CZ20002244A3

CZ20002244A3 - Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ20002244A3
Application number: CZ20002244A
Authority: CZ
Inventors: Tetsuro Tamai; Nobuyuki Tanaka; Harunobu Mukaiyama; Akihito Hirabayashi; Hideyuki Muranaka; Masaaki Sato; Masuo Akahane
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2000-11-15
Also published as: EP1043308A4; IL136612A; NZ505103A; KR20010024747A; ES2209226T3; AU754317B2; CA2315235C; TW503229B; CZ296433B6; WO1999031045A1; ZA9811655B; NO20003105D0; SA99191012B1; JP4156799B2; EP1043308B1; IL136612A0; PL341221A1; KR100545474B1; HUP0100102A2; US6353025B1

Description

Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů fenylaminoalkylkarboxylových kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečnými medikamenty.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že ve specifických orgánech živého těla jsou distribuovány tři subtypy sympatomimetického β-adrenoceptoru, které jsou klasifikovány jako S-j_, β₂ ^a ^3 ^a které zde plní speciální funkce.

Například S-^-adrenoceptor je přítomen hlavně v srdci a stimulace tohoto receptoru vede ke zvýšení srdeční frekvence a srdeční kontraktility. B₂-Adrenoceptor je zejména přítomen v hladkých svalech krevních cév, trachey a dělohy. Stimulace tohoto receptoru vede k vasodilataci, bronchodilataci a inhibici kontrakce dělohy. S₃-Adrenoceptor se nachází zejména v adipocytech, žlučníku a intestinálním traktu. Je známo že S₃-adrenoceptor je také přítomen v mozku, játrech, prostatě a žaludku. Bylo uvedeno, že stimulace

-adrenoceptoru vede ke zvýšení lipolýzy, inhibice motility intestinálního traktu, zvýšení absorpce glukózy, antidepresi atd. (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529 - 549 (1993); Molecular Brain Research, díl 29, str. 369-375 (1995); Europan Journal of Pharmacology, díl 289, str.

223-228 (1995); Pharmacology, díl 51, str. 288-297 (1995)).

Dále bylo nedávno uvedeno, že ββ-adrenoceptor je zejména přítomen v lidském močovém měchýři a že lidský močový měchýř je uvolňován stimulantem fi₃-adrenoceptoru (The Japanese Journal of Urology, díl 88, č. 2, str. 183 (1997); NEUROLOGY AND URODYNAMICS, díl 16, č. 5, str. 363-365 (1997) .

Byla vyvinuta řada stimulantů β-L-adrenoceptorů a • · • · · · · · fi₂-adrenoceptorů a které se používají pro lékařské účely jako kardiotonika, bronchodilátory, preventivní činidla pro hrozbu potratu nebo předčasného porodu a pod.

Na druhé straně, bylo zjištěno, že stimulanty' ββ-adrenoceptoru jsou užitečné jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí způsobených intestinální hypermotilitou, pollakyurie, urinární inkontinence, deprese, nemoci způsobených žlučovými kameny nebo hypermobilitou žlučovodu a pod. Proto se provádějí studie za účelem vyvinutí činidel pro prevenci nebo léčbu takových nemocí, ale dosud není k dispozici žádný stimulant ββ-adrenoceptoru (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529-549 (1993); European Journal of Pharmacology, díl 219, str. 193-201 (1992) atd.).

Je proto žádoucí vyvinout nové a vysoce selektivní stimulanty ββ-adrenoceptoru mající silné stimulační účinky na ββ-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na β·^ a/nebo β₂ adrenoceptor a mající mírné vedlejší účinky způsobené stimulačními účinky β₁ a β₂-adrenoceptoru jako je palpitace a třes.

Podstata vynálezu

Vynálezci předkládaného vynálezu provedli řadu studií k řešení shora uvedených předmětů. Výsledkem bylo zjištění, že některé deriváty fenylaminokarboxylové kyseliny mají silný stimulační účinek na ββ-adrenoceptory a tím tvoří základ vynálezu.

Předkládaný vynález se týká derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem:

·· ··· · kde R¹ znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupiriou; R o

znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R znamena atom vodíku nebo atom halogenu; R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje (S) konfiguraci nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku zahrnující derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.

Předkládaný vynález se týká stimulantu ββ-adrenoceptoru zahrnující jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představovaný obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předkládaný vynález se týká činidla pro prevenci nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, které obsahuje jako aktivní složku derivát fenylaminokarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.

Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu fenylaminokarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález se týká použití derivátu

Φ Φ φφφφ φ φ fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

Předkládaný vynález se týká použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

Předkládaný vynález se týká postupu přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, který spočívá v tom, že základní složkou uvedeného farmaceutického prostředku je derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Ve sloučeninách představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu znamená výraz nižší alkoxyskupina přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina isopropoxyskupina a butoxyskupina; výraz aralkoxyskupina znamená shora uvedenou alkoxyskupinu mající arylovou skupinu, jako je fenylová skupina a naftylová skupina; výraz nižší alkylová skupina přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a butylová skupina; výraz alicyklická aminoskupina znamená alifatickou cykloaminovou

skupinu, která může mít atom kyslíku v kruhovém řetězci, jako je piperidinová skupina, morfolinová skupina a 1-pyrrolidinylová skupina; vyraz atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a vyraz nižší alkylenová skupina znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až ž atomů uhlíku, jako je methylenová skupina nebo ethylenová skupina, trimethylenová skupina a tetramethylenová skupina.

Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů.

Například sloučenina podle vynálezu se může připravit tak, že se nechá reagovat aminová sloučenina vzorce:

(kde atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam, jak je definováno shora) s alkylačním činidlem představovaným obecným vzorcem:

kde R^ znamená chráněnou karboxylovou skupinu; X znamená odcházející skupinu; a R², R³, R⁴, R⁵ a A mají stejný význam jak je definováno shora) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je N,N-diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, odstraněním chránící skupiny karboxylové skupiny nebo zpracováním vzniklé sloučeniny amidací za použití amoniaku nebo mono nebo di(nižší alkyl)aminové sloučeniny, která může mít φ φ ♦ φ φ φ

ΦΦΦ φφφφ φφφ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φφ hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu jako substituent nebo alicyklickou aminovou sloučeninu obvyklým způsobem.

Aminová sloučenina představovaná shora uvedeným vzorcem II, která se použije jako výchozí materiál ve shora uvedeném postupu se může připravit optickým štěpením komerčně dostupné enantiomerní směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (například J. Med. Chem., díl 20, č. 7, str. 978-981 (1977)).

Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit tak, že se aminová sloučenin představovaná obecným vzorcem:

Ί (kde X znamena hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu; a R⁴ a R⁵ mají stejný význam jak je definováno shora) N-alkyluje za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem:

X²-A-R⁶ či (kde X znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a R° a A mají stejný význam jak je uvedeno shora) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, potom se výsledná sloučenina zpracuje halogenací benzenového kruhu a/nebo alkylací sekundární aminoskupiny obvyklým způsobem za získání sloučeniny představované obecným vzorcem:

R⁵ R² /L^N-A-R⁶ (VI) ···· · * · » 4 4 4 9 · · · ····»· « • · · 4 4 4 4 9 4 4 4 4

9 4 9 4 4 4 4 4 4

4444 94 44 44 94 (kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A a X¹ mají stejný význam jak je definováno shora) a když X¹ je hydroxyskupina, převede se hydroxyskupina obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.

Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedených výrobních postupech se sloučeniny představované obecným vzorcem:

(kde R³ znamená atom halogenu; a R², R^, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) mohou připravit zpracováním fenylethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem:

,NH₂ (VII)

HO' (kde R^3a má stejný význam jak je uvedeno shora) k ochraně aminové skupiny a hydroxyskupiny trifluoracetylovou skupinou a tetrahydropyranylovou skupinou obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny představované obecným vzorcem:

H n^cf₃ _R„° (kde R^3a má stejný význam jak je uvedeno shora) N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného shora uvedeným

obecným vzorcem V v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, odstraněním ochranné skupiny aminoskupiny a hydroxylové skupiny, zpracováním výsledné sloučeniny alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem a získání sloučeniny představované obecným vzorcem:

• · • ft ftftftft • · ftft ft ftft • ft ftft • ft · • · ft ftft · • · · • ft ftft

(kde R², R^3a, R⁶ a A mají stejný význam jak je uvedeno shora) a přeměnou hydroxylové skupiny obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.

Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se sloučeniny představované obecným vzorcem:

	R^5a 1	R² 1
		^N-A-R⁶
	χρ	(ΠΠ»
	R^4b
znamená atom halogenu;	Ca R^Jcl znamena

atom halogenu; a R , R^J, R , A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) mohou připravit konverzí hydroxylové skupiny fenethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem:

Ř^4b (kde R⁴*³ má stejný význam jak je uvedeno shora) na odcházející skupinu obvyklým způsobem, redukcí nitroskupiny na ftftft ftftft ftft ftftftft aminoskupinu obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem V v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný za získání sloučeniny představované obecným vzorcem:

ft ft ft ft ft ftft ft ft • ft’

(kde R⁴^, R⁶, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) a zpracováním výsledné sloučeniny halogenací benzenového kruhu a/nebo N-alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem.

Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem IV, V, VII a X, které se připraví jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit z komerčně dostupného činidla obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (Org. Synth., III, str. 183-184 (1955); J. Med. Chem., díl 15, č. 5, str. 490-493 (1972); publikovaná japonská patentová přihláška (KOKOKU) č. Sho 47-45747; J. Med. Chem., díl 28, č. 12, str.1828-1832 (1985); Helvetica Chimica Acta, díl 64, str. 1688-1703 (1981) atd.) .

Ve shora uvedeném výrobním postupu znamená výraz chráněná karboxyskupina esterovou skupinu, zahrnující přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až θ atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a isopropoxykarbonylová skupina, amidovou skupinu, zahrnující aminovou skupinu, která může mít jednu nebo dvě alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku (například aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina) a alicyklickou aminoskupinu (například piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu); výraz odštěpující se skupina znamená odštěpující se skupinu, *· « « ♦ ♦· · « · t ·· ··*······· · ··· ·«·· ···· ·· ·*·· «· ·· ·« «»

- 10 která se použije obvykle při N-alkylaci, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Deriváty kyseliny fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou převést na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takových solí zahrnují kyselé adiční soli tvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; kyselé adiční soli tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina. p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselin vinná, kyselina fumarová, kyselina butanová, kyselina šúavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina aspartová; a anorganické bázické soli, jako je sodná sůl, draselná sůl a vápenatá sůl.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu získané shora uvedenými způsoby se mohou izolovat a čistit konvenčními separačními způsoby, jako jsou frakční rekrystalizace, čištění za použití sloupcové chromatografie a extrakce rozpouštědlem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda a ethanól.

Sloučeniny představované obecným vzorcem I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající stimulační účinek na S₃-adrenoceptor a jsou extrémně užitečné jako léčiva jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

• ·

Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny, kde substituent R³· znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a sloučeniny, kde substituent R⁴ a R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu.

Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné například sloučeniny představované obecným vzorcem:

• · fc ·· • » ·»♦····.·., ··· ··«· ···· ·· »·»· ·· .· .. ··

(kde R^la znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; R^4aa R^5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; a R a R , atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) má stejný význam jak je uvedeno shora), protože tyto sloučeniny mají silný stimulační účinek na

-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na S-l a/nebo fi₂-adrenoceptor a mají mírné vedlejší účinky než účinky způsobené stimulačními účinky £2 a/nebo S₂-adrenoceptoru.

Zejména jsou výhodné sloučeniny představované obecným vzorcem:

(lb) c 1a (kde R představuje atom vodíku nebo atom chloru; a R , atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jak je uvedeno shora.

Jestliže se deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem I shora a jejich ·· *· • · · · • 0 0 · 0

0 0

9999

99

9 99

9 9 9

0* • 0 0 0 • 0 0 0 • 9 9 4 • · · >

• ·· ·

00 farmaceuticky přijatelné soli použijí pro praktickou léčbu, jsou podávány orálně nebo parenterálně, jako prášky, granule, jemné granule, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky a pod. tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány v souladu s konvenčními metodami za použití konvenčních farmaceutických nosičů, excipientů apod.

Dávkování je stanoveno tak, aby odpovídalo pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, symptomům každého pacienta, který má být léčen. Dávkování je v rozmezí od 1 do 1000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podání a přibližně v rozsahu 0,01 do 100 mg za den pro dospělého pacienta v případě parenterálního podání. Denní dávky mohou být rozděleny do několika dávek za den.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je dále ilustrován detailněji pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů a testovacích příkladů, přičemž předkládaný vynález není těmito příklady omezen.

Referenční příklad 1

Hydrobromid 4-(2-bromethyl)anilinu

K 4-aminofenethylalkoholu (25 g) se přidá 48% kyselina bromovodíková (250 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku a za míchání po dobu 4 hodin. Po ochlazení a sebrání vzniklých sraženin filtrací se získá hydrobromid 4-(2-bromethyl)anilinu (30,3 g).

^-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 3,15 (2H, t, J=7,0Hz), 3,74 (2H, t, J=7,0Hz), 7,25 (2H, d, J=8,0Hz), 7,38 (2H, d, J=8,0Hz), 9,70 (2H, br)

Referenční příklad 2 *· ·® «· ·· .. «* ··· · · ·» · · ·· « » · · ···· ···· * · ·»· ··.·· ·· . ··· ···· ···· ·· ···· .· «· 4« »'

Ethyl Ν-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát

K roztoku hydrobromidu 4-(2-bromethyl)anilinu (9,15 g) v N,N-dimethylformamidu (65 ml) se přidá uhličitan draselný (4,95 g) a ethylbromacetát (3,97 ml) a směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a seberou se vzniklé sraženiny a získá se ethyl N-[4-(2-bromethyl) fenyl] aminoacetát (8,39 g).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,04 (2H, t, J=7,8Hz), 3,49 (2H, t, J=7,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,15-4,35 (2H, m) , 6,56 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz)

Referenční příklad 3

2- [ [4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid

2- [ [4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 za použití 2-brom-N,N-dimethylacetamidu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,95-3,10 (8H, m), 3,50 (2H, t, J=7,8Hz), 3,84 (2H, s), 4,87 (IH, br s), 6,58 (2H, d,

J=8,5Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz)

Referenční příklad 4

Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát

K roztoku 4-aminofenethylalkoholu (25 g) v N,N-dimethylformamidu (500 ml) se přidá uhličitan draselný (30 g) a ethylbromacetát (24 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá diethylamin (38 ml) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a vzniklý nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje postupně 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem • 4

- 14 hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (35,5 g) . ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,20-1,40 (4H, m), 2,76 (2H, t, J=6,5Hz), 3,75-3,85 (2H, m) , 3,88 (2H, d, J=4,4Hz), 4,15-4,30 (3H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,3Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3Hz)

Referenční příklad 5

Ethyl 4-[[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát

Ethyl 4- [[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát se připraví podle postupu podobného postupu popsaném v referenčním příkladu 4 za použití 4-brombutyrátu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (1H, br) , 1,85-2,00 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,7Hz), 2,75 (2H, t, J=6,5Hz), 3,16 (2H, t, J=6,9Hz), 3,65 (1H, br), 3,70-3,85 (2H, m) , 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 6,57 (2H, d, J=8,4Hz), 7,03 (2H, d, J=8,4Hz)

Referenční příklad 6

Ethyl N-[2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (516 mg) v acetonitrilu (3,6 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (150 μΐ) a N-bromsukcinimid a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (3,6 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá 0,4M vodný roztok thiosulfátu sodného (9,00 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakou kapalinovou sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = • ·

- 15 6/1) se získá ethyl N-[2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát (842 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t,

J=7,4Hz), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 4,12 (2H, d, J=5,7Hz), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 4,78 (IH, t, J=5,7Hz), 7,32 (2H, s)

Referenční příklad 7

Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát

Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 6 za použití 1 molárního ekvivalentu

N-bromsukcinimidu a 0,4M vodného roztoku thiosíranu sodného na ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t, J=7,6Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6Hz), 3,93 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,90 (IH, br s), 6,46 (IH, d, J=8,2Hz), 7,03 (IH, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,31 (IH, d, J=2,0Hz)

Referenční příklad 8

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (580 mg) v acetonitrilu (4,05 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (169 μΐ) a N-jodsukcinimid (912 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (4,0 ml) a směs se míchá 45 minut za chlazení ledem. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (640 mg) ve vodě (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent:

• · ··· ···· ···· ·· ·· · · · · · · · · · · hexan/ethylacetát = 9/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát (449 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 3,01 (2H, t, J=7,6Hz), 3,48 (2H, t, J=7,6Hz), 3,92 (2H, d, J=5,3Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,75-4,85 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=8,2Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 7,54 (1H, d, J=l,9Hz)

Referenční příklad 9

2- [ [4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid

K míchanému roztoku 2-[[4-(2-bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamidu (1,13 g) v acetonitrilu (11,3 ml) se přidá za chlazení ledem koncentrovaná kyselina chlorovodíková (331 μΐ) a N-chlorsukcinimid (1,06 g) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (1,26 g) ve vodě (20 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografií na silikageiu (eluent:

hexan/ethylacetát = 2/1) se získá 2-[[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (795 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,95-3,05 (8H, m), 3,49 (2H, t, J=7,4Hz), 4,14 (2H, d, J=4,4Hz), 5,65-5,75 (1H, m), 7,08 (2H, s)

Referenční příklad 10

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidají při teplotě místnosti koncentrovaná kyselina chlorovodíková (373 μΐ) a ethanol (3,0 ml a potom se přidá během 10 minut po kapkách a za chlazení ledem roztok terč.butylchlornanu (1,04 ml) v dichlormethanu (6 ml). Směs se míchá 10 minut a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent:

hexan/ethylacetát = 3/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (695 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 2,74 (2H, t, J=6,4Hz), 3,82 (2H, t, J=6,4Hz), 4,14 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,lHz), 7,12 (2H, s)

Referenční příklad 11

Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát

Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino] butyrát se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 10 za použití ethyl 4-[ [4-(2-hydroxyethyl) fenyl] amino] butyrátu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,44 (1H, br) , 1,85-1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,4Hz), 2,74 (2H, t,

J=6,4Hz), 3,33 (2H, t, J=7,lHz), 3,75-3,95 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 7,12 (2H, s)

Referenční příklad 12

Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát

K roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,15 g) v N,n-dimethylformamidu (10 ml) se přidají uhličitan draselný (1,17 g) a methyljodid (420 μΐ) a směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a φ · φφφφ extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/diethylether = 10/1) se získá N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát (820 mg) .

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,51 (1H, br),

2,77	(2H,	t, J=6,5Hz) , 3,05 (3H, s) ,	3,80	(2H,	t, J=6,5Hz),
4,04	(2H,	s), 4,18 (2H, q, J=7,lHz),	6,65	(2H,	d, J=8,8Hz),
7,09	(2H,	d, J=8,8Hz)

Referenční příklad 13

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití.odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,41 (1H, br) , 2,70-2,80 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 7,10-7,20 (2H, m)

Referenční příklad 14

Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku 4-amino-3-chlorfenethylalkoholu (950 mg) a triethylaminu (2,3 ml) v tetrahydrofuranu (5,5 ml) se přidá za chlazení ledem roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (1,6 ml) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá methanol (2,0 ml) a vzniklá směs se míchá 5 minut. Potom se přidá k míchané směsi IN kyselina chlorovodíková (10 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje • · · · · · · · · · · • · ···· · · ·· ·· · · nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2'-chlor-4'~(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,86 (2H, t, J=6,4Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,35 (1H, d, J=2,0Hz), 8,24 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, br)

K roztoku 2'-chlor-4'-(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilidu (1,4 g) a 3,4-dihydro-2H-pyránu (1,4 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá pyridinium p-toluensulfonát (14 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 1 hodiny. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = 3/1) se získá 2'-chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,40-1,90 (6H, m), 2,88 (2H, t, J=6,7Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60 (1H, dt, J=9,8, 6,7Hz), 3,65-3,80 (1H, m), 3,94 (1H, dt, J=9,8, 6,7Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 1,9Hz), 7,36 (1H, d, J=l,9Hz), 8,22 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, br)

K míchanému roztoku 2'-chlor-4'-[2 -((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilidu (352 mg) v Ν,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (48 mg) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá k reakční směsi ethylbromacetát (133 μΐ) a směs se míchá 16 hodin. K reakční směsi se přidá ethalacetát a vzniklá reakční směs se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = • · ft· ftftftft • ft ftft ftft ftft

2/1) a získá se ethyl N-[2-chlor-4-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl]-N-trifluoracetylaminoacetát (250 mg). ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,40-1,85 (6H, m) , 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,40-3,50 (1H, m) , 3,55-3,'70 (2H, m) , 3,72 (1H, d, J=17,2Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,15-4,30 (2H, m) , 4,55-4,65 (1H, m) , 4,98 (1H, d, J=17,2Hz),

7,15-7,25 (1H, m) , 7,35-7,45 (1H, m) , 7,56 (1H, d, J=8,lHz)

Roztok ethyl N-[2-chlor-4-[2-(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl]-N-trifluoracetylaminoacetátu (830 mg) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (80 mg) v ethanolu (9,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá uhličitan draselný (314 mg) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku za míchání 5 hodin. Nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) se získá ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (315 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,74 (2H, t, J=6,5Hz), J=5,5Hz), 4,26 (2H, q, d, J=8,2Hz), 7,00 (1H,

1,30 (3H, t, J=7,lHz), 1,37 (1H, br s), 3,75-3,85 (2H, m), 3,93 (2H, d, J=7,lHz), 4,80-4,90 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,17 (1H, d,

J=2,0Hz)

Referenční příklad 15

Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát

Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.

* 44 • · *· ···♦ ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 1,35-1,50 (1H,

m) , 2,78 (2H, t, J=6,5Hz), 2,97 (3H, s) , 3,75-3,90 (2H, m) ,

3,96 (2H, s), 4,15 (H, q, J=7,lHz), 7,07 (1H, dd, J=8,2,

1,9Hz), 7,14 (1H, d, J=8,2Hz), 7,21 (1H, d, J=l,9Hz)

Referenční příklad 16

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl) fenyl]aminoacetátu (650 mg) a trifenylfosfinu (700 mg) v dichlormethanu (10 ml) se přidá za chlazení ledem bromid uhličitý (886 mg) a směs se míchá 1 hodinu. Surovým čištěním reakční směsi mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) a dalším čištěním frakce střednětlakovou kapalinovou chromatogrfaií na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan = 1/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát (708 mg). ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 3,03 (2H, t, J=7,4Hz), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, d, J=5,7Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 7,10 (2H, s)

Referenční příklad 17

Následující sloučeniny se připraví podle postupu, který je podobný postupu popsaném v referenčním příkladu 16 za použití odpovídajícího hydroxyethylového derivátu.

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,04 (2H, t, J=7,8Hz), 3,50 (2H, t, J=7,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 6,56 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz)

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát ^H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,10 (5H, m) , 3,50 (2H, t, J=7,9Hz), 4,04 (2H, s), 4,17 (2H, q, ··

J=7,lHz), 6,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (2H, d, J=8,8Hz)

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]aminoacetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t, J=7,6Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6Hz), 3,93 (2H, d, J=5,5Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,85-4,95 (1H, m) , 6,49 (1H, d, J=8,3Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,3, 2,0Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0Hz)

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]-N-methylaminoacetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 2,97 (3H, s) ,

3,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,52 (2H, t, J=7,6Hz), 3,97 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,lHz), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,13 (1H, d, J=8,2Hz), 7,18 (1H, d, J=2,0Hz)

Ethyl N- [4- (2-bromethyl) - 2,6-dichlorfenyl] -N-methylaminoacetát ⁴H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 2,95 (3H, s) ,

3,06 (2H, t, J=7,3Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3Hz), 3,88 (2H, s) , 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 7,14 (2H, s)

Ethyl 4- ( [4- (2-bromethyl) -2,6-dichlorfenyl] amino] butyrát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,85-1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,4Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 3,93 (1H, br), 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 7,09 (2H, s)

Referenční příklad 18

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku 2-chlor-4-nitrofenylalkoholu (1,17

g) v dichlormethanu (15 ml) se přidá při teplotě místnosti bromid uhličitý (2,12 g) a trifenylfosfin (1,67 g) a směs se míchá 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 9/1) se získá 1-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzen (1,30 g).

• * ·· 00 0« ··

0 0 0 · · 0· 0 0 0 00 0 0 0 0 0 00 0 00 00 0 0 0 0 0000 0000 00 0000 00 0· ·* ··

- 23 ¹H-NMR (CDC1₃) 6 ppm: 3,40 (2H, t, J=7,0Hz), 3,64 (2H, t,

J=7,0Hz), 7,48 (1H, d, J=8,4Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz),

8,27 (1H, d, J=2,2Hz)

K roztoku 1-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzenu (1,24 g) v methanolu (20 ml) se přidá 2N kyselina chlorovodíková (7,0 ml) a železný prášek (785 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 50 minut. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát alkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (647 mg) a ethylbromacetát (520 μΐ). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje směsným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (3/1). Extrakt se promyje postupně vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát (426 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,20 (2H, m) , 3,45-3,70 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=5,3Hz), 4,25 (2H, q, J=7,lHz), 4,34 (1H, br), 6,40-6,50 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m)

Referenční příklad 19

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (79 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidá za chlazení ledem terč.butylchlornan (31 μΐ) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se • · · • fc fc • · • · * fcfc • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fcfcfcfc fcfc ·· ·· ·· odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 15/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát (31 mg) jako vysocepolární regioisomer a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát (34 mg) jako nízkopolární regioisomer.

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,05-3,25 (2H, m) , 3,50-3,70 (2H, m) , 3,94 (2H, d, J=5,4Hz), 4,26 (2H, g, J=7,lHz), 5,04 (1H, br), 6,41 (1H, d, J=8,4Hz), 7,05 (1H, d, J=8,4Hz)

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,20 (2H, m) , 3,45-3,70 (2H, m), 3,90 (2H, d, J=5,3Hz), 4,27 (2H, q, J=7,lHz), 4,95 (1H, br), 6,53 (1H, s), 7,17 (1H, s)

Referenční příklad 20

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyl]aminoacetát

K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (513 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidá za chlazení ledem terč.butylchlornan (370 μΐ) a směs se míchá 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyl]aminoacetát (453 mg).

^•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,21 (2H, t, J=7,3Hz), 3,54 (2H, t, J=7,3Hz), 4,17 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 4,98 (1H, br), 7,17 (1H, s)

Referenční příklad 21

Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát « · · « · »♦ · ·· · *·* ········ ·· ···· »· ·· ·« ··

K míchanému roztoku 2,5-dimethylanilinu (5,30 g) a

4-dimethylaminopyridinu (6,41 g) v dichlormethanu (90 ml) se přidá za chlazení anhydrid kyseliny octové (4,13 ml) a směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2¹,2'-dimethylacetanilid (6,09 g) .

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H,

S), 6,80-7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, s)

K míchané suspenzi chloridu hlinitého (13,4 g) v sulfidu uhličitém (68 ml) se přidá za chlazení ledem bromacetylbromid (8,8 ml) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá k míchané směsi 2',5¹-dimethylacetanilid (5,57 g) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou. Koláč se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší nad nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek promyje diethyletherem a získá se 4'-(2-bromacetyl)-2',5¹ -dimethylacetanilid (5,65 g).

l-H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,24 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,52 (3H,

S), 4,38 (2H, s), 7,03 (1H, br), 7,53 (1H, s), 7,98 (1H, br)

K míchanému roztoku 4(2-bromacetyl)-2¹,5¹-dimethylacetanilidu (4,57 g) v ethanolu (80 ml) se přidá za chlazení borohydrid sodný (608 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá kyselina octová (3,7 ml) a voda (200 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a k roztoku se přidá za chlazení ledem a za míchání 5N vodný roztok hydroxidu sodného (6,4 ml). Směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, k reakční φ φ φ φφφφ φ · φ * φ φ φ φφ φφ φφφ φφ · φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ Φ· ·· ·· směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a nerozpustný materiál se sebere filtrací a získá se 2¹,5'-dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,72 g) .

^H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,20 (6H, s) , 2,37 (3H, s) , 2,60-2,70 (1H, m) , 3,10-3,20 (1H, m) , 3,90-4,00 (1H, m), 6,90 (1H, br) , 7,00 (1H, s), 7,61 (1H, s)

2',5'-Dimethyl-4¹-oxiranylacetanilid (1,61 g) a 10% palladium na uhlíku (13 mg) se suspenduje v ethanolu (90 ml) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku 6N kyselina chlorovodíková (15ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda a směs se promyje ethylacetátem. ke směsi se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 48% kyselině bromovodíkové (10 ml) a roztok se míchá 3,5 hodiny při 120 °C. Reakční směs se vlije za míchání a chlazení do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po rozpuštění zbytku v N,N-dimethylformamidu (35 ml) se přidá k roztoku při teplotě místnosti a za míchání uhličitan draselný (1,61 g) a ethylbromacetát (785 μΐ). Směs se míchá 15,5 hodiny, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát (592 mg).

• · ^-H-NMR (CDC1₃) Ó ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 2,16' (3H, s) ,

2,26 (3H, s) , 3,00-3,10 (2H, m) , 3,40-3,50 (2H, ín) , 3,91 (2H, d, J=5,2Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 6,28 (1H, s), 6,85 (1H, s)

Příklad 1

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 1)

K roztoku (IR,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-1-olu (495 mg) a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetátu (700 mg) v N,N-dimethylformamidu (6 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (343 μΐ) a směs se míchá 7 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografii na aminopropylsilikagelu (eluent: dichlormethan/ethanol = 20/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (510 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,4Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 2,55-3,05 (5H, m), 4,16 (2H, d, J=6,0Hz, 4,25 (2H, q, J=7,2Hz), 4,51 (1H, d, J=5,3Hz), 4,78 (1H, t, J=6,0Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,00 (2H, s), 7,10 (2H, d, J=8,5Hz)

Příklad 2

Hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu

K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (87 ml) v ethylacetátu (2,0 ml) se přidá při teplotě místnosti 2,6M roztok chlorovodíku ě

♦ 4 • ll · *

4 * 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4* 4444 44 44

4

- 28 v diethyletheru (2,0 ml). Vzniklá sraženina se sebere filtrací a získá se hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (1S,2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl]fenyl]aminoacetátu (81 mg).

'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 1,16 (3H, t, J=7,lHz), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,08 (2H, q, J=7,lHz), 4,20 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 5,35 (1H, br), 5,94 (1H, br s), 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz),

7,28 (2H, s), 8,70 (2H, br), 9,39 (1H, br s)

Specifická otáčivost: [a]_D ³⁰ = -6,3° (c=0,67, methanol)

Příklad 3

Následující sloučeniny se připraví podobným postupem jak je popsáno v příkladu 1 nebo v příkladech 1 až 2 za použití odpovídajícího aminoacetátového derivátu.

Hydrobromid ethyl N-[4-[2-[ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (sloučenina 3) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,94 (3H, d, J=6,7Hz), 1,19 (3H, t, J=7,lHz), 2,82 (2H, t, J=8,3Hz), 3,05-3,40 (3H, m), 3,86 (2H, d, J=6,4Hz), 4,10 (2H, q, J=7,lHz), 4,98 (1H, br s) ,

5,90-6,00 (2H, m), 6,52 (2H, d, J=8,5Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 8,47 (2H, br), 9,38 (1H, s)

Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-[2 - [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]butyrát (sloučenina 4) 'H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 1,80-1,90 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,3Hz), 2,50-2,95 (5H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,lHz), 4,35 (1H, d, J=6,4Hz), 6,71 (2H, d, J=8,6Hz), 7,04 (2H, s), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz)

AAA • v ·· • 9 9 « · «

- 29 ÍS<<lÍíj:j • 0 0 0 ·· »0 0 0 0 0 0 «

10·· 0 0 0 0 > 00 00 0 0* ·

0 0 0 0 0 0 »0 00 «« ·*

Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 5) ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 1,32 (3H, t, J=7,lHz), 2,55-3,00 (5H, m), 3,96 (2H, d, J=5,9Hz), 4,29 (2H, q, J=7,lHz), 4,47 (1H, d, J=5,6Hz), 4,82 (1H, t, J=5,9Hz), 6,40 (1H, d, J=8,2Hz), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 6,87 (1H, dd, =8,2, 1,9Hz), 7,02 (1H, d, J=l,9Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz)

Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 6)

Lh-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 2,45-2,75 (4H, m) , 2,80-2,90 (1H, m) , 3,02 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,lHz), 4,31 (1H, d, J=6,8Hz), 6,53 (2H, d, J=8,7Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz)

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 7)

H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,4Hz), 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 2,67 (2H, t, J=6,7Hz), 2,75-3,20 (6H, m), 3,87 (2H, S) , 4,21 (2H, q, J=7,lHz), 4,53 (1H, d, J=4,9Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (2H, s), 7,11 (2H, d, J=8,5Hz)

Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 8) ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 2,50-2,95 (8H, m), 3,90 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,lHz), 4,33 (1H, d, J=6,6Hz), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=8,2Hz), 7,00-7,10 (4H, m)

Ethyl N-[2,3-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 9) ^-H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 2,60-2,90 (5H, m), 4,01 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,lHz), 4,34 (1H, d, J=6,6Hz), 6,36 (1H, d, J=8,4HZ), 6,70 (2H, d,J=8,5Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5Hz)

Ethyl N-[2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 10) ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 2,60-2,90 (5H, m), 3,99 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,1HZ), 4,36 (1H, d, J=6,5Hz), 6,51 (1H, s), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 7,00-7,15 (3H, m)

Ethyl N-[2,3,6-trichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 11) ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 2,65-2,95 (5H, m) , 4,10-4,25 (4H, m) , 4,37 (1H, d, J=6,4Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,11 (1H, S)

Ethyl N-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát (sloučenina 12)

Lh-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1H), 2,10 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,55-2,95 (5H, m) , 3,90-4,10 (3H, m), 4,30 (2, q, J=7,lHz), 4,49 (1H, d,

J=5,6Hz), 6,22 (1H, s), 6,60-6,70 (3H, m), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz)

Ethyl N-[2-brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 13) ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,30 (4H, • ·

m) , 2,20-2,75 (5H, m), 3,97 (2H, d, J=6,0Hz), 4,13 (2H, q,

J=7,1HZ), 4,35-4,45 (1H, m) , 4,82 (1H, d, J=3,9Hz), 5,31 (1H, t, J=6,0Hz), 6,44 (1H, d, J=8,3Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz),

6,95 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26 (1H, d, J=8,lHz), 9,13 (1H, br s)

Specifická otáčivost: [o;]_D ²⁹ ₌ .7^0 (c=0,65, methanol)

Ethyl N-[2,6-dibrom-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 14)

-•H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,4Hz), 1,17 (3H, t, J=7,lHz), 1,20-1,35 (1H, m) , 2,30-2,80 (5H, m) , 4,05-4,20 (4H, m) , 4,35-4,45 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=3,9Hz), 4,90 (1H, t, J=6,4Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,38 (2H, s), 9,13 (1H, br s)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁹ = -4,3° (c=0,47, methanol)

Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyl]aminoacetát (sloučenina 15)

H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,3Hz), 1,33 (3H, t, J=7,lHz), 2,55-3,00 (6H, m), 3,95 (2H, d, J=5,7Hz), 4,29 (2H, q, J=7,lHz), 4,47 (1H, d, J=5,5Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=8,2Hz), 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 6,90-7,00 (1H, m),

7,07 (2H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, d, J=l,8Hz)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁹ = -6,1° (c=0,56, methanol)

Hydrochlorid [[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (IS,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino] -Ν,Ndimethylacetamid (sloučenina 16)

-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 2,85-3,00 (8H, m) , 3,10-3,40 (3H, m), 4,14 (2H, s) , 5,04 (1H, br s) , 5,95 (1H, br) , 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz), 7,29 (2H, S), 8,70 (2H, br), 9,40 (1H, br)

Specifická otáčivost: [a]_D ³¹ = -5,3° (c=0,60, methanol) • ·

Příklad 4

N-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 17)

Ethyl N-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxy fenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] fenyl] aminoacetát (500 mg) se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (5,0 ml) a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá za chlazení ledem IN kyselina chlorovodíková (5,0 ml) a vzniklá směs se sebere filtrací a získá se N-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] fenyl] aminooctová kyselina (464 mg).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6Hz), 2,65-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 3,76 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,55 (1H, br), 6,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, s)

Specifická otáčivost: [a]_D ³⁰ = -3,5° (c=l,00, kyselina octová)

Příklad 5

Následující sloučeniny se připraví podle postupu který je podobný postupu popsaném v příkladu 4 za použití odpovídajícího esterového derivátu.

N-4-[2-([(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 18) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 2,50-3,20 (5H, m), 3,51 (2H, s), 4,86 (1H, br s), 6,45 (2H, d, J=8,lHz),

6,70 (2H, d, J=8,4Hz), 6,83 (2H, d, J=8,lHz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁵ = -6,7° (c=0,75, kyselina octová)

• · · fc

4-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]butanová kyselina (sloučenina 19) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,83 (3H, d, J=6,4Hz), 1,60-1,75 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J=7,4Hz), 2,45-2,85 (5H, m) , 3,22 (2H, t, J=6,9Hz), 4,40-4,60 (2H, m), 6,66 (2H, d, J=8,5Hz), 7,04 (2H. d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, s)

Specifická otáčivost: [a]_D ²^ = -3,3° (c=0,60, kyselina octová)

N-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 20) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,4Hz), 2,60-2,80 (2H, m) , 2,90-3,20 (3H, m), 3,52 (2H, s), 4,95 (IH, br s) , 5,35 (IH, br), 6,46 (IH, d, J=8,4Hz), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 6,91 (IH, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,05-7,20 (3H, m)

Specifická otáčivost: = -6,7° (c=l,00, kyselina octová)

N-4 - [2-[ [ (1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 21) ^H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,07 (3H, d, J=6,7Hz), 2,84 (2H, t,

3,03 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, m) , 3,30-3,40 (IH, m) , s), 4,99 (IH, d, J=3,4Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8Hz), d, J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d,

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁵ = -6,9° (c=0,96, kyselina octová)

J=8,1Hz), 3,86 (2H, 6,78 (2H, J=8,6Hz)

N- [2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 22) l-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,84 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,95 (8H,

m), 3,76 (2H, s), 4,64 (IH, br s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz),

7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (2H, s)

Specifická otáčivost: [a]_D ³² = -5,9° (c=0,54, kyselina octová)

·· ···· ·· ·· ·* ··

N-[2-Chlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 23) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 2,65-2,90 (5H, m), 2,89 (3H, s) , 3,60-3,70 (2H, m) , 4,56 (1H, br), 6,65 (2H, d, J=8,5Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,3, 1,9Hz), 6,95-7,05 (4H, m) Specifická otáčivost: [qí]_d ²⁵ = -4,5° (c=0,75, kyselina octová)

N- [2,3-Dichlor-4- [2- [ [ (IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 24) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,5Hz), 2,75-3,25 (5H, m), 3,53 (2H, s), 4,90 (1H, br s), 5,62 (1H, br s), 6,45 (1H, d, J=8,5Hz), 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5Hz),

7,13 (2H, d, J=8,4Hz)

Specifická otáčivost: [a] _D ²⁵ = -4,3° (c=0,47, kyselina octová)

N-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 25) •H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,5Hz), 2,65-3,25 (5H,

m) ,	3,55	(2H,	s), 4,93 (1H, br s), 5,58 (1H, br s), 6,53 (1H,
s) ,	6,71	(2H,	d, J=8,4Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (1H,
s) ,	9,30	(1H,	br)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁵ = -3,4° (c=0,83, kyselina octová)

N-[2,3,6-Trichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 26) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,4Hz), 2,75-3,20 (5H, m) , 3,70-3,90 (2H, m) , 4,92 (1H, br s), 5,72 (1H, br) , 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, s) , 9,25 (1H, br)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁵ = -2,0° (c=0,60, kyselina octová)

• ·

- 35 N-4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 27) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 2,05 (2H, s), 2,19 (3H, S) , 2,75-3,10 (4H, m), 3,20-3,40 (1H, m) , 3,77 (2H, s), 5,02 (1H, br s), 6,21 (1H, s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 9,40 (2H, br)

Specifická otáčivost: [a]_D ³² = -6,9° (c=0,29, methanol)

N-[2-Brom-4-[2-[ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 28) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,5Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,36 (1H, br), 6,50 (1H, d, J=8,3Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, d, J=l,8Hz)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁷ = -4,7° (c=0,51, kyselina octová)

N-[2,6-Dibrom-4-[2- [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 29)

H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,6Hz), 2,65-3,20 (5H, m), 3,75 (2H, s) , 4,75-4,90 (1H, m), 5,40 (1H, br) , 6,71 (2H, d, J=8,3Hz), 7,11 (2H, d, J=8,3Hz), 7,38 (2H, s)

Specifická otáčivost: [a]_D ²⁹ = -3,4° (c=l,29, kyselina octová)

N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 30) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,6Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,00-3,25 (3H, m), 3,68 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,15 (1H, br), 6,39 (1H, d, J=8,3Hz), 6,73 (2H, d, J=8,6Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,14 (2H, d, J=8,6Hz), 7,53 (1H, d,

J=l,8Hz)

Specifická otáčivost: [ce]_D ²⁷ = -4,7° (c=0,51, kyselina octová)

Příklad 6 ·· ·· ·· ·» ·· ·· ···· · « · · ♦ · · ·· · · · · · · · · • •4 · · · · · · ·

9 999 9 9 9 9 9 9 99

2- [ [2,6-Dichlor-4~[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (sloučenina 31)

Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl] fenyl]aminoacetát (44,3 mg) se rozpustí v methoxyethylaminu (886 μΐ) a roztok se míchá 48 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a a čištěním zbytku střednětlakovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluent:

dichlormethan/methanol = 10/1) se získá 2-[[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (27,7 mg).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,35 (IH, m) , 2,40-2,80 (5H, m) , 3,15-3,40 (7H, m) , 3,86 (2H, d,

J=5,7Hz), 4,35-4,45 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=3,9Hz), 5,25 (IH, t, J=5,7Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz),

7,16 (2H, s), 8,05-8,15 (IH, m), 9,15 (IH, br)

Příklad 7

4- [2- [ [2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin (sloučenina 32)

4- [2- [ [2,6-Dichlor-4- [2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 6 za použití morfolinu místo 2-methoxyethylaminu. ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 2,55-3,00 (6H, m) , 3,40-3,45 (2H, m) , 3,65-3,80 (7H, m), 4,17 (2H, d,

J=4,9Hz), 4,47 (IH, d, J=5,4Hz), 5,40-5,50 (IH, m), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (2H, s), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz)

Specifická otáčivost: [a]_D ³⁰ = +4,4° (c=l,01, DMSO)

4

4444

Příklad, testu 1

Měření efektů stimulace adrenoceptoru

Byly izolovány močové měchýře samců fretek (1100 až 1400 g tělesné hmotnosti) a byly připraveny pásky hladkých svalů močového měchýře o přibližné délce 10 mm a šíři přibližně 2 mm. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 1 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Bazální napětí močového měchýře se měřilo isometricky pomocí force-displacement transduktoru a zaznamenalo se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% uvolnění hladkých svalů močového měchýře (tj. hodnota EC₅q) před podáním léčiva.

V tomto pokusu se napětí hladkých svalů močového měchýře před podáním léčiva vyjadřuje jako 100 % a napětí maximální relaxace po přidání 10molární koncentrace forskolinu se vyjádří jako 0 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

[Tabulka 1]

Sloučenina číslo ^EC50

	2	4,9.10^-8
	16	1,3.10^-7
•	17	1,9.10^-8
	18	2,4.10^-8
	20	9,3.10^-10
	21	5,2.10^-8
	29	8,1.10^-8
	32	7,9.10^-8
	BRL-37344	1,6.10^-9

* » • φ ** ·· • · · · • · ··

Příklad testu 2

Měření efektů stimulace S-j^-adrenoceptoru

Byla izolována srdeční síň samců SD krys (250 až 400 g tělesné hmotnosti) a experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Srdeční kontraktilita se měřila isometricky pomocí force-displacement transduktoru a srdeční frekvence se zaznamenala na rektigrafu pomocí tachometru a léčivo se podávalo kumulativně. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% zvýšení srdeční frekvence za minutu (tj. hodnota EC₅q). V tomto pokusu se zvýšení srdeční frekvence za minutu po podání 10^-8molární koncentrace isoproterenolu vyjadřuje jako 100 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

[Tabulka 2]

Sloučenina číslo	EC_SO (M)
2	5,0.10^-8
16	>10^-4
17	>10^-4
18	8,3.10^-8
20	2,3.10^-5
21	3,4.10^-5
29	>10^-4
32	>10^-4
BRL-37344	2,7.10^-9

Příklad testu 3 ·« ·· ♦ · · · · • · · · • · 4 9 9

4 4 4

4944

4 4

44

4 4

9 4 • · ·

9 4 4

4 9

Měření efektů stimulace E2^-a<3renoceptoru

Byla izolována děloha SD krys (21 dnů březosti) a byly připraveny přibližně 15 mm dlouhé pásky podélných hladkých svalů a šířky přibližně 5 mm zbavené bazálních plátů. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystaveny Locke-Ringerovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byly měřeny isometricky pomocí force-displacement transduktoru a zaznamenaly se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibice kontrakce dělohy (tj. hodnota EC^q) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před podáním léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

[Tabulka 3]

Sloučenina číslo ^E<~50

2	6,5.10^-7
17	1,4.10^-5
18	6,5.10^-7
20	3,3.10^-6
21	1,6.10^-6
32	1,7.10^-6
BRL-37344	9,0.10^-9

Příklad testu 4

Test akutní toxicity

- 40 • · 4 4 * 4 4 4 • 4 4

4 4 »

4 4

4444

44

4 4 4

4 >4

44

4 4

4 4 4

4 4

44

Čtyři týdny starým ICR krysám bylo podáno intravenóznš najednou 250 mg/kg N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2<

-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctové kyseliny. Nebylo pozorováno žádné úmrtí experimentálních krys během 24 hodin.

Průmyslová využitelnost

Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I a její farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mají vynikající stimulační účinky na S₃-adrenoceptor a jsou užitečné jako léčiva pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemoci zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

Claims

1. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce:

R²

N-A- COR¹

R³ (kde R¹ znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupínou nebo nižší alkoxyskupinou; R znamena atom vodíku nebo mzsi alkylovou skupinu; R znamena atom vodíku nebo atom halogenu; R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce:

(kde R^la znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R² znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R³znamená atom vodíku nebo atom halogenu; R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo i

• ft ftft • ftft · ftft · • ftft • ftft ftft ftftftft ♦ ft • '· · • · • ftft • ftft • ft ftft ft ft • ft ftft • · ft • · · • · · • · · • ft ftft nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 1 obecného vzorce:

(kde R znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou; R²znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R³, R^4aa R^5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 2 nebo 3 obecného vzorce:

(kde R^la znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; R²znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R³, R^4a φφ φφ φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ • Φ ·« • · · φ φ ♦ · · • * · φφ φφφ a R^5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 4 obecného vzorce:

·· ·Φ • · · · • · φφ φ · φ φ φ φ » φ φφ φφ (kde R^la znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R⁵k znamená atom vodíku nebo atom chloru; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.

7. Stimulant E^-adrenoceptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.

8. Činidlo pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že ·· φφ φ

zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3,4 nebo

5 .

9. Způsob prevence nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 .

10. Použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

11. Použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.

12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu vyznačuj ící

ΦΦ φφ • 9 · ·

Φ « · • Φ Φ • · Φ

ΦΦ ···· «· ·Φ • · · · φ · ΦΦ • · · Φ φ * Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ »

Φ · Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ se t ί m, že se použije jako základní složka uvedeného farmaceutického prostředku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.