KR20220021462A - Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220021462A
KR20220021462A KR1020217036445A KR20217036445A KR20220021462A KR 20220021462 A KR20220021462 A KR 20220021462A KR 1020217036445 A KR1020217036445 A KR 1020217036445A KR 20217036445 A KR20217036445 A KR 20217036445A KR 20220021462 A KR20220021462 A KR 20220021462A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
halogen
heteroalkyl
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020217036445A
Other languages
English (en)
Inventor
라즈윈더 레할
귀도 볼드
샬롯 우레흐
빈센트 조에트
Original Assignee
셀레스티아 바이오테크 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀레스티아 바이오테크 아게 filed Critical 셀레스티아 바이오테크 아게
Publication of KR20220021462A publication Critical patent/KR20220021462A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 Notch 신호 전달 경로의 신규 억제제 및 암의 치료 및/또는 예방에서 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도
본 발명은 Notch 신호 전달 경로의 신규 억제제 및 암의 치료 및/또는 예방에서 이의 용도에 관한 것이다.
Notch 신호 전달 경로는 발달, 세포 생존 및 세포 증식 동안 세포 운명을 제어하는 분자 회로의 중요한 구성요소를 나타낸다(Shih IeM, Wang TL in Cancer Res 2007;67(5):1879-82). 이 경로의 비정상적인 활성화는 종양 형성에 기여한다. Notch 계열 구성원은 계속 증가하는 암에서 종양 유전자로 밝혀지고 있다. 인간 암에서 Notch의 역할은 최근에 인간 암에서 Notch 유전자의 활성화 돌연변이 및 증폭의 존재와 Notch 신호 전달 경로의 유전자/단백질이 잠재적인 치료 표적일 수 있다는 증거로 강조되었다. Notch 경로의 주요 치료 표적 중 하나는 γ-세크레타제 억제제가 Notch 분자의 발암성 (세포내) 도메인의 생성을 방지하고 Notch 활성을 억제하는 Notch 수용체라는 것이 분명해졌다.
이 신호 전달 경로의 복잡한 작업을 해부하는 데 상당한 진전이 있었지만 새로운 Notch 억제제를 개발하는 데 사용할 수 있는 옵션은 매우 제한적이다. 그러나, Ayala Pharma의 γ-세크레타제 억제제 AL101(이전 BMS 906024), Eli Lilly의 LY3039478, 및 Springworks Therapeutics의 Nirogacestat, 합성 소분자와 같은 Notch 억제제의 선구자적인 종류는 이미 소수의 암 유형에 대해 임상 시험 중이고, Notch 신호 전달 경로가 과활성화된 종양 세포에서 성장 정지를 유도할 수 있는 Notch 신호 전달 경로를 억제한다.
현재 조사 중인 Notch 신호 전달을 차단하기 위해 γ-세크레타제 억제제를 사용할 때의 단점 중 하나는 아밀로이드 전구체 단백질과 같은 광범위한 범위의 추가 표적이다. 4개의 수용체 모두를 통한 Notch 신호 전달을 차단하는 능력으로 인해 γ-세크레타제 억제제는 장에서 배상 세포 화생을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 일부 혈액 악성 종양 및 고형 종양은 γ-세크레타제 복합체에 의한 절단과 무관하게 우세한 활성 형태의 NICD의 구성적 발현을 초래하는 Notch 수용체의 돌연변이(예: 염색체 전좌)를 보유한다. 따라서, 이러한 종양은 γ-세크레타제 억제제 치료에 반응하지 않을 것이다.
WO2013/093885는 특히 바람직한 화합물로서 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민 중에서 몇 가지 Notch 억제 화합물을 개시하고 있다. 측정된 Notch 억제는 개시된 화합물 사이에서 상당히 다양하다. 따라서, 암의 치료 및/또는 예방에 유용한 개선된 특성을 갖는 Notch 신호 전달 경로의 추가의 특이적이고 선택적인 억제제를 확인하고 개발할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 입체이성체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
단, 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민은 아니다.
본 발명은 또한 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 Notch 의존성 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 임의로 시약 및/또는 지침과 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 시험관내 또는 시험관내에서 세포에서 Notch 신호 전달 경로를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학적 구조면에서 WO2013/093885에 구체적으로 개시된 화합물과 실질적으로 상이한 화합물이 NOTCH 유발 인간 암에 대한 높은 효능 및 NOTCH 표적 유전자를 하향조절하는 데 있어서 높은 효능과 같은 Notch 억제에서 비할 데 없는 생물학적 특성을 나타낸다는 것이 본 출원의 발명자들에 의해 놀랍게도 발견되었다.
도 1은 NOTCH 양성 및 NOTCH 의존성 인간 백혈병 세포주(RPMI8402)에 대한 화합물의 항증식 효과를 도시한다. 세포를 72시간 동안 화합물로 처리하고, 증식에 대한 효과를 알라마르 블루 판독값(Alamar blue readout)을 사용하여 정량화했다.
도 2는 인간 백혈병 세포에서 N1-ICD 및 cMYC(NOTCH 표적 유전자)에 대한 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민의 효과를 도시한다. NOTCH 양성 인간 백혈병 RPMI8402 세포를 1μM의 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민으로 24시간 동안 처리하였다. 처리 후, 총 단백질 용해물을 추출하고, 단백질 발현을 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 데이터는 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민이 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민과 비교하여 인간 암 세포에서 NOTCH 경로를 하향조절하는 데 강화된 효능을 가짐을 보여준다.
도 3은 인간 백혈병 세포에서 N1-ICD 및 cMYC(NOTCH 표적 유전자)에 대한 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민의 효과를 도시한다. NOTCH 양성 인간 백혈병 RPMI8402 세포를 1μM의 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민 및 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민으로 24시간 동안 처리했다. 처리 후, 총 단백질 용해물을 추출하고, 단백질 발현을 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 데이터는 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민은 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민과 비교하여 인간 암 세포에서 NOTCH 경로를 하향조절하는 데 강화된 효능을 가짐을 보여준다.
본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에 논의된 공보 및 출원은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시 내용을 위해서만 제공된다. 또한, 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다.
충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 문서의 주제가 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 하기 정의가 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "포함하다/포함하는(comprise/comprising)"은 일반적으로 포함/포함하는(include/including) 의미로 사용되며, 즉 하나 이상의 특징 또는 구성요소의 존재를 허용한다. 용어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는(comprising)"은 또한 보다 제한된 용어 "구성되다(consist)" 및 "구성되는(consisting)"을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 당업계에서 익히 인지되어 있으며, 개, 고양이, 래트, 마우스, 원숭이, 소, 말, 염소, 양, 돼지, 낙타를 포함하는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 암과 같은 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다. 그러나, 다른 구현예에서, 대상체는 정상 대상체 또는 이미 암에 대한 치료를 받은 대상체일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든 성인, 어린이 및 신생아 대상체가 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "암", "암 세포", "세포 증식성 질환" 및 "세포 증식성 장애"는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 본 발명에 따르면, 암은 바람직하게는 타액, 간, 뇌, 유방, 전립선, 결장직장, 신장, 폐, 육종 또는 흑색종과 같은 고형 종양 및 백혈병(leukemia)과 같은 혈액에 영향을 미치는 액체 종양을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 암은 선양 낭성 암종(adenoid cystic carcinoma; ACC), T 세포-급성 림프모구성 백혈병(T cell-Acute lymphoblastic leukemia; T-ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia; CML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 외투 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 흑색종(melanoma), 뇌종양(brain tumors), 종양 혈관신생(tumor angiogenesis), 간암(liver cancer) 및 결장직장암(colorectal cancer)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 Notch 의존성 암이다. 훨씬 더 바람직하게는, Notch 의존성 암은 γ-세크레타제 억제제 치료에 내성이 있다. γ-세크레타제 억제제 치료의 예는 1) 진행성 고형 종양(NCT01131234) 환자 치료에서 감마 세크레타제 억제제 RO4929097 및 세디라닙 말레에이트, 2) 재발성 또는 불응성 고형 종양, CNS 종양, 림프종 또는 T-세포 백혈병(NCT01088763)이 있는 젊은 환자 치료에서 감마-세크레타제 억제제 RO4929097, 3) 초기 단계 유방암(NCT00756717)을 치료하기 위해 타목시펜 또는 레트로졸과 조합된 MK-0752의 연구, 4) 진행성 또는 전이성 육종(NCT01154452) 환자 치료에서 GDC-0449 및 RO4929097, 5) 단계 IV 또는 재발성 비소세포 폐암(NCT01193881) 환자 치료에서 RO4929097 및 에를로티닙 하이드로클로라이드, 6) 이전에 치료된 전립선암(NCT01200810) 환자 치료에서 비칼루타미드 및 RO4929097, 7) 재발 침습성 신경교종(NCT01269411) 환자 치료에서 RO4929097, 8) T-세포 급성 림프모구성 백혈병/림프종(ALL)(NCT00100152) 환자를 위한 Notch 신호 전달 경로 억제제 및 9) 전이성 결장직장암(NCT01116687) 환자 치료에서 RO4929097을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 하나의 수소 원자의 제거로 알칸으로부터 유도된 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 지칭한다. C1-C3 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필을 포함하고, 바람직하게는 비분지형 C1-C3 알킬을 포함한다. C1-C4 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸을 포함하고, 바람직하게는 비분지형 C1-C4 알킬을 포함한다. C1-C6 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함하고, 바람직하게는 비분지형 C1-C6 알킬을 포함한다. C1-C10 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함하고, 바람직하게는 비분지형 C1-C10 알킬을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "C0 알킬"은 공유 결합을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "C0 알킬OC0 알킬 아릴"은 O아릴을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴"은 C0-C3 알킬 그룹이 둘 다 C0 알킬인 경우 본원에 정의된 바와 같은 O아릴을 지칭한다. 상기 용어는 제1 C0-C3 알킬 그룹이 C0 알킬일 때 OC0-C3 알킬 아릴을 지칭한다. 상기 용어는 제2 C0-C3 알킬 그룹이 C0 알킬인 경우, C0-C3 알킬O아릴을 지칭한다. 바람직하게는, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴은 C0-C3 알킬O아릴, 더욱 바람직하게는 O아릴 또는 C1-C3 알킬O아릴이다. 본원에 사용된 용어 "C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴"은 C0-C3 알킬 그룹이 모두 C0 알킬인 경우 본원에 정의된 바와 같은 O헤테로아릴을 지칭한다. 상기 용어는 제1 C0-C3 알킬 그룹이 C0 알킬인 경우 OC0-C3 알킬 헤테로아릴을 지칭한다. 상기 용어는 제2 C0-C3 알킬 그룹이 C0 알킬일 때 C0-C3 알킬O헤테로아릴을 지칭한다. 바람직하게는, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴은 C0-C3 알킬O헤테로아릴, 보다 바람직하게는 O헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬O헤테로아릴, 가장 바람직하게는 O헤테로아릴이다. C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴의 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 ORa, C(O)ORa, NRbRc, C(O)NRbRc, S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서임을 이해하고, Ra는 H, C1-C3 알킬카보닐, C1-C3 알킬, 또는 C3-7 사이클로알킬이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬카보닐, C1-C3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 NRbRc는 구아니디닐이고; n이 0일 때, Rd는 H, C1-C3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 C1-C3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로알칸디일"은 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 OH, NH2, 구아니디닐 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된, 보다 바람직하게는, 1개 또는 2개의 수소 원자가 OH, NH2 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 알칸디일 라디칼을 지칭한다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 1-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-프로필, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로메틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-12 사이클로알킬" 및 "C3-7 사이클로알킬"은 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 그룹, 바람직하게는 각각 단일 수소 원자의 제거로 사이클로알칸으로부터 유도된 3 내지 12개 또는 3 내지 7개의 탄소의 1가 포화 모노사이클릭 그룹을 지칭한다. "C3-7 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "C3-12 사이클로알킬" 및 "C3-7 사이클로알킬"은 또한 C1-3 알킬 라디칼을 포함하는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 이러한 "C3-7 사이클로알킬" 그룹의 예는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 2-사이클로펜틸에틸을 포함한다. 본 발명의 사이클로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "아릴옥시" 또는 "O아릴"은 라디칼 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 예를 들어, 페녹시이다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "C1-C6 알콕시" 또는 "OC1-C6 알킬"은 라디칼 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬이다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시가 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 1 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 바람직하게는 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 아릴 그룹은 또한 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 환 또는 카보닐 그룹을 포함하는 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 환에 융합될 수 있다. 본 발명의 아릴 그룹은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 바람직한 아릴 그룹 및 임의로 치환된 아릴 그룹은 각각 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이다. 치환체는, 예를 들어, NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 치환된 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹 및 9- 또는 10-원 바이사이클릭 그룹, 바람직하게는 치환된 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹을 지칭하며, 이는 적어도 하나의 환(들)에 적어도 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹의 각 환은 1개 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각 환에서 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고 각 환은 적어도 하나의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 그룹을 완성하는 융합된 환은 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 적어도 하나의 완전 방향족 환을 포함해야 하지만 다른 융합된 환 또는 환들은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 임의의 환의 임의의 이용 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 헤테로아릴 그룹 및 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹은 각각 치환된 및/또는 비치환된 방향족 5- 또는 6원 모노사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 적어도 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N ), 바람직하게는 환에 S 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 환에 1개의 S 및 1개의 N, 또는 환에 1 또는 2개의 N을 갖는다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된 피리디닐 그룹, 임의로 치환된 피리미디닐 그룹, 임의로 치환된 디- 또는 트리아진 그룹, 임의로 치환된 티아졸 그룹, 임의로 치환된 옥사졸 그룹, 및 임의로 치환된 이미다졸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다. 훨씬 더 바람직한 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된 피리디닐 그룹, 임의로 치환된 피리미디닐 그룹, 임의로 치환된 이미다졸 그룹 또는 임의로 치환된 티아졸 그룹이다. 가장 바람직하게는 임의로 치환된 피리디닐 그룹, 임의로 치환된 이미다졸 그룹 또는 임의로 치환된 티아졸 그룹이 본 발명에서 헤테로아릴 그룹으로 사용된다. 임의의 치환체는, 예를 들어, NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12, 또는 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 7개, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 환을 의미하고, 여기서 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 이러한 포화 헤테로사이클의 예는 [1,3]디옥사닐, [1,3]디옥솔라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아제파닐 등을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 헤테로사이클릴 그룹은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭하고, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 보다 바람직하게는 F이다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 그룹이 하나 이상의 추가의 그룹(들), 바람직하게는 나열된 그룹으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나의 추가의 그룹으로 치환됨을 의미한다.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 제외되는 화합물 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00004
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00007
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00008
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00009
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4-(티아졸-2-일)페녹시)아닐린은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00010
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아닐린은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00011
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)아닐린은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00012
.
본 발명의 일부 측면 또는 구현예에서 화학식 I의 화합물로부터 제외되는 화합물 4-(4-(1H-피롤-1-일)페녹시)아닐린은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00013
.
따라서, 제1 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00014
상기 식에서,
X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
단, 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민이 아니고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 및 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민이 아니고, 더욱 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4-(티아졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)아닐린 및 4-(4-(1H-피롤-1-일)페녹시)아닐린이 아니다.
Notch 신호 전달 경로는 진화적으로 보존되며, 이 경로의 기본 분자 플레이어는 리간드(Delta and Jagged), Notch 수용체 및 전사 인자이다(Shih IeM, Wang TL in Cancer Res 2007;67(5):1879-82). Notch는 막관통 이종이량체 수용체이며, 인간과 설치류에는 4개의 별개의 구성원(Notch1, Notch2, Notch3 및 Notch4)이 있다. 생리학적 조건에서 Notch 리간드의 수용체에의 결합은 α-세크레타제(종양 괴사 인자-α-전환 효소) 및 γ-세크레타제 둘 다에 의해 단백질 분해 절단의 캐스케이드를 통해 Notch 수용체(Notch-ICD)의 세포내 도메인을 방출함으로써 Notch 신호 전달을 개시한다. 이어서, 방출된 세포내 Notch-ICD는 핵으로 전위되고, 여기서 그것은 주로 유비쿼터스 전사 인자인 CBF1에 털이 없는 억제인자인 Lag-1(CSL)를 결합시킴으로써 유전자 발현을 조절한다. 이 결합은 전사 활성제를 CSL 복합체로 모집하고, 이를 전사 억제자에서 활성제로 변환하고, 이는 여러 다운스트림 이펙터에 좌우된다. Notch 신호 전달의 생리학적 기능은 줄기 세포의 유지, 세포 운명의 사양, 발달 및 종양 발생에서의 분화 조절을 포함하여 다면적이다.
암에서 Notch 수용체 유전자좌에서의 염색체 전좌, 점 돌연변이 및 염색체 증폭과 같은 분자 유전적 변경은 Notch 경로의 구성적 활성화에 대한 공지된 메커니즘이다. 다른 메커니즘에도 불구하고, 그들은 모두 세포내 Notch-IC 수준을 증가시킨다. Notch의 발암 가능성은 인간 T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), 선양 낭성 암종(ACC), 유방암 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)에서 처음 발견되었다. Notch1 신호 전달은 T-세포 전구체의 정상적인 발달에 필수적이지만 분자 유전적 변경으로 인한 Notch1 신호 전달의 구성적 활성화는 T-ALL과 관련된다. 예를 들어, 염색체 전좌로 인한 인간 Notch1의 세포외 부분의 간질성 결실은 T-ALL 사례의 약 1%와 관련되고 Notch1의 활성화 점 돌연변이는 T-ALL 사례의 약 50%에 존재한다. T-세포 백혈병/림프종의 형성은 Notch-ICD 유전자도입 마우스 모델에서 관찰되었으며, 이는 T-ALL 발달에서 Notch 활성화의 인과적 역할을 나타낸다. 비소세포 폐암에서, 염색체 전좌는 종양의 하위 집합에서 확인되었으며, 전좌는 종양에서 Notch3 전사를 상승시키는 것으로 생각된다. 난소암에서, Notch3 유전자 증폭은 종양의 약 19%에서 발생하는 것으로 나타났으며, Notch3의 과발현은 난소 장액암의 절반 이상에서 발견되었다. 유사하게, Notch 신호 전달 활성화는 유방암의 발병에서 나타났다. 동물 모델에서, 구성적으로 활성인 Notch4 발현은 마우스에서 유선 종양을 유발하고, Notch1 활성화 돌연변이는 T-ALL의 발달에 기여한다. 최근 연구는 유전자도입 마우스에서 활성화된 Notch1 및 Notch3의 과발현이 유선 발달을 차단하고 마우스 유방 종양을 유도한다는 것을 추가로 보여준다. Notch 신호 전달 활성화는 또한 유방암 세포의 폐 및 뼈 전이에 연루된다. Notch3의 과발현은 마우스 모델에서 맥락총 종양 형성을 유도하기에 충분하며, 이는 특정 유형의 뇌종양 발생에서 Notch3의 역할을 시사한다.
본 발명은 또한 순환 수명을 연장하기 위한 본 발명의 화합물의 화학적 변형을 포함한다. 폴리펩티드 기반 약물을 포함하는 약물을 일시적으로 또는 가역적으로 페길화하기 위한 방법의 비제한적인 예는 미국 특허 제4,935,465호(1990년 6월 19일 발행) 및 제6,342,244호(2002년 1월 29일 발행); 및 미국 공개 출원 번호 US2006/0074024에 제공되어 있다. 당업자는 전형적으로, 예를 들어, 공개된 출원 WO2005047366, US2005171328에서 PEG 기반 시약, 및 NEKTAR PEG Reagent Catalog® 2005-2006(Nektar Therapeutics, San Carlos, Calif.)에 나열된 것들에 대한 더 자세한 내용을 찾을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이들 염, 수화물 및/또는 용매화물은 약제학적으로 허용가능하다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 염은 산성 무기 또는 유기 화합물, 또는 알칼리성 무기 또는 유기 화합물로부터 생성된다. 본원에 사용된 문구 "약제학적으로 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다. "입체이성체" 또는 "입체이성체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성체는 거울상이성체 및 부분입체이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 그들이 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 보유하고 따라서 개별 입체이성체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있는 경우 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 설명은 개별 입체이성체 및 혼합물을 포함하도록 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성체의 분리를 위한 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다(참조: discussion in Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
당업자는 본 발명의 화합물이 하전된 그룹을 함유하는 경우 적합한 반대이온이 유기산 또는 무기산으로부터 유도될 것임을 알 것이다. 이러한 반대이온에는 할라이드(예: 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오디드), 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 팔미테이트, 콜레이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 타르트레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 소르베이트, 피크레이트, 벤조에이트, 신나메이트 등을 포함한다. 극성 부분은 음으로 하전된 그룹인 경우, 적절한 반대이온은 나트륨, 암모늄, 바륨, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 칼륨 및 아연 등으로부터 선택될 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00015
상기 식에서,
X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 바람직하게는 약제학적 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린이 아니고, 더욱 바람직하게는 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민이 아니다. 훨씬 더 바람직하게는, 약제학적 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 및 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민이 아니다. 특히, 약제학적 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4-(티아졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)아닐린 및 4-(4-(1H-피롤-1-일)페녹시)아닐린이 아니다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00016
상기 식에서,
X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 바람직하게는 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린이 아니고, 보다 바람직하게는 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민이 아니다. 훨씬 더 바람직하게는, 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 및 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민이 아니다. 특히, 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4-(티아졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)아닐린 및 4-(4-(1H-피롤-1-일)페녹시)아닐린이 아니다.
R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴 또는 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴인 경우, 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 임의의 치환은 바람직하게는 파라 위치에 있다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 임의의 치환은 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치에 있고, 단, 치환체는 할로겐, OC1-C6 알킬 또는 메틸이 아니고, 치환체가 할로겐, OC1-C6 알킬 또는 메틸인 경우 파라 위치에 있다.
R9가 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴 또는 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴인 경우, 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 임의의 치환은 바람직하게는 파라 위치에 있다.
하나의 구현예에서, X는 CH2, CF2, CHF, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택된다. 추가 구현예에서, X는 CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, S, SO 및 O로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, X는 CH2, NH 및 O로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, X는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, X는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, X는 CH2, CO, CHOH, CHOCH3, 및 O로부터 선택된다. 보다 특히 바람직한 구현예에서, X는 CH2 및 O로부터 선택된다. 훨씬 더 특정한 바람직한 구체예에서, X는 O이다.
하나의 구현예에서, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가 구현예에서, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R1은 H, C1-C4 알킬 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가의 더 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R1은 H, 메틸, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 바람직한 구현예에서, R1은 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 바람직한 구현예에서, R1은 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 바람직한 구현예에서, R1은 H 및 메틸로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12 및 C1-C6 알킬 C(O)R12로부터 선택된 치환체로 치환된다. 추가의 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환된다.
바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12 및 C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환된다. 보다 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환된다. 추가의 더욱 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다. 특히 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된다. 추가의 특히 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된다. 추가의 특히 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, CN으로 임의로 치환된다. 추가의 특히 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된다. 특히 바람직한 구현예 중에서, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 구현예가 바람직하다. 훨씬 더 특별한 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된다.
더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 티아졸, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 NH2, 할로겐, CN으로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 훨씬 더 특정한 바람직한 구현예 중에서, R2가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택되는 구현예가 바람직하다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 추가의 더욱 더 특정한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다. 가장 특별한 바람직한 구현예에서, R2는 각각 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 임의로 치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 단, 헤테로아릴은 비치환된 티아졸, 옥사졸, 이미다졸 및 피롤이 아니다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 단, 헤테로아릴은 티아졸, 옥사졸, 이미다졸 및 피롤이 아니다.
하나의 구현예에서, R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R3은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R3은 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R3은 H이다.
하나의 구현예에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 보다 특정한 바람직한 구현예에서, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택되고/되거나 R5 및/또는 R6은 H 및 C1-C6 알킬, 특히 H 및 C1-C4 알킬, 보다 특히 H 및 메틸로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 특정한 바람직한 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H 및 할로겐으로부터 선택된다. 보다 특정한 바람직한 구현예에서, R7은 부재이다.
하나의 구현예에서, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 특정한 바람직한 구현예에서, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H 및 할로겐으로부터 선택된다. 보다 특정한 바람직한 구현예에서, R8은 H이다.
하나의 구현예에서, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H 및 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 특정한 바람직한 구현예에서, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이다.
하나의 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H 및 할로겐으로부터 선택되고, R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H이고, R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H 및 메틸로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R10 및 R11 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다. 바람직한 구현예에서, R10 및 R11은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R10은 H이고, R11은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이다. 특히 바람직한 구현예에서, R10은 H이고, R11은 C1-C6 알킬이다. 보다 특정한 바람직한 구현예에서, R10은 H이고, R11은 C1-C4 알킬이다. 훨씬 더 특정한 바람직한 구현예에서, R10은 H이고, R11은 메틸이다.
하나의 구현예에서, R12는 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R12는 NH2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, R12는 NH2이다.
하나의 구현예에서, Y1은 N이다. 바람직한 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3은 C이다. 보다 바람직한 구현예에서, Y1은 N 및 C로부터 선택되고, Y2 및 Y3은 N 및 C로부터 선택되고, 단 Y2 및 Y3 중 하나는 C이다. 특정한 바람직한 구현예에서, Y1은 N이고 R7은 부재이고, Y2는 N 및 C로부터 선택되고, Y3은 C이다. 보다 특정한 바람직한 구현예에서, Y1은 N이고, R7은 부재이다.
하나의 구현예에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9로부터 선택된 치환체 중 적어도 하나는 H가 아니다. 추가의 구현예에서, R1, R3, R8 및 R9로부터 선택된 치환체 중 적어도 하나는 H가 아니다.
바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고, 단 R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되는 경우, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, CN에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않는 것들이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가의 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고, 단 R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되는 경우, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸인 것들이다.
추가의 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것들이다.
훨씬 더 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 헤테로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고, R1이 바람직하게는 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, C1-C6 알킬, CN에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고,
단 R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되는 경우, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, CN에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않는 것들이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고,
단, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 헤테로알킬, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 치환되는 경우, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸인 것들이다.
추가로 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것들이다.
훨씬 더 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 헤테로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 바람직하게는 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고, 더욱 바람직하게는 Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 H이고, R11은 H 또는 메틸이고;
R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고, R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, C1-C6 알킬, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X는 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R8이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것들이다.
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, C1-C6 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H이고;
R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나 Y1이 C일 때 H이고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나 Y3이 C일 때 H이고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
R12가 NH2인 것들이다.
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1은 N이고 R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H, C1-C6 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H이고;
R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8이 H이고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
R12가 NH2인 것들이다.
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2, 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H이고;
R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나 Y1이 C일 때 H이고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나 Y3이 C일 때 H이고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
R12가 NH2인 것들이다.
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1은 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
R3이 H이고;
R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8이 H이고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
R12가 NH2인 것들이다.
추가의 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는
X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, C1-C6 알킬, CN으로 임의로 치환되고;
R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것들이다.
화학식 I의 화합물의 훨씬 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
화학식 I의 화합물의 더욱 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 I의 화합물의 추가의 더욱 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
화학식 I의 화합물의 추가의 더욱 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
화학식 I의 화합물의 추가의 더욱 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
화학식 I의 화합물의 추가의 더욱 더 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
화학식 I의 화합물의 가장 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00045
보다 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
사용하기에 추가로 더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 추가로 더욱 특히 바람직한 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00053
Figure pct00054
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기재된 예시적인 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 예시적인 시약 및 절차가 하기에 제시된다. 출발 물질은 당업자에 의해 구입되거나 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 1 :
Figure pct00055
디-아릴아미노, 디-아릴에테르 및 디-아릴티오에테르 유사체의 합성은 반응식 1에 도시되어 있다: 화학식 II의 각각의 아미노-아릴 부분(X=NH, 최종적으로 모노알킬화됨)은 승온에서 염기의 존재하에 극성 용매 중에서 화학식 III의 할로겐화 니트로-아릴 전구체와 반응시킨다. 바람직하게는 용매는 DMSO와 tBuOH와 같은 알콜의 혼합물이다. 염기로서 tBuOK와 같은 알콜레이트가 사용될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 110℃이다. 화학식 II의 각각의 하이드록시- 또는 머캅토-아릴 부분(X=O, S)을 염기의 존재하에 극성 용매 중에서 화학식 III의 할로겐화 니트로-아릴 전구체와 반응시킨다. 바람직한 반응 조건은 실온에서 DMF 중 염기로서의 탄산염이다. 마지막으로, 화학식 IV의 니트로 관능기는 Bechamp 조건하에 또는 촉매 수소화를 통해 화학식 V의 각각의 아민으로 환원될 수 있다. 바람직한 Bechamp 조건은 초음파 처리하에서 EtOH, H2O 및 AcOH 혼합물 중 Fe 분말이다. 촉매 수소화는 알콜과 같은 극성 용매에서 Pd/C의 존재하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VIII의 표적 화합물(Y3=N)은 궁극적으로 보호 그룹(PG)의 존재하에 화학식 VI의 할로겐을 화학식 VII의 X-함유 아릴 부분으로 치환하여 수득할 수 있다. 바람직한 조건은 페로세닐 촉매 작용하에 100 내지 150℃에서 비극성 방향족 용매에서 염기로서의 인산염이다[참조: Advanced Synthesis & Catalysis 353(2011), 3403].
반응식 2:
Figure pct00056
반응식 2는 화학식 V의 아미노 유도체의 환원성 알킬화를 도시한다: 바람직한 방법은 아세트산과 같은 약산의 존재하에 알콜과 같은 극성 용매 중에서 화학식 V의 아민 및 각각의 알데히드를 교반하는 것이다. 그런 다음, NaBH3CN과 같은 환원제를 첨가한다. 기본적인 후처리는 최종적으로 화학식 IX의 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 V의 아민 및 알데히드를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 비극성 용매에서 혼합한다. 그런 다음, NaBH(OAc)3와 같은 환원제를 첨가한다. 수성 후처리는 최종적으로 화학식 IX의 화합물을 생성한다. 화학식 IX의 N-메틸화 유도체(R=H)는 MeONa를 염기로 사용하여 MeOH에서 화학식 V의 화합물 및 파라포름알데하이드로부터 수득한 후, NaBH4로 환원시키고 수성 후처리한다.
반응식 3:
Figure pct00057
반응식 3은 탄소-가교된 유사체(X = CH2, CF2, CHF, CHOH, CHOAlk, CO)의 합성을 예시한다: 화학식 X의 할로겐-아릴 부분은 화학식 XI의 아릴-아세테이트에 탈카복실화 결합시키고, 전이 금속 착물에 의해 촉매화하여 화학식 XII의 니트로 유도체를 생성한다. 바람직한 조건은 승온에서 비극성 용매 중의 촉매로서 XPhos/Pd2(알릴)2Cl2이다. 화학식 XII의 메틸렌 브릿지(X=CH2)는 화학식 XIV의 각각의 디-아릴-케톤으로 산화될 수 있다. 바람직한 조건은 FeCl2·(H2O)4[문헌(참조: Angew. Chem. Int. Ed. 51 (2012), 2745)과 유사하게]에 의해 촉매되는 승온에서 아세트산과 DMSO의 혼합물 중 시약으로서 산소이다. 화학식 XIV의 카보닐 그룹의 환원은 화학식 XVII의 벤질 알콜을 유도한다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨일 수 있다. 대안적으로, 화학식 XVII의 벤질 알콜은 화학식 XV의 보로네이트와 화학식 XVI의 아릴-알데히드의 교차 커플링을 통해 수득될 수 있다. 비양성자성 극성 용매에서 강염기(예: NaH)의 존재하에 알킬-요오디드에 의한 화학식 XVII의 화합물의 알킬화는 화학식 XVIII의 알콕시 유도체를 생성한다[US 5965740의 실시예 2와 유사하게]. 화학식 XIX의 모노-플루오로 유도체는 화학식 XII의 화합물의 산화성 플루오르화 또는 화학식 XVII의 화합물에서의 하이드록시-치환에 의해 수득될 수 있다. 산화성 플루오르화는 승온에서 극성 용매에서 야콥센 살렌(Jacobsen salene) 착물, 요오도실벤젠, 염기, 트리스(불소화수소)와 같은 조건에서 수행될 수 있다[J. Am. Chem.Soc. 136 (2014), 6842]. 불소에 의한 벤질 하이드록시 그룹의 치환은 약간 상승된 온도에서 트리클로로아세트이미데이트, 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트의 존재하에 디클로로메탄 중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔에 이어 F3C-C6H5와 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 트리에틸아민 트리스(불소화수소)에 의한 활성화와 같은 조건을 적용함으로써 달성될 수 있다[Tetrahedron 71 (2015), 5932]. 화학식 XIV의 케토-유도체는 승온에서 [비스(2-메톡시에틸)아미노]-삼불화황을 사용하여 화학식 XX의 디플루오로메틸렌 유도체로 전환될 수 있다[US2015246938; 단계 2, 화합물 76의 제조; 55페이지와 유사하게]. 마지막으로, 화학식 XII, XIV 및 XVII 내지 XX의 화합물의 니트로 그룹은 반응식 1에 기재된 바와 같이 각각의 아미노 유도체로 환원될 수 있다.
입체이성체
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 구성에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 입체이성체는 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조에 이어 당업자에게 익히 공지된 분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상이성체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성되는 부분입체이성체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 순수한 분해제를 사용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 광학적 거울상이성체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
기하 이성체도 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위에 치환체의 배열 또는 카보사이클릭 환 주위에 치환체의 배열로 인한 다양한 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다.
본 발명의 화합물은 또한 기술어 "rac"이 주어진 라세미체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 라세미체는 한 쌍의 거울상이성체의 등몰 혼합물을 의미한다. 라세미체는 일반적으로 합성이 입체중심의 생성을 초래할 때 형성된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 라세미 혼합물은 라세미체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 기술어 "rel"이 제공된 부분입체이성체 메조 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 부분입체이성체 메조 형태는 각각 기술어 "r" 또는 "s"가 제공된 유사입체발생 C-원자를 갖는 비키랄 형태를 의미한다.
염
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 또는 유리 염기 작용기를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은 트리플루오로아세트산(TFA), 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드와 같은 장쇄 할로겐화물; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아릴알킬 할라이드로서 이들 제제로 4급화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가 염은 카복실산 함유 부분을 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기성 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 기반 양이온 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
용매화물/수화물
화학식 I에 따르는 화합물의 용매화물 및 수화물도 또한 본 출원의 범위 내에 있음이 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 추가 구현예는 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량수 또는 질량과 다른 원자 질량수 또는 질량을 갖는 원자로 대체되는 것 이외에 화학식 I의 화합물과 동일한 화합물, 예를 들어, 2H(D), 3H, 13C, 127I 등이 풍부한 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 유사체 및 그들의 약제학적 염 및 제형은, 예를 들어, 제한되지 않고, 생체내 반감기의 미세 조정이 최적화된 투여 섭생을 유도하는 요법 및/또는 진단에 유용한 제제로 간주된다.
약제학적 조성물
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 또 다른 약제학적 활성제를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물은 치료적 유효량으로 존재한다.
제형화 및 투여 방식:
본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 경구, 비경구, 흡입, 직장 또는 피부, 안과, 점막 두피, 설하, 협측 및 비강내 투여 경로를 포함하는 국소 투여로 단일 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고; 추가로, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생체외 및 시험관내 백혈구 집단의 치료에 사용되도록 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물이, 예를 들어, 경구 경로로 투여되어야 하는 경우, 그들은 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체 물질과 함께 그들을 함유하는 약제학적 조성물의 형태의 약제로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 완성된 투여 형태는 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 당의정, 캡슐 등, 또는 액체 투여 형태, 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체에는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 정제 또는 캡슐, 바람직하게는 정제이다.
투여 섭생
예시적인 치료 섭생은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 2일 마다, 주당 2회, 주당 1회 투여를 수반한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 여러 번 투여된다. 단일 용량 사이의 간격은, 예를 들어, 1일 미만, 매일, 2일 마다, 주당 2회 또는 매주일 수 있다. 본 발명의 조성물은 연속적인 중단 없는 치료로서 주어질 수 있다. 예시적인 치료 섭생에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 1일당 0.1 내지 100mg으로 투여될 수 있다.
치료 용도
상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물은 인간 및 수의학적 질환에서 예방적 및 치료적 유용성을 갖는다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 예방 및/또는 치료 목적을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도 및 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은, 바람직하게는 인간 의약 및/또는 수의학 의약에 사용하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 암의 치료 및/또는 예방 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 대상체에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 또한, 대상체에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
예방 또는 치료될 암은 바람직하게는 Notch 의존성 암, 보다 바람직하게는 선양 낭성 암종(ACC), T 세포-급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 유방암, 췌장암, 전립선암, 흑색종, 뇌종양, 종양 혈관신생, 간암 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Notch 의존성 암이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 또한 Notch 의존성 암이 γ-세크레타제 억제제 치료에 내성인 암의 치료에 사용될 수 있다. γ-세크레타제 억제제 치료에 내성인 Notch 신호 전달 의존성 인간 종양은 NICD, Notch 표적 유전자의 수준뿐만 아니라 Notch 수용체 및 Notch 경로의 다른 구성요소의 돌연변이 상태에 의해 결정될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상향 조절된 Notch 신호 전달 경로 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물의 1일 투여량은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료되는 질병의 중증도 및 종류에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 최적의 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법과 시기를 알 것임이 주시된다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 초기에 세포 배양 검정, 동물 모델, 또는 인간 대상체의 미세 투여로부터 추정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 또는 예방적 조치 둘 다를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 암과 같은 장애를 이미 갖고 있는 대상체 뿐만 아니라 암과 같은 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다. 따라서, 본원에서 치료될 포유동물, 바람직하게는 인간은 암과 같은 장애를 갖는 것으로 진단될 수 있거나, 암과 같은 장애에 걸리기 쉽거나 민감할 수 있다.
본원에 사용된 "예방"은 예방적 치료를 포함한다. 예방적 적용에서, 본 발명의 약제학적 조합은 암이 의심되거나 암이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 치료적 적용에서, 약제학적 조합은 이미 암을 앓고 있는 환자와 같은 대상체에게 질환 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환의 중증도 및 과정, 이전 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료적 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 종양 또는 암 세포의 수를 감소시키고 종양 크기를 감소시킬 수 있으며; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고 ,바람직하게는 중지시키고); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 중지시키고); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/하거나 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 성장을 방지하고/하거나 기존 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도로 그것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. "치료적 유효량"이라는 문구는 표적 세포 덩어리, 암 세포 그룹 또는 병리학의 다른 특징의 성장 또는 진행 또는 유사분열 활성의 임상적 유의한 변화를 억제하거나 또는 바람직하게는 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%까지 감소시키기에 충분한 양을 의미하기 위해 본원에 사용된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표준 방사선요법 및/또는 표준 화학요법과 같은 통상적 치료와 함께(예를 들어, 동시에, 또는 거의 동시에 또는 차례로) 세포 증식성 질환에 대해 사용될 수 있다. 표준 방사선요법과 화학요법은 또한 동시 화학 방사선요법일 수 있다. 표준 방사선요법 및/또는 화학요법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 투여 후에 수행될 수 있다.
용어 "동시 화학방사선요법"은 이 두 가지 치료(화학요법 및 방사선요법)이 동시에 또는 거의 동시에, 예를 들어, 차례로 또는 같은 날에 등으로 제공될 때 사용된다.
용어 "표준 방사선요법"은 악성 세포를 제어하기 위한 암 치료의 일부로 이온화 방사선을 사용하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 이온화 방사선은 γ-조사이다. 또한, 방사선요법을 수술, 화학요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합과 조합하는 것이 일반적이다. 가장 흔한 암 유형은 일반적으로 방사선요법으로 치료될 수 있다. 정확한 치료 의도(치유제, 보조제, 신보조제 또는 완화제)는 종양 유형, 위치 및 단계뿐만 아니라 이를 필요로 하는 대상체의 일반적인 건강에 따라 달라질 것이다.
용어 "표준 화학요법"은 일반적으로 특정 화학요법제/화학적 제제를 사용하여 암을 치료하는 것을 지칭한다. 화학요법제는 일반적으로 암 치료에 사용되는 약제학적 지칭한다. 암 치료를 위한 화학요법제는, 예를 들어, 알트레타민, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다루비신, 플루오로우라신, 겜시타빈, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 프로카르바진, 스트렙토조신, 타코, 테모졸로미드, 티오구아닌/티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈을 포함한다.
화학요법제가 본 발명에 따르는 화합물과 함께 사용되는 경우, 이는 동시 투여를 위해 이들 2가지 제제의 조합을 함유하는 약제의 형태로 사용될 수 있거나, 그들은 각각 제제 중 하나를 함유하는 별개의 투여 형태의 형태로 사용될 수 있고, 고, 후자의 경우, 개별 투여 형태가 순차적으로, 즉 본 발명의 화합물을 포함하는 하나의 투여 형태에 이어 화학요법제를 함유하는 투여 형태로 사용될 수 있다(또는 그 반대). 2개의 개별 투여 형태의 이러한 구현예가 인식되고 키트의 형태로 제공될 수 있다.
또한 임의로 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 분절 절제(생검 또는 전체 절제)에 의한 종양 벌크의 통상적인 제거와 조합하여 암과 같은 세포 증식성 질환에 대해 사용될 수 있다.
용어 "종양 벌크의 제거"는 대상체로부터 종양 벌크의 임의의 제거, 절제(ablation) 또는 절제(resection)를 지칭한다. 제거는 화학적, 방사선 또는 외과적일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제거는 절제 또는 절제와 같은 외과적이다. 절제는 대상체로부터 기관 또는 샘의 일부를 제거하는 외과적 절차인 "분절 절제" (또는 분절 절제술)일 수 있다. 그것은 또한 종양과 그 주변의 정상 조직을 제거하는 데 사용될 수 있다. 탈벌크화제를 또한 사용하여 종양 벌크를 제거할 수 있다. 용어 "탈벌크화제"는 종양 벌크(예: 위에서 언급한 FL10 및 FL1- 세포)로부터 암 세포를 사멸시킬 수 임의의 분자(예: 화학적, 생물학적) 또는 임의의 외부/환경적 제제(예: γ-조사) 또는 전통적인 수술을 포함한다.
적절한 담체에 관해서는, 이들을 기재하는 표준 문헌, 예를 들어, 문헌(chapter 25.2 of Vol. 5 of “Comprehensive Medicinal Chemistry”, Pergamon Press 1990, 및 “Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, by H.P. Fiedler, Editio Cantor, 2002)을 참조할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고 허용되는 독성을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 허용되는 담체에는 수의학적 용도 및 인간 약제학적 용도에 허용되는 것들이 포함된다. 명세서 및 청구범위에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 이러한 담체를 하나 및 하나 이상 모두를 포함한다.
임의로, 본 발명의 약제학적 조성물은 암을 치료하기 위한 화학요법제를 포함하는 비제한적인 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 추가 활성제를 추가로 포함한다. 이러한 화학요법제는, 예를 들어, 알트레타민, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 프로카바진, 스트렙토조신, 타코, 테모졸로미드, 티오구아닌/티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈을 포함하는 그룹 사이에서 선택될 수 있다.
암의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 치료 투여를 위한 다양한 제형 및 약제에 혼입될 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 제공된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)은 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 당의정, 젤, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 화합물의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 두개내 및/또는 기관내 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 더욱이, 화합물은 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 전신 방식보다는 국소 투여될 수 있다. 화합물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고 정제로 압축되거나, 편리한 경구 투여를 위한 엘릭서 또는 용액으로 제형화되거나, 근육내 또는 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 경피 투여될 수 있고, 지속 방출 투여 형태 등으로 제형화될 수 있다. 화합물은 단독으로, 서로 조합하여 투여될 수 있거나, 다른 공지된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제형은 본원에 참조로 포함된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)]에서 찾을 수 있다. 또한, 약물 전달 방법에 대한 간략한 검토를 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌(Langer, Science(1990) 249:1527-1533)을 참조한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 양은 치료되는 질환, 이를 필요로 하는 대상체, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 단위 투여량은, 예를 들어, 바람직하게는 0.1mg 내지 약 1000mg, 1mg 내지 약 500mg, 1mg 내지 약 300mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 다른 예에서, 단위 투여량은 1mg 내지 약 100mg이다. 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여되어 70kg 인간 성인의 총 용량이 투여당 대상체의 체중 kg당 0.001 내지 약 15mg의 범위이도록 할 수 있다. 바람직한 용량은 투여당 대상체의 체중 kg당 0.01 내지 약 1.5mg이고, 이러한 요법은 수주 또는 수개월, 일부 경우에는 수년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 이 분야의 숙련가에 의해 잘 이해되는 바와 같이 사용된 특정 화합물의 활성; 치료받는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 전형적인 용량은 1mg 내지 약 100mg 정제 또는 1mg 내지 약 300mg을 1일 1회, 또는 1일 수회 복용되거나, 1일 1회 복용되고 활성 성분의 더 높은 함량을 비례적으로 함유하는 하나의 시간-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 시간 방출 효과는 다른 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 천천히 방출되는 캡슐 또는 임의의 다른 공지된 제어 방출 수단에 의해 수득될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이 일부 경우에 이러한 범위 밖의 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 여기서 상기 용기는 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제의 적어도 1회 투여량을 포함하고, 패키지 삽입물은 약제를 사용하여 암에 대한 대상체를 치료하기 위한 지침을 포함한다. 키트는 하나 이상의 투여량의 화학요법제를 추가로 포함할 수 있다. 임의로, 키트는 또한 시약 및/또는 사용 설명서를 포함할 수 있다.
일반적으로, 키트는 용기 및 용기 위 또는 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 상태를 치료하는 데 효과적인 약제학적 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있다). 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택된 상태를 치료하는 데 사용됨을 나타낸다.
추가 목적에서, 본 발명은 세포에서 Notch 신호 전달 경로를 시험관내 또는 생체내에서 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일반적으로, 상기 세포는 암 세포이다.
추가의 목적에서, 본 발명은
i) 암이 Notch 신호 전달 경로 의존적인지 여부를 상기 대상의 생물학적 샘플로부터 수득된 암 세포에서 결정하는 단계, 및
ii) 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 암이 Notch 의존성 암인지 여부에 기초하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하여, Notch 의존성 암에 대해 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 암 세포에서 Notch 신호 전달 경로 의존성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정된다. 예로서, 이 방법은 본원에 기재된 시험관내 γ-세크레타제 복합체 활성 검정으로 구성될 수 있다.
이러한 치료 방법은 적어도 하나의 통상적인 암 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 통상적인 암 치료는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여된다.
일반적으로 기존의 암 치료는 방사선요법 및/또는 화학요법으로 구성된다.
추가 목적에서, 본 발명은 G0/G1 세포 주기 정지를 유도함으로써 시험관내 또는 생체내에서 세포에서 세포자멸사를 유발하는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 목적에서, 본 발명은 대상체에서 Notch 의존성 암의 진단, 예측 및/또는 모니터링에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
당업자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것 이외의 변경 및 변형 이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 이의 정신 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 이러한 변경 및 변형을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에서 언급되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징 중 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 모든 측면에서 예시적이며 제한적은 아닌 것으로 고려되어야 하며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 표시되고, 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되도록 의도된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 참고 문헌이 인용되며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
전술한 설명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 실시하는 방법의 예시이며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
화합물의 화학적 합성
약어
AcOH 아세트산
brine(염수) 포화 NaCl 수용액
CV 컬럼 용적
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화 디메틸 설폭사이드
equiv 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
expl. 실시예
Fe 철
h 시간
M 몰 농도
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
min 분
mL 밀리리터
Mw 분자량
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Pd/C 탄소 상 팔라듐
pTSA p-톨루엔설폰산
RT 실온
tBuOH 3급-부탄올
tBuOK 칼륨 3급-부틸레이트
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피(Rf: 보유인자)
보고된 화합물의 합성에는 다음과 같은 일반 절차가 사용되었다:
일반 절차 A: 치환된 페놀에 의한 방향족 친핵성 치환(반응식 1 참조)
Figure pct00058
DMF(0.5M) 중 목적하는 아릴 알콜 A (1.1당량) 및 상응하는 4-할로-니트로아릴 B (1.0당량)에 K2CO3(1.2당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 완료 후(용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 TLC로 모니터링하고 KMnO4로 염색함), 일반적으로 14시간 후에 관찰한 후, 반응 혼합물을 Et2O와 NaHCO3 포화 수용액의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고 수성상을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 용출제로 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 니트로 화합물 C 를 수득하였다.
일반 절차 B: 니트로-방향족 환원(반응식 1 참조)
Figure pct00059
니트로 화합물 C (1.0당량)에 Fe 분말(5.0당량) 및 EtOH/H2O/AcOH 2:2:1(0.1M)을 첨가하였다. 반응물은 완료될 때까지 초음파 처리되었다(용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 TLC로 모니터링하고 KMnO4로 염색함). 수득된 갈색 슬러리를 여과지를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 유기 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가한 후 NaHCO3 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 표제 화합물 D 를 수득하였다.
일반 절차 C: 아미노아릴 메틸화(반응식 2 참조)
Figure pct00060
불활성 대기하에 새로 제조된 나트륨 메톡사이드의 용액(Na 5.0당량, MeOH 0.1M)에 아미노아릴 유도체 D (1.0당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온(1시간)에서 교반하였다. 그 다음, 파라-포름알데히드(1.4당량)를 첨가하고, 16시간 후 NaBH4(2.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 완료될 때까지 교반하였다(TLC로 모니터링함). MeOH를 증발시키고 EtOAc에 이어 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 E 를 수득하였다.
일반 절차 D: 스즈키 커플링(suzuki coupling)
Figure pct00061
디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중의 목적하는 보론산 F (1.2당량), 목적하는 브로모아릴 G (1.0당량) 및 정확한 염기(2.0-2.5당량)의 현탁액에 팔라듐 촉매(10% mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 교반하였다. 16시간 후, EtOAc 및 H2O를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 C 를 수득하였다.
주의: 이 절차는 또한 브로모아릴 유도체로서 F 와 아릴 보론산/에스테르로서 G 사이의 스즈키 커플링에도 적용되었다.
일반 절차 E: 스즈키 커플링
Figure pct00062
디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중의 목적하는 보론산 F (1.2당량), 목적하는 브로모아릴 G (1.0당량) 및 K2CO3(2.0-2.5당량)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10% mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 교반하였다. 16시간 후, EtOAc 및 H2O를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 C 를 수득하였다.
일반 절차 F: 니트로-방향족 환원(반응식 1 참조)
Figure pct00063
실온에서 아세톤/H2O의 3:1 혼합물 중 니트로 화합물 C (1.0당량)의 용액에 NH4Cl(5당량)을 첨가하였다. 이 교반 용액에 Zn(5.0당량)을 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한(용출제로서 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 TLC로 모니터링하고, KMnO4로 염색함) 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 NaHCO3(2x)로 세척하고, MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 상응하는 표제 화합물 D 를 수득하였다.
일반 절차 G: 아미노아릴 메틸화(반응식 2 참조)
Figure pct00064
DCE(0.25M) 중 아미노아릴 유도체 D (1.0당량)의 용액에 실온에서 파라-포름알데히드(1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3(1.5당량)을 첨가한 다음 AcOH(1당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1M NaOH를 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 H2O 및 CH2Cl2로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산 또는 EtOAc/사이클로헥산을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 E 를 수득하였다.
실시예 1: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00065
일반 절차 B에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)피리딘-3-아민을 2-([1,1'- 비페닐]-4-일옥시)-5-니트로피리딘(1.71mmol, 500mg)으로부터 97% 수율(1.66mmol, 434mg)로 수득하였다.
Figure pct00066
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-5-니트로피리딘
Figure pct00067
일반 절차 A에 따라, 2-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-5-니트로피리딘을 [1,1'-비페닐]-4-올(4.70mmol, 800mg) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(4.70mmol, 745mg)으로부터 정제 없이 99% 수율(4.65mmol, 1.36g)로 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 2: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00069
일반 절차 C에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민을 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)피리딘-3-아민(4.61mmol, 1.21g)으로부터 86% 수율(3.98mmol, 1.10g)로 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 3: 6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00071
일반 절차 B에 따라, 6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-((6-페닐피리딘)-3-일)옥시)피리딘(2.63mmol, 0.77g)으로부터 93% 수율(2.43mmol, 0.64g)로 수득하였다.
Figure pct00072
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-니트로-2-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘
Figure pct00073
일반 절차 A에 따라, 5-니트로-2-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘을 6-페닐피리딘-3-올(2.92mmol, 0.51g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(2.84mmol, 0.45g)으로부터 93% 수율(2.63mmol, 0.77g)로 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 4: 3-플루오로-4-(4-(피리딘-2-일)페녹시)아닐린
Figure pct00075
일반 절차 B에 따라, 3-플루오로-4-(4-(피리딘-2-일)페녹시)아닐린을 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘(4.38mmol, 1.36g)으로부터 42% 수율(1.8mmol, 0.51g)로 수득하였다.
Figure pct00076
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘
Figure pct00077
일반 절차 A에 따라, 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘을 4-(피리딘-2-일)페놀(14.6mmol, 2.50g) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(14.3mmol, 2.28g)으로부터 30% 수율(4.38mmol, 1.36g)로 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 5: 3-플루오로-4-(4-(피리딘-3-일)페녹시)아닐린
Figure pct00079
일반 절차 B에 따라, 3-플루오로-4-(4-(피리딘-3-일)페녹시)아닐린을 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘(17.7mmol, 5.48g)으로부터 63% 수율(11.1mmol, 3.1g)로 수득하였다.
Figure pct00080
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘
Figure pct00081
일반 절차 A에 따라, 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘을 4-(피리딘-3-일)페놀(22.4mmol, 3.84g) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(22.0mmol, 3.50g)으로부터 79% 수율(17.7mmol, 5.48g)로 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 6: 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로-N-메틸아닐린
Figure pct00083
일반 절차 C에 따라, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로-N-메틸아닐린을 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로아닐린(4.1mmol, 1.15g)으로부터 77% 수율(3.2mmol, 0.93g)로 수득하였다.
Figure pct00084
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 1-(4-브로모페녹시)-2-플루오로-4-니트로벤젠
Figure pct00085
일반 절차 A에 따라, 1-(4-브로모페녹시)-2-플루오로-4-니트로벤젠을 4-브로모페놀(12.8mmol, 2.21g) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(12.5mmol, 1.99g)으로부터 96% 수율(12.0mmol, 3.73g)로 수득하였다.
Figure pct00086
단계 2: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐
Figure pct00087
일반 절차 E에 따라, 디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중의 페닐보론산(12.1mmol, 1.48g), 1-(4-브로모페녹시)-2-플루오로-4-니트로벤젠(9.9mmol, 3.10g), K2CO3(21.5mmol, 2.97g) 및 Pd(PPh3)4(10% mol)의 혼합물을 56% 수율(5.6mmol, 1.72g)로 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐로 전환시켰다.
Figure pct00088
단계 3: 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로아닐린
Figure pct00089
일반 절차 B에 따라, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로아닐린을 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐(5.5mmol, 1.70g)로부터 85% 수율(4.7mmol, 1.31g)로 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 7: 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)아닐린
Figure pct00091
일반 절차 B에 따라, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)아닐린을 4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐(7.1mmol, 2.08g)로부터 33% 수율(2.4mmol, 0.62g)로 수득하였다.
Figure pct00092
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐
Figure pct00093
일반 절차 A에 따라, 4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐을 [1,1'-비페닐]-4-올(11.8mmol, 2.00g) 및 4-플루오로-니트로벤젠(11.5mmol, 1.63g)으로부터 61% 수율(7.1mmol, 2.08g)로 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 8: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00095
일반 절차 B에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민을 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘(5.3mmol, 1.61g)으로부터 90% 수율(4.7mmol, 1.31g)로 수득하였다.
Figure pct00096
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00097
일반 절차 A에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘을 [1,1'-비페닐]-4-올(5.9mmol, 1.00g) 및 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(5.8mmol, 1.00g)으로부터 89% 수율(5.3mmol, 1.63g)로 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 9: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00099
일반 절차 B에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민을 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸-3-니트로피리딘(2.0mmol, 600mg)으로부터 74% 수율(1.5mmol, 410mg)로 수득하였다.
Figure pct00100
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00101
일반 절차 A에 따라, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸-3-니트로피리딘을 [1,1'-비페닐]-4-올(5.9mmol, 1.00g) 및 6-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘(5.8mmol, 1.00g)으로부터 38% 수율(2.3mmol, 0.71g)로 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 10: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00103
일반 절차 B에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-5-니트로피리딘(6.8mmol, 2.10g)으로부터 58% 수율(3.9mmol, 1.10g)로 수득하였다.
Figure pct00104
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘
Figure pct00105
일반 절차 A에 따라, 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘을 4-브로모페놀(42.8mmol, 7.40g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(41.6mmol, 6.60g)으로부터 89% 수율(37.2mmol, 10.97g)로 수득하였다.
Figure pct00106
단계 2: 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-5-니트로피리딘
Figure pct00107
일반 절차 E에 따라, 디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중 4-플루오로페닐보론산(8.9mmol, 1.25g), 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘(7.8mmol, 2.30g), K2CO3(19.5mmol, 2.70g) 및 Pd(PPh3)4(10% mol)의 혼합물을 87% 수율(6.8mmol, 2.10g)로 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-5-니트로피리딘으로 전환시켰다.
Figure pct00108
실시예 11: 6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00109
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(3.8mmol, 1.15g)로부터 46% 수율(1.8mmol, 0.48g)로 수득하였다.
Figure pct00110
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘
Figure pct00111
불활성 대기하에 디옥산(0.1M, 150mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘(20.6mmol, 6.08g), CH3COOK(61.1mmol, 6.00g) 및 비스(피나콜라토)디보론(30.5mmol, 7.75g)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5% mol)를 첨가하였다. 적색 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/사이클로헥산(1% 내지 20%)을 용출제로 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘(15.6mmol, 5.93g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00112
단계 2: 5-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00113
일반 절차 D에 따라, 디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘(9.2mmol, 3.50g), 5-브로모티아졸(7.4mmol, 1.25g), Cs2CO3(15.0mmol, 4.90g) 및 PdCl2(PPh3)2(10% mol)의 혼합물을 5-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸로 52% 수율(52% 수율(3.8mmol, 1.15g)로 전환시켰다.
Figure pct00114
실시예 12: 4-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아닐린
Figure pct00115
일반 절차 B에 따라, 4-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아닐린을 2,2'-디메틸-4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐(24.9mmol, 7.96g)로부터 88% 수율(21.9mmol, 6.33g)로 수득하였다.
Figure pct00116
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 1-브로모-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)벤젠
Figure pct00117
일반 절차 A에 따라, 1-브로모-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)벤젠을 4-브로모-3-메틸-페놀(31.5mmol, 6.01g) 및 4-플루오로-니트로벤젠(29.9mmol, 4.22g)으로부터 91% 수율(27.1mmol, 8.34g)로 수득하였다.
Figure pct00118
단계 2: 2,2'-디메틸-4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐
Figure pct00119
일반 절차 E에 따라, 디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중의 o-톨릴보론산(30.9mmol, 4.20g), 1-브로모-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)벤젠(27.1mmol, 8.34g), K2CO3(55.0mmol, 7.60g) 및 Pd(PPh3)4(10% mol)의 혼합물을 2,2'-디메틸-4-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐로 92% 수율(24.9mmol, 7.96g)로 전환시켰다.
Figure pct00120
실시예 13: 4-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸아닐린
Figure pct00121
일반 절차 C에 따라, 4-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸아닐린을 4-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아닐린(10.4mmol, 3.00g)으로부터 86% 수율(8.9mmol, 2.70g)로 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 14: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00123
일반 절차 C에 따라, 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸피리딘-3-아민을 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민(0.2mmol, 65mg)으로부터 78% 수율(0.2mmol, 53mg)로 수득하였다.
Figure pct00124
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-5-니트로피리딘
Figure pct00125
일반 절차 A에 따라, 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-5-니트로피리딘을 4-브로모-3-메틸-페놀(6.8mmol, 1.28g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(6.4mmol, 1.01g)으로부터 98% 수율(6.2mmol, 1.93g)로 수득하였다.
Figure pct00126
단계 2: 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-5-니트로피리딘
Figure pct00127
일반 절차 E에 따라, 디옥산/H2O 4:1(0.05-0.1M) 중의 o-톨릴보론산(1.9mmol, 264mg), 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-5-니트로피리딘(1.3mmol, 400mg), K2CO3(2.6mmol, 358mg) 및 Pd(PPh3)4(10% mol)의 혼합물을 95% 수율(1.2mmol, 392mg)로 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4)-일)옥시)-5-니트로피리딘으로 전환시켰다.
Figure pct00128
단계 3: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00129
일반 절차 B에 따라, 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-5-니트로피리딘(1.2mmol, 392mg)으로부터 37% 수율(0.5mmol, 132mg)로 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 15: 3-플루오로-4-(4-(피리딘-4-일)페녹시)아닐린
Figure pct00131
일반 절차 B에 따라, 3-플루오로-4-(4-(피리딘-4-일)페녹시)아닐린을 4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘(330mg, 1.06mmol)으로부터 71% 수율(211mg, 0.752mmol)로 수득하였다.
Figure pct00132
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘
Figure pct00133
일반 절차 E에 따라, 4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)페닐)피리딘을 1-(4-브로모페녹시)-2-플루오로-4-니트로벤젠(400mg, 1.28 mmol; 실시예 6: 단계 1)으로부터 75% 수율(300mg, 0.967mmol)로 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 16: 6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00135
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 2-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(100mg, 0.300mmol)로부터 21% 수율(15mg, 0.057mmol)로 수득하였다.
Figure pct00136
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00137
일반 절차 A에 따라, 2-(4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸을 4-(티아졸-2-일)페놀(0.23g, 1.30mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(0.18g, 1.10mmol)으로부터 61% 수율(206mg, 0.688mmol)로 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 17: (4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올
Figure pct00139
일반 절차 B에 따라, (4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올을 (4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(50mg, 0.16mmol)로부터 44% 수율(20mg, 0.044mmol)로 수득하였다.
Figure pct00140
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: (4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올
Figure pct00141
일반 절차 E에 따라, (4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올을 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘(400mg, 1.36mmol; 실시예 10: 단계 1) 및 (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산(240mg, 1.60mmol)으로부터 65% 수율(281mg, 0.872mmol)로 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 18: 6-((3'-(아미노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00143
2-((4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(51mg, 0.121mmol)은 N2하에서 메탄올(1mL, 0.1M)(실온에서 용해도가 불량함)에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물(15mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 밤새 환류시켰다. 실온으로 되었을 때, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 잔류물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, DCM/MeOH, MeOH 1-15%; 28 CV)로 정제하여 6-((3'-(아미노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 담황색 고체(20mg, 0.07mmol, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00144
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-((4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00145
25mL 환저 플라스크에 (4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(0.117g, 0.363mmol), 트리페닐포스핀(0.115g, 0.438mmol) 및 프탈이미드(0.068g, 0.46mmol)를 N2하에 첨가한 다음, THF(2mL)를 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.075mL, 0.39mmol)를 0℃에서 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 교반하였다(2일). 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0-40%, 15 CV)로 정제하여 2-((4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(158mg, 0.350mmol, 96%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00146
단계 2: 2-((4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00147
2-((4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(158mg, 0.350mmol)은 N2하에 EtOAc(3mL)에 현탁시켰다. Pd/C(10%, 16mg)를 첨가하여 흑색 현탁액을 생성하고, 이를 H2 분위기(1atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 170mg의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 12-100%, 18 CV)로 정제하여 2-((4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 검(100mg, 0.200mmol, 67%)으로 생성시켰다.
Figure pct00148
실시예 19: 2-(4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00149
일반 절차 B에 따라, 2-(4'-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드를 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드(21mg, 0.060mmol)로부터 89% 수율(17mg, 0.053mmol)로 수득하였다.
Figure pct00150
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세토니트릴
Figure pct00151
일반 절차 E에 따라, 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세토니트릴을 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘(500mg, 1.69mmol; 실시예 10: 단계 1) 및 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페닐)아세토니트릴(536mg, 2.20mmol)로부터 99% 수율(432mg, 1.7mmol)로 수득하였다.
Figure pct00152
단계 2: 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00153
H2SO4(500ul; 9.0mmol)를 0℃에서 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세토니트릴(50mg, 0.18mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고 2M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 그 다음, 2M HCl 수용액을 사용하여 pH = 6에서 용액을 수득하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 세척하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0 내지 100%, 18 CV)로 정제하여 2-(4'-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드를 황색 검(30mg, 0.100mmol, 57%)으로서 생성하였다.
Figure pct00154
실시예 20: 6-((2-(4-아미노페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00155
일반 절차 B에 따라, 6-((2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-((2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘(166mg, 0.387mmol)으로부터 32% 수율(50mg, 0.13mmol)로 수득하였다. 이어서, 6-((2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민(50mg, 0.130mmol)을 MeOH(1.5mL, 0.08M)에 현탁시켰다. Pd/C(10%, 6.7mg)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 H2 분위기(1atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 10g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 50-100%, 22 CV)로 정제하여 6-((2-(4-아미노페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 오렌지색 고체(40mg, 0.110mmol, 86%)로서 생성했다.
Figure pct00156
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-올
Figure pct00157
500mL 환저 플라스크에 페닐보론산(310mg, 2.50mmol), 2-브로모-5-메톡시페놀(0.41g, 2.00mmol), 탄산칼륨(0.66g, 4.70mmol), 물(4mL) 및 2-프로판올(16mL)을 N2하에 첨가하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(140mg, 0.20mmol)를 첨가하고, 황색 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 후 환류 가열시켰다(16시간). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2회)로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 50g 컬럼, 헥산/EtOAc, EtOAc 2-20%, 16 CV)로 정제하여 4-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-올을 갈색 오일(0.87g, 84%)로 생성하였다.
Figure pct00158
단계 2: 4-메톡시-2-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐
Figure pct00159
일반 절차 A에 따라, 4-메톡시-2-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐을 4-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-올(0.244g, 1.20mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.200g, 1.40mmol)으로부터 66% 수율(0.255g, 0.794mmol)로 수득하였다.
Figure pct00160
단계 3: 2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-올
Figure pct00161
100mL 환저 플라스크에서, 4-메톡시-2-(4-니트로페녹시)-1,1'-비페닐(255mg, 0.794mmol)을 N2하에 CH2Cl2(10mL, 0.06M)에 용해시켰다. 갈색 용액을 0℃로 냉각시켰다. BBr3의 CH2Cl2 용액(0.5M, 2.38mL, 1.19mmol)을 시린지 펌프로 1시간 동안 적가하였다. 용액을 실온에 도달하게 한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 급냉시킨 다음, 6M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척하고(2회), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0-15%, 22 CV)로 정제하여 139mg의 2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-올을 황색 고체로서(51%) 수득하였다.
Figure pct00162
단계 4: 5-니트로-2-((2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00163
일반 절차 A에 따라, 5-니트로-2-((2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘을 2-(4-니트로페녹시)-[1,1'-비페닐]-4-올(139mg, 0.452mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(72mg, 0.452mmol)으로부터 86% 수율(166mg, 0.387mmol)로 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 21: 6,6'-([1,1'-비페닐]-2,4-디일비스(옥시))비스(피리딘-3-아민)
Figure pct00165
일반 절차 B에 따라, 6,6'-([1,1'-비페닐]-2,4-디일비스(옥시))비스(피리딘-3-아민)을 6,6'-([1,1'-비페닐]-2,4-디일비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)(90mg, 0.31mmol)으로부터 13% 수율(10mg, 0.021mmol)로 수득하였다.
Figure pct00166
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6,6'-((4-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)
Figure pct00167
일반 절차 A에 따라, 6,6'-((4-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)을 4-브로모레조르시놀(150mg, 0.78mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(260mg, 1.60mmol)으로부터 97% 수율(320mg, 0.74mmol)로 수득하였다.
Figure pct00168
단계 2: 6,6'-([1,1'-비페닐]-2,4-디일비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)
Figure pct00169
250mL 환저 플라스크에 페닐보론산(120mg, 0.96mmol), 6,6'-((4-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)(320mg, 0.74mmol), 탄산칼륨(210mg, 1.50mmol), 물(1mL) 및 2-프로판올(6mL)을 N2하에서 첨가하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(51mg, 0.071mmol)를 첨가하고 황색 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후 환류 가열시켰다(16시간). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2회)로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 50g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0-25%, 22 CV)로 정제하여 6,6'-([1,1'-비페닐]-2,4-디일비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)을 무색 오일(90mg, 28%)로서 생성하였다.
Figure pct00170
실시예 22: 6-((2-(2-(4-아미노페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00171
일반 절차 B에 따라, 6-((2-(2-(4-아미노페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-((2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘(48mg, 0.10mmol)으로부터 12% 수율(5mg, 0.012mmol)로 수득하였다.
Figure pct00172
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00173
250mL 환저 플라스크에서 2-(3-메톡시페닐)아세트산(1.50g, 9.00mmol)을 CH2Cl2(25mL, 0.36M)에 용해시켰다. N-브롬석신이미드(1.80g, 9.90mmol)를 0℃에서 N2하에 분량으로 첨가하였다. 무색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 물을 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산을 오렌지색 고체(2.22g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00174
단계 2: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄-1-올
Figure pct00175
250mL 환저 플라스크에서, 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산(2.22g, 9.06mmol)을 무수 THF(16mL, 0.55M)에 용해시켰다. 황색 용액을 0℃로 냉각시키고 LiAlH4(2.30ml, 5.5mmol)의 2.4M THF 용액을 적가하였다. 황색 용액을 실온(2시간)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1M NaOH(10mL)로 급냉시켰다. THF를 증발시키고, CH2Cl2 및 물을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고, 1M HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄-1-올을 담황색 오일(1.35g, 65%)로서 생성하였다.
Figure pct00176
단계 3: 1-브로모-4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠
Figure pct00177
25mL 환저 플라스크에서, 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄-1-올(190mg, 0.82mmol)을 무수 DMF(3mL, 0.3M)에 용해시켰다. NaH(60%, 42mg, 1.00mmol)를 분량으로 첨가하여 암황색 현탁액을 수득하였다. 용액을 실온(15분)에서 교반한 다음, 1-플루오로-4-니트로벤젠(110mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 짙은 녹색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 급냉시킨 다음, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0-20%, 16 CV)로 정제하여 1-브로모-4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠을 황색 고체(150mg, 60%)로서 생성시켰다.
Figure pct00178
단계 4: 4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-1,1'-비페닐
Figure pct00179
250mL 환저 플라스크에 페닐보론산(63mg, 0.51mmol), 1-브로모-4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠(150mg, 0.43mmol), 탄산칼륨(154mg, 1.11mmol), 물(1mL) 및 2-프로판올(4mL)을 N2하에서 첨가하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(39mg, 0.054mmol)를 첨가하고 황색 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후 환류 가열(16시간)시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2회)로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 50g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 0-30%, 13 CV)로 정제하여 4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-1,1'-비페닐을 무색 오일(120mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00180
단계 5: 2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-올
Figure pct00181
100mL 환저 플라스크에서, 4-메톡시-2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-1,1'-비페닐(115mg, 0.329mmol)을 N2하에 CH2Cl2(4mL, 0.9M)에 용해시켰다. 갈색 용액을 0℃로 냉각시켰다. BBr3(0.5M, 1.0mL, 0.50mmol)의 CH2Cl2 용액을 시린지 펌프로 30분 동안 적가하였다. 용액을 실온에 도달하게 한 다음, 2.3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 급냉시킨 다음, 6M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다(2회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera Four(KP-sil 25g 컬럼, 사이클로헥산/EtOAc, EtOAc 5-40%, 13 CV)로 정제하여 2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-올을 황색 오일(47mg, 41%)로서 생성시켰다.
Figure pct00182
단계 6: 5-니트로-2-((2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00183
일반 절차 A에 따라, 5-니트로-2-((2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘을 2-(2-(4-니트로페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-올(47mg, 0.14mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(27mg, 0.17mmol)으로부터 75% 수율(48mg, 0.10mmol)로 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 23: N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00185
불활성 대기하에 MeOH(0.15M) 중 새로 제조된 MeONa(4.4당량, 2.609mmol)의 용액에, 6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민(1.0당량, 0.588mmol, 155mg, 실시예 3)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 0.5시간 동안 교반하여 용액이 되었다. 이어서, MeOH(1ml) 중 파라-포름알데히드(1.4당량, 0.824mmol, 27mg)의 현탁액을 이전 용액에 붓고 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. NaBH4(2.0당량, 1.165mmol, 45mg)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다(완료는 TLC에 의해 모니터링됨). 혼합물을 최종적으로 0℃에서 H2O로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/사이클로헥산(15% 내지 70%)을 용출제로 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민(0.436mmol, 121mg, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 24: 6-(4-(피리딘-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00187
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(피리딘-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-(4-(피리딘)-2-일)페녹시)피리딘(100mg, 0.341mmol)으로부터 67% 수율(0.23mmol, 60mg)로 수득하였다.
Figure pct00188
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-니트로-2-(4-(피리딘-2-일)페녹시)피리딘
Figure pct00189
일반 절차 A에 따라, 5-니트로-2-(4-(피리딘-2-일)페녹시)피리딘을 4-(피리딘-2-일)페놀(1.75mmol, 0.300g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.75mmol, 0.278g)으로부터 97% 수율(500mg, 1.70mmol)로 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 25: 6-(4-(피리딘-3-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00191
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(피리딘-3-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-(4-(피리딘-3-일)페녹시)피리딘(710mg, 2.42mmol)으로부터 52% 수율(1.25mmol, 330mg)로 수득하였다.
Figure pct00192
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-니트로-2-(4-(피리딘-3-일)페녹시)피리딘
Figure pct00193
일반 절차 A에 따라, 5-니트로-2-(4-(피리딘-3-일)페녹시)피리딘을 4-(피리딘-3-일)페놀(2.34mmol, 0.400g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(2.34mmol, 0.370g)으로부터 40% 수율(270mg, 0.92mmol)로 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 26: 6-(4-(피리딘-4-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00195
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(피리딘-4-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-니트로-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)피리딘(19mg, 0.672mmol)으로부터 57% 수율(0.40mmol, 100mg)로 수득하였다.
Figure pct00196
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-니트로-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)피리딘
Figure pct00197
일반 절차 E에 따라, 5-니트로-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)피리딘을 2-(4-브로모페녹시)-5-니트로피리딘(50mg, 0.17 mmol; 실시예 10: 단계 1) 및 피리딘-4-일보론산(25mg, 0.20mmol)으로부터 95% 수율(33mg, 0.11mmol)로 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 27: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00199
일반 절차 C에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N-메틸피리딘-3-아민을 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민(0.303mmol, 65mg; 실시예 10)으로부터 73% 수율(0.221mmol, 85mg)로 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 28: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00201
일반 절차 B에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민을 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘(1.54mmol, 500mg)으로부터 72% 수율(1.11mmol, 330mg)로 수득하였다.
Figure pct00202
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6-(4-브로모페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00203
일반 절차 A에 따라, 6-(4-브로모페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘을 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(29mmol, 5.00g) 및 4-브로모페놀(32mmol, 5.50g)로부터 93% 수율(26.9mmol, 8.31g)로 수득하였다.
Figure pct00204
단계 2: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00205
일반 절차 E에 따라, 디옥산/H2O(0.1M)의 4:1 혼합물 중 (4-플루오로페닐)보론산(4.85mmol, 679mg), 6-(4-브로모페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘(3.23mmol, 1.00g), K2CO3(8.09mmol, 1.12g) 및 Pd(PPh3)4(0.162mmol, 187mg, 5% mol)의 혼합물을 90% 수율(2.94mmol, 900mg)로 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘으로 전환시켰다.
Figure pct00206
실시예 29: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00207
일반 절차 B에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘(555mmol, 0.180g)으로부터 86% 수율(476mmol, 0.140g)로 수득하였다.
Figure pct00208
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00209
일반 절차 A에 따라, 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 4-브로모페놀(31.9mmol, 5.51g) 및 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(29mmol, 5.00g)으로부터 40% 수율(11mmol, 3.50g)로 수득하였다.
Figure pct00210
단계 2: 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00211
일반 절차 E에 따라, 2-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(1.13mmol, 0.350mg) 및 (4-플루오로페닐)보론산(1.70mmol, 0.238mg)으로부터 82% 수율(1.13mmol, 0.30g)로 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 30: 2-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00213
일반 절차 B에 따라, 2-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민을 2-메틸-3-니트로-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘(1.22mmol, 374mg)으로부터 89% 수율(1.08mmol, 300mg)로 수득하였다.
Figure pct00214
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6-페닐피리딘-3-올
Figure pct00215
일반 절차 D에 따라, DME/H2O(0.32M)의 3:1 혼합물 중 페닐보론산(11.49mmol, 1.40g), 6-브로모피리딘-3-올(5.75mmol, 1.00g), Na2CO3(11.49mmol, 1.22g) 및 Pd(PPh3)4(0.287mmol, 332mg)의 혼합물을 61% 수율(3.50mmol, 600mg)로 6-페닐피리딘-3-올로 전환시켰다.
Figure pct00216
단계 2: 2-메틸-3-니트로-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘
Figure pct00217
일반 절차 A에 따라, 2-메틸-3-니트로-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘을 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(1.27mmol, 220mg)으로부터 95% 수율(1.22mmol, 374mg)로 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 31: 4-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00219
일반 절차 B에 따라, 4-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민을 4-메틸-5-니트로-2-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘(0.39mmol, 120mg)으로부터 78% 수율(0.30mmol, 84mg)로 수득하였다.
Figure pct00220
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-메틸-5-니트로-2-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘
Figure pct00221
일반 절차 A에 따라, 4-메틸-5-니트로-2-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘을 6-페닐피리딘-3-올(0.956mmol, 164mg) 및 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(0.869mmol, 150mg)으로부터 76% 수율(0.664mmol, 204mg)로 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 32: 2-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00223
일반 절차 B에 따라, 2-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(0.66mmol, 206mg)로부터 64% 수율(0.42mmol, 120mg)로 수득하였다.
Figure pct00224
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00225
일반 절차 D에 따라, 디옥산/H2O(0.06M)의 4:1 혼합물 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(4.89mmol, 1.03g), 6-(4-브로모페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘(3.26mmol, 1.01g; 실시예 28, 단계 1), Na2CO3(8.15mmol, 864mg) 및 Pd(PPh3)4(0.163mmol, 188mg, 5% mol)의 혼합물을 20% 수율(0.67mmol, 209mg)로 5-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸로 전환시켰다.
Figure pct00226
실시예 33: 4-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00227
일반 절차 B에 따라, 4-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 5-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(1.02mmol, 0.320g)로부터 33% 수율(0,424mmol, 0.120g)로 수득하였다.
Figure pct00228
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 5-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00229
일반 절차 E에 따라, 5-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸(3.78mmol, 0.799mg) 및 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(2.52mmol, 0.780g; 실시예 29, 단계 1)으로부터 40% 수율(1.02mmol, 0.320g)로 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 34: N-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00231
일반 절차 C에 따라, N-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 6-(4-(티아졸)-5-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.30mmol, 80mg; 실시예 11)으로부터 59% 수율(0.18mmol, 50mg)로 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 35: 2-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00233
일반 절차 B에 따라, 2-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 2-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(0.638mmol, 200mg)로부터 68% 수율(0.434mmol, 123mg)로 수득하였다.
Figure pct00234
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00235
일반 절차 A에 따라, 2-(4-((6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸을 4-(2-티아졸릴)페놀(2.82mmol, 500mg) 및 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(3.10mmol, 536mg)으로부터 51% 수율(1.44mmol, 0.450g)로 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 36: 4-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00237
일반 절차 F에 따라, 4-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 2-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸(1.24mmol, 390mg)로부터 94% 수율(1.16mmol, 330mg)로 수득하였다.
Figure pct00238
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸
Figure pct00239
일반 절차 A에 따라, 2-(4-((4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)옥시)페닐)티아졸을 4-(티아졸-2-일)페놀(1.91mmol, 339mg) 및 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(1.74mmol, 300mg)으로부터 72% 수율(1.24mmol, 390mg)로 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 37: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00241
일반 절차 B에 따라, 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민을 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘 (0.75mmol, 250mg)으로부터 80% 수율(0.60mmol, 183mg)로 수득하였다.
Figure pct00242
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 6-(4-브로모-3-메틸페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00243
일반 절차 A에 따라, 6-(4-브로모-3-메틸페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘을 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(5.79mmol, 1.00g) 및 4-브로모-3-메틸페놀(6.37mmol, 1.19g)로부터 94% 수율(5.46mmol, 1.76g)로 수득하였다.
Figure pct00244
단계 2: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00245
일반 절차 D에 따라, DME/H2O(0.43M)의 3:1 혼합물 중 o-톨릴보론산(3.71mmol, 505mg), 6-(4-브로모-3-메틸페녹시)-2-메틸-3-니트로피리딘(2.48mmol, 800mg), Na2CO3(4.95mmol, 525mg) 및 Pd(PPh3)4(0.124mmol, 143mg, 5% mol)의 혼합물을 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘으로 90% 수율(2.24mmol, 750mg)로 전환시켰다.
Figure pct00246
실시예 38: N-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00247
일반 절차 C에 따라, N-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 6-(4-(티아졸)-2-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.371mmol, 100mg; 실시예 16)으로부터 86% 수율(0.32mmol, 90mg)로 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 39: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,4-디메틸피리딘-3-아민
Figure pct00249
일반 절차 C에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,4-디메틸피리딘-3-아민을 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민 (0.34mmol, 100mg; 실시예 29)으로부터 45% 수율(0.15mmol, 0.047g)로 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 40: 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민
Figure pct00251
일반 절차 C에 따라, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민을 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 (0.27mmol, 80mg; 실시예 28)으로부터 72% 수율(0.19mmol, 0.060g)로 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 41: N,4-디메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00253
일반 절차 C에 따라, N,4-디메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 4-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.18mmol, 0.050g; 실시예 33)으로부터 51% 수율(0.091mmol, 0.027g)로 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 42: N,2-디메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00255
일반 절차 C에 따라, N,2-디메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민을 2-메틸-6-(4-(티아졸-5-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.18mmol, 50mg; 실시예 32)으로부터 55%(0.098mmol, 29mg)로 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 43: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민
Figure pct00257
일반 절차 C에 따라, 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민을 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 (0.26mmol, 80mg; 실시예 37)으로부터 82% 수율(0.22mmol, 69mg)로 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 44: N,2-디메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00259
일반 절차 C에 따라, N,2-디메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민을 2-메틸-6-(4-(티아졸-2-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.434mmol, 0.123g; 실시예 35)으로부터 93% 수율(0.404mmol, 0.120g)로 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 45: N,2-디메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민
Figure pct00261
일반 절차 C에 따라, N,2-디메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민을 2-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민(0.29mmol, 80mg; 실시예 30)으로부터 80% 수율(0.23mmol, 67mg)로 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 46: 6-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00263
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.892mmol, 0.300g)으로부터 55% 수율(0.490mmol, 165mg)로 수득하였다.
Figure pct00264
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00265
일반 절차 E에 따라, 2-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(1.62mmol, 0.500g; 실시예 29, 단계 1) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(1.95mmol, 0.298g)으로부터 55% 수율(0.892mmol, 0.300g)로 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 47: 6-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00267
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.446mmol, 0.150g)으로부터 20% 수율(0.091mmol, 28mg)로 수득하였다.
Figure pct00268
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00269
일반 절차 E에 따라, 2-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(1.62mmol, 0.500g; 실시예 29, 단계 1) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(1.95mmol, 0.298g)으로부터 28% 수율(0.446mmol, 0.150g)로 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 48: 6-(4-(1H-이미다졸-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00271
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(1H-이미다졸-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-(4-(1H-이미다졸-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.10mmol, 0.040g)으로부터 61% 수율(86μmol, 23mg)로 수득하였다.
Figure pct00272
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-브로모-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure pct00273
CHCl3(20mL) 중 4-브로모-1H-이미다졸(10.00mmol, 2.00g)의 용액에 TEA(40.00mmol, 4.00g, 6.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 20ml의 CHCl3 중의 트리틸-Cl(10.00mol, 4.00g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 희석하고, CHCl3(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-브로모-1-트리틸-1H-이미다졸(4.40g)을 수득하였다. 이것은 임의의 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00274
단계 2: 4-메틸-5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘
Figure pct00275
일반 절차 E에 따라, 4-메틸-5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘을 2-(4-브로모페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(3.23mmol, 1.0g; 실시예 29, 단계 1) 및 비스(피나콜라토)디보란(4.79mmol, 1.22g)으로부터 95% 수율(3.09mmol, 1.10g)로 수득하였다.
Figure pct00276
단계 3: 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)페녹시)피리딘
Figure pct00277
일반 절차 E에 따라, 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)페녹시)피리딘을 4-메틸-5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘(0.3mmol, 0.1g) 및 4-브로모-1-트리틸-1H-이미다졸(0.4mmol, 0.2g)로부터 51% 수율(0.15mmol, 81mg)로 수득하였다.
Figure pct00278
단계 4: 2-(4-(1H-이미다졸-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00279
DCM(10mL) 중 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)페녹시)피리딘(0.15mmol, 0.081g)의 용액에 디옥산 중 HCl(0.19mL, 4mol, 0.75mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔류물을 NaHCO3의 포화 용액에 현탁시키고 CHCl3(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 Biotage, 25g 실리카 컬럼, DCM 및 MeOH를 용출제로 사용하여 정제하여 2-(4-(1H-이미다졸-4-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.1mmol, 0.04g)을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 49: 6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00281
플라스크에서, 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.14mmol, 42mg)을 EtOH(1.4mL, 0.10mol)에 용해시키고 질소로 플러싱했다. Pd/C(0.014mmol, 15mg)를 첨가하고, 수소 벌룬을 부착하고, 혼합물을 비우고/역충전시켰다(3x). 이어서, 혼합물을 5시간 동안 교반되도록 두었다. 완전한 전환 시, 혼합물을 비우고/질소로 역충전시키고(3x), 시린지 필터를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 Biotage C18 컬럼(25g, 5-95% MeOH/H2O + 0.1% HCOOH)에서 정제하여 6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민(0.097mmol, 26mg)을 69% 수율로 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00282
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-(2H-테트라졸-5-일)페놀
Figure pct00283
테플론 코팅된 자기 교반 막대 및 Findenser™ 냉각기가 장착된 100mL 환저 플라스크에 4-하이드록시벤조니트릴(8.39mmol, 1.00g), 나트륨 아지드(25.2mmol, 1.64g) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(25.2mmol, 3.47g) 및 톨루엔(42.0mL, 0.20M)을 충전했다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 100℃에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 이를 주위 온도로 냉각하고, 분별 깔때기에 붓고 H2O(3x)로 추출했다. 합한 수성 상을 HCl(진한)로 적가 처리하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(2H-테트라졸-5-일)페놀을 회백색 고체로서 88% 수율(7.40mmol, 1.19g)로 수득하였다.
Figure pct00284
단계 2: 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00285
100mL 환저 플라스크에 4-(2H-테트라졸-5-일)페놀(0.62mmol, 100mg), 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(1.85mmol, 319mg), 및 무수 K2CO3(1.85mmol, 256mg)을 첨가하였다. DMF(2.1mL, 0.30mol)를 첨가하고 생성된 갈색 현탁액을 밤새 60℃로 가열하였다. TLC에 의한 완전 전환시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 최소량의 용매로 농축시키고, Biotage C18 컬럼(30g 카트리지, 5-95% MeOH/H2O + 0.1% HCOOH)에 직접 로딩하여 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-메틸-5-니트로피리딘(0.15mmol, 45mg)을 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 50: 6-(4-(1H-피라졸-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00287
DCM(0.4mL) 중 4-메틸-6-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.08mmol, 0.04g)의 용액에 디옥산 중 4M HCl 용액(0.2mL, 0.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 수성 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 pH=8로 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 6-(4-(1H-피라졸-4-일)페녹시)-4-메틸피리딘-3-아민을 밝은 녹색 고체로 90% 수율(0.072mmol, 19mg)로 수득하였다.
Figure pct00288
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸
Figure pct00289
4-브로모-1H-피라졸(3.40mmol, 500mg)을 DMF(4.00mL, 0.85mol)에 용해시키고 N2하에 두고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 tBuOK(4.08mmol, 458mg, 1.20당량) 및 트리틸-Cl(3.74mmol, 1.04g, 1.10당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 정치시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 사이클로헥산:EtOAc를 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸(2.638mmol, 1.027g)을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
Figure pct00290
단계 2: 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘
Figure pct00291
일반 절차 D에 따라, DME/H2O(0.13M)의 3:1 혼합물 중 4-메틸-5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리딘(0.85mmol, 302mg, 실시예 48, 단계 2), 4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸(0.77mmol, 300mg), K2CO3(1.54mmol, 213mg) 및 Pd(PPh3)4(0.08mmol, 89mg, 10% mol)의 혼합물을 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘(0.41mmol, 223mg)으로 54% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00292
단계 3: 4-메틸-6-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘-3-아민
Figure pct00293
일반 절차 B에 따라, 4-메틸-6-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘-3-아민(0.08mmol, 0.04g)을 4-메틸-5-니트로-2-(4-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피리딘(0.20mmol, 0.10g)으로부터 42% 수율로 제조하였다.
Figure pct00294
실시예 51: 6,6'-((4'-플루오로[1,1'-비페닐]-2,4-디일)비스(옥시))비스(피리딘-3-아민)
Figure pct00295
일반 절차 B에 따라, 6,6'-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디일)비스(옥시))비스(피리딘-3-아민)(0.05mmol, 0.02g)을 6,6'-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디일)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)(0.156mmol, 0.070g)으로부터 정제 후 32% 수율로 제조하였다.
Figure pct00296
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-올
Figure pct00297
일반 절차 D에 따라, 2-프로판올/H2O(0.1M)의 3:1 혼합물 중 4-브로모-3-메톡시페놀(9.9mmol, 2.0g), (4-플루오로페닐)보론산(11mmol, 1.5g), K2CO3(20mmol, 2.7g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.985mmol, 0.691g)의 혼합물을 4'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-올(5.45mmol, 1.19g)로 55% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00298
단계 2: 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디올
Figure pct00299
4'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-올(916μmol, 200mg)을 DCM(9.16mL, 0.1M)에 용해시키고, N2하에 설정하고 -78℃로 냉각시켰다. BBr3(1.83mmol, 1.83mL, DCM 중 1M)을 적가하였다. 그 온도에서 30분 후, 혼합물을 밤새 실온에 천천히 도달하도록 정치시켰다. 여전히 소량의 출발 물질이 관찰되었지만, 그럼에도 불구하고 반응 혼합물을 물을 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 수성 층을 15% NaOH로 중화/염기성화하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc:사이클로헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디올(0.74mmol, 152mg)을 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
Figure pct00300
단계 3: 6,6'-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디일)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)
Figure pct00301
일반 절차 A에 따라, 6,6'-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디일)비스(옥시))비스(3-니트로피리딘)을 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2,4-디올(0.69mmol, 140mg) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.51mmol, 239mg)으로부터 63% 수율(0.44mmol, 195mg)로 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 52: 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00303
일반 절차 B에 따라, 6-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘 (0.508mmol, 170mg)으로부터 61% 수율(0.31mmol, 94mg)로 수득하였다.
Figure pct00304
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-올
Figure pct00305
일반 절차 D에 따라, 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-올을 4-브로모-3-메틸페놀(5.3mmol, 1.0g) 및 o-톨릴보론산(6.95mmol, 0.944g)으로부터 85% 수율(4.54mmol, 0.900g)로 수득하였다.
Figure pct00306
단계 2: 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00307
일반 절차 A에 따라, 2-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(0.869mmol, 150mg) 및 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-올(0.956mmol, 190mg)로부터 61% 수율(0.526mmol, 176mg)로 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 53: 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00309
일반 절차 B에 따라, 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민을 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘 (2.80mmol, 910mg)으로부터 89% 수율(2.80mmol, 732mg)로 수득하였다.
Figure pct00310
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘
Figure pct00311
N2하에 0℃에서 무수 DMF(29mL) 중 6-브로모피리딘-3-올(29mmol, 5.0g)의 용액에 NaH(29mmol, 1.1g, 60% wt)를 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 클로로메틸 에테르(29mmol, 2.3g, 2.2mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주말 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, H2O로 희석하였다. 혼합물을 AcOEt(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3x) 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물인 2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘(29mmol, 6.3g)을 무색 오일로서 정량적 수율로 단리시켰다.
Figure pct00312
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메톡시)피리딘
Figure pct00313
일반 절차 D에 따라, 2-프로판올/H2O(0.1M)의 4:1 혼합물 중 (4-플루오로페닐)보론산(32.0mmol, 4.4g), 2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘(29.0mmol, 6.3g), K2CO3(58.0mmol, 8.0g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(2.9mmol, 2.0g)의 혼합물을 56% 수율(16.20mmol, 3.79g)로 2-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메톡시)피리딘으로 전환시켰다.
Figure pct00314
단계 3: 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올
Figure pct00315
디옥산(20mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메톡시)피리딘(16.20mmol, 3.79g)의 용액에 실온에서 4M HCl(146mmol, 36.6mL) 디옥산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 수성 층을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH=6-7로 중화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 2시간 동안 건조시켜 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올(15.0mmol, 2.83g)을 92% 수율로 수득하였다.
Figure pct00316
단계 4: 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘
Figure pct00317
일반 절차 A에 따라, 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸-3-니트로피리딘을 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올(3.00mmol, 600mg) 및 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(3.00mmol, 500mg)으로부터 100% 수율(3.00mmol, 900mg)로 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 54: 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민
Figure pct00319
일반 절차 C에 따라, 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-N,2-디메틸피리딘-3-아민을 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸피리딘-3-아민(1.155mmol, 0.341g) 및 파라포름알데히드(1.617mmol, 1.40당량)로부터 정제하여 70% 수율(0.810mmol, 0.250g)로 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 55: 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00321
일반 절차 B에 따라, 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민을 2-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘 (2.70mmol, 900mg)으로부터 96% 수율(2.58mmol, 763mg)로 수득하였다.
Figure pct00322
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00323
일반 절차 A에 따라, 2-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸-5-니트로피리딘을 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올(3.00mmol, 600mg; 실시예 53, 단계 3) 및 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(5.00mmol, 800mg)으로부터 90% 수율(2.70mmol, 900mg)로 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 56: 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-N,4-디메틸피리딘-3-아민
Figure pct00325
일반 절차 C에 따라, 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-N,4-디메틸피리딘-3-아민을 6-((6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-3-아민(1.14mmol, 0.337g) 및 파라포름알데히드(1.60mmol, 1.40당량)로부터 정제 후 69% 수율(0.786mmol, 0.243g)로 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 57: (4-아미노페닐)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올
Figure pct00327
일반 절차 F에 따라, (4-아미노페닐)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올을 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올(1.52mmol, 0.500g)로부터 정제하여 98% 수율(1.55mmol, 0.445g)로 수득하였다.
Figure pct00328
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산
Figure pct00329
-78℃에서 무수 THF(19.9ml) 중 4-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐(1.99mmol, 0.500g)의 용액에 불활성 대기하에 3급-부틸리튬(2.390mmol, 1.4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 트리메틸 보레이트(1.99mmol, 0.222ml)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 1N HCl로 급냉시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 관찰된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산(1.852mmol, 0.400g)을 백색 분말로서 93%로 수득하였다. NMR 스펙트럼은 이전에 보고된 것과 동일하였다(Neya, et al., WO 2003 022842).
단계 2: (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올
Figure pct00330
실온에서 불활성 대기하에 무수 디옥산(12.3ml) 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체(0.093mmol, 0.046g)의 용액에 수산화칼륨(1.852mmol, 1.234ml)을 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 이 용액에 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산(1.852mmol, 0.400g)을 첨가한 다음 4-니트로벤즈알데히드(3.760mmol, 0.560g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 염수를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Biotage KP-Sil 50g, 헥산/EtOAc, 0-20%)로 정제하여 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올(1.46mmol, 0.473g)을 백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 58: 4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(메톡시)메틸)아닐린
Figure pct00332
일반 절차 F에 따라, 4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(메톡시)메틸)-아닐린을 4-플루오로-4'-(메톡시(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐(1.78mmol, 0.600g)로부터 정제하여 78% 수율(1.30mmol, 0.400g)로 수득하였다.
Figure pct00333
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-플루오로-4'-(메톡시(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐
Figure pct00334
아세톤(4.64mL) 중 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올(0.464mmol, 0.15g; 실시예 57, 단계 2)의 용액에 Cs2CO3(1.392mmol, 0.453g)에 이어 요오도메탄(0.696mmol, 0.044ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Biotage KP-Sil 25g, 헥산/EtOAc, 0-20%)로 정제하여 4-플루오로-4'-(메톡시(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐(0.406mmol, 0.137g)을 88% 수율로 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 59: 4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아닐린
Figure pct00336
일반 절차 F에 따라, 4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아닐린을 4-플루오로-4'-(플루오로(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐(0.92mmol, 0.300g)로부터 정제하여 60% 수율(1.30mmol, 0.154g)로 수득하였다.
Figure pct00337
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 4-플루오로-4'-(플루오로(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐
Figure pct00338
불활성 대기하에 -78℃에서 무수 DCM(7.73mL) 중 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올(1.54mmol, 0.500g; 실시예 57, 단계 2)의 용액에 디에틸아미노-황-트리플루오라이드(1.85mmol, 0.245ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온이 되게 하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응물을 급냉시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 4-플루오로-4'-(플루오로(4-니트로페닐)메틸)-1,1'-비페닐(1.38mmol, 0.450g)을 황색 고체로서 89% 수율로 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 60: (4-아미노페닐)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00340
DCM(10mL) 중 3급-부틸 (4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보닐)페닐)카바메이트(0.51mmol, 0.200g)의 용액에 디옥산 중 3ml의 4M HCl을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 Et2O에 현탁시키고, 10분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 잔류물을 Et2O로 세척한 다음 공기 건조시켜 (4-아미노페닐)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄온 하이드로클로라이드를 58% 수율(0.29mmol, 0.098g)로 수득하였다.
Figure pct00341
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 3급-부틸((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메톡시)디메틸실란
Figure pct00342
실온에서 DMF(31ml) 중의 (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메탄올(3.09mmol, 1.00g; 실시예 57, 단계 2)의 용액에 이미다졸(6.09mmol, 0.421g) 및 3급-부틸 디메틸 실릴 클로라이드(4.02mmol, 0.606g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 염수를 첨가하여 반응물을 급냉시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5x)로 세척하고, 분리된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 플래시 크로마토그래피(Biotage KP-Sil 50g, 헥산/EtOAc, 0-20%)로 정제하여 3급-부틸((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메톡시)디메틸실란(1.37mmol, 0.600g)을 44% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00343
단계 2: 4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아닐린
Figure pct00344
일반 절차 F에 따라, 4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아닐린을 3급-부틸((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-니트로페닐)메톡시)디메틸실란(12.57mmol, 5.50g)으로부터 99% 수율(12.50mmol, 5.10%)로 수득하였다.
Figure pct00345
단계 3: 3급-부틸 (4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)페닐)카바메이트
Figure pct00346
실온에서 DCM(75mL) 중 4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아닐린(14.72mmol, 6.00g)의 용액에 DMAP(1.472mmol, 0.18g) 및 트리에틸 아민(29.4mmol, 4.1ml)을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 DCM(20ml) 중의 Boc 무수물(10.83mmol, 5.50g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 그것을 물과 1N HCl로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3급-부틸 (4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)페닐)카바메이트를 87% 수율(12.80mmol, 6.5g)로 수득하였다.
Figure pct00347
단계 4: 3급-부틸 (4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)카바메이트
Figure pct00348
불활성 대기하에 실온에서 THF(110mL) 중 3급-부틸 (4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)페닐)카바메이트(10.83mmol, 5.50g)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(16.25mmol, 8.12ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 그것을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 Et2O(2x)로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Biotage KP-Sil 100g, 헥산/EtOAc, 0-80%)로 정제하여 3급-부틸 (4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)카바메이트(6.40mmol, 2.52g)를 59% 수율로 발포체로서 수득한다.
Figure pct00349
단계 5: 3급-부틸 (4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보닐)페닐)카바메이트
Figure pct00350
DCM(80mL) 중 3급-부틸(4-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)카바메이트(0.762mmol, 0.300g)의 용액에 MnO2(4.57mmol, 0.40g)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 프릿 깔때기를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Biotage KP-Sil 25g, 헥산/EtOAc, 0-40%)로 정제하여 3급-부틸 (4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보닐)페닐)카바메이트(0.588mmol, 0.230g)를 77% 수율로 황색 고체로서 수득한다.
Figure pct00351
화합물의 생물학적 특성
NOTCH 유발 인간 암에 대해 높은 효능을 나타내는 화합물의 식별
화합물의 항암 효능을 결정하기 위해 NOTCH 양성/유발 인간 T 세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주 RPMI 8402를 선택된 화합물로 처리하고, NOTCH 표적 유전자의 하향조절을 측정했다.
재료 및 방법
세포 배양
100만 명의 인간 NOTCH 양성 T-ALL 세포주 RPMI8402를 24시간 동안 1μM 농도의 NOTCH 표적화 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수거하고, 1x PBS로 세척했다. 총 RNA 및 총 단백질 용해물을 하기 기재된 바와 같이 추출하였다.
RNA 추출
총 RNA를 TRIzol® 추출 키트(Invitrogen)를 사용하여 세포에서 추출했다. 간단히 말해서, 1x106 세포를 빙냉 1xPBS로 세척하고, 실온에서 5분 동안 1ml의 TRIzol® 용액에 용해시켜 핵단백질 복합체를 해리시켰다. 그런 다음, 용해된 세포를 200μl의 클로로포름으로 처리하고, 15-30초 동안 격렬하게 진탕시키고 실온에서 2-3분 동안 배양했다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 에펜도르프(Eppendorf) 탁상용 원심분리기를 사용하여 14000rpm에서 원심분리했다. 원심분리 후, 상부 수성상을 새로운 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 총 RNA를 침전시키기 위해, 분리된 수성 상에 500㎕의 이소밀 알콜을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양했다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 RNA 펠렛을 수득하였다. 수득된 RNA 펠렛을 1ml의 빙냉 75% 에탄올로 세척하고, 4℃에서 14000rpm으로 회전시켰다. RNA 펠렛을 과량의 에탄올로 건조시키고, 40㎕ DPEC 물에 재현탁시켰다.
cDNA 합성
세포에서 추출된 총 RNA를 사용하여 역전사 반응에 의해 cDNA를 합성하였다. 역전사는 다음 두 가지 프로토콜 중 하나에 따라 수행되었다.
첫 번째 프로토콜에서, SuperScript™ RT(Invitrogen)를 역전사 반응에 사용했다. RNA 농도를 NanoDrop®ND-1000 분광광도계(Witec AG)를 사용하여 측정하고, 500ng의 총 RNA를 dNTP와 100ng의 무작위 프라이머의 10mM 혼합물과 혼합했다. 반응 혼합물을 65℃에서 5분 동안 배양하고, 얼음 위에서 1분 동안 신속하게 배양했다. 얼음에서 배양 후, 5x 첫 번째 가닥 완충제 및 0.1M DTT를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2분 동안 배양했다. 역전사 반응을 시작하기 위해, 200U의 SuperScrip™ II RT를 반응 혼합물에 첨가하고, 42℃에서 50분 동안 배양했다. 반응 혼합물을 75℃에서 15분 동안 배양하여 반응을 중단시켰다.
두 번째 프로토콜에서, PrimeScript RT Master Mix(Takara)를 사용하여 역전사를 수행했다. RNA 농도는 NanoDrop®ND-1000 분광광도계(Witec AG)를 사용하여 측정하고, 1μg의 총 RNA를 20μL의 총 반응 용적으로 4μL 5X PrimeScript RT Master Mix와 혼합했다. 반응 혼합물을 37℃에서 15분 동안 배양한 후 85℃에서 5초 동안 열 불활성화시켰다.
정량 실시간 PCR 분석
QRT-PCR은 7900 HT 신속 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 또는 QuantStudio 3 시스템(ThermoFisher)을 사용하여 수행되었다. 간단히 말해서, 12.5ng의 주형 cDNA를 96웰 또는 384웰 플레이트 포맷에서 10μL의 최종 용적으로 각각 0.5μM의 프라이머 농도 및 1X SYBR 녹색 염료와 함께 사용하였다. 용융 곡선 및 ct 값은 SDS 소프트웨어(Applied Biosystems) 또는 QuantStudio 디자인 및 분석 소프트웨어(ThermoFisher)로 분석하였다.
웨스턴 블롯 분석
세포를 4℃에서 30분 동안 RIPA 완충제(50mM Tris.Cl, pH 7.5, 150mM NaCl, 1% nonidet P-40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트 및 0.1% SDS)에 용해시켰다. 용해된 세포를 원심분리하여 4℃에서 14000rpm에서 파편을 제거했다. 상청액을 새로운 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 단백질 농도는 분광광도계(Ultrospec 3000 pro)를 사용하여 브래드포드(Bradford) 검정에 의해 결정되었다.
초기에 웨스턴 블롯팅을 위해, 99℃에서 5분 동안 가열하여 40μg의 단백질을 1x SDS 겔 로딩 완충제(100mM Tris.Cl, pH 6.8, 200mM DTT, 4% SDS, 0.2% 브로모페놀, 20% 글리세롤)에서 변성시켰다. 변성된 단백질 샘플은 아크릴아미드 겔에 로딩될 때까지 얼음에 보관하였다. 샘플을 Tris-글리신 전기영동 완충제(25mM Tris, 250mM 글리신, 0.1% SDS) 중 8% 또는 10% 아크릴아미드 겔에서 작동시켰다. 아크릴아미드 겔에서 분리 후, 단백질 샘플을 전달 완충제(39mM 글리신, 48mM 트리스 염기, 0.037% SDS 및 20% 메탄올)를 사용하여 PVDF 막(PEQ lab, 카탈로그 번호 39-3010)으로 옮겼다.
면역블롯팅을 위해, 막을 5% 우유로 차단하고, 4℃에서 1차 항체와 함께 밤새 배양했다. 막을 1x TBST(1x TBS + 0.5% tween 20)로 5분 동안(3회) 세척하고, HRP-접합 이차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 배양했다. 신호는 Super Signal West 화학발광 기질(Thermo Scientific, 카탈로그 번호 34077)로 검출되었다.
나중에 Jess(ProteinSimple, biotechne)를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행했다. 0.8㎍ 단백질을 함유하는 샘플을 95℃에서 5분 동안 가열함으로써 DTT를 함유하는 로딩 완충제에서 변성시켰다. 샘플을 12-230kDa 겔 매트릭스에서 작동시켰고, 1차 및 2차 항체에 대한 배양 시간은 각각 1시간 및 30분이었다. Compass for SW(ProteinSimple, biotechne) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석했다.
Alamarblue/PrestoBlue 증식 검정
Alamarblue® 및 PrestoBlue 증식 검정을 수행하여 Notch 억제제 처리된 세포의 성장 동역학을 결정했다. Alamar blue® 및 PrestoBlue는 세포 투과성 기질 레자주린으로 구성된다. 대사 활성 및 증식성 세포에서, 레자주린은 살아있는 세포의 고유 환원력으로 인해 레조루핀으로 전환되고 적색 형광을 생성한다. 따라서, 레조루핀의 생산은 세포 집단의 생존력의 지표제 역할을 한다.
증식 검정은 96웰 플레이트에 5000개 세포/웰을 시딩하여 수행했다. 세포는 0.01-10μM의 농도 범위를 사용하여 72시간 동안 DMSO 또는 화합물로 처리하였다. 각 농도를 4회 반복 테스트했다. 성장 동역학을 결정하기 위해, 10μl의 Alamar blue® 또는 PrestoBlue(Invitrogen)를 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 배양했다. Tecan F500(Tecan) 다중판 판독기 또는 Varioskan LUX(ThermoFisher) 다중판 판독기를 사용하여 판독을 수행했다.
실시예 27: NOTCH 유발 인간 암에 대해 높은 효능을 나타내는 화합물
6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민(WO2013/093885에 기재됨)과 비교된 화합물의 항암 효능을 결정하기 위해, NOTCH 양성/유발 인간 T 세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주 RPMI 8402를 선택된 화합물로 처리하였다. 도 1 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-3-플루오로-N-메틸아닐린, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민), 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민, N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민 및 6-((2-(2-(4-아미노페녹시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민은 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민보다 1.05배-9배 더 높은 항증식 효능을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00352
Figure pct00353
표 1: NOTCH 양성 인간 백혈병 세포에 대한 화합물의 항증식 효과. 세포를 72시간 동안 화합물(농도 범위 0.01-10μM)로 처리했다. 항증식 효과는 Alamar 블루 검정을 사용하여 측정되었다(상세함은 재료 및 방법 참조). IC50 값은 그래프 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
실시예 28: NOTCH 표적 유전자의 mRNA 전사체의 하향조절
화합물의 항-NOTCH 활성 및 효능(6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민과 비교됨)을 추가로 결정하기 위해, NOTCH 양성 인간 백혈병 세포주를 1μM 농도에서 24시간 동안 화합물로 처리했다. NOTCH 신호 전달에 대한 영향은 정량적 PCR에 의해 NOTCH 표적 유전자의 mRNA 전사체 수준을 정량화함으로써 조사되었다. 새로 합성된 화합물의 효능 증가는 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민 활성에 비해 개선 백분율로서 계산되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물은 HES1, cMYC 및 DTX1과 같은 NOTCH 표적 유전자를 하향조절하는 데 향상된 효능을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
표 2: 인간 백혈병 세포 RPMI8402를 37℃에서 24시간 동안 1mM 농도에서 화합물로 처리하였다. 총 RNA를 추출하고, cDNA를 합성하고, 정량적 PCR(qPCR)을 사용하여 각 유전자의 RNA 발현을 정량화하였다. NOTCH 표적 유전자를 하향조절하는 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민의 활성을 100%로 설정하고, 다양한 화합물의 활성의 상응하는 증가는 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민 활성을 기준점으로 사용하여 계산했다. ND: 결정되지 않음.
실시예 29: 단백질 수준에서 NOTCH 표적 유전자의 하향조절
화합물의 항-NOTCH 활성 및 효능을 추가로 확인하기 위해, NOTCH 양성 백혈병 세포주를 1μM 농도에서 24시간 동안 선택된 화합물로 처리하였다. 총 단백질 용해물은 N1-ICD(절단된 및 활성 NOTCH1 세포내 도메인), cMYC 및 액틴 특이적 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 의해 분석되었다. 도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민(WO2013/093885에 기재됨)과 비교하여, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-N-메틸피리딘-3-아민, 6-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 N-메틸-6-((6-페닐피리딘-3)-일)옥시)피리딘-3-아민은 cMYC 및 N1-ICD(둘 다 인간 백혈병 세포에서 NOTCH 신호 전달의 직접 표적 유전자)의 더 강한 하향조절을 나타낸다.
실시예 30: NOTCH 유발 인간 암에 대해 높은 효능을 나타내는 화합물
6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민(WO2013/093885에 기재됨)과 비교하여 화합물의 항암 효능을 결정하기 위해, NOTCH 양성/유발 인간 T 세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주 RPMI 8402를 선택된 화합물로 처리하였다. 도 1 및 표 3에 나타낸 화합물은 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민보다 1.5배 내지 24배 더 높은 항증식 효능을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00357
Figure pct00358
표 3: NOTCH 양성 인간 백혈병 세포에 대한 화합물의 항증식 효과. 세포를 화합물(농도 범위 0.03-100μM)로 72시간 동안 처리했다. 항증식 효과는 PrestoBlue 검정을 사용하여 측정되었다(상세함은 재료 및 방법 참조). IC50 값은 그래프 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
실시예 31: 단백질 수준에서 NOTCH 표적 유전자의 하향조절
화합물의 항-NOTCH 활성 및 효능을 추가로 확인하기 위해, NOTCH 양성 백혈병 세포주를 1μM 농도에서 24시간 동안 선택된 화합물로 처리하였다. 총 단백질 용해물은 N1-ICD(절단된 및 활성 NOTCH1 세포내 도메인), cMYC 및 GAPDH 특이적 항체를 사용하여 Jess 웨스턴 블롯 분석에 의해 분석되었다. 표 4에 제시된 화합물은 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민(WO2013/093885에 기재됨)과 비교할 때 cMYC 및 N1-ICD(둘 모두 인간 백혈병 세포에서 NOTCH 신호 전달의 직접적인 표적 유전자)의 더 강력한 하향조절을 입증한다.
[표 4]
Figure pct00359
Figure pct00360
표 4: 인간 백혈병 세포 RPMI8402를 37℃에서 24시간 동안 1μM 농도에서 화합물로 처리했다. 총 단백질 용해물은 Jess 웨스턴 블롯으로 분석되었다.
실시예 32: NOTCH 표적 유전자의 mRNA 전사체의 하향조절
화합물의 항-NOTCH 활성 및 효능(6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민과 비교됨)을 추가로 결정하기 위해, NOTCH 양성 인간 백혈병 세포주를 1μM 농도에서 화합물로 24시간 동안 처리했다. NOTCH 신호 전달에 대한 영향은 정량적 PCR에 의해 NOTCH 표적 유전자의 mRNA 전사체 수준을 정량화함으로써 조사되었다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 6-(4-3급-부틸페녹시)피리딘-3-아민과 비교하여, 나열된 화합물은 cMYC, DTX1 및 HES1과 같은 NOTCH 표적 유전자를 하향조절하는 데 향상된 효능을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
표 5: 인간 백혈병 세포 RPMI8402를 37℃에서 24시간 동안 1mM 농도에서 화합물로 처리하였다. 총 RNA를 추출하고, cDNA를 합성하고, 정량적 PCR(qPCR)을 사용하여 각 유전자의 RNA 발현을 정량화하였다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 입체이성체:
    화학식 I
    Figure pct00364

    상기 식에서,
    X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    단, 화학식 I의 화합물은 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민은 아니다.
  2. 암의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체:
    화학식 I
    Figure pct00365

    상기 식에서,
    X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
  3. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00366

    상기 식에서,
    X는 CH2, CF2, CHF, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH, N(C1-C3 알킬), S, SO 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z는 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6-S-알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R7은 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R8은 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    R9는 Y2가 N일 때 부재이거나, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    여기서, R12는 H, NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 및 C3-C12 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R8이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, C1-C6 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H이고;
    R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H이고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H이고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
    R12가 NH2인,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, C1-C6 알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H이고;
    R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R8이 H이고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
    R12가 NH2인,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H이고;
    R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H이고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H이고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
    R12가 NH2인,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1이 N이고, R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C이고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되고;
    R3이 H이고;
    R4가 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R8이 H이고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H이고;
    R12가 NH2인,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, NH 및 O로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, C1-C6 알킬, CN으로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    X가 CH2, NH 및 O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고;
    Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    Z가 NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1이 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, 할로겐, C1-C6 알킬, CN으로 임의로 치환되고;
    R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2, CO, CHOH, CHO(C1-C3) 알킬, 및 O로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2 또는 O인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제6항, 제9항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 아릴(여기서, 아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN으로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다); 및 C0-C3 알킬OC0-C3 알킬 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 NH2, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 바람직하게는 NH2로 임의로 치환된다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 임의로 치환된 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹의 임의의 치환은 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 파라 위치에 있는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제11항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로겐, CN, C(O)R12, C1-C6 알킬 C(O)R12로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제11항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고/이거나 R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬 헤테로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 Y1이 N일 때 부재이거나, Y1이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;
    R8이 Y3이 N일 때 부재이거나, Y3이 C일 때 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;
    R9가 Y2가 N일 때 부재이거나, Y2가 C일 때 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고/되거나;
    R10이 H이고; R11이 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내제 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 NH2, NHC1-C6 알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 N이고 R7이 부재인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 N이고 R7이 부재이고, Y2가 N 및 C로부터 선택되고, Y3이 C인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹인, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 단 상기 헤테로아릴은 비치환된 티아졸, 옥사졸, 이미다졸 및 피롤이 아닌, 화학식 I의 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)페닐아민, 4-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시)페닐아민이 아닌 단서 조항을 갖는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 4-(4-(티아졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아닐린, 4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)아닐린 및 4-(4-(1H-피롤-1-일)페녹시)아닐린이 아닌 단서 조항을 갖는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제2항 내제 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린이 아닌 단서 조항을 갖는, 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제2항 내제 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-피리딘-3-아민, 4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-아닐린, 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)-4-메틸피리딘-3-아민이 아닌 단서 조항을 갖는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371
  34. 제2항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376
  35. 제1항에 있어서; 제2항에 있어서; 또는 제3항에 있어서,
    다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물; 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00377

    Figure pct00378
  36. 제2항 내지 제27항 및 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 Notch 의존성 암인, 화학식 I의 화합물.
KR1020217036445A 2019-04-10 2020-04-09 Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도 KR20220021462A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19168508 2019-04-10
EP19168508.0 2019-04-10
PCT/EP2020/060153 WO2020208139A1 (en) 2019-04-10 2020-04-09 Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220021462A true KR20220021462A (ko) 2022-02-22

Family

ID=66105107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217036445A KR20220021462A (ko) 2019-04-10 2020-04-09 Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20220169642A1 (ko)
EP (1) EP3953335A1 (ko)
JP (1) JP2022529324A (ko)
KR (1) KR20220021462A (ko)
CN (1) CN113966324B (ko)
AU (1) AU2020271268A1 (ko)
BR (1) BR112021020226A2 (ko)
CA (1) CA3134791A1 (ko)
EA (1) EA202192394A1 (ko)
IL (1) IL287043A (ko)
MA (1) MA55596A (ko)
MX (1) MX2021012359A (ko)
SG (1) SG11202110545TA (ko)
TW (1) TW202104166A (ko)
WO (1) WO2020208139A1 (ko)
ZA (1) ZA202108579B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240041884A1 (en) 2020-12-07 2024-02-08 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical Combinations for Treating Cancer
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
WO2022253794A2 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Cellestia Biotech Ag Method for treating an autoimmune and inflammatory disease
EP4429661A1 (en) 2021-11-08 2024-09-18 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4223292A1 (en) 2022-02-07 2023-08-09 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430252D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US5935924A (en) 1994-04-15 1999-08-10 Genentech, Inc. Treatment of congestive heart failure
WO1997012863A1 (en) 1995-09-29 1997-04-10 Shionogi & Co., Ltd. α-SUBSTITUTED BENZYL HETEROCYCLIC DERIVATIVES, INTERMEDIATES FOR PRODUCING THE SAME, AND PESTICIDES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
HUP0001507A3 (en) * 1997-03-19 2002-01-28 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1880736A1 (en) 1999-04-23 2008-01-23 Alza Corporation Releasable linkage and composition containing same
AUPR755501A0 (en) 2001-09-07 2001-09-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound
US7271261B2 (en) * 2001-10-19 2007-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines
US20050214250A1 (en) 2003-11-06 2005-09-29 Harris J M Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers
KR20070058455A (ko) * 2004-08-13 2007-06-08 프래시스 파마슈티컬즈 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 활성을 조절하기위한 방법 및 조성물
JP2010524892A (ja) * 2007-04-19 2010-07-22 ノバルティス アーゲー 代謝型グルタミン酸受容体−５の修飾因子としてのニコチン酸誘導体
JPWO2013035827A1 (ja) 2011-09-09 2015-03-23 塩野義製薬株式会社 新規オレフィン誘導体
EP2606884A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers

Also Published As

Publication number Publication date
CN113966324B (zh) 2024-09-03
IL287043A (en) 2021-12-01
ZA202108579B (en) 2024-03-27
SG11202110545TA (en) 2021-10-28
CN113966324A (zh) 2022-01-21
JP2022529324A (ja) 2022-06-21
US20220169642A1 (en) 2022-06-02
CA3134791A1 (en) 2020-10-15
MA55596A (fr) 2022-02-16
EP3953335A1 (en) 2022-02-16
MX2021012359A (es) 2022-01-19
WO2020208139A1 (en) 2020-10-15
EA202192394A1 (ru) 2022-01-24
AU2020271268A1 (en) 2021-10-28
TW202104166A (zh) 2021-02-01
BR112021020226A2 (pt) 2021-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11085918B2 (en) Method for identifying modulators of notch signaling
KR20220021462A (ko) Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도
TW202043210A (zh) 一種噠嗪類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
CN115362003A (zh) 二酰基甘油激酶调节化合物
CN115916783A (zh) 化合物、药物组合物和制备化合物的方法及其使用的方法
CN111093645A (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂
CN112521387A (zh) Nlrp3调节剂
JP2024514844A (ja) Ｍｙｔ１阻害剤を含む併用治療
US11767297B2 (en) Compounds for inhibiting TNIK and medical uses thereof
CN115698004A (zh) 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
US9724331B2 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
US20220348583A1 (en) Perk inhibiting imidazolopyrazine compounds
AU2015225828B2 (en) Mcl-1 modulating compounds for cancer treatment
WO2023280254A1 (zh) 一种tead抑制剂
WO2020114519A1 (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
Yuan et al. Pioneering 4, 11-Dioxo-4, 11-dihydro-1 H-anthra [2, 3-d] imidazol-3-ium Compounds as Promising Survivin Inhibitors by Targeting ILF3/NF110 for Cancer Therapy
JP2021527064A (ja) Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
US20230056497A1 (en) CD206 Modulators Their Use and Methods for Preparation
KR20150082301A (ko) 2-피리돈 화합물
KR20220011624A (ko) 종양바이러스 유도 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
RU2822386C2 (ru) Макроциклические ингибиторы mcl-1
US20230210841A1 (en) Compounds for inhibiting ly6k and methods of using same
US11542250B2 (en) Inhibitors for the B-catenin/B-cell lymphoma 9 (BCL9) protein-protein interaction
US20210078986A1 (en) Inhibitors for the b-catenin/b-cell lymphoma 9 (bcl9) protein-protein interaction
TW200924754A (en) Pyrazinones as cellular proliferation inhibitors