CZ20002244A3 - Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002244A3 CZ20002244A3 CZ20002244A CZ20002244A CZ20002244A3 CZ 20002244 A3 CZ20002244 A3 CZ 20002244A3 CZ 20002244 A CZ20002244 A CZ 20002244A CZ 20002244 A CZ20002244 A CZ 20002244A CZ 20002244 A3 CZ20002244 A3 CZ 20002244A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atom
- ethyl
- group
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 claims abstract description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 10
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000012367 Beta 3 adrenoceptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DTINJLVOYVGLNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C=C1 DTINJLVOYVGLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HOCCKCDFPUYJOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-3-chloroanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 HOCCKCDFPUYJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDLGQOXCTVGVOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCO)C=C1 YDLGQOXCTVGVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBKXMOKTLQUNP-AOMKIAJQSA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-n-methylanilino]acetate Chemical compound C1=CC(N(C)CC(=O)OCC)=CC=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 SRBKXMOKTLQUNP-AOMKIAJQSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKGGSZYYGBWKNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoethyl)anilino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C=C1 OKGGSZYYGBWKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 2-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXKGESYYZKPQCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)aniline;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=C(CCBr)C=C1 DXKGESYYZKPQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- MSWQNWRWPIUUFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=C(Cl)C=C(CCO)C=C1Cl MSWQNWRWPIUUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPSNLZAUEQAHAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2,3-dichloroanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1Cl IPSNLZAUEQAHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWIUSYRMGGZZOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2,5-dichloroanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC(Cl)=C(CCBr)C=C1Cl HWIUSYRMGGZZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKJKESVDCFSKTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2,6-dichloroanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=C(Cl)C=C(CCBr)C=C1Cl LKJKESVDCFSKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUTTZVDGQFIGNF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-chloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 GUTTZVDGQFIGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1 VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUHYONBJBHPDTI-WNSKOXEYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1NCC(=O)N1CCOCC1 YUHYONBJBHPDTI-WNSKOXEYSA-N 0.000 description 2
- IBZUZHUJEPHBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoethyl)-2,6-dichloroanilino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNC1=C(Cl)C=C(CCBr)C=C1Cl IBZUZHUJEPHBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical class OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical class CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJZROLVYSHOPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethyl)-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=C(Cl)C=C(CCO)C=C1Cl VHJZROLVYSHOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPIQAMQWLDLARH-ZSEKCTLFSA-N ethyl 2-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(NCC(=O)OCC)=C(Cl)C=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 PPIQAMQWLDLARH-ZSEKCTLFSA-N 0.000 description 2
- IDUKMAQUQPBPOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-bromo-4-(2-bromoethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C=C1Br IDUKMAQUQPBPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNOLDDAIVLMCPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-4-(2-hydroxyethyl)-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=CC=C(CCO)C=C1Cl VNOLDDAIVLMCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVITYPRCPQPCAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-4-(2-hydroxyethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCO)C=C1Cl CVITYPRCPQPCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQVWJOASMIWJJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OCCC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 GQVWJOASMIWJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJCBKFGDOECRT-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1CCOC1OCCCC1 VTJCBKFGDOECRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RIJCADRTJADSMY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-chlorophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1Cl RIJCADRTJADSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVAYHOOUKODBAN-OVWNDWIMSA-N 2-[2,3,6-trichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(Cl)=C(NCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl WVAYHOOUKODBAN-OVWNDWIMSA-N 0.000 description 1
- NVTMXWRWVHYYIS-WLRWDXFRSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(NCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl NVTMXWRWVHYYIS-WLRWDXFRSA-N 0.000 description 1
- OLUUMSDQBWYGCI-WLRWDXFRSA-N 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(Cl)=C(NCC(O)=O)C=C1Cl OLUUMSDQBWYGCI-WLRWDXFRSA-N 0.000 description 1
- MBSXHCBRJMLUOW-WLRWDXFRSA-N 2-[2,6-dibromo-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(Br)=C(NCC(O)=O)C(Br)=C1 MBSXHCBRJMLUOW-WLRWDXFRSA-N 0.000 description 1
- OJEJPISOZCCDJR-YUNKPMOVSA-N 2-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-n-methylanilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(Cl)=C(N(C)CC(O)=O)C(Cl)=C1 OJEJPISOZCCDJR-YUNKPMOVSA-N 0.000 description 1
- FIYDYNKGDUQLHE-FPTDNZKUSA-N 2-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NCC(=O)NCCOC)=C(Cl)C=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 FIYDYNKGDUQLHE-FPTDNZKUSA-N 0.000 description 1
- PCMBMTRATNNIOQ-BUXKBTBVSA-N 2-[2-bromo-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(NCC(O)=O)C(Br)=C1 PCMBMTRATNNIOQ-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- IKLPSWXVJZEIMF-RBZFPXEDSA-N 2-[2-chloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-n-methylanilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(N(C)CC(O)=O)C(Cl)=C1 IKLPSWXVJZEIMF-RBZFPXEDSA-N 0.000 description 1
- GLYJSFOAMOWVFN-BUXKBTBVSA-N 2-[2-chloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(NCC(O)=O)C(Cl)=C1 GLYJSFOAMOWVFN-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- YBSJGZFCWUMGSR-BUXKBTBVSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-2-iodoanilino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(NCC(O)=O)C(I)=C1 YBSJGZFCWUMGSR-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- MCBUIUHRGLEADT-ZSEKCTLFSA-N 4-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]anilino]butanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(Cl)=C(NCCCC(O)=O)C(Cl)=C1 MCBUIUHRGLEADT-ZSEKCTLFSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- CWJJAUWJKHSSQH-UHFFFAOYSA-N CN(CC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CCO Chemical compound CN(CC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CCO CWJJAUWJKHSSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010043508 Threatened labour Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014992 beta1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006808 beta1-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FQIZFWIEJUSEKS-FPTDNZKUSA-N ethyl 2-[2,6-dichloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-n-methylanilino]acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)CC(=O)OCC)=C(Cl)C=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 FQIZFWIEJUSEKS-FPTDNZKUSA-N 0.000 description 1
- AQUDXVVDGIQQFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)anilino]acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C(=O)C(F)(F)F)CC(=O)OCC)=CC=C1CCOC1OCCCC1 AQUDXVVDGIQQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIVGMMHOPNNCE-NYHFZMIOSA-N ethyl 2-[2-chloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-n-methylanilino]acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)CC(=O)OCC)=CC=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 HKIVGMMHOPNNCE-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 1
- VWAZSOAKKCQEFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2,6-dichloro-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=C(Cl)C=C(CCBr)C=C1Cl VWAZSOAKKCQEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKJANDIGKROSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2-chloro-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1Cl NZKJANDIGKROSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZWGIBKOJDQPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-2-iodoanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(CCBr)C=C1I GZZWGIBKOJDQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDJYLASSGQMMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1 BIDJYLASSGQMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUXGDNUMWICIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)-n-methylanilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C1=CC=C(CCO)C=C1 PKUXGDNUMWICIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- NEIMDCVHTBPTJU-UHFFFAOYSA-N n-[8-methoxy-7-(5-methoxy-7-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)-6-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1C=C(NC(C)=O)C(=O)C2=C(OC)C(C=3C(=O)C=4C=C(C)C=C(C=4C(=O)C=3)OC)=C(C)C=C21 NEIMDCVHTBPTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů fenylaminoalkylkarboxylových kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečnými medikamenty.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že ve specifických orgánech živého těla jsou distribuovány tři subtypy sympatomimetického β-adrenoceptoru, které jsou klasifikovány jako S-j_, β2 a ^3 a které zde plní speciální funkce.
Například S-^-adrenoceptor je přítomen hlavně v srdci a stimulace tohoto receptoru vede ke zvýšení srdeční frekvence a srdeční kontraktility. B2-Adrenoceptor je zejména přítomen v hladkých svalech krevních cév, trachey a dělohy. Stimulace tohoto receptoru vede k vasodilataci, bronchodilataci a inhibici kontrakce dělohy. S3-Adrenoceptor se nachází zejména v adipocytech, žlučníku a intestinálním traktu. Je známo že S3-adrenoceptor je také přítomen v mozku, játrech, prostatě a žaludku. Bylo uvedeno, že stimulace
-adrenoceptoru vede ke zvýšení lipolýzy, inhibice motility intestinálního traktu, zvýšení absorpce glukózy, antidepresi atd. (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529 - 549 (1993); Molecular Brain Research, díl 29, str. 369-375 (1995); Europan Journal of Pharmacology, díl 289, str.
223-228 (1995); Pharmacology, díl 51, str. 288-297 (1995)).
Dále bylo nedávno uvedeno, že ββ-adrenoceptor je zejména přítomen v lidském močovém měchýři a že lidský močový měchýř je uvolňován stimulantem fi3-adrenoceptoru (The Japanese Journal of Urology, díl 88, č. 2, str. 183 (1997); NEUROLOGY AND URODYNAMICS, díl 16, č. 5, str. 363-365 (1997) .
Byla vyvinuta řada stimulantů β-L-adrenoceptorů a • · • · · · · · fi2-adrenoceptorů a které se používají pro lékařské účely jako kardiotonika, bronchodilátory, preventivní činidla pro hrozbu potratu nebo předčasného porodu a pod.
Na druhé straně, bylo zjištěno, že stimulanty' ββ-adrenoceptoru jsou užitečné jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí způsobených intestinální hypermotilitou, pollakyurie, urinární inkontinence, deprese, nemoci způsobených žlučovými kameny nebo hypermobilitou žlučovodu a pod. Proto se provádějí studie za účelem vyvinutí činidel pro prevenci nebo léčbu takových nemocí, ale dosud není k dispozici žádný stimulant ββ-adrenoceptoru (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529-549 (1993); European Journal of Pharmacology, díl 219, str. 193-201 (1992) atd.).
Je proto žádoucí vyvinout nové a vysoce selektivní stimulanty ββ-adrenoceptoru mající silné stimulační účinky na ββ-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na β·^ a/nebo β2 adrenoceptor a mající mírné vedlejší účinky způsobené stimulačními účinky β1 a β2-adrenoceptoru jako je palpitace a třes.
Podstata vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli řadu studií k řešení shora uvedených předmětů. Výsledkem bylo zjištění, že některé deriváty fenylaminokarboxylové kyseliny mají silný stimulační účinek na ββ-adrenoceptory a tím tvoří základ vynálezu.
Předkládaný vynález se týká derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem:
·· ··· · kde R1 znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupiriou; R o
znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R znamena atom vodíku nebo atom halogenu; R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje (S) konfiguraci nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku zahrnující derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález se týká stimulantu ββ-adrenoceptoru zahrnující jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představovaný obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález se týká činidla pro prevenci nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, které obsahuje jako aktivní složku derivát fenylaminokarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu fenylaminokarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se týká použití derivátu
Φ Φ φφφφ φ φ fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
Předkládaný vynález se týká použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
Předkládaný vynález se týká postupu přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, který spočívá v tom, že základní složkou uvedeného farmaceutického prostředku je derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve sloučeninách představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu znamená výraz nižší alkoxyskupina přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina isopropoxyskupina a butoxyskupina; výraz aralkoxyskupina znamená shora uvedenou alkoxyskupinu mající arylovou skupinu, jako je fenylová skupina a naftylová skupina; výraz nižší alkylová skupina přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a butylová skupina; výraz alicyklická aminoskupina znamená alifatickou cykloaminovou
skupinu, která může mít atom kyslíku v kruhovém řetězci, jako je piperidinová skupina, morfolinová skupina a 1-pyrrolidinylová skupina; vyraz atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a vyraz nižší alkylenová skupina znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až ž atomů uhlíku, jako je methylenová skupina nebo ethylenová skupina, trimethylenová skupina a tetramethylenová skupina.
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů.
Například sloučenina podle vynálezu se může připravit tak, že se nechá reagovat aminová sloučenina vzorce:
(kde atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam, jak je definováno shora) s alkylačním činidlem představovaným obecným vzorcem:
kde R^ znamená chráněnou karboxylovou skupinu; X znamená odcházející skupinu; a R2, R3, R4, R5 a A mají stejný význam jak je definováno shora) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je N,N-diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, odstraněním chránící skupiny karboxylové skupiny nebo zpracováním vzniklé sloučeniny amidací za použití amoniaku nebo mono nebo di(nižší alkyl)aminové sloučeniny, která může mít φ φ ♦ φ φ φ
ΦΦΦ φφφφ φφφ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φφ hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu jako substituent nebo alicyklickou aminovou sloučeninu obvyklým způsobem.
Aminová sloučenina představovaná shora uvedeným vzorcem II, která se použije jako výchozí materiál ve shora uvedeném postupu se může připravit optickým štěpením komerčně dostupné enantiomerní směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (například J. Med. Chem., díl 20, č. 7, str. 978-981 (1977)).
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit tak, že se aminová sloučenin představovaná obecným vzorcem:
Ί (kde X znamena hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu; a R4 a R5 mají stejný význam jak je definováno shora) N-alkyluje za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem:
X2-A-R6 či (kde X znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a R° a A mají stejný význam jak je uvedeno shora) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, potom se výsledná sloučenina zpracuje halogenací benzenového kruhu a/nebo alkylací sekundární aminoskupiny obvyklým způsobem za získání sloučeniny představované obecným vzorcem:
R5 R2 /L^N-A-R6 (VI) ···· · * · » 4 4 4 9 · · · ····»· « • · · 4 4 4 4 9 4 4 4 4
9 4 9 4 4 4 4 4 4
4444 94 44 44 94 (kde R2, R3, R4, R5, R6, A a X1 mají stejný význam jak je definováno shora) a když X1 je hydroxyskupina, převede se hydroxyskupina obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedených výrobních postupech se sloučeniny představované obecným vzorcem:
(kde R3 znamená atom halogenu; a R2, R^, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) mohou připravit zpracováním fenylethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem:
,NH2 (VII)
HO' (kde R3a má stejný význam jak je uvedeno shora) k ochraně aminové skupiny a hydroxyskupiny trifluoracetylovou skupinou a tetrahydropyranylovou skupinou obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny představované obecným vzorcem:
H n^cf3 R„° (kde R3a má stejný význam jak je uvedeno shora) N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného shora uvedeným
obecným vzorcem V v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, odstraněním ochranné skupiny aminoskupiny a hydroxylové skupiny, zpracováním výsledné sloučeniny alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem a získání sloučeniny představované obecným vzorcem:
• · • ft ftftftft • · ftft ft ftft • ft ftft • ft · • · ft ftft · • · · • ft ftft
(kde R2, R3a, R6 a A mají stejný význam jak je uvedeno shora) a přeměnou hydroxylové skupiny obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se sloučeniny představované obecným vzorcem:
| R5a 1 | R2 1 | |
| ^N-A-R6 | ||
| χρ | (ΠΠ» | |
| R4b | ||
| znamená atom halogenu; | Ca RJcl znamena |
atom halogenu; a R , RJ, R , A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) mohou připravit konverzí hydroxylové skupiny fenethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem:
Ř4b (kde R4*3 má stejný význam jak je uvedeno shora) na odcházející skupinu obvyklým způsobem, redukcí nitroskupiny na ftftft ftftft ftft ftftftft aminoskupinu obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem V v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný za získání sloučeniny představované obecným vzorcem:
ft ft ft ft ft ftft ft ft • ft’
(kde R4^, R6, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora) a zpracováním výsledné sloučeniny halogenací benzenového kruhu a/nebo N-alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem.
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem IV, V, VII a X, které se připraví jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit z komerčně dostupného činidla obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (Org. Synth., III, str. 183-184 (1955); J. Med. Chem., díl 15, č. 5, str. 490-493 (1972); publikovaná japonská patentová přihláška (KOKOKU) č. Sho 47-45747; J. Med. Chem., díl 28, č. 12, str.1828-1832 (1985); Helvetica Chimica Acta, díl 64, str. 1688-1703 (1981) atd.) .
Ve shora uvedeném výrobním postupu znamená výraz chráněná karboxyskupina esterovou skupinu, zahrnující přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až θ atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a isopropoxykarbonylová skupina, amidovou skupinu, zahrnující aminovou skupinu, která může mít jednu nebo dvě alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku (například aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina) a alicyklickou aminoskupinu (například piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu); výraz odštěpující se skupina znamená odštěpující se skupinu, *· « « ♦ ♦· · « · t ·· ··*······· · ··· ·«·· ···· ·· ·*·· «· ·· ·« «»
- 10 která se použije obvykle při N-alkylaci, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Deriváty kyseliny fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou převést na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takových solí zahrnují kyselé adiční soli tvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; kyselé adiční soli tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina. p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselin vinná, kyselina fumarová, kyselina butanová, kyselina šúavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina aspartová; a anorganické bázické soli, jako je sodná sůl, draselná sůl a vápenatá sůl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu získané shora uvedenými způsoby se mohou izolovat a čistit konvenčními separačními způsoby, jako jsou frakční rekrystalizace, čištění za použití sloupcové chromatografie a extrakce rozpouštědlem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda a ethanól.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající stimulační účinek na S3-adrenoceptor a jsou extrémně užitečné jako léčiva jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
• ·
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny, kde substituent R3· znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a sloučeniny, kde substituent R4 a R5 nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné například sloučeniny představované obecným vzorcem:
• · fc ·· • » ·»♦····.·., ··· ··«· ···· ·· »·»· ·· .· .. ··
(kde Rla znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; R4a a R5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; a R a R , atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) má stejný význam jak je uvedeno shora), protože tyto sloučeniny mají silný stimulační účinek na
-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na S-l a/nebo fi2-adrenoceptor a mají mírné vedlejší účinky než účinky způsobené stimulačními účinky £2 a/nebo S2-adrenoceptoru.
Zejména jsou výhodné sloučeniny představované obecným vzorcem:
(lb) c 1a (kde R představuje atom vodíku nebo atom chloru; a R , atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jak je uvedeno shora.
Jestliže se deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem I shora a jejich ·· *· • · · · • 0 0 · 0
0 0
9999
99
9 99
9 9 9
0* • 0 0 0 • 0 0 0 • 9 9 4 • · · >
• ·· ·
00 farmaceuticky přijatelné soli použijí pro praktickou léčbu, jsou podávány orálně nebo parenterálně, jako prášky, granule, jemné granule, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky a pod. tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány v souladu s konvenčními metodami za použití konvenčních farmaceutických nosičů, excipientů apod.
Dávkování je stanoveno tak, aby odpovídalo pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, symptomům každého pacienta, který má být léčen. Dávkování je v rozmezí od 1 do 1000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podání a přibližně v rozsahu 0,01 do 100 mg za den pro dospělého pacienta v případě parenterálního podání. Denní dávky mohou být rozděleny do několika dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován detailněji pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů a testovacích příkladů, přičemž předkládaný vynález není těmito příklady omezen.
Referenční příklad 1
Hydrobromid 4-(2-bromethyl)anilinu
K 4-aminofenethylalkoholu (25 g) se přidá 48% kyselina bromovodíková (250 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku a za míchání po dobu 4 hodin. Po ochlazení a sebrání vzniklých sraženin filtrací se získá hydrobromid 4-(2-bromethyl)anilinu (30,3 g).
^-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 3,15 (2H, t, J=7,0Hz), 3,74 (2H, t, J=7,0Hz), 7,25 (2H, d, J=8,0Hz), 7,38 (2H, d, J=8,0Hz), 9,70 (2H, br)
Referenční příklad 2 *· ·® «· ·· .. «* ··· · · ·» · · ·· « » · · ···· ···· * · ·»· ··.·· ·· . ··· ···· ···· ·· ···· .· «· 4« »'
Ethyl Ν-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát
K roztoku hydrobromidu 4-(2-bromethyl)anilinu (9,15 g) v N,N-dimethylformamidu (65 ml) se přidá uhličitan draselný (4,95 g) a ethylbromacetát (3,97 ml) a směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a seberou se vzniklé sraženiny a získá se ethyl N-[4-(2-bromethyl) fenyl] aminoacetát (8,39 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,04 (2H, t, J=7,8Hz), 3,49 (2H, t, J=7,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,15-4,35 (2H, m) , 6,56 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz)
Referenční příklad 3
2- [ [4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid
2- [ [4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 za použití 2-brom-N,N-dimethylacetamidu.
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,95-3,10 (8H, m), 3,50 (2H, t, J=7,8Hz), 3,84 (2H, s), 4,87 (IH, br s), 6,58 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz)
Referenční příklad 4
Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K roztoku 4-aminofenethylalkoholu (25 g) v N,N-dimethylformamidu (500 ml) se přidá uhličitan draselný (30 g) a ethylbromacetát (24 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá diethylamin (38 ml) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a vzniklý nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje postupně 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem • 4
- 14 hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (35,5 g) . 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,20-1,40 (4H, m), 2,76 (2H, t, J=6,5Hz), 3,75-3,85 (2H, m) , 3,88 (2H, d, J=4,4Hz), 4,15-4,30 (3H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,3Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3Hz)
Referenční příklad 5
Ethyl 4-[[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát
Ethyl 4- [[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát se připraví podle postupu podobného postupu popsaném v referenčním příkladu 4 za použití 4-brombutyrátu.
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (1H, br) , 1,85-2,00 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,7Hz), 2,75 (2H, t, J=6,5Hz), 3,16 (2H, t, J=6,9Hz), 3,65 (1H, br), 3,70-3,85 (2H, m) , 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 6,57 (2H, d, J=8,4Hz), 7,03 (2H, d, J=8,4Hz)
Referenční příklad 6
Ethyl N-[2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (516 mg) v acetonitrilu (3,6 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (150 μΐ) a N-bromsukcinimid a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (3,6 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá 0,4M vodný roztok thiosulfátu sodného (9,00 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakou kapalinovou sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = • ·
- 15 6/1) se získá ethyl N-[2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát (842 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t,
J=7,4Hz), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 4,12 (2H, d, J=5,7Hz), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 4,78 (IH, t, J=5,7Hz), 7,32 (2H, s)
Referenční příklad 7
Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát
Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 6 za použití 1 molárního ekvivalentu
N-bromsukcinimidu a 0,4M vodného roztoku thiosíranu sodného na ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát.
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t, J=7,6Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6Hz), 3,93 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,90 (IH, br s), 6,46 (IH, d, J=8,2Hz), 7,03 (IH, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,31 (IH, d, J=2,0Hz)
Referenční příklad 8
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (580 mg) v acetonitrilu (4,05 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (169 μΐ) a N-jodsukcinimid (912 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (4,0 ml) a směs se míchá 45 minut za chlazení ledem. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (640 mg) ve vodě (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent:
• · ··· ···· ···· ·· ·· · · · · · · · · · · hexan/ethylacetát = 9/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát (449 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 3,01 (2H, t, J=7,6Hz), 3,48 (2H, t, J=7,6Hz), 3,92 (2H, d, J=5,3Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,75-4,85 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=8,2Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 7,54 (1H, d, J=l,9Hz)
Referenční příklad 9
2- [ [4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid
K míchanému roztoku 2-[[4-(2-bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamidu (1,13 g) v acetonitrilu (11,3 ml) se přidá za chlazení ledem koncentrovaná kyselina chlorovodíková (331 μΐ) a N-chlorsukcinimid (1,06 g) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (1,26 g) ve vodě (20 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografií na silikageiu (eluent:
hexan/ethylacetát = 2/1) se získá 2-[[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (795 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,95-3,05 (8H, m), 3,49 (2H, t, J=7,4Hz), 4,14 (2H, d, J=4,4Hz), 5,65-5,75 (1H, m), 7,08 (2H, s)
Referenční příklad 10
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidají při teplotě místnosti koncentrovaná kyselina chlorovodíková (373 μΐ) a ethanol (3,0 ml a potom se přidá během 10 minut po kapkách a za chlazení ledem roztok terč.butylchlornanu (1,04 ml) v dichlormethanu (6 ml). Směs se míchá 10 minut a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 3/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (695 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 2,74 (2H, t, J=6,4Hz), 3,82 (2H, t, J=6,4Hz), 4,14 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,lHz), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 11
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino] butyrát se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 10 za použití ethyl 4-[ [4-(2-hydroxyethyl) fenyl] amino] butyrátu.
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,44 (1H, br) , 1,85-1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,4Hz), 2,74 (2H, t,
J=6,4Hz), 3,33 (2H, t, J=7,lHz), 3,75-3,95 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 12
Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
K roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,15 g) v N,n-dimethylformamidu (10 ml) se přidají uhličitan draselný (1,17 g) a methyljodid (420 μΐ) a směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a φ · φφφφ extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/diethylether = 10/1) se získá N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát (820 mg) .
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,51 (1H, br),
| 2,77 | (2H, | t, J=6,5Hz) , 3,05 (3H, s) , | 3,80 | (2H, | t, J=6,5Hz), |
| 4,04 | (2H, | s), 4,18 (2H, q, J=7,lHz), | 6,65 | (2H, | d, J=8,8Hz), |
| 7,09 | (2H, | d, J=8,8Hz) |
Referenční příklad 13
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití.odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,41 (1H, br) , 2,70-2,80 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 7,10-7,20 (2H, m)
Referenční příklad 14
Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku 4-amino-3-chlorfenethylalkoholu (950 mg) a triethylaminu (2,3 ml) v tetrahydrofuranu (5,5 ml) se přidá za chlazení ledem roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (1,6 ml) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá methanol (2,0 ml) a vzniklá směs se míchá 5 minut. Potom se přidá k míchané směsi IN kyselina chlorovodíková (10 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje • · · · · · · · · · · • · ···· · · ·· ·· · · nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2'-chlor-4'~(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,86 (2H, t, J=6,4Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,35 (1H, d, J=2,0Hz), 8,24 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, br)
K roztoku 2'-chlor-4'-(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilidu (1,4 g) a 3,4-dihydro-2H-pyránu (1,4 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá pyridinium p-toluensulfonát (14 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 1 hodiny. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = 3/1) se získá 2'-chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,90 (6H, m), 2,88 (2H, t, J=6,7Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60 (1H, dt, J=9,8, 6,7Hz), 3,65-3,80 (1H, m), 3,94 (1H, dt, J=9,8, 6,7Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 1,9Hz), 7,36 (1H, d, J=l,9Hz), 8,22 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, br)
K míchanému roztoku 2'-chlor-4'-[2 -((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilidu (352 mg) v Ν,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (48 mg) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá k reakční směsi ethylbromacetát (133 μΐ) a směs se míchá 16 hodin. K reakční směsi se přidá ethalacetát a vzniklá reakční směs se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = • · ft· ftftftft • ft ftft ftft ftft
2/1) a získá se ethyl N-[2-chlor-4-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl]-N-trifluoracetylaminoacetát (250 mg). 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,40-1,85 (6H, m) , 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,40-3,50 (1H, m) , 3,55-3,'70 (2H, m) , 3,72 (1H, d, J=17,2Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,15-4,30 (2H, m) , 4,55-4,65 (1H, m) , 4,98 (1H, d, J=17,2Hz),
7,15-7,25 (1H, m) , 7,35-7,45 (1H, m) , 7,56 (1H, d, J=8,lHz)
Roztok ethyl N-[2-chlor-4-[2-(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]fenyl]-N-trifluoracetylaminoacetátu (830 mg) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (80 mg) v ethanolu (9,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá uhličitan draselný (314 mg) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku za míchání 5 hodin. Nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) se získá ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (315 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,74 (2H, t, J=6,5Hz), J=5,5Hz), 4,26 (2H, q, d, J=8,2Hz), 7,00 (1H,
1,30 (3H, t, J=7,lHz), 1,37 (1H, br s), 3,75-3,85 (2H, m), 3,93 (2H, d, J=7,lHz), 4,80-4,90 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,17 (1H, d,
J=2,0Hz)
Referenční příklad 15
Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.
* 44 • · *· ···♦ 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 1,35-1,50 (1H,
m) , 2,78 (2H, t, J=6,5Hz), 2,97 (3H, s) , 3,75-3,90 (2H, m) ,
3,96 (2H, s), 4,15 (H, q, J=7,lHz), 7,07 (1H, dd, J=8,2,
1,9Hz), 7,14 (1H, d, J=8,2Hz), 7,21 (1H, d, J=l,9Hz)
Referenční příklad 16
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl) fenyl]aminoacetátu (650 mg) a trifenylfosfinu (700 mg) v dichlormethanu (10 ml) se přidá za chlazení ledem bromid uhličitý (886 mg) a směs se míchá 1 hodinu. Surovým čištěním reakční směsi mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) a dalším čištěním frakce střednětlakovou kapalinovou chromatogrfaií na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan = 1/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát (708 mg). 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 3,03 (2H, t, J=7,4Hz), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, d, J=5,7Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 7,10 (2H, s)
Referenční příklad 17
Následující sloučeniny se připraví podle postupu, který je podobný postupu popsaném v referenčním příkladu 16 za použití odpovídajícího hydroxyethylového derivátu.
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,04 (2H, t, J=7,8Hz), 3,50 (2H, t, J=7,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 6,56 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát ^H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,10 (5H, m) , 3,50 (2H, t, J=7,9Hz), 4,04 (2H, s), 4,17 (2H, q, ··
J=7,lHz), 6,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (2H, d, J=8,8Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]aminoacetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,03 (2H, t, J=7,6Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6Hz), 3,93 (2H, d, J=5,5Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,85-4,95 (1H, m) , 6,49 (1H, d, J=8,3Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,3, 2,0Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]-N-methylaminoacetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 2,97 (3H, s) ,
3,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,52 (2H, t, J=7,6Hz), 3,97 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,lHz), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,13 (1H, d, J=8,2Hz), 7,18 (1H, d, J=2,0Hz)
Ethyl N- [4- (2-bromethyl) - 2,6-dichlorfenyl] -N-methylaminoacetát 4H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 2,95 (3H, s) ,
3,06 (2H, t, J=7,3Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3Hz), 3,88 (2H, s) , 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 7,14 (2H, s)
Ethyl 4- ( [4- (2-bromethyl) -2,6-dichlorfenyl] amino] butyrát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,85-1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,4Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=7,4Hz), 3,93 (1H, br), 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 7,09 (2H, s)
Referenční příklad 18
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku 2-chlor-4-nitrofenylalkoholu (1,17
g) v dichlormethanu (15 ml) se přidá při teplotě místnosti bromid uhličitý (2,12 g) a trifenylfosfin (1,67 g) a směs se míchá 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 9/1) se získá 1-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzen (1,30 g).
• * ·· 00 0« ··
0 0 0 · · 0· 0 0 0 00 0 0 0 0 0 00 0 00 00 0 0 0 0 0000 0000 00 0000 00 0· ·* ··
- 23 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 3,40 (2H, t, J=7,0Hz), 3,64 (2H, t,
J=7,0Hz), 7,48 (1H, d, J=8,4Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz),
8,27 (1H, d, J=2,2Hz)
K roztoku 1-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzenu (1,24 g) v methanolu (20 ml) se přidá 2N kyselina chlorovodíková (7,0 ml) a železný prášek (785 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 50 minut. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát alkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (647 mg) a ethylbromacetát (520 μΐ). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje směsným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (3/1). Extrakt se promyje postupně vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát (426 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,20 (2H, m) , 3,45-3,70 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=5,3Hz), 4,25 (2H, q, J=7,lHz), 4,34 (1H, br), 6,40-6,50 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m)
Referenční příklad 19
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (79 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidá za chlazení ledem terč.butylchlornan (31 μΐ) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se • · · • fc fc • · • · * fcfc • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fcfcfcfc fcfc ·· ·· ·· odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 15/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát (31 mg) jako vysocepolární regioisomer a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát (34 mg) jako nízkopolární regioisomer.
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 3,05-3,25 (2H, m) , 3,50-3,70 (2H, m) , 3,94 (2H, d, J=5,4Hz), 4,26 (2H, g, J=7,lHz), 5,04 (1H, br), 6,41 (1H, d, J=8,4Hz), 7,05 (1H, d, J=8,4Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 3,00-3,20 (2H, m) , 3,45-3,70 (2H, m), 3,90 (2H, d, J=5,3Hz), 4,27 (2H, q, J=7,lHz), 4,95 (1H, br), 6,53 (1H, s), 7,17 (1H, s)
Referenční příklad 20
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (513 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidá za chlazení ledem terč.butylchlornan (370 μΐ) a směs se míchá 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyl]aminoacetát (453 mg).
^•H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 3,21 (2H, t, J=7,3Hz), 3,54 (2H, t, J=7,3Hz), 4,17 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,lHz), 4,98 (1H, br), 7,17 (1H, s)
Referenční příklad 21
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát « · · « · »♦ · ·· · *·* ········ ·· ···· »· ·· ·« ··
K míchanému roztoku 2,5-dimethylanilinu (5,30 g) a
4-dimethylaminopyridinu (6,41 g) v dichlormethanu (90 ml) se přidá za chlazení anhydrid kyseliny octové (4,13 ml) a směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 21,2'-dimethylacetanilid (6,09 g) .
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H,
S), 6,80-7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, s)
K míchané suspenzi chloridu hlinitého (13,4 g) v sulfidu uhličitém (68 ml) se přidá za chlazení ledem bromacetylbromid (8,8 ml) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá k míchané směsi 2',51-dimethylacetanilid (5,57 g) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou. Koláč se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší nad nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek promyje diethyletherem a získá se 4'-(2-bromacetyl)-2',51 -dimethylacetanilid (5,65 g).
l-H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,24 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,52 (3H,
S), 4,38 (2H, s), 7,03 (1H, br), 7,53 (1H, s), 7,98 (1H, br)
K míchanému roztoku 4(2-bromacetyl)-21,51-dimethylacetanilidu (4,57 g) v ethanolu (80 ml) se přidá za chlazení borohydrid sodný (608 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá kyselina octová (3,7 ml) a voda (200 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a k roztoku se přidá za chlazení ledem a za míchání 5N vodný roztok hydroxidu sodného (6,4 ml). Směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, k reakční φ φ φ φφφφ φ · φ * φ φ φ φφ φφ φφφ φφ · φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ Φ· ·· ·· směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a nerozpustný materiál se sebere filtrací a získá se 21,5'-dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,72 g) .
^H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,20 (6H, s) , 2,37 (3H, s) , 2,60-2,70 (1H, m) , 3,10-3,20 (1H, m) , 3,90-4,00 (1H, m), 6,90 (1H, br) , 7,00 (1H, s), 7,61 (1H, s)
2',5'-Dimethyl-41-oxiranylacetanilid (1,61 g) a 10% palladium na uhlíku (13 mg) se suspenduje v ethanolu (90 ml) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku 6N kyselina chlorovodíková (15ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda a směs se promyje ethylacetátem. ke směsi se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 48% kyselině bromovodíkové (10 ml) a roztok se míchá 3,5 hodiny při 120 °C. Reakční směs se vlije za míchání a chlazení do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po rozpuštění zbytku v N,N-dimethylformamidu (35 ml) se přidá k roztoku při teplotě místnosti a za míchání uhličitan draselný (1,61 g) a ethylbromacetát (785 μΐ). Směs se míchá 15,5 hodiny, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát (592 mg).
• · ^-H-NMR (CDC13) Ó ppm: 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 2,16' (3H, s) ,
2,26 (3H, s) , 3,00-3,10 (2H, m) , 3,40-3,50 (2H, ín) , 3,91 (2H, d, J=5,2Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 6,28 (1H, s), 6,85 (1H, s)
Příklad 1
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 1)
K roztoku (IR,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-1-olu (495 mg) a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetátu (700 mg) v N,N-dimethylformamidu (6 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (343 μΐ) a směs se míchá 7 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografii na aminopropylsilikagelu (eluent: dichlormethan/ethanol = 20/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (510 mg).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,4Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 2,55-3,05 (5H, m), 4,16 (2H, d, J=6,0Hz, 4,25 (2H, q, J=7,2Hz), 4,51 (1H, d, J=5,3Hz), 4,78 (1H, t, J=6,0Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,00 (2H, s), 7,10 (2H, d, J=8,5Hz)
Příklad 2
Hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu
K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (87 ml) v ethylacetátu (2,0 ml) se přidá při teplotě místnosti 2,6M roztok chlorovodíku ě
♦ 4 • ll · *
4 * 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4* 4444 44 44
4
- 28 v diethyletheru (2,0 ml). Vzniklá sraženina se sebere filtrací a získá se hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (1S,2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl]fenyl]aminoacetátu (81 mg).
'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 1,16 (3H, t, J=7,lHz), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,08 (2H, q, J=7,lHz), 4,20 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 5,35 (1H, br), 5,94 (1H, br s), 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz),
7,28 (2H, s), 8,70 (2H, br), 9,39 (1H, br s)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = -6,3° (c=0,67, methanol)
Příklad 3
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem jak je popsáno v příkladu 1 nebo v příkladech 1 až 2 za použití odpovídajícího aminoacetátového derivátu.
Hydrobromid ethyl N-[4-[2-[ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (sloučenina 3) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,94 (3H, d, J=6,7Hz), 1,19 (3H, t, J=7,lHz), 2,82 (2H, t, J=8,3Hz), 3,05-3,40 (3H, m), 3,86 (2H, d, J=6,4Hz), 4,10 (2H, q, J=7,lHz), 4,98 (1H, br s) ,
5,90-6,00 (2H, m), 6,52 (2H, d, J=8,5Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 8,47 (2H, br), 9,38 (1H, s)
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-[2 - [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]butyrát (sloučenina 4) 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 1,80-1,90 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=7,3Hz), 2,50-2,95 (5H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,lHz), 4,35 (1H, d, J=6,4Hz), 6,71 (2H, d, J=8,6Hz), 7,04 (2H, s), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz)
AAA • v ·· • 9 9 « · «
- 29 ÍS<<lÍíj:j • 0 0 0 ·· »0 0 0 0 0 0 «
10·· 0 0 0 0 > 00 00 0 0* ·
0 0 0 0 0 0 »0 00 «« ·*
Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 5) 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 1,32 (3H, t, J=7,lHz), 2,55-3,00 (5H, m), 3,96 (2H, d, J=5,9Hz), 4,29 (2H, q, J=7,lHz), 4,47 (1H, d, J=5,6Hz), 4,82 (1H, t, J=5,9Hz), 6,40 (1H, d, J=8,2Hz), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 6,87 (1H, dd, =8,2, 1,9Hz), 7,02 (1H, d, J=l,9Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz)
Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 6)
Lh-NMR (CDC13) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 2,45-2,75 (4H, m) , 2,80-2,90 (1H, m) , 3,02 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,lHz), 4,31 (1H, d, J=6,8Hz), 6,53 (2H, d, J=8,7Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz)
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 7)
H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,4Hz), 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 2,67 (2H, t, J=6,7Hz), 2,75-3,20 (6H, m), 3,87 (2H, S) , 4,21 (2H, q, J=7,lHz), 4,53 (1H, d, J=4,9Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (2H, s), 7,11 (2H, d, J=8,5Hz)
Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 8) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 2,50-2,95 (8H, m), 3,90 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,lHz), 4,33 (1H, d, J=6,6Hz), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=8,2Hz), 7,00-7,10 (4H, m)
Ethyl N-[2,3-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 9) ^-H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 2,60-2,90 (5H, m), 4,01 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,lHz), 4,34 (1H, d, J=6,6Hz), 6,36 (1H, d, J=8,4HZ), 6,70 (2H, d,J=8,5Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5Hz)
Ethyl N-[2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 10) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 2,60-2,90 (5H, m), 3,99 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,1HZ), 4,36 (1H, d, J=6,5Hz), 6,51 (1H, s), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 7,00-7,15 (3H, m)
Ethyl N-[2,3,6-trichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 11) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 2,65-2,95 (5H, m) , 4,10-4,25 (4H, m) , 4,37 (1H, d, J=6,4Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,11 (1H, S)
Ethyl N-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát (sloučenina 12)
Lh-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1H), 2,10 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,55-2,95 (5H, m) , 3,90-4,10 (3H, m), 4,30 (2, q, J=7,lHz), 4,49 (1H, d,
J=5,6Hz), 6,22 (1H, s), 6,60-6,70 (3H, m), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz)
Ethyl N-[2-brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 13) ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,30 (4H, • ·
m) , 2,20-2,75 (5H, m), 3,97 (2H, d, J=6,0Hz), 4,13 (2H, q,
J=7,1HZ), 4,35-4,45 (1H, m) , 4,82 (1H, d, J=3,9Hz), 5,31 (1H, t, J=6,0Hz), 6,44 (1H, d, J=8,3Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz),
6,95 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26 (1H, d, J=8,lHz), 9,13 (1H, br s)
Specifická otáčivost: [o;]D 29 = .7^0 (c=0,65, methanol)
Ethyl N-[2,6-dibrom-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 14)
-•H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,4Hz), 1,17 (3H, t, J=7,lHz), 1,20-1,35 (1H, m) , 2,30-2,80 (5H, m) , 4,05-4,20 (4H, m) , 4,35-4,45 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=3,9Hz), 4,90 (1H, t, J=6,4Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,38 (2H, s), 9,13 (1H, br s)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -4,3° (c=0,47, methanol)
Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyl]aminoacetát (sloučenina 15)
H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,3Hz), 1,33 (3H, t, J=7,lHz), 2,55-3,00 (6H, m), 3,95 (2H, d, J=5,7Hz), 4,29 (2H, q, J=7,lHz), 4,47 (1H, d, J=5,5Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=8,2Hz), 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 6,90-7,00 (1H, m),
7,07 (2H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, d, J=l,8Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -6,1° (c=0,56, methanol)
Hydrochlorid [[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (IS,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino] -Ν,Ndimethylacetamid (sloučenina 16)
-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 2,85-3,00 (8H, m) , 3,10-3,40 (3H, m), 4,14 (2H, s) , 5,04 (1H, br s) , 5,95 (1H, br) , 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz), 7,29 (2H, S), 8,70 (2H, br), 9,40 (1H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 31 = -5,3° (c=0,60, methanol) • ·
Příklad 4
N-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 17)
Ethyl N-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxy fenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] fenyl] aminoacetát (500 mg) se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (5,0 ml) a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá za chlazení ledem IN kyselina chlorovodíková (5,0 ml) a vzniklá směs se sebere filtrací a získá se N-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] fenyl] aminooctová kyselina (464 mg).
1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6Hz), 2,65-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 3,76 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,55 (1H, br), 6,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = -3,5° (c=l,00, kyselina octová)
Příklad 5
Následující sloučeniny se připraví podle postupu který je podobný postupu popsaném v příkladu 4 za použití odpovídajícího esterového derivátu.
N-4-[2-([(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 18) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 2,50-3,20 (5H, m), 3,51 (2H, s), 4,86 (1H, br s), 6,45 (2H, d, J=8,lHz),
6,70 (2H, d, J=8,4Hz), 6,83 (2H, d, J=8,lHz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -6,7° (c=0,75, kyselina octová)
• · · fc
4-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]butanová kyselina (sloučenina 19) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,83 (3H, d, J=6,4Hz), 1,60-1,75 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J=7,4Hz), 2,45-2,85 (5H, m) , 3,22 (2H, t, J=6,9Hz), 4,40-4,60 (2H, m), 6,66 (2H, d, J=8,5Hz), 7,04 (2H. d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 2^ = -3,3° (c=0,60, kyselina octová)
N-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 20) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,4Hz), 2,60-2,80 (2H, m) , 2,90-3,20 (3H, m), 3,52 (2H, s), 4,95 (IH, br s) , 5,35 (IH, br), 6,46 (IH, d, J=8,4Hz), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 6,91 (IH, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,05-7,20 (3H, m)
Specifická otáčivost: = -6,7° (c=l,00, kyselina octová)
N-4 - [2-[ [ (1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 21) ^H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,07 (3H, d, J=6,7Hz), 2,84 (2H, t,
3,03 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, m) , 3,30-3,40 (IH, m) , s), 4,99 (IH, d, J=3,4Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8Hz), d, J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d,
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -6,9° (c=0,96, kyselina octová)
J=8,1Hz), 3,86 (2H, 6,78 (2H, J=8,6Hz)
N- [2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 22) l-H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,84 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,95 (8H,
m), 3,76 (2H, s), 4,64 (IH, br s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz),
7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 32 = -5,9° (c=0,54, kyselina octová)
·· ···· ·· ·· ·* ··
N-[2-Chlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 23) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 2,65-2,90 (5H, m), 2,89 (3H, s) , 3,60-3,70 (2H, m) , 4,56 (1H, br), 6,65 (2H, d, J=8,5Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,3, 1,9Hz), 6,95-7,05 (4H, m) Specifická otáčivost: [qí]d 25 = -4,5° (c=0,75, kyselina octová)
N- [2,3-Dichlor-4- [2- [ [ (IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 24) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,5Hz), 2,75-3,25 (5H, m), 3,53 (2H, s), 4,90 (1H, br s), 5,62 (1H, br s), 6,45 (1H, d, J=8,5Hz), 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5Hz),
7,13 (2H, d, J=8,4Hz)
Specifická otáčivost: [a] D 25 = -4,3° (c=0,47, kyselina octová)
N-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 25) •H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,5Hz), 2,65-3,25 (5H,
| m) , | 3,55 | (2H, | s), 4,93 (1H, br s), 5,58 (1H, br s), 6,53 (1H, |
| s) , | 6,71 | (2H, | d, J=8,4Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (1H, |
| s) , | 9,30 | (1H, | br) |
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -3,4° (c=0,83, kyselina octová)
N-[2,3,6-Trichlor-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 26) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,4Hz), 2,75-3,20 (5H, m) , 3,70-3,90 (2H, m) , 4,92 (1H, br s), 5,72 (1H, br) , 6,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, s) , 9,25 (1H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -2,0° (c=0,60, kyselina octová)
• ·
- 35 N-4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 27) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 2,05 (2H, s), 2,19 (3H, S) , 2,75-3,10 (4H, m), 3,20-3,40 (1H, m) , 3,77 (2H, s), 5,02 (1H, br s), 6,21 (1H, s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 9,40 (2H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 32 = -6,9° (c=0,29, methanol)
N-[2-Brom-4-[2-[ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 28) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,5Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,36 (1H, br), 6,50 (1H, d, J=8,3Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, d, J=l,8Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 27 = -4,7° (c=0,51, kyselina octová)
N-[2,6-Dibrom-4-[2- [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 29)
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,6Hz), 2,65-3,20 (5H, m), 3,75 (2H, s) , 4,75-4,90 (1H, m), 5,40 (1H, br) , 6,71 (2H, d, J=8,3Hz), 7,11 (2H, d, J=8,3Hz), 7,38 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -3,4° (c=l,29, kyselina octová)
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 30) 'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,6Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,00-3,25 (3H, m), 3,68 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,15 (1H, br), 6,39 (1H, d, J=8,3Hz), 6,73 (2H, d, J=8,6Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,14 (2H, d, J=8,6Hz), 7,53 (1H, d,
J=l,8Hz)
Specifická otáčivost: [ce]D 27 = -4,7° (c=0,51, kyselina octová)
Příklad 6 ·· ·· ·· ·» ·· ·· ···· · « · · ♦ · · ·· · · · · · · · · • •4 · · · · · · ·
9 999 9 9 9 9 9 9 99
2- [ [2,6-Dichlor-4~[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (sloučenina 31)
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl] fenyl]aminoacetát (44,3 mg) se rozpustí v methoxyethylaminu (886 μΐ) a roztok se míchá 48 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a a čištěním zbytku střednětlakovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluent:
dichlormethan/methanol = 10/1) se získá 2-[[2,6-dichlor-4-[2- [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (27,7 mg).
1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,35 (IH, m) , 2,40-2,80 (5H, m) , 3,15-3,40 (7H, m) , 3,86 (2H, d,
J=5,7Hz), 4,35-4,45 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=3,9Hz), 5,25 (IH, t, J=5,7Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz),
7,16 (2H, s), 8,05-8,15 (IH, m), 9,15 (IH, br)
Příklad 7
4- [2- [ [2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin (sloučenina 32)
4- [2- [ [2,6-Dichlor-4- [2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 6 za použití morfolinu místo 2-methoxyethylaminu. 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 2,55-3,00 (6H, m) , 3,40-3,45 (2H, m) , 3,65-3,80 (7H, m), 4,17 (2H, d,
J=4,9Hz), 4,47 (IH, d, J=5,4Hz), 5,40-5,50 (IH, m), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (2H, s), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = +4,4° (c=l,01, DMSO)
4
4
4444
Příklad, testu 1
Měření efektů stimulace adrenoceptoru
Byly izolovány močové měchýře samců fretek (1100 až 1400 g tělesné hmotnosti) a byly připraveny pásky hladkých svalů močového měchýře o přibližné délce 10 mm a šíři přibližně 2 mm. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 1 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Bazální napětí močového měchýře se měřilo isometricky pomocí force-displacement transduktoru a zaznamenalo se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% uvolnění hladkých svalů močového měchýře (tj. hodnota EC5q) před podáním léčiva.
V tomto pokusu se napětí hladkých svalů močového měchýře před podáním léčiva vyjadřuje jako 100 % a napětí maximální relaxace po přidání 10molární koncentrace forskolinu se vyjádří jako 0 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
[Tabulka 1]
Sloučenina číslo EC50
| 2 | 4,9.10-8 | |
| 16 | 1,3.10-7 | |
| • | 17 | 1,9.10-8 |
| 18 | 2,4.10-8 | |
| 20 | 9,3.10-10 | |
| 21 | 5,2.10-8 | |
| 29 | 8,1.10-8 | |
| 32 | 7,9.10-8 | |
| BRL-37344 | 1,6.10-9 |
* » • φ ** ·· • · · · • · ··
Příklad testu 2
Měření efektů stimulace S-j^-adrenoceptoru
Byla izolována srdeční síň samců SD krys (250 až 400 g tělesné hmotnosti) a experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Srdeční kontraktilita se měřila isometricky pomocí force-displacement transduktoru a srdeční frekvence se zaznamenala na rektigrafu pomocí tachometru a léčivo se podávalo kumulativně. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% zvýšení srdeční frekvence za minutu (tj. hodnota EC5q). V tomto pokusu se zvýšení srdeční frekvence za minutu po podání 10-8 molární koncentrace isoproterenolu vyjadřuje jako 100 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
[Tabulka 2]
| Sloučenina číslo | ECSO (M) |
| 2 | 5,0.10-8 |
| 16 | >10-4 |
| 17 | >10-4 |
| 18 | 8,3.10-8 |
| 20 | 2,3.10-5 |
| 21 | 3,4.10-5 |
| 29 | >10-4 |
| 32 | >10-4 |
| BRL-37344 | 2,7.10-9 |
Příklad testu 3 ·« ·· ♦ · · · · • · · · • · 4 9 9
4 4 4
4944
4 4
44
4 4
4 4
9 4 • · ·
9 4 4
4 9
Měření efektů stimulace E2-a<3renoceptoru
Byla izolována děloha SD krys (21 dnů březosti) a byly připraveny přibližně 15 mm dlouhé pásky podélných hladkých svalů a šířky přibližně 5 mm zbavené bazálních plátů. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystaveny Locke-Ringerovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byly měřeny isometricky pomocí force-displacement transduktoru a zaznamenaly se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibice kontrakce dělohy (tj. hodnota EC^q) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před podáním léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
[Tabulka 3]
Sloučenina číslo E<~50
| 2 | 6,5.10-7 |
| 17 | 1,4.10-5 |
| 18 | 6,5.10-7 |
| 20 | 3,3.10-6 |
| 21 | 1,6.10-6 |
| 32 | 1,7.10-6 |
| BRL-37344 | 9,0.10-9 |
Příklad testu 4
Test akutní toxicity
- 40 • · 4 4 * 4 4 4 • 4 4
4 4 »
4 4
4444
44
4 4 4
4 >4
44
4 4
4 4
4 4 4
4 4
44
Čtyři týdny starým ICR krysám bylo podáno intravenóznš najednou 250 mg/kg N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2<
-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctové kyseliny. Nebylo pozorováno žádné úmrtí experimentálních krys během 24 hodin.
Průmyslová využitelnost
Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I a její farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mají vynikající stimulační účinky na S3-adrenoceptor a jsou užitečné jako léčiva pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemoci zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
Claims (12)
1. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce:
R2
N-A- COR1
R3 (kde R1 znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupínou nebo nižší alkoxyskupinou; R znamena atom vodíku nebo mzsi alkylovou skupinu; R znamena atom vodíku nebo atom halogenu; R4 a R^ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce:
(kde Rla znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu; R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo i
• ft ftft • ftft · ftft · • ftft • ftft ftft ftftftft ♦ ft • '· · • · • ftft • ftft • ft ftft ft ft • ft ftft • · ft • · · • · · • · · • ft ftft nižší alkylovou skupinu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 1 obecného vzorce:
(kde R znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou; R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R3, R4a a R5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 2 nebo 3 obecného vzorce:
(kde Rla znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R3, R4a φφ φφ φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ • Φ ·« • · · φ φ ♦ · · • * · φφ φφφ a R5a jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu; A znamená nižší alkylenovou skupinu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 4 obecného vzorce:
·· ·Φ • · · · • · φφ φ · φ φ φ φ » φ φφ φφ (kde Rla znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R5k znamená atom vodíku nebo atom chloru; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
7. Stimulant E^-adrenoceptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
8. Činidlo pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že ·· φφ φ
zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3,4 nebo
5 .
9. Způsob prevence nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 .
10. Použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
11. Použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinární inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu vyznačuj ící
ΦΦ φφ • 9 · ·
Φ « · • Φ Φ • · Φ
ΦΦ ···· «· ·Φ • · · · φ · ΦΦ • · · Φ φ * Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ »
Φ · Φ Φ ·
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ se t ί m, že se použije jako základní složka uvedeného farmaceutického prostředku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37008797 | 1997-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002244A3 true CZ20002244A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ296433B6 CZ296433B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=18496040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002244A CZ296433B6 (cs) | 1997-12-18 | 1998-12-11 | Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6353025B1 (cs) |
| EP (1) | EP1043308B1 (cs) |
| JP (1) | JP4156799B2 (cs) |
| KR (1) | KR100545474B1 (cs) |
| AR (1) | AR017858A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250570T1 (cs) |
| AU (1) | AU754317B2 (cs) |
| CA (1) | CA2315235C (cs) |
| CO (1) | CO5070654A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296433B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818516T2 (cs) |
| ES (1) | ES2209226T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100102A3 (cs) |
| IL (1) | IL136612A (cs) |
| MY (1) | MY120466A (cs) |
| NO (1) | NO20003105L (cs) |
| NZ (1) | NZ505103A (cs) |
| PE (1) | PE20000131A1 (cs) |
| PL (1) | PL341221A1 (cs) |
| SA (1) | SA99191012B1 (cs) |
| TW (1) | TW503229B (cs) |
| WO (1) | WO1999031045A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811655B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69919860T2 (de) | 1998-04-14 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto | 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
| US20030018061A1 (en) * | 2000-01-28 | 2003-01-23 | Kohei Ogawa | Novel remedies with the use of beta 3 agonist |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
| BR0316080A (pt) * | 2002-11-07 | 2005-09-27 | Astellas Pharma Inc | Remédio para bexiga superativa compreendendo derivado de ácido acético anildo como o ingrediente ativo |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| JPWO2004106283A1 (ja) * | 2003-05-28 | 2006-07-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| CN101090739B (zh) | 2004-07-02 | 2012-10-10 | 伯拉考成像股份公司 | 磁共振成像中用作高弛豫造影剂配体的1，4-二（羧甲基）氨基-6-甲基-全氢-1，4-二氮杂*（aazta)衍生物 |
| US8109981B2 (en) | 2005-01-25 | 2012-02-07 | Valam Corporation | Optical therapies and devices |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| WO2010041569A1 (ja) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | 旭化成ファーマ株式会社 | インダゾール化合物 |
| EP2351742A4 (en) * | 2008-10-09 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corp | indazole |
| US20100222404A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-09-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative dihydrochloride |
| ES2665467T3 (es) | 2010-03-29 | 2018-04-25 | Astellas Pharma Inc. | Composición farmacéutica de liberación modificada |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
| EP0068669A1 (en) | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0099707B1 (en) | 1982-07-16 | 1986-12-10 | Beecham Group Plc | 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA835126B (en) * | 1982-07-16 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Secondary amines |
| GB8528633D0 (en) * | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1998
- 1998-12-11 WO PCT/JP1998/005605 patent/WO1999031045A1/ja active IP Right Grant
- 1998-12-11 NZ NZ505103A patent/NZ505103A/xx unknown
- 1998-12-11 JP JP2000538976A patent/JP4156799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 CA CA002315235A patent/CA2315235C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 DE DE69818516T patent/DE69818516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 CZ CZ20002244A patent/CZ296433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 AU AU15061/99A patent/AU754317B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 ES ES98959168T patent/ES2209226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 IL IL13661298A patent/IL136612A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 US US09/581,851 patent/US6353025B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 AT AT98959168T patent/ATE250570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 HU HU0100102A patent/HUP0100102A3/hu unknown
- 1998-12-11 KR KR1020007006652A patent/KR100545474B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 EP EP98959168A patent/EP1043308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 PL PL98341221A patent/PL341221A1/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106341A patent/AR017858A1/es unknown
- 1998-12-15 MY MYPI98005656A patent/MY120466A/en unknown
- 1998-12-16 CO CO98074901A patent/CO5070654A1/es unknown
- 1998-12-17 TW TW087121030A patent/TW503229B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 PE PE1998001241A patent/PE20000131A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 ZA ZA9811655A patent/ZA9811655B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-27 SA SA99191012A patent/SA99191012B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-16 NO NO20003105A patent/NO20003105L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2209226T3 (es) | 2004-06-16 |
| NO20003105L (no) | 2000-08-17 |
| AU1506199A (en) | 1999-07-05 |
| IL136612A (en) | 2003-11-23 |
| PL341221A1 (en) | 2001-03-26 |
| HUP0100102A3 (en) | 2002-11-28 |
| TW503229B (en) | 2002-09-21 |
| CO5070654A1 (es) | 2001-08-28 |
| AU754317B2 (en) | 2002-11-14 |
| CA2315235A1 (en) | 1999-06-24 |
| EP1043308A1 (en) | 2000-10-11 |
| DE69818516T2 (de) | 2004-07-08 |
| ZA9811655B (en) | 1999-06-23 |
| NZ505103A (en) | 2003-03-28 |
| CA2315235C (en) | 2009-07-28 |
| KR100545474B1 (ko) | 2006-01-24 |
| KR20010024747A (ko) | 2001-03-26 |
| SA99191012B1 (ar) | 2006-07-03 |
| JP4156799B2 (ja) | 2008-09-24 |
| DE69818516D1 (de) | 2003-10-30 |
| WO1999031045A1 (fr) | 1999-06-24 |
| NO20003105D0 (no) | 2000-06-16 |
| MY120466A (en) | 2005-10-31 |
| EP1043308A4 (en) | 2001-11-14 |
| EP1043308B1 (en) | 2003-09-24 |
| CZ296433B6 (cs) | 2006-03-15 |
| IL136612A0 (en) | 2001-06-14 |
| HUP0100102A2 (hu) | 2001-05-28 |
| ATE250570T1 (de) | 2003-10-15 |
| US6353025B1 (en) | 2002-03-05 |
| AR017858A1 (es) | 2001-10-24 |
| PE20000131A1 (es) | 2000-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| CZ20002244A3 (cs) | Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US6538152B1 (en) | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| EP0443606B1 (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor | |
| WO2010033701A2 (en) | Inhibitors of sphingosine kinase 1 | |
| JP4664673B2 (ja) | Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 | |
| WO2012003501A2 (en) | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives | |
| AU2019346395A1 (en) | Terpinoid derivatives and uses thereof | |
| CA2328348C (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| AU733001B2 (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
| CZ300389B6 (cs) | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| CZ20012888A3 (cs) | Deriváty (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| FI67840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat | |
| JPS61293914A (ja) | イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤 | |
| WO2025184442A1 (en) | Crystalline salts of oxanoribogaine | |
| CA3223576A1 (en) | Hydrogenated quinoxalines | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| TW202214572A (zh) | 經取代之芳基甲基脲、其類似物及晶形的合成及其使用方法 | |
| WO2005070907A1 (en) | Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| JP2004210733A (ja) | アリールスルファマート誘導体 | |
| FR2688218A1 (fr) | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPS5818353A (ja) | フエネチルアミン誘導体 | |
| CZ304599A3 (cs) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny | |
| MXPA01000239A (en) | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061211 |