TW482753B - Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists - Google Patents

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TW482753B
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Kiyoshi Taniguchi
Naoaki Fujii
Minoru Sakurai
Yasuyo Tomishima
Hisashi Takasugi
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

482753 A7 B7 五、發明說明（ 抟術領城 本發明為有關新穎胺醇 腺受體興奮劑且可作為醫 發明刊載 本發明為有關新頴胺醇 興奮劑及其鹽。 特言之，其為有關新穎 擇性擬交感，抗漬瘍，抗 及抗-頻尿活性，其製法， 同製藥組成物Μ及治療及 致腸胃異常。 本發明目的之一為提供 鹽，其有腸選擇性擬交感 失禁及抗-頻尿活性。 本發明另一目的為提供 法。 本發明又另一目的為提 及其鹽為活性成份。 本發明又再另一目的為 生物及其鹽Μ防治上述人 本發明目的胺醇衍生物 衍生物及其鹽，其為/3 3腎上 藥。 衍生物，其為/3 3腎上腺受體 胺醇衍生物及其鹽，具有腸選 胰炎、分解脂肪，抗小便失禁 含其之製藥組成物及使用相 /或預防人畜因平棚肌收縮所 新穎及有用之胺醇衍生物及其 ,抗漬瘍，分解脂肪，抗小便 製備該胺醇衍生物及其鹽之方 供製藥組成物含該胺醇衍生物 提供治療方法，使用該胺醇衍 畜疾病。 為新穎且可由下式（I )所示： (請先閱讀背面之注意· 事項再 本頁) ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0Η:-ίι
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As 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-3 - 482753 A7 B7 五、發明說明（9 ) 式中 A為雜環基或芳基，各含 1〜3個相同或不同取代基選自一群含鹵素，羥基，胺 基，低烷基，低烷磺醯胺基，苯低烷氧基及苯低烷氧羰 胺基， -X-為鐽结，-CH2 -，-CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -, -0 ~ C Η 2 -，~ S - C Η 2 ~ 1 - S 0 ~ C Η 2 -或-S〇2 ~ C Η 2 -， - Υ：：為-Cf (式中R 11為氫，羥基，低烷氧基或醯氧基） 且 r6 r8 R7 κ9 (CH2) r _^{CH2)p -（CH2}n-Q -（CH2)m-, -(CH2)n-Cl -（CH2)n-CH=CH-(CH2)m- or -(CH2)n«-(CH2)m-(其中 -Q~ ^7 -〇-/ ~S-f -SO-, -S〇2-f -N-CO-r -CO-N-, iio ilo -CH_CO-N-, -CH_CH2_N_, -S〇2-N~f ill iio ill iio i10 -N ~ S 0 2 ~ » -C〇 -或-N-，式中R1Q為氫或低院基，且 I 1 R 10 R 10 R 11為低烷基， -4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53
A7 _B7_五、發明說明（3 ) R6,R7,R8及各為氫，羥基，低烷基，低烯基，低 烷氧基，低烷氧低烷基，或芳基含1〜3個低烷氧基， η ，m及k各為0〜6, P為0〜4 , q為1〜4，且 r為2〜7)且 - Z-Y(為-(CH 2 )i _CH = C 二（其中 i 為 0〜6), R1為氫或胺基保護基，且 R2,R3,R4及R5各為氫；低烷基；低烷硫基；低烷磺 醯基；羥基；低烷氧基；胺基；低烷胺基；醯低烷； N -(低烷基）醯胺基；羧基；低烷氧羰基；胺甲醯基任 意取代Μ 1或2個低烷基；羥低烷基；低烷氧低烷基 ;Ν-醯胺低烷基；Ν-低烷基-Ν-醯胺低烷基；羧低烷 基；低烷氧羰低烷基；胺甲醯低烷基任意取代Ml或 2個低烷基； (其中尺^及^^各為氫 -(CH2)厂NCr13 或低烷基，或R 12及R 13可鐽结形成低伸烷基，且j為 0 〜6 ) ° 目的化合物（I )或其鹽可依下法製得。 (請先閱讀背面之注意事項再Ϊ本頁)
. · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 753 753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 -A7 __B7 五、發明說明（4 )
鹽 其 Ial或
基 護 保 基 胺 去 消
Η Η OIC I X 2 Η c
3 R 4 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -6- 753 753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（5 ) 式中 A, X，Y, Z, 1^，1?2,1^3，1?4及1^定義如上，及 R a為胺基保護基。 在本文中，包括在本發明範圍内之種種定義之適例詳 述如下。 ”低” 一詞若無特別說明係指C i - 6 。 適當之”低烷基”及”低烷基部份”含為直鐽或分枝C i - 6 ,如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二 丁基，第三丁基，戊基，1-甲基戊基，第三戊基，新戊 基，己基，異己基等。 適當之”低烯基”可為乙烯基，1-(或2-)丙烯基，1 -(或2-或3-)-烯基，1-(或2-或3-或4-)-戊烯基，1_(或 2-或3_或4 -或5-) -己烯基，甲基乙烯基，乙基乙烯基， 1- (或2-或3-）-甲基-1(或2-）丙烯基，，1-(或2-或3-)-乙基-1-（或2-）丙烯基，1-（或2-或3-或4-)-甲基-1-（或 2- 或3-) -丁嫌基，等，宜為C2-4稀基。 適當”低烷氧基”及”低烷氧基”部份可為直鐽或分支者 如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，1-乙基丙氧基 ，丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，新戊氧 等 基1, 氧C 己F, ，為 基可 氧， 戊 三 第當 ，適 基 素 鹵 基 氧 甲 為 宜 及 等 基 M 基 萘 基 ί本 為 可 份 β 咅 基 芳 及基。 芳δ ” 基 當苯 適為 宜 環 雜 含 (¾ 員 8 3 和 : 飽 含未 例之 適 Ν ” 個 基4ί 如 基 環 單 雜 員 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4^82753 A7 _B7__ 五、發明說明（6 ) 吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，二氫吡 啶基，嘧啶基，吡阱基，嗒阱基，三唑基[如4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑基，1Η-1,2,3 -三唑基，2Η-1，2,3 -三唑基等]，四唑 基[如1Η -四唑基及2Η -四唑基]等； 含1〜4個Ν之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如吡 咯啶基，咪唑啶基，哌啶基，哌阱基等； 含1〜4個Ν之未飽和稠合雜環基，如吲呤基，異吲呤 基，吲呤吟基，吲阱基，苯駢眯唑基，晴啉基，異Κ啉 基，吲唑基，苯駢三唑基等； 含1〜2個0及1〜3個Ν之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜 單環基，如鸣唑基，異枵唑基，枵二唑基[如1,2,4-吗 二唑基，1,3,4 -吗二唑基，1,2,5 -吗二唑基，等]等； 含1〜2個0及1〜3個Ν之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單 環基，如嗎啉基，雪梨_基等； 含1〜2個0及1〜3個Ν之未飽和稠合雜環基，如苯駢 雜 ,\|/ 員 6- 5 宜 /V 員 8- 3 和 包 ; 未 等之 , Ν 基個 唑-3 一一 i 鸣及 駢 S 苯個 2 基卜 唑含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喀 二 I 3 , ♦ _—_ 2,等 11 [¢基 基唑 唑二 二 瞎 ft5- , 2 基1, 唑 ， 喀基 異唑 ，二 基ΙΙΪ _ ^4 瞎3, 如 1 基基 環唑 單二 和 飽 之 N 個 3- ^_ 及 ·, S 等個 S-2 twi if含 氫 ; 和 ， 等飽基 基未英 啶及瞎 唑 S 氫 Bt 如 ，1-基 基含吩 環it S 個 2 5 宜 /V 員 8 單 雜 \J^ 員 6 如 基 環 單 雜 員 ； 6 等 ~ 基 醯 磺 二 氫 5 宜 /IV 員 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4f82753 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 含1〜2個S及1〜3個N之飽和稠合雜環基，如苯駢喀 唑基，苯駢喀二唑基，眯唑駢瞎二唑基等； 含1個0之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如呋 喃基等； 含1個0之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如四氫 呋喃基，四氫吡喃基等； 含1個0及1〜2個S之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單 環基，如二氫呜喀英基等； 含1〜2個S之未飽和稠合雜環基，如苯駢瞎吩基，苯 駢二瞎英基等； 含1〜2個S之未飽和稠合雜環基，如苯駢鸣喀英基等； 2 -氯-2,3-二氬_1H-苯駢咪唑基等。 ”胺基保護基”部份適例可為習用胺基保護基如醯基， 如已取代或未取代低烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醯 基，三氟乙醯基，等），酞醯基，低烷氧羰基（如第三丁 氧羰基，第三戊氧羰基，等），已取代或未取代芳烷羰 基（如苄氧羰基，對-硝苄氧羰基，等），已取代或未取 代芳磺醯基（如苯磺醯基，甲苯磺醯基，等），硝苯次磺 酸基，芳低烷基（如三苯甲基，苄基，等），等，宜為苯 低烷基如苄基。 適當”醯基”及”醯基”部份可為羧基；酯化狻基；胺甲 醯基任意取代Ml或2個低烷基；低烷磺醯基（如甲磺 醯基，乙磺醯基，丙磺醯基，丁磺醯基，戊磺醯基，己 磺醯基，等）；已取代或未取代低烷醯基（如甲醯基，乙 一 9- (請先閱讀背面之注意事項再
訂·· --線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明說明（8 ) 醯基，三氟乙醯基，丙醯基，丁醯基，2-甲基丙醯基， 戊醯基，2,2 -二甲基丙醯基，己醯基，等）；等。 醯化羧基可為已取代或未取代低烷氧羰基（如甲氧羰 基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，己氧羰基，2-碘 乙氧羰基，三氟甲氧羰基，2 ,2,2-三氯乙氧羰基，等）， 已取代或未取代芳氧羰基（如苯氧羰基，4 -硝苯氧羰基， 2-萘氧羰基，等），已取代或未取代芳低烷氧羰基（如苄 氧羰基，苯乙氧羰基，苄氫氧羰基，4-硝苄氧羰基，等） 等，宜為低烷氧羰基，最宜為乙氧羰基。 ”低烷磺醯胺基”適例含甲磺藤胺基，乙磺醯胺基，丙 磺醯胺基，丁磺醯胺基，戊磺醯胺基，己磺醯胺基，等 ，宜為（Ci-Cd)烷磺醯胺基，最宜為甲磺醯胺基。 A中”雜環基”適例可參見上文”雜環基”，宜為含1〜4 個N之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基或含1〜4個N 之未飽和稠合雜環基，最宜為吡啶基，吲昤基，或2-氧 -2,3 -二氫-1H-苯駢眯唑基。 R7及R8形成之伸低烷_為直鏈或分支Cp 6伸烷基且 可為亞甲基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，伸丁基，1, 2 -二甲基伸乙基，五亞甲基及六亞甲基。 目的化合物（I )較佳實施例如下： A為吡啶基，吲昤基，2 -氧- 2,3 -二氫-1H -苯駢咪唑基 或苯基，各有〜3個相同或不同取代基選代一群含羥 基，胺基，低烷基（宜為甲基），低烷磺醯胺基（宜為 甲磺醯胺基），苯低烷氧基（宜為苄氧基）及苯低烷氧 -10- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) € i線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7 五、發明說明Γ 羰胺基（宜為苄氧羰胺基）， X-為鐽结，- CH2-，-CH2 - CH2-，- 0-CH2 -或
-SO 2 -CH
為- C (其中R 11為氫或羥基），且 R6-i - (或 R8 9 r\_z一為一-(CH2)rf^c：^~(CH2)nr 紊 (CH2)r (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) -Q- is -CH-CO-N- or -CH-CH2-N-f 其中 k11 k10 A11 A10 R1Q為氫或低烷基（宜為甲基）且 R 11為低烷基（宜為甲基） R6 ,R7 ,R8及R9各為氫，低烷基（宜為甲基）或芳基 (宜為苯基），其可有1〜3個低烷氧基（宜為甲氧基） n , m及k各為0〜6,且r為2〜7)且 -Z-YC 為- (CH2)i -CH = C〔（其中 i 為 0〜6), R1為氫或芳低烷基（宜為苄基），且 R2,R3,R4及R5各為氫；低烷基（宜為甲基）；低烷硫 基（宜為甲硫基）；低烷磺醯基（宜為甲磺醯基）；羥基 ，·低烷氧基（宜為甲氧基或乙氧基）；胺基；低烷胺基 (宜為甲胺基）；醯胺基（宜為低烷氧羰胺基，低烷磺 醯胺基，低烷醯胺基，P基或三氟乙醯胺基，最宜為 甲氧羰胺基，乙氧羰胺基，甲磺醯胺基、甲醯胺基， -11 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7__ 五、發明說明（） 乙醯胺基或丙醯胺基）；N-(低烷基）醯胺基（宜為N-( 低烷基）-(低烷氧羰基）胺基，最宜為N-甲基-甲氧羰 胺基）；羧基；或低烷氧羰基（宜為甲氧羰基）。 目的化合物（I )更佳實施例如下： A為苯基各有1〜3個相同或不同取代基選自一群含羥基 ，胺基，胺基，低烷磺醯胺基（宜為甲磺醯胺基）及苯 低烷氧基（宜為苄氧基）， -X- 為鐽结，-CH2-, -CH 2 -CH 2 -0-CH2-或 ~ S 0 2 ~ C Η 2 ~ * (其中R 11為氫或羥基）， 11 (請先閱讀背面之注意事項再 C — } Ζ為 R6 R8 (CH2)n-(j：-(CH2)m-i- (CH2>k- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R6 &R9各為氫，低烷基（宜為甲基） 或苯基，其可有1〜3個低烷氧基（宜為甲氧基）， n , m及k各為0或1), 1為氫或苯低烷基（宜為苄基），且 2，R3，R4及R5各為氫；低烷基（宜為甲基）；低烷硫 基（宜為甲硫基）；低烷磺醯基（宜為甲磺醯基）；羥基 •，低烷氧基（宜為甲氧基或乙氧基）；胺基；低烷胺基 (宜為甲胺基）；低烷氧羰胺基（宜為甲氧羰胺基或乙 氧羰胺基）；低烷磺醯胺基（宜為甲磺醯胺基）；低烷 醯胺基（宜為甲醯胺基，乙醯胺基或丙醯胺基）；P基 ,三氟乙醯胺基，N-(低烷基）-(低烷氧羰基）胺基（宜 -12- --線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明說明（） 為N-甲基-甲氧羰胺基）；羧基；或低烷氧羰基（宜為 甲氧羰基）。 目的胺醇衍生物（I)適鹽為製藥容許鹽，含習用無毒 性鹽如無機酸加成鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽， 磷酸鹽等],有機酸加成鹽（如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙 酸鹽，草酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸 鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等），鹼金屬鹽 [如納鹽，鉀鹽等]等。 製備目的化合物（I )方法詳述如下。 製法1 目的化合物（I )或其鹽可令化合物（I)與化合物（Μ) 或其鹽反應而得。 化合物（Μ )之適鹽可如化合物（I )所例示者。 反應宜於存在鹼如鹼金屬碳酸鹽（如碳酸納，碳酸鉀 等），鹼土金屬碳酸鹽（如碳酸鎂，碳酸鈣等），鹼金屬 重碳酸鹽（如重碳酸納，重碳酸鉀等），三低烷胺（如三 甲胺，三乙胺等），皮考林等。 反應於習用溶劑如醇（甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等） ,乙醚，四氫呋喃，二愕烷或任何對反應無不良影響之 有機溶劑下進行。 反應溫度無嚴定且一般於冷卻至加熱下進行。 製法2 目的化合物（I b)或其鹽可令化合物（I a)或其鹽消去 胺基保護基而得。 一 13- (請先閱讀背面之注意事項再
•線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7五、發明說明（) 化合物（I a)及（I b)之適鹽可如化合物（I )所例示者。 本反應常在習用方法，如水解，還原等來進行。 水解宜存在鹼或酸（含路易士酸）之下進行。 適當之鹼可包括無機鹼及有機鹼含鹼金鼷（如Na，K等） ，鹼土金屬（如Mg, Ca等），其氫氧化物或碳酸鹽或重碳 酸鹽，胼，三烷胺（如三甲胺，三乙胺，等），皮考林， 1,5_ 二吖雙環[4·3·0]壬-5 -烯，1,4 -二吖雙環[2.2.2] 辛烷，1,8 -二吖雙環[5.4.0]十——7 -烯等。 適當酸可含有機酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸， 三氟乙酸等），無機酸（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽， 氯化氫，溴化氬，氟化氫等），酸加成鹽化合物（如吡啶 請 先 閱 讀 背 面 之 注 反 去 除 之 等 \)*· 等 酸 乙 氟 三 酸 乙 氯 三 如 ,/ίν 酸 乙 )0.鹵 等三 鹽用 酸使 鹽 南 /rv ($1醇氫 劑 ，四 捉水 ， 捕如烷 子劑甲 離溶氯 陽用四 在習 ， 存於仿 於應氯 宜反 ， 應 烷 等 齡 醚 香 茴 醇 甲 等 醇 乙 或 液 混 其 甲應 氯反 二對 ，何 丨任 為 酸。 或行 鹼進 體下 液熱 用加 使至 可卻 亦冷 。 於 行般 進一 下且 劑定 溶嚴 機無 有度 之溫 響應 影反 良 〇 不劑 無溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 遷 媒 觸 及 原 遷 學屬 化金 含為 法劑 方原 原遷 遷之 用原 所遷 中學 應化 反於 去用 除適 鋅 錫 如 物酸 合乙 化 ， 屬酸 金甲 鉻 化 氯 如 鉻 酸 乙 遷 等媒 ，觸 酸於 溴用 氫 酸 丙 合 組 之 酸 乙 氟 三 原 或 等 ($酸 酸氯 機氫 無 ， 或酸 機磺 有苯 與甲 W)對 ie 如 I__ 媒 解 鈾 如 者 用 習 為 媒 觸 當 適 之 原 意 事 項 再
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7__ 五、發明說明t3 ) 板，海綿鉑，鉛黑，膠狀粕，氧化鉑，鉑線等]，鈀觸 媒[如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀/碳，膠狀鈀，鈀/硫 酸鋇，鈀/碳酸鋇等],鎳觸媒，如還原鎳，氧化鎳，阮 來鎳等]，鈷觸媒[如遷原鈷，阮來鈷等],鐵觸媒[如遷 原鐵，阮來鐵等],銅觸媒[如還原銅，阮來銅，伍曼銅 等]等。 當胺基保護基為苄時，遷原宜於存在鈀觸媒[如鈀黑， 鈀/碳等]及甲酸或其鹽[如甲酸氨等]下進行。 遷原反應一般於對反應無不良影響之習用溶劑下進行 ，如水，醇（如甲醇，乙醇，丙醇等），氯苯，Ν,Ν -二甲 基甲醯胺或其混液下進行。此外，當上述化學遷原中所 用酸為液體，亦可作為溶劑。此外，觸媒還原中所用適 當溶劑亦可為上述溶劑，及其它習用溶劑如乙醚，二枵 烷，四氫呋喃或其混液。 反應溫度無嚴定且一般於冷卻至加熱下進行。 上述製法所得化合物可依習用方法如粉化，再结晶， 柱層析，再沈澱等分離及純化，再視需要依習用方法轉 為目的鹽。 需知化合物（I )及其它化合物可因不對稱碳原子而含 一以上立體異構物，且所有異構物及其混合物皆於本發 明内。 需知目的化合物（I)可因光，酸，鹼等而異構化或重 排，由異構化或重排所得化合物亦於本發明範圍。 需知化合物（I )之媒合物形式（如水合物等）及任何化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 入一a --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（14 ) 合物（I )之结晶形式亦於本發明範圍。 目的化合物（I )或其鹽具有腸選擇性擬交感，抗潰瘍 ,抗胰炎，分解脂肪及抗-頻尿活性，且可用以治療及 /或預防人畜因平滑肌收縮所致胃異常， 尤為方法Μ 治療及/或預防痙攣或運動過度如剌激性腸病，胃炎， 胃漬瘍，十二指腸潰瘍，膽囊炎，膽管炎，尿结石等； 治療及/或預防漬瘍如胃漬瘍，十二指腸漬瘍，消化性 漬瘍，由非類固醇抗發炎藥引起漬瘍，等；治療及/或 預防排尿困難如於神經性頻尿之頻尿，小便失禁等，神 經性膀胱失常，夜尿症，膀胱不穩定，膀胱痙攣，慢性 膀胱炎，慢性前列腺炎，前列腺肥大等；及治療及/或 預防胰炎，肥胖症，糖尿病，糖尿症，高脂血症，高血 壓，動脈硬化，青光眼，憂鬱症，抑鬱症等；及治療及 /或預防胰島素抗性所致疾病（如高血壓，高胰島素症， 等）等。 為顯示化合物（I )於防治上述人畜疾病之用途，代表 化合物之藥理試驗數據如下。 試驗 於麻醉狗中由carbachol引發增加膀胱内壓力之效應。 試驗化合物 ⑴（2S)-l-[[(2RS)-4,4-雙（4-羥苯基卜2-丁基]胺基]-3 -苯氧基丙醇鹽酸鹽 試驗方法 將雌獵犬重8 . 5 - 1 5 . 0公斤斷食2 4小時並於鹵神下維持 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% 訂： --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7 五、發明說明（ 15 麻醉。將1 2 F F ο 1 e y導管潤滑於水溶膠，插至尿道口並 插人約1 0公分直到球端置於膀胱中。將球端充Μ 5毫升 空氣，緩慢抽出導管直到第一抗性於膀胱頸。由導管完 全導出尿，灌Μ 30毫升生理食鹽水。將導管連接至壓力 導引器，持續紀綠膀胱壓力。投予c a r b a c h ο 1 ( 1 . 8微克/ 公斤）5分鐘前由靜脈注射試驗化合物。 試驗结果 治療 增加膀胱内壓力（m m H g ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 η 本 頁 對照組 試驗化合物（I ) (0 . 0 1 毫克 / k g ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * * PCO.Olvs對照組（AN0VA)(N=3) 下列製備例及實施例可闊明本發明。fiLL 將（2S)-3 -苯氧基-1,2 -環氧丙烷（195毫克）（IL FARMAC0, 50(10), 643(1995))及 4,4 -雙 U -羥苯基）-2- 丁胺（257毫克）之乙醇（2毫升）攪拌回流24小時並真空 乾燥。 由矽膠（9克）層析純化（氯仿-甲醇），將溶離液處理Μ 4 N H C 1之乙酸乙酯可得粗製油，由乙醚粉化可得（2 S ) -1 - [[(2RS)-4,4-雙（4-羥苯基）-2-丁基]胺基]-3-苯氧基 - 2-丙醇鹽酸鹽（117毫克）之淡棕色粉。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明說明（16 ) 熔點：73 tM分解） IR (Nujol) : 3600-3100, 2700-2400, 1230 cm_l NMR (DMS0-d6/ δ) : 1·21-1·27 (3Η, m, CH3), 1·94 (1Η, m, CH2>, 2·60 (ίΗ, m, CH2), 2·85-3·2 (3H, m, CH2NCH), 3.95 (1H, m, CHAr2), 4.01-4.05 (2Hf m, ArOCH2), 4·16 (1H, m, CH〇H), 5、·85 (1H, br s, OH), 6.64-6.72 (4H, m,芳族 H ), 6·92-7.16 (7H, m,芳族 H ), 7.26-7.35 (2Hf m,芳族 H ), 8·62 (1H, br, NH), 8·92 (1H, br, HC1), 9·23 (1H, br s, 9.28 (H br s, OH) MS m/z : 408 (M++1) 例2 (2R)-N-苄基- 4,4-雙（4_甲氧苯基）-2-丁胺鹽酸鹽 (4 1 2毫克）可依常法轉為相對自由鹼。將1 . 0 Μ氯化錫 (IV)之二氯甲烷1.0Μ溶液（1.5毫升）於-10〜-5 °C及氮氣 下，於10分鐘下滴加至含自由鹼及（2S )-3 -苯氧基-1,2 -環氧丙烷（225 毫克）（IL FARMAC0， 50(10), 643(1995)) 之二氮甲烷（4毫升）攪拌溶液，同溫下攪拌1 . 5小時。 倒至1 N鹽酸並於冰冷卻下攪拌2 0分鐘。分離有機層，以 氟化鈉溶液及飽和重碳酸納溶液洗，於硫酸納下乾燥並 真空乾燥，由矽膠（1 U )層析純化（乙酸乙酯），將溶離 液處理KO HC1之乙酸乙酯可得（2S)-i_[n -苄基-[(2R) -4,4 -雙（4 -甲氧苯基）_2 -丁基]胺基]-3 -苯氧基-2-丙醇 鹽酸鹽（1 3 6毫克）之油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -丨線· -Γ · 一 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7__ 五、發明說明（17 ) IR (Film) : 3292, 2850-2400, 1243 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.27 and 1.47 (3Hf each df J=6.2 and 6.6Hz)f 2.08 (1H, m), 2.9-3.5 (4Hf m) f 3.68-4.0 (2H, rt〇, 3·74, 3.75 and 3.76 (6H, each s), 4.02- 4.08 (2H, m), 4·10-4·26 (1H, m)r 4·3-4·6 (1H, m), 6.72-7.43 and 7.64-7.68 (18H, m) MS m/z： 526(M+ 十1) 例3 (23)-«-苄基-4,4-雙（4-甲氧苯基）-2-丁胺鹽酸鹽 (412毫克）可依常法轉為相對自由鹼。將自由鹼及 (2S)-3 -苯氧基-1,2 -環氧丙烷（195毫克）（IL FARMAC0 ,50 ( 10), 643(1995))之乙醇溶液（4毫升）攪拌回流10 小時，冷卻至室溫並真空乾燥。由矽膠層析純化（氯仿） ,將溶離液處理K 4 N H C 1之乙酸乙酯可得（2 S ) - 1 - [ N -苄 基-[(2S)-4,4-雙（4-甲氧苯基）- 2 -丁基]胺基]-3-苯氧 基-2 -丙醇鹽酸鹽（549毫克：）之不定形粉。 [a]g4 : -22.59° (c=0.54f MeOH) IR (KBr) : 3300 (br), 2850-2400, 1248 cnT1 NMR (CDCI3, δ} : 1.41 and 1.56 (3Hr each df J=6.6Hz)f 1.64 and 2.05 (1H, m), 2·94-3·6 (4H, m), 3·74, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 3.75, 3.76 and 3.77 (6H, each s)f 3.87-3.96 (2Hf m) f 4.05-4.25 (3H, m)f 4.5-4.65 and 4.8 (1H, m)f 5.9 (lHf br), 6.69-6.98 (8Hf m) , 7,08-7.17 (4Hf m)f 7.22-7.41 (4Hf m), 7.65-7.73 (2Hr .m) MS m/z : 526 (M++1) 例4 將（2S)-1-[N -苄基-[(2R)-4,4 -雙（4-甲氧苯基）-2 -丁 一 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（18 ) 基]胺基]-3-苯氧基-2-丙醇鹽酸鹽（96毫克）及10¾ Pd/C (50¾濕，60毫克）之甲醇（4毫升）於存在大氣壓氫之下 ，於室溫下攪拌6小時後過濾。真空乾燥濾液，於二氯 甲烷及重碳酸納溶液分層。分離有機層，於硫酸納下乾 燥並真空乾燥。由矽膠（2g)層析純化（二氯甲烷-甲醇） 可得油，可依常法轉為相對草酸鹽得（2 S ) _ 1 - [ [ ( 2 R ) - 4 , 4-雙（4-甲氧苯基）-2-丁基]胺基]-3-苯氧基-2-丙醇草 酸鹽（1:1) (26毫克）無色粉。 熔點：1 2 1 - 1 2 3 °C (由乙醚） IR (KBr) : 3423 (br>, 2850-2650, 1734, 1701, 1633, 1603, 1250 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·23 (3Η, d, J=6.3Hz), 1·99- (1Η, m), 2·58 (1H, m), 2·85-3·01 (2H, m), 3·11-3·17 (1H, m), 3.69(3H,s),3.71(3H,s),3.9-4.6(8H,rr\),6.81-6·99 (7H, m), 7·16-7·35 (6H, m) MS m/z : 436 (M++l) 例5 仿例4方法可得下列化合物。 (2R) - 1-[[-（2S)-4,4_雙（4-甲氧苯基）-2 -丁基]胺基] - 3 -苯氧基-2 -丙醇草酸鹽（1:1) (α )§4 ： 11.06° (c=0.515, MeOH) 熔點：79-941C (由乙醚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · -線. 一 20 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（19 ) IR (KBr) : 3423 (br), 2750-2400, 1739-1691 (m) , 1643, 1608, 1247 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.25 (3Hf df J=6.3Hz)f 1.96 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.86 (1H, m) 2.95-3.15 (2Hf m)f 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.94-4·15 (4H, m), 5·1 (4H, br>, 6.81-6.88 (4H, m), 6·92-6·99 (3H, m), 7·17-^ 7·35 (6H, m) MS m/z : 436 (M++1) 製備例1 將3 -胺丁酸甲酯（4 . 3克），（2 S ) - 3 -苯氧基-1 , 2 -環氧 丙烷（4.59克），三氯甲磺酸鑌（ΒΙ)(1·8克）及二氯甲烷 (2 5毫升）於40 °C攪拌2小時後於室溫過夜，依常法並經 矽膠柱層析純化（甲苯：乙醇：濃氨水=9 : 1 : 0 · 1 )可得 (3RS)-3-[[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]胺基]丁酸甲酯 (2 . 5 9 克）。 IR (Neat): 3400 (br m) , l"734 (s), 1599 (m) , 1495 (m), 1458 (m)， 1298 (m), 1246 (s), 1041 (m), 756 (m) cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1·16 (3H, d, J=5.2Hz), 2.41-2·46 (2H, m)f 2.6-3.0 (2Hf m) r 3.14 (1H, quartet, J=6.4Hz)f 3.68 (3H, s)f 3.9-4.1 (3H, m), 6.90-6.99 (3H, m), 7·24-7·33 (2H, m) MS m/z: 268 (M++l) 製備例2 將（2S)-N -苄基- (2 -羥基-3-苯氧丙基）胺（142毫克）， 5-溴戊酸乙酯（173毫克），碳酸鉀（153毫克）及Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（2毫升）於8 0 t攪拌4 . 5小時，依常法並經 矽膠柱層析純化（20¾乙酸乙酯-己烷）可得（2S)-5 - [N- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（2<)) 苄基- (2 -羥基-3 -苯氧丙基）胺基]戊酸乙酯（93毫克）° NMR (CDC13, δ): 1.25 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.5-1.7 (5H, broad), 2·2-2·4 (2H, m), 2·4-2·8. (4H, m), 3·5-3·7 (1Η, m), 3.7-3.9 (1Η, m), 3·94 (2Η, t, J=3.9Hz), 4·0-4·2 (1H, m), 4.12 (2H, quartet, J=7.1Hz), 6.86-6.98 (4Hf m)f 7.2-7.4 (6Hf m) MS m/z: 386 (M++1) 製備例3 仿製備例2方法可得下列化合物。 (2S)-4-[N -苄基-（2-羥基-3-苯氧丙基）胺基]-丁酸甲酯 IR (Neat): 3482 (br m), 2949 (m), 1736 (s), 1599 (w), 1495 (m), 1456 (m), 1246 (s), 1041 (m), 754 (m), 696 (m) cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1·88 (2H, quintet, J=7.1Hz),. 2·32 (2H, t, J:7.2Hz), 2·5-2·8 (4H, m), 3.5麵3.7 (1H, m), 3·Μ (3H, s), 3·84 (1H, d, J=13.0Hz>, 3·89-4·0 (2H, m), 4.0-4.2 (lHf m) r 6.86-6.99 (4Hf m) f 1.2-1Λ (6Hf m) MS m/z: 358 (M++1) 製備例4 仿例6方法可得下列化合物。 ⑴1-[ 2 , 2 -雙（4 -甲氧苯基）-2 -羥乙基]環戊醇 IR (KBr): 3347 (s), 3240 (m), 2958 (s)f 1608 (m)f 1510 (s), 1466 ⑽，1248 (s), 1174 (m), 1034 (s), 835 (m) cm""l NMR (CDC13, δ): 1·2-1·7 (8H, m), 2.39 (ΙΗ,-br s), 2.70 (2H, s), 3·78 (6H, s), 4·87 (1H, br s>, 6·82 (4H, d, J=8.9Hz), 7.37 (4H, df J=8.9Hz) 一 22 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明說明（21 ) ⑵3-(二苄胺基雙（4 -溴苯基）-1-丙醇 NMR (CDC13, δ): 2·3-2·4 (2H, m), 2·6-2·7 (2H, n〇, 3.51 (4Hr s)f 7.07 (2H, dr J=8.5Hz)f 7.1-7.4 (16H, m) MS m/z: 564, 566 (M++l), 568 ⑶（3RS) - 3_ (二苄胺基）-1，1-雙（4-溴苯基）-1-丁醇 NMR (CDC13, δ): 1.10 (3Hf d, J=6.7Hz)/ 2.09 (1H, df J=14.8Hz)/ 2.45 (lHf del, J=11.2 and 14.8Hz), 3.1-3.3 (1H, m)f 3.18 (2H, df J=12.8Hz)f 3.91 (2Hf d, J=12.7Hz)/ 6.82 (2Hf d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, df J=8.7Hz)/ 7.2-7.3 (12H, m), 7.40 (2H, df J=9.4Hz) ⑷（2S)-1-苯氧基- 3-(N-苄基- (3RS)-1,1_雙（4 -溴苯 基）-1-羥基-3-丁基）胺基]_2-丙醇 MS m/z： 6 3 8, 6 40 (Μ + +1) , 642 ⑸Ν-苄基-[4, 4-雙（4-甲氧苯基）丁基]胺 NMR (CDC13, δ): 1.4-1.7 (2H, m), 2.00 (2H, quartet, J«7.8Hz), 2·64 (2H, t, J=7.1Hz), 3.76 (6H, s>, 3.72-3.79 (3H, m), 6.80 (4H, d, J=8.7Hz), 7.11 (4H, d, J=8.7Hz), 7.28 (5H, s) MS m/z: 376 (M++l) (6) N_苄基-[3,3 -雙（4 -乙氧笨基）丙基]胺 MS m/z： 3 9 0 ( Μ + + 1) 製備例5 將1- [2,2 -雙（4-甲氧苯基）-2-羥乙基]環戊醇（0·79克） 依常法氬化可得1-[2,2_雙（4 -甲氧苯基）乙基]環戊醇 (0 , 76克）。 一 23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % . •線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（22 ) IR (Neat): 3563 (m), 3448 (m>, 2956 (s) ,.1610 (w) , 1510 (s), 1460 (m), 1246 (s), 1178 (m), 1Q36 (s), 829 (m) cm_l NMR (CDC13, δ): 1.5-1.9 (9H, m), 2.40 (2H, df J=7.3Hz)f 3·77 (6H, s), 4.17 (1H, t, J=7.2Hz), 6·81 (4H, d, J=6.6Hz), 7.21 (4H, d, J=6.6Hz) 製備例6 將1-[2,2 -雙（4 -甲氧苯基）乙基]環戊醇（0.76克），疊 氮三甲矽烷（0 . 3 2克）及苯（5毫升）之混液於0 t下滴加 三氟化硼乙醚（0.34毫升）。於室溫下攪拌30分鐘並依常 法處理。將粗產物依常法氬化可得[1-[2,2 -雙（4 -甲氧 苯基）乙基]-環戊基]胺（0.74克）。 IR (Neat): 2949 (s), 1610 (m), 1510 (s), 1460 (m), 1248 (s), 1178 (m), 1038 (s), 829 (s) crrT1 NMR (CDC13, δ): 1·3-1·8 (10H, m), 1·20 (2H, t, J=6.8Hz), 3·77 (6H, s), 4·09 (1H, quartet, J=6.8Hz), 6.81 (4H, dd, J=2.2 and 6·6Ηζ), 7·14 (4H, d, J=6.5Hz) MS m/z: 326 (M++1) 製備例7 將二苄胺（1.14克）及四氫呋喃（4毫升）於-78t及氮 氣下滴加人丁鋰（1.4 Μ於己烷，3.7毫升）。30分鐘後， 滴加人3 -（3,4-二甲氧苯基）-丙烯酸甲酯（1.06克）之四 氫呋喃（3毫升），攪拌1小時並依常法處理。將粗產物 由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 5:1)可得3-(二苄 胺基）- 3 -（3,4-二甲氧苯基）丙酸甲酯（0.53克）。 一24_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) IR (Neat): 1739 (s)f 1514 (s), 1458 (m)1261 (m)f 1146 (m), 1028 (m), 744 (m) cm-1 NMR (CDCI3, δ): 2.72 (1H, dd, J=7.3 and 14.4Hz)f 3.07 (lHf dd, J=8.6 and 14·4Ηζ), 3.21 (1H, d, J=13.7Hz)f 3·65 (3H, s), 3·73 (2H, s), 3·79 (2H, s), 3·89 (6H, s)f 4.25 (1H, t, J=7.4Hz), 6.75-6.90 (3Hf m)f 7.1-7.4 (10Hf m) 製備例8 將3 -（二苄胺基）-3 - (3,4-二甲氧苯基）丙酸甲酯（0.53 克），乙酸（3毫升），甲醇（3毫升），及20¾氫氧化鈀 碳（0 . 0 5克）於氫氣（1大氣壓）及室溫下攪拌6小時，過 濾並蒸發可得3-胺基-3-(3,4 -二甲氧苯基）丙酸甲酯乙 酸鹽（0 · 2 4克）。 IR (KBr): 1729 (s), 1539 (s) f 1523 (s)/ 1398 (m)f 1265 (m), 1203 (m), 1155 (m), 1020 (m) cnT1 NMR (MeOH-d4, δ): 1.90 (3Hf s)f 2.92 (2Hf ddf J=5.4 and 6.6Hz), 3.63 (3Hf s) r 3.82 (3Hf s) f 3.84 (3Hr s) f 4·52 (1H, t, J=7.5Hz), 6·95 (2H, s), 7.02 (1H， s) 製備例9 將3_胺基丙酸甲酯鹽酸鹽Π·12克）之甲醇（10毫升）加 入2 8 %甲氧化納-甲醇溶液（1 . 6 0克），過濾並蒸發，於 粗產物中，加人（2S)-2-苯氧基-1,2-環氧丙烷（901毫 克）及甲醇（1 0毫升）並攪拌回流2 . 5小時。蒸發並經矽 膠柱層析純化可得3-[((2S)-2 -羥基-3 -苯氧基丙基）胺 基]丙酸甲酯（0.76克）。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（24 ) IR (KBr): 1734 (s), 1601 (m), 1498 (m), 1435 (m>, 1252 (s), 1196 (m), 1043 (m), 752 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ): 2.54 (2H, t, J=6.4Hz)f 2.72-2.98 (4H, m)f 3.69 (3H, s), 3.97-4.07 (3H, m) f 6.90-6.99 (3Hf m), 7.25-7.32 (2H, m) MS m/z: 254 (M++1) 製備例1 0 下列化合物可仿製備例9方法製得。 (3RS)-3-[( (2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基）胺基]-3-苯 丙酸甲酯 IR (KBr): 1724 (s)f 1599 (m)f 1495 (m)f 1435 (m), 1246 (s), 1126 (m), 1038 (m), 756 (m), 698 (m) cnT1 NMR (CDCI3, δ): 2·54-2·75 (4H, m), 3·66 (1·5Η, s), 3·67 (1.5Hf s), 3.9-4.0 (2H, m) , 4.0-4.2 (2Hf m)f 6.85-6·98 (3H, m), 7·2-7·4 (7H, m) MS m/z: 330 (M++l) 製備例1 1 於含N -苄氧羰基-D -丙胺酸（0·81克），[雙（4 -甲氧苯 基）甲基]胺（0·80克），1-羥笨駢三唑（0.58克）及Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（5毫升）中，於0¾下加入1-乙基_3_(3-二 甲胺丙基）碳化二亞醯胺鹽酸鹽（〇 . 7 6克）並於室溫授拌 3 0分鐘。依常法處理後可得N -苄氧羰基-D -丙胺酸[雙 (4-甲氧苯基）甲基]醯胺（1.3 8克）。 IR (KBr): 3296 (s), 1689 (m)f 1647 (s), 1539 (s) r 1512 (s), 1257 (s), 1176 (m), 1031 (m) cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, d, J=7.1Hz), 3.33 (6H, s), 4.17 (1H, tf J=7.2Hz), 5.01 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=8.4Hz), 6.86 (4H, d, J=8.7Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7·3-7·5 (5H, m), 8·60 (1H, d, J=8.5Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-26- -------------%------- — 訂---------線 ------*---*--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（25 ) 製備例1 2 於含N -苄氧羰基-D -丙胺酸[雙（:4 -甲氧苯基）甲基]胺 (0 · 3 3克）之甲醇及四氫呋喃（1 : 2 , 1 0毫升），加人5 0 %濕 1 0 %鈀碳，於氫氣下（1大氣壓）攪拌3 0分鐘。依常法處 理後可得D-丙胺酸[雙（4-甲氧苯基）甲基]醯胺（0 · 25克）。 IR (Neat): 3357 (br s)f 1678 (s)f 1649 (s), 1538 (s)f 1513 (s), 1259 (m), 1176 (rr〇, 1032 (s)·, 831 (m), 812 (m) cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1·13 (3H, d, J=6·9Hz)， 3·33 (6H， s), 3.3-3.4 (3Hf br)f 5.96 (lHf df J=8.2Hz)f 6.87 (4Hf d, J=8.7Hz), 7·15 (4H, d, J=8.4Hz), 8·44 (1H, d, J=8Hz) ' 製備例1 3 於含4 -甲氧苯溴化鎂（1 M於四氫呋喃，3 5毫升）中，加 入3-(二苄胺基）-丙酸乙酯（4.87克）之四氫呋喃（2毫升） ,授拌回流1小時，依常法處理經矽膠柱層析純化（己烷 :乙酸乙酷= 5:1)可得3 -二苄胺基-1,1-雙（4-甲氧苯基）-1 -丙醇（3 · 4 5克）。 製備例1 4 將3-(二苄胺基）-1，1-雙（4 -甲氧苯基）-1_丙醇（2.0克） 依常法氫化可得N -苄基-[3,3 -雙（4 -甲氧苯基）丙基]胺， 由加熱Μ 2 0 %鈀碳及甲酸銨之甲醇再氬化可得[3 , 3 -雙 (4 -甲氧苯基）丙基]胺（165克）◦ 製備例1 5 將含乙酸4 -苄氧基-3-硝苯酯（4.20克）之甲醇（20毫升） -27一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m衣 i線- 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（26 ) ，加入2 8 %甲氧化納-甲醇溶液（2 · 9 6克）後蒸發。加入 N，N -二甲基甲醯胺（20毫升）及（2S) - 3-[(3-硝苯基）磺酿 氧基]- 1,2 -環氧丙烷（3.80克）。於室溫攪拌過夜，依常 法處理可得（2S)-3-(4 -苄氧基-3 -硝苯氧基環氧 丙烷（4 · 3 0克）。 NMR (CDC13, δ): 2·72-2·77 (1Η, m), 2·92 (1Η,四線, J=4.8Hz), 3·32-3·37 (1Η, m), 3·91 (1Η,四線, J=5.9Hz)f 4.27 (1Η, dd, J=2.8 and 11.4Hz), 5.18 (2Hf s) f 7.07-7.15 (2H, m) f 7.34-7.46 (6Hf m) 製備例16 將3-(二苄胺基）-1,1 -雙（4_溴苯基）-l_丙醇（8·42克） ，二苯麵亞胺（10.8克），參（二伸苄丙嗣）二鈀（546毫克） ,(1^卜2,2’-雙（二苯膦）-,1,1，-二萘（1,11克），第三 丁氧化納（5 . 7克）及甲苯（9 0毫升）於1 0 0 °C下攪拌6小 時。加至四氫呋喃（ 300毫升）及3N鹽酸（300毫升），於 室溫攪拌1.5小時。分離水層，中和M NaOH並Μ乙酸乙 酯萃取。蒸發乙酸乙酯層並經矽膠柱層析純化（己烷：乙 酸乙_=1:1)可得3-(二苄胺基）-1,：1-雙（4_胺苯基）-1-丙醇（1 · 76克）。 MS m/z： 4 3 8 ( Μ + + 1 ) 製備例1 7 下列化合物可仿製備例1 6方法製得。 (3RS )-3-(二苄胺基）-1,1-雙（4 -胺苯基）-1-丁醇 -2 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . %------- 丨訂---------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 B7 五、發明說明（27 ) IR (Neat): 3356 (m) f 3219 (m)f 2964 (m) f 1622 (s)r 1512 (s), 1454 (m), 1383 (w), 1271 (m), 1246 (m), 1176 (m), 1142 (m), 831 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.03 (3H, d, J=6.7Hz)f 2.02 (lHf d, J=11.7Hz), 2.50 (1H, dd, J=11.2 and 14·7Ηζ), 3·10-3.2 (1H, m), 3.21 (2Hf d, J=13.0Hz), 3.92 (2Hf d, J=12.9Hz)f 6.35 (2H, dr J=6.5Hz), 6.55 (2H, d, J=6.6Hz), 6.76 (2H, d, J=6.6Hz), 7-13· (2H, d, J=6.5Hz), 7.24 (10Hf s) MS m/z: 452 (M++l) 製備例1 8 將3 -(二苄胺基）-1 , 1 -雙（4 -胺苯基）-1 -丙醇（0 ♦ 6 4克） ，吡啶（0 . 5毫升）及二氯甲烷（1 0毫升），於0 °C下加人 氯碳酸甲酯（0 . 3 4毫升）並依常法處理。將粗產物溶於甲 醇（1 0毫升），再加入4 N H C 1於1 , 4 -二愕烷（0 · 5毫升）及 2 0 %氬氧化鈀碳。於氫氣（1大氣壓）及室溫下攪拌過夜 ，依常法處理並經矽膠柱層析純化（二氯甲烷：甲醇：濃 氨水=20 :1:0. 1)可得Ν-苄基**〔3, 3-雙〔4-[(甲氧羰基）-胺 基]苯基]丙基]胺（ 466毫克）。 MS m/z： 448 (Μ + +1) 靱備例1 9 將（3 R S ) - 3 -胺丁酸甲酯鹽酸鹽（5 · 0克 > ,苄基溴 (11.7克），碳酸鉀（18克）及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（40毫升） 於室攪拌溫過夜，依常法處理並經矽膠柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=15:1)可得（3RS) - 3-(二苄胺基）丁酸甲酯 (7 · 2 7 g 卜 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I------魏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
口、 i^i I 1 ^^1 mm-mme I I ϋ ϋ I ϋ ϋ ·ϋ I ϋ i^i I I n ϋ ϋ I n ϋ I 482753 A7 B7_ 五、發明說明（28 ) IR (Neat): 2968 (m)f 1741 (s), 1454 (m) 1259 (m)f 1196 (m), 1146 (m), 1072 (m), 1022 (m), 744 (m), 698 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.10 (3H, d, J=6.7Hz), 2.28 (1H, dd, J=6.9 and 13.9Hz), 2.64 (1H, dd, J=8.01 and 13.9Hz)f 3.30 (1H, dd, J=6.8 and 14·7Ηζ), 3.44 (2H, d, J=13.7Hz), 3.60 (3Hf s), 3.66 (2H,.d, J=13.7Hz), 7.18-7.35 (10H, m) MS m/z: 298 (M++1) 製備例20 下列化合物可仿製備例1 9方法製得。 (3RS)-3-[N-节基-[(2S)-2_經基-3 -苯氧基丙基）-胺 基]丁酸甲酯 MS m/z： 358(M+ +1) 製備例2 1 於（3RS)-3 -(二苄胺基）-1,1-雙（4 -胺苯基）-1-丁醇 ( 360毫克），三乙胺（0·44毫升）及二氯甲烷（4毫升）， 於0°C下滴加入甲磺醯氯（0.20毫升）。於室溫下攪拌30 分鐘並依常法處理。將粗產物溶於甲醇再加人10¾鈀碳 (5 0 %濕）及甲酸銨，加熱回流1 . 5小時，過濾並萃取以 水，將水層依一般S h 〇 11 e η方法處理以氯碳酸苄酷（1 3 6 微升），依常法處理並經矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙 酯= 2:3)可得（3RS) - [3,3 -雙（4 - (甲磺醯胺基）苯基]-1-甲 基丙基]胺甲酸苄酯（138毫克）。 IR (Neat): 3259(m), 1680 (s), 1512 (s), 1331 (m), 1153 (s)f 974 (m) cm"1 NMR (CDC13, δ): 1.13 (3H, d, J=6.8Hz)f 2.4-2.6 (2H, m), 2·98 (6H, s), 3·7-3·9 (1H, m), 4.6-4·8 (1H, m), 6.52 (2H, s)f 7.07-7.15 (5Hf m) , 7.2-7.5 (8Hf m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-30- ------I------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線— 剩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（29 ) 製備例22 (3RS)-[1,1-雙[4-(甲磺醯胺基）苯基]-3- 丁胺（77.4 毫克）可依一般氫化法由（3RS)-[3,3_雙[4 -（甲磺_胺基） 苯基]-1-甲基丙基]胺甲酸苄酯（101毫克）製得。 IR (KBr): 3425 (br s), 1635 (m), 1506 (m)， 1325 (m)， 1151 (s) r 1103 (m)f 980 (w) cm-1-NMR (MeOH-dg, δ) : 1.13 (3H, d, J=6.4Hz)f 2.0.5 (2Hf quartet, J=7.7Hz), 2.73 (lHf quartet, J=6.5Hz)f 2.89 (6Hf s) r 4.06 (lHf ddf J=7.8Hz and 14.8Hz), 7.16 (4Hf df J=8.5Hz)/ 7.26 (4Hf df J=8.5Hz) MS m/z: 412 (M++1) 製備例23 於（3RS)-3-(二苄胺基-雙（4 -胺苯基）-1- 丁醇 (0.40克），三乙胺（0·37毫升）及二氯甲烷（4毫升）中， 於0 °C下加入乙酐（〇 . 1 8毫升），再加入額外三乙胺（0 · 1 毫升）及乙酐（0 · 0 9毫升）。依常法處理可得（3 R S ) - 3 -(二 苄胺基）-1,1-雙[4-(乙醯基胺基）苯基]-1-丁醇（0.49克）。 IR (Neat): 2300 (m)f 1666 (s)f 1623 (m)f 1539 (s)f 1514 ⑽，1319 (m), 1265 (m), 1142 (w), 837 ⑽ cnT1 NMR (CDC13, δ): 1.06 (3H, d, J=6.6Hz), 2.12 (3H, s), 2·16 (3H, s), 2·0,2·2 (1H, m), 2·45_2·58 (1H, 3·0-3‘2 (1H, m), 3·20 (2H, d, J=12.9Hz), 3·92 (2H, d, J=13.0Hz)f 6.72 (2H, d, J=6.8Hz)Λ 7.09-7.36 (16Hf m) MS m/z: 536 (M++l) 製備例24 (3RS)-3-胺基-1,1-雙[4-(乙醯基胺基）苯基]-1-丁醇 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «. 線· 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（3()) (0.23克）可依一般氫化法由（31^)_3-(二苄胺基）_1,1- 雙[4-(乙醯基胺基）苯基]-1-丁醇（0.32克）製得。 IR (KBr): 3294 ⑽，1666 (s), 1623 (s,), 1537 (s), 1514 (m), 1406 (m), 1321 (η), 1014 (m)· cm-1 NMR (MeOH~d6r δ): 1.10-1.15 (3H, m) , ,2.07 (3H, s) , 2.11 (3H, s), 2·5-3·1 (3H, m), 4.23 (2H, d, J=10.6Hz>, 4·55 (2H, d, J=10.6Hz), 7.21-7·58,(8Η, m) 製備例25 下列化合物可仿例3 3方法製得。 (3RS )-3-(二苄胺基）- 1,1-雙（4 -甲氧羰胺基）苯基]-1 -丁醇 MS m / z ： 568 製備例26 (3RS) -1,1-雙[4甲氧羰胺基）苯基]-3-丁胺鹽酸鹽 (191毫克）可依一般氫化法由（3RS)-3-(二苄胺基）_1,1 -雙（4-甲氧羰胺苯基）丁醇（173毫克）製得。 MS πι/ζ： 372(M + +l)(free) 製備例27 將甲磺醯氯（1 . 4毫升）於冰冷卻及1 0分鐘下滴加至乙 酸-3 -胺基-4 -苄氧基苯酯（4.3克）之吡啶（20毫升），於 室溫攪拌1小時◦加入水（1 〇 〇毫升）及於同溫下攪拌1 小時。滤集沈澱並溶於氯仿（1 〇 〇毫升），於硫酸鎂，乾燥 後真空蒸發。經矽膠柱層析純化（己烷··乙酸乙酯）得乙 酸4 -苄氧基- 3- (甲磺醯胺基）笨酯（1·6克）。 一 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ϋ m ϋ n I m ϋ ·ϋ II ϋ i · ϋ— I ϋ —ai I ^1· i^i 一 口、I ϋ ϋ i^i ϋ i^i I an ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ· —ϋ ϋ I ϋ— l^i i.^ ^1· ϋ ϋ l^i I a-^i i^i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（31 ) NMR (CDC13, δ): 2·27 (3Η, s), 2·95 (3Η, s), 5·09 (2Η, s), 6·80-7·03 (3Η, m), 7·25-7·45 (6Η, m) MS m/z: 336 (M++l) 製備例28 將乙酸4 -苄氧基_3-（甲磺醯胺基）苯酯（1·6克）及KOH (2 . 6 7克）之甲醇（1 0毫升）於室溫攪拌1 8小時。酸化Μ 1 N HC1至ρΗ5〜7再Κ乙酸乙酷萃取。將有機層Μ鹽水洗， 以硫酸鎂乾燥，並真空乾燥。經矽膠柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯）可得(2 -苄氧基-5 -羥苯基）甲磺醯胺（750毫 克）。 NMR (CDC13, δ): 2.90 (3Hf s) f 5.04 (2Hf s), 6.58 (1H, ddf J=2.9 and 8.8Hz)f 6.80-6.90 (2Hf m)f 7.09 (lHf df J=2.9Hz), 7.30-7.50 (6Hf m) MS m/z: 294 (M++l) 製備例29 於氮氣下，於N_(2-苄氧基-5-羥苯基）甲磺醯胺（740 毫克）及NaH (92.4毫克）之料刈-二甲基甲醯胺（30毫升）， 於0 °C下加入甲苯磺酸（2 S )-縮水甘油酯（6 1 6毫克），於 同溫下攪拌0 . 5小時。回溫至室溫並於同溫下攪拌2 · 5 小時。倒至1 0 %氯化銨溶液，萃取Μ乙酸乙酯。將有機 層Μ食鹽水洗，於硫酸鎂下乾燥並真空乾燥。由矽膠層 析純化（己烷-乙酸乙酯）可得（2S)-3-〔4-节氧基-3-(甲 磺醯胺基）苯氧基〕-1 , 2-環氧丙烷（440毫克）。 NMR (CDCl3f δ): 2.75 (1Η, ddf J=2.7 and 4.9Hz), 2.84-2.95 (4Hf m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J=5.8 and 11.08Hz)f 4.07-4.25 (lHf m)f 5.05 J2Hf s)f 6.63-7.48 (9Hf m) MS ra/z: 350 (M++l) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ in n I · in ϋ I —al ϋ ·ϋ 一一口、I I n I ϋ —1 I h ϋ ϋ ^·ϋ I ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ I I a^i i^i ϋ ϋ ϋ ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 B7_ 五、發明說明（32 ) 轉備例30 於氮氣下，將N - [3, 3-雙U -甲氧笨基）-1-甲基丙基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺（480毫克），N-[2-苄氧基-5-(( 1R )-2-碘-1-(三乙矽 烷氧基）乙基]苯基]-甲磺醯胺（ 600毫克）及N，N -二異丙 基乙胺」0 . 7 4毫升）之四氫呋喃（6毫升）密閉攪拌於1 1 0 °C 5 8小時，再於1 6 0 °C 9 2小時。倒至亞硫酸氫納並萃取以 乙酸乙酯。將有機層依次飽和重碳酸納溶液及食鹽水， 於硫酸納下乾燥並真空乾燥。由矽膠層析純化（己烷-乙 酸乙酯=10:1 〜5:1)可得 N-[5-((lR)-2-[H -芣基-[(1RS) -3, 3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]胺基]-1 -（三乙矽烷 氧基）乙基）-2-(苄氧基）苯基]甲磺醜胺（226毫克）。 NMR (CDC13, δ): 0.25-0.5 (6Η, m)f 0.7-0.95 (12Hf m)r 1.5-2.25 (2Hf m) f 2.35-2.9 (6Hf m), 3.45-3.9 (8Hf m), 4.25-4.4 (1H, m), 5.0-5.1 (2H, m)f 6.65-7.75 (21H, ra) 製備例3 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N -苄基[(lS)-3,3-雙（4-甲氧苯基）- 1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽（8 0 0毫克）去鹽酸化，K飽和重碳酸納溶液後 K乙酸乙酯萃取。將產物與10¾鈀碳（50¾濕，300毫克） 之甲醇（1 0毫升）於室溫及氫氣（1大氣壓）下授拌5 · 5小 時，過濾後，真空乾燥滤液可得[(1 S ) - 3 , 3 -雙（4 -甲氧 苯基）-1-甲基丙基]胺（568毫克）。 NMR (CDC13, δ): 1·10 (3Η, d, J=6.3Hz), 1·95-2·1 (2Η, m)f 2.7-2.9 (1H, m)f 3.76 (6Hf m)f 3.98 (1H, t, J=8.0Hz), 6.75-6.9 (4H, m)f 7.1-7,2 (4Hf m) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（33 ) 製備例32 、 下列化合物可仿製備例3 1方法製得 Λ (1R)- 3, 3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]胺 NMR (CDC13, δ): 1.19 (3Η, d, J=6.3Hz)f 1.9-2.1 (2H, m), 2.7-2.85 (1H, m), 3·76 (6H, m), 3·98 (1H, t, J=7.9Hz), 6·75-6·9 (4H, m), 7·15 (4H, d, J=8.0Hz) 製備例33 將N-苄基- [3,3-雙（4-羥苯基）-1-甲基丙基]胺（300毫 克）及10¾鈀碳（50¾濕，100毫克）之甲醇（5毫升）於 室溫及氫氣（1大氣壓）下攪拌4小時。過濾後，真空乾 燥濾液可得[3,3-雙（4-羥苯基）-1-甲基丙基]胺（ 230毫 克）。 NMR (DMSO - d6, δ): 0.96 (3Η, d, J=6.3Hz) , 1.75-1.-9 (2H, m), 2·4-2·6 (1H, m>, 3·87 (1H, t, J=7.9Hz), $·63 (4H, df J=8.5Hz)f 7·03 (4H, d, J=8.2Hz) 製備例3 4 下列化合物可仿製備例3 3方法製得。 N-苄基- [3,3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]胺 製備例35 將6-[(4 -硝苯基）偶氮基]吡啶-3 -醇（J. Am· Chem. Soc. 1959, 81, 6049, 300 毫克）及 20¾ 氬氧化鈀碳（60 毫克）之乙酸（30毫升）及甲醇（30毫升），於室溫及氬氣 (1大氣壓）下攪拌7 0分鐘。過濾，真空乾燥濾液，於氮 氣下，於含此之二氯甲烷U〇毫升）於5 °C加入雙（三甲 矽烷基）乙醯胺（6 · 0毫升）。於室溫攪拌3 0分鐘，於5 °C 下加入氯甲酸苄酯（〇 . 5 4毫升），於同溫攪拌3小時。倒 至飽和重碳酸納溶液，Μ乙酸乙酯萃取。將有機層K鹽 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^1 «^1 ^1 ϋ ϋ ϋ e^i n n ϋ n ·1_— _ϋ )gI 1 ϋ mmat n an ϋ I 1 n I I ·ϋ ϋ ϋ i^i i^i ϋ ·ϋ ϋ 1 n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 B7_ 五、發明說明（34 ) 水洗，Μ無水硫酸鎂乾燥，並真空乾燥。加入氯仿並濾 除不溶物。真空乾燥濾液後，以矽膠柱層析純化（氯仿： 甲醇= 50:1〜20:1),由甲苯-甲醇结晶可得（5-羥吡啶-2-基）胺甲酸节酯（1 5 9毫克）。 MS m/z ： 2 45 (Μ + +1) 製備例36 於氮氣下，將NaH(6(U油，189毫克）之Ν,Ν -二甲基甲 醯胺（20毫升），於5 °C下滴加人（5 -羥Utt啶-2 -基）胺甲酸 苄酯（1.1克）之Ν,Ν -二甲基甲醯（12毫升），於室溫攪拌 1小時。於5 1C下加入甲苯磺酸（2S)-縮水甘油酯（1 · 1克） ，於室溫下攪拌7小時。倒至飽和重碳酸納溶液，Μ乙 酸乙酯萃取。將有機層Μ鹽水洗，以無水硫酸鎂乾燥， 並真空乾燥。Κ矽膠柱層析純化（氯仿：乙酸乙酯=9 : 1 ) 可得（2S)-3-(2 -苄氧羰胺基）吡啶-5-基氧基）-1,2 -環氧 丙烷（7 8 0毫克）。 MS m/z： 301 (Μ + +1) 製備例37 於丁 -3 -烯苯（3毫升）及重碳酸納（2.5克）之二氯甲 烷（2 0 0毫升）及水（6 0毫升）中，於室溫下分批加入鄰- 氯過苄酸（3.5克），於同溫下攪拌4小時。分層後，將 有機層依序洗Μ飽和重碳酸納溶液及鹽水，以無水硫酸 鎂乾燥並真空乾燥。以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 = 100:3)可得苯乙環氧乙烷（970毫克）。 NMR (CDCl3r δ): 1·7-1·9 (2Η, m), 2·45-2·5 (1Η, m), 2·7-3·0 (4H, m), 7·1-7·4 (5H, m) 一 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I------餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一-0、* .^1 ϋ —ϋ ·1 ^^1 I 1· I ·*ϋ n ϋ 1^1 ϋ i^i ϋ ϋ ϋ ϋ m i^i ϋ> n ϋ ^^1 ·ϋ ^^1 i^i ϋ ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（35 ) 製備例38 於氮氣下，將甲笨磺酸（2 R )-縮水甘油酯（3 . 0克）之 四氫呋喃（3 0毫升），於5 °C下加入N , N -二異丙基乙胺 (2 . 5毫升）及瞎吩（1 . 3毫升），於室溫攪拌1 2小時。倒 至水並Μ乙酸乙酯萃取。將有機層依序洗Μ飽和重碳酸 納溶液及鹽水，Μ無水硫酸鎂乾燥並真空乾燥。以矽膠 柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 5:1〜3:1)可得甲苯-4-磺 酸（2S)-2_羥基- 3- (苯硫基）丙酯（3.9克）。 NMR (CDCl3f δ): 2·44 (3Η, m), 2·75-3·25 (3Η, m), 3.85-4.3 (3Η, m), 7.15-7·4 (7Η, m), 7·7-7·8 (2Η, m) 製備例39 於氮氣下，將甲苯-4 -磺酸（2S)-2_羥-3 -（苯硫基）丙 酯（3,9克）之乙醇（40毫升）中，於5 °C下加入20¾甲氧化 納之乙醇（4 . 7毫升），於同溫攪拌3 0分鐘。濾除沈澱， 真空濃縮濾液。溶於0 . 1 N N a 0 Η及乙醚。分層後，將有 機層依序Μ水及鹽水，以無水硫酸鎂乾燥並真空乾燥， Μ矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 20:1〜10 : 1)可得（2S) - 3-(苯硫基）-1,2 -環氧丙烷（1.5克）。 MS m/z： 167 (Μ + +1) @L6_ 於4 -溴硫茴香醚（508毫克）之四氫呋喃，於-78 °C下 加人丁鋰（1.54M於己烷，1.62毫升）。30分鐘後，加入 (3RS) - 3 - [((2S)-2-羥基-3-苯氧丙基）胺基]丁酸甲酯 (1 3 1毫克）並回溫至0 °C。依常法處理並經矽膠柱層析 -37 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t------- 丨訂---------線丨·-----.---^--------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（36) 純化可得（2S)-1 -苯氧基_3_[( 3RS )一 1,1-雙[4-（甲硫基） 苯基]-1-羥基-3 -丁基]胺基-3 -丙醇（58. 5毫克）。 IR (Neat): 3400 (br s) , 2921 (s), 1594 (s), 1492 (s), 1243 (s), 1093 (m), 1043 (m), 817 (s), 754 (s> crtT1 NMR (CDC13, δ): 1.14 (3H, d, J=6.3Hz)f 2.4-2.6 (2Hf m), 2·43 (3H, s), 2·46 (3H, s), 2·7-2·8 (2H,. m), 2.88 (1H, dd, J=11.9 and 8.0Hz), 3.9-4.1 (3Hr m), 6.9-7.0 (3H, m), 7·1 -7·4 (12H, m) 例7 下列化合物可仿例6方法製得。 ⑴（2S)-1-苯氧基-3-[(3RS)-1,1-雙（3-甲氧苯基）-1-羥基_3 - 丁基]胺基-2-丙醇 IR (Neat) : 3296 (br m), 2933 (s), 1599 (s)f 1491 (s), 1464 (m), 1246 (s), 1171 (m), 1045 (s), 756 (m), ' 694 (m) cm"*1 NMR (CDCl3+D2〇, δ): 1.09 (3Hf df J=6.3Hz)f 2.04 (1H, dd, J=11.4 and 14.2Hz), 2.39-2.49 (2Hf m) , 2.6-2.8 (lHf m), 2.83 (lHf dd, J=8·3 and 11.9Hz)f 3.74 (3H, s), 3·76 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m),.3.9-4.1 (1H, m), 6.72-6.75 (2H, m)f 6.8-7.1 (7Hf m) , 7.12-7.31 (4Hf m) MS m/z: 452 (M++l) ⑵（2S)-1-苯氣基- 3- [(3RS)-l，l -雙酚基-卜羥基- 3-丁基-胺基-2-丙醇 IR (Neat): 3292 (br m)r 2925 (m)f 1597 (m)f 1495 (s)f
1456 (n〇, 1244 (s), 1043 (m), 754 (s), 698 (s) cnT MS m/z: 392 (M++1) (3) (2S)-1-苯氧基-3 - [(3RS)-1,1-雙（4-甲氧苯基）-1- 一 3 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----------------訂---------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（37 ) 經基-3-丁基]胺基-2-丙醇 IR (Neat): 3292 (br m) , 2929 (m) , 1604 (m) , 15.08. (s), 1460 (m), 1248 (s), 1176 (m), 1038 (m), 833 (m), ' ' c 756 (m) cnT1 NMR (CDCl3f δ): 1.12 (1.5H, df J=5.1Hz)f 1.16 C1.5H, df J=6.2Hz), 2.0-2.5 (2H, m), 2.6-3.2 (3H, m), .3,74 (1.5Hf s)f 3.75 (1.5H, s), 3.78 (3Hf s), 3.8.-4.2 (3H, m), 6.77-7.01 (7H, m) f 7.2-7.4 (6Hf.m) MS m/z: 452 (M++l) ⑷（2S)-；l-苯氧基-3-[(3RS)-l,l-雙（3,4-二甲氧苯基） -1_羥基-3-丁基]胺基-2-丙醇 IR (Neat): 3294 (br m)f 2933 (m), 1597 (w)f 1510 (s), 1460 (m), 1257 (s), 1146 (m), 1028 (m), 760 (m) cnT1 MS m/z: 512 (M++l) ⑸（2S)-1 - 苯氧基-3 - [(3RS)-1,1-雙（4-甲苯基）-1-羥 基-3 -丁基]胺基-2 -丙醇 IR (Neat): 3400 (br s) , 2923 (s), 1596 (τα), 1498 (s), 1457 (s), 1243 (s)f 1087 (m)f .1043 (m), 817 (s), 754 (s) cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·13 (2H, d, J=6.2Hz), 2.16 (3H, s)f 2·31 (3H, s), 2.4-2·5 (2H, m), 2·6-2·9 (3H, m), 3·9-4·1 《3H, m), 6.9-7.4 (13H,m> MS m/z: 420 (M++l) (6) 5-[N -苄基- U2S)-2 -羥基-3 -苯氧丙基）胺基]-1,1-雙（4 -甲氧苯基）-1_戊醇 一39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線·j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（38 ) IR (Neat): 3446 (br m), 2943 (m), 1604 (m) , 1508 (s), 1458 (m), 1248 (s), 1176 (m), 1036 (m), 831 (m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 752 (m) cm一1 NMR (CDC13, δ): 1·2-1·3 (2H, m), 1·4-1·7 (2H, m), 2·1- 2·2 (2H, m), 2·4-2·7 (4H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3·78 (6H, s), 3·7-3·8 (1H, m), 3·8-3·9 (2H, m), 3·9-4·1 (1H, m), 6·77-6·97 (7H, m), 7·2-7·4 (llHr、m) MS m/z: 556 (M++l) ⑺4-[N -苄基-（（2S) - 2 -羥基-3 -苯氧丙基）胺基]-1,1 -雙（4-甲氧苯基）-1- 丁醇 IR (Neat): 3446 (br m), 2951 (m) , 1604 (m) , 1508 (s), 1458 (m)f 1248 (s), 1176 (m), 1036 (s)f 831 (m), 752 (m) cm"1 NMR (CDCI3, δ) : 1.5-1.7 (2H, m) , 2.1.-2.4 (2Hf m) f 2.4- 2.7 (4Hf m), 3.4-3.5 (lHf m)f 3.77 (6Hf s)f 3.7-3.8 (1H, m), 3·8-4·0 (2Η,·γπ), 4·1 -4·3·(1Η, m), 6.78- 6·98 (7H, m), 7.2-7.4 (11H, γπΓ MS m/z: 542 (M++1) ⑻（2S )-1 - 苯氧基-3 - [(IRS )-3,3- 雙（4-甲氧苯基）- 3 -羥基-1 -（3,4-二甲氧苯基）丙基]胺基-2 -丙醇 IR (Neat): 3361 (br m), 2929 (m), 1602 (m), 1512 (s), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1459 (m), 1248 (s), 1032 (s), 833 (ir〇, 756 (m) cm—1 NMR (CDC13/ δ): 2.3-2.8 (5H, m), 3.74 (3H, s)f 3.82 (3H, s)f 3.86 (6Hf s), 3.9-4.1 (3Hf m) , 6.6-7.1 (8H, m), 7·2-7·5 (8H, m) MS m/z: 574 (M++l) (9) (2S)-1 - 苯氧基- 3-[(lRS)-3,3- 雙（4 -甲氧苯基）-3- 一 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（39 ) 經基-1-苯丙基]胺基_2 -丙醇 IR (Neat) : 3361 (br m), 2929 (m), 1603 (m), 1506 (s), 1458 (m), 1246 (s), 1176 (m), 1035 (m), 833 (m), 756(m), 698 (m) cm一1 NMR (CDC13, δ): 2·3-2·8 (4H, m), 3·6-3·7 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s) r 3.8-4.2 (4Hf m) f 6.7-7.0 (9H, m), 7.1-7·2 (2H, m), 7·2-7·4 (5H, m), 7·4-7·5 (2H, m) MS m/z: 514 (M++l) ⑽（2S)-l_苯氧基-3-[3,3-雙（4_甲氧苯基）-3-羥苯基] 胺基-2 -丙醇 IR (Neat): 3313 (br m), 2931 (m), 1602 (s), 1508 (s), 1462 (m)f 1248 (s), 1176 (m)f 1036 (m), 831 (m)f 756 (m) cm-1 NMR (CDCl3+D2〇, δ): 2.3-2.5 (2Hf m) f 2.7-2.9,(4Hf m)f 3·77 (6H, s), 3.9-4.2 (4H, m), 6·80-7.01 (7H, m)# 7.2-7.4 (6Ή, m) MS m/z: 438 (M++l) 例8 下列化合物可仿製備例3 3方法製得。 ⑴（2S)-1-苯氧基-3 - [5,5-雙（4-甲氧苯基）戊基]-胺 基- 2 -丙醇鹽酸 IR (Neat): 3322 (br m), 1602 (m), 1510 (s), 1460 (m), 1246 (s), 1178 (m), 1036 (m), 831 (m) cnT1 NMR (MeOH-d4/ δ): 1.2-1.4 (2Hf m)f 1.6-X.8 (2Hf m)f 2.04 (2Hr quartet, J=7.5Hz)f 2.99 (2H, tf J=8.0Hz), 3.09- 3.22 (2Hr m), 3.73 (6H, s), 3·6γ3·85 (1H, m), 3.9- 4.0 (2Hf m) f 4.1-4.3 (1H, m) , 6,,84 (4Hf df J=8.7Hz)f 6.9-7.0 (3Hf m)f 7.14 (4Hr dr J=8.6Hz)f 7·28 (2H, t, J=7.9Hz) MS m/z: 450 (M++l) (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-41- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ--------訂---------線—·-----l· —-------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 Α7 Β7 五、發明說明（4()) ⑵（2S)-1_苯氧基-3 - [4, 4-雙（4 -甲氧苯基）丁基]-胺 基-2-丙醇鹽酸 IR (Neat): 3355 (br m), 1602 (m), 1510 (s), 1460 (m), 1246 (s) 1178 (m)，1036 (m), 831 (m), cm—1 NMR (MeOH-d4, δ): 1·6-1·8 (2H, m), 2·08 ,(1H, quartet, J=7.9Hz)f 2.55 (lHf quartet, J=7.6Hz), 3.0-3.2 (4Hf m}, 3·73 (6H, s), 3·7-4·3 (4H, m), 6.8-7.0 (7H, m), 7.1-7.4 (6H, m) MS m/z: 436 (M++1) (free) 例9 將（2S)-1 -苯氧基-3-[(3RS)-l,l-雙[4 -(甲硫基）苯基] -1-羥基丁基]胺基-2 -丙醇（47毫克），水（2毫升）， 甲醇（3毫升）及0Χ0ΝΕ®(過氧單硫酸鉀）（180毫克）於 室溫攪拌過夜，依常法處理後可得（2S)-卜苯氧基-3-[(3RS)A1,1_雙（4-甲磺醯苯基）-1-羥基-3 -丁基]胺基-2 -丙醇（5 2毫克）。 IR (Neat): 3521 (br m)f 2927 (m) r 1595 (m)f 1494 (s), 1309 (s), 1244 (m), 1149 (s)f 1091 (m)f 958 (m)f 771 (s), 694 (m) cm-l NMR (CDC13，δ) : 1·19 (3H, d, J=6.3Hz),，2·3-2·8 (4H, m), 2.9 (lHf m), 3.00 (3H, s), 3.05 (3H, s)f 3.9-4.1 ’ (3H，m)，6·9-7·1 (3H, m), 7·2-7·4 .(1H, m), 7.5-7.74 (5H, m), 7.8-7.9 (4H, m) MS m/z: 548 (M++l) m ίο 將（2S)-3 -苯氧基-1,2 -環氧丙烷（40毫克），3 -胺基-3-(3,4 -二甲氧苯基）丙酸甲酯（80毫克），三乙胺（〇·5毫 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7__ 五、發明說明（41 ) 升）及甲醇（3毫升）加熱回流，蒸除並經矽膠柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯：甲醇1 : 1 : 〇 · 〇 7 )可得（3 R S ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2-羥基-3-苯氧丙基]-胺基-3-(3, 4 -二甲氧苯基）丙酸 甲酯（92毫克）。 IR (Neat): 2925 (m), 1738 (s)f 1597 (m), .1514 (s)f 1460 (m), 1263 (m), 1138 (m), 1027 (s), 758 (m) cnT1 NMR (CDC13, δ) : 2.6-2.8 (4Hf m) , 3.67 (3.H, s) r 3.87 (6H, s)f 3.9-4.0 (2H, m) , 4.0-4.1 (2Hf m)f 6.8-7.0 (7H, m), 7.26 (1H, t, J=8.9Hz) MS m/z: 390 (M++1) 例1 1 下列化合物可仿例1 0方法製得。 (2S)-1-笨氧基- 3-[l,l-雙（4-甲氧苯基）-3-甲基-3 -丁基]胺基-2-丙醇 IR (Neat): 3350 (br m), 2962 (m), 1606 (卩），1508 (s), 1460 (m), 1248 (s), 1178 (m), 1036 (m), 829 ⑽， 756(m) cm"1 NMR (CDC13, δ):1·03 (3H, s), 1·05 (31 s), 2·22 (2H, d, J=6.8Hz)f 2.55 (1H, dd, J=7.0 and 11.7Hz), 2.68 (1H, ddf J=3-6 and 11.7Hz), 3.73 (6H, s) , 3.8-3.9 (3Hf m), 4.04 (lHf t, J=6 · 7Hz) , 6 · 7.7-6 · 99 (7Hf m), 7.1-7.4 (6H, m) MS m/z: 450 (M++1) 例12 將（2$)_3-苯氧基-1,2-環氧丙烷（0.12克），1-[2,2-雙（4-甲氧苯基）乙基]環戊胺（〇.24g)及甲醇（5毫升）加 熱回流，蒸除並經矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯：甲 一 4 3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---------訂---------線J 482753 A7 B7_ 五、發明說明（42 ) 醇=1:1:0.07)可得 N-[(2S )-2-羥基-3-苯氧丙基-1 - [2 ,2 -雙（4 -甲氧苯基）乙基]-環戊基]胺（40.9毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (Neat): 2954 (m), 1606 (w>, 1510 (s), 1460 (m), 1246 (m), 1176 (m)/ 1038(s), 825 (m), 754 (m) cm"1 NMR (CDC13, δ): 1.2-1·8 (8H, m), 2·25 (2H, t, J=6.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=6.9 and 12·0Ηζ), 2.61 (1H, dd, J=4.4 and 12.0Hz), 3.73 (6H, s), 3.873.9 (2H, m)f 4·0-4·1 (2H, m), 6.78 (4H, d, J=8.2H.z), 6·9-7·0 (3H, m), 7·19 (4H, d, J=8.7Hz), 7·24-7·33 (2H, m) MS m/z: 476 (M++1) 例13 下列化合物可仿例1 2方法製得。 (1)(11?)-1-(3-吼啶基）_2-[[(31^)-1，1-雙（4-甲氧苯 基）-3-丁基]胺基]乙醇 MS m/2: 407(M+ +1) ⑵（2S)-l-(3-吼啶基）-3 - [(3RS)_1，1- 雙（4 -甲氧苯基） - 3 - 丁基]胺基-2 -丙醇二鹽酸鹽 MS m/z: 437(M+ +l)(free) (3) (2S) - l-UH -》引 P 朵-4-基氧基）-3-[3,3-雙（4-甲氧苯 基）-丙基）胺基-2 -丙醇 MS m/z： 461(M+ +1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑷（2RS)-1_(2 -氧-2,3 -二氫-1H-苯駢眯唑_4 -基氧基） - 3-[(3RS) -1，1-雙（4 -甲氧苯基）-3-丁基]胺基_2-丙醇 MS m/z： 492(M+ +1) ⑸（2R)-3-[4 -苄氧基- 3_(甲磺醯胺基）笨基]- 1-[(3RS) -1，1-雙（4 -甲氧苯基）- 3 - 丁基]胺基-2-丙醇 -44 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 _B7 五、發明說明（43 ) (6) (2S)-1-苯氧基-3-[(3RS)-l,l-雙（4 -（甲磺醯胺基）笨 基]-3 - 丁基）胺基-2 -丙醇 IR (KBr) : 3440 (br s) , 1603 (m), 1508 (m), 1325 (m), 1242 ⑽，1151 (s), 1103 (m), 974 (m), 758 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.11 (3H, d, J=6.2Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.2-2.9 (3H, m), 2.97 (6Hf s) f 3.9-4.0 (3Hf br s), 4·1-4·2 (1H, m), 6.88-7.00 (4H, m), 7·10-7·33 (9H, m) MS m/z: 562 (M++1) ⑺（2S)-1-苯氧基- 3-[(3RS)-l,l-雙[4-(乙醯胺基）苯 基]-1-羥基-3-丁基]胺基-2-丙醇 MS m/z： 506 (Μ + +1) ⑻（2S)-1-苯氧基-3-[(3RS)-l,l -雙[4-(乙醯胺基）苯 基]-3-丁基]胺基-2-丙醇 MS m/z： 490 (Μ + +1) 例]4 將（IS)-1-苯氧基-3 - [3, 3-雙（4-甲氧苯基）- 3 -羥丙基] 胺基-2 -丙醇（9 3毫克），對-甲苯磺酸水合物（5 3毫克）及 甲苯加熱回流1 . 5小時，蒸除並純化（製備性T L C，矽膠 ,10¾甲醇-二氯甲烷）可得（1S)-1-笨氧基-3 - [3,3-雙 (4 -甲氧苯基）-2 -丙烯基]胺基-2-丙醇（80.5毫克）。 IR (Neat): 3359 (br m), 1604 (s)f 1510 (s)f 1460 (m), 1248 (s), 1176 (m), 1034 ⑽，835 (m), 756 (m), 686 (m) cm-l NMR (CDC13+D20, δ) : 2.9-3.1 (2Hf in) f 3.58* (2Hf df J=7.0Hz), 3·77 (3H, s), 3·82 (3H, s)„ 3·9-4·0 (2H, m)， 4.2-4.3 (1H, m), 6·07 (1H, t, J=7‘lHz), 6·73-7·29 (13H, m) -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I 1.— ϋ —.1 ϋ ·ϋ ϋ I I ϋ ϋ I m I —^1 ^^1 I i^i ^^1 ϋ ϋ —^1 ϋ ·ϋ ^^1 ·ϋ ^1 H I ^1 I 482753 A7 _B7_ Α Λ 五、發明說明（） 例1 5 將（2S )-1-苯氧基-3 - [3,3 -雙（4 -甲氧苯基）-3 -羥丙基] 胺基-2 -丙醇（3 4毫克），三乙矽烷（0 . 5毫升）及二氯甲 烷（1毫升），於室溫下滴加入三氯乙酸（0 · 1毫升）。依 常法處理並由δ夕膠製備性T L C純化（1 0 %甲醇/二氯甲烷） 可得（2$)-1-笨氧基-3-[3,3-雙（4-甲氧苯基）-2-丙基] 胺基-2-丙醇三氟乙酸鹽（21毫克）。 IR (Neat) : 3400 (br m)f 2933 (m)f 1680 {s), 1604 (m) f 1508 (s), 1248 (s), 1203 (m)f 1180 (s)f 1134 (m)f 1036 (m), 829 (m), 756 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ}: 2.3-2.5 (2H, m) f 2.7-2.9 (2Hf m) f 2.9- 3·1 (2H, m), 3·74 (6H, s), 3.8-4.0 (3Hr m), 4·1-4·3 (lHf m)f 6.7-6.9 (6Hf m)f 6.95 (2Hf tf J=7.4Hz), 7.10 (4Hf d, J=8.5Hz)f 7.26 (1H, tf J=7.9Hz) MS m/z： 422(M+ +1) 例]6 將（2S)-3-苯氧基-1,2-環氧丙烷（0,11克），D-丙胺酸 雙（4 -甲氧苯基）甲醜胺（0,25克）及甲醇（4毫升）加熱回 流過夜，蒸除並經矽膠柱層析純化可得( (2S) -2-羥基 - 3-苯氧基丙基）-D-丙胺酸[雙（4-甲氧苯基）甲基]醯胺 (2 1 7毫克）。 -46 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一一0、I I ϋ ϋ n ϋ ϋ I I ·ϋ ϋ ϋ ϊ ^1 —^1 ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ^^1 n i-^i ϋ ·ϋ ί ϋ ϋ ·ϋ ^1 ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（45 ) IR (KBr) : 3290 (s) f 1643 (s), 160.6 (m) f 1512 (s) f 1642 (m), 1250 (s), 1176 (m), 1034 (s), 831 (w), 812 (m), 752 (m) cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.27 (3H, df J=7.2Hz), 2.66 (lHf ddr J=3.8 and 12.0Hz), 2.80 (1H, dd, J=7·6 and 12·0Ηζ), 3.24 (1H, quartet, J=6.9Hz)f 3.74 (3Hf s), 3.78 (3Hf s), 3.8-4.0 (3H, m), .6.14 (1H, d, J=8.6Hz)f 6.8-6.9 (6Hf m)f 6.98 (lH,rtf J=7.3Hz)f 7.13 (4Hf dd, J=2.0 and 8·6Ηζ), 7·29、（2Η, t, J=7.4Hz), 7·71 (1H, df J=8.6Hz) MS m/z: 465 (M++l) 例17 將含鋁氳化鋰【1 0毫克）之四氫呋喃（〇 · 5毫升），於 0°C及氮氣下滴加人含N-((2S)-2 -羥基-3-苯氧基丙基） - D-丙胺酸[雙（4-甲氧苯基）甲基]釀胺（52·4毫克）之四 氫呋喃。加熱回流。2小時後，再於0 °C及氮氣下加入 鋁氫化鋰（5 0毫克）。加熱回流2 . 5小時，依常法處理並 純化（製備性T L C , 1 0 %甲醇-乙酸乙酯）可得（2 S ) - 1 - 苯氧基-3 - [(2RS)-1-[[雙（4-甲氧苯基）甲基]-胺基]_2_ 丙基]胺基-2-丙醇（31·4毫克）。 IR (Neat): 3316 (br s), 2931 (m), 1606 (m), 1508 (s)， 1458 (m), 1292 (s), 1174 (m), 1036 (s), 820 (m), 756 (m) cm—1 NMR (CDC13, δ): 1·〇6 (3H, d, J=6.3Hz), 2·46 (1H, dd, J=8.7 and 12.0Hz)f 2.62 (lHf dd, J=4.2 and 12.0Hz), 2.80 (2H, d, J=4.7Hz)/ 3.76 (6Hf s)f 3.9-4.1 (3Hf m) , 4.71 (1H, s), 6.82 (4Hf ddf J=2.0 and 6.7Hz)f 6·9-7·0 (3H, m), 7·2-7·3 (6H, m) MS m/z: 451 (M++l) -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 »^1 i^i ·ϋ ·ϋ ^^1 ϋ ·ϋ i^i ΙΒ1 MmMmm · «1·· 1 a·^— ϋ·1 —.1 1 ^ tmt ϋ κϋ 1·-·· 1 11 ϋ I n*- 爸口 矣 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（） 例18 將（2R)-2_[4 -苄氧基-3-（甲磺醯胺基）苯基]-2 -（三乙 矽氧基）-1 -碘乙烷（156毫克），[3,3 -雙（4 -甲氧苯基） 丙基]胺（75毫克），Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.19毫升）及二 甲基乙醯胺（0 . 7 5毫升）於1 1 0 t加熱過夜並依常法處理 。將有機層處理以4 N H C 1之乙酸乙酯（2毫升），依常法 處理並Μ製備性TLC純化（10¾甲醇/二氯甲烷）可得 (1R) - 1-[4 -苄氧基-3-(甲磺釀胺基）苯基]- 2-(3,3 -雙（ 4-甲氧苯基）-丙基]胺乙醇（47毫克）。 IR (Neat): 3310 (br m), 1608 (w), 1510 (s)f 1460 (m)f 1329 (m), 1248 (s), 1157 (s), 1120 (s), 1034 (m>, 818 (m), 739 (m) cm-1 NMR (CDCI3, δ): 2.16 (2H, quartet, J=7.1Hz), 2.5-2.7 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J=3,6 and 12.2Hz), 2.90 (3H, s)f 3.79 (6Hf s), 3.95 (lHr tr J=7.9Hz)f 4.55 (1H, dd, J=3.5 and 8.9Hz), 5.09 (2H, s), 6.81 (4H, d, J=8.6Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz)/ 7.13 (5H, d, J=8.6Hz>, 7·35 (5H, s), 7·47 (1H, d, J=2.0Hz) MS m/z: 591 (M++l) 例19 下列化合物可仿例1 8方法製得。 (1R)-1 - [4-苄氧基-3-（甲磺醯胺基）苯基]-2-[ [(3RS) - 1,1-雙[4-(甲氧苯基）苯基）-3-丁基]-胺基]乙醇 例20 (lR)-l-[4-苄氧基-3-(甲磺醯胺基）苯基]- 2-[[(3,3 -雙（4 -甲氧苯基）丙基]胺基]乙醇（35毫克），依常法氫化 -48 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^1 ^^1 ϋ n 1_ϋ ^^1 ·ϋ n ϋ ·1 · —«1 β-n ϋ·· ϋ n I ^^1-_、鼸 ΜΗ· ΜΗ· I MB· _ ϋ 1 I I II ϋ ϋ 1 ϋ— emmmm ϋ Βϋ mmtm I ^1· I I ϋ ϋ· I >^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 B7_ 五、發明說明（47 ) 可得（1R) - 1-[4 -羥基- 3-（甲磺醯胺基）苯基-2-[(3,3-雙 (4 -甲氧苯基）-丙基]胺基]乙醇（19.3毫克）。 IR (KBr): 3430 (br m)f 1608 (w)f 1510 (s)f 1319 (m)f 1304 (m), 1248 (s), 1153 (m), 1034 (m), 825 (m) cm-l NMR (CDC13, δ): 2·1-2·3 (2H, m), 2·5-2·7 ,(2H, m), 2.7-2.9 《2H, m), 2·90 (3H, s), 3·74 (6H, s), 3·83 • (1H, t, J=7.8Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6·79 (5H, d, J=8.3Hz)f 7·01 (1H, d, J=8.1Hz), 7·13 (4H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1H, br s) MS m/z: 501 (M++1) m 2i 將（2S)-3-(4 -苄氧基_3 -硝笨氧基）-1,2 -環氧丙烷 (197毫克），苄基[3,3-雙（4-甲氧苯基）-丙基]胺 (2 3 6毫克）及乙醇（3毫升）加熱回流1 2小時。加入鐵粉 ,氯化銨及水，並加熱1小時。過濾並依常法處理可得 (23)-1-(3-胺基-4-苄氧苯氧基）-3-[卜苄基-[3,3-雙（4 -甲氧苯基）_丙基]胺基]-2-丙醇（412.7毫克）。 NMR (CDC13/ δ): 2.1-2.3 (2Η, m)f 2.4-2.7 (4Hf m)f 3.50 (1H, d, J=14Hz), 3.75 (6Hf s), 3.7-4.0 (5Hf m)f 5.01 (2Hf s)f 6.15-6.4 (2H, m)f 6.71-6.80 (5Hf m) f 7.03-7.08 (4Hf m) f 7.2-7.4 (10Hf m) MS m/z: 633 (M++1) 例22 下列化合物可仿例2 1方法製得。 «(2$)-1-(3_胺基-4-苄氧苯氧基）-3-[^1-苄基-[4,4-雙（4 -甲氧苯基）丁基]胺基]-2 -丙醇 一49 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線 —Φ-------------------- 482753 A7 B7 五、發明說明（） NMR (CDC13, δ): 1.45 (2Η, quintet, J»7.5H=), 1.93 (2H, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) quintet), 2.3-2.6 (4H, m), 3·44 (1H, ;d, J=13*5Hz), 3.69-4.1 (4H, m), 3·76 (6H, s), 5.00 (2H, s), 6·17 (1H, dd, J=2.9 and 8.8Hz), 6.31 (1H, dr J=2.8Hz), 6·73 (1H, d, J=8.8Hz), 6·79 (4H, dr J=8.7Hz), 7·07 (4H, d, J=7.7Hz), 7·2-7·4 (10Hr m)、 MS m/z: 647 (M++1) @(11^)-1-(3-胺基-4-苄氧基苯基）-2-[卜苄基-[4,4 -雙（4 -甲氧苯基）丁基]胺基]乙醇 NMR (CDC13, δ): 1·4-1·6 (2Η, m) , 1·8-2·1 (2Η, m), 2.4-2.7 (4H, m)f 3.41 (lHf df J=13.5Hz)f 3.76 (6Hf s), 3·7-3·9 (2H, m), 4·51 (1H, t), 5·05 (2H, s), 6.50-6.65 (2H, m), 6.75-6.85 (5Hf m) , 7.05-7.15 (4H, m}, 7.2-7·5 (10H, m) MS m/z: 617 (M++1) (3) (2S)-1-笨氧基-3-[[3,3 -雙（4 -乙氧苯基）丙基]-胺 基]-2-丙醇 IR (Neat): 3305 (br m), 1604 (m)f 15Γ0 (s)f 1392 (w), 1300 (w), 1246 (s), 1176 (m), 1047 (s), 822 (m), 756 (m) cnT1 NMR (MeOH-dg, δ) : 1.34 (6H, t,，J=7』Hz), 2.2-2.4 (2H, m) f 2.6-2.9 (4H, m) f 3.97 (4Hf quartet, J=7.0Hz)f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.9-4.1 (4H, m), 6.80 (4Hf df J=8.6Hz)f 6.89-7.0 (3H, m), 7.14 (4H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, tf J=7.9Hz) MS m/z: 450 (M++1) 例23 將（2S)-l-(3 -胺基-4 -苄氧基苯氧基）_3-[N_苄基-[3, 一50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7 五、發明說明（49 ) 3-雙（4 -甲氧苯基）丙基]胺基]-2 -乙醇（59毫克），吡啶 (0.1毫升）及二氯甲烷U毫升），於加人甲磺_氯 (2 7微升）並攪拌3 0分鐘。依常法處理混液。粗產物依常 法氫化可得（2 S ) - 1 _[ 4 -羥基-3 -(甲磺醯胺基）苯氧基]-3 - [[3, 3 -雙（4 -甲氧苯基）-丙基]胺基]-2-丙醇（17·2毫 克）。 IR (KBr): 3440 (br s) f 1610 (w), 1510 (s), 1460 (m)f 1325 (m)f 1248 (s)f 1176 (m)f 1151 (m)f 1115 (w)f 1034 (m), 816 (m) cm一1 NMR (MeOH-d4/ δ): 2 · 1-2 · 3 (2H, m) , 2 · 5-2.· 8 (4H, m), 2.91(3H,s),3.74(6H,s>,3.8-4.1.(4H,m),6.6-6.7 (lHf m) f 6.7-6.9 (5Hf m) , 6.97 .(1H, df J=2.7Hz), 7.1-7.2 (4Hf m) MS m/z: 531 (M++l) 例24 下列化合物可仿例2 3方法製得。 ⑴（1R) - 1_[4_羥基-3 -（甲磺醯胺基）苯基]-2-[[3,3-雙（4-甲氧羰基）胺基]苯基]-胺基]乙醇 MS m/z ： 5 8 7 (Μ + +1) ⑵（2S) - 1-[(4-羥基-3 -（甲磺醯胺基）苯氧基]-3 - [[3, 3-雙〔U-(甲氧羰基）胺基]苯基]丙基]-胺基]乙醇 MS m/z ： 617 (Μ + +1) ⑶（2S)-1 -[4-羥基-3 -（甲磺醯胺基）笨氧基]- 3_[4,4 -雙（4-甲氧苯基）丁基]胺基_2-丙醇 一 51 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-0 I n Λκί ϋ ϋ ·ϋ 11·-、 ^^1 ϋ 1_1 ^^1 ϋ ϋ I ^1 _1 ϋ _1 - ·ϋ ΛΜΜΜβ ^1. I ^^1 ·ϋ 1 11 ϋ ϋ ϋ·· ϋ I 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ R Ο 五、發明說明（） IR (KBr): 3480 (br m), 1612 (m)f 1512 (s) f 1460 (m)f 1321 (w), 1248 (s), 1178 (m), 1113 (m), 1034 (m), 826 (m) cm—1 NMR (MeOH-d4, δ) : 1 · 4-1 · 6 (2H, m) , 1 · 9-2 · 1 (2H，· m), 2·6-2·8 (4H, m), 2·89 (3H, s), 3·73 (6H, s), 3.8- 4·1 (4H, m), 6·61 (1H, dd, J=2.9 and 8·8Ηζ), 6·76 (1H, d, J«8.5Hz>, 6.80 (4H, d, J=8.6Hz>,.6.96 (1H, d, J=2.9Hz), 7·13 (4H, d, J=8.6Hz) MS m/z: 545 (M++1) ⑷（lRS)-l-[4 -羥基-3 -（甲磺醯胺基）苯基]-2-[(4,4 -雙（4-甲氧苯基）丁基]胺基]丙醇 IR (KBr): 3420 (br m), 1560 (m) f 1512 (s), .1321 (m)f 1248 (s)/ 1153 (m)， 1113 (w), 1034 (m), 817(m) cnT1 NMR (MeOH-d4, δ): 1.4-1.7 (2H, m) , 1.9-2.1 (2H, m), 2·7-2·9 (4H, m), 2·90 (3H, s), 3·73 (6H, s), 3·7- 3.9 (lHf m)f 4.6-4.8 (lHf m)f 6.81 (4Hf df J=8.7Hz)f 6·85 (1H, m), 7·05 (1H, m)， 7·14 (4H, d, J=8.6Hz)f 7·34 (1H, s) MS m/z: 515 (M++1) 將（2S)-1 -苯氧基-3 - [N-苄基-〔3,3-雙（4-甲氧苯基） 丙基]胺基]-2_丙醇（47毫克）及二氯甲烷（1毫升），於 - 7 8它加入1 Μ三溴化硼-二氯甲烷溶液（0 . 2 8毫升）。於 0 °C攪拌混液5 0分鐘並依常法可得（2 S ) - 1 -苯氧基-3 - [ Ν -苄基_〔3,3-雙（4-羥苯基）丙基]胺基]-2-丙醇（44毫克）。 MS m/z： 48 4 (Μ + +1) m 2 6 將（2$)-1-苯氧基_3_[»^-苄基-(3,3-雙（4-羥苯基）丙 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 嫌 訂 線—·-----ri-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482753 A7 B7 五、發明說明（51 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]胺基]-2-丙醇（40毫克），N，N -二異丙基乙胺（43微升） 及二氯甲烷（1毫升），於-78¾加入三氯甲磺醯酐（31微 升）。依常法處理混液。將粗產物，乙酸鈀（5 . 6毫克）， 1,3-雙（二苯膦基）丙烷（10·2毫克），三乙胺（46微升）， Ν , Ν -二甲基甲醯胺（1毫升）及甲醇（0 . 5毫升）於1 0 0 °C ,C 0 ( 1大氣壓）下攪拌3 . 5小時，依常法並純化Μ製備 TLC (己烷：乙酸乙酯= 3:1)可得（2S)-1-苯氧基-3-[Ν-苄 基-(3,3-雙（4-甲氧羰基）苯基]丙基]胺基]-2-丙醇（21 毫克）。 MS m/z： 5 6 8 (Μ + +1) N - [ 5 - [ ( 2 S ) - 3 - [ Ν -苄基-[(1 R S ) - 3 , 3 -雙（4 -羥苯基）-1-甲基丙基]胺基]-2 -羥丙氧基]-2 -苄氧基苯基]-甲磺 醯胺（120毫克）及10¾鈀碳（50¾濕，30毫克）之中醇 (1 0毫升）溶液於氫（1大氣壓）室溫下攪拌3小時，過濾 。真空乾燥濾液並處理以4 Ν H C 1於乙酸乙酯可得N - [ 5 - [ (2$)_3-[[(11^)-3,3-雙（4-羥苯基）-1-甲基丙基]胺基] - 2-羥丙氧基]-2-羥苯基]甲磺醯胺鹽酸鹽（50毫克）。 MS m/z： 516(M+ +l)(free) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例28 下列化合物可仿例2 7方法製得。 N-[5 -（（2S) - 3 - [[(lRS)-3,3- 雙（4-甲氧苯基）- 1-甲基 丙基]胺基]-2-羥丙氧基]-2-羥苯基]-甲磺醯胺鹽酸鹽 MS m/z ： 5 44 (Μ + +1 ) (free) 一 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) m 2 9 (2 S ) - 1 -苯氧基-3 -[N -苄基-[3 ,3 -雙[4- (甲氧羰基）- 苯 基 ]丙基]胺 基]-2 -丙 醇（1 4毫克） 依 常法 處 理 以 N a 0 Η 並 依 法 Μ化 可得 (2S) - 1-苯氧基-3- [3 ,3 -雙（4- -羧 苯 基）丙 基 ]胺基- 2 -丙 醇（12 毫克）。 MS m/z ：4 5 0 ( Μ + + 1 ) 例 30 將 (2S)-3_苯氧基 -1， 2-環氧丙 烷 (0 • 3 6 克） N - 苄基-[ 3 , 3~ 雙[4 -[(甲氧羰 基） 肢基]笨基] 丙 基]- 胺 (0 .9 7克）及 乙 醇 (10毫升） 加熱回流 1 2小時並 冷 至 室溫 〇 將 1 0 %鈀碳 (50% 濕， 0 . 4 克）， 4H HC 1 之 1 , 4- 二 鸣烷 溶 液 (1 . 1毫升 及 甲 醇（5 毫升）加人毫 升溶液。 於 氫 (1大氣壓） 室溫下 攪 拌 3 . 5 小時 ,過濾， Μ乙酸乙 酯 稀 釋， 洗 以 重 碳酸納 溶 液 中和 並將 有機層蒸 發。粗產 物 經 矽膠 柱 層 析 純化 (二氯甲烷：甲 醇：濃 氨水=2 0 : 1 : 0 .05) 可得 (2S ) -1 -苯氧 基 -3 - [[3 ,3 -雙[4 -（ 甲氧羰基）胺 基 ]笨基] 丙 基 ]胺基]- 2 - 丙 醇， 依常 法轉為相 對鹽酸鹽 (0 .7 1克） 〇 IR (KBr): 3400 (br m), 1711 (s), 1599 (m) / 1537 (s) f 1317 (m) f 1238 (s) ,1072 (m) 758 (m) crrT] NMR 1 [MeOH· , δ) : 2 .3- 2·5 (2H, m), 2 • 9-3· 3 (4Hf m), 3.65 (3H, s) , 3 .71 (3H, s), 3* 9-4.00 (3H, m) ,4.1- 4.3 (1H, m) , 6 · 91-6.98 (3H, rn) f 7.18-7. 39 (10H, m) MS m/z: 508 (M++1) (free) 例 3 1 下列化合物可仿例3 0方法製得。 一 54- ------^----------------訂---------線 — ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S)-1 -( 4-羥苯 氧 基 )- 3-[( 3RS)-1 , 卜 雙 (4 -甲氧 苯基 ) - 3 -丁基] 胺 基-2-丙醇 MS m/z ： 4 5 2 (M + 1 ) 例 32 下列化 合 物可仿 製 備 例 1 6方 法 製得。 (2S)-1 -苯氧基- 3- [N -苄基- [( 3RS) - 1 , 1 - 雙 (4 -胺 苯基 ) - 1 -羥基- 3 - 丁基]胺基] -2 -丙醇 MS m/z 512 (M + + 1) 例 33 將（2S) -1 -苯氧基- 3 - [N -节基- [(3RS )- 1， 1 - 雙 (4 - 胺苯 基 )-1-羥 基 -3_丁基] 胺 基 ]-2 - 丙 醇（100 毫 克 ), 吡 啶 (4 8微升） 及 二氯甲 院 (2 毫升） 9 於0 0C 加 入 氯 碳 酸甲酯 (3 3微升） 〇 依常法 可 得 (2 S ) - 1 -苯氧基 - 3 -[N- 苄 基- [(3 R S ) -1 ，1-雙[ 4- [(甲氧 羰 基 )- 胺基 ]苯基]- 1 - 羥 基 - 3 -丁 基] 胺 基]-2- 丙 醇（125 毫克） 〇 MS m/z 6 2 8 (M + + 1 ) 例 34 下列化 合 物可仿 例 33方 法製 得 〇 (2 S ) - 1 -笨氧基- 3- [N -苄基- [( 3RS) - 1 , 1 - 雙 (4 - [ Ν -甲 基 -（甲氧 羰 基）胺基] 苯 基 ]-1 - 羥 基-3 - 丁 基 ]胺基]- 2 -丙 醇 MS m/z ： 6 5 6 (M + 1 ) 例 35 (2 S ) - 1 -笨氧基- 3- [N -苄基- [(3 R S ) - 1， 1 一 雙 [4 -[( 甲氧 羰基）胺基]苯基]-1-羥基-3 -丁基]胺基]-2 -丙醇（99毫 一 55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克 ), 依常法氫化可 得（2 S ) - 1-笨 氧 基一 3- [(3 R S ) - 1 ,1- -雙 [4 -[ (甲氧羰基）胺基]-苯基 卜3- 丁 基] 胺 基 ] -2- -丙 醇丨 (58 毫 克 )° MS m / z * 5 2 2 ( Μ + + 1 ) 例 36 下 列化合 物可仿例1 8方法 製得 〇 ⑴ (2S 卜 1 -苯氧基 -3- [ (3RS)~1 ,1 -雙 [4 -[(乙氧羰基 )- 胺 基 ]苯基] - 3-丁基 ]胺基-2 -丙醇鹽酸 鹽 MS m / z ： 5 5 0 (Μ + + 1 ) ( f r e e ) ⑵ 2S)- 1- 苯氧基- 3- [ (3RS )-1， 卜 雙[ 4 - [( 二 氯 乙 醯基） -胺基]苯基 ]-1-羥基-3-丁基]胺 基 - 2- 丙 醇 鹽 酸 鹽 MS m / z * 614 (Μ + + 1 ) ( f r e e ) (3) (2 S ) - 1 -苯氧基 - 3 - [ ( 3 R S ) - 1 ,1 -雙 [4 -(丙 TT：-/r 驢 胺 基） - 苯 基 ]+丁 基]胺基 - 2-丙醇 MS m / z : 518 (Μ + + 1) 例 37 將 (2 S ) - 1 -笨氧基 -3- [N_节基- [( 3RS )- 1 , 1 - 雙 (4 -胺 笨 基 卜 1-羥基 - 3-丁基 ]胺基]-2-丙 醇 (120 毫 克 ), 乙 丨酸 (3 毫升）及 水（0 · 6 毫升）， 加乞 氰 酸釣 F (77 毫 克 )° 依 常 法 可 得（2S) - 1-苯氧 基-3- [N -苄基- [(3RS )- 1， 1 - 雙 (4 - 脲 苯 基 )-1 -羥 基-3-丁 基]胺基 ]-2 - 丙 醇（65 毫 克 )° MS m / z ： 59 8 (Μ + + 1 ) 例 38 將甲酸（650微升）及乙酐（540微升）混合並於室溫攪 一 56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 訂----- 線·1-------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（55 ) 拌30分鐘。於0°C加入（2S)-1-苯氧基-3-[N -苄基-[(3RS) -1，1_雙（4 -胺笨基）-1-羥基-3 - 丁基]胺基]-2 -丙醇（325 毫克）之二氯甲烷（2毫升），熱至室溫依常法處理。粗 產物於室溫與碳酸鉀（0，6 2克）之甲醇溶液（4毫升）攪拌 4小時。依常法可得（2S) - 1-苯氧基-3 - [N -苄基- [(3RS) -1,1-雙[4 -(甲醯胺）苯基]-1-羥基-3 - 丁基]胺基]-2 -丙 醇（3 4 2 . 4毫克）。 MS m/z： 5 6 8 (Μ + +1) 例I 3 9 將鋁氬化鋰（0 . U )及四氫呋喃（1毫升），於〇 °C滴加 (2S)-1 -笨氧基 -3 - [N-苄基- [(3RS)-1，1-雙[4 -（甲醯胺 基）苯基]_卜羥基-3-丁基]胺基]-2 -丙醇（280毫克）之 四氫呋喃（2毫升）溶液。攪拌2 . 5小時依常法可得 (2S)-1- 苯氧基-3-[N -苄基-[(3RS)-1,1-雙[4 -（甲胺基） 苯基]-1-羥基-3-丁基]胺基]-2 -丙醇（273毫克）。 MS m/z： 540 (Μ + +1) m 4 0 (2S) - 1 ❷笨 i 基-3 -[(3RS)-1,1-雙[4-〔N-甲基 -（甲氧羰基）胺基]苯基]-1_羥基-3_ 丁基]胺基]-2 -丙醇 (30毫克）依常法氫化自（2S)-1-苯氧基- 3- [N -苄基-[( 3RS)-1,1-雙[4-[N -甲基-(甲氧羰基）胺基]-苯基]-1-羥 基-3_ 丁基]胺基]-2 -丙醇（60毫克）製得。 MS m/z： 5 6 6 (Μ + +1) 一 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 一口、I -1 ^^1 ^^1 aMmmm ^^1 ϋ I ϋ I— Hi ϋ iai —1 ϋ· ϋ ϋ n ϋ 11 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（56 ) 例41 (1 R )- 1~ [ 4- 羥基 -3_ (甲 碌 醯胺基笨基] -2 - [[ (3RS) - 1 , 1 - 雙[ 4-[ (甲氧羰基）胺 基 ]笨基]- 3-丁基]- 胺 基]乙醇 (1 4 . 3毫 克）依 常法 氫化自 (1 R ) - 1 - [ 4 -苄氧 基- 3- (甲磺醯 胺 基 )笨 基] - 2 -[[( 3RS)-1 ,1 -雙[4-[ (甲氧 羰基） 胺基]- 苯 基 ]-3 -丁 基 ]胺基]乙醇 (46 . 1毫克 )製得 〇 MS m / z ： 60 1 (Μ + + 1 ) 例 42 下 列化合 物 可仿 例4 1方 法 製得。 (2R )- 3- [4 - 羥基 -3-（甲 磺 醯胺基） 笨基] -1- [(3 R S ) - 1 , 1 - 雙 (4- 甲氧苯基） -3-丁基] -胺基- 2 -丙醇 (5 . 0 毫克）。 MS m / z ： 5 2 9 ( Μ + + 1 ) 例 43 將 (R) -（4 -苄氧基-3-硝 苯 基）環氧 乙烷（34 . 4毫克）， N- 苄 基- [3, 3 - 雙[4 -（甲氧 羰 胺基）苯 基]丙 基] 胺 (5 6 · 7 毫 克 )及乙 醇（2 毫升 )加熱回流1 2小時 。加入鐵 粉 ,氯化 銨 及 水並續 加 熱1 小時。 過 滤並依常法可 得粗製（1 R ) - 1 - (3 -胺 基- 4- 苄氧 苯基）- 2- [Ν-苄基 - [3 , 3 -雙 [4 -（甲氧 羰 胺 基） 胺基] 笨基 ]丙基] 胺 基]乙醇 (111· 7毫 克 )° MS m / z ： 6 8 9 (Μ + + 1 ) 例 44 下列化合物可仿例4 3方法製得。 (2S)-l-(3_ 胺基-4-苄氧苯基）-3-[N-苄基-[3,3-雙[4-(甲氧羰基）胺基]苯基]丙基]胺基]-2-丙醇。 -5 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（57 ) MS m/z： 719 例45 於氮氣下，將4,4 -雙（4-(甲氧苯基）-2 -丁醒I (187毫 克）及（lRS)-2 -胺基-1- (2 -甲吡啶-6 -基）乙醇（100毫克） ,其係由6 -甲吡啶-2 -羧醛及三甲矽烷氰化物催化Μ碘 化鋅再遷原Κ鋁氫化鋰之1 , 2 -二氯乙烷（1 0毫升）中，於 室溫下加入三乙醯氧硼氫化納（2 5 7毫克），於回流攪拌 2 4小時。倒至飽和重碳酸納溶液並Κ乙酸乙酯萃取。將 有機層洗Μ食鹽水，Κ硫酸鎂乾燥並真空乾燥。處理Κ 4Ν HC1 之 1,4 -二枵烷可得（IRS)-2-[[(lRS)_3,3 -雙（4 -甲氧苯基）-1-甲基丙基]-胺基]-1-(6-甲吡啶-2-基）-乙 醇（1 4 0毫克）二鹽酸鹽。 MS m/z ： 4 2 1 ( Μ + + 1 ) (free) m 4 6 於氮氣下，將（2S)-3-[4 -苄氧基-3-(甲磺醯胺基）苯 氧基]-1,2-環氧丙烷（198毫克）及N-苄基-[(lRS)-3,3 -雙（4 -羥苯基）-1-甲基丙基]-胺（200毫克）之甲醇（20毫 升）回流1 8小時，倒至飽和重碳酸納溶液並以乙酸乙酯 萃取。將有機層洗K食鹽水，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發 ，在矽膠層析（己烷/乙酸乙酯），得N - [ 5 - [ ( 2 S ) _ 3 - [ N -苄基-[(lRS)-3,3-雙（4 -羥苯基）-1 -甲基丙基]胺基] - 2 -羥丙氧基-2 -(苄氧基）苯基]甲磺醯胺120毫克。 MS m/z： 696(M+ +1) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
482753 A7 B7 五、發明說明（Η ) m 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣下，將（2S)-3-[4 -苄氧基- 3- (甲磺醯胺基）苯 氧基]-1，2-環氧丙烷（200毫克）及N -苄基-[(lRS)-3,3-雙（4_羥苯基）-1-甲基丙基]-胺（163毫克）之二氛甲烷 (1 〇毫升），於室溫下加入三氟甲磺酸鏡（III )( 1 · 0克） ，於同溫下攪拌3小時。倒至飽和重碳酸鈉溶液並以乙 酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗，以無水硫酸鎂乾燥， 並真空乾燥。以矽膠柱層析純化（己烷-乙酸乙酯）可得 N - [5-[(2S)-3-[N-苄基 _[(lRS)-3,3-雙（4 -甲氧苯基） -1-甲基丙基]胺基]-2-羥丙氧基〕-2-(苄氧基）苯基]甲 磺醯胺（50毫克）。 MS m/z: 7 2 4 (Μ + +1) m 4 8 於氮氣下，將N -苄基-[3, 3 -雙（4 -羥苯基）-卜甲基丙基] 胺（3(30毫克）及苯乙璟氧乙烷（130毫克）之乙酸乙酯（5 毫升）及四氫呋喃（5毫升），於室溫下加入三氟甲磺酸 鏡（ΠΙ )( 1 1 0毫克），於同溫下攪拌9 6小時。倒至飽和重 磺酸鈉溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗，以 無水硫酸鎂乾燥，並真空乾燥。以矽顧柱層析純化（氯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仿··甲醇=2 0 : 1 )可得1 - [ N -苄基-〔3，3 -雙（4 -羥苯基）-1 - 甲基丙基]胺基]-4 -苯基-2-丁醇（240毫克）。 NMR (CDCl3f δ) : 〇·95-1·10 (3Η, m), 1·45-2·9 (9Η,. m), 3.2-3.75 (3H, m)f 3.75-3.9 (1H, m) f 6.55-6.8 (4Hf m)f 6.85-7.3 (14H# m) -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（59 ) 例49 下 列化合物可仿 例48方法製得。 (2 S ) - 1 - [N-苄基 - [(1 R S ) - 3 , 3 - 雙（4 -羥笨基）-1 -甲基 丙 基 ]胺基 ]-3-（苯 硫基）-2 _丙醇 NMR (CDC13 ,δ) : 0 .85-1.1 (3Hf m), 1. 7-3.1 (7H£ m), 3.3- 3.75 (3Η, m), 3.75-3.9 (1H, m), 6.55-6. 75 (4Hf m), 6.8-7 •25 (14H, m) 例 50 於 氮氣下，將 N-[5 - [(1R)_2-[N- 苄 基- [(1 R S )- 3 , 3-雙 (4 -甲氧苯 基）-1-甲基丙基]胺基]-1- (三乙矽烷氧基）乙 基 ]_ 2 -（苄 氧基）苯 基]甲磺醯胺（2 2 1 毫克）之四氫杉 ^喃 (3 毫升）， 於室溫 下加入乙酸（6 3微升）及氟 化四 丁 銨 (1 Μ於四氫 呋喃，0 .6 8毫升），並於同 溫攪拌 4,5 小 時。 倒 至 飽和重碳酸鈉 溶液並K乙酸乙酯 萃取。 將有 機 層Μ 鹽 水 洗，Μ無水硫 酸鎂乾燥，並真空 乾燥。 Μ矽 膠 柱層 析 纯 化（己 烷：乙酸 乙酯=2 : 1 )可得N - [ 5 - [ ( 1 R )- 2 - [Ν -苄 基 - [(1 R S ) -3 , 3-雙 (4-甲氧笨基）-1-甲基丙基]胺 基 ]-卜 羥 乙 基]- 2 -（苄氧基）苯基]甲磺醯胺（ 164毫 克）0 NMR (CDC13 ,δ): 0 ·95-1·1 (3H, m), 1· 7-2.85 (5Η, m) f 2.88 (3Η, m), 3.35-4.05 (8H, m), 1·5 (1Η, m), 5.08 (2H, m), 6.7-7.5 (21H, m) 例 51 將料-[5-[(11〇-2-[1<-苄基-[(1!^)-3,3-雙（4-甲氧苯 基）-1-甲基丙基]胺基]-1-羥乙基]- 2-(苄氧基）苯基]甲 磺醯胺（I49毫克）及10%鈀碳（50¾濕，50毫克）之甲醇 (5毫升），於室溫及氫氣（1大氣壓）下攪拌6小時。過 一 61 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 0 ^1 ϋ I ϋ ϋ n ϋ 一：口，I I n ϋ I 線 ι·-----1------------------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7_ 五、發明說明（6G ) 濾後，真空乾燥濾液，處理Μ 4 N H C 1 -乙酸乙酯可得N - [ 5- [ (1R) - 2-[(lRS)-3,3-雙（4 -甲氧苯基）-1- 甲 基丙基]胺基]-1-羥乙基]-2 -羥苯基]甲磺醯胺鹽酸鹽 (90毫克）。 NMR (DMSO-d6r δ): 1.1-1.35 (3Hf m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.55-3.1 (7H, m), 3.70 (6H, m), 3.95-4.1 (1H, m)f 4.7-4.9 (1H, m), 6.8-7.4 (11H, m) 例52 下列化合物可仿例5 1方法製得。 ⑴1-[3, 3-雙（4-羥苯基）_1-甲基丙基]胺基-4 -苯基-2 -丁醇鹽酸鹽 NMR (CD3〇D, δ): 1.1-1.5 (3Η, m), 1·7-1·9 (2Η, m), 1.95- 2·2 (1H, m), 2·45-3·2 (6H, m), 3.6-4.0 (1H, m), 6.5-6.8 (4H, m) f 7.0-7.35 (9H, m) ⑵（2S)_1-苯磺醯基- 3- [(lRS)-3,3 -雙（4-羥基-苯基） - 1-甲基丙基]胺基-2 -丙醇鹽酸鹽酸 NMR (CD3〇Df δ): 1·25-1·4 (3Η, m), 1·95-2·2 (1Η, m), 2·45-2·7 (1Η, m), 2·9-3·55 (5Η, m), 3·85-4·0 (1Η, m), 4.25-4.4 (1H, m) , 6.65-6.85 (4Hf m), 7.05-7.2 (4Hf m)f 7.6-7.8 (3H, m) f 7.95-8.05 (2Hf m) (3) (2S)-1-笨氧基-3- [(3RS)-1,1-雙（4-脾苯基）-3 丁 基]胺基_2_丙醇鹽酸鹽 MS m/z： 492(M+ +l)(free) 例53 於氮氣下，將[(IS )-3, 3-雙（4 -甲氧笨基）-1-甲基丙 基]胺（〇·55克），[2-节氧基-5-[(lR)-2_ 硪-1-(二乙 矽烷氧基）乙基]笨基]甲磺醯胺（1·1克）及N，N -二異丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 _B7 五、發明說明（61 )
基乙胺（1.4毫升）之Ν,Ν -二甲基乙醯胺（5毫升）於110 °C 攪拌2 4小時。倒至飽和重碳酸納溶液並Μ乙酸乙酯萃取 。將有機層依序洗以水及鹽水，以無水硫酸鎂乾燥並真
空乾燥。於氮氣下，將含其之乙酸乙酯（1 0毫升）於5 °C 下加入4 N H C 1之乙酸乙酯（2毫升），於室溫攪拌4 5分鐘 。倒至飽和重碳酸納溶液並Μ乙酸乙酯萃取。將有機層 Μ鹽水洗，Κ無水硫酸鎂乾燥並真空乾燥。以矽膠柱層 析純化（氯仿：甲酯= 50:1〜20:1)可得Ν-[2 -苄氧基-[5- [(11?)-2-[(1$)-3,3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]-胺 基]-1-羥乙基]苯基]甲磺醯胺（0.65毫克）。 NMR (CDCl3f δ): 1.09 (3Hf df J=6.3Hz)/ 1.85-2.3 (2Hf m), 2·35-2·6 (2H, m), 2·9-3·2 (4H, m), 3·76 (6H, s), 4·0-4·1 (1H, m), 4.45-4:6 (1H, m)r 5·10 (2H, m), 6·82 (4H, d, J=8.1Hz), 6·96 (1H, d, J=8.5Hz), 7·1-7·2 (5H, m), 7.35-7·5 (6H, m) 例54 下列化合物可仿例5 3方法製得。 ⑴N-[2-苄氧基-5-[(lR)-2-[(lR)-3,3-雙（4-甲氧苯 基）-1-甲基丙基]胺基]-1-羥乙基]苯基]甲磺醯胺 NMR (CDCl3r δ): 1.08 (3Η, d, J=6.2Hz) f 1.,9-2.2 (2H, m), 2.5-2.85 (3Hf m), 2.90 (3H, s), 3.76 (6Hf s)f 4.03 (1H, t, J=8.2Hz)f 4.47 (lHf ddf J=3.6 and 8.5Hz)f 5.10 (2Hf s) f 6.8-6.9 (4Hr m), 6.96.(lHf d, J=8.5Hz)f 7.1-7.2 (5H, m), 7.35-7.5 (6Hf m) ⑵ N - [ 2 -苄氧基-5 - [ ( 1 R ) - 2 - [(iRS ) -3,3 -雙（4 -羥苯基） - 1-甲基丙基]胺基]-1-羥乙基]苯基]-甲磺醯胺 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -·ϋ ϋ m ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 i·— n ϋ 一-0, » n ϋ ammmm ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ·ϋ ϋ I ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（62 ) NMR (DMSO-dg, δ): 1 · 0-1·1 (3Η, m), 1·7-1·95 (1Η, m), 2·1-2·85 (4H, m), 2·90 (3H, s), 3·8-3·_95 (1H, m), 4.5-4.6 (lHf m)f 5.17 (2H, s), 6.6-6.75 (4Hr m)f 6·95-7·2 (6H, m), 7·25-7·6 (6H, m> m 55 將 N - [ 2 -苄氧基-5 - [ (1 R ) _ 2 - [ ( 1 S ) - 3，3 -雙（4 -甲氧笨 基）-1-甲基丙基]胺基]-1-羥乙基]苯基]-甲磺醯胺（620 毫克）及10¾鈀碳（50¾濕，300毫克）之甲醇（10毫升）， 於室溫及氫氣（1大氣壓）下攪拌7 . 5小時。過濾後真空 乾燥濾液。Μ矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇=2 0 : 1〜1 0 : 1 ) ，處理 Μ4Ν HC1-乙酸乙酯可得 N-[5-[(lR)-2-[(1S)_3, 3-雙（4 -甲氧苯基）-1-甲基丙基]胺基-1-羥乙基]-2-羥 苯基]甲磺醯胺鹽酸鹽（ 290毫克）。 NMR (DMS0-d6, δ): 1·15-1·4 (3Η, m), 1·85-2·2 (1Η, m), 2.4- 3.2 (7H, m), 3.70 (6H, s) , 3.95-4.1 ,(1Η, m), 4.7-4.9 (1Η, m), 6·7-7·4 (11Η, m) m 5 6 下列化合物可仿例5 4方法製得。 ⑴ N-[5_[(lR)-2- [(1R)-3,3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲 基丙基]胺基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺藤胺鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-1.4 (3Hf ra)f 1.9-2.15 (lHf m)f 2.4- 3.15 (7H, m) f 3.70 (6Hf m), 3.95-4.1 (1H, m) f 4.75-4·9 (1H, m), 6·8-7·4 (11H, m) @料-[5-[(11〇-2-[3,3-雙（4-羥苯基）-1-甲基丙基]胺 基]-1-羥乙基]-2 -羥苯基]甲磺醯胺鹽酸鹽 -64 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---------訂---------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7 五、發明說明（63) NMR (DMSO-d6/ δ): 1.15-1.3 (3Η, m)f 1.85-2.1 (lHf m)f 2.55-3.2 (7Hf m), 3.8-4.0 (1H, m)f 4.7-4.9 (lHf m)f 6.6-6.75 (4H, m), 6.9-7.3 (7Hf m) ⑶（2S)-1_(615 吡啶-3-基氧基）-3-[((lRS)-3,3-雙 (4 -甲氧苯基）-l -甲基丙基]胺基]-2 -丙醇三鹽酸鹽， 源自例5 7目的化合物。 NMR (DMSO-dgf δ) : 1·05-1·4 (3Η, m), 1·9-2·2 (1Η, m), 2·5-3·2 (4H, m), 3.55-3.85 (7H,.m), 3·85-4·3 (3H, m), 6.9-7.4 (9Η, m), 7·5-7·9 (2Η, m) m 5 7 將[3,3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]-胺及（2S) -3 - [2-（苄氧羰胺基）吡啶-5 -基氧基]-1,2 -環氧丙烷（98毫 克）之甲醇（5毫升）回流1 9小時。真空去除溶劑，K矽 膠柱層析純化（氯仿：甲醇=3 0 : 1〜2 0 : 1 )可得[5 - [ ( 2 S ) -3 -（lRS)-3 ,3-雙（4-甲氧苯基）-1-甲基丙基]胺基-2-羥 丙氧基]吡啶-2-基]胺甲酸苄酯（110毫克）。 NMR (CDCl3f δ): 1.1-1.2 (3Η, m), 1·7-2·3 (2Η, 2.45- 2.6(2H,m),2.7-2.75(lH,m),3.76(6H,s),3.85-3.95 (3Hf m)f 4.0-4.1 (lHf m)f 5.22 (2Hf s), 6.8 (4H, df J=8.6Hz), 7.1-7.45 (10H, m)f 7.9-7.95 (2Hf m) 例58 將（2S) - 1-[N -苄基-[(RS)-3,3- 雙（4 -羥苯基）-1- 甲基 丙基]胺基]-3-苯硫基-2-丙醇（ 3 0 0毫克）之甲醇（10毫 升）中，於室溫下加人0Χ0ΝΕ@ (過氧單硫酸鉀）（710毫克） ，於同溫攪拌4小時。倒至乙酸乙酯及水，K飽和重碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |»1 ^1 1·1 ^^1 ϋ· -^1 tmmmm ^^1 ϋ i^i ^^1 ί ϋ· .^1 ϋ ^^1 i^i ϋ I in ϊ I ϋ ·ϋ I ^^1 ·ϋ ϋ ϋ —ϋ an ·ϋ 1— ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ 1^— ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 A7 B7_ 五、發明說明（64 ) 酸納溶液鹼化。將有機層洗Μ食鹽水，Μ硫酸鎂乾燥並 真空乾燥。經矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇=2 0 : 1 )可得 (2S)-1-苯磺醯基- 3- [Ν-苄基-[(lRS)-3,3-雙（4-羥苯基） -1-甲基丙基]胺基]-2 -丙醇（220毫克）◦ NMR (CDC13, δ): 0.9-1.1 (3Η, m)f 1.75-2.3 (2Hf m)f 2.35-2.7 (3Hf m), 2.9-3.25 (2Hf m) f 3.3-4.0 (4Hf m) , 6.65-6.8 (4H, m), 6.9-7.35 (9Hf m) f 7.5-7.7 (3H, m), 7.75-7.9 (2H, m) 例59 將（2S)-1 -苯氧基- 3_[N -苄基-[3,3_雙（4 -甲氧羰基） 苯基]丙基]胺基]-2-丙醇（103毫克），甲醇（2毫升）， 1,4-二鸣烷（2毫升）及NaOH 1N溶液（1毫升）於50°C攪拌 2小時。酸化Μ 3 N H C 1 ( 1毫升）並依常法處理可得（2 S ) - 1-苯氧基- 3_[Ν -苄基-[3,3 -雙（4 -狻苯基）丙基]胺基] - 2 -丙醇（75.1毫克）。 倒 i.Q_ 將（2$)-1_笨氧基-3-[1^-苄基-[3,3-雙（4-羧苯基）丙 基]胺基]-2 -丙醇（75毫克），二苯膦醯疊氮（96毫升）， 三乙胺（58微升），甲笨（1毫升）及1,4-二鸣烷（1毫升） 於5 0 1C攪拌0 . 5小時，再於1 0 0它攪拌4 5分。加入甲醇 (1毫升），持續加熱1 5小時。依常法處理並由製備性薄 層層析純化可得（2S)-1-苯氧基-3- [Ν -苄基-[3,3 -雙[4 -[(甲氧羰基）胺基]苯基]丙基]胺基]-2 -丙醇（21.5毫克）。 MS m/z： 598(M+ +1) -66 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
t ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ n ϋ I ί ϋ ϋ n I I ϋ ϋ ϋ H ϋ I ϋ H ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I 482753 A7 B7 五、發明說明（65) 例6 1 (2S)-1-苯氧基-3- [N -苄基-[3,3_雙[4-[(甲氧羰基） 胺基]苯基]丙基]胺基]-2 -丙醇（1 8 ♦ 8毫克）依常法氫化 可得（2 S ) - 1 -苯氧基-3 - [[ 3 , 3 -雙[4 -[(甲氧羰基）胺基] 苯基]丙基]胺基]-2 -丙醇（8 · 1毫克）。 IR (KBr): 1710 (s), 1601 (m)f 1537 (s) r 1315 (w), 1238 (s), 1070 ⑽ cnT1 NMR (MeOH-d4/ δ): 2.2-2.3 (2Hf m) , 2.6-2.9 (4Hf m) f 3.72 (6H, s) r 3.9-4.1 (4Hf m) f 6.9-7.0 (3H, m)f 7·2-7·4 (10H, m) MS m/z: 508 (M++1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 訂---------手·-------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A7 ______B7 五、發明說明（） 藥理試驗數據之補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗方法係根據本說明書前述第16-17頁之試驗方法進行。 結果如下表所示： 試驗化合物 試驗結果 增加膀胱內壓力（mmHg) 試驗化合物（2) : (2S)-1-[[(2R)-4,4-雙（4-甲氧苯 基）-2-丁基]胺基]-3-苯 氧基-2-丙醇草酸鹽（1:1) 實施例4之標 的化合物 對照組 5.0±0.5 試驗化合物(2) 3.7±0.2 (0.01 mg/kg) 試驗化合物（3) : (2S)-1-苯氧基-3-[[3,3·雙（4-甲 氧羰基）胺基]苯基]丙基] 胺基]-2-丙醇鹽酸鹽 實施例30之 標的化合物 對照組 7·7 土 1·6 試驗化合物（3) 6.7±1.1 (0.01 mg/kg) 8. -6 (請先閱讀背面之注意事^5?填寫本頁) -裝
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Claims (1)

  1. 482753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 第88114600號「胺醇衍生物及其使用作爲/33腎上腺素功 能藥物之興奮劑」專利案 (9〇年4月20日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種如下式（I )化合物及其鹽
    式中 A爲吡啶基或苯基，各有1〜3個相同或不同取代 基選自一群含羥基，胺基，1_4烷磺醯胺基，苄 氧基及苄氧羰胺基， -X-爲鍵結，-ch2-，-ch2-ch2-，-o-ch2-，-s-ch2-或-so2-ch2， Y： 爲-c、 1、 R11 (其中R11爲氫或羥基），且 R6 R8 -Z-爲-《CH2)rTC 丨- (CH2)m-C -|(CH2)k(CH2>n R7 b -CH-CH2-N ill iio (其中 R1G爲氫或Ci-4院基，且 R11爲（V 4烷基， (請先閲讀背面之注意事 寫本頁) -裝 --線· 工、—(CH2)nT 或 (CH2)r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2取公釐） 482753 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6，R7，R7及R9各爲氫，（：卜4烷基或苯基，其可有1 〜3個Ci_ 4烷氧基， η ，m及k各爲0〜5，且r爲2〜6)且 -Z-YC 爲-(CHdi-CH^C：^ (其中 i 爲 0〜6)， R1爲氫或苄基，且 R2，R3，R4及R5各爲氫；（V 4烷基；C! - 4烷硫基；CV 4 烷磺醯基；羥基；Ci_4烷氧基；Ci_4烷磺醯胺 基；或4烷氧羰胺基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 ' A爲吡啶基或苯基，各有1〜3個相同或不同取代 基選自一群含羥基，胺基，Ci_4烷基，Ci—4烷磺 醯胺基，苄氧基及苄氧羰胺基， -X-爲鍵結，_ch2-, _ch2-ch2-，-o-ch2-, -s-ch2-或-so2-ch2， (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 裝 訂- -Y: 爲-c、 I R11 (其中R11爲氫或羥基），且 R6 •線· -z- 爲-(CH2)n-c|»(CH2 R7 R8 n-C 七CH2)k-, -(CH2)n 工<-(CH2)m一 或 (CH2).r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R R 10 R( -CH-CH ai (其中 爲氫或4烷基，且 爲Ci _ 4烷基， R7，R7及R9各爲氫， 〜3個C^-4院氧基， 烷基或苯基，其可有1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 η，m及k各爲〇或1，且Γ爲2〜6)且 -Z-YC 爲-(CHJrCHeC (其中 i 爲 〇 或 1)， R1爲氫或苄基，且 R2，R3，R4及R5各爲氫4烷基；（V 4烷硫基；（V 4 烷磺醯基；羥基；Ci_4烷氧基；（^_4烷氧羰胺 基；或4烷磺醯胺基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A爲苯基各有1〜3個相同或不同取代基選自一群 含羥基，胺基，（：卜4烷磺醯胺基及苄氧基， -X-爲鍵結，-CH2-，-CH2-CH2-，-0-CH2-或 -S02-CH2-， -Y；：爲-C((其中R11爲氫或羥基）， R11 R6 R8 -Z-爲-(CH2)n一A9 (其中R6，R7，R8及R9各爲氫，CV4烷基或苯基， 其可有1〜3個（^_4院氧基，η，m及k各爲Ο 或1) R1爲氫或苄基，且 R2，R3，R4及R5各爲氫；（V 4烷基；（V 4烷硫基；C〗—4 烷磺醯基；羥基；（：丨_4烷氧基；（^_4烷氧羰胺 基；C i _ 4院磺醯胺基；Crc4院醯胺基；脲基；三 -3- (請先閱讀背面之注意事S I --- I填寫本頁) 訂_. -1線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482753 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟乙醯胺基。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 A爲苯基各有丨或2個相同或不同取代基選自一群 含羥基，胺基及（^_4烷磺醯胺基， -X-爲鍵結或-o-.ch2-, Η Η Η Η Η -R1爲氫，且 R2，R3，R4及R5各爲氫；Ci_4烷氧基及Ci_4烷氧羰 胺基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其爲如下化合 物或其鹽 (2S)-1-[4·羥基-3-(甲磺醯胺基）苯氧基）-3-[[3, 3 -雙（4 -甲氧苯基）丙基]胺基卜2 -丙醇； -羥基- 3- (甲磺醯胺基）苯基）-2-[[3, 3-雙（4-甲氧苯基）丙基]胺基]乙醇； (2S)-；l-苯氧基- 3-[[3,3-雙[4-[(甲氧羰基）胺基] 苯基]丙基]胺基]-2 -丙醇。 6·—種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 之方法含 (i )將式（Π )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 裝—— 寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482753 R2
    A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 y°\ A-X-CH-CH2 [II] 式中A及X定義如申請專利範圍第1項所示， 與式（m)化合物或其鹽： [III] 式中Υ，Z，Rl，R2，R3，R4及R5定義如申請專利範 圍第1項所示，反應可得式（I)化合物或其鹽 (請先閱讀背面之注意事Z —裝--- f寫本頁) R2
    [I] 訂· · 丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 式中A，X，Y , z，R1，R2，R4及R5定義如申請專 利範圍第1項所示，或 (ii)將式（la)化合物或其鹽： R2 OH 丄 丨 A-X-CH-CH2~N-Z-Y .R3 R5 [la] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
    482753 六、申請專利範圍 式中A，X，Y，Z , R2，R3，R4及R5定義如申請專 利範圍第1項所示，且 爲胺基保護基， 進行除去胺基保護基反應可得式（lb)化合物或其鹽： R2
    R5 式中A，X，Y , Z，R2，R3，R4及R5定義如申請專 利範圍第1項所示。 7. —種用於預防及/或治療頻尿或小便失禁之醫藥組 成物，其含如申請專利範圍第1項之化合物或其 製藥容許鹽爲活性成分，混與製藥容許載體或賦形 劑。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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