JP2008050319A - フェニルイミノメチルカルバゾール誘導体を有効成分とするｓｔａｔ６活性化阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の提供。
【解決手段】次の一般式（１）

〔式中、Ｒ^１はアルキル基を示し、Ｒ^２、及びＲ^３は水酸基が置換しても良いアルキル基等、またはベンゾチアゾリル基を示す〕で表わされるカルバゾール誘導体を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、およびＳＴＡＴ６が関与する疾患の予防・治療剤、詳細には喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬に関する。

転写因子のＳＴＡＴファミリー(signal transducer and activator of transcription Family)は、サイトカインなどの刺激に応答して遺伝子の発現を誘導する転写因子であり、ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６までのサブタイプが知られている。ＳＴＡＴは約７５０〜８５０個のアミノ酸からなるタンパク質であり、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン及びＳＨ２ドメインを有している。これらはいずれも約７００番目付近にリン酸化されるチロシンを含有しており、当該チロシンのリン酸化により活性化し、リン酸化チロシンとＳＨ２ドメインにより二量化して安定な複合体となる。

ＳＴＡＴ６(signal transducer and activator of transcription ６)はインターロイキン‐４（ＩＬ-４）及びインターロイキン‐１３（ＩＬ-１３）のシグナル伝達に重要な役割を演じている転写因子である。ＩＬ-４又はＩＬ-１３がＩＬ-４受容体又はＩＬ-１３受容体に結合すると、細胞内で受容体にアソシエートした蛋白質キナーゼＪＡＫ1とＪＡＫ３が活性化され、ＳＴＡＴ６の６４１Ｔｙｒ残基をリン酸化する。リン酸化されたＳＴＡＴ６はそれ自身の持つＳＨ２ドメインを介してホモ二量体を形成し、核内に移行して、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的なＤＮＡ認識配列に結合する。
ＳＴＡＴ６の至適塩基配列はＴＴＣＮＮＮＮＧＡＡ（Ｎは任意の塩基を示す。）であり、この認識配列が約１０塩基対の間隔で直列に存在する場合には、各々の認識配列に結合した二量体が高い親和性で結合するとされている。ＳＴＡＴ６認識配列をプロモーター領域に有する遺伝子として、アレルギー炎症への関与が知られているイムノグロブリン−Ｅ（ＩｇＥ） ジャームラインＣεトランスクリプトやＣＤ２３、エオタキシン等が報告されている。

ヒトにおけるＩＬ‐４のシグナル伝達の異常と喘息の発症について、光安ら(非特許文献１)により、１)アトピー性喘息患者にＩＬ-４受容体α鎖における５０番目のアミノ酸の点突然変異(Ｖａｌ５０Ｉｌｅ)が正常人と比較して高率に認められること、２)この点突然変異によりＴ細胞及びＢ細胞のシグナル伝達が亢進していること、３)従って、アトピー性喘息におけるＩＬ-４シグナル伝達異常がひとつの発生因子であることが示唆されている。さらに、ＳＴＡＴ６欠損マウスを用いて抗原の感作及び吸入誘発を行ったところ(マウス喘息モデル)、(１)野生型マウスと比較して気道炎症及び気道過敏性が抑制されていること、(２)ＩｇＥ産生及び好酸球の気道内への浸潤は認められなかったこと、から喘息の発症にＳＴＡＴ６が必須であることが直接証明された（非特許文献２）。また、感染防御を担うＴｈ１細胞の分化、活性化は正常であり、個体の異常は何も観察されなかった。

これらのことから、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は、アレルギー性疾患の病態に関与するＳＴＡＴ６の活性化を阻害することによる全く新しいタイプの薬剤として期待でき、しかも、本メカニズムに基づく副作用発現の可能性は極めて低いと考えられ、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用に基づく薬剤の開発研究が進められている。ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤としては、最近、複素環化合物(特許文献１、特許文献２)、三環性化合物(非特許文献３)、キノリン系化合物(特許文献３)、アミノイソオキサゾール誘導体（特許文献４参照）、テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体（特許文献５参照）、イミノチアゾール誘導体（特許文献６参照）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（特許文献７参照）、ジヒドロチアジアゾール誘導体（特許文献８参照）等の化合物が報告されている。また、ＳＴＡＴ６のデコイ（転写因子が結合する塩基配列を有する部位又はそれを含有してなるオリゴヌクレオチド）を用いる方法も報告されている（特許文献９及び１０参照）。
さらに、ＳＴＡＴ６デコイ核酸をアトピー性皮膚炎モデルマウスや接触性皮膚炎モデルマウスに投与することによってアレルギー症状が改善されることが報告されたが（非特許文献４、非特許文献５）、核酸医薬は生体内で分解されやすいことや経口投与ができない等の問題がある。

ＵＳ２００５２２７９５９公報 ＷＯ２００２３８１０７パンフレット ＷＯ２００２７９１６５パンフレット 特開平１０−１７５９６４号公報 特開平１０−１７５９６５号公報 特開平１１−２９４７５号公報 特開平１１−１０６３４０号公報 特開２０００−２２９９５９号公報 特開２００５−３０６８７７号公報 特表２００５−５２３７０３号公報 Ｈ Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２（３） １２２７−１２３１ Ｔ Ａｋｉｍｏｔｏら Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７（９） １５３７−１５４２ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５６，Ｎｏ．６，５１３−５１９（２００３） Ｋ Ｓｕｍｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １７６３−１７７１ Ｈ Ｙｏｋｏｚｅｋｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １１（４）１７５３−１７６２

従って、本発明の目的は、ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤を提供することにある。また、ＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬を提供することにある。

本発明者らは喘息や各種のアレルギー疾患に対し有効で副作用の少ない治療・予防剤を開発するために、ＳＴＡＴ６に着目し、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害できる薬剤について鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物がＳＴＡＴ６活性化を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（１）

〔式中、Ｒ^１は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞれ独立に、水酸基が置換しても良い直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノカルボニル基、または次の一般式（２）

〔Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す〕で表わされる基を示す〕で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤に関する。

また、本発明は、一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、より詳細にはＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる喘息などの呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。

また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。

また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の有効量を投与して、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、及び／又は炎症性疾患を、予防及び／又は治療する方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。

本発明をより具体的に説明すれば以下のとおりとなる。
＜１＞ 一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜２＞ 次の一般式（３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は一般式（１）におけるものと同様の基を示す〕で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜３＞ ９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、３−（３−アミノカルボニルフェニル）イミノメチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜４＞ＳＴＡＴ６活性化阻害が、ＩＬ‐４刺激に基づくＳＴＡＴ６活性化の阻害である前記＜１＞〜＜３＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜５＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
＜６＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
＜７＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜８＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜９＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物が、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、３−（３−アミノカルボニルフェニル）イミノメチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。

本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。また、本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用である。

本発明を以下に詳細に説明する。
本発明のＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、次の一般式（１）

〔式中、Ｒ^１は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞ
れ独立に、水酸基が置換しても良い直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノカルボニル基、または次の一般式（２）

〔式中、Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものである。

Ｒ^１で示される直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、直鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が好ましく、特に直鎖のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が好ましく、最も好ましくはエチル基である。

Ｒ^２、及びＲ^３が置換したフェニルイミノメチル基の置換位置はカルバゾール上の１〜４位のいずれでもよいが、３位が好ましい。すなわち、本発明のＳＴＡＴ６活性化阻害剤、医薬組成物、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤は、次の一般式（３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は一般式（１）におけるものと同様の基を示す〕で表されるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするのが好ましい。

Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子とすることができ、このようなハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子及び／又は塩素原子とすることが好ましい。

Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞれ独立に、直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基とすることができ、このような直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、直鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が好ましく、特に直鎖のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が好ましく、最も好ましくはメチル基である。また、この直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、水酸基がアルキル基上の任意の位置に１又は２以上置換していてもよく、このような直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基等が挙げられ、直鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基に１個の水酸基が置換された基が好ましく、特に直鎖のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基に１個の水酸基が置換された基が好ましく、最も好ましくはヒドロキシメチル基である。

Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞれ独立に、次の一般式（２）

〔式中、Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す〕で表わされる基とすることができ、Ｒ^２又はＲ^３のいずれか１個が一般式（２）で表わされる基であることが好ましい。Ｒ^４で示される直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、直鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が好ましく、特に直鎖のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が好ましく、最も好ましくはメチル基である。また、Ｒ^４の置換位置はベンゾチアゾール上の４〜７位のいずれでもよいが、６位が好ましい。

Ｒ^２、及びＲ^３の置換位置はそれぞれオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。Ｒ^２又はＲ^３として一般式（２）で表わされる基が選択された場合には、パラ位であることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^２、及びＲ^３のうち少なくとも一方が上記一般式（２）で表わされる基であるのが好ましく、Ｒ^２、及びＲ^３が異なってそれぞれ水素原子と上記一般式（２）で表わされる基であるのがより好ましく、Ｒ^２、及びＲ^３が異なってそれぞれ水素原子と上記一般式（２）で表わされる基を示し、かつ、上記一般式（２）で表わされる基がパラ位に置換しているのが特に好ましい。

本発明のカルバゾール誘導体としては、例えば、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、３−（３−アミノカルボニルフェニル）イミノメチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾールなどが挙げられる。本発明のカルバゾール誘導体の好ましい例としては、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾールを挙げることができ、特に好ましい例は、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾールであり、最も好ましくは、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾールを挙げるこ
とができる。

本発明のカルバゾール誘導体は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。

本発明のカルバゾール誘導体は、市販品を使用することもできるが、カルバゾール誘導体を合成する公知の方法により製造することができる。すなわち、９−アルキル−９Ｈ−カルバゾールアルデヒド（４）とアニリン誘導体（５）をベンゼン等の溶媒中で加熱攪拌して脱水反応を行う（J.Chem.Soc.Perkin Trans.2, 1267-1273（1981）記載の方法等）ことにより製造することができる。また、原料となる９−アルキル−９Ｈ−カルバゾールアルデヒド（４）は公知の方法（Macromolecules, 222-223(1980)、J.Org.Chem.,1327-1330(1951)等）により製造できる。

また、本発明の実施例に挙げたカルバゾール誘導体は市販されており、例えば本明細書中の実施例に記載の化合物は全て商業的に入手できるもので、例えばChemBridge社から購入できる。

本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物は、商業的に入手できるもの、製造したものをそのまま利用しても良いが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。

本発明において「ＳＴＡＴ６活性化阻害」とは、転写因子としてのＳＴＡＴ６の活性化を阻害することができればよく、特にＩＬ−４刺激に基づく活性化を阻害することができるものであればよい。より具体的には、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系における活性化を阻害、例えばリン酸化の阻害、二量化による活性化の阻害、ＳＴＡＴ６による転写反応の阻害など、いずれの段階での阻害であってもよい。なお、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系としては、例えばＩＬ−４刺激に基づくもの等が挙げられる。

本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することから、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤として、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬として有用である。

本発明の医薬は、本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、吸入剤、エアゾール剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。なお、本発明における溶媒和物は、遊離の化合物を有効成分として製剤化する際に、製剤化における取り扱いを容易にするための化合物であり、溶媒和物になって初めて有効性が生じるものではない。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム等が例示できる。

坐薬を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。

外用剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。

点眼剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填すればよい。

貼付剤を調製する場合は、本発明のカルバゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。

本発明の医薬の投与量、投与方法は患者の年齢、体重、症状、並びに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明のカルバゾール誘導体として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

以下に試験例、実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用を以下の方法で測定した。
（１）測定方法（ＳＴＡＴ６活性化阻害試験）
ＳＴＡＴ６結合モチーフを４個繰り返した配列を含む次の配列１
配列１： ５‘−ＴＣＧＡＣＣ（［ＡＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡ］×４）ＧＧＡＴＣ−３’ （配列１）
で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むルシフェラーゼベクターをネオマイシン耐性遺伝子と共に組み込んだヒト肺癌上皮細胞Ａ５４９（大日本製薬）由来安定形質転換細胞株を樹立し、化合物の評価に用いた。細胞を５×１０^４個／０．１ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク製）にまき、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した被検薬物（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を０．０１ｍｌ添加し、その３０分後にヒト組換えＩＬ−４を含有するＣＯＳ−７細胞培養上清液０．０１ｍｌを添加して４時間培養した。培養後、Bright-Glo Luciferase Assay System反応液（プロメガ製）０．０８ｍｌ／ウェルを加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac 1420 ARVOsx、パーキンエルマー製）で測定した。被検薬物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性に対する阻害率（％）として下記の式１により算出し、結果を表１にまとめた。なお、実施例１〜６で使用した被検薬物は市販されている薬物を用いた。

阻害率（％）＝１００−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （式１）
式中、Ａ：被検薬物の存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｂ：被検薬物の非存在下、無刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｃ：被検薬物の非存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
をそれぞれ示す。
（２）各試験化合物の試験結果を次の表１示す。

上記した薬理試験結果より、実施例１〜６の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用があり、本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物が、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。更に、実施例１、２及び３の化合物はいずれもＳＴＡＴ６活性化阻害作用が２５％以上である点で優れ、なかでも実施例１及び２の化合物はいずれもＳＴＡＴ６活性化阻害作用が４０％以上である点で優れ、特に実施例１の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が７０％以上である点で非常に優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。

以上の結果から、本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。

本発明のカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等のための医薬として使用でき、例えば医薬品産業において利用できる。

配列番号１：ＳＴＡＴ６結合モチーフを４回繰り返した配列

Claims (7)

1. 次の一般式（１）
   

   

   〔式中、Ｒ^１は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞれ独立に、水酸基が置換しても良い直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノカルボニル基、または次の一般式（２）
   

   

   〔式中、Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す〕で表わされる基を示す〕で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
2. ９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、３−（３−アミノカルボニルフェニル）イミノメチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
3. 請求項１に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
4. 請求項１に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
5. 請求項１に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
6. 請求項１に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
7. 請求項１に記載の一般式（１）で表わされるカルバゾール誘導体、又はそれらの溶媒和物が、９−エチル−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、３−（３−アミノカルボニルフェニル）イミノメチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、９−エチル−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、及び９−エチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）イミノメチル−９Ｈ−カルバゾール、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項４〜６のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。