺甲醯基，二乙基胺甲醯基，乙基甲基胺甲醯基等)，(29)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基，1-萘基胺甲醯基，2-萘基胺甲醯基等)，(30)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷磺醯基(例如， 甲基磺醯基，乙基磺醯基，三氟甲基磺醯基等)，(31)C6-14芳基磺醯基(例如，苯基磺醯基，1-萘基磺醯基，2-萘基磺醯基等)，(32)C1-6烷亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基等)，(33)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基，1-萘基亞磺醯基，2-萘基亞磺醯基等)，(34)甲醯基胺基，(35)C1-6烷羰基胺基(例如，乙醯基胺基等)，(36)C6-14芳羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基，萘甲醯基胺基等)，(37)C1-6烷氧羰基胺基(例如，甲氧羰基胺基，乙氧羰基胺基，丙氧羰基胺基，丁氧羰基胺基等)，(38)C1-6烷磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基，乙基磺醯胺基等)，(39)C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基，2-萘基磺醯胺基，1-萘基磺醯胺基等)，(40)C1-6烷羰氧基(例如，乙醯氧基，丙醯氧基等)，(41)C6-14芳羰氧基(例如，苯甲醯氧基，萘羰氧基等)，(42)C1-6烷氧羰氧基(例如，甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，丙氧羰氧基，丁氧羰氧基等)，(43)單C1-6烷基胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基，乙基胺甲醯氧基等)，(44)二-C1-6烷基胺甲醯氧基(例如，二甲基胺甲醯氧基，二乙基胺甲醯氧基等)，(45)C6-14芳基胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基，萘基胺甲醯氧基等)，(46)除了1個氮原子及碳原子之外，可以含有1種或2種選自氮原子，硫原子及氧原子的1至4個雜原子的5-至7-員飽和環狀胺基(例如，吡咯啶-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉基，硫嗎啉基，六氫氮呯-1-基等)，(47)除了碳原子之外，含有1種或2種選自氮原子，硫原子及氧原子的1至4個雜原子的5-至10-員芳族雜環 基(例如，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，5-異喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩，3-苯并[b]噻吩，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等)，(48)C1-3伸烷二氧基(例如，亞甲基二氧基，伸乙二氧基等)，(49)C3-7環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等)，(50)可以有1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)或羥基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，正戊基，二級戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基等)，(51)可以有1至3個鹵原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C2-6烯基(例如，丙烯基，異丙烯基，異丁烯基，1-甲基丙烯基，2-戊烯基，2-己烯基等)，(52)C2-6炔基(例如，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等)，(53)單C3-7環烷基胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基，環丁基胺甲醯基等)，及(54)除了碳原子之外，含有1種或2種選自氮原子，硫原子及氧原子的1至4個的雜原子的5-至10-員雜環羰基(例如，4-嗎啉基羰等)(以下稱為取代基B)等。
本說明書中，「可以經取代的烴基」的取代基不包括氧基。
具有一級或二級胺基的藥學活性成分以式(I0)表示較佳，例如，下式(I)表示的化合物： R1-X-NH-R2 (I)式中R1是有機殘基，R2是氫原子或有機殘基，及X是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，但式中-NH-不構成醯胺構造的一部分。
上述式(I)中，R1或R2的「有機殘基」如上述Ra或Rb的定義。
在上述式(I)中，X的「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」實例包括彼等類似於下式(II)表示的化合物的Xa或Y。
做為上述具有一級或二級胺基的藥學活性成分是，較佳為非肽性化合物，特佳為且揭露在WO2006/036024，WO2007/026916，WO2007/114338，WO2008/108380，WO2009/041705，WO2009/041447，WO2010/024451，WO2010-110378等中的化合物。這些之中，可提及下式(II)表示的化合物等。
式(II)
式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以 經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，R4，R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，可以經取代的雜環基，醯基，鹵原子，氰基或硝基，限制條件為其中-NH-不構成醯胺構造的一部分。
在前述式(I)中的X的「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」；及在式(II)中的Xa或Y意指在該主鏈中有1至20個鄰近原子的二價基。這裏，「在主鏈中的原子」是以在主鏈中原子的數目為最少的方式計數。
做為「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」例如，由1至5個(理想是1至3個)鄰近基所形成之二價基，該鄰近基選自：-O-；-S-；-CO-；-SO-；-SO2-；-NR7-(式中R7是氫原子，可以經取代的烴基，可以經取代的(例如，鹵化的)C1-6烷羰基，或可以經取代的(例如，鹵化的)C1-6烷磺醯基)；及可以具有取代基的二價二價C1-6脂肪族烴基等。
R7的「可以經取代的烴基」可以是，例如，彼等類似於Ra的「有機殘基」所例示的「可以經取代的烴基」。
R7的「可以鹵化的C1-6烷羰基」可以是，例如，在可取代的位置可以有1至5個，較佳為1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷羰基等。具體的實例包括，例如，乙醯基，單氯乙醯基，三氟乙醯基，三氯乙醯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基及己烯基等。
R7的「可以鹵化的C1-6烷磺醯基」可以是，例如，在可取代的位置可以有1至5個，較佳為1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)的C1-6烷磺醯基等。具體的實例包括，例如，甲基磺醯基，二氟甲基磺醯基，三氟甲基磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基，異丙基磺醯基，丁基磺醯基，4,4,4-三氟丁基磺醯基，二級丁基磺醯基，三級丁基磺醯基，戊基磺醯基，己基磺醯基等。
上述「可以有取代基的二價C1-6脂肪族烴基」的「二價C1-6脂肪族烴基」可以是，伸烷基，伸烯基，伸炔基，例如，可以是：(1)C1-6伸烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-(CH(CH3))2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-等)；(2)C2-6伸烯基(例如，-CH=CH-，-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-CH=CH-CH2-CH2-，-C(CH3)2-CH=CH-，-CH2-CH=CH-CH2-，-CH2-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH=CH-，-CH=CH-CH2-CH2-CH2-等)；(3)C2-6伸炔基(例如，-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-等)等。
「可以有取代基的二價C1-6脂肪族烴基」的「取代基」可以是，例如，彼等類似上述Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」例示的烷基，烯基或炔基的取代基，特別是，鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，羥基等為較佳。取代基的個數是，例如，1至5個，較佳為1至3。
「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」的較佳實例可為：(1)可以經取代的伸烷基：具體而言，可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C1-20伸烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH(OH)-(CH2)2-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CHCH3-，-C(CH3)2-，-CH(CF3)-，-(CH(CH3))2-，-(CF2)2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-(CH2)9-，-(CH2)10-，-(CH2)11-，-(CH2)12-，-(CH2)13-，-(CH2)14-，-(CH2)15-，-(CH2)16-，-(CH2)17-，-(CH2)18-，-(CH2)19-，-(CH2)20-等)；(2)可以經取代的伸烯基：具體而言，可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C2-20伸烯基(例如，-CH=CH-，-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-CH=CH-CH2-CH2-，-CH2-CF=CH-，-C(CH3)2-CH=CH-，-CH2-CH=CH-CH2-，-CH2-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH=CH-，-CH=CH-CH2-CH2-CH2-等)；(3)可以經取代的伸炔基： 具體而言，可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C2-20伸炔基(例如，-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-等)；(4)-(CH2)w1aO(CH2)w2a-，-(CH2)w1aS(CH2)w2a-，-(CH2)w1aCO(CH2)w2a-，-(CH2)w1aSO(CH2)w2a-，-(CH2)w1aSO2(CH2)w2a-，-(CH2)w1aNR7(CH2)w2a-；(5)-(CH2)w3aCO-，-(CH2)w3aCONR7(CH2)w4a-，-(CH2)w3aNR7CO(CH2)w4a-，-(CH2)w3aSO2NR7(CH2)w4a-，-(CH2)w3aNR7SO2(CH2)w4a-，-(CH2)w3aCOO(CH2)w4a-；(6)-(CH2)w5aNR7CONR7b(CH2)w6a-；式中R7如上述定義；R7b如R7的定義；w1a及w2a各分別是0至19的整數，而w1a+w2a是0至19；w3a及w4a各分別是0至18的整數，而w3a+w4a是0至18；w5a及w6a各分別是0至17的整數，而w5a+w6a是0至17，等。
上述「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」，較佳為下述「在主鏈中有1至8個原子的間隔物」。例如：(1)可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C1-8伸烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH(OH)-(CH2)2-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CHCH3-，-C(CH3)2-，-CH(CF3)-，-(CH(CH3))2-，-(CF2)2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-等)；(2)可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C2-8伸烯基(例如，-CH=CH-，-CH2-CH=CH-， -CH=CH-CH2-，-CH=CH-CH2-CH2-，-CH2-CF=CH-，-C(CH3)2-CH=CH-，-CH2-CH=CH-CH2-，-CH2-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH=CH-，-CH=CH-CH2-CH2-CH2-等)；(3)可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C2-8伸炔基(例如，-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-等)；(4)-(CH2)w1O(CH2)w2-，-(CH2)w1S(CH2)w2-，-(CH2)w1CO(CH2)w2-，-(CH2)w1SO(CH2)w2-，-(CH2)w1SO2(CH2)w2-，-(CH2)w1NR7(CH2)w2-；(5)-(CH2)w3CO-，-(CH2)w3CONR7(CH2)w4-，-(CH2)w3NR7CO(CH2)w4-，-(CH2)w3SO2NR7(CH2)w4-，-(CH2)w3NR7SO2CH2)w4-，-(CH2)w3COO(CH2)w4-；(6)-(CH2)w5NR7CONR7b(CH2)w6-；式中R7如上述定義；R7b如R7所定義；w1及w2各分別是0至5個的整數，而w1+w2是0至7；w3及w4各分別是0至4的整數，而w3+w4是0至6；w5及w6各分別是0至3的整數，而w5+w6是0至5等。
「在主鏈中有1至20個原子的間隔物」較佳為下述(1)至(6)：(1)-SO2-；(2)-SO2-N(R8)-式中R8是氫原子或可以經取代的烴基，而該R8的「可以經取代的烴基」可以是彼等類似上述Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」；(3)-N(R9)-SO2-式中R9是氫原子或可以經取代的烴 基，而做為R9的「可以經取代的烴基」是，可舉那些類似在上述做為Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」；(4)-N(R10)-式中R10是氫原子或可以經取代的烴基，而做為R10的「可以經取代的烴基」是，可舉那些類似在上述做為Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」；(5)-O-；(6)可以經取代的伸烷基，較佳為可以有1至3個取代基(較佳為，鹵原子，羥基等)的C1-8伸烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH(OH)-(CH2)2-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CHCH3-，-C(CH3)2-，-CH(CF3)-，-(CH(CH3))2-，-(CF2)2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-等)。
在式(II)中，Xa較佳為-SO2-，-SO2-N(R8)-(R8如上述定義)，-N(R9)-SO2-(R9如上述定義)，-N(R10)-(R10如上述所定義)或-O-。特別是-SO2-為較佳。
Y較佳為鍵或C1-8伸烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CHCH3-，-C(CH3)2-，-(CH(CH3))2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-等)。
在上述式(II)中，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基。
「可以經取代的烴基」，可以是彼等類似上述Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」。
「可以經取代的雜環基」的「雜環基」是，例如，可以是含有1至4個選自氮原子(可以是氧化物)，氧原子， 硫原子(可以是單-或二-氧化物)等的雜原子的3至8員雜環基(較佳為5或6員雜環基)；或選自含有1至4個由氮原子(可以是氧化物)，氧原子，硫原子(可以是單-或二-氧化物)等的雜原子的3至8員雜環基(較佳為5或6員雜環基)，與苯環或含有1至4個選自氮原子(可以是氧化物)，氧原子，硫原子(可以單-或二-氧化物)的雜原子等的3至8員雜環基(較佳為5或6員雜環基)縮合形成的基，較佳為5或6員雜環基與含有1至4個選自氮原子(可以是氧化物)，氧原子，硫原子(可以是單-或二-氧化物)的雜原子等的5或6員環縮合形成的基。
具體而言，可使用氮雜環丙烯基(aziridinyl)(例如，1-或2-氮雜環丙烯基)，噁唑啉基(azirinyl)(例如，1-或2-噁唑啉基)，azetyl(例如，2-，3-或4-azetyl)，氮雜環丁基(azetidinyl)(例如，1-，2-或3-氮雜環丁基)，全氫氮呯基(perhydroazepinyl)(例如，1-，2-，3-或4-全氫氮呯基)，全氫氮環辛四烯基(perhydroazocinyl)(例如，1-，2-，3-，4-或5-全氫氮環辛四烯基)，吡咯基(例如，1-，2-或3-吡咯基)，吡唑基(例如，1-，3-，4-或5-吡唑基)，嘧唑基(例如，1-，2-，4-或5-嘧唑基)，三唑基(例如，1,2,3-三唑-1-，4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-，3-，4-或5-基)，四唑基(例如，四唑-1-，2-或5-基)，呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)，硫原子是氧化的噻吩基(例如，2-或3-噻吩-1,1-二氧化物)，噁唑基(例如，2-，4-或5-噁唑基)，異噁唑基(例如，3-，4-或5-異噁唑基)，噁二唑 基(例如，1,2,3-噁二唑-4-或5-基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基，1,2,5-噁二唑-3-基，1,3,4-噁二唑-2-基)，噻唑基(例如，2-，4-或5-噻唑基)，異噻唑基(例如，3-，4-或5-異噻唑基)，噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-或5-基，1,2,4-噻二唑-3-或5-基，1,2,5-噻二唑-3-基，1,3,4-噻二唑-2-基)，吡咯啶基(例如，1-，2-或3-吡咯啶基)，吡啶基(例如，2-，3-或4-吡啶基)，其中氮原子是氧化物的吡啶基(例如，2-，3-或4-吡啶-N-氧化物)，噠嗪基(例如，3-或4-噠嗪基)，1個或2個氮原子是氧化物的噠嗪基(例如，3-，4-，5-或6-噠嗪基-N-氧化物)，嘧啶基(例如，2-，4-或5-嘧啶基)，1個或2個氮原子氧化物的嘧啶基(例如，2-，4-，5-或6-嘧啶基-N-氧化物)，吡嗪基，哌啶基(例如，1-，2-，3-或4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-或2-哌嗪基)，吲哚基(例如，3H-吲哚-2-，3-，4-，5-，6-或7-基)，吡喃基(例如，2-，3-或4-吡喃基)，硫吡喃基(例如，2-，3-或4-硫吡喃基)，硫原子是氧化物的硫吡喃基(例如，2-，3-或4-硫吡喃基-1,1-二氧化物)，嗎啉基(例如，2-，3-或4-嗎啉基)，硫嗎啉基，喹啉基(例如，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基)，異喹啉基，吡啶基[2,3-d]嘧啶基(例如，吡啶基[2,3-d]嘧啶-2-基)，萘啶基例如1,5-，1,6-，1,7-，1,8-，2,6-或2,7-萘啶基等(例如，1,5-萘啶-2-或3-基)，噻吩基[2,3-d]吡啶(例如，噻吩基[2,3-d]吡啶-3-基)，吡嗪基喹啉基(例如，吡嗪基[2,3-d]喹啉-2-基)，克唏基(chromenyl)(例如，2H-克唏-2-或3-基)，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b] 呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，2,3-二氫-1-苯并呋喃基，2,1,3-苯并噻二唑基，2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛-5-或-6-基，1,3-苯并噻唑-6-基，1,1-二氧-2,3-二氫-1-苯并噻吩-6-基，1-苯并噻吩基等。
雜環基的「取代基」的實例包括類似彼等選自上述的取代基B的取代基。取代基的個數是1至5個，較佳為1至3個。
R3是，可以經取代的烷基，可以經取代的芳基，可以經取代的芳烷基，可以經取代的噻吩基及可以經取代的吡啶基為較佳，可以經取代的烷基，可以經取代的芳基，可以經取代的芳烷基及可以經取代的吡啶基較理想，而可以經取代的芳基及可以經取代的吡啶基為特別理想。
具體而言，R3較佳為：[1]C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)，[2]可以經1至5個(較佳為1至3個)取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基等)，該取代基選自：(i)鹵(例如，氟，氯，溴，碘)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)可以有1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)，(v)可以有1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧 基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基等)及(vi)苯基，[3](未經取代的)噻吩基，或[4]可以經1至3個C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，己基等)取代的吡啶基。
這些中，可以經1至5個(較佳為1至3個)選自鹵，羥基及C1-6烷基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基等)或可以經C1-6烷基取代的吡啶基為特別較佳。
在上述式(II)中，R4，R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，可以經取代的雜環基，醯基，鹵原子，氰基或硝基。
R4，R5或R6的「可以經取代的烴基」的實例包括彼等類似上述Ra的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」。
R4，R5或R6的「可以經取代的雜環基」的實例包括彼等類似上述R3例示的「可以經取代的雜環基」。
特別是，可以經取代的噻吩基，可以經取代的苯并[b]噻吩基，可以經取代的呋喃基，可以經取代的吡啶基，可以經取代的吡唑基及可以經取代的嘧啶基為較佳。
「可以經取代的噻吩基」的「噻吩基」的實例包括2-或3-噻吩基。
噻吩基的「取代基」的實例包括那些彼等選自上述取代基B的取代基。取代基的個數是1至3個。
「可以經取代的苯并[b]噻吩基」的「苯并[b]噻吩基」 的實例包括2-或3-苯并[b]噻吩基。
苯并[b]噻吩基的「取代基」的實例包括彼等類似選自上述取代基B的取代基。取代基的個數是1至5個，較佳為1至3個。
「可以經取代的呋喃基」的「呋喃基」的實例包括2-或3-呋喃基。
呋喃基的「取代基」的實例包括那些彼等選自上述取代基B的取代基。取代基的個數是1至3個。
「可以經取代的吡啶基」的「吡啶基」的實例包括2-，3-或4-吡啶基。
吡啶基的「取代基」的實例包括彼等彼等類似上述選自取代基B的取代基。取代基的個數是1至3個。
「可以經取代的吡唑基」的「吡唑基」的實例包括3-或4-吡唑基。
吡唑基的「取代基」的實例包括彼等類似選自上述取代基B的取代基。取代基的個數是1至3個。
「可以經取代的嘧啶基」的「嘧啶基」的實例包括2-，4-或5-嘧啶基。
嘧啶基的「取代基」的實例包括彼等類似選自上述取代基B的取代基。取代基的個數是1至3個。
R4，R5或R6的「醯基」可以是，有1至20碳原子的醯基，其係來自有機羧酸。例如，可使用：C1-7烷醯基(例如，甲醯基；C1-6烷羰基例如乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊烯基，己烯基，庚醯基等；等)，C6-14 芳羰基(例如，苯甲醯基，萘羰等)，C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，二級丁氧羰基，三級丁氧羰基等)，C6-14芳氧羰基(例如，苯氧羰基)，C7-19芳烷基-羰基(例如，苯基-C1-4烷羰基例如苄基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基等，萘基-C1-4羰基例如二苯甲羰基(benzhydrylcarbonyl)，萘基乙基羰等，以及類似者)，C7-19芳烷氧羰基(例如，苯基-C1-4烷氧基羰基例如苄烷氧基羰基等，以及類似者)，5-或6-雜環-羰基或其縮合雜環-羰基(例如，吡咯基羰基例如2-或3-吡咯基羰基等；吡唑基羰基例如3-，4-或5-吡唑基羰基等；嘧唑基羰基例如2-，4-或5-嘧唑基羰基等；三唑基羰基例如1,2,3-三唑-4-基羰基，1,2,4-三唑-3-基羰基等；四唑基羰基例如1H-或2H-四唑-5-基羰基等；呋喃基羰基例如2-或3-呋喃基羰基等；噻吩羰基例如2-或3-噻吩羰基等；噁唑基羰基例如2-，4-或5-噁唑基羰基等；異噁唑基羰基例如3-，4-或5-異噁唑基羰基等；噁二唑基羰基例如1,2,3-噁二唑-4-或5-基羰基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基羰基，1,2,5-噁二唑-3-或4-基羰基，1,3,4-噁二唑-2-基羰基等；噻唑基羰基例如2-，4-或5-噻唑基羰基等；異噻唑基羰基例如3-，4-或5-異噻唑基羰基等；噻二唑基羰基例如1,2,3-噻二唑-4-或5-基羰基，1,2,4-噻二唑-3-或5-基羰基，1,2,5-噻二唑-3-或4-基羰基，1,3,4-噻二唑-2-基羰基等；吡咯啶基羰基例如2-或3-吡咯啶基羰基等；吡啶羰基例如2-，3-或4-吡啶羰基等；氮原子是氧化物的吡啶羰基例如2-，3- 或4-吡啶-N-氧羰基等；噠嗪基羰基例如3-或4-噠嗪基羰基等；1個或2個氮原子是氧化物的噠嗪基羰基，例如3-，4-，5-或6-噠嗪基-N-氧羰基等；嘧啶基羰基例如2-，4-或5-嘧啶基羰基等；1個或2個氮原子是氧化物的嘧啶基羰基，例如2-，4-，5-或6-嘧啶基-N-氧羰基等；吡嗪基羰基；哌啶基羰基例如2-，3-或4-哌啶基羰基等；哌嗪基羰基；吲哚基羰基例如3H-吲哚-2-或3-基羰基等；吡喃基羰基例如2-，3-或4-吡喃基羰基等；硫吡喃基羰基例如2-，3-或4-硫吡喃基羰基等；喹啉基羰基例如3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基羰基等；異喹啉基羰基；吡啶基[2,3-d]嘧啶基羰基(例如，吡啶基[2,3-d]嘧啶基2-基羰基)；萘啶基羰基(例如，1,5-萘啶-2-或3-基羰基)例如1,5-，1,6-，1,7-，1,8-，2,6-或2,7-萘啶基羰基等；噻吩基[2,3-d]吡啶羰基(例如，噻吩基[2,3-d]吡啶-3-基羰基)；吡嗪基喹啉基羰基(例如，吡嗪基[2,3-b]喹啉2-基羰基)；含有1至4個例如氮原子(可以氧化物)，氧原子，硫原子(可以是單或二氧化物)等)的雜原子5-或6-員的雜環-羰基(例如，5-或6-雜環-羰基，例如克唏基(chromen)羰基(例如，2H-克唏-2-或3-基羰基等，含有1至4個雜原子例如氮原子(可以是氧化物)，氧原子，硫原子(可以是單或二氧化物)等)的5-或6-雜環-乙醯基(例如，5-或6-雜環-乙醯基，例如2-咯基乙醯基，3-嘧唑基乙醯基，5-異噁唑基乙醯基等，以及類似者。
關於醯基的取代基，例如，當上述的醯基是烷醯基或烷氧羰基時，該醯基可以經1至3個選自烷硫 基(例如，C1-4烷硫基例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基等，以及類似者)，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，烷氧基(例如，C1-6烷氧基例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，三級丁氧基，正己氧基等，以及類似者)，硝基，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，二級丁氧羰基，三級丁氧羰基等，以及類似者)，烷胺基(例如，單-或二-C1-6烷胺基例如甲胺基，乙胺基，正丙胺基，正丁胺基，三級丁胺基，正戊胺基，正己胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基乙胺基，二-(正丙基)胺基，二-(正丁基)胺基等，以及類似者)，烷氧基亞胺基(例如，C1-6烷氧基亞胺基例如甲氧基亞胺基，乙氧基亞胺基，正丙氧基亞胺基，三級丁氧基亞胺基，正己氧基-亞胺基等，以及類似者)及羥基亞胺基取代。
當上述的醯基是芳羰基，芳氧羰基，芳烷基-羰基，芳烷氧基羰基，5-或6-雜環-羰基或5-或6-雜環-乙醯基時，該醯基可以經1至5個(較佳為1至3個)選自烷基(例如，C1-6烷例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，正戊基，二級戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基等，C3-6環烷基例如環己基等，以及類似者)，伸烯基(例如，C2-6烯基例如丙烯基，丙烯基，異丁烯基，1-甲基丙烯基，2-戊烯基，2-己烯基等，以及類似者)，炔基(例如，C2-6炔基例如丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等，以及類似者)，烷氧基(例 如，C1-6烷氧基例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，三級丁氧基，正己氧基等，以及類似者)，醯基[例如，C1-7烷醯基例如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊烯基，己烯基，庚醯基等；C6-14芳羰基例如苯甲醯基，萘羰基等；C1-6烷氧羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，二級丁氧羰基，三級丁氧羰基等；C6-14芳氧羰基例如苯氧羰基等；C7-19芳烷基-羰基例如苯基-C1-4烷羰基(例如，苄基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基等)等；C7-19芳烷氧羰基例如苯基-C1-4烷氧基-羰基(例如，苄烷氧基羰基等)等，以及類似者]，硝基，胺基，羥基，氰基，胺磺醯基(sulfamoyl)，巰基，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，及烷硫基(C1-4硫基例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丁硫基等，以及類似者)取代。
R4，R5或R6的「鹵原子」可以是氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。
R4較佳為氫原子，可以經取代的烴基，可以經取代的噻吩基，可以經取代的苯并[b]噻吩基，可以經取代的呋喃基，可以經取代的吡啶基，可以經取代的吡唑基或可以經取代的嘧啶基，較較佳為氫原子可以經取代的烴基，可以經取代的噻吩基，可以經取代的苯并[b]噻吩基，可以經取代的呋喃基或可以經取代的吡啶基，再較佳為氫原子，可以經取代的烴基或可以經取代的吡啶基，特別較佳為氫原子，可以經取代的芳基或可以經取代的吡啶基。
具體而言，R4較佳為 [1]氫原子，[2]可以經1至5個(較佳為1至3個)選自(i)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，(ii)氰基，(iii)可以經1或2個選自C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)的取代基取代的胺基及乙醯基，(iv)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)，(v)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基等)，(vi)苯氧基，(vii)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等)，(viii)乙醯基及(ix)胺基羰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或[3]噻吩基，苯并[b]噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基或嘧啶基，各分別可以經1至3個選自鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)及C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等)(較佳為1至3個C1-6烷氧基)的取代基取代，[較佳為噻吩基，苯并[b]噻吩基，呋喃基或吡啶基，各分別可以經1至3個C1-6烷氧基取代]，特別較佳為 [1]可以經1至5個(較佳為1至3個)選自(i)氫原子或(ii)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)及C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或[2]可以經1至3個鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的吡啶基，R5及R6較佳為相同或不相同，各分別是氫原子或可以經取代的烴基，醯基，鹵原子，氰基或硝基。
這些中，氫原子，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等)，C6-14芳基(例如，苯基等)，C1-6烷羰基(例如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊烯基，己烯基，庚醯基等)，鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，氰基及硝基是較佳，特別是，氫原子，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等)，C1-6烷羰基(例如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊烯基，己烯基，庚醯基等)，鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，氰基及硝基為較佳。
在上述式(II)中，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基。
Rb1的「可以經取代的烴基」的實例包括彼等類似上述Ra或Rb的「有機殘基」例示的「可以經取代的烴基」。
Rb1而言，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等)為特別較佳。
當上述式(II)表示的化合物含有光學異構 物，立體異構物，位向異構物或旋轉異構物時，異構物及其混合物也包含在化合物(II)中。例如，當化合物(II)有光學異構物時，由消旋物分離的光學異構物也包含在化合物(II)中。這些異構物可以由本身公知的合成及分離方法(濃縮，溶媒萃取，管柱層析法，再結晶，等)獲得單一產物。
化合物(II)可以是結晶，並包含單一形狀及混合物。結晶可以由本身公知的結晶化方法製造。
化合物(II)可以是溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物，二者都包含在化合物(II)中。
同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)標識的化合物等也包含在化合物(II)中。
上述的式(II)表示的化合物可以由在，例如，WO2006/036024，WO2007/026916，WO2008/108380，WO2009/041705及WO2010/024451中說明的方法製造。
具有一級或二級胺基的藥學活性成分的理想的實例包括WO2007/026916等說明的下式(III)表示的化合物。
式中R1a是(i)可以1至3個經取代基取代的吡啶基，該取代基選自：(i)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)(ii)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基等)，R2a是[1]可以經1至5個(較佳為1至3個)取代基取代的苯基，該取代基選自：(i)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)及(ii)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)，或[3]可以經1至4個取代基取代的吡啶基，該取代基選自：(i)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)及(ii)可以經1至5個(較佳為1至3個)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的低級(具體而言C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基等)。
R3a及R4a各分別是氫原子，而R5a是甲基。
在本發明的液狀製劑的具有一級或二級胺 基的藥學活性成分的較佳實例包括下述化合物。
1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，及1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺。
在本發明的液狀製劑中，做為具有一級或二級胺基的藥學活性成分特別理想的是包括1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺(以下稱為化合物A)，N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺(以下稱為化合物B)及1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺(以下稱為化合物C)。較理想的是化合物A及化合物B。這些中，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺(化合物A)為較佳。
「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」可以是肽性化合物例如多肽，蛋白等。
對本發明的液狀製劑的製造，上述的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」可以形成鹽。鹽的實例包括金屬鹽，銨鹽，與有機鹼生成的鹽，與無機酸生成的鹽，與有機酸生成的鹽，與鹼性或酸性胺基酸生成的鹽等。
金屬鹽的較佳實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土類金屬鹽例如鈣鹽，鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。較佳有機鹼鹽的實例包括三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶(picoline)鹽，2,6-二甲基砒啶(lutidine)鹽，乙醇胺婠，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，環己基胺鹽，二環己基胺鹽，N,N’-二苄基乙烯基二胺鹽等。較佳有機酸鹽的實例包括鹽酸鹽，溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸嚴，磷酸鹽等。較佳有機酸鹽的實例包括己二酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，油酸鹽，琥珀酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，山梨酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，丙二酸鹽，無水檸檬酸鹽，順丁烯二酸酐鹽，酞酸鹽，酞酸酐鹽，蘋果酸鹽，甲酸鹽，三氟乙酸鹽，草酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等。較佳鹼性胺基酸鹽的實例包括天門冬醯胺鹽，離胺酸鹽，鳥胺酸鹽等。較佳酸性胺基酸鹽的實例包括天門冬胺酸鹽，麩胺酸鹽等。
用於製造本發明的液狀製劑的原料中，藥學活性成分較佳為與有機酸形成鹽。
做為具有一級或二級胺基的藥學活性成分(特別是，非肽性藥學活性成分)的有機酸鹽是，α,β-不飽和脂肪酸鹽，具體而言，例如，可以是式(IV)表示的化合物的鹽：
式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環， 或抗壞血酸。這些之中，式(IV)表示的化合物為較佳。
在上述式(IV)中，R11或R12的「可以經取代的烴基」的實例包括彼等類似上述Ra或Rb的「有機殘基」而例示的「可以經取代的烴基」。
在上述式(IV)中，R11或R12的「鹵原子」的實例包括氟原子，氯原子，溴原子，及碘原子。
在上述式(IV)中，R11或R12的「C1-6烷氧羰基」的實例包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，二級丁氧羰基，三級丁氧羰基等。
在上述式(IV)中，R11或R12的「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁 氧基，二級丁氧基，戊氧基，己氧基等。
在上述式(IV)中，R11或R12的「R11及R12共同形成的可以經取代的環」的實例包括可以經取代的苯環等。該環的取代基的實例包括C1-4烷基(例如，甲基)。「R11及R12共同形成的可以經取代的環」較佳為未經取代的苯環。
具有一級或二級胺基的藥學活性成分(特別是，非肽性藥學活性成分)的有機酸的鹽的實例包括抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，山梨酸鹽，反丁烯二酸鹽，順丁烯二酸鹽等。這些之中，苯甲酸鹽，山梨酸鹽，反丁烯二酸鹽或順丁烯二酸鹽為較佳。再者，有機酸鹽之中，不飽和脂肪酸鹽為特別較佳。這種不飽和脂肪酸鹽的實例包括鹽反丁烯二酸鹽，山梨酸鹽，順丁烯二酸鹽等。這些之中，反丁烯二酸鹽等為較佳。
在本發明的液狀製劑的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」的濃度較佳為0.1至100mg/ml，更較佳為0.1至50mg/ml，特別較佳為0.1至10mg/ml。
當使用「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」的有機酸鹽做為本發明的液狀製劑的原料時，因為有機酸是在製備液狀製劑中被釋放於液體中，在本發明的液狀製劑的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」可以存在為不形成有機酸(游離形態)鹽的化合物或形成有機酸鹽化合物，該兩種化合物成為平衡狀態。
[2. 有機酸(第2成分)]
在本發明使用的「有機酸」是α,β-不飽和脂肪酸，具 體而言，例如，式(IV)表示的化合物：
式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環，或抗壞血酸。這些之中，式(IV)表示的化合物為較佳。
在本發明使用的「有機酸」的實例包括可食用的有機酸例如抗壞血酸，苯甲酸，山梨酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸等。這些之中，苯甲酸，山梨酸，反丁烯二酸及順丁烯二酸為較佳。
這些有機酸可以單獨使用或可以兩種或更多種同時使用。該有機酸可以與「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」分開添加。當製造液狀製劑的原料是有「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」的有機酸的鹽時，在製備中有機酸可能被釋放於液狀製劑中。
在這裏，在上述「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」使用的有機酸是有機酸的鹽時，要分開添加的有機酸可以是相同或不相同。當製造液狀製劑中上述「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」是游離狀態時，可以分開添加有機酸。
在本發明要使用的「有機酸」較佳為，當「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」的有機酸的鹽被處方在液狀製劑中時，被釋放於液劑中的有機酸。在本發明的液狀製劑中，當有機酸是與「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」分開添加時，該有機酸在製造液狀製劑時是游離狀態。將含有有機酸的鹽的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」做為製造液狀製劑的原料而使用時，該有機酸較佳為在製備液狀製劑中被釋放的有機酸，而不再加其他有機酸為較佳。在本發明的液狀製劑中，「有機酸」可以被釋放於液劑或形成活性成分的有機酸鹽化合物，與活性成分(游離形態)成平衡。
本發明中，當使用「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」之有機酸的鹽做為原料及藥學活性成分被處方於液狀製劑時，可以防止由有機酸被釋放於液劑中而減低藥學活性成分的安定性。
在本發明使用於製造液狀製劑做為原料的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」的有機酸鹽化合物是，例如，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺反丁烯二酸鹽，N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺反丁烯二酸鹽，或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶e-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺0.5反丁烯二酸鹽為理想。特別是，化合物A的反丁烯二酸鹽及化合物B的反丁烯二酸鹽為較佳，而1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3- 基]-N-甲基甲烷胺反丁烯二酸鹽(化合物A的反丁烯二酸鹽)為更理想。這些化合物可以在液狀製劑中沒有形成鹽的有機酸(游離形態)化合物及形成鹽的有機酸化合物成平衡存在。
在本發明的液狀製劑中，具有一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸的莫耳比是1：0.001至1：1000，較佳為1：0.01至1：100，較較佳為1：0.1至1：10。
[3.鹽(第3成分)]
上述「具有一級或二級胺基的藥學活性成分(第1成分)」的一級或二級胺基有高親核性。
當高親核性的具有一級或二級胺基的藥學活性成分溶解或分散於適當的溶媒(例如，注射用蒸餾水，電解質液等)，與α,β-不飽和羰基化合物(特別是α,β-不飽和脂肪酸例如反丁烯二酸等)發生麥可加成反應(Michael addition)(與電子吸引性取代基成共軛的共軛系終端的碳發生親核性加成反應)的可能性很高。
例如，當高親核性的具有一級或二級胺基的藥學活性成分是上述式(I)表示化合物：R1-X-NH-R2 (I)
式中R1是有機殘基，R2是氫原子或可以經取代的烴基，及X是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，但式中-NH-不構成醯胺構造的一部分，有機酸被釋放在液劑中的可能性很高，(該有機酸係例如，式(IV)表示的化合物)：
[R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子，可以經取代的烴基，羧基，鹵原子，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環]，或抗壞血酸)而產生式(V)或(V’)表示的化合物：
式中各符號如在上述液劑所定義。
當在液劑中產生式(V)或(V’)表示的反應生成物時，發生有需要保持無毒性等的不方便，該液劑可能適合做為藥物。再者，雖當反應生成物可以以已知方法由液劑移去，但在工業上煩瑣，在生產成本上不理想。
如此，本發明的液狀製劑加鹽做為安定劑。該安定劑係藉由防止α,β-不飽和羰基化合物(特別是，α,β-不飽和脂肪酸)與具有一級或二級胺基的藥學活性成 分的胺基反應而將製劑安定化。換言之，在本發明中，是由添加鹽於含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的組成物而抑制具有一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸的反應生成物。鹽之對在液狀製劑中之具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的反應生成物的生成抑制效果，即，對含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的液狀製劑的安定作用的鹽的新用途是前未所知的。
在本發明使用的鹽是沒有特別的限定，但鹵化物鹽，特別是金屬鹵化物為較佳。
這種鹽的實例包括氯化物例如氯化鈉，氯化鈣，氯化鎂等；溴化物例如溴化鈉，溴化鈣等。做為這種鹽，水合物也可以使用。做為在本發明使用的鹽是，氯化鈉，氯化鈣，氯化鎂或溴化鈉為較佳，而氯化鈉特別較佳。
上述的鹽可以單獨使用或兩種或更多種組合使用。
在本發明的液狀製劑中的具有一級或二級胺基的藥學活性成分與鹽的莫耳比是1：0.001至1：10000，較佳為1：0.01至1：1000，較較佳為1：0.1至1：500。鹽在本發明的液狀製劑的莫耳濃度較佳為不低於15mmol/l(較較佳為不低於17mmol/l，再更較佳為不低於17mmol/l而不高於310mmol/l)，較較佳為不低於30mmol/l(較較佳為不低於34mmol/l，再較較佳為不低於34mmol/l而不高於250mmol/l)，特別較佳為不低於50mmol/l(較較佳為不低於51mmol/l，再較較佳為不低於51mmol/l而不高於250 mmol/l)，再較較佳為不低於70mmol/l(較較佳為不低於77mmol/l，再較較佳為不低於77mmol/l而不高於200mmol/l)，特別較佳為不低於150mmol/l(較較佳為不低於150mmol/l，再較較佳為不低於150mmol/l而不高於200mmol/l)，最較佳為不低於154mmol/l。在本發明的液狀製劑的鹽最佳莫耳濃度是154mmol/l。
本發明的液狀製劑是做為實質上不含藥學活性成分及有機酸的反應生成物的安定並安全的藥物而有用。在這裏，「實質上不含」藥學活性成分及有機酸的反應生成物是表示在上述液狀製劑中的反應生成物的含量是不高於5%，較佳為不高於3%，較較佳為不高於1%。
在本發明的液狀製劑中，藥學活性成分與有機酸的反應生成物的量是受控制的，所以是做為安定並安全的藥物而有用。實質上不含藥學活性成分與有機酸的反應生成物的本發明的液狀製劑在70℃下保存1週後含反應生成物比保存前較佳為不高於約1.8倍(較佳為不低於約1倍而不高於約1.8倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.5倍，較較佳為不低於約1倍而不高於1.4倍)%，而在60℃下保存1週後較佳為不高於約1.3倍(較佳為不低於約1倍而不高於約1.3倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.2倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.1倍)%。
在本發明的液狀製劑中，藥學活性成分與有機酸的反應生成物的量是受控制的，所以是做為安定並安全的藥物而有用。在這裏，藥學活性成分與有機酸的反應生成物的 量是「受控制的」是表示，例如，在上述液狀製劑的反應生成物的含量在70℃下保存1週後比保存前較佳為增加不高於約1.8倍(較佳為不低於約1倍而不高於約1.8倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.5倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.4倍)%，而在60℃下保存1週後，較佳為增加不高於約1.3倍(較佳為不低於約1倍而不高於約1.3倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.2倍，較較佳為不低於約1倍而不高於約1.1倍)%。
具體而言，當藥學活性成分是化合物A時，在上述液狀製劑中反應生成物的含量，由在Rt約0.79(Rt是化合物A的流出時間為1小時的相對停留時間)的測定，在70℃下保存1週後較佳為不高於0.24%，較較佳為不低於0.02%而不高於0.24%，再較佳為不低於0.02%而不高於0.20%。反應生成物的增加的比率較佳為約1倍至約1.8倍，較較佳為約1倍至約1.6倍，再較佳為約1倍至約1.5倍，%比率。當藥學活性成分是化合物A時，上述在液狀製劑的反應生成物的含量，由在Rt約0.79(Rt是化合物A的流出時間為1小時的相對停留時間)的測定，在60℃下保存1週後較佳為不高於0.13%(例如，不低於0.02%而不高於0.13%)，較較佳為不高於0.12%(例如，不低於0.02%而不高於0.12%)，再較佳為不高於0.11%(例如，不低於0.02%而不高於0.11%)。反應生成物的增加率較佳為約1倍至約1.3倍，較較佳為約1倍至約1.2倍，再較佳為約1倍至約1.1倍%比率。
當藥學活性成分是化合物B時，上述在液狀製劑的反應生成物的含量，由在Rt約.38(Rt是化合物B的流出時間為1小時的相對停留時間)的測定，在60℃下保存1週後較佳為不高於0.11%(例如，低於0.02%而不高於0.11%)，較佳為不高於0.10%(例如，低於0.02%而不高於0.10%)。反應生成物增加比率較佳為約1倍至約1.5倍，較較佳為約1倍至約1.3倍，%比率。
當藥學活性成分是化合物C時，上述液狀製劑的反應生成物的含量，由在Rt約0.8(Rt是化合物C的流出時間為1小時的相對停留時間)的測定，較佳為不高於0.68%(例如，不低於0.02%而不高於0.68%)，較較佳為不高於0.60%(例如，不低於0.02%而不高於0.6%)，再較佳為不高於0.58%(例如，不低於0.02%而不高於0.58%)。反應生成物的增加率較佳為約1倍至約1.5，較較佳為約1倍至約1.4倍，再較佳為約1倍至約1.38倍，%比率。
當藥學活性成分是化合物A，並在化合物A所含的反丁烯二酸鹽化合物之外再添加反丁烯二酸做為的原料時，在本發明的液狀製劑反應生成物的含量，由在Rt約0.79(Rt是化合物A的流出時間為1小時的相對停留時間)的測定，在123℃的高壓釜處理後較佳為不高於1%，較較佳為不高於0.80%(例如，不低於0.02%而不高於0.80%)，再較佳為不高於0.70%(例如，不低於0.02%而不高於0.70%)。反應生成物的增加率較佳為不高於約6倍，較較佳為不高於約5倍，再較較佳為不高於約4.5倍。
反應生成物的含量百分率(%)是以藥學活性成分化合物及其類似物(反應生成物)的總面積與在層析圖上的面積的比率做為100%，是以HPLC方法檢出(高性能液相層析方法)，而增加率是將在保存後的反應生成物在液狀製劑的計算的含量(%)以在液狀製劑的反應生成物在保存前的計算的含量(%)除(保存後的反應生成物含量(%)/保存前反應生成物含量(%))而得。
在後述的實驗例1至5，8及10反應生成物含量可以在下述的HPLC測試條件下測定。
[HPLC測試條件]
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸收分光光度計(測定波長：230nm)(waters 2487雙波長吸光度檢出器)
條件(1)在70℃下保存1週
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×150mm(資生堂公司製)
管柱溫度：定溫溫度在25℃附近
移動相A：
0.05mol/l磷酸緩衝鈉(pH 6.0)/乙腈混合溶液(19：1)
移動相B：
乙腈/0.05mol/l磷酸鈉緩衝(pH 6.0)混合溶液(3：2)
移動相輸入：
條件(2)在60℃ 1週或123℃高壓釜
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混合溶液(7：3)
移動相輸入：
條件(3)60℃ 2週
管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，5μm，4.6mm i.d.×150mm(Agilent製造)
管柱溫度：固定溫度附近25℃
移動相A：0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)/乙腈混合溶液(19：1)
移動相B：乙腈/0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)混合溶液(3：2)
移動相輸入：
醫藥產品離開製造商而上市後的保存環境是難於控制。要維持醫藥產品品質，因此，在全藥學組成物中的藥學活性成分及有機酸的反應生成物含量或分解產物(藥學活性成分的)在任何溫度及濕度條件下(例如，2至8℃，25℃，40℃)及任何包裝形態(打開狀態，密封狀態等)都是低為較佳。
本發明的液狀製劑的藥學活性成分及有機酸或分解產物(藥學活性成分的)在全藥學組成物中在任何條件下(例如，2至8℃，25℃/60% RH，40℃/75% RH，60℃，70℃，123℃等)都表現反應生成物含量少。因此，本發明的液狀製劑在任何條件下可以保留保存安定性並可維持高品質。
本發明的液狀製劑毒性低而可安全口服或腸道外給藥(parenterally)(例如，局部性(topical)，靜脈注射等)做為，例如，醫藥製劑例如注射劑(例如，注射用溶液，點滴用注射液等)；液劑(例如，飲用劑，漿劑)等。再者， 也可以是在製造後將本發明的液狀製劑據本身已知的冷凍乾燥方法冷凍乾燥而產生冷凍乾燥製劑，並溶解或分散於水性溶媒(例如，注射用蒸餾水，電解質液等)而使用。
本發明的液狀製劑較佳為做為靜脈注射液例如注射用溶液等給藥。
本發明的液狀製劑，具有一級或二級胺基的藥學活性成分，有機酸及鹽之外，可以含有添加物例如慣用的溶媒，助溶劑，分散劑，等張劑，pH調節劑，緩衝劑，舒緩劑等做為製劑原料。必要時，也可以使用普通防腐劑，抗氧化劑等。
「溶媒」的例包括注射用水(注射用蒸餾水)，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，麻油，玉米油，橄欖油等。
「溶媒」在全液狀製劑的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至20g。
「助溶劑」的實例包括聚乙二醇，丙二醇，苄基苯甲酸鹽，乙醇，三胺基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉等。
「助溶劑」在全液狀製劑中的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至10g。
「分散劑」的實例包括界面活性劑例如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基胺基丙酸，卵磷酯，氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)，陽性皂(benzethonium chloride)，甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲 基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素等、以及類似者。
「分散劑」在全液狀製劑的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至10g。
「等張劑」的實例包括葡萄糖，D-山梨糖醇，甘油，D-甘露醇等。
「等張劑」在全液狀製劑的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至10g。
「pH調節劑」的實例包括鹼性無機鹽(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀)，無機酸(例如，磷酸，碳酸等)，鹼金屬無機酸鹽(例如，氯化鉀等)，鹼土類金屬無機酸鹽(例如，氯化鈣，氯化鎂等)，鹼金屬有機酸鹽(例如，檸檬酸鈉，酒石酸鈉等)，鹼土類金屬有機酸鹽(例如，檸檬酸鈣，乳酸鈣，葡萄糖酸鎂等)，中性胺基酸(例如，甘胺酸，丙胺酸等)，酸性胺基酸(天門冬胺酸，麩胺酸等)，酸性胺基酸鹽(例如，天門冬胺酸鈉，麩胺酸鉀等)，鹼性胺基酸鹽(例如，鹽酸離胺酸，鹽酸精胺酸等)等。
「pH調節劑」在全液狀製劑中的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至10g。
「緩衝劑」的實例包括磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等緩衝溶液等。
「緩衝劑」在全液狀製劑的含量是0.1mg至100g，較佳為0.1mg至10g。
「舒緩劑」的實例包括葡萄糖，苄基乙醇，鹽酸甲比卡因(mepivacaine hydrochloride)，鹽酸木卡因(xylocaine hydrochloride)，鹽酸普卡因(procaine hydrochloride)，鹽酸卡波卡因(carbocain hydrochloride)等。
「舒緩劑」在全液狀製劑中的含量是0.01mg至4000mg，較佳為0.01mg至100mg。
「防腐劑」的實例包括對氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苄基乙醇，苯乙基乙醇，脫氫乙酸，山梨酸等。
「防腐劑」在全液狀製劑中的含量是1mg至4000mg，較佳為1mg至500mg。
「抗氧化劑」的實例包括亞硫酸鹽，抗壞血酸，α-生育醇等。
「抗氧化劑」在全液狀製劑中的含量是10mg至3000mg，較佳為10mg至100mg。
本發明的液狀製劑可以是液狀(例如，注射用溶液)或半固體(例如，濃厚水性注射劑等)。再者，本發明的液狀製劑可以冷凍乾燥成為冷凍乾燥製劑(冷凍乾燥注射劑)。再者，本發明的液狀製劑包含溶液製劑及懸液製劑。
本發明的液狀製劑也包括在使用時溶解於溶解液或以稀釋液稀釋而得的注射劑。
本發明液的注射液是調整為生理上可接受的pH。本說明書中，「生理上可接受的pH」表示pH約3.0至約9.0，較佳為約3.0至約5.0，特別較佳為約3.3至約4.3。
當pH是不高於3.0，對病患產生危害，因為做為注射 劑給藥時引起痛苦等。另一方面，當pH不低於9.0，可能做為藥物不能維持安全性，因為可能增進製劑成分的分解，不能抑反應生的產生等。
本發明的液狀注射劑較佳為溶液製劑(注射用溶液)，其中注射劑是事先調整為生理上可接受的pH而充填於容器例如小玻璃瓶(vial)，安瓿(ampoule)等，使其可以迅速給藥於病患。
再者，該液狀注射劑可以製成做為在使用時調整(溶解，稀釋)為生理上可接受的pH的注射劑。
在5mg的藥學活性成分溶解於5ml的注射用鹽水或蒸餾水時pH可以調整成為，例如，上述「生理上可接受的pH」。
當本發明的液狀製劑是冷凍乾燥製劑等的注射劑時，該注射劑可以容易由溶解於溶解液或以稀釋液稀釋(注射用水例如注射用蒸餾水等，點滴劑(電解質液例如鹽水等，以及類似者)等)，而製備。
冷凍乾燥製劑可以經由：將藥學活性成分，有機酸，鹽，及，必要時，各種添加物於水性溶媒例如注射用蒸餾水等，必要時，以pH調節劑例如氫氧化鈉水溶液等調整pH，並將該溶液冷凍乾燥，而製備。
「冷凍乾燥」可以由本身已知的方法施行，該方法包括在普通是-25℃或更低的溫度下冷凍，並在維持乾燥室的真空度在約13.3Pa或更低下將置物架的溫度升高至25℃至40℃而乾燥為較佳。
冷凍乾燥製劑可以含有糖類(例如，糖醇例如甘露醇等，以及類似者)而將其形狀等安定化。
當氫氧化鈉被用做pH調節劑時，例如，「氫氧化鈉水溶液」的濃度是約0.15至約10mol/l。當使用氫氧化鈉以外的鹼時，可以由上述方法製造。
做為液狀製劑的容器而言，不論材料是甚麼可以使用各種容器例如玻璃容器，塑膠容器等。塑膠容器而言，可以使用聚乙烯，聚丙烯，聚乙烯聚丙烯共聚物，聚乙烯氯化物，乙烯．乙酸乙烯酯共聚物，乙烯．丙烯共聚物，矽氧樹膠，聚丁二烯，熱可塑性彈性物，鐵弗龍(Teflon，註冊商標)，聚氨酯(polyurethane)，環狀聚烯烴及聚烯烴。
「玻璃容器(小玻璃瓶)」較佳為由可用於注射劑的玻璃材料製造。較佳的「小玻璃瓶」是USP TYPE I，II，III等，特別是TYPE I。再者，表現比普通水平減低鹼洗出水平等的小玻璃瓶也可以使用。
做為塑膠容器(小塑膠瓶)，環狀聚聚烯烴[例如，CZ小塑膠瓶(Daikyo Seiko,Ltd.)]等也可以使用。
小玻璃瓶的形狀及大小無特別的限定。小玻璃瓶的容積較佳為不大於100ml，較較佳為不大於40ml，特別較佳為不大於20ml。小玻璃瓶的具體的例包括17P小玻璃瓶，9P小玻璃瓶，5P小玻璃瓶及3.5P小玻璃瓶。
當使用「安瓿」時，玻璃安瓿較佳為由可用於注射劑的玻璃材料製造，而塑膠安瓿可由聚乙烯基，聚丙烯，聚 乙烯聚丙烯共聚物，聚乙烯氯化物，乙烯．乙酸乙烯酯共聚物，乙烯．丙烯共聚物，矽氧樹膠，聚丁二烯，熱可塑性彈性物，鐵弗龍Teflon(註冊商標)，聚聚氨酯，環狀聚烯烴或聚烯烴製造。在這裏形狀及大小無特別的限定。安瓶的容積較佳為不大於30ml，較較佳為不大於20ml，特別較佳為不大於10ml。具體的安瓿的例包括10P安瓿，5P安瓿，3P安瓿等。
再者，預先充填注射筒的充填注射筒也可以使用。
製劑容器可以用包裝膜覆蓋。包裝膜是沒有特別的限定，一個實施例包括玻璃紙，氯化亞乙烯覆蓋的玻璃紙，聚乙烯基，氯化亞乙烯覆蓋拉伸聚丙烯，尼龍，拉伸尼龍，氯化亞乙烯覆蓋拉伸尼龍，拉伸聚丙烯，無拉伸聚丙烯，聚酯，氯化亞乙烯覆蓋聚酯，鋁，乙烯乙烯乙醇聚合物等，可以是透明或彩色。包裝膜以有遮光性，或可以遮斷促進光分解的特定範圍的波長。較佳為，可舉可以遮斷紫外光及可視光的膜。遮光膜的原料沒有特別限定，但可以使用原料能遮斷目的波長範圍的材料，該材料可以含有紫外光吸收劑。再者，遮光性可以由紙達成。該膜可以遮斷氧，或含氧吸收劑。該膜可以有抗熱性而賦與不傳染及消毒。為增進氣體透過性，該膜可以有細孔，或可以由厚度及孔數控制氣體透過性。再者，該膜可以是由加熱或黏著而緊密黏著或結合於容器。
當本發明的製劑是冷凍乾燥注射劑時，在使用時復原後由於內容激烈發泡等而成為透明需要時間， 使用矽氧樹膠覆蓋小玻璃瓶或安瓿而縮短復原所需要的時間。用於覆蓋的矽氧樹膠包括，例如，矽氧樹膠油例如二甲基聚矽氧烷，甲基氫聚矽氧烷等；及矽氧烷漆例如甲基矽氧烷漆，甲基苯基矽氧烷漆等，而以KM-740[信越化學公司]為優先。
當本發明的液狀製劑是注射用溶液並以小玻璃瓶或安瓿的形態使用時，以注射筒等抽取所需的規定量並直接給藥或，必要時，在使用時與下述的點滴劑等合併並混合而以點滴注入給藥。因此，本發明也提供含有前舉的注射用溶液及點滴劑組合的注射套件。
另一方面，當製劑是冷凍乾燥製劑時，在使用時再溶解於溶解溶媒中。
點滴劑的例包括電解質液(鹽水，林格氏溶液(Ringer s solution)等)，營養點滴劑(碳水化合物溶液(例如，葡萄糖溶液例如5%(w/v)葡萄糖溶液等))，等。
「用於復原的溶媒」的實例包括注射用水(注射用蒸餾水)及點滴劑[電解質液(鹽水，林格氏溶液等)，營養點滴劑(碳水化合物溶液(例如，葡萄糖溶液例如5%(w/v)葡萄糖溶液等，以及類似者)，蛋白質胺基酸點滴劑，維他命點滴劑等)，含有替代血液的電解質液及營養點滴劑(碳水化合物溶液等)的組合，脂質乳劑，其中脂質是乳化的，等]，或這些的兩種或更多種的混合溶媒。如有需要該溶媒可以含有pH調節劑(例如，酸性物質，弱鹼性物質等)等。
上述「電解質液」是電解質溶解於水的注射用溶液 並包括，例如，含有1種或更多種的氯化鈉，氯化鉀，氯化鈣，乳酸鈉，磷酸二氫鈉，碳酸鎂等，乳酸林格氏溶液，乙酸林格氏溶液等的溶液。較佳的電解質液是含有氯化鈉溶液，特別較佳為生理食鹽水[0.9%(w/v)氯化鈉溶液]。
上述「碳水化合物溶液」是糖類溶解於注射用水的溶液並包括，例如，含有1種或更多種的葡萄糖，果糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄聚糖等的溶液，等。較佳的碳水化合物溶液是5至70%(w/v)葡萄糖溶液，特別較佳為5%(w/v)葡萄糖溶液及10%(w/v)葡萄糖溶液等。
上述「蛋白質胺基酸點滴劑」是胺基酸溶解於注射用水的溶液並包括，例如，含有一種或多種的甘胺酸，天門冬胺酸，離胺酸等的溶液，等。
上述「維他命點滴劑」是維他命溶解於注射用水的溶液並包括，例如，含有1種或更多種的維他命B1，維他命C等的溶液，等。
理想的「用於復原的溶媒」包括注射用水，生理食鹽水，及葡萄糖溶液(例如，5%(w/v)葡萄糖溶液等)。
用於上述「點滴劑」或「用於復原的溶媒」的單劑量是5至1000ml，較佳為5至500ml。
本發明的液狀製劑(特別是注射用溶液)可以由將上述的第1至第3成分與添加物例如緩衝劑(例如，檸檬酸，檸檬酸鈉等)合併，例如以本身已知的方法溶解於注射用蒸餾水而製造，必要時，以pH調節劑例如氫氧化鈉水溶液等調整至所希望的pH，並將該溶液充填於小玻璃 瓶或安瓿。
本發明的液狀製劑(特別是注射用溶液)也可以由溶解或分散具有一級或二級胺基的藥學活性成分的有機酸鹽於溶媒中而製造。在這種情況時，該有機酸被釋放在液劑中。在液狀製劑的「具有一級或二級胺基的藥學活性成分」可以成為與有機酸不形成鹽(游離形態)的化合物的型態或與有機酸形成鹽的化合物的形態，該兩種化合物成平衡而存在。
「有機酸鹽」的例包括α,β-不飽和脂肪酸鹽及與上述式(IV)表示的化合物或抗壞血酸的鹽。
本發明的液狀製劑是有優異的保存安定性。特別是，做為藥學活性成分而包含上述的式(II)或(III)表示的化合物時，該藥學組成物是有用於治療或預防，在哺乳動物(例如，人，猴，羊，牛，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等)的消化性潰瘍(例如，胃潰瘍，術後壓力引起的胃潰瘍，十二指腸潰瘍，穿透性(anastomotic)潰瘍，非類固醇性消炎劑引起的潰瘍等)；柔林格症候群(Zollinger-Ellison syndrome，(胃泌素瘤))；胃炎；糜爛性食道炎；逆流性食道炎(reflux esophatigis)例如腐蝕性逆流性食道炎等；徵候性胃食道逆流症(symptomatic GERD)例如非腐蝕性逆流性症或非食道炎性胃食道逆流症等；功能性消化不良(functional dyspepsia)；巴雷氏食道(Barrett's esophagus)；胃癌(包括與增進介白素1的基因多型性引起的介白素-1β的產生相關的胃癌)；胃淋巴組織淋巴癌(MALT lymphoma)；胃酸過多症；胃潰瘍引起的上部腸胃道出血，急性壓力潰瘍，出血性胃炎或侵入性壓力(例如需要術後密集管理的大手術引起的壓力，及腦血管失調，頭部外傷，多重器官衰竭及嚴重燒傷，各需要密集治療)等；氣道失調；哮喘等，麻醉前給藥，根除幽門螺旋桿菌或根除幫助等。
特別是，因為本發明的液狀製劑(注射用溶液等)提供上部腸胃道出血的快速的止血作用，對有出血性的上部腸胃道，例如胃潰瘍，十二指腸潰瘍，急性壓力潰瘍，急性胃黏膜病變等，口服有困難的病患，可做為有立即效果的治療劑。
本發明的液狀製劑的給藥量也隨給藥的對象，給藥路徑，病症等而有變化，但例如可舉，當製劑是做為注射用溶液給藥於有出血性胃潰瘍的成人(60kg)時，較佳為給藥相當於約0.5至約1500mg/日，較佳為約5至約150mg/日，的藥學活性成分。本發明的液狀製劑可以每日給藥1次或每日分成2或3次例如，當與點滴劑合併時，可以點滴給藥1分鐘至120分鐘，較佳為5分鐘至90分鐘。給藥間隔是約1日至2週，較佳為約1日至1週，以確保有效的治療效果。
當止血由內視鏡等確認時，液狀製劑可改變為固狀製劑以減輕病患的負荷等。
本發明的液狀製劑可以與其他活性成分合併使用，只要具有一級或二級胺基的藥學活性成分的活性 沒有受損。
「其他活性成分」的實例包括抗幽門螺旋桿菌活性物質，嘧唑化合物，鉍鹽，喹啉酮化合物，等。
「抗幽門螺旋桿菌活性物質」的實例包括盤尼西林類抗生素(例如，安莫西林(amoxicillin)，苄基盤尼西林，必倍西林(piperacillin)，美西(mecillinam)，安比西林(ampicillin)，替莫西林(temocillin)，巴氨西林(bacampicillin)，阿撲西林(aspoxicillin)，舒他西林(sultamicillin)，侖氨苄西林(lenampicillin)等)，頭孢菌素類抗生素(cephem antibiotic)(例如，希復欣敏(cefixime)，氯頭孢菌素(cefaclor)等)，巨環內酯類抗生素(macrolide antibiotic)(例如，紅黴素(erythromycin)，克拉黴素(clarithromycin)，羅紅黴素(roxithromycin)，洛其他黴素(rokitamycin)，氟紅霉素(flurithromycin)，泰利霉素(telithromycin)等)，四環黴素類抗生素(tetracycline antibiotic)(例如，四環黴素，米諾環素(minocycline)，鏈黴素(streptomycin)等)，胺基配糖體類抗生素(aminoglycoside antibiotic)(例如，健大黴素(gentamicin)，丁胺卡那黴素(amikacin)等)，亞胺培南(imipenem)等。這些物質中，較佳的是盤尼西林抗生素，巨環內酯類抗生素等。
「嘧唑化合物」的實例包括硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)，咪可納唑(miconazole)等。
「鉍鹽」的實例包括乙酸鉍，檸檬酸鉍，次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)等。
「喹啉酮化合物」的實例包括歐弗洒欣(ofloxacin)，ciploxacin等。特別是，用於幽門螺旋桿菌細菌的根除，含有上述式(II)或(III)表示的非肽性化合物做為藥學活性成分的本發明的液狀製劑藥物，較佳為使用盤尼西林類抗生素(例如，安莫西林等)及紅黴素類抗生素(例如，克拉黴素等)的組合。為了根除幽門螺旋桿菌之目的，本發明的液狀製劑本身具有做為抗幽門螺旋桿菌作用(抑菌作用或根除作用)，但該液狀製劑基於控制在胃等中的pH而能增進其他抗生素的抗菌作用，並對例如基於要合併使用的抗生素的根除作用也提供補助效果。
再者，本發明藥學組成物可以與：胃部蠕動性增進劑，作用於食道下端括約肌的藥物(例如，暫時性食道下端括約肌鬆弛抑制劑等)，C1C-2通道開放劑(小腸液分泌增進劑)，組織胺H2受體拮抗劑，抗酸劑，鎮靜劑，胃消化劑或非類固醇抗炎性藥物(NSAID)，合併使用。
「胃部蠕動性增進劑」的例包括多潘立酮(Domperidone)，氯普胺(metoclopramide)，摩舒胃(mosapride)，伊托必利(itopride)，替加色羅(tegaserod)等。
「作用於食道下端括約肌的藥物」的例包括GABA-B受體促進劑例如巴氯芬(baclofen)，這些的光學活性體等，以及類似者。
「C1C-2通道開放劑(小腸液分泌增進劑)」的例包括鲁比前列酮(lubiprostone)等。
「組織胺H2受體拮抗劑」的例包括希美替定 (cimetidine)，雷尼替定(ranitidine)，法莫替丁(famotidine)，羅沙替丁(roxatidine，尼咂泰汀(nizatidine)，拉呋替丁(Lafutidine)等。
「抗酸劑」的例包括碳酸氫鈉，氫氧化鋁等。
「鎮靜劑」的例包括二氮平(diazepam)，氯二氮平(chlordiazepoxide)等。
「胃消化劑」的例包括龍膽，日本獐牙菜(Swertia japonica)，澱粉酶(diastase)等。
「非類固醇抗炎性藥物」的實例包括阿斯匹林(Aspirin)，引朵美甲辛(indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，邁菲那密酸(mefenamic acid)，雙氯氛酸(diclofenac)，依托度酸(etodorac)，匹洛卡(piroxicam)，希樂葆(celecoxib)等。
本發明的藥學組成物可以與下列藥物合併使用。
(i)質子幫浦抑制劑，例如，奧美拉唑(omeprazole)，埃索美拉唑(esomeprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，雷貝拉唑(rabeprazole)，泰妥拉唑(tenatoprazole)，艾普拉唑(ilaprazole)及蘭素拉唑(lansoprazole)；(ii)口服抗酸劑混合物，例如，美樂事(Maalox，註冊商標)，Aludrox(註冊商標)及嘉胃斯康(Gaviscon，註冊商標)；(iii)黏膜保護劑，例如，聚普瑞鋅(polaprezinc)，伊卡倍特鈉(ecabet sodium)，瑞巴派特(rebamipide)，替普瑞酮(teprenone)，西曲酸酯(cetraxate)，硫糖鋁(sucralfate)，葉 綠素銅(chlorpylline-copper)及普勞諾托(plaunotol)；(iv)抗胃泌素劑，例如，抗胃泌素疫苗，伊曲谷胺(itriglumide)及Z-360；(v)5-HT3拮抗劑，例如，拉司瓊(dolasetron)，帕洛諾司瓊(palonosetron)，阿洛司瓊(alosetron)，阿扎司瓊(azasetron)，ramosetron，mitrazapine，gran是etron，正托烷司瓊(tropisetron)，E-3620，昂丹司瓊(ondansetron)及吲地司瓊(indisetron)；(vi)5-HT4促進劑，例如，替加色羅(tegaserod)，摩舒胃清(mosapride)，西尼必利(cinitapride)及羥色胺酸(oxtriptane)；(vii)輕瀉藥(laxatives)，例如，三纖(trifyba，註冊商標)，寶纖(Fybogel，註冊商標)，康賜爾(Konsyl，註冊商標)，瓊脂糖(Isogel，註冊商標)，Regulan(註冊商標)，Celevac(註冊商標)及樂瑪可(Normacol，註冊商標)；(viii)GABAB促進劑，例如，巴氯芬(baclofen)及AZD-3355；(ix)GABAB拮抗劑，例如，GAS-360及SGS-742；(x)鈣通道阻斷劑，例如，阿雷地平(aranidipine)，拉西地平(lacidipine)，非洛地平(felodipine)，阿折地平(azelnidipine)，西尼地平(clinidipine)，洛美利嗪(lomerizine)，治定贊(diltiazem)，加洛帕米(gallopamil)，依福地平(efonidipine)，尼索地平(nisoldipine)，脈優(amlodipine)，利壓(lercanidipine)，被凡洛爾(bevantolol)， 尼卡地平(nicardipine)，伊拉地平(isradipine)，貝尼地平(benidipine)，衛汝心(verapamil)，尼群地平(nitrendipine)，巴尼地平(barnidipine)，心律平(propafenone)，馬尼地平(manidipine)，芐普地爾(bepridil)，硝苯地平(nifedipine)，尼伐地平(nilvadipine)，尼摩待平(nimodipine)及法舒地爾(fasudil)；(xi)多巴胺拮抗劑，例如，滅吐靈(metoclopramide)，多潘立酮(domperidlone)及左舒必利(levosulpiride)；(xii)急速激素(Tachykinin，NK)拮抗劑，特別是NK-3，NK-2及NK-1拮抗劑，例如，奈帕坦特(nepadutant)，沙瑞度單坦(saredutant)，他奈坦(talnetant)，(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛基(diazocino)[2,1-g][1,7]萘啶(naphthyidine)-6-13-二酮(TAK-637)，5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)，lanepitant，達匹坦(dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基-哌啶(2S,3S)；(xiii)氧化氮合成酶抑制劑，例如，GW-274150，N'-單甲基-L-精氨酸(tilarginine)，P54，胍基乙基二硫及硝基氟白普洛芬(nitroflurbiprofen)；(xiv)類香草素受體1(vanilloid receptor 1)拮抗劑，例如，AMG-517及GW-705498；(xv)饑餓素(ghrelin)促進劑，例如，卡莫瑞林 (capromorelin)及TZP-101；(xvi)乙醯膽鹼酯化酶(AchE)釋放促進劑，例如，Z-338及KW-5092；(xvii)失眠症(insomnia)治療劑(依替唑侖(etizolam)，佐匹克隆(zopiclone)，三唑侖(triazonam)，佐沛眠(zolpidem)，柔速瑞(ramelteon)，茚地普隆(indiplon)等)；(xviii)鉀-競爭性酸阻斷劑(P-CAB)；(xix)褪黑激素(melatonin)促進劑；(xx)褪黑激素，等。
上述的藥物(i)至(xx)可以添加於本發明的液狀製劑而合併使用，或上述的藥物(i)至(xx)與本發明的液狀製劑可以分別製成製劑而同時或交錯給藥於同一對象。
[實施例]
在下面引用比較例、實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於這些。
比較例1
秤取1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺反丁烯二酸鹽(在下面稱為化合物A的反丁烯二酸鹽)(80mg)於玻璃燒杯，加超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」，製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物而將反丁烯二酸鹽溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容量分析用，和光純藥公工業公司)，而將混合物使用堀場pH計 F-52調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成的藥物溶液。
實施例1
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(80mg)及氯化鈉(特級試藥，和光純藥公工業公司)(540mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物而溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成的藥物溶液。
實施例2
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(80mg)及氯化鈣二合水物(試劑特級，和光純藥公工業公司)(1360mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學 公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物而溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成的藥物溶液。
實施例3
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(80mg)及氯化鎂六合水物(試劑特級，和光純藥公工業公司)(1880mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物而溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例1(反應生成物的測定方法)
比較例1及實施例1至3 The的藥物溶液各分別約10ml放在小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，將小玻璃瓶緊密封閉，而在70℃(TEMP.&HUMID.CHAMBER PR-4S，ESPEC CORP.)保存1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.75)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×150mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)/乙腈混合溶液(19：1)
移動相B：乙腈/0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)混合溶液(3：2)
[0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)的製備方法]
將磷酸氫二鈉(無水)(試劑特級，和光純藥公工業公司)(7.1g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將溶液以磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)調節為pH 6.0。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例1及實施例1至3，在70℃下保持1週之前及後的測定反應生成物。結果示於第5表。氯化物的添加抑制了反應生成物的增加。
比較例2
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(67mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)而以攪拌器攪拌混合物將反丁烯二酸鹽溶解，而得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定)。
實施例4
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(67mg)於玻璃燒杯，加入OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)(50ml)而以攪拌器攪拌混合物將反丁烯二酸鹽溶解，得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定)。
實施例5
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(67mg)及溴化鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(1154mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)而以攪拌器攪拌混合物溶解，得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定)。
試驗例2(反應生成物的測定方法)
比較例2及實施例4，5的藥物溶液各約5ml分別放入於小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在60℃保存(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220，ESPEC CORP.)1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.79)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混合溶液(7：3)
[0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)的製備方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm) 成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)調節pH至6.8。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例2，及實施例4，5，在60℃保存1週之前及後測定反應生成物。結果示於第7表。氯化鈉或溴化鈉的添加抑制了反應生成物的增加。
實施例6
將OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)稀釋9倍而得17mmol/l氯化鈉水溶液。秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(134mg)於玻璃燒杯，加入17mmol/l氯化鈉水溶液(100ml)而以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽，而得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52)測定。
化合物A的反丁烯二酸鹽 134mg
實施例7
將OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)稀釋3倍而得51mmol/l氯化鈉水溶液。秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(134mg)於玻璃燒杯，加入51mmol/l氯化鈉水溶液(100ml)而以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽，而得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定).
實施例8
將OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)稀釋2倍而得77mmol/l氯化鈉水溶液。秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(134mg)於玻璃燒杯，加入77mmol/l氯化鈉水溶液(100ml)並以攪拌器攪拌混合物而溶解反丁烯二酸鹽，而得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定)。
化合物A的反丁烯二酸鹽 134mg
實施例9
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(67mg)於玻璃燒杯，加入OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽，而得到有下列組成的藥物溶液(pH=3.6，使用堀場pH計F-52測定)。
試驗例3(反應生成物的測定方法)
在比較例2及實施例6至9的藥物溶液各約5ml分別放入小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在60℃保存(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220，ESPEC CORP.)1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.79)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混合溶液(7：3)
[0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)的製備方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)而調節pH至6.8。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例2及實施例6至9，在保存60℃ 1週之前及後保存測定反應生成物。結果示於第9表。在無等張處理的液狀製劑中反應生成物的增加也被抑制，與氯化鈉濃度無關。
比較例3
秤取N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺反丁烯二酸鹽(以下稱為化合物B的反丁烯二酸鹽)(66mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽，而得下述組成的藥物溶液。
實施例10
秤取化合物B的反丁烯二酸鹽(66mg)玻璃燒杯，加入OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例4(反應生成物的測定方法)
將比較例3及實施例10的藥物溶液各約5ml分別放入於小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220，ESPEC C或P.)保存1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物B產生的反應生成物(將化合物B的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.38)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.× 100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混合溶液(7：3)
[0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)的製備方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)而調節pH至6.8。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例3，及實施例10，在60℃保存1週之前及後測定產生的反應生成物。結果示於第11表。氯化鈉的添加抑制了反應生成物增加。
比較例4
秤取1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺0.5反丁烯二酸鹽(以下稱為化合物C的0.5反丁烯二酸鹽)(106mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物溶解0.5反丁烯二酸鹽，而得下述組成的藥物溶液。
實施例11
秤取化合物C的0.5反丁烯二酸鹽(106mg)於玻璃燒杯，加入OTSUKA NORMAL SALINE(大塚製藥工廠公司)(50ml)並以攪拌器攪拌混合物溶解0.5反丁烯二酸鹽，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例5(反應生成物的測定方法)
將比較例4及實施例11的藥物溶液各約5ml分別放入小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220，ESPEC C或P.)保存2週。
使用比較例4及實施例11的藥物溶液在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物C產生的反應生成物(將化合物C的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.8)。反應生成物是以HPLC方法檢查，使用的藥物溶液是0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH7.0)/乙腈(HPLC用，Wako Pure Chemcical Industries,Ltd.)混合溶液(2：1)。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，5μm，4.6mm i.d.×150mm(Agilent製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)/乙腈 混合溶液(19：1)
移動相B：乙腈/0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)混合溶液(3：2)
[0.02mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)的製備方法]
將磷酸二氫鈉二合水物(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.1g)溶解於超純水(以製造「超純水系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並以將磷酸氫二鈉十二合水物(試 劑特級，和光純藥公工業公司)(7.2g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例4，及實施例11，在60℃保存2週之前及後測定產生的反應生成物。結果示於第13表。氯化鈉的添加抑制了反應生成物的增加。
實施例12
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(134mg)於玻璃燒杯，加入50ml的氯化鈉溶液(試劑特級，和光純藥公工業公司)(18g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml並加入30ml的超純水而以攪拌器攪拌混合物溶解反丁烯二酸鹽。加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為100ml，而得下述組成的藥物溶液。
水 加至總量為100ml
試驗例6(化合物A的測定方法)
將實施例12的藥物溶液(1ml)加入於內含24ml的OTSUKA NORMAL SALINE 50ml PLABOTTLE(大塚製藥工廠公司)而稀釋，以及將其加入於內含24ml的OTSUKA GLUCOSE INJECTION 5% 50ml PLABOTTLE(大塚製藥工廠公司)而稀釋，在室溫遮光下各分別在稀釋後立刻，稀釋後1小時，及稀釋後24小時，檢查化合物A含量。含量是將藥物溶液應用HPLC方法測定。HPLC的測試條件如下.
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相：0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(17：6：7)
[0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)製備方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純 藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)而調節pH至6.8。
以鹽水或在PLABOTTLE(點滴劑袋)中的5% OTSUKA GLUCOSE INJECTION將實施例12的藥物溶液在稀釋後立刻，稀釋後1小時，及稀釋後24小時測定化合物A的含量的結果示於第14表。將藥物溶液在點滴劑袋中稀釋，含量也沒有減少。
結果示本發明的液狀製劑是注射用溶液，而與點滴劑合併，也是安定，含量不減少。
比較例5
將檸檬酸溶液(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.84g)以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學 公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)稀釋成1000ml並與檸檬酸鈉合水物(日本藥局方級，和光純藥公工業公司)(5.88g)以超純水稀釋成1000ml的溶液混合，將混合物調節為pH 4.0，而將化合物A的反丁烯二酸鹽(134mg)溶解於所得的緩衝液(50ml)。其中加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加超純水至總量為100ml，而得下述組成的藥物溶液。
比較例6
將檸檬酸溶液(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.84g)以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)稀釋成1000ml並與檸檬酸鈉合水物(日本藥局方級，和光純藥公工業公司)(5.88g)以超純水稀釋成1000ml的溶液混合，將混合物調節為pH 4.0，而將化合物A的反丁烯二酸鹽(66.8mg)溶解於所得的緩衝液(25ml)。其中加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加超純水至總量為50ml，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例7(反應生成物的測定方法)
將比較例5，6的藥物溶液各約8ml分別放入於小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220，ESPEC CORP.)保存1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.79)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×150mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)/乙腈混合溶液(19：1)
移動相B：乙腈/0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)混合溶液(3：2)
[0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)的製備方法]
將磷酸氫二鈉(無水)(試劑特級，和光純藥公工業公司)(7.1g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將溶液以磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)調節為pH6.0。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例5，6，在60℃保存1週之前及後測定產生的反應生成物。結果示於第16表。丁烯二酸的添加增加了反應生成物而不能將溶液安定化。
比較例7
將反丁烯二酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)(200mg)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為90ml並將化合物A的反丁烯二酸鹽(66.8mg)溶解。加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)其中，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 5.0並加入超純水至總量成為100ml，而得下述組成的藥物溶液。
實施例13
將反丁烯二酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)(200mg)及氯化鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(900mg)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為90ml並將化合物A的反丁烯二酸鹽(66.8mg)溶解其中。加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)其中，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 5.0並加入超純水至總量為100ml，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例8(反應生成物的測定方法)
將比較例7及實施例13的藥物溶液各約20ml分別放小玻璃瓶(VIAL 35PV TOKAN，大和特殊玻璃公司)，將小玻璃瓶緊密封閉，而在123℃的高壓釜(LABO高壓釜MLS-3780F，SANYO Electric Biomedical Co.,Ltd.)處理3小 時及6小時。
在使用高壓釜處理藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.79)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋1.7倍。HPLC的測試條件如下。
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混合溶液(7：3)
[0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)的製備方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm) 成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)而調節pH至6.8。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
在比較例7及實施例13，在高壓釜處理之前及在高壓釜處理之後3小時及6小時測定反應生成物。結果示於第18表。由反丁烯二酸的加入而增加的反應生成物的增加被氯化鈉的添加而受抑制。
實施例14
將檸檬酸合水物(日本藥局方級，三榮源F.F.I.,Inc.)(263mg)，檸檬酸鈉合水物(日本藥局方級，三榮源F.F.I.公司)(221mg)，氯化鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(1800mg)及化合物A的反丁烯二酸鹽(267.2mg)溶解於約180ml的超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)。加入氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)於其中，並使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 3.8並添加超純水至總量為200ml，而得下述組成的藥物溶 液。
試驗例9(化合物A的測定方法)
將實施例14藥物溶液(5ml)添加於內有45ml的OTSUKA NORMAL SALINE 50ml PLABOTTLE(大塚製藥工廠公司)而稀釋，以及添加於內有45ml的OTSUKA GLUCOSE INJECTION 5% 50ml PLABOTTLE(大塚製藥工廠公司)而稀釋，各分別在檢查化合物A在室內溫度約1500lux下稀釋後立刻及稀釋後6小時的濃度變化。含量是將藥物溶液賦之於HPLC方法而測定。HPLC的測試條件如下.
系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×100mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14：5：1)
移動相B：乙腈/0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)混 合溶液(7：3)
[0.025mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)的製劑方法]
將磷酸二氫鉀(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.40g)及無水磷酸氫二鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(3.55g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並將該溶液稀釋2倍。確認稀釋後的pH為6.8。不是6.8時，加入磷酸(試劑特級，和光純藥公工業公司)或0.1mol/l氫氧化鈉溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)而調節pH至6.8。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
將實施例14的藥物溶液以SALINE或5% OTSUKA GLUCOSE INJECTION在PLABOTTLE(點滴劑袋)稀釋後立刻及稀釋6小時後測定化合物A濃度變化的結果示於第20表。藥物溶液以點滴劑袋稀釋濃度也沒有減少。
實施例15
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(80mg)及氯化鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(840mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)而以攪拌器攪拌混合物溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成 的藥物溶液。
實施例16
秤取化合物A的反丁烯二酸鹽(80mg)及氯化鈉(試劑特級，和光純藥公工業公司)(1080mg)於玻璃燒杯，加入超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)(50ml)而以攪拌器攪拌混合物溶解。加入5mol/l氫氧化鈉水溶液(容積分析用，和光純藥公工業公司)，使用堀場pH計F-52將混合物調節為pH 4.0並加入超純水至總量為60ml，而得下述組成的藥物溶液。
試驗例10(反應生成物的測定方法)
比較例1及實施例1，15及16的藥物溶液各約10ml分別放入於小玻璃瓶(VIAL 17PC TOKAN，大和特殊玻璃公司)，並將小玻璃瓶緊密封閉，而在70℃(TEMP.&HUMID. CHAMBER PR-4S,ESPEC CORP.)保存1週。
在使用藥物溶液保存前及後，檢查化合物A產生的反應生成物(將化合物A的停留時間為1小時的相對停留時間，(Rt)：約0.79)。反應生成物是以HPLC方法測定，使用的藥物溶液是以超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)/乙腈(高性能液相層析法用，和光純藥公工業公司)混合溶液(19：1)稀釋2.5倍。HPLC的測試條件如下。系統：Waters 2690分離模組
檢出器：紫外光吸光分光光度計(測定波長：230nm)(Waters 2487雙波長吸光度檢出器)
管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3μm，4.6mm i.d.×150mm(資生堂公司製造)
管柱溫度：固定溫度在25℃附近
移動相A：0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)/乙腈混合溶液(19：1)
移動相B：乙腈/0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)混合溶液(3：2)
[0.05mol/l磷酸鈉緩衝液(pH 6.0)的製備方法]
將氫磷酸二鈉(無水)(試劑特級，和光純藥公工業公司)(7.1g)溶解於超純水(以「超純水製造系統WRX10，YAMATO科學公司製造」製造，電阻值不低於15.0M Ω cm)成為總容量為1000ml，並以磷酸(試劑特級，和光純藥公 工業公司)將溶液調節為pH 6.0。
移動相的輸入濃度梯度是由改變移動相的混合比率而控制如下。
比較例1及實施例1，15，16，在70℃保存1週之前及後測定產生的反應生成物。結果示於第22表。在無等張處理的液狀製劑，無關氯化鈉濃度，反應生成物的增加也被抑制。
本發明是基於發現：在使用具有一級或二級胺基的藥學活性成分的有機酸鹽化合物做為出發原料(該成分的胺基不構成醯胺構造的一部分)製造液狀製劑時，鹽的添加係抑制具有一級或二級胺基的藥學活性成分與在液劑中釋放的有機酸產生反應生成物。因為本發明首次發現：鹽「對具有一級或二級胺基的藥學活性成分與有機酸的液狀製劑中產生反應生成物有抑制作用」，即，「對含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的液狀製劑有安定化作 用」，而可提供一種液狀製劑，其係由鹽控制具有一級或二級胺基的藥學活性成分與經釋放的有機酸的反應生成物量，該液狀製劑是以有藥學活性成分的有機酸鹽化合物及鹽做為出發原料而製造。
本申請案是基於在日本提出的專利申請案No.2012-144750，其內容全部包含在本案中。

Claims (27)

  1. 一種液狀製劑，係包括具有一級或二級胺基的藥學活性成分、有機酸及鹽，該胺基不構成醯胺構造的一部分，且該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0001
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，係為注射用溶液。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其所含的該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物在70℃保存1週後，相較於保存前係不高於1.8倍%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其所含的該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物在60℃保存1週後相較於保存前係不高於1.3倍%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該非肽性化合物是1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺，N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲烷胺，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲烷胺，或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲烷胺。
  6. 一種用以製造如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑的製造方法，包括將該藥學活性成分的有機酸鹽及鹽溶解或分散於溶媒中的步驟。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該有機酸是式(IV)表示的化合物：
    Figure TWI623327B_C0002
    式中R11及R12是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、羧基、鹵原子、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基，或R11及R12共同形成可以經取代的環，或抗壞血酸。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該有機酸是一種或多種選自抗壞血酸、苯甲酸、山梨酸、反丁烯二酸及順丁烯二酸所成群的酸。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該鹽是一種或多種選自氯化物及溴化物所成群的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該鹽是金屬鹵化物。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該鹽是一種或多種選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、溴化鈉及溴化鈣所成群的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該pH是生理上可接受的pH。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該pH是3.0至5.0。
  14. 如申請專利範圍第5項所述的液狀製劑，其中該反應生成物是式(V)或(V’)表示的化合物：
    Figure TWI623327B_C0003
    式中R11及R12是如上述所定義；R1是5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基、4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基、5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基、5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基、5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基、4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基、或4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基；R2是甲基；以及X是-CH2-。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該藥學活性成分與該有機酸的含量莫耳比是1：0.001至1：1000。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該藥學活性成分與該鹽的含量莫耳比是1：0.001至1：10000。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，其中該藥學活性成分濃度是0.1至100mg/ml。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑，係用於預防或治療出血性胃潰瘍，十二指腸潰瘍，急性壓力潰瘍或急性胃黏膜病變的藥劑。
  19. 一種冷凍乾燥製劑，係將如申請專利範圍第1項所述的液狀製劑冷凍乾燥而得者。
  20. 一種注射套件，係包括如申請專利範圍第2項所述的注射用溶液以及與其組合之點滴劑。
  21. 一種注射套件，係包括如申請專利範圍第19項所述的冷凍乾燥製劑以及與其組合之點滴劑。
  22. 一種液狀製劑安定化方法，係包括添加鹽於含有具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸的組成物，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0004
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  23. 一種抑制具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸產生反應生成物的方法，其中該胺基不構成醯胺構造的一部分，該方法係包括添加鹽於含有該藥學活性成分及該有機酸的組成物，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0005
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  24. 一種液狀製劑，係包括具有一級或二級胺基的藥學活性成分、有機酸及做為安定劑的鹽，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0006
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  25. 一種將鹽用做為液狀製劑中之安定劑的用途，該液狀製劑包括具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0007
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  26. 一種將鹽用於製造安定化液狀製劑的用途，該液狀製劑係包括具有一級或二級胺基的藥學活性成分及有機酸，其中胺基不構成醯胺構造的一部分，該液狀製劑實質上不含該藥學活性成分與該有機酸的反應生成物，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0008
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
  27. 一種液狀製劑，係由藥學活性成分的有機酸鹽製造，該藥學活性成分具有一級或二及胺基及鹽做為出發原料，該胺基不構成醯胺構造的一部分，其中該藥學活性成分與所釋放的有機酸的反應生成物的量被該鹽抑制，其中，該藥學活性成分是式(II)表示的非肽性化合物：
    Figure TWI623327B_C0009
    式中Xa及Y是相同或不相同，各分別是鍵或在主鏈有1至20個原子的間隔物，Rb1是氫原子或可以經取代的烴基，R3是可以經取代的烴基或可以經取代的雜環基，及R4、R5及R6是相同或不相同，各分別是氫原子、可以經取代的烴基、可以經取代的雜環基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，但式中之-NH-不構成醯胺構造的一部分。
TW102122662A 2012-06-27 2013-06-26 液狀製劑 TWI623327B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012144750 2012-06-27
JP2012-144750 2012-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201406399A TW201406399A (zh) 2014-02-16
TWI623327B true TWI623327B (zh) 2018-05-11

Family

ID=48795873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102122662A TWI623327B (zh) 2012-06-27 2013-06-26 液狀製劑

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20150165027A1 (zh)
EP (1) EP2866788B1 (zh)
JP (1) JP6216338B2 (zh)
KR (1) KR102206928B1 (zh)
CN (3) CN104582687A (zh)
AR (1) AR091567A1 (zh)
AU (1) AU2013281626A1 (zh)
BR (1) BR112014031282A2 (zh)
CA (1) CA2877619C (zh)
HK (1) HK1209338A1 (zh)
IL (1) IL236187A0 (zh)
MX (1) MX2014015269A (zh)
NZ (1) NZ703528A (zh)
PH (1) PH12014502863A1 (zh)
RU (1) RU2015102333A (zh)
SG (1) SG11201408511QA (zh)
TW (1) TWI623327B (zh)
UY (1) UY34880A (zh)
WO (1) WO2014003199A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105982867A (zh) * 2015-02-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种h009冻干粉针及其制备方法
CN104814964B (zh) * 2015-04-16 2018-07-31 广东赛烽医药科技有限公司 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用
CN106265535A (zh) * 2015-06-23 2017-01-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法
CN104926790B (zh) * 2015-06-29 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
CN106511344A (zh) * 2015-09-14 2017-03-22 王虹 一种胃酸分泌抑制剂的新用途
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
CN105640877A (zh) * 2016-01-26 2016-06-08 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种含有沃诺拉赞的液体制剂
CN107525877B (zh) * 2016-06-20 2021-08-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法
EA030671B1 (ru) * 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
CN107536801B (zh) * 2017-08-18 2019-08-06 常州兰陵制药有限公司 氯化钙溴化钠注射液的制备工艺
CN108689991B (zh) * 2018-06-11 2019-12-20 杭州中美华东制药有限公司 沃诺拉赞新晶型盐及其制备方法
CN110917201A (zh) * 2019-12-02 2020-03-27 吉林省博大伟业制药有限公司 聚普瑞锌在制备治疗萎缩性胃炎伴随胃粘膜上皮异型增生的药物中的应用
CN113350271A (zh) * 2020-03-04 2021-09-07 广东东阳光药业有限公司 一种质子泵抑制剂的组合物及其制备方法
CA3182882A1 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acid secretion inhibitor and use thereof
CN111943932B (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN116270443A (zh) * 2022-10-27 2023-06-23 广州白云山天心制药股份有限公司 富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026916A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
KR100858228B1 (ko) * 2000-04-24 2008-09-12 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 광안정성 액상 제제 및 광조사에 대해 시타플록사신을 안정화시키는 방법
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
US6310094B1 (en) * 2001-01-12 2001-10-30 Baxter International Inc. Ready-to-use esmolol solution
CA2473412A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-08 Laboratoires Omega Ltee Liquid pharmaceutical injectable formulation of octreotide
CA2582777A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US7994205B2 (en) 2006-03-31 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aryl-or heteroaryl-sulfonyl compounds as acid secretion inhibitors
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
US8658183B2 (en) * 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
AR068538A1 (es) 2007-09-28 2009-11-18 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico de 5 miembros con actividad supresora de la secrecion de acido
JP5379690B2 (ja) 2007-09-28 2013-12-25 武田薬品工業株式会社 ５員複素環化合物
EP2564833B1 (en) 2008-07-28 2017-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Photostabilized pharmaceutical composition
UY32074A (es) 2008-08-27 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuestos de pirrol
SG174476A1 (en) 2009-03-26 2011-10-28 Takeda Pharmaceutical Pyrazole compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026916A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN110200903A (zh) 2019-09-06
SG11201408511QA (en) 2015-01-29
BR112014031282A2 (pt) 2017-06-27
EP2866788B1 (en) 2020-12-16
IL236187A0 (en) 2015-01-29
NZ703528A (en) 2016-08-26
TW201406399A (zh) 2014-02-16
CN104582687A (zh) 2015-04-29
KR20150023883A (ko) 2015-03-05
PH12014502863A1 (en) 2015-02-23
RU2015102333A (ru) 2016-08-20
JP6216338B2 (ja) 2017-10-18
EP2866788A1 (en) 2015-05-06
JP2015521986A (ja) 2015-08-03
AR091567A1 (es) 2015-02-11
AU2013281626A1 (en) 2015-01-22
KR102206928B1 (ko) 2021-01-22
CN110200903B (zh) 2022-07-29
UY34880A (es) 2014-01-31
US20230143246A1 (en) 2023-05-11
WO2014003199A1 (en) 2014-01-03
CA2877619A1 (en) 2014-01-03
MX2014015269A (es) 2015-02-20
US20150165027A1 (en) 2015-06-18
HK1209338A1 (zh) 2016-04-01
CN110917130A (zh) 2020-03-27
CA2877619C (en) 2020-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI623327B (zh) 液狀製劑
US10370357B2 (en) Method for producing sulfonyl chloride compound
EP2309985B1 (en) Pharmaceutical composition
PT2327692E (pt) Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida
EA019741B1 (ru) Пиррольные соединения
CN102712649B (zh) 苯并咪唑衍生物及其药物组合物和应用
WO2006132217A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶