CN117279906A - 经取代的杂环化合物 - Google Patents

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CN117279906A CN202280034210.5A CN202280034210A CN117279906A CN 117279906 A CN117279906 A CN 117279906A CN 202280034210 A CN202280034210 A CN 202280034210A CN 117279906 A CN117279906 A CN 117279906A
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M·E·莫兹曼
R·M·莫斯林
S·H·斯佩格
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Abstract

公开了可用于通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制来调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα的下式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所有取代基都是如本文所定义的。本发明的化合物可用于治疗神经系统变性疾病或障碍。

Description

经取代的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月14日提交的美国临时申请号63/188,498和2022年5月11日提交的美国临时申请号63/340,629的权益，将这些申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了经取代的杂环化合物、包含此类化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗哺乳动物中与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症。特别地，本发明涉及对神经系统变性疾病有效用的化合物。
背景技术
共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应T细胞谱系)的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1组成的异二聚体受体起作用，对于产生促炎细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增至关重要(McGeachy,M.J.等人,"The link between IL-23and Th17 cell-mediated immune pathologies",Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。IL-12除了含有与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌必需的，IFNγ是通过刺激MHC的表达、将B细胞类别转换为IgG亚类以及活化巨噬细胞而在免疫中发挥决定性作用的一种细胞因子(Gracie,J.A.等人,"Interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of IgGalloantibody subclass",Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,"Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions",J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。
含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过如下发现证明：缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠被保护免受尤其多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等模式的疾病的影响(Kyttaris,V.C.等人,"Cutting edge:IL-23receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice",J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,"IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder",J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,"Interleukin-23drivesinnate and T cell-mediated intestinal inflammation",J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,"Interleukin-23rather than interleukin-12is the criticalcytokine for autoimmune inflammation of the brain",Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,"Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23and IL-12in joint autoimmune inflammation",J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在MS患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,"Increased expression of interleukin 23p19 and p40 in lesional skin ofpatients with psoriasis vulgaris",J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,"Interleukin-17production in central nervous systeminfiltrating T cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis",Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,"Dysregulated expression ofinterleukin-23and interleukin-12subunits in systemic lupus erythematosuspatients",Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有占主导地位的Th1表型(Tucci,M.等人,"Overexpression of interleukin-12and T helper1predominance in lupus nephritis",Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。
此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,"NewIBD genetics:common pathways with other diseases",Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,"Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases",Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,"Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease",Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。
事实上，抗p40治疗(抑制IL-12和IL-23二者)和IL-23特异性抗p19疗法已显示在包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫的治疗中是有效的(Leonardi,C.L.等人,"PHOENIX 1study investigators.Efficacy and safety ofustekinumab,a human interleukin-12/23monoclonal antibody,in patients withpsoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(PHOENIX 1)",Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人,"UstekinumabCrohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a humaninterleukin-12/23monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severeCrohn's disease",Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人,"Ustekinumab,a human interleukin 12/23monoclonal antibody,for psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial",Lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人自身免疫性障碍中具有治疗益处。
干扰素(IFN)的I型分组，包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天免疫系统和适应性免疫系统中均具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放(Hall,J.C.等人,"TypeI interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity",Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。
在患有系统性红斑狼疮(SLE，一种具有潜在致命性的自身免疫性疾病)的患者中，干扰素(IFN)α(I型干扰素)血清水平增加或I型IFN调节的基因(所谓的IFNα签名)在外周血单核细胞和受影响器官中的表达增加已经在大多数患者中得到证明(Bennett,L.等人,"Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood",J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S等人,"Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli",J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，并且一些研究显示，血清IFNα水平与疾病活动度和严重程度相关(Bengtsson,A.A.等人,"Activation of type I interferon systemin systemic lupuserythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviralantibodies",Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的直接作用通过以下观察而得到证明：向患有恶性或病毒性疾病的患者施用IFNα可以诱导狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供了对自身免疫、疾病严重程度和死亡率的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人,"Type-I interferon receptor deficiency reduceslupus-like disease in NZB mice",J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，并且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.等人,"Genetic susceptibility to systemiclupus erythematosus in the genomic era",Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人,"A candidate gene study of the type I interferon pathwayimplicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE",Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮之外，还有证据表明I型干扰素介导的途径的异常激活在其他自身免疫性疾病(如舍格伦综合征和硬皮病)的病理生物学中是十分重要的(U.等人,"Activation of the type I interferon systemin primary /> syndrome:apossible etiopathogenic mechanism",Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.等人,"Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containingautoantibodies to topoisomerase I:association of higher interferon-alphaactivity with lung fibrosis",Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以预期抑制I型干扰素反应的作用的药剂在人自身免疫性障碍中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在小鼠(Ishizaki,M.等人.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,"TYK2 kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo",PLoS One,7:e39141(2012))和人(Minegishi,Y.等人,"Human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity",Immunity,25:745-755(2006))二者中调节IL-12、IL-23和I型干扰素的受体下游的信号转导级联中是至关重要的。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的重要信号。Tyk2缺陷小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,"Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17 Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,"Tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responsesfor the development of experimental autoimmune encephalomyelitis",J.Immunol.,183:7539-7546(2009))。
在人中，表达Tyk2的非活性变体的个体受到保护免于多发性硬化和可能的其他自身免疫障碍(Couturier,N.等人,"Tyrosine kinase 2variant influences T lymphocytepolarization and multiple sclerosis susceptibility",Brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究显示，Tyk2的其他变体与自身免疫性障碍诸如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人,"Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for CrohnDisease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci"Am.J.Hum.Genet.,90:636-647(2012)；Graham,D.等人,"Association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLE families",Rheumatology(Oxford),46:927-930(2007)；Eyre,S.等人,"High-density genetic mappingidentifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis",Nat.Genet.,44:1336-1340(2012))。
TYK2抑制还可以作为单一疗法或与包括免疫疗法在内的现有护理标准相组合用于实体瘤和血液恶性肿瘤。
T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)的离体研究表明，TYK2是T-ALL存活所必需的，这表明TYK2抑制剂在这种适应证中具有潜在的直接癌症杀伤机制，Sanda,T.等人TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-cell Acute LymphoblasticLeukemia.Cancer Discov.3,564-577(2013)。已经检测并表征了T-ALL细胞系中的多个TYK2激活突变。NPM1-TYK2基因融合物也已在皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的子集中鉴定出，并且TYK2被证明是转化的致癌驱动因素，Kuravi,S.等人Functional characterization ofNPM1-TYK2fusion oncogene.Npj Precis.Oncol.6,3(2022)。TYK2信号传导的缺失可以抑制这种转化潜力。
已经描述了有效的TYK2抑制剂；然而，在标准流出模型中，这些化合物往往是具有高外排比的高极性化合物，Wrobleski,S.T.等人Highly selective inhibition ofTyrosine Kinase2(TYK2)for the treatment of autoimmune diseases:Discovery ofthe allosteric inhibitor BMS-986165.J.Med.Chem.62,8973-8995(2019)。众所周知，多药耐药性的一种途径是外排转运蛋白的表达增加，Gottesman,M.M.等人MultidrugResistance in Cancer:Role of ATP-Dependent Transporters.Nature Rev.Cancer 2,48-58(2002)，Fletcher,J.I.等人ABC transporters in cancer:more than just drugefflux pumps.Nature Rev.Cancer 10,147-156(2010)。
因此，在体外模型中具有更低外排比的化合物可能潜在地具有更大的有效治疗一些致癌适应证的机会。
鉴于可能通过涉及细胞因子和/或干扰素调节的治疗而受益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素(如IL-12、IL-23和/或IFNα)的新化合物以及使用这些化合物的方法可能为有此需要的各种各样的患者提供实质性的治疗益处。
发明内容
本发明涉及下式I的化合物，所述化合物可通过抑制Tyk2介导的信号转导而用作IL-12、IL-23和/或IFNα的调节剂。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种用于通过抑制Tyk-2介导的信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗神经系统变性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。
随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。
在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及可用于通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种治疗炎性或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，所述方法(或用途)包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯丘病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、吉兰-巴雷综合征、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供了一种治疗神经系统变性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗所述疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、多发性硬化(RMS和/或进展型MS，包括CIS、视神经炎、视神经脊髓炎)。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是通过IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用与其他治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。
在另一个实施方案中，提供了在至少一种下述测定中IC50<1000nM的化合物。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
本发明的实施方案的详细描述
在本发明的第一方面，提供了一种式I的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
X是-N-或-CH-，
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是C1-3氟烷基或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在本发明的第二方面，提供了下式的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
X是-N-或-CH-，
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在本发明的第三方面，提供了式II的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在本发明的第四方面，提供了式II的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在本发明的第五方面，提供了式III的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在本发明的第六方面，提供了式III的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
在另一个方面，提供了一种选自第一方面的范围内的所例示的例子的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个方面，提供了一种选自以下的化合物(IUPAC命名惯例)或其药学上可接受的盐：
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基磺酰基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
(5-((3-(环丙基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)-氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)-氨基甲酸甲酯，
N-(4-((3-(环丙基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
(5-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
3-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲，
((R)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺，
(1S,2S)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺，
(R)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，
(1R,2S)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，
N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺，以及
1-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-1-酮。
在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及可用于通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种治疗炎性或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，所述方法(或用途)包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯丘病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、吉兰-巴雷综合征、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供了一种治疗神经系统变性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗所述疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、多发性硬化(RMS和/或进展型MS，包括CIS、视神经炎、视神经脊髓炎)。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是通过IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用与其他治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
具体实施方式
以下是本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文提供的对于基团或术语的初始定义适用于整个说明书和权利要求中的该基团或术语(单独地或作为另一基团的一部分)。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都包括在本发明中。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出具体的立体化学或异构体形式，否则意指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可以任选地被最多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。另外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才可被允许。
当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这个取代基可键合至所述环上的任何原子。当列出取代基而没有指示这个取代基是经由哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则这个取代基可以经由这个取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才可被允许。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根据本领域使用的惯例，用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。
关于式I的化合物的特定部分的术语“任选被取代的”(例如，任选被取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选被取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“被取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入在空间方面不实用、在合成方面不可行和/或在内在方面不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团二者。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，使得其一个或多个氢被另一个化学基团取代。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这旨在指基团
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，这种结合以更高的专一性定义了被取代的烷基将含有的取代基中的至少一个。例如，“芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
术语“烷氧基”是指被如上定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应理解，本领域技术人员将对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定的化合物。
如本文所用，术语“被取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指示组的选择取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。芳族部分上不存在酮基取代基。除非另外指定，否则取代基被命名至核心结构中。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才可被允许。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度以及随后配制成有效的治疗剂中幸存。优选的是，本发明列举的化合物不含N-卤代基、S(O)2H、或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用，“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环的环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。桥环在一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时存在。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环的环转化为二环的环。当环被桥接时，针对所述环列举的取代基也可以存在于所述桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基团，如苯基和萘基，它们中的每一个均可以被取代。
因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环系：等，其可任选地在一个或多个环的任何可用原子处被取代。
优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和
术语“卤代基”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代基取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代基取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元单环基团、7至11元二环基团、以及10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。这种含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如以下所定义。
除了下面描述的杂芳基之外，示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。
另外的单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、以及11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另一环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)、或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括视情况具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基列举的取代基。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和的单环或二环的环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更通常5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系；或者9或10个环原子，排列为二环[5,6]或[6,6]体系。单环和二环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环的环可以是被取代的，在这种情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基列举的那些取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物的化合物。
式I的化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此考虑在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的矿物酸或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给药可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于Rautio,J.等人,Nature ReviewDrug Discovery,17,559-587(2018)中。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
效用
本发明的化合物调节IL-23刺激的细胞功能和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可以由本发明的化合物调节的其他类型的细胞功能包括但不限于IL-12刺激的反应。
因此，式I的化合物通过作用于Tyk2以介导信号转导而在治疗与IL-23和/或IFNα的功能的调节相关，并且特别是与IL-23、IL-12和/或IFNα的功能的选择性抑制相关的病症中具有效用。此类病症包括IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，其中致病机制由这些细胞因子介导，并且随后激活Tyk2途径，随后可能在外周和/或中央区室中发生促炎反应。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止或延迟疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这个哺乳动物易患疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止或减缓其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为IL-23、IL-12和/或IFNα刺激的细胞反应的调节剂的活性，式I的化合物可用于治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病，包括但不限于炎性疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗死；破坏性骨障碍，如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增生性障碍，如急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病；血管生成障碍，如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经系统变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、多发性硬化(RMS和/或进展型MS，包括CIS、视神经炎、视神经脊髓炎)、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经系统变性疾病；肿瘤以及病毒性疾病，分别如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更特别地，可用本发明的化合物治疗的特定病症或疾病包括而不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克、和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化(RMS和/或进展型MS，包括CIS、视神经炎、视神经脊髓炎)、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经系统变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症、和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中所述病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、多发性硬化(RMS和/或进展型MS，包括CIS、视神经炎、视神经脊髓炎)的那些方法。
当在本文使用术语“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症”或“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病或障碍”时，每一个旨在涵盖以上鉴定的所有病症，如同在长度上重复，以及由IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其他病症。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物在单独或组合施用时有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗疾病的量。
治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症的方法可以包括将式I的化合物单独或与彼此组合和/或与用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地施用。因此，“治疗有效量”还旨在包括所要求保护的化合物的组合有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，如阿巴卡韦；抗增殖剂，如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；抗疟药，如羟基氯喹；细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合采用时，上文其他治疗剂可以例如以Physicians'DeskReference(PDR)中指示的或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。本发明还提供了能够通过抑制Tyk2介导的信号转导来治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症的药物组合物，所述病症包括IL-23、IL-12和/或IFNα介导的疾病，如上所述。
本发明的组合物可以含有如上文所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过采用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据诸如药物配制领域熟知的那些等技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括而不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应证。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者、以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版(1985)，将其通过引用以其整体并入本文)中找到。
式I的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。局部施用对于皮肤相关疾病通常是优选的，并且全身性治疗对于癌性或癌变前病症是优选的，但是也考虑其他递送方式。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、混悬剂、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬剂)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，如(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。
用于口服施用的示例性组合物包括混悬剂，所述混悬剂可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂，如本领域已知的那些；以及立即释放片剂，所述立即释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域已知的那些。本发明化合物还可以通过舌下和/或颊腔施用来口服递送，例如采用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包含快速溶解的稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还可以包含高分子量赋形剂，如纤维素或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，/>和控制释放的试剂，如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL/>)。还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。
用于鼻用气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域已知的那些。
用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或混悬剂，所述可注射溶液或混悬剂可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，所述栓剂可含有例如合适的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，所述术语旨在包括通过调节IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能而受影响的所有受试者，最优选哺乳动物物种。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用下面所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。将本文引用的所有参考文献都通过引用以其整体特此并入。
可以使用本部分中描述的反应和技术制备本发明的化合物。这些反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所实现的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是易于清楚的，并且于是必须使用替代方法。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的工艺方案，以便获得所需的本发明的化合物。还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons,1999)。
图1中所示的关键中间体可以通过合成有机化学领域的技术人员已知的多种方式组装以得到化合物1。
图1
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方案1显示了有机合成领域的技术人员如何将通式Ib的中间体(参见Moslin等人,J.Med.Chem 2019,62,8953-8972或US 9,505,748)与通式Ia的中间体偶联，以提供通式II的中间体。该反应涉及将两种试剂在0℃和50℃之间(取决于具体的Ia)在适当的非质子溶剂(特别是THF或2-甲基-THF)中混合，以及添加适当的碱，特别是六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠。
方案1
方案2显示了有机合成领域的技术人员如何将化合物II偶联至适当的底物Ic，以产生通式1的化合物。该方法涉及通式II的化合物与通式Ic的伯酰胺在过渡金属催化的条件下偶联。特别地，该反应的有利条件涉及采用布赫瓦尔德(Buchwald)型偶联，其使用Pd2(dba)3作为催化剂，1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁作为配体和Cs2CO3作为碱，在作为溶剂的1,4-二噁烷中，在升高的温度下进行。该催化剂/配体//碱体系可以以本领域技术人员已知的方式改变。
方案2
次末端硫化物(I，Y＝S)的转化可以使用多种氧化条件如单过硫酸氢钾复合盐(oxone)或钨酸钠与过氧化氢完成。在吡啶/哒嗪氮之一也发生氧化的情况下，可以通过随后的硼烷介导的还原形成所需的产物，以提供所需的I(Y＝SO2)
方案3
制备
除非另有说明，否则所有从商业来源购买的试剂都不经进一步纯化即使用。所有涉及空气或水分敏感试剂的反应都在惰性气氛下进行。在Bruker Avance 400或JEOLEclipse500光谱仪上记录质子和碳磁共振(1H和13C NMR)光谱，并且相对于它们在其中运行的样品的参考溶剂报告(以ppm计)。使用Shimadzu LC-10AS液相色谱仪和SPDUV-vis检测器在220或254nm处进行HPLC和LCMS分析，用Micromass Platform LC光谱仪进行MS检测。使用来自Agilent technologies的GC(7890B)-MS(5977B)进行GCMS分析。
分析方法
LCMS-方法A：
线性梯度，4分钟内2％至40％溶剂B，在100％B时保持0.6分钟，以及
随后用0.1分钟梯度至20％B，并在20％B保持0.3分钟。
溶剂A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
溶剂B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min；柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6μm220纳米(“nm”)紫外(“UV”)可视化。
LCMS-方法B：
线性梯度，4分钟内20％至100％溶剂B，在100％B时保持0.6分钟，以及
随后用0.1分钟梯度至20％B，并在20％B保持0.3分钟。
溶剂A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
溶剂B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min；柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6μm220纳米(“nm”)紫外(“UV”)可视化。
LCMS-方法C：
线性梯度，1.5分钟内20％至98％溶剂B，在98％B时保持0.5分钟，以及
随后用0.1分钟梯度至20％B，并在20％B保持0.4分钟
溶剂A：在H2O中的0.1％TFA
溶剂B：在ACN中的0.1％TFA
流速：0.7ml/min；柱：Aquity Uplc BEH C18(50x 2.1)mm，1.7μm
220纳米(“nm”)紫外(“UV”)可视化。
LCMS-方法D：
线性梯度，1.5分钟内20％至98％溶剂B，在98％B时保持0.5分钟，以及
随后用0.1分钟梯度至20％B，并在20％B保持0.4分钟
溶剂A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
溶剂B：ACN:缓冲液(98:02)。
流速：0.7ml/min；柱：Aquity Uplc BEH C18(50x 3.0)mm，1.7μm
220纳米(“nm”)紫外(“UV”)可视化。
以下缩写可能与本申请相关。
缩写
中间体A
3-(环丙基硫代)吡啶-2-胺的制备
在-78℃下，向在100mL的两颈圆底烧瓶中3-溴吡啶-2-胺(0.25g，1.445mmol)在THF(5mL)中的充分搅拌的溶液中逐滴添加nBuLi(3.61ml，5.78mmol)并搅拌15min，然后添加1,2-二环丙基二硫烷(0.423g，2.89mmol)在THF(5mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌30min。30min后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发溶剂。将粗材料直接用于下一步骤。
MS(M+1)m/z:167(M+H)+；LC保留时间0.572min[方法A]。
实施例1
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
6-氯-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向在50mL三颈圆底烧瓶中3-(环丙基硫代)吡啶-2-胺(0.05g，0.301mmol)在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.063g，0.301mmol)，并将混合物搅拌5分钟，然后经5分钟逐滴添加LiHMDS(0.602mL，0.602mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，通过TLC监测。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭。将反应混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体(100mg)。将粗固体化合物用正戊烷:乙醚(1:1)研磨，得到呈浅棕色固体的6-氯-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(60mg，0.094mmol，31.2％产率)。MS(M+1)m/z:339(M+H)+；LC保留时间2.775min[方法A]。
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向在20mL密封小瓶中6-氯-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(60mg，0.177mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的充分搅拌的溶液中添加环丙烷甲酰胺(15.07mg，0.177mmol)和Pd2(dba)3(162mg，0.177mmol)、DCPF(102mg，0.177mmol)、随后是Cs2CO3(57.7mg，0.177mmol)。将反应混合物用N2脱气5min。将所得反应混合物加热至110℃保持3h，通过TLC监测。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(100mL)彻底洗涤。将滤液用水(2x 50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并且将所得粗残余物通过反相柱(C18)使用在乙腈中的45％-50％水(0.1乙酸铵)纯化，得到呈灰白色固体的6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基)-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10mg，0.023mmol，12.83％产率)。
MS(M+1)m/z:388(M+H)+；LC保留时间2.550min[方法A]。
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基磺酰基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向在10mL双颈圆底烧瓶中6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10mg，0.026mmol)在甲醇(5mL):水(0.5mL)中的充分搅拌的溶液中添加单过硫酸氢钾复合盐(79mg，0.129mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24h。反应完成后，将混合物用DCM(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用DCM(50mL)彻底洗涤。将滤液用水(2x 50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，并将所得粗残余物通过使用在乙腈中的45％-50％水(0.1％甲酸铵)的反相柱(C18)纯化来纯化，得到呈灰白色固体的6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(4mg，9.48μmol，36.7％产率)。
分析数据：
HPLC-纯度：99.455％。方法信息：柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um，流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)，流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)，流速：1.0mL/min，RT-6.786min。
LC-MS-纯度：98.960％；m/z(E+):420.2[M+H]+。方法信息：柱：Kinetex XB-C18(75x3)mm，2.6um，流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)，流动相B：ACN:缓冲液(98:02)，流速：1.0ml/min，RT-1.763min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H),11.45(s,1H),9.42(s,1H),9.20(s,1H),8.61(d,J＝2.80Hz,1H),8.24(t,J＝6.00Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),3.10(t,J＝4.40Hz,1H),2.12(t,J＝5.60Hz,1H),1.18-1.06(m,4H),0.87-0.86(m,4H)。
实施例2
(5-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯
(5-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
在20mL密封小瓶中，向6-氯-4-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(200mg，0.590mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的充分搅拌的溶液中添加氨基甲酸甲酯(133mg，1.771mmol)和Pd2(dba)3(27.0mg，0.030mmol)、DCPF(17.08mg，0.030mmol)、随后是Cs2CO3(288mg，0.885mmol)。将反应混合物用N2脱气5min。将所得反应混合物加热至110℃保持3h，通过TLC监测。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(100mL)彻底洗涤。将滤液用水(2x 50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并且将所得粗残余物通过反相柱(C18)使用在乙腈中的45％-50％水(0.1乙酸铵)纯化，得到呈灰白色固体的(5-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(50mg，0.123mmol，20.87％产率)。
MS(M+1)m/z:378(M+H)+；LC保留时间2.397min[方法A]。
(5-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
向在25mL双颈圆底烧瓶中(5-((3-(环丙基硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(50mg，0.132mmol)在甲醇(10mL):水(1.0mL)中的充分搅拌的溶液中添加单过硫酸氢钾复合盐(244mg，0.397mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌24h。反应完成后，将混合物用DCM(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用DCM(50mL)彻底洗涤。将滤液用水(2x 50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并且将所得粗残余物通过反相柱(C18)色谱法使用在乙腈中的40％-45％水(0.1％甲酸铵)纯化，得到呈灰白色固体的(5-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(15mg，0.034mmol，25.7％产率)。
分析数据：
HPLC-纯度：92.883％。方法信息：柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um，流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)。流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)，流速：1.0mL/min，RT 5.969min。
LC-MS-纯度：94.12％；m/z(E+):410.2[M+H]+。方法信息：柱：Kinetex XB-C18(75x3)mm，2.6um。流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)，流动相B：ACN:缓冲液(98:02)，流速：1.0ml/min，RT 1.296min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),10.96(s,1H),9.27(s,1H),9.17(s,1H),8.64(dd,J＝1.60,4.80Hz,1H),8.25(dd,J＝2.00,7.80Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),3.72(s,3H),3.15-3.08(m,1H),1.21-1.17(m,2H),1.09-1.05(m,2H)。
3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-胺(中间体B)的制备
向3-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加环丙烷亚磺酸钠(0.481g，3.76mmol)、L-脯氨酸(0.067g，0.578mmol)、碘化亚铜(I)(0.110g，0.578mmol)和氢氧化钠(0.023g，0.578mmol)。将所得混合物用N2脱气5min并加热至120℃保持12h，通过TLC监测。反应完成后，将混合物用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈灰白色固体的3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-胺(0.15g，0.681mmol，23.56％产率)。
MS(M+1)m/z:199(M+H)+；LC保留时间0.827min[方法A]。
实施例3
N-(4-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-环丙烷甲酰胺的制备
向在20mL密封管中3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-胺(140mg，0.706mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的充分搅拌的溶液中添加N-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)-环丙烷甲酰胺(178mg，0.706mmol)和BINAP(21.99mg，0.035mmol)、Pd2(dba)3(32.3mg，0.035mmol)、随后是Cs2CO3(460mg，1.412mmol)。将反应混合物用N2脱气5min。将所得混合物加热至110℃保持3h，通过TLC监测。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(100mL)彻底洗涤。将滤液用水(2x 50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压浓缩下蒸发掉，并且将所得粗残余物通过制备型HPLC纯化来纯化，得到呈灰白色固体的N-(4-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(75mg，0.179mmol，25.3％产率)。分析数据：
HPLC-纯度：98.894％。方法信息：柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um，流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)。流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)，流速：1.0mL/min，RT 7.320min。
LC-MS-纯度：93.35％；m/z(E+):415.2[M+H]+。方法信息：柱：Kinetex XB-C18(75x3.0)mm，2.6um，流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)，流动相B：ACN:缓冲液(98:02)，流速：1.0ml/min，RT-2.179min
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),10.98(s,1H),8.98(d,J＝14.80Hz,2H),8.60(dd,J＝2.00,4.80Hz,1H),8.24(dd,J＝1.60,7.80Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),3.14(q,J＝7.20Hz,2H),3.00-2.96(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.15-0.11(m,4H),1.08-1.04(m,4H),0.96(t,J＝402.80Hz,3H)。
(4-((3-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯的制备
3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(中间体C)的制备
步骤1：
在0℃下，向3-溴吡啶-2-胺(10.0g，57.8mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(16.11mL，116mmol)，随后添加新戊酰氯(8.53mL，69.4mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释然后用DCM(2x 300mL)萃取。将合并的有机层用10％的NaHCO3水溶液(100mL)、饱和盐水水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物。将粗残余物通过柱色谱法(Biotage，SiO2)纯化，用石油醚中的40％-70％乙酸乙酯洗脱，得到分离为棕色固体的所需产物N-(3-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，56.6mmol，98％产率)。MS(M+1)m/z:259(M+H)+；LC保留时间1.277min[方法D]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(s,1H),8.44(dd,J＝1.60,4.80Hz,1H),8.13(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),7.26(dd,J＝4.80,8.00Hz,1H),1.23(s,9H)。
步骤2：
在N2气氛下，将3-巯基丙酸2-乙基己基酯(7.64g，35.0mmol)和DIPEA(15.28mL，88mmol)添加到N-(3-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(7.5g，29.2mmol)、Pd2(dba)3(1.336g，1.458mmol)和xantphos(1.688g，2.92mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中。将反应在密封管中加热至100℃保持16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将垫用EtOAc(200mL)洗涤。然后将收集的滤液用H2O(50mL)和盐水水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，并将粗残余物通过柱色谱法(Biotage，SiO2)纯化，用在石油醚中的40％-70％乙酸乙酯洗脱，得到3-((2-新戊酰胺基吡啶-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(8.0g，20.07mmol，68.8％产率)。
MS(M+1)m/z:395.2(M+H)+；LC保留时间＝1.80min[方法D]。
步骤3：
在0℃下，将NaOEt(11.9mL，34.87mmol)的21％w/w乙醇溶液添加到3-((2-新戊酰胺基吡啶-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(12.5g，31.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在室温下搅拌30min。添加DCM(100mL)并将其搅拌5分钟，然后添加水(50mL)。将水相收集，并用乙酸使其达到约pH 5，并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将汇合的有机相用饱和盐水水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供粗N-(3-巯基吡啶-2-基)新戊酰胺(5.5g，25.4mmol，80％产率)。将粗产物不经进一步纯化按原样使用。
MS(M+1)m/z:211.0(M+H)+；LC保留时间＝0.739min[方法D]。
步骤4：
将KOH(53.4g，951mmol)逐份添加到水(100mL)中，并将溶液冷却至0℃。将乙腈(100mL)和N-(3-巯基吡啶-2-基)新戊酰胺(10.0g，47.6mmol)添加到上述反应混合物中。添加(溴二氟甲基)-膦酸二乙酯(16.90mL，95mmol)，并使反应混合物达到室温并在该温度下搅拌16h。将反应混合物用Et20(500mL)稀释，然后用H2O(50mL)洗涤，随后用饱和盐水水溶液(50mL)洗涤。将收集的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂以产生粗产物。将粗残余物通过柱色谱法(Biotage，SiO2)纯化，用在石油醚中的20％-50％乙酸乙酯洗脱，得到N-(3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)新戊酰胺(6.6g，25.4mmol，53.3％产率)。
MS(M+1)m/z:261.2(M+H)+；LC保留时间1.171min[方法D]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),8.49(dd,J＝2.00,4.80Hz,1H),8.06(dd,J＝1.60,7.80Hz,1H),7.53-7.26(m,2H),1.23(s,9H)。
步骤5：
在0℃下，向N-(3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.8g，6.92mmol)在氯仿(25mL)、乙腈(25mL)和水(37.5mL)中的搅拌溶液中添加氯化钌(III)三水合物(0.362g，1.383mmol)和偏高碘酸钠(11.83g，55.3mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。然后将其用DCM(100mL)萃取。将收集的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂以产生粗产物。将粗产物不经进一步纯化按原样使用。
MS(M+1)m/z:293.0(M+H)+；LC保留时间1.12min[方法D]。
步骤6：中间体C
将N-(3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(8.1g，27.7mmol)置于4N水性HCl(41.6ml，166mmol)中，并将反应混合物在80℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物在冰浴中冷却并用固体NaHCO3中和，将水相用DCM(2X 100mL)、随后用CHCl3(100mL)萃取，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。使用石油醚然后使用少量EtOAc将粗产物进行研磨。通过RP柱纯化进一步纯化产物，得到呈白色固体的3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-胺(3.8g，15.15mmol，54.7％产率)。
MS(M+1)m/z:209.0(M+H)+；LC保留时间0.88min[方法D]。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39(dd,J＝4.8&1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8&1.6Hz,1H),7.23(t,J＝52Hz,1H),7.05(bs,2H),6.81(dd,J＝8 7 4.8Hz,1H)。
步骤6：中间体D
向在100mL三颈圆底烧瓶中N-(3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.5g，17.29mmol)的溶液中添加2N HCl(51.9mL，104mmol)，并将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取，并将水层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中和，并用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈棕色固体的3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(2.5g，13.85mmol，80％产率)。
MS(M+1)m/z:177.0(M+H)+；LC保留时间＝0.528min[方法D]。
实施例4
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
6-氯-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
经10分钟向3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(2.5g，14.19mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(7.42g，35.5mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiHMDS(35.5mL，35.5mmol，1M的在THF中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水(250mL)淬灭并搅拌10分钟。将所得反应混合物过滤，并将所获得的固体化合物用正戊烷:乙醚(250mL，5:1)洗涤，随后干燥，得到所需的呈灰白色固体的6-氯-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(3g，8.53mmol，60％产率)。
MS(M+1)m/z:349.0(M+H)+；LC保留时间＝2.69min[方法A]。
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向6-氯-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(25mg，0.072mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(6.71mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(3.28mg，3.58μmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(4.15mg，7.17μmol)和碳酸铯(70.1mg，0.215mmol)。将反应混合物在N2下脱气5min。将反应混合物密封并在压力释放小瓶中在120℃下搅拌1.5h。将反应溶液通过硅藻土垫过滤，并用在DCM中的10％甲醇(20mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物用乙醚研磨以获得粗产物。通过在MeOH和己烷中结晶进一步纯化。分离出呈棕色固体的所需产物6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(25mg，0.027mmol，37.0％产率)。
LC-MS分析：
柱：Aquity Uplc BEH C18(50x 3.0)mm，1.7um
流动相A：0.1％在水中的TFA
流动相B：0.1％在ACN中的TFA
流速：1.0ml/min。
所需产物质量m/z:398.0(M+H)+。LC保留时间1.57min。
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.25g，0.629mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加热至55℃并搅拌5min，然后在55℃下添加钨酸钠二水合物(0.415g，1.258mmol)和H2O2(0.386mL，12.58mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2h。反应完成后，将其用冰水稀释并用饱和NH4CO3碱化至pH 7-8，然后用在DCM中的10％MeOH(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到40mg粗产物。将粗材料溶解在5mL二噁烷中，并添加100mg双频哪醇合二硼，并将混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物浓缩并添加正己烷(3mL)。滤出形成的固体，并通过反相制备型HPLC纯化，得到作为TFA盐的所需产物6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.050mmol，7.96％产率)。
HPLC-01：方法信息
柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min。
RT＝7.413，纯度＝91％
HPLC-02：方法信息
柱：Kinetex EVO C18(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min
RT＝6.558，纯度＝94％
LCMS：方法信息：
柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6um
流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
流动相B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min。
所需产物质量m/z＝430.0(M+1)；保留时间＝1.646min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.29(s,1H),11.48(s,1H),9.43(s,1H),9.19(s,1H),8.73-8.75(m,1H),8.73-8.75(m,1H),7.27-7.41(m,2H),7.27-7.41(m,1H),0.86-0.88(m,4H)。
实施例5
(5-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)氨基甲酸
(5-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
向6-氯-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(300mg，0.860mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加氨基甲酸甲酯(646mg，8.60mmol)、Pd2(dba)3(39.4mg，0.043mmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(49.8mg，0.086mmol)和碳酸铯(841mg，2.58mmol)。将反应混合物在N2下脱气5min。将密封的反应混合物在120℃搅拌2h。将反应溶液通过硅藻土垫过滤，用在DCM中的10％甲醇(100mL)洗涤并且在减压下浓缩。将粗产物用乙醚(50mL)洗涤以除去配体副产物。分离出呈棕色固体的所需产物(5-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.516mmol，60.0％产率)。
所需产物质量m/z:388.0(M+1)+。保留时间1.81min。
LC-MS分析：方法信息：
柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6um
流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
流动相B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min。
(5-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
将(5-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(0.2g，0.516mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液加热至55℃并搅拌5min，然后添加钨酸钠二水合物(0.341g，1.033mmol)和H2O2(1.055mL，10.33mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物用冰水稀释并用饱和NH4CO3碱化至PH 7-8，并用在DCM中的10％MeOH(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到40mg粗产物。将粗产物在5mL二噁烷中溶解，并添加100mg的双频那醇合二硼，并将混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，将反应浓缩并添加正己烷(3mL)，将固体过滤并通过反相制备型HPLC纯化，得到作为TFA盐的所需产物(5-((3-((二氟甲基)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯(7.3mg，0.013mmol，2.509％产率)。
HPLC-01：方法信息
柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min。
RT＝6.896，纯度＝96.65％
HPLC-02：方法信息
柱：Kinetex EVO C18(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min
RT＝6.035，纯度＝94.6％
LCMS：方法信息：
柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6um
流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
流动相B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min。
所需产物质量m/z＝420.0(M+1)；保留时间＝1.459min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),10.99(s,1H),9.27(s,1H),9.17(s,1H),8.76-8.78(m,1H),8.36-8.38(m,1H),7.28-7.54(m,2H),3.72(s,3H)。
实施例6
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
4-(3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向1,1-二甲基脲(168mg，1.911mmol)和6-氯-4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(400mg，1.147mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(934mg，2.87mmol)、Pd2dba3(88mg，0.096mmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(60.3mg，0.096mmol)，并且将混合物用N2吹扫5min。将反应混合物密封并且在120℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤并且在减压下浓缩。通过反相柱色谱法纯化粗残余物，得到呈棕色固体的所需产物4-((3-((二氟甲基)-硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(160mg，0.276mmol，28.8％产率)。
MS(M+1)m/z:401.0(M+H)+；LC保留时间＝0.845min[方法D]。
以类似的方式制备以下中间体。
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
将4-(3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(160mg，0.400mmol)和钨酸钠二水合物(264mg，0.799mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液加热至55℃并搅拌5min，然后在55℃下添加H2O2(0.816mL，7.99mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用冰水稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7～8，并用在DCM中的10％MeOH(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。将粗残余物溶于1,4-二噁烷(5mL)中，并添加100mg的bispin，并将混合物在100℃搅拌2h。完成后，蒸发溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC(使用在ACN中的0.1％TFA)纯化，得到呈浅黄色固体的作为TFA盐的所需产物4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(9.1mg，0.015mmol，3.81％产率)。MS(M+1)m/z:433.0(M+H)+；LC保留时间＝1.26min[方法A]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H),9.63(s,1H),9.08(s,2H),8.75-8.73(m,1H),8.36-8.33(m,1H),7.52-7.36(m,2H),2.97(s,6H)。
以下实施例(7)以与实施例6的制备类似的方式制备。
实施例8
向4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(0.120g，0.292mmol)在THF(10mL):甲醇(10mL):水(2mL)中的搅拌溶液中添加单过硫酸氢钾复合盐(0.896g，1.458mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌36h。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并用DCM(100mL)洗涤。将滤液用水(2x100mL)洗涤，随后用饱和水性盐水(100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂。向在1,4-二噁烷(10mL)中的所得粗残余物(140mg)中添加bispin(0.148g，0.583mmol)，并在100℃下搅拌2h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的粗化合物通过反相制备型HPLC(在ACN中的0.1％甲酸铵)纯化，得到呈黄色固体的4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(12mg，0.027mmol，9.13％产率)。
MS(M+1)m/z:441.1(M+H)+；LC保留时间＝2.33 min[方法B]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H),11.40(s,1H),9.40(s,1H),9.19(s,1H),8.74-8.73(m,1H),8.37-8.34(m,1H),7.52-7.27(m,2H),1.90-1.86(m,1H),1.32-1.27(m,1H),1.11-1.04(m，4H)，0.75-0.71(m，1H)。
*使用手性SFC分离异构体。
/>
实施例15
N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
向在微波小瓶中1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(300mg，1.470mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1437mg，4.41mmol)和环丙烷甲酰胺(125mg，1.470mmol)。将反应混合物脱气10min，随后添加1,1-双(二环己基膦基)二茂铁(1021mg，1.764mmol)、Pd2(dba)3(269mg，0.294mmol)并再继续脱气2min。然后将反应混合物密封并在80℃下搅拌2h。将反应混合物通过注射器垫过滤，然后转移到水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过快速柱色谱法纯化，在己烷中的10％-12％乙酸乙酯中洗脱，得到呈浅黄色固体的N-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-甲酰胺(150mg，0.522mmol，35.5％产率)。
LCMS:MS:M/z:[M+1]:253
柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6um
流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
流动相B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min，RT:2.236。
N-(4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-环丙烷甲酰胺的制备
在连续N2吹扫下，向在20mL反应小瓶中N-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(430mg，1.703mmol)、3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(300mg，1.703mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1110mg，3.41mmol)、Pd2(dba)3(78mg，0.085mmol)、1,1’-双(二环己基-膦基)二茂铁(99mg，0.170mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2h，通过TLC监测。在起始材料消耗后，将粗产物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(25mL)洗涤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(Biotage，SiO2，用在石油醚中的5％-25％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到200mg棕色固体。获得所需产物(4-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.272mmol，33.0％产率)。
所需产物质量m/z＝393.1(M+1)；保留时间＝2.251min。
方法信息：柱：Kinetex XB C18 2.6um，(75x 3)mm
流动相：在水中的5mM甲酸铵(使用甲酸，pH 3.3)
流动相A：缓冲液:乙腈(98:02)
流动相B：乙腈:缓冲液(98:02)
流速：1.0mL/min N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-环丙烷甲酰胺的制备
将N-(5-((3-((二氟甲基)硫代)吡啶-2-基)氨基)-6-丙酰基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(0.2g，0.510mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液加热至55℃并搅拌5min，然后添加钨酸钠二水合物(0.336g，1.019mmol)和H2O2(1.041mL，10.19mmol)。将反应物混合物在55℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物用冰水稀释并用饱和NH4CO3调节至PH 7-8，然后用在DCM中的10％MeOH(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到41mg粗产物。将粗品溶解在5mL二噁烷中，并添加100mg双频哪醇合二硼，并将混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物浓缩并添加正己烷(3mL)。过滤形成的固体并通过反相制备型HPLC进行纯化，得到作为TFA盐的所需产物N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(3.0mg，5.13μmol，1.006％产率)。
HPLC-01：方法信息
柱：Kinetex Biphenyl(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min。
RT＝7.484，纯度＝92.5％
HPLC-02：方法信息
柱：Kinetex EVO C18(100X4.6)mm，2.6um
流动相A：在水中的0.05％TFA:ACN(95:5)
流动相B：ACN:在水中的0.05％TFA(95:5)
流速：1.0mL/min
RT＝6.136，纯度＝92％
LCMS：方法信息：
柱：Kinetex XB-C18(75x 3.0)mm，2.6um
流动相A：5mM甲酸铵(pH 3.3):ACN(98:02)
流动相B：ACN:缓冲液(98:02)
流速：1.0ml/min。
所需产物质量m/z＝425.0(M+1)；保留时间＝2.028min。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ9.03(s,1H),8.91(s,1H),8.81(d,J＝3.20Hz,1H),8.45(d,J＝7.20Hz,1H),7.45(t,J＝8.00Hz,1H),6.96(t,J＝52.40Hz,2H),3.16(t,J＝1.60Hz,3H),1.91-1.93(m,1H),1.24-1.34(m,3H),1.03-1.22(m,4H)。
实施例16
3-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
3-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲的制备
在环境温度下，向1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(375mg，1.838mmol)和1,1-二甲基脲(243mg，2.76mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1796mg，5.51mmol)。然后将反应混合物在N2下脱气5min。然后，将BINAP(114mg，0.184mmol)和Pd2(dba)3(84mg，0.092mmol)添加到反应混合物中并再脱气5min。将所得混合物在密封管中在130℃下加热0.5h。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液用水(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过使用硅胶(230:400)的柱色谱法纯化，用石油醚中的0％-50％乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色固体的所需产物。
MS(M+1)m/z:256.0(M+H)+。LC保留时间1.01min[方法D]。
以下中间体(3-8)以与制备中间体2类似的方式制备。
/>
3-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲的制备
在环境温度下，向3-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲(300mg，1.173mmol)和3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-胺(318mg，1.525mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加磷酸钾(747mg，3.52mmol)，然后将反应混合物在N2下脱气5分钟。然后，将Ruphos Pd G4(200mg，0.235mmol)添加到反应混合物中并再脱气5min。将所得反应混合物在密封管中130℃下加热1.5h。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液用水(20mL)洗涤，随后用盐水(20mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过RP柱色谱法纯化粗残余物，并将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的所需3-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲(41mg，0.087mmol，7.44％产率)。
MS(M+1)m/z:428.2(M+H)+。LC保留时间1.68min[方法A]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),9.15(s,1H),8.88(s,1H),8.74-8.72(m,2H),8.33(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),7.51-7.25(m,2H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.93(s,6H),1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
以与实施例16的制备类似的方式制备以下实施例。
“a”NaHCO3代替K3PO4用于布赫瓦尔德反应。
“*”将顺式异构体从手性SFC中分离。
生物测定
使用以下分析来显示本发明化合物的活性。
在人全血中IFNα诱导的STAT磷酸化
与化合物一起孵育一小时后，将人全血(用ACD-A作为抗凝剂抽取)用1000U/mL重组人IFNαA/D(R&D Systems 11200-2)刺激15min。通过添加固定/裂解缓冲液(BD 558049)停止刺激。将细胞用CD3 FITC抗体(BD 555916)染色，洗涤，并且使用Perm III缓冲液(BD558050)在冰上透化。然后将细胞用Alexa-Fluor 647pSTAT5(pY694)抗体(BD 612599)染色60min，然后在iQue Plus上分析。在对CD3阳性群体门控后，通过中值荧光强度定量pSTAT5表达的量。
表1：例示化合物在人全血测定中的效力示于下文表1中。
实施例编号 人全血IFNa pSTAT5 IC50(μM)
1 0.07
2 0.67
3 0.59
4 0.03
5 0.25
6 0.21
13a 0.11
13b 0.01
15 0.15
16 0.98
17 0.96
18 0.85
20 0.46
21a 1.40
21b 0.05
22 0.22

Claims (11)

1.一种式I的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
X是-N-或-CH-，
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是C1-3氟烷基或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
X是-N-或-CH-，
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-3烷基或-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
R1是-NHCD3；
R2是-N(CH3)2、-OR2a或被0-2个R2b取代的C3-6环烷基；
R2a是C1-3烷基；
R2b是F或C1-3烷基；
R3是CHF2或C3-6环烷基；并且
R4是氢、卤素、或C1-3烷基。
7.一种化合物或其药学上可接受的盐，选自
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(环丙基磺酰基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，(5-((3-(环丙基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)-氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)-氨基甲酸甲酯，
N-(4-((3-(环丙基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-((二氟甲基)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
(5-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺，
4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺，
N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
3-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲，
((R)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺，
(1S,2S)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺，
(R)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，
(1R,2S)-N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，
N-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺，以及
1-(4-((3-((二氟甲基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-1-酮。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求4所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病是神经系统变性疾病。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经系统变性疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、ALS或多发性硬化。
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