KR20150079678A - IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물 - Google Patents

IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00041

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물 {ALKYL AMIDE-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL IN THE MODULATION OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα}
본 발명은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본원은 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 포유동물에서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
공통의 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 시토카인 인터류킨 (IL)-12 및 IL-23은 활성화된 항원-제시 세포에 의해 생산되고, 이는 자가면역에서 주요 역할을 하는 2종의 이펙터 T 세포 계열인 Th1 및 Th17 세포의 분화 및 증식에 있어서 중요하다. IL-23은 특유한 p19 서브유닛과 함께 p40 서브유닛으로 구성된다. IL-23R 및 IL-12Rβ1로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용하는 IL-23은 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-17A, IL-17F, IL-6 및 TNF-α를 생산하는 Th17 세포의 생존 및 확장에 필수적이다 (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 루푸스를 비롯한 수많은 자가면역 질환의 병리생물학을 매개하는데 중요하다. IL-12는 IL-23과 공통인 p40 서브유닛에 더하여 p35 서브유닛을 함유하고, IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용한다. IL-12는 Th1 세포 발생, 및 MHC 발현, B 세포의 IgG 하위부류로의 부류 전환, 및 대식세포의 활성화를 자극함으로써 면역에서 중요한 역할을 하는 시토카인인 IFNγ의 분비에 필수적이다 (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
자가면역에서 p40-함유 시토카인의 중요성은 p40, p19, 또는 IL-23R이 결핍된 마우스가 특히, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 및 건선 모델에서 질환으로부터 보호된다는 발견에 의해 입증된다 (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
인간 질환에서, 건선성 병변에서 p40 및 p19의 높은 발현이 측정되었고, Th17 세포는 MS 환자로부터의 뇌 및 활성 크론병 환자의 소화관 점막 내의 활성 병변에서 확인되었다 (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). 활성 SLE 환자에서 p19, p40, 및 p35의 mRNA 수준은 불활성 SLE 환자에서의 그것과 비교하여 유의하게 더 높고 (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), 루푸스 환자로부터의 T 세포는 우세한 Th1 표현형을 갖는 것 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))으로 또한 밝혀졌다.
또한, 게놈-전반 연관성 연구는 IL-23 및 IL-12 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관된 수많은 유전자좌를 확인하였다. 이들 유전자는 IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, 및 STAT4를 포함한다 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
실제로, IL-12 및 IL-23 둘 다를 억제하는 항-p40 치료, 뿐만 아니라 IL-23-특이적 항-p19 요법은 건선, 크론병 및 건성성 관절염을 비롯한 질환에서 자가면역의 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다 (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). 따라서, IL-12 및 IL-23의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
IFNα 구성원 뿐만 아니라 IFNβ, IFNε, IFNκ 및 IFNω를 포함하는 제I형 군의 인터페론 (IFN)은 이종이량체 IFNα/β 수용체 (IFNAR)를 통해 작용한다. 제I형 IFN은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 활성화 뿐만 아니라 자가항원의 발현 및 방출을 증진시키는 것을 포함하는 선천성 및 적응성 면역계 둘 다에서 다중 효과를 갖는다 (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
잠재적으로 치명적인 자가면역 질환인 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 갖는 환자에서, 증가된 인터페론 (IFN)α (제I형 인터페론)의 혈청 수준 또는 말초 혈액 단핵 세포 및 이환된 기관에서의 증가된 제I형 IFN-조절된 유전자 (소위 IFNα 서명)의 발현은 대부분의 환자에서 입증되었고 (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), 여러 연구는 혈청 IFNα 수준이 질환 활성 및 중증도 둘 다와 관련이 있음을 밝혀내었다 (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). 루푸스의 병리생물학에서 IFNα의 직접적인 역할은 악성 또는 바이러스성 질환을 가진 환자에의 IFNα의 투여가 루푸스-유사 증후군을 유발할 수 있다는 관찰에 의해 입증되었다. 또한, 루푸스-경향 마우스에서의 IFNAR의 결실은 자가면역, 질환 중증도 및 사망률로부터 높은 보호를 제공하고 (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), 게놈-전반 연관성 연구는 IRF5, IKBKE, TYK2, 및 STAT4를 비롯한 제I형 인터페론 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 루푸스 연관 유전자좌를 확인하였다 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). 루푸스에 더하여, 제I형 인터페론-매개 경로의 비정상적 활성화가 쇼그렌 증후군 및 스클레로더마와 같은 다른 자가면역 질환의 병리생물학에서 중요하다는 증거가 존재한다 (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). 따라서, 제I형 인터페론 반응의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비수용체 티로신 키나제인 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 조절하는데 중요한 것으로 밝혀졌다. Tyk2는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사를 야기하는 본질적인 신호인 전사 인자 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도된 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 대해 내성이고, 이는 자가면역 및 관련 장애에 있어서 Tyk2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 아마도 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). 게놈-전반 연관성 연구는 Tyk2의 다른 변이체가 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 장애와 연관이 있음을 밝혀내었고, 이는 자가면역에 있어서의 Tyk2의 중요성을 추가로 입증한다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
시토카인 및/또는 인터페론의 조절을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 상태를 고려하면, 시토카인 및/또는 인터페론, 예컨대 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 그를 필요로 하는 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다.
본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는, Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
바람직한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환 또는 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 목적상, 염증성 및 자가면역 질환 또는 장애는 염증 또는 자가면역 요인을 갖는 임의의 질환을 포함한다.
대안적인 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 대사성 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 이어짐에 따라 확장된 형태로 기재될 것이다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 0-7개의 R1a에 의해 임의로 치환된 C1- 3알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, CF3 또는 CN이고;
R2는 C1- 6알킬 또는 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R2a로 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3은 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 및 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 융합된 고리는 Ra1에 의해 추가로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, CF3, 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH)r-페닐, 또는 0-3개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Ra 및 Ra1은 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이거나; 또는
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로, CN, NH2, OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6알킬), 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로아릴이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, R2가 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬 또는 페닐이며, 각각이 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 0-7개의 R1a에 의해 치환된 C1- 3알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R2는 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬 또는 페닐이며, 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, 0-3개의 Ra로 치환된 C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3은 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 또는 0-3개의 Ra1에 의해 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 각 경우에 독립적으로 수소, =O, F, -(CH2)rORb, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (F) 또는 -OH이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1- 6알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2가 메틸, 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 페닐이며, 각각의 기가 0-3개의 R2a (특히 여기서 R2a는 수소, 할로 또는 페닐임)로 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R2가
Figure pct00003
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3이 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸라닐 또는 피라닐이며, 각각이 0-4개의 R3a로 치환된 것인 (바람직하게는, R3은 0-3개의 R3a로 치환된 페닐임) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서,
R3a가 각 경우에 독립적으로 수소, Ph, CN, NH2, OCF3, ORb, 할로, 시클로알킬, C(O)NR11R11, S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 할로알킬 (CF3), CN, 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 및 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
1개의 R3a 및 제2의 R3a가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5-7원 헤테로사이클 또는 페닐을 형성하고;
R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 시클로프로필, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4알킬이고;
Ra가 각 경우에 독립적으로 할로 (F) 또는 ORb이고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd가 각 경우에 독립적으로 할로 (F) 또는 OH이고;
Rc가 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rf가 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (F), 또는 OH이고;
p가 2인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서,
R3이
Figure pct00004
이고;
R3aa가 S(O)pRc, ORb, 클로로, F, CN, NH2, C(O)NR11R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R3ab, R3ac, 또는 R3ad가 독립적으로 수소, Cl, F, Br, CN, ORb, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클이고;
Ra가 ORb 또는 할로이고;
Rb가 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로이고;
R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 시클로프로필, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬이고;
Rb가 수소, 또는 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rc가 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd가 독립적으로 각 경우에 F 또는 OH이고;
Rf가 할로 (바람직하게는 F)이고;
p가 0-2인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
추가의 대안적 실시양태에서, R3aa가 ORb인 (보다 바람직하게는 R3aa는 OH, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2F, 또는 OEt임) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
추가 실시양태에서, R3aa가 S(O)pRc 또는 C(O)NR11R11인 (보다 바람직하게는 R3aa는 SO2CH3 또는 C(O)NH2임) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R3이
Figure pct00005
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1이 CH3, C2H5, CD3, 또는 CD2CD3 (바람직하게는 CH3 또는 CD3)인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조절과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염 (급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염 (급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-연관 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 다발근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안질환 및 만성 탈수초성 다발신경병증인, 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증인, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법 (또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상태는 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다중 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 것인, 상태를 치료하는 방법 (또는 이들 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 상기 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조절되는 질환인, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물, 또는 예시된 화합물 또는 본원의 다른 실시양태의 조합물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 기재된 검정 중 적어도 하나에서 IC50 < 1000 nM을 갖는다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 요소는 그의 고유의 독립적인 바람직한 실시양태인 것으로 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
발명의 상세한 설명
다음은 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 처음의 정의는 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물 내에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물의 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생된 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고, R3은 각 경우에 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합하는지 표시없이 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 화합물에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 모든 표시되고 청구된 질소 원자는 표시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
관련 기술분야에서 사용되는 관례에 따라,
Figure pct00006
는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에서 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기의 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기) 0, 1, 2개 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 통상의 기술자는 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고/거나 합성적으로 실현불가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 하나의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 그의 수소 중 1개 이상이 또 다른 화학적 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
통상의 기술자는 표시 "CO2"가 본원에서 사용되는 경우에,
Figure pct00007
기를 지칭하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유하게 될 치환기들 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인, 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인, 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1- 6알킬, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 비롯한 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 이루어질 것임을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 내로 지정된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 열거된 경우에, 이러한 치환기의 코어 구조에 대한 부착 지점은 알킬 부분 내인 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 후속해서 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 언급되는 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들은 각각 치환될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리계:
Figure pct00008
등을 포함하며, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure pct00009
을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 비, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
따라서, 아릴 기의 예는
Figure pct00010
등을 포함하며, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환 및 비치환된 3 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 모두 포함하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기에 더하여, 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure pct00011
을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 모두 포함하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 원자가가 허용되는 경우에, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에, 이는 임의로 =O (옥소)로 추가로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기는
Figure pct00012
등을 포함하며, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 염을 형성할 수 있고, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 유리 형태 및 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산을 둘 다 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범위 내로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 것 또는 수성 매질 중에서 예컨대 등량의 산 또는 염기의 양과 반응시킨 후 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것), 술포네이트 (예컨대, 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과 같은 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타에 의해 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통한 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 이는 매우 특히, 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성 후 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I 화합물 그 자체를 생성함으로서 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1- 6알카노일옥시-C1- 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 기타 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 전위되어, 분자의 원자 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스- 및 시스-이성질체를 가질 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 이해해야 한다. 용매화의 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 유전자 전사를 비롯하여 IL-23-자극되고 IFNα-자극된 세포 기능을 조절한다. 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있는 다른 유형의 세포 기능은 IL-12-자극된 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 IL-23 또는 IFNα의 기능의 조절과 연관된 상태를 치료하는데, 및 특히 Tyk2에 작용하여 신호 전달을 매개하는 것에 의한 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα의 기능의 선택적 억제에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 병원성 메카니즘이 이들 시토카인에 의해 매개되는 IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포괄하며, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것을 포함한다.
IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조절제로서 그의 활성을 고려할 때, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염을 비롯한 자가-염증성 질환; 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색을 비롯한 대사성 질환; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 재흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다중 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 질환을 각각 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적인 상태 또는 질환은 제한 없이, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 스클레로더마, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염성 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관신생 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염을 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진을 비롯한 바이러스성 질환; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 심상성 천포창으로부터 선택된 경우의 치료 방법이다. 대안적으로, 바람직한 치료 방법은 상태가 허혈 재관류 손상, 예컨대 졸중에 기인한 뇌 허혈 재관류 손상, 및 심근경색에 기인한 심장 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 경우의 치료 방법이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 경우의 치료 방법이다.
용어 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 상태" 또는 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 따라서 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여된 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 양 또는 다르게는 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 상기 기재된 바와 같은 IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-매개 질환을 비롯한 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라, 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이는 제한 없이, 제제화되는 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여되는 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유를 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 관여되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처, 예컨대 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되고, 그 전문은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달할 약물의 양에 의존할 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되지만, 국소 투여가 피부-관련 질환에 일반적으로 바람직하고, 전신 치료가 암성 또는 전암성 상태에 바람직하다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 비롯한 액체 제제의 형태로; 국소적으로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해; 비강내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로, 예컨대 좌제 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물에 의해 달성되거나, 또는 특히 연장 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치에 의해 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서 메틸셀룰로스, 및 관련 기술분야에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 것과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 성형, 압축 또는 동결-건조된 정제로 설하 및/또는 협측 투여에 의해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 신속-용해 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제 내에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제작 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 상온에서는 고체이지만 직장강에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유 동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개개의 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정한 상태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이 용어는 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα-매개 기능의 조절에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
생물학적 검정
프로브 변위 검정
프로브 변위 검정을 다음과 같이 수행하였다: 385 웰 플레이트에서, 시험 화합물을 인간 Tyk2의 아미노산 575-869 (서열은 하기 제시됨)에 상응하는 재조합적으로 발현된 His-태깅된 단백질 2.5 nM, 40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드) (제조법은 하기 기재됨) 및 80 μg/mL 구리 His-태그 섬광 근접 검정 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 #RPNQ0095)와 함께 100 μg/mL 소 혈청 알부민 및 5% DMSO를 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.5 중에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 Tyk2에 결합된 방사성표지된 프로브 (제조법은 하기 기재됨)의 양을 섬광 계수에 의해 측량하고, 시험 화합물에 의한 억제를 억제제 무함유 (0% 억제) 또는 Tyk2 부존재 (100% 억제) 웰과 비교하여 계산하였다. IC50 값은 방사성표지된 프로브 결합을 50%만큼 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도로 정의된다.
재조합 His-태깅된 Tyk2의 단백질 서열 (575-869):
Figure pct00013
방사성표지된 프로브, (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드의 제조는 하기 기재된 바와 같이 수행하였다.
2-([3H]메틸술포닐)벤조산: 2-메르캅토벤조산 (2.3 mg, 0.015 mmol) 및 탄산세슘 (2 mg, 0.006 mmol)을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 포트식 유리 진공 라인에 부착하고, 무수 DMF (0.5 mL)를 자기 교반하면서 도입하였다. 삼중수소화 메틸 아이오다이드 (200 mCi, 퍼킨-엘머 로트 3643419)의 앰플을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 과정 중 방사측정 검출과 함께 HPLC 분석은 인증 표준물과의 비교에 의해 목적 생성물로의 80% 전환을 나타내었다. 정제 없이, 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 사전-용해시킨 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)와 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응물을 7시간 동안 교반하고, 추가의 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 24시간 동안 교반하였고, HPLC 분석은 목적 술포네이트 생성물로의 35-40% 전환을 나타내었다. 조 생성물을 반-정제용 HPLC (루나(Luna) 5μm C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1% TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8분 0% B 1ml/분; 8-10분 0% B 1-3ml/분; 10-55분 0% B 3ml/분; 55-65분 0-10% B 3ml/분; 65-75분 10-50% B 3ml/분; 75-80분 50-100% B 3ml/분)에 의해 정제하여 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 생성물을 81 mCi (40% 방사화학적 수율) 수득하였고, 이는 인증 표준물과의 HPLC 공-용리에 의해 확인되었다. 방사화학적 순도를 HPLC에 의해 99%인 것으로 측정하였다 (루나 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1% TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 270nm; 0-10분 20% B; 10-15분 20-100% B; 15-25분 100% B). 생성물을 무수 아세토니트릴 중에 용해시켜 5.8 mCi/mL의 최종 용액 활성을 수득하였다.
(R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드: 아세토니트릴 중 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 (23.2 mCi)의 용액을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 이를 진공 라인에 부착하고 조심스럽게 증발 건조시켰다. 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)페닐)-N,8-디메틸-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-아민 (WO 2004/106293 및 [Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조) (1.1 mg, 0.0033 mmol) 및 PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 (루나 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1% TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 335nm; 0-20분 50% B; 20-25분 50-100% B; 25-30분 100% B)은 비-방사성표지된 (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-(메틸술포닐)벤즈아미드의 샘플에 대한 체류 시간 비교에 의해 목적 생성물로의 대략 20% 전환을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 반-정제용 HPLC (루나 5μ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=50/50(0.1% TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40분 0% B 3ml/분; 40-45분 0-100% B 3ml/분)에 의해 정제하였다. 정제 상용법을 두번째로 수행하여 총 1.7 mCi (7% 방사화학적 수율)의 목적 생성물을 99.9% 방사화학적 순도로 수득하였다. 삼중수소화된 생성물의 질량 스펙트럼 분석 (m/z M+H 527.33)을 사용하여 80.6 Ci/mmol에서 비활성을 확립하였다.
Kit225 T 세포 검정
안정적으로 통합된 STAT-의존적 루시페라제 리포터를 갖는 Kit225 T 세포를 10% 열-불활성화된 FBS (깁코(Gibco)) 및 100 U/mL 펜스트렙(PenStrep) (깁코)을 함유하는 RPMI (깁코)에 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 20 ng/mL 인간 재조합 IL-23 또는 200 U/mL 인간 재조합 IFNα (PBL 인터페론소스(PBL InterferonSource))로 5-6시간 동안 자극하였다. 루시페라제 발현은 스테디-글로(STEADY-GLO)® 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega))을 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. 억제 데이터는 0% 억제에 대한 무 억제제 대조군 웰 및 100% 억제에 대한 비-자극된 대조군 웰과 비교하여 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 비-선형 회귀 분석에 의해 유도되는 바와 같은 세포 반응의 50% 억제에 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다.
Figure pct00014
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식을 하기에 기재한다. 이들 반응식은 예시적이며, 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계를 대안적 순서로 수행할 수 있다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 하기 제시되는 제조예 및 실시예 섹션에 제공된다.
<반응식 1> 카르복실산 II의 아민 III과의 커플링
Figure pct00015
반응식 1은 중간체 카르복실산 II 및 아민 III으로부터의 본 발명의 표제 화합물 I의 제조를 예시한다. 이러한 커플링은 카르복스아미드를 제조하기 위해 공지된 많은 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 산 II와 아민 III의 축합은 적절한 극성 비양자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등) 중 염기 (바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하의 N-히드록시 트리아졸 (HOAt 또는 HOBt 등) 및 아민 III의 존재 하에 II를 활성화 시약, 예컨대 수용성 카르보디이미드 (EDC)로 처리하는 것에 의해 영향을 받을 수 있다. 활성화 시약 및 히드록시 트리아졸, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 조합한 시약인 대안적인 조합 시약을 염기의 존재 하에 사용할 수 있다. 적절한 염소화제 (티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)으로 처리하는 것에 의해 카르복실 산 II을 산 클로라이드로 또한 전환시킬 수 있다. 유사하게, II를 플루오린화제 (예컨대 시아누르산 플루오라이드)에 노출시켜 아실 플루오라이드로 전환시킬 수 있다. 아실 할라이드 (클로라이드 또는 플루오라이드)와 아민 III의 축합은 (비양자성 용매 중 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 전형적으로 수행됨) 이어서 아미드 I을 제공할 수 있다.
<반응식 2> 에스테르 IV의 비누화
Figure pct00016
반응식 2는 에스테르 IV의 비누화를 통한 산 II의 제조를 예시한다. 비누화는 유기 공-용매, 예컨대 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란을 함유하는 수성 조건 하에 나트륨, 리튬 또는 수산화칼륨을 사용하여 달성될 수 있다.
<반응식 3> 할로-피리미딘 V의 아민 VI과의 커플링
Figure pct00017
반응식 3은 V의 2-클로로 기의 아민 VI에 의한 치환으로 중간체 IV를 제공하는 것을 예시한다. 승온에서 극성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 N-메틸-2-피롤리디논) 중의 온화한 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 사용은 이러한 치환을 달성하기 위한 하나의 수단이다. 그러나, 승온에서의 산 촉매 (예컨대 염산)의 사용이 또한 효과적이다. 개별 염기 첨가제의 필요를 피하기 위해 약간 과량의 아민 VI을 사용하는 것이 또한 가능하다.
<반응식 4> 디클로라이드 VII의 아민 VIII과의 커플링
Figure pct00018
반응식 4는 상업적으로 입수가능한 (또는 [Altmann, E. et al., J. Med. Chem., 50:591-594 (2007)]의 2개의 단계에 따라 이소오로트산으로부터 제조됨) 에스테르 VII로부터의 중간체 V의 제조를 예시한다. 아민 VIII의 첨가는 극성 비양자성 용매 (예컨대 아세토니트릴) 중의 3급 아민 첨가제 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)를 완만하게 가열하면서 사용하여 달성된다. 반응 진행의 조심스러운 모니터링은 C2 클로라이드에서 발생하는 추가의 치환의 문제를 회피한다.
<반응식 5> 펜던트 술피드 IX의 술폰 및 술폭시드로의 산화
Figure pct00019
반응식 5는 펜던트 술피드를 상응하는 술폰 또는 술폭시드로 어떻게 산화시킬 수 있는지 예시한다. 술피드 IX는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서 산화제, 예컨대 텅스텐산나트륨 또는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 술폰 Xa로 산화시킬 수 있다. 술폭시드 Xb로의 부분적인 산화는 일반적으로 보다 온화한 조건, 예컨대 아세트산 중 과산화수소를 요구하지만; 적절한 시간에 반응을 켄칭시키는 경우에, 술폰을 표적화할 때와 같은 조건을 사용하는 것이 가능하다.
대안적으로 상기 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 반응식 6에 따라 상업적으로 입수가능한 시약 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 XI (또는 [Altmann, E. et al., J. Med. Chem., 50:591-594 (2007)]에 따라 이소오로트산으로부터 제조된 것)로부터 합성을 개시할 수 있다. 간략하게, III에 의한 산 클로라이드의 언급된 치환은 앞서 기재된 바와 같이 온화한 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 달성될 수 있다. 디클로라이드 XII에의 아민 VIII의 후속 첨가는 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 선택적으로 달성될 수 있다. 술폰 또는 술폭시드로 산화시키고자 하는 술피드가 존재하는 경우에, 이는 반응식 5에 기재된 동일한 화학을 사용하여 달성될 수 있고, 표적 화합물 I로의 후속 전환은 반응식 3에 기재된 동일한 커플링 절차를 사용하여 달성된다.
<반응식 6> 대안적 출발 물질 XI로부터의 I의 합성
Figure pct00020
실시예
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용되는 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 표시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하여 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다:
NaHCO3 (aq) = 포화 수성 중탄산나트륨
염수 = 포화 수성 염화나트륨
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
rt = 주위 실온 (일반적으로 약 20-25℃)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
제조예
하기 기재된 제조예는 상업적 공급원으로부터 수득되지 않고 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 시약의 합성을 위한 것이다. 표 및 반응식에서 모든 키랄 화합물은 달리 명시되지 않는 한 라세미이다.
역상 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")는, YMC S5 ODS 칼럼 (20 x 100, 20 x 250, 또는 30 x 250 밀리미터 ("mm"))을 사용하여 시마즈(Shimadzu) 8A 액체 크로마토그래프로 수행하였다. 0.1％ 트리플루오로아세트산 ("TFA")의 존재하에 메탄올 ("MeOH")/물 혼합물을 사용하여 구배 용리를 수행하였다.
실시예의 특성화에 사용된 분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC는 하기 방법을 사용하여 시마즈 LC10AS 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다:
방법 A (달리 나타내지 않는 한, 모든 경우에 사용됨):
4분 ("min")에 걸쳐 0→100％ 용매 B의 선형 구배, 이때 100％ B에서 1분 ("min") 유지.
220 나노미터 ("nm")에서 자외선 ("UV") 가시화
칼럼: YMC S5 ODS 볼리스틱(Ballistic) 4.6 x 50 mm
유량: 4 밀리리터 ("mL")/분
용매 A: 0.2% 인산, 90% 물, 10% 메탄올
용매 B: 0.2% 인산, 90% 메탄올, 10% 물
방법 B:
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 C:
칼럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 D:
칼럼: 페노메넥스® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 E:
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 3분
유량: 1.11 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 F:
칼럼: 워터스 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 μm
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 12분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 15분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: 254 nm에서 UV
방법 G:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 0.05% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 3분
유량: 1.11 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 H:
칼럼: (LCMS) 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 I:
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 0.05% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 J:
칼럼: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 물; (B) 아세토니트릴
완충액: 0.05% TFA
구배 범위: 2%-98% B (0에서 1분까지) 98% B (1.5분까지) 98%-2% B (1.6분까지)
구배 시간: 1.6분
유량: 0.8 mL/분
분석 시간: 2.2분
검출:
검출기 1: 254 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 K:
칼럼: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충액: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 1.8분
유량: 1.2 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 L:
칼럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 2.5 μm 입자
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 2분
유량: 1 mL/분
분석 시간: 3분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 M:
칼럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm 입자
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충액: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 1 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서 UV
검출기 2: MS(ESI+)
제조예 1
Figure pct00021
단계 1
메틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (140 mg, 0.68 mmol)을 함유하는 바이알에 아세토니트릴 (1 mL), 디이소프로필에틸 아민 (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 2-(메틸티오)아닐린 (94 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 90분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류 고체를 디클로로메탄 (DCM) 중에 재용해시킨 다음 헥산의 첨가를 통해 침전시켰다. 생성물을 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 수집된 물질 (220 mg)은 c. 50% 순도였다. LC 체류 시간 1.08 min [J]. 질량 분광측정법 ("MS") (E+) m/z: 310 (MH+).
단계 2
1-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 1 mL) 중 조 Int1 (100 mg, <0.32 mmol)의 용액에 시클로프로필메탄아민 (23 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 자동화 크로마토그래피 (5-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Int2 (22 mg, 19% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 0.88 min [J]. MS(E+) m/z: 345 (MH+).
단계 3
Int2 (23 mg, 0.067 mmol)을 아세트산 (AcOH, 0.17 mL) 중에 현탁시키고, 과산화수소 (30% 수용액, 140 μL, 1.34 mmol) 및 텅스텐산나트륨 2수화물 (22 mg, 0.067 mmol)을 후속 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완료되었고, 초과 산화의 어떠한 증거도 없었다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중아황산나트륨으로 1회 및 물로 1회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 술폰 생성물 Int3 (25 mg, 83% 순도, 84% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 0.79 min [J]. MS(E+) m/z: 377 (MH+).
실시예 1
Figure pct00022
테트라히드로푸란 (THF, 0.5 mL) 및 메탄올 (0.25 mL) 중 Int3 (25 mg, 0.066 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (물 중 1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 DCM 공비혼합물을 사용하여 진공 하에 제거하여 잔류수를 제거하였다. 생성된 고체를 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염산 (디옥산 중 4M, 0.16 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음 DCM으로부터 3회 재농축시켜 산을 이탈시켰고, 이는 분석 또는 정제없이 수행하였다. 조 산에 디메틸포름아미드 (DMF, 0.66 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.79 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (8.9 mg, 0.13 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 35 mg, 0.092 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1 (8.4 mg, 34% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
Figure pct00023
제조예 2
Figure pct00024
단계 1
메틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.30 g, 6.28 mmol)을 함유하는 바이알에 아세토니트릴 (10 mL), 디이소프로필에틸 아민 (2.19 mL, 12.56 mmol) 및 2-아미노벤즈아미드 (855 mg, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 60분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 고체로서 분쇄된 생성물을 생성하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세정하고, 수집하고, 건조시켜 Int4를 조 고체 (2.3 g, 90% 순도)로서 수득하였다. 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (40-85% EtOAc/헥산)를 사용하여 분석상 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure pct00025
단계 2
NMP (1 mL) 중 Int4 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (72 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하여 용액에서 침전된 Int5를 생성하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 Int5를 백색 고체 (125 mg, 45% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00026
단계 3
메탄올 (2 mL) 및 THF (10 mL) 중 Int5 (120 mg, 0.315 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (물 중 1M, 0.63 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 DCM 공비혼합물을 사용하여 진공 하에 제거하여 잔류수를 제거하였다. 생성된 고체를 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염산 (디옥산 중 4M, 0.75 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음 DCM으로부터 3회 재농축시켜 Int6을 HCl 염 (130 mg, 77% 수율)으로서 이탈시켰다.
Figure pct00027
실시예 2
Figure pct00028
Int6 (20 mg, 0.54 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 24 mg, 0.054 mmol), 트리에틸아민 (21 μL, 0.15 mmol) 및 메탄아민 히드로클로라이드 (6.7 mg, 0.099 mmol)를 DMF (1 mL) 중에서 합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 2 (6.9 mg, 26% 수율)를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00029
하기 실시예를 실시예 2의 생성물에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 11
Figure pct00031
밀봉된 튜브 내의 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, 0.6ml) 중의 2-클로로-N-메틸-4-((2-(메틸술포닐)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 (50 mg, 0.147 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (32.6 mg, 0.293 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 다음, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 16.98 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (143 mg, 0.440 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 26.9 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 추가로 2분 동안 퍼징한 다음, 125℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 조 샘플을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 11을 26.18 mg 수득하였다.
Figure pct00032
하기 실시예를 실시예 11의 생성물에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R1은 0-7개의 R1a에 의해 임의로 치환된 C1- 3알킬이고;
    R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, CF3 또는 CN이고;
    R2는 C1- 6알킬 또는 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R2a로 치환되고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R3은 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
    또는 2개의 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 및 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 융합된 고리는 Ra1에 의해 추가로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클이고;
    R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, CF3, 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH)r-페닐, 또는 0-3개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Ra 및 Ra1은 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이거나; 또는
    Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로, CN, NH2, OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6알킬), 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로아릴이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬 또는 페닐이며, 각각이 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환된 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5가 둘 다 수소인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    R1은 0-7개의 R1a에 의해 치환된 C1- 3알킬이고;
    R1a는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    R2는 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬 또는 페닐이며, 각각의 기는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, 0-3개의 Ra로 치환된 C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R3은 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
    또는 2개의 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 또는 0-3개의 Ra1에 의해 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
    Ra 및 Ra1은 각 경우에 독립적으로 수소, =O, F, -(CH2)rORb, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 -OH이고;
    Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1- 6알킬)이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 페닐이며, 각각의 기가 0-3개의 R2a로 치환된 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00038

    로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸라닐, 또는 피라닐이며, 각각이 0-4개의 R3a로 치환된 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a가 각 경우에 독립적으로 수소, Ph, CN, NH2, OCF3, ORb, 할로, 시클로알킬, C(O)NR11R11, S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 할로알킬 (CF3), CN, 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 및 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    1개의 R3a 및 제2의 R3a가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5-7원 헤테로사이클 또는 페닐을 형성하고;
    R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 시클로프로필, 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4알킬이고;
    Ra가 각 경우에 독립적으로 할로 (F) 또는 ORb이고;
    Rb가 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd가 각 경우에 독립적으로 할로 또는 OH이고;
    Rc가 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rf가 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 또는 OH이고;
    p가 2인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00039
    이고;
    R3aa가 S(O)pRc, ORb, 클로로, F, CN, NH2, C(O)NR11R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R3ab, R3ac, 또는 R3ad가 독립적으로 수소, Cl, F, Br, CN, ORb, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클이고;
    Ra가 ORb 또는 할로이고;
    Rb가 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로이고;
    R11이 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 시클로프로필, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Rb가 수소, 또는 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rc가 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd가 독립적으로 각 경우에 F 또는 OH이고;
    Rf가 할로이고;
    p가 0-2인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R3aa가 ORb인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, R3aa가 S(O)pRc 또는 C(O)NR11R11인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00040

    인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH3, C2H5, CD3 또는 CD2CD3인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 염증성 또는 자가면역 질환인, 상기 질환을 치료하는 방법.
KR1020157011660A 2012-11-08 2013-11-07 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 알킬 아미드-치환된 피리미딘 화합물 KR102205914B1 (ko)

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