CN106265535A - 富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法，其中，该富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂包括富马酸沃诺拉赞和酸性冻干保护剂。该冻干粉针制剂可以免除处方中的pH值调节剂的使用，相应的减少了制剂工艺步骤，提高了产品质量稳定性，减少了副作用，从而为胃酸相关性疾病的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，进而产生良好的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病，包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。在中国，ARDs已经成为重大疾病之一，严重影响了患者的生活质量，并给患者带来较大的经济负担。在临床上，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。由于存在一些局限性，PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜间酸突破现象普遍存在，影响了治疗效果。由此推动产生了新的抑酸剂研究领域：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。不同于传统PPIs，P-CABs主要对质子泵(H+,K+-ATP酶)中的K+起竞争性抑制作用，是一种可逆性的K+竞争性拮抗剂。
富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+,K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除。常规研制为口服片剂，生物利用度不高、起效慢，而将富马酸沃诺拉赞制成冻干粉针剂，可以解决口服片剂的缺点，并为吞咽苦难或无法吞咽的患者，提供新的给药方式。
富马酸沃诺拉赞原料在光照和高温条件下不稳定，在包装好的情况下，在湿热条件放置3个月均会产生大量降解产物；富马酸沃诺拉赞在包装完好的情况下，在低于10℃贮存24个月，基本稳定；上述情况充分说明，富马酸沃诺拉赞自身稳定性不佳，对光、热、湿均敏感，所以，要将富马酸沃诺拉赞制备成需要高温灭菌的水针几乎是不可能的。
因此，富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，既提供新的给药途径，解决富马酸沃诺拉赞药物稳定性的情况，又可减少常规冻干制剂中需要使用pH值调节剂等辅料，并需要辅以相应工艺操作来实现的不足，并且所得的冻干粉针制剂处方先进，产品成型性好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，稳定性佳，质量可控。
本发明的另一个目的在于提供一种稳定的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的制备方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂。根据本发明的实施例，所述富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂包括富马酸沃诺拉赞和酸性冻干保护剂。由此，可以免除处方中的pH值调节剂的使用，相应的减少了制剂工艺步骤，提高了产品质量稳定性，减少了副作用，从而为胃酸相关性疾病的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，进而产生良好的社会效益和经济效益。
根据本发明的实施例，所述酸性冻干保护剂为选自苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一种，优选苏氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一种，更优选谷氨酸或右旋糖酐。由此，酸性冻干保护剂作为低温保护剂和赋形剂有助于产品的保存。
根据本发明的实施例，所述富马酸沃诺拉赞的规格为5～20mg，优选5mg、10mg、15mg、20mg，更优选5mg、10mg。需要说明的是，本发明所提到的规格均指制剂中主要成分的质量，即冻干粉针制剂中含有富马酸沃诺拉赞的质量。
根据本发明的实施例，所述酸性冻干保护剂与所述富马酸沃诺拉赞的重量比为(1:1)～(1:2)，优选1:1。
根据本发明的实施例，冻干粉针制剂处方组成包括：5～20g的所述富马酸沃诺拉赞；5～10g的所述酸性冻干保护剂，其中，所述酸性冻干保护剂为甘露醇、右旋糖酐、苏氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；以及1～2L的注射用水。
在本发明的另一方面，本发明还提出制备富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
将称取的富马酸沃诺拉赞和酸性冻干保护剂缓慢加入至占处方量的80体积％的注射用水中，搅拌至完全溶解，补加注射用水至全量，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，以便获得富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂。
由此，根据本发明实施例的制备富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的方法可以制备得到富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，并且提供新的给药途径，解决富马酸沃诺拉赞药物稳定性的情况，又可减少常规冻干制剂中需要使用pH值调节剂等辅料，并需要辅以相应工艺操作来实现的不足，并且所得的冻干粉针制剂处方先进，产品成型性好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，稳定性佳，质量可控。需要说明的是，上述针对富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂所描述的特征和优点同样适用于该制备富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的方法，此处不再赘述。
根据本发明的具体实施例，本发明制备富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的方法包括：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和酸性冻干保护剂缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；(2)补加注射用水至全量；(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；(5)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；(6)除菌过滤；(7)灌装；(8)冷冻干燥；(9)包装。
根据本发明的具体实施例，处方量为1～2L。
根据本发明的实施例，冷冻干燥包括如下步骤：开启干燥箱制冷，将导热油温度降至-35℃，保温2～3h进行预冻，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18Pa；当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12～25h进行升华干燥；升华干燥保温结束后，缓慢将导热油温度升至40℃，待样品温度到达30℃后保温2～5h进行解析干燥。由此，使得该制备方法操作简便、节能省时，并且制得的冻干产品形态好。
根据本发明的实施例，所述酸性冻干保护剂为选自苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一种，优选苏氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一种，更优选谷氨酸或右旋糖酐。由此，酸性冻干保护剂作为低温保护剂和赋形剂有助于产品的保存。
根据本发明的实施例，所述富马酸沃诺拉赞的规格为5～20mg，优选5mg、10mg、15mg、20mg，更优选5mg、10mg。需要说明的是，本发明所提到的规格均指制剂中主要成分的质量，即冻干粉针制剂中含有富马酸沃诺拉赞的质量。
根据本发明的实施例，所述酸性冻干保护剂与所述富马酸沃诺拉赞的重量比为(1:1)～(1:2)，优选1:1。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明提供了一种新的给药途径，为吞服困难患者提供了合理的给药方式；
(2)本发明制剂组分简单，产品稳定，杂质少，含量高；
(3)本发明免除pH值调节剂，生产过程更简单，降低生产风险；
(4)本发明采用酸性冻干保护剂，使处方更简易，副作用更小；
(5)本品为冻干制剂，提供新的给药途径，吸收快；
(6)本品生物利用度高，毒副作用小。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的试验例2，所得样品的血药浓度与时间的关系曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
富马酸沃诺拉赞，由湖北华世通生物医药科技有限公司提供；
甘露醇，由青岛明月海藻集团公司提供；
谷氨酸，由八峰药化公司提供；
苏氨酸，由八峰药化公司提供；
天冬氨酸，由八峰药化公司提供；
右旋糖酐，由山东迪星药用辅料。
实施例1
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和甘露醇缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测((pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温2～3h。
(8)包装。
质量评价：
实施例2
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和右旋糖酐缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温2～3h。
(8)包装。
质量评价：
实施例3
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和苏氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温2～3h。
(8)包装。
质量评价：
实施例4
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和谷氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温2～3h。
(8)包装。
质量评价：
实施例5
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和天冬氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温2～3h。
(8)包装。
质量评价：
实施例6
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和甘露醇缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例7
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和右旋糖酐缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例8
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和苏氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例9
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和谷氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例10
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和天冬氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例11
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和甘露醇缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例12
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和右旋糖酐缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例13
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和苏氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例14
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和谷氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例15
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和天冬氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温17h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例16
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和甘露醇缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例17
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和右旋糖酐缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例18
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和苏氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例19
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和谷氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例20
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和天冬氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温20h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例21
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和甘露醇缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温25h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例22
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和右旋糖酐缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温25h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例23
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和苏氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温25h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例24
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和谷氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温25h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
实施例25
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和天冬氨酸缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥：
预冻：开启干燥箱制冷，将导热油温度降温至-35℃，保温2～3h，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18pa；
升华干燥：当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温25h；
解析干燥：升华干燥保温结束后，缓慢将导热油升温40℃，待样品温度到达30℃后保温3～5h。
(8)包装。
质量评价：
对比例1
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥；
(8)包装。
质量评价：
对比例2
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和乳糖缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)补加注射用水至全量；
(3)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(4)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(5)除菌过滤；
(6)灌装；
(7)冷冻干燥；
(8)包装。
质量评价：
对比例3
处方：
制备方法：
(1)取80体积％处方量的注射用水，将处方量的富马酸沃诺拉赞原料药和乳糖缓缓加入其中，搅拌至完全溶解；
(2)使用枸橼酸或枸橼酸的水溶液调节上述溶液pH值至合适范围
(3)补加注射用水至全量；
(4)加入0.05％(w/w)的针用活性炭，室温搅拌30min后，过滤脱碳；
(5)对中间体进行检测(pH值、含量、细菌内毒素)；
(6)除菌过滤；
(7)灌装；
(8)冷冻干燥；
(9)包装。
质量评价：
试验例1 稳定性试验
为进一步体现本发明所述富马酸沃诺拉赞的冻干粉针的稳定性，对本发明按照实施例12、13、14和对比实施例1、2、3的工艺各制备1批样品的到的样品进行稳定性考察。以外观、pH值、有关物质、含量为评价指标，考察了其在40℃±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月的稳定性，结果如表1所示。
表1 稳定性试验数据
稳定性结果说明，按照本发明实施例12、13、14和对比实施例3工艺制备的的富马酸沃诺拉赞的冻干粉针在40℃±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，其外观、pH值及含量均未发生明显变化，总杂质含量无明显增长趋势(总杂质含量不超过0.2％，且加速试验6个月样品相比0天样品总杂质增长不超过0.1％)；按照对比例1、2工艺制备的的富马酸沃诺拉赞的冻干粉针在40℃±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，含量有明显下降趋势，总杂质含量也有明显增长趋势，说明本发明的富马酸沃诺拉赞的冻干粉针与传统添加pH值调节剂工艺样品稳定性一致，相对于传统工艺，本发明简化了生产工艺，去除了pH值调节剂，因此，本发明冻干粉针制剂必然具备一定的临床用药安全性。
试验例2 血药浓度的测定
将30只比格犬随机分成5组，每组分别静脉注射给药按照实施例12、13、14、15的工艺各制备1批注射剂，以及灌胃给药市售品富马酸沃诺拉赞片10mg(批号：H002，武田药品工业株式会社)，注射量为10mg富马酸沃诺拉赞。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、6h、8h、12h、24h、36h、48h采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。绘制实施例12～15和市售品富马酸沃诺拉赞片的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。
由图可知实施例12～15制备的注射剂，相比市售品吸收快，作用迅速，可以直接进入血液循环。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，其特征在于，包括富马酸沃诺拉赞和酸性冻干保护剂。
2.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，其特征在于，所述酸性冻干保护剂为选自苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一种，优选苏氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一种，更优选谷氨酸或右旋糖酐。
3.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞的规格为5～20mg，优选5mg、10mg、15mg、20mg，更优选5mg、10mg。
4.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，其特征在于，所述酸性冻干保护剂与所述富马酸沃诺拉赞的重量比为(1:1)～(1:2)，优选1:1。
5.根据权利要求2所述的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂，其特征在于，包括：
5～20g的所述富马酸沃诺拉赞；
5～10g的所述酸性冻干保护剂，其中，所述酸性冻干保护剂为甘露醇、右旋糖酐、苏氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；以及
1～2L的注射用水。
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂的方法，其特征在于，包括：
将称取的富马酸沃诺拉赞和酸性冻干保护剂缓慢加入至占处方量的80体积％的注射用水中，搅拌至完全溶解，补加注射用水至全量，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，以便获得富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述处方量为1～2L。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括如下步骤：
开启干燥箱制冷，将导热油温度降至-35℃，保温2～3h进行预冻，预冻结束后将冻干机前箱的真空度降至12～18Pa；
当真空度稳定后，用6h将导热油温度升至0℃，保温12～25h进行升华干燥；
升华干燥保温结束后，缓慢将导热油温度升至40℃，待样品温度到达30℃后保温2～5h进行解析干燥。
Priority Applications (1)
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| CN201510350087.XA CN106265535A (zh) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | 富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|
| CN201510350087.XA CN106265535A (zh) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | 富马酸沃诺拉赞冻干粉针制剂及其制备方法 |
Publications (1)
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Citations (1)
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2015
- 2015-06-23 CN CN201510350087.XA patent/CN106265535A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2014003199A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts |
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