CN113549070A - 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种马拉维诺及其衍生物的制备方法，包括：以γ位含有卤素的叠氮化合物为原料，经过反应，制备得到马拉维诺及其衍生物。该方法以γ位含有卤素的叠氮化合物为原料出发，经过还原、水解、取代、缩合、还原胺化等一系列不分先后的反应。就能得到目标化合物，即，马拉维诺衍生物。本申请所提供的马拉维诺及其衍生物的制备方法，具有反应条件温和、操作简便、成本低、副反应少、产品纯度高、分离提纯简便等优点。本申请还提供了由上述方法制得的马拉维诺及其衍生物及其应用。
Description
技术领域
本申请涉及一种马拉维诺及其衍生物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
马拉维诺是一种化学因子CCR5受体特异性拮抗的小分子抗病毒药物，而CCR5受体是HIV病毒感染的必经途径。因此，马拉维诺是一种治疗艾滋病的药物，其主要结构式如下反应中产物所示。马拉维诺化合物的合成主要有三部分组成，4,4-二氟环己基甲酸、(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基- 4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和(S)-3-胺基-3-苯基丙醛。美国专利：US7368460、US2019248782A1都对马拉维诺的合成进行了报道。其一般的合成方法为，从3-氨基-3-苯基丙酸甲酯出发，先对氨基进行保护，然后将酯基还原成醛基。醛基在与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4- 三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行还原偶联。最后再对氨基进行脱保护，脱完保护后再与4,4-二氟环己基甲酸反应得到化合物样品马拉维诺。
反应方程式如下：
但是该制备方法工艺复杂，不利于工业大生产，因此有必要提供一种操作简便的马拉维诺及其衍生物的制备方法。
发明内容
根据本申请的第一个方面，提供了一种马拉维诺及其衍生物的制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、成本低、副反应少、产品纯度高、分离提纯简便等优点。所述马拉维诺及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括：以γ位含有卤素的叠氮化合物为原料，经过反应，制备得到具有式 I所述结构式的马拉维诺及其衍生物，其中，所述叠氮化合物具有式II所述的化学式，
其中，R1选自烃基基团、具有取代基的烃基基团、芳基基团、具有取代基的芳基基团、杂环芳基基团或者具有取代基的杂环芳基基团中的一种； R2选自氢、卤素、烷基基团、具有取代基的烷基基团中的一种；R3选自烃基基团、具有取代基的烃基基团中的一种；X1和X2各自独立地选自卤素、氢中的一种；X3选自卤素中的一种。
可选地，R1选自C1～C8烷基基团、具有取代基的C1～C8烷基基团、 C6～C12芳基基团、具有取代基的C6～C12芳基基团、C4～C12杂环芳基基团或者具有取代基的C4～C12杂环芳基基团中的一种；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、具有取代基的甲基、具有取代基的乙基中的一种；R3选自C1～C12烷基基团、具有取代基的C1～C12烷基基团。
可选地，所述具有取代基的烃基基团、具有取代基的芳基基团、或者具有取代基的杂环芳基基团中的取代基是非烃取代基；所述非烃取代基选自氧、卤素、腈基、具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团中的至少一种：
M11选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M21选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M31-O-* 式(3)
M31选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基。
可选地，R1选自苯基、对甲苯基、正己基、苄基、苯乙基中的至少一种；R2选自甲基乙基全氟丁基中的一种；
R3选自
可选地，所述反应包括：使所述叠氮化合物进行还原反应1，生成式 (4)所示的化合物1；使所述化合物1与式(5)所述的羧酸进行缩合反应2，生成式(6)所示的化合物2；使化合物2进行水解反应3，得到式 (7)所示的含有醛基的化合物3；使化合物3与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5- 甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应4，得到式(8) 所示的化合物4；
可选地，所述还原反应1中的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氢气中的至少一种；还原剂与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应1的温度为0～50℃，所述还原反应1的时间为1～5小时；优选地，所述缩合反应2中，所述化合物1与式(5)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应2的温度为0～50℃，所述缩合反应2的时间为3～9小时；优选地，所述化合物2在硝酸银、氢氧化钠、硫酸中的至少一种存在的条件下发生水解反应3；硝酸银、氢氧化钠、硫酸与所述化合物2的摩尔之比为1～5:1，所述水解反应3的温度为0～70℃，所述水解反应3的时间为 1～5小时；优选地，所述反应4中，化合物3与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5- 甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述反应4的温度为0～50℃，所述反应4的时间为1～5小时。
可选地，所述反应包括：使所述叠氮化合物进行水解反应5，生成式 (9)所示的化合物5,；使所述化合物5与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基- 4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应6，生成式(10)所示的化合物6；使化合物6进行还原反应7，生成式(11)所示的化合物7；使化合物7与式(12)所述的羧酸进行缩合反应8，得到式(13)所示的化合物8；
可选地，所述叠氮化合物在硝酸银、氢氧化钠、硫酸中的至少一种存在的条件下，发生水解反应5；硝酸银、氢氧化钠、硫酸与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述水解反应5的温度为0～70℃，所述水解反应 5的时间为1～5小时；优选地，所述反应6中，化合物5与(1R,3s,5S)-3-(3- 异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为 1～2:1，所述反应6的温度为0～50℃，所述反应6的时间为1～5小时；优选地，所述还原反应7中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的至少一种；优选地，所述还原剂与所述化合物6的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应7的温度为0～50℃，所述还原反应7的时间为1～5小时；优选地，所述缩合反应8中，所述化合物7与式(12)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应8的温度为0～50℃，所述缩合反应8的时间为3～9小时。
可选地，所述反应包括：使所述叠氮化合物进行还原反应9，生成得到式(14)所示的化合物9；使化合物9与式(15)所述的羧酸进行缩合反应10，得到式(16)所示的化合物10；使所述化合物10与(1R,3s,5S)- 3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行亲核取代反应11，生成式(17)所示的化合物11；
可选地，所述还原反应9中的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氢气中的至少一种；所述还原剂与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应9的温度为0～50℃，所述还原反应9的时间为1～5小时；优选地，所述缩合反应10中，所述化合物9与式(15)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应10的温度为0～50℃，所述缩合反应10的时间为3～9小时；优选地，所述亲核取代反应11中，化合物10与(1R,3s,5S)-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述亲核取代反应11的温度为0～50℃，所述亲核取代反应11 的时间为2～12小时。
可选地，所述反应包括：使所述叠氮化合物与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基- 5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行亲核取代反应12，生成式(18)所示的化合物12；使化合物12发生还原反应13，生成得到式(19)所示的化合物13；使化合物13与式(20)所述的羧酸进行缩合反应14，得到式(21)所示的化合物14；
可选地，所述亲核取代反应12中，所述叠氮化合物与(1R,3s,5S)-3-(3- 异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为 1～2:1，所述亲核取代反应12的温度为0～50℃，所述亲核取代反应12的时间为2～12小时；所述还原反应13中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢气中的至少一种；所述还原剂与所述化合物12的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应13的温度为0～50℃，所述还原反应13的时间为1～5小时；优选地，所述缩合反应14中，所述化合物13与式(20)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应14的温度为0～50℃，所述缩合反应14的时间为3～9小时。
作为本申请的一个具体实施例，本申请提供的马拉维诺及其衍生物的制备方法，包括方法A、B、C、D。方法A为：首先在还原剂的条件下还原γ位含有卤素的叠氮化合物，得到具有-NH2基团的化合物。具有-NH2基团的化合物再与烷基取代的羧酸反应得到含有酰胺结构的化合物。含有酰胺结构的化合物在硝酸银的作用下水解生成含有醛基的化合物。含有醛基的化合物再与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行还原缩合得到目标化合物马拉维诺及其衍生物。
方法A反应方程式如下式：
方法B为：首先将γ位含有卤素的叠氮化合物，水解得到具有醛基基团的化合物，具有醛基基团的化合物再与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基- 4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行还原缩合。然后再进行还原，将叠氮基团还原成胺基。胺基再与具有取代基的烷基羧酸进行缩合得到目标化合物。
方法B反应方程式如下式：
方法C为：首先在还原剂的条件下还原γ位含有卤素的叠氮化合物，得到具有-NH2基团的化合物。具有-NH2基团的化合物再与烷基取代的羧酸反应得到含有酰胺结构的化合物。(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H- 1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷对含有酰胺结构的化合物进行亲核取代得到目标化合物。
方法C反应方程式如下式：
方法D为：首先(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷对γ位含有卤素的叠氮化合物进行亲核取代。然后再进行还原，将叠氮基团还原成胺基。胺基再与具有取代基的烷基羧酸进行缩合得到目标化合物。
方法D反应方程式如下式：
综上所述，该方法以γ位含有卤素的叠氮化合物(式II)为原料出发，经过还原、水解、取代、缩合、还原胺化等一系列不分先后的反应。就能得到目标化合物，即，马拉维诺衍生物。
根据本申请的第二个方面，提供了由上述制备方法制备得到的马拉维诺及其衍生物。
根据本申请的第三个方面，还提供了一种药物先导物，该药物先导物含有由根据本申请的第一个方面提供的制备方法制得的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐或根据本申请的第二个方面提供的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐。
根据本申请的第四个方面，提供了由根据本申请的第一个方面提供的制备方法制得的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、根据本申请的第二个方面提供的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐或根据本申请的第三个方面提供的药物先导物在制备用于治疗艾滋病的药物中的应用。
本申请中，C1～C8、C1～C12、C4～C12、C6～C12等均指基团中所包含的碳原子数。
本申请中，“烃基”是由烃类化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团；所述烃类化合物包括烷烃化合物、烯烃化合物、炔烃化合物和芳烃化合物。如甲苯失去苯环上甲基对位的氢原子所形成的对甲苯基，或者甲苯失去甲基上任意一个氢原子形成的苄基等。
本申请中，“烷基”是由烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，所述“杂芳基”是芳香环中含有O、N、S杂原子的芳香族化合物(简称杂芳化合物)分子上失去芳香环上任意一个氢原子所形成的基团；如哌嗪环上失去任意一个氢原子所形成哌嗪基。
本申请中，所述“卤素”指氟、氯、溴、碘中的至少一种。
本申请中，所述“非烃取代基”指含有除H和C以外其他元素(如卤素、S、O、P、N等)的化合物失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，对所述“取代烃基”和“取代杂芳基”的碳原子限定，是指烃基、烷基、杂芳基本身所含的碳原子数，而非取代后的碳原子数。如 C1～C10的取代烃基，指碳原子数为C1～C10的烃基上，至少一个氢原子被取代基取代。
本申请中，所述取代基为氧时，指基团中任意一个C原子上的两个H 原子被O替代，形成C＝O键。
本申请中，结构式表示的化合物，包含所有的异构体。即符合结构式表达的所有异构体均包含在本申请的保护范围内。
本申请中，r.t代表室温，即，20～30℃。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的马拉维诺及其衍生物的制备方法，具有反应条件温和、操作简便、成本低、副反应少、产品纯度高、分离提纯简便优点。
2)本申请所提供的制备方法，根据反应原料的不同，可以选择不同的反应路径，因此工艺更加灵活，适用范围更加广泛。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和化学试剂均通过商业途径购买，其中γ位含有卤素的叠氮化物合参考文献合成的Nat.Commun.2019, 10,122、四氢铝锂购买自安耐吉化学、(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H- 1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷购买自毕得医药、硝酸银购买自西陇化工。
本申请的实施例中分析方法如下：
实施例中，核磁共振氢谱、碳谱、氟谱在布鲁克公司(Bruker)的400 AVANCEⅢ上测定。
产物分离采用Teledyne Isco的RF+UV-VIS型全自动快速制备色谱系统。
电子轰击质谱MS(EI)采用AGILENT公司的6224TOF型质谱仪。
含有化合物的产率通过以下公式计算得到：
产率％＝(目标产物实际得到的质量÷目标产物理论上应得到的质量) ×100％。
实施例1
在反应管中加入197.5mg(0.5mmol)手性化合物I、四氢呋喃2mL。将反应管置于0℃下，在氮气的氛围中加入57mg四氢铝锂。然后回到室温继续反应3小时。反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为II，共103mg，产率为71％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.34–7.22 (m,3H),5.61(t,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝6.9Hz,1H),2.76–2.63(m,2H). 13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ144.11,128.98,127.80,126.18,55.11, 54.38,43.29。
在氮气氛围中往反应管中加入49.2mg(0.3mmol)4,4-二氟环己基甲酸，0.3mL二氯亚砜和一滴N,N-二甲基甲酰胺。在回流的条件下反应3小时，反应回到室温后在减压的条件下出去溶剂，得到相对应得酰氯直接用于下一步反应。
在反应管中加入104.8mg(0.36mmol)化合物II、36.4mg(0.36mmol) 三乙胺和二氯甲烷2mL，将反应置于0℃当中。然后将上一步的酰氯溶于 0.5mL的二氯甲烷当中缓慢滴加到反应管里面。然后回到室温继续反应3 小时。反应结束后用2N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为III，共134mg，产率为74％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.22(m,5H),6.84(d,J＝8.0 Hz,1H),5.39(t,J＝6.8Hz,1H),5.18(q,J＝7.5Hz,1H),2.96(dt,J＝14.6,7.3 Hz,1H),2.81(dt,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.28–2.02(m,3H),1.97–1.53(m, 6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ174.11(d,J＝2.1Hz),139.69,129.22, 128.31,126.46,122.52(dd,J＝242.1,240.2Hz),52.82,50.98,42.66,41.38, 32.84–32.70(m),32.77(dd,J＝49.1,4.0Hz),25.92(dd,J＝12.4,9.3Hz)。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.54(d,J＝237.3Hz),-101.05(d, J＝236.9Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入212.5mg(1.25mmol)硝酸银、218.5mg (0.5mmol)化合物II、0.5mL水和2mL丙酮。在70℃的条件下反应3小时，反应结束后用水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为IV，共88mg，产率为60％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),7.33(dd,J＝10.2,4.5 Hz,2H),7.30–7.21(m,3H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(q,J＝7.3Hz,1H), 3.02(dd,J＝16.8,7.1Hz,1H),2.93(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.20–2.07(m, 3H),1.94–1.60(m,6H)。
13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.52,173.69,140.33,129.09, 128.08,126.47,.122.65(t,J＝241.1Hz),49.06,48.52,42.79,32.83(t,J＝24.5 Hz),25.88(dd,J＝14.9,9.0Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、38mg(0.13mmol) 化合物IV、12μL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氢化钠和1mL1,2-二氯乙烷。在0℃的条件下反应3小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得最终产物样品马拉维诺，共45mg，产率为87％，纯度98％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.06(m,5H),6.68(d,J＝7.7 Hz,1H),5.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.38–4.13(m,1H),3.37–3.26(m,2H),2.99 –2.85(m,1H),2.42(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.15–1.53(m,19H),1.31 (d,J＝6.8Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.36,159.13,150.59,141.97, 128.76,127.46,126.45,125.00–120.21(m),58.84,58.17,52.07,47.81,47.26, 42.84,35.38,35.22,34.81,32.81(t,J＝23.2Hz),29.70,26.82,26.78,25.98(dd, J＝9.4,5.2Hz),25.85,21.66。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.91(d,J＝237.3Hz),-100.65(d, J＝237.2Hz)。
实施例2
在反应管中加入197.5mg(0.5mmol)手性化合物I、四氢呋喃2mL。将反应管置于0℃下，在氮气的氛围中加入硼氢化钠。然后回到室温继续反应3小时。反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为II，共72mg，产率为50％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.34–7.22 (m,3H),5.61(t,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝6.9Hz,1H),2.76–2.63(m,2H). 13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ144.11,128.98,127.80,126.18,55.11, 54.38,43.29。
在氮气氛围中往反应管中加入49.2mg(0.3mmol)4,4-二氟环己基甲酸，0.3mL二氯亚砜和一滴N,N-二甲基甲酰胺。在回流的条件下反应3小时，反应回到室温后在减压的条件下出去溶剂，得到相对应得酰氯直接用于下一步反应。
在反应管中加入104.8mg(0.36mmol)化合物II、36.4mg(0.36mmol) 三乙胺和二氯甲烷2mL，将反应置于0℃当中。然后将上一步的酰氯溶于 0.5mL的二氯甲烷当中缓慢滴加到反应管里面。然后回到室温继续反应3 小时。反应结束后用2N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为III，共134mg，产率为74％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.22(m,5H),6.84(d,J＝8.0 Hz,1H),5.39(t,J＝6.8Hz,1H),5.18(q,J＝7.5Hz,1H),2.96(dt,J＝14.6,7.3 Hz,1H),2.81(dt,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.28–2.02(m,3H),1.97–1.53(m, 6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ174.11(d,J＝2.1Hz),139.69,129.22, 128.31,126.46,122.52(dd,J＝242.1,240.2Hz),52.82,50.98,42.66,41.38, 32.84–32.70(m),32.77(dd,J＝49.1,4.0Hz),25.92(dd,J＝12.4,9.3Hz)。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.54(d,J＝237.3Hz),-101.05(d, J＝236.9Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入212.5mg(1.25mmol)硝酸银、218.5mg (0.5mmol)化合物II、0.5mL水和2mL丙酮。在50℃的条件下反应3小时，反应结束后用水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为IV，共44mg，产率为30％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),7.33(dd,J＝10.2,4.5 Hz,2H),7.30–7.21(m,3H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(q,J＝7.3Hz,1H), 3.02(dd,J＝16.8,7.1Hz,1H),2.93(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.20–2.07(m, 3H),1.94–1.60(m,6H)。
13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.52,173.69,140.33,129.09, 128.08,126.47,.122.65(t,J＝241.1Hz),49.06,48.52,42.79,32.83(t,J＝24.5 Hz),25.88(dd,J＝14.9,9.0Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、29mg(0.1mmol)化合物IV、12μL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氢化钠和1mL1,2-二氯乙烷。在0℃的条件下反应3小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得最终产物样品马拉维诺，共35mg，产率为67％，纯度98％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.06(m,5H),6.68(d,J＝7.7 Hz,1H),5.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.38–4.13(m,1H),3.37–3.26(m,2H),2.99 –2.85(m,1H),2.42(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.15–1.53(m,19H),1.31 (d,J＝6.8Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.36,159.13,150.59,141.97, 128.76,127.46,126.45,125.00–120.21(m),58.84,58.17,52.07,47.81,47.26, 42.84,35.38,35.22,34.81,32.81(t,J＝23.2Hz),29.70,26.82,26.78,25.98(dd, J＝9.4,5.2Hz),25.85,21.66。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.91(d,J＝237.3Hz),-100.65(d, J＝237.2Hz)。
实施例3
在反应管中加入197.5mg(0.5mmol)手性化合物I、四氢呋喃2mL。将反应管置于0℃下，在氮气的氛围中加入95mg四氢铝锂。然后回到室温继续反应3小时。反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为II，共92mg，产率为 63％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.34–7.22 (m,3H),5.61(t,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝6.9Hz,1H),2.76–2.63(m,2H). 13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ144.11,128.98,127.80,126.18,55.11, 54.38，43.29。
在氮气氛围中往反应管中加入49.2mg(0.3mmol)4,4-二氟环己基甲酸，0.3mL二氯亚砜和一滴N,N-二甲基甲酰胺。在回流的条件下反应3小时，反应回到室温后在减压的条件下出去溶剂，得到相对应得酰氯直接用于下一步反应。
在反应管中加入175mg(0.6mmol)化合物II、61mg(0.6mmol)三乙胺和二氯甲烷2mL，将反应置于0℃当中。然后将上一步的酰氯溶于0.5mL 的二氯甲烷当中缓慢滴加到反应管里面。然后回到室温继续反应3小时。反应结束后用2N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为III，共100mg，产率为55％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.22(m,5H),6.84(d,J＝8.0 Hz,1H),5.39(t,J＝6.8Hz,1H),5.18(q,J＝7.5Hz,1H),2.96(dt,J＝14.6,7.3 Hz,1H),2.81(dt,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.28–2.02(m,3H),1.97–1.53(m, 6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ174.11(d,J＝2.1Hz),139.69,129.22, 128.31,126.46,122.52(dd,J＝242.1,240.2Hz),52.82,50.98,42.66,41.38, 32.84–32.70(m),32.77(dd,J＝49.1,4.0Hz),25.92(dd,J＝12.4,9.3Hz)。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.54(d,J＝237.3Hz),-101.05(d, J＝236.9Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入212.5mg(1.25mmol)硝酸银、218.5mg (0.5mmol)化合物II、0.5mL水和2mL丙酮。在50℃的条件下反应3小时，反应结束后用水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得产物样品记为IV，共44mg，产率为30％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),7.33(dd,J＝10.2,4.5 Hz,2H),7.30–7.21(m,3H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(q,J＝7.3Hz,1H), 3.02(dd,J＝16.8,7.1Hz,1H),2.93(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.20–2.07(m, 3H),1.94–1.60(m,6H)。
13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.52,173.69,140.33,129.09, 128.08,126.47,.122.65(t,J＝241.1Hz),49.06,48.52,42.79,32.83(t,J＝24.5 Hz),25.88(dd,J＝14.9,9.0Hz)。
在氮气氛围中往反应管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、29mg(0.13mmol) 化合物IV、12μL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氢化钠和1mL1,2-二氯乙烷。在0℃的条件下反应3小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离，所得最终产物样品马拉维诺，共45mg，产率为87％，纯度98％。
产物样品II的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.06(m,5H),6.68(d,J＝7.7 Hz,1H),5.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.38–4.13(m,1H),3.37–3.26(m,2H),2.99 –2.85(m,1H),2.42(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.15–1.53(m,19H),1.31 (d,J＝6.8Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.36,159.13,150.59,141.97, 128.76,127.46,126.45,125.00–120.21(m),58.84,58.17,52.07,47.81,47.26, 42.84,35.38,35.22,34.81,32.81(t,J＝23.2Hz),29.70,26.82,26.78,25.98(dd, J＝9.4,5.2Hz),25.85,21.66。
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.91(d,J＝237.3Hz),-100.65(d, J＝237.2Hz)。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种马拉维诺及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括：以γ位含有卤素的叠氮化合物为原料，经过反应，制备得到具有式I所述结构式的马拉维诺及其衍生物，其中，所述叠氮化合物具有式II所述的化学式，
其中，R1选自烃基基团、具有取代基的烃基基团、芳基基团、具有取代基的芳基基团、杂环芳基基团或者具有取代基的杂环芳基基团中的一种；
R2选自氢、卤素、烷基基团、具有取代基的烷基基团中的一种；
R3选自烃基基团、具有取代基的烃基基团中的一种；
X1和X2各自独立地选自卤素、氢中的一种；
X3选自卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备，其特征在于，R1选自C1～C8烷基基团、具有取代基的C1～C8烷基基团、C6～C12芳基基团、具有取代基的C6～C12芳基基团、C4～C12杂环芳基基团或者具有取代基的C4～C12杂环芳基基团中的一种；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、具有取代基的甲基、具有取代基的乙基中的一种；
R3选自C1～C12烷基基团、具有取代基的C1～C12烷基基团。
3.根据权利要求1所述的制备，其特征在于，所述具有取代基的烃基基团、具有取代基的芳基基团、或者具有取代基的杂环芳基基团中的取代基是非烃取代基；
所述非烃取代基选自氧、卤素、腈基、具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团中的至少一种：
M11选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M21选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M31-O-* 式(3)
M31选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
优选地，R1选自苯基、4-甲基苯基、正己基、苄基、苯乙基中的至少一种；
R2选自氢、苯基、甲基、乙基、全氟丁基中的一种；
R3选自
苯基、环己基、异丙基中的一种；
X1和X2各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氢中的一种；
X3选自氟、氯、溴、碘中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：
使所述叠氮化合物进行还原反应1，生成式(4)所示的化合物1；
使所述化合物1与式(5)所述的羧酸进行缩合反应2，生成式(6)所示的化合物2；
使化合物2进行水解反应3，得到式(7)所示的含有醛基的化合物3；
使化合物3与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应4，得到式(8)所示的化合物4；
优选地，所述还原反应1中的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氢气中的至少一种；还原剂与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应1的温度为0～50℃，所述还原反应1的时间为1～5小时；
优选地，所述缩合反应2中，所述化合物1与式(5)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应2的温度为0～50℃，所述缩合反应2的时间为3～9小时；
优选地，所述化合物2在硝酸银、氢氧化钠、硫酸中的至少一种存在的条件下发生水解反应3；硝酸银、氢氧化钠、硫酸与所述化合物2的摩尔之比为1～5:1，所述水解反应3的温度为0～70℃，所述水解反应3的时间为1～5小时；
优选地，所述反应4中，化合物3与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述反应4的温度为0～50℃，所述反应4的时间为1～5小时。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：
使所述叠氮化合物进行水解反应5，生成式(9)所示的化合物5,；
使所述化合物5与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应6，生成式(10)所示的化合物6；
使化合物6进行还原反应7，生成式(11)所示的化合物7；
使化合物7与式(12)所述的羧酸进行缩合反应8，得到式(13)所示的化合物8；
优选地，所述叠氮化合物在硝酸银、氢氧化钠、硫酸中的至少一种存在的条件下，发生水解反应5；硝酸银、氢氧化钠、硫酸与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述水解反应5的温度为0～70℃，所述水解反应5的时间为1～5小时；
优选地，所述反应6中，化合物5与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述反应6的温度为0～50℃，所述反应6的时间为1～5小时；
优选地，所述还原反应7中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的至少一种；
优选地，所述还原剂与所述化合物6的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应7的温度为0～50℃，所述还原反应7的时间为1～5小时；
优选地，所述缩合反应8中，所述化合物7与式(12)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应8的温度为0～50℃，所述缩合反应8的时间为3～9小时。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：
使所述叠氮化合物进行还原反应9，生成得到式(14)所示的化合物9；
使化合物9与式(15)所述的羧酸进行缩合反应10，得到式(16)所示的化合物10；
使所述化合物10与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行亲核取代反应11，生成式(17)所示的化合物11；
优选地，所述还原反应9中的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氢气中的至少一种；所述还原剂与所述叠氮化合物的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应9的温度为0～50℃，所述还原反应9的时间为1～5小时；
优选地，所述缩合反应10中，所述化合物9与式(15)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应10的温度为0～50℃，所述缩合反应10的时间为3～9小时；
优选地，所述亲核取代反应11中，化合物10与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述亲核取代反应11的温度为0～50℃，所述亲核取代反应11的时间为2～12小时。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：
使所述叠氮化合物与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行亲核取代反应12，生成式(18)所示的化合物12；
使化合物12发生还原反应13，生成得到式(19)所示的化合物13；
使化合物13与式(20)所述的羧酸进行缩合反应14，得到式(21)所示的化合物14；
优选地，所述亲核取代反应12中，所述叠氮化合物与(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的摩尔之比为1～2:1，所述亲核取代反应12的温度为0～50℃，所述亲核取代反应12的时间为2～12小时；
所述还原反应13中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的至少一种；所述还原剂与所述化合物12的摩尔之比为1～5:1，所述还原反应13的温度为0～50℃，所述还原反应13的时间为1～5小时；
优选地，所述缩合反应14中，所述化合物13与式(20)所述的羧酸的摩尔之比为1～2:1，所述缩合反应14的温度为0～50℃，所述缩合反应14的时间为3～9小时。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法制备得到的马拉维诺及其衍生物。
9.一种药物先导物，其特征在于，含有根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法制得的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法制得的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的马拉维诺衍生物中的至少一种和/或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物先导物在制备用于治疗艾滋病的药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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