CZ296433B6 - Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296433B6 CZ296433B6 CZ20002244A CZ20002244A CZ296433B6 CZ 296433 B6 CZ296433 B6 CZ 296433B6 CZ 20002244 A CZ20002244 A CZ 20002244A CZ 20002244 A CZ20002244 A CZ 20002244A CZ 296433 B6 CZ296433 B6 CZ 296433B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atom
- ethyl
- amino
- pharmaceutically acceptable
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nové deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyselinyobecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená hydroxyskupinu, C.sub.1-6.n.alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoskupinu, kterámuze být substituována hydroxyskupinou nebo C.sub.1-6.n.alkoxyskupinou; R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo C.sub.1-6.n.alkylovou skupinu; R.sup.3.n.znamená atom vodíku nebo atom halogenu; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou stejné nebo ruzné a kazdé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo C.sub.1-6.n.alkylovou skupinu; A znamená C.sub.1-6.n.alkylenovouskupinu; atom uhlíku oznacený (R) predstavuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku oznacený (S) predstavuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebojejich farmaceuticky prijatelná sul, které mají vynikající stimulacní úcinky na .beta..sub.3.n.-adrenoceptor a které jsou uzitecné jako cinidla pro prevenci nebo lécbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostredkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinální inkontinence, deprese nebo nemocí zprostredkovaných mocovými kameny nebo hypermotilitou zlucovodu.
Description
Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů fenylaminoalkylkarboxylových kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečnými medikamenty.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že ve specifických orgánech živého těla jsou distribuovány tři subtypy sympatomimetického β-adrenoceptoru, které jsou klasifikovány jako βι, β2 a β3 a které zde plní speciální funkce.
Například βι-adrenoceptor je přítomen hlavně v srdci a stimulace tohoto receptoru vede ke zvýšení srdeční frekvence a srdeční kontraktility. β2-Adrenoceptor je zejména přítomen v hladkých svalech krevních cév, trachey a dělohy. Stimulace tohoto receptoru vede k vasodilataci, bronchodilataci a inhibici kontrakce dělohy. β3-Adrenoceptor se nachází zejména v adipocytech, žlučníku a intestinálním traktu. Je známo že β3-adrenoceptor je také přítomen v mozku, játrech, prostatě a žaludku. Bylo uvedeno, že stimulace β3~^Γεηοοερίοπι vede ke zvýšení lipolýzy, inhibice motility intestinálního traktu, zvýšení absorpce glukózy, antidepresi atd. (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529 - 549 (1993); Molecular Brain Research, díl 29, str. 369-375 (1995); European Joumal of Pharmacology, díl 289, str. 223-228 (1995); Pharmacology, díl 51, str. 288-297 (1995)).
Dále bylo nedávno uvedeno, že β3-adrenoceptor je zejména přítomen v lidském močovém měchýři a že lidský močový měchýř je uvolňován stimulantem β3-adrenoceptoru (The Japanese Joumal of Urology, díl 88, č. 2, str. 183 (1997); NEUROLOGY AND URODYNAMICS, díl 16, č. 5, str. 363-365 (1997). Byla vyvinuta řada stimulantů βι-adrenoceptorů a β2-adrenoceptorů a které se používají pro lékařské účely jako kardiotonika, bronchodilátory, preventivní činidla pro hrozbu potratu nebo předčasného porodu a pod.
Na druhé straně, bylo zjištěno, že stimulanty β-adrenoceptoru jsou užitečné jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí způsobených intestinální hypermotilitou, pollakyurie, urinámí inkontinence, deprese, nemocí způsobených žlučovými kameny nebo hypermobilitou žlučovodu apod. Proto se provádějí studie za účelem vyvinutí činidel pro prevenci nebo léčbu takových nemocí, ale dosud není k dispozici žádný stimulant β3-adrenoceptoru (Drugs of the Future, díl 18, č. 6, str. 529-549 (1993); European Joumal of Pharmacology, díl 219, str. 193-201 (1992) atd.).
Je proto žádoucí vyvinout nové a vysoce selektivní stimulanty β3-adrenoceptoru mající silné stimulační účinky na β3-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na βι a/nebo β2 adrenoceptor a mající mírné vedlejší účinky způsobené stimulačními účinky βι a βΓ-adrenoceptoru jako je palpitace a třes.
Podstata vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli řadu studií k řešení shora uvedených předmětů. Výsledkem bylo zjištění, že některé deriváty fenylaminokarboxylové kyseliny mají silný stimulační účinek na β;τ^Γβηοεερΐο^ a tím tvoří základ vynálezu.
-1 CZ 296433 B6
Předkládaný vynález se týká derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu, Ci 6alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(C]_6alkyl)aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo Ci 6 alkoxyskupinou;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci_6alkylovou skupinu;
A znamená C]_6alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje (S) konfiguraci nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku zahrnujícího derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález se týká stimulantu p3-adrenoceptoru zahrnující jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představovaný obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález se týká činidla pro prevenci nebo léčby obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, které obsahuje jako aktivní složku derivát fenylaminokarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález se týká derivátu fenylaminokarboxylové kyseliny shora uvedeného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití pro prevenci nebo léčení obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
Předkládaný vynález se týká použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodi.
-2CZ 296433 B6
Předkládaný vynález se týká derivátu feny lam inoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
Předkládaný vynález se týká postupu přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, který spočívá v tom, že základní složkou uvedeného farmaceutického prostředku je derivát feny lam inoalkylkarboxylové kyseliny představovaný shora uvedeným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve sloučeninách představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu znamená výraz „C1_6alkoxyskupina“ přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina izopropoxyskupina a butoxyskupina; výraz „arylalkoxyskupina“ znamená shora uvedenou alkoxyskupinu mající arylovou skupinu, jako je fenylová skupina a naftylová skupina; výraz „C^6alkylová skupina“ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina a butylová skupina; výraz „alicyklická aminoskupina“ znamená alifatickou cykloaminovou skupinu, která může mít atom kyslíku v kruhovém řetězci, jako je piperidinová skupina, morfolinová skupina a 1-pyrrolidinylová skupina; výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a výraz „Ci.6alkylenová skupina“ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylenová skupina nebo ethylenová skupina, trimethylenová skupina a tetramethylenová skupina.
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů.
Například sloučenina podle vynálezu se může připravit tak, že se nechá reagovat aminová sloučenina vzorce II:
HO.
kde atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam, jak je definováno shora) s alkylačním činidlem představovaným obecným vzorcem III:
kde R6 znamená chráněnou karboxylovou skupinu; X znamená odcházející skupinu; a R2, R3, R4, R5 a A mají stejný význam jak je definováno shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je N^-diizopropylethylamin v inertním rozpouštědle, jako je /VAMimethylformamid, odstraněním chránící skupiny karboxylové skupiny nebo zpracováním vzniklé sloučeniny amidací za použití amoniaku nebo mono nebo di(C!_6alkyl)aminové sloučeniny, která může mít hydroxysku
-3CZ 296433 B6 pinu nebo Ci_6alkoxyskupinu jako substituent nebo alicyklickou aminovou sloučeninu obvyklým způsobem.
Aminová sloučenina představovaná shora uvedeným vzorcem II, která se použije jako výchozí materiál ve shora uvedeném postupu se může připravit optickým štěpením komerčně dostupné enantiomemí směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (například J. Med. Chem., díl 20, č. 7, str. 978-981 (1977)).
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit tak, že se aminová sloučenina představovaná obecným vzorcem IV:
(IV) kde X1 znamená hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu; a R4 a R5 mají stejný význam jak je definováno shora, N-alkyluje za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem:
X-A-R6, kde X2 znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a R6 a A mají stejný význam jak je uvedeno shora, v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, potom se výsledná sloučenina zpracuje halogenací benzenového kruhu a/nebo alkylací sekundární aminoskupiny obvyklým způsobem za získání sloučeniny představované obecným vzorcem VI:
(VI) /
kde R2, R3, R4, R5, R6, A a X1 mají stejný význam jak je definováno shora, a když X1 je hydroxyskupina, převede se hydroxyskupina obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedených výrobních postupech se sloučeniny představované obecným vzorcem III:
-4CZ 296433 B6 kde R3 znamená atom halogenu; a R2, R6, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora, mohou připravit zpracováním fenylethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem VII:
HO'
kde R3 má stejný význam jak je uvedeno shora, k ochraně aminové skupiny a hydroxyskupiny trifluoracetylovou skupinou a tetrahydropyranylovou skupinou obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny představované obecným vzorcem VIR:
(VIII)z kde R3 má stejný význam jak je uvedeno shora, N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného shora uvedeným obecným vzorcem V v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, odstraněním ochranné skupiny aminoskupiny a hydroxylové skupiny, zpracováním výsledné sloučeniny alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem a získání sloučeniny představované obecným vzorcem IX:
HO'
R2
Ň-A-R®
kde R2, R3, R6 a A mají stejný význam jak je uvedeno shora, a přeměnou hydroxylové skupiny obvyklým způsobem na odštěpující se skupinu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem III, které se použijí jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se sloučeniny představované obecným vzorcem III:
R' kde R4 znamená atom halogenu; R5 znamená atom vodíku nebo atom halogenu; a R2, R3, R6, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora, mohou připravit konverzí hydroxylové skupiny fenethylalkoholového derivátu představovaného obecným vzorcem X:
HO'
kde R4 má stejný význam jak je uvedeno shora, na odcházející skupinu obvyklým způsobem, redukcí nitroskupiny na aminoskupinu obvyklým způsobem, zpracováním výsledné sloučeniny
-5CZ 296433 B6
N-alkylací za použití alkylačního činidla představovaného obecným vzorcem V v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný za získání sloučeniny představované obecným vzorcem XI:
κσ
R' kde R4; R6, A a X mají stejný význam jak je uvedeno shora, a zpracováním výsledné sloučeniny halogenací benzenového kruhu a/nebo N-alkylací sekundární aminové skupiny obvyklým způsobem.
Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem IV, V, VII a X, které se připraví jako výchozí materiály ve shora uvedeném výrobním postupu se mohou připravit z komerčně dostupného činidla obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (Org. Synth., III, str. 183-184 (1955); J. Med. Chem., díl 15, č. 5, str. 490—493 (1972); publikovaná japonská patentová přihláška (KOK.OKU) č. Sho 47-45747; J. Med. Chem., díl 28, č. 12, str. 1828-1832 (1985); Helvetica Chimica Acta, díl 64, str. 1688-1703 (1981) atd.).
Ve shora uvedeném výrobním postupu znamená výraz „chráněná karboxyskupina“ esterovou skupinu, zahrnující přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a izopropoxykarbonylová skupina, amidovou skupinu, zahrnující aminovou skupinu, která může mít jednu nebo dvě alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku (například aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina) a alicyklickou aminoskupinu (například piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu); výraz „odštěpující se skupina“ znamená odštěpující se skupinu, která se použije obvykle při N-alkylaci, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Deriváty kyseliny fenylaminoalkylkarbonylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se mohou převést na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takových solí zahrnují kyselé adiční soli tvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; kyselé adiční soli tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina butanová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina aspartová; a anorganické bazické soli, jako je sodná sůl, draselná sůl a vápenatá sůl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu získaného shora uvedenými způsoby se mohou izolovat a čistit konvenčními separačními způsoby, jako jsou frakční rekrystalizace, čištění za použití sloupcové chromatografíe a extrakce rozpouštědlem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda a ethanol.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající stimulační účinek na p3-adrenoceptor a jsou extrémně užitečné jako léčiva jako činidla pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
-6CZ 296433 B6
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny, kde substituent R1 znamená hydroxyskupinu nebo C^alkoxyskupinu a sloučeniny, kde substituent R4 a R5 nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Ze sloučenin představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu jsou výhodné například sloučeniny představované obecným vzorcem:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu nebo C|_6alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci^alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci^alkylovou skupinu;
A znamená C]_6alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, protože tyto sloučeniny mají silný stimulační účinek na p3-adrenoceptor ve srovnání se stimulačními účinky na βι a/nebo P2~adrenoceptor a mají mírné vedlejší účinky než účinky způsobené stimulačními účinky βι a/nebo fl2-adrenoceptoru.
Zejména jsou výhodné sloučeniny představované obecným vzorcem:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu nebo Ci6alkoxy skupinu;
R5 znamená atom vodíku nebo atom chloru;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci.
Jestliže se deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované obecným vzorcem I shora a jejich farmaceuticky přijatelné soli použijí pro praktickou léčbu, jsou podávány orálně nebo parenterálně, jako prášky, granule, jemné granule, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky a pod. Tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány v souladu s konvenčními metodami za použití konvenčních farmaceutických nosičů, excipientů apod.
Dávkování je stanoveno tak, aby odpovídalo pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, symptomům každého pacienta, který má být léčen. Dávkování je v rozmezí od 1 do 1000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podání a přibližně v rozsahu 0,01 do 100 mg za den pro dospělého pacienta v případě parenterálního podání. Denní dávky mohou být rozděleny do několika dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován detailněji pomocí následujících referenčních příkladů, 15 příkladů a testovacích příkladů, přičemž předkládaný vynález není těmito příklady omezen.
Referenční příklad 1
Hydrobromid 4-(2-bromethyl)anilinu
K 4-aminofenethylalkoholu (25 g) se přidá 48% kyselina bromovodíková (250 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku a za míchání po dobu 4 hodin. Po ochlazení a sebrání vzniklých sraženin filtrací se získá hydrobromid 4—(2-bromethyl)anílinu (30,3 g).
'H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,70 (2H, br)
Referenční příklad 2
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl] aminoacetát
K roztoku hydrobromidu 4-(2-bromethyl)anilinu (9,15 g) v N,N-dimethylformamidu (65 ml) se 35 přidá uhličitan draselný (4,95 g) a ethylbromacetát (3,97 ml) a směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a seberou se vzniklé sraženiny a získá se ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát (8,39 g).
'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J= 7,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 40 7,8 Hz), 3,88 (2H, s), 4,15 - 4,35 (2H, m), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Referenční příklad 3
2-[[4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid
2-[[4-(2-Bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 za použití 2-brom-N,N-dimethylacetamidu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,95 - 3,10 (8H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,84 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 6,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz)
-8CZ 296433 B6
Referenční příklad 4
Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K roztoku 4-aminofenethylalkoholu (25 g) v N,N-dimethylformamidu (500 ml) se přidá uhličitan draselný (30 g) a ethylbromacetát (24 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá diethylamin (38 ml) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a vzniklý nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje postupně 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se ethyl N-[4-(2hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát (35,5 g).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,20 - 1,40 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 - 3,85 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,15 - 4,30 (3H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Referenční příklad 5
Ethyl 4-[[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát
Ethyl 4-[[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát se připraví podle postupu podobného postupu popsaným v referenčním příkladu 4 za použití 4-brombutyrátu.
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (1H, br), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,65 (1H, br), 3,70 - 3,85 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,57 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Referenční příklad 6
Ethyl N-[2,6-dibrom-A-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (516 mg) v acetonitrilu (3,6 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (150 μΐ) a N-bromsukcinimid a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (3,6 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá 0,4M vodný roztok thiosulfátu sodného (9,00 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 6/1) se získá ethyl N-[2,6-dibrom-4~ (2-bromethyl)fenyl]aminoacetát (842 mg).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,03 (2H, t, J= 7,4 Hz), 3,50 (2H, t, J =
7,4 Hz), 4,12 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,78 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,32 (2H, s)
Referenční příklad 7
Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát
Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátse připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 6 za použití 1 molámího ekvivalentu N-bromsukcinimidu a 0,4M vodného roztoku thiosíranu sodného na ethyl N-[4~(2-bromethyl)fenyl]aminoacetát.
-9CZ 296433 B6 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,03 (2H, t, J= 7,6 Hz), 3,49 (2H, t, J =
7,6 Hz), 3,93 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, br s), 6,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Referenční příklad 8
Ethyl N-[4~(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]aminoacetátu (580 mg) v acetonitrilu (4,05 ml) se přidá za chlazení koncentrovaná kyselina chlorovodíková (169 μΐ) a N-jodsukcinimid (912 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá ethanol (4,0 ml) a směs se míchá 45 minut za chlazení ledem. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (640 mg) ve vodě (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 9/1) se získá ethyl N-[4—(2-bromethyl)-2-jodfenyl]aminoacetát (449 mg).
'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,31 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,01 (2H,t, J = 7,6 Hz), 3,48 (2H, t, J =
7,6 Hz), 3,92 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,75 - 4,85 (1H, m), 6,39 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,9 Hz)
Referenční příklad 9
2-[[4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorfenyl)amino]-N,N-dimethylacetamid
K míchanému roztoku 2-[[4-(2-bromethyl)fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamidu (1,13 g) v acetonitrilu (11,3 ml) se přidá za chlazení ledem koncentrovaná kyselina chlorovodíková (331 μΐ) a N-chlorsukcinimid (1,06 g) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá k reakční směsi roztok thiosíranu sodného (1,26 g) ve vod (20 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) se získá 2-[[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (795 mg).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,95 - 3,05 (8H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 (2H, d, J = 4,4 Hz), 5,65 - 5,75 (1H, m), 7,08 (2H, s)
Referenční příklad 10
Ethyl N-[2,6-dichlor-A-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidají při teplotě místnosti koncentrovaná kyselina chlorovodíková (373 μΐ) a ethanol (3,0 ml) a potom se přidá během 10 minut po kapkách a za chlazení ledem roztok terc.butylchlornanu (1,04 ml) v dichlormethanu (6 ml). Směs se míchá 10 minut a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4— (2-hydroxyethyl)fenyI]aminoacetát (695 mg).
- 10CZ 296433 B6 ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,82 (2H, t, J =
6,4 Hz), 4,14 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 11
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrát se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 10 za použití ethyl 4-[[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]butyrátu.
’Η-NMR (CDCIj) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (1H, br), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,lHz), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 12
Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
K roztoku ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (1,15 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidají uhličitan draselný (1,17 g) a methyljodid (420 μΐ) a směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/diethylether = 10/1) se získá N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát (820 mg).
’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (1H, br), 2,77 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,05 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Referenční příklad 13
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.
’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (1H, br), 2,70 - 2,80 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,80 - 3,90 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m)
Referenční příklad 14
Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku 4-amino-3-chlorfenethylalkoholu (950 mg) a triethylaminu (2,3 ml) v tetrahydrofuranu (5,5 ml) se přidá za chlazení ledem roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (1,6 ml) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá methanol (2,0 ml) a vzniklá směs se míchá 5 minut. Potom se přidá k míchané směsi IN kyselina chlorovodíková (10 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje nasy
-11 CZ 296433 B6 ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2'-chlor-4'-(2-hydroxyethyl)2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 2,86 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J= 6,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4,2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, br)
K roztoku 2'-chlor-4'-(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilidu (1,4 g) a 3,4-dihydro-2Hpyranu (1,4 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá pyridinium p-toluensulfonát (14 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 1 hodiny. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = 3/1) se získá 2'-chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40 - 1,90 (6H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,40 - 3,50 (1H, m), 3,60 (1H, dt, J = 9,8, 6,7 Hz), 3,65 - 3,80 (1H, m), 3,94 (1H, dt, J = 9,8, 6,7 Hz), 4,55 - 4,60 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, br)
K. míchanému roztoku 2'-chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilidu (352 mg) v N,N-dimethyIformamidu (3 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (48 mg) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá k reakční směsi ethylbromacetát (133 μΐ) a směs se míchá 16 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklá reakční směs se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/diethylether = 2/1) a získá se ethyl N-[2-chlor-4-[2-((RS)-tetrahydropyran-2yloxy)ethyl]fenyl]-N-trifluoracetylammoacetát (250 mg).
Ή-NMR (CDCIj) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 - 1,85 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,40 - 3,50 (1H, m), 3,55- 3,70 (2H, m), 3,72 (1H, d, J= 17,2 Hz), 3,90 - 4,00 (1H, m),
4,15 -4,30 (2H, m), 4,55- 4,65 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,35 - 7,45 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Roztok ethyl N-[2-chlor-4-[2-(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl] fenyl]-N-trifluoracetylaminoacetátu (830 mg) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (80 mg) v ethanolu (9,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá uhličitan draselný (314 mg) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku za míchání 5 hodin. Nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku středně tlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) se získá ethyl N-[2-chlor-4-(2hydroxyethyl)fenyl]arninoacetát (315 mg).
Ή-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,37 (1H, br s), 2,74 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 - 3,85 (2H, m), 3,93 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,80 - 4,90 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz)
- 12CZ 296433 B6
Referenční příklad 15
Ethyl N-[2-chlor-4—(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát
Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát se připraví podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 12 za použití odpovídajícího derivátu ethylaminoacetátu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 - 1,50 (1H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,97 (3H, s), 3,75 - 3,90 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,15 (H, q, J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2,
1,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,9 Hz)
Referenční příklad 16
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-díchlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]aminoacetátu (650 mg) a trifenylfosfinu (700 mg) v dichlormethanu (10 ml) se přidá za chlazení ledem bromid uhličitý (886 mg) a směs se míchá 1 hodinu. Surovým čištěním reakční směsi mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) a dalším čištěním frakce střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan = 1/1) se získá ethyl N-[4~(2bromethy 1)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetát (708 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,28 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J= 7,4 Hz), 3,50 (2H, t, J =
7,4 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,80 - 4,90 (1H, m), 7,10 (2H, s)
Referenční příklad 17
Následující sloučeniny se připraví podle postupu, který je podobný postupu popsaném v referenčním příkladu 16 za použití odpovídajícího hydroxyethylového derivátu.
Ethyl N-[4—(2-bromethyl)fenyl] aminoacetát 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,50 (2H, t, J =
7,8 Hz), 3,88 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)fenyl]-N-methylaminoacetát 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 - 3,10 (5H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,9 Hz), 4,04 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]aminoacetát 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,49 (2H, t, J =
7,6 Hz), 3,93 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,85 - 4,95 (1H, m), 6,49 (1H, d, J =
8,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenyl]-N-methylaminoacetát 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,97 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,02, 2,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (lH,d, J = 2,0 Hz)
-13CZ 296433 B6
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]-N-methylaminoacetát 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,88 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,14 (2H, s)
Ethyl 4-[[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]ammo]butyrát 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (1H, br), 4,14 (2H, q, J = 7,lHz), 7,09 (2H, s)
Referenční příklad 18
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku 2-chlor-4-nitrofenylalkoholu (1,17 g) v dichlormethanu (15 ml) se přidá při teplotě místnosti bromid uhličitý (2,12 g) a trifenylfosfín (1,67 g) a směs se míchá 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografn na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 9/1) se získá l-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzen (1,30 g).
'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,48 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz)
K roztoku l-(2-bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzenu (1,24 g) vmethanolu (20 ml) se přidá 2N kyselina chlorovodíková (7,0 ml) a železný prášek (785 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání po dobu 50 minut. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát alkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (647 mg) a ethylbromacetát (520 μΐ). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje směsným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (3/1). Extrakt se promyje postupně vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografn na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetát (426 mg).
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,45 - 3,70 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 (1H, br), 6,40 - 6,50 (1H, m), 6,55 - 6,65 (1H, m), 7,00-7,10 (lH,m)
Referenční příklad 19
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (79 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidá za chlazení ledem terc.butylchloman (31 μΐ) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 15/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlor
-14CZ 296433 B6 fenyljaminoacetát (31 mg) jako vysocepolámí regioizomer a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyljammoacetát (34 mg) jako nízkopolámí regioizomer.
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorfenyl]aminoacetát ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,05 - 3,25 (2H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 3,94 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,04 (1H, br), 6,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenyl]aminoacetát ‘H-NMR (CDCIj) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,45 - 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,95 (1H, br), 6,53 (1H, s), 7,17 (1H, s)
Referenční příklad 20
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenyl]aminoacetátu (513 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidá za chlazení ledem terc.butylchloman (370 μΐ) a směs se míchá 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním zbytku mžikovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorfenyljaminoacetát (453 mg).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J =
7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (1H, br), 7,17 (1H, s)
Referenční příklad 21
Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát
K míchanému roztoku 2,5-dimethylanilinu (5,30 g) a 4-dimethylaminopyridinu (6,41 g) vdichlormethanu (90 ml) se přidá za chlazení anhydrid kyseliny octové (4,13 ml) a směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se promyje postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2',2'-dimethylacetanilid (6,09 g).
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s), 6,80 - 7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, s)
K míchané suspenzi chloridu hlinitého (13,4 g) v sulfidu uhličitém (68 ml) se přidá za chlazení ledem bromacetylbromid (8,8 ml) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá k míchané směsi 2',5'-dimethylacetanilid (5,57 g) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou. Koláč se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek promyje diethyletherem a získá se 4'-(2-bromacetyl)-2',5'dimethylacetanilid (5,65 g).
’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,03 (1H, br), 7,53 (1H, s), 7,98(1H, br)
-15CZ 296433 B6
K míchanému roztoku 4'-(2-bromacetyl)-2',5'-dimethylacetanilidu (4,57 g) vethanolu (80 ml) se přidá za chlazení borohydrid sodný (608 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá kyselina octová (3,7 ml) a voda (200 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a k roztoku hydroxidu sodného (6,4 ml). Směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, kreakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether a nerozpustný materiál se sebere filtrací a získá se 2',5'-dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,72 g).
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 2,20 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,60 - 2,70 (1H, m), 3,10 - 3,20 (1H, m),
3,90 - 4,00 (1H, m), 6,90 (1H, br), 7,00 (1H, s), 7,61 (1H, s)
2',5'-Dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,61 g) a 10% palladium na uhlíku (13 mg) se suspenduje v ethanolu (90 ml) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Potom se přidá ke zbytku 6N kyselina chlorovodíková (15ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda a směs se promyje ethylacetátem. Ke směsi se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 48% kyselině bromovodíkové (10 ml) a roztok se míchá 3,5 hodiny při 120 °C. Reakční směs se vlije za míchání a chlazení do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po rozpuštění zbytku v N,N-dimethylformamidu (35 ml) se přidá k roztoku při teplotě místnosti a za míchání uhličitan draselný (1,61 g) a ethylbromacetát (785 μΐ). Směs se míchá 15,5 hodiny, k reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 10/1) se získá ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenyljaminoacetát (592 mg).
’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 3,40 - 3,50 (2H, m), 3,91 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,05 - 4,15 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,28 (1H, s), 6,85 (1H, s)
Příklad 1
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyljfenyljaminoacetát (sloučenina 1)
K roztoku (lR,2S)-2-amino-l-(4--hydroxyfenyl)propan-l-olu (495 mg) a ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenyl]aminoacetátu (700 mg) v N,N-dimethylformamidu (6 ml) se přidá N,Ndiizopropylethylamin (343 μΐ) a směs se míchá 7 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a čištěním zbytku střednětlakovou kapalinovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluent: dichlormethan/ethanol = 20/1) se získá ethyl N-[2,6-dichlor-4~[2[ [(1S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyljaminojethyl] fenyljaminoacetát (510 mg).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 - 3,05 (5H, m),
4,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,78 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz)
-16CZ 296433 B6
Příklad 2
Hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-^4-[2-[[(lS,2R)~2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu
K míchanému roztoku ethyl N-[2,6-dichlor-4~[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (87 ml) v ethylacetátu (2,0 ml) se přidá při teplotě místnosti 2,6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2,0 ml). Vzniklá sraženina se sebere filtrací a získá se hydrochlorid ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetátu (81 mg).
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,15 - 3,40 (3H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,20 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 5,35 (1H, br), 5,94 (1H, br s), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, s), 8,70 (2H, br), 9,39 (1H, brs)
Specifická otáčivost: [a]o30 = -6,3° (c = 0,67, methanol).
Příklad 3
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem jak je popsáno v příkladu 1 nebo v příkladech 1 až 2 za použití odpovídajícího aminoacetátového derivátu.
Hydrobromid ethyl N-[4-[2-[[(l S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyljfenyljaminoacetátu (sloučenina 3) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,94 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, t, J =
8,3 Hz), 3,05 - 3,40 (3H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (1H, br s),
5,90 - 6,00 (2H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (2H, br), 9,38 (1H, s)
Ethyl 4-[[2,6-dichlor-4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]butyrát (sloučenina 4) ’Η-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 - 1,90 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50 - 2,95 (5H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(l S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyljaminoacetát (sloučenina 5) ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 - 3,00 (5H, m), 3,96 (2H, d, J= 5,9 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (1H, t, J =
5,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,70 (2H,d, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J= 8,2, 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, J= 1,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ethyl N-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]N-methylaminoacetát (sloučenina 6) ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,45 - 2,75 (4H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 3,02 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J =
8,5 Hz)
- 17CZ 296433 B6
Ethyl N-[2,6~dichlor-4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 7) 'H-NMR (CDC13) 5 ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,67 (2H, t, J =
6.7 Hz), 2,75 - 3,20 (6H, m), 3,87 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminoacetát (sloučenina 8) 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 - 2,95 (8H, m),
3,90 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,33 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 - 7,10 (4H, m)
Ethyl N-[2,3-dichloiM— [2-[ [(1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyljamino] ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 9) 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 - 2,90 (5H, m), 4,01 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ethyl N-[2,5-dichlor-4—[2-[[(lS,2R)-2-hydΓoxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 10) 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 - 2,90 (5H, m), 3,99 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J= 6,5 Hz), 6,51 (1H, s), 6,70 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,00-7,15 (3H,m)
Ethyl N-[2,3,6-trichlor-4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 11) 'H-NMR (CD3OD) 8 ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,65 - 2,95 (5H, m),
4.10 - 4,25 (4H, m), 4,37 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7.11 (lHs)
Ethyl N-4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenyl]aminoacetát (sloučenina 12) 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,55 - 2,95 (5H, m), 3,90 - 4,10 (3H, m), 4,30 (2, q, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,22 (1H, s), 6,60 - 6,70 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ethyl N-[2-brom-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 13) 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,15 - 1,30 (4H, m), 2,20 - 2,75 (5H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,31 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,3,
1.8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,13 (1H, br s)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -7,1° (C = 0,65, methanol).
-18CZ 296433 B6
Ethyl N-[2,6-dibrom—4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4~hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (sloučenina 14) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,79 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20- 1,35 (1H, m), 2,30 - 2,80 (5H, m), 4,05 - 4,20 (4H, m), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 3,9 Hz),
4,90 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, s), 9,13 (1H, brs)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -4,3° (c = 0,47, methanol).
Ethyl N-[4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyljaminoacetát (sloučenina 15) ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 - 3,00 (6H, m), 3,95 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,65 - 4,75 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 - 7,00 (1H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J= 1,8 Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -6,1° (c = 0,56, methanol).
Hydrochlorid [[2,6-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (sloučenina 16) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,85 - 3,00 (8H, m), 3,10 - 3,40 (3H, m), 4,14 (2H, s), 5,04 (1H, br s), 5,95 (1H, br), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, s), 8,70 (2H, br), 9,40 (1H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 3’ = -5,3° (c = 0,60, methanol).
Příklad 4
N-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyljaminooctová kyselina (sloučenina 17)
Ethyl N-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (500 mg) se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (5,0 ml) a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá za chlazení ledem IN kyselina chlorovodíková (5,0 ml) a vzniklá směs se sebere filtrací a získá se N-[[2,6dichlor—4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]ammo]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (464 mg).
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,65 - 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,20 (3H, m), 3,76 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,55 (1H, br), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = -3,5° (c = 1,00, kyselina octová).
-19CZ 296433 B6
Příklad 5
Následující sloučeniny se připraví podle postupu který je podobný postupu popsaném v příkladu 4 za použití odpovídajícího esterového derivátu.
N-4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 18) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,50 - 3,20 (5H, m), 3,51 (2H,s), 4,86 (1H, br s), 6,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Specifická otáčivosť. [a]D 25 = -6,7° (c = 0,75, kyselina octová).
4—[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyljaminojbutanová kyselina (sloučenina 19) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,60 - 1,75 (2H, m), 2,19 (2H, t, J =
7.4 Hz), 2,45 - 2,85 (5H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,40 - 4,60 (2H, m), 6,66 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -3,3° (c = 0,60, kyselina octová).
N-[2-Chlor—4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyljaminooctová kyselina (sloučenina 20) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m), 3,52 (2H, s), 4,95 (1H, br s), 5,35 (1H, br), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,05 - 7,20 (3H, m)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = -6,7° (c = 1,00, kyselina octová).
N-4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-Nmethylaminooctová kyselina (sloučenina 21) 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,03 (3H, s), 3,10 - 3,25 (2H, m), 3,30 - 3,40 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,64 (2H, d, J =
8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -6,9° (c = 0,96, kyselina octová).
N-[2,6-Dichlor-4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 22) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 - 2,95 (8H, m), 3,76 (2H, s), 4,64 (1H, br s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 32 = -5,9° (c = 0,54, kyselina octová).
-20CZ 296433 B6
N-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]-N-methylaminooctová kyselina (sloučenina 23) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,65 - 2,90 (5H, m), 2,89 (3H, s), 3,60 -3,70 (2H, m), 4,56 (1H, br), 6,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, dd, J= 8,3, 1,9 Hz), 6,95 - 7,05 (4H, m)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -4,5° (c = 0,75, kyselina octová).
N-[2,3-Dichlor-4-[2-[ [(1S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methyl ethyl] amino] ethyl] fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 24) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,75 - 3,25 (5H, m), 3,53 (2H, s), 4,90 (1H, br s), 5,62 (1H, br s), 6,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,13 (2H, d,J = 8,4Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -4,3° (c = 0,47, kyselina octová).
N-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 25) ‘H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,65 - 3,25 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,58 (1H, br s), 6,53 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 9,30 (1H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -3,4° (c = 0,83, kyselina octová).
N-[2,3,6-Trichlor-4-[2-[ [(1S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyl] amino] ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 26) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,75 - 3,20 (5H, m), 3,70 - 3,90 (2H, m), 4,92 (1H, br s), 5,72 (1H, br), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 9,25 (lH,br)
Specifická otáčivost: [a]D 25 = -2,0° (c = 0,60, kyselina octová).
N-4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 27) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,05 (2H, s), 2,19 (3H, s), 2,75 - 3,10 (4H, m), 3,20 - 3,40 (1H, m), 3,77 (2H, s), 5,02 (1H, br s), 6,21 (1H, s), 6,65 - 6,85 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,40 (2H, br)
Specifická otáčivost: [a]D 32 = -6,9° (c = 0,29, methanol).
N-[2-Brom-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 28) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,70 - 2,90 (2H, m), 3,00 - 3,40 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,36 (1H, br), 6,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 27 = -4,7° (c = 0,51, kyselina octová).
-21 CZ 296433 B6
N-[2,6-Dibrom-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyljaminooctová kyselina (sloučenina 29) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,65 - 3,20 (5H, m), 3,75 (2H, s), 4,75 - 4,90 (1H, m), 5,40 (1H, br), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, s)
Specifická otáčivost: [a]D 29 = -3,4° (c = 1,29, kyselina octová).
N-[4- [2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2-jodfenyl]aminooctová kyselina (sloučenina 30) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,70 - 2,80 (2H, m), 3,00 - 3,25 (3H, m), 3,68 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,15 (1H, br), 6,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 - 7,10 (1H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 27 = -4,7° (c = 0,51, kyselina octová).
Příklad 6
2-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (sloučenina 31)
Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]aminoacetát (44,3 mg) se rozpustí v methoxyethylaminu (886 μΐ) a roztok se míchá 48 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a čištěním zbytku střednětlakovou chromatografíí na aminopropylsilikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 10/1) se získá 2-[[2,6-dichlor-4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyI]amino]ethyI]fenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid (27,7 mg).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,15 - 1,35 (1H, m), 2,40 - 2,80 (5H, m), 3,15 - 3,40 (7H, m), 3,86 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,25 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, s), 8,05 - 8,15 (lH,m), 9,15 (1H, br)
Příklad 7
4-[2-[[2,6-Dichlor-^4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin (sloučenina 32)
4-[2-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]amino]acetyl]morfolin se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 6 za použití morfolinu místo 2-methoxyethylaminu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,55 - 3,00 (6H, m), 3,40 - 3,45 (2H, m), 3,65 - 3,80 (7H, m), 4,17 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,40 - 5,50 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Specifická otáčivost: [a]D 30 = +4,4° (c = 1,01, DMSO).
-22CL 296433 B6
Příklad testu 1
Měření efektů stimulace β3~ηάτεηοοερΐοι·υ
Byly izolovány močové měchýře samců fretek (1100 až 1400 g tělesné hmotnosti) a byly připraveny pásky hladkých svalů močového měchýře o přibližné délce 10 mm a šíři přibližně 2 mm. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 1 g byly vystaveny KrebsHenseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Bazální napětí močového měchýře se měřilo izometricky pomocí „force-displace10 ment“ transduktoru a zaznamenalo se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molámí koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% uvolnění hladkých svalů močového měchýře (tj. hodnota EC50) před podáním léčiva. V tomto pokusu se napětí hladkých svalů močového měchýře před podáním léčiva vyjadřuje jako 100 % a napětí maximální relaxace po přidání 10“5 molámí koncentrace 15 forskolinu se vyjádří jako 0 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | ec50 (M) |
| 2 | 4,9.10-8 |
| 16 | 1,3.10-7 |
| 17 | 1,9.10-8 |
| 18 | 2,4.10-8 |
| 20 | 9,3.10-10 |
| 21 | 5,2.10-8 |
| 29 | 8,1.10-8 |
| 32 | 7,9.10-8 |
| BRL-37344 | 1,6.10-9 |
Příklad testu 2
Měření efektů stimulace βι-adrenoceptoru
Byla izolována srdeční síň samců SD krys (250 až 400 g tělesné hmotnosti) a experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Srdeční kontraktilita se měřila izometricky pomocí „force-displacement“ transduktoru a srdeční frekvence se zaznamenala na rektigrafu pomocí tachometru a léčivo se podávalo kumulativně.
Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molámí koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% zvýšení srdeční frekvence za minutu (tj. hodnota EC50). V tomto pokusu se zvýšení srdeční frekvence za minutu po podání 10“8 molámí koncentrace izoproterenolu vyjadřuje jako 100 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
-23CZ 296433 B6
Tabulka 2
| Sloučenina číslo | ec50 (M) |
| 2 | 5,0.10-8 |
| 16 | >10-4 |
| 17 | >10-4 |
| 18 | 8,3.10-8 |
| 20 | 2,3.10-5 |
| 21 | 3,4.10-5 |
| 29 | >10-4 |
| 32 | >10-4 |
| BRL-37344 | 2,7.10-9 |
Příklad testu 3
Měření efektů stimulace p2-adrenoceptoru
Byla izolována děloha SD krys (21 dnů březosti) a byly připraveny přibližně 15 mm dlouhé pásky podélných hladkých svalů a šířky přibližně 5 mm zbavené bazálních plátů. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Preparáty s napětím 0,5 g byly vystavena Locke-Ringerovu roztoku při 37 °C a byly promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byly měřeny izometricky pomocí „force-displacement“ transduktoru a zaznamenaly se na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molámí koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibice kontrakce dělohy (tj. hodnota EC50) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před podáním léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| Sloučenina číslo | ec50 (M) |
| 2 | 6,5.10-7 |
| 17 | 1,4.10-5 |
| 18 | 6,5.10-7 |
| 20 | 3,3.10-6 |
| 21 | 1,6.10-6 |
| 32 | 1,7.10-6 |
| BRL-37344 | 9,0.10-9 |
-24CZ 296433 B6
Příklad testu 4
Test akutní toxicity
Čtyři týdny starým ICR krysám bylo podáno intravenózně najednou 250 mg/kg N-[2,6-dichlor4-[2-[ [(1S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methyl ethyl] amino] ethyl] fenyl] aminooctové kyseliny. Nebylo pozorováno žádné úmrtí experimentálních kiys během 24hodin.
Průmyslová využitelnost
Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny představované shora uvedeným obecným vzorcem I a její farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mají vynikající stimulační účinky nap3adrenoceptor a jsou užitečné jako léčiva pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu, Ci_6alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo C]_6 alkoxyskupinou;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci_6alkylovou skupinu;
A znamená C16alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-25 CZ 296433 B6
2. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu nebo Ci^alkoxy skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci 6alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci_6alkylovou skupinu;
A znamená Ci_6alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu, Ci-ealkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, aminoskupinu, alicyklickou aminoskupinu nebo mono nebo di(Cl6alkyl)aminoskupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo Ci alkoxyskupinou;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylovou skupinu;
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
A znamená Ci_6alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-26CZ 296433 B6
4. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny podle nároku 2 nebo 3 obecného vzorce I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylovou skupinu;
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
A znamená Ci_6alkylenovou skupinu;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny jak je nárokován v nároku 4 obecného vzorce I:
kde
R1 znamená hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu;
R5 znamená atom vodíku nebo atom chloru;
atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v (R) konfiguraci; atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v (S) konfiguraci, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tí m , že zahrnuje derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
7. Stimulant p3-adrenoceptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
-27CZ 296433 B6
8. Činidlo pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1,2,3,4 nebo 5.
9. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití pro léčení obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
10. Použití derivátu fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
11. Derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití jako činidlo pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu.
12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykemie, nemocí zprostředkovaných intestinální hypermotilitou, pollakiurie, urinámí inkontinence, deprese nebo nemocí zprostředkovaných močovými kameny nebo hypermotilitou žlučovodu, vyznačující se tím, že se použije jako základní složka uvedeného farmaceutického prostředku derivát fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je nárokováno v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37008797 | 1997-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002244A3 CZ20002244A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ296433B6 true CZ296433B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=18496040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002244A CZ296433B6 (cs) | 1997-12-18 | 1998-12-11 | Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6353025B1 (cs) |
| EP (1) | EP1043308B1 (cs) |
| JP (1) | JP4156799B2 (cs) |
| KR (1) | KR100545474B1 (cs) |
| AR (1) | AR017858A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250570T1 (cs) |
| AU (1) | AU754317B2 (cs) |
| CA (1) | CA2315235C (cs) |
| CO (1) | CO5070654A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296433B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818516T2 (cs) |
| ES (1) | ES2209226T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100102A3 (cs) |
| IL (1) | IL136612A (cs) |
| MY (1) | MY120466A (cs) |
| NO (1) | NO20003105L (cs) |
| NZ (1) | NZ505103A (cs) |
| PE (1) | PE20000131A1 (cs) |
| PL (1) | PL341221A1 (cs) |
| SA (1) | SA99191012B1 (cs) |
| TW (1) | TW503229B (cs) |
| WO (1) | WO1999031045A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811655B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69919860T2 (de) | 1998-04-14 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto | 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
| US20030018061A1 (en) * | 2000-01-28 | 2003-01-23 | Kohei Ogawa | Novel remedies with the use of beta 3 agonist |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
| JP3815496B2 (ja) * | 2002-11-07 | 2006-08-30 | アステラス製薬株式会社 | 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤 |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| WO2004106283A1 (ja) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| WO2006002875A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Bracco Imaging Spa | Contrast agents endowed with high relaxivity for use in magnetic resonance imaging (mri) which contain a chelating moiety with polyhydroxylated substituents |
| US8109981B2 (en) | 2005-01-25 | 2012-02-07 | Valam Corporation | Optical therapies and devices |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| AU2009301797B2 (en) | 2008-10-09 | 2012-03-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative |
| CA2740772A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole compounds |
| US20100222404A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-09-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative dihydrochloride |
| PT2554168T (pt) | 2010-03-29 | 2018-02-28 | Astellas Pharma Inc | Composição farmacêutica de libertação controlada |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| DE3368258D1 (en) | 1982-07-16 | 1987-01-22 | Beecham Group Plc | 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA835126B (en) * | 1982-07-16 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Secondary amines |
| GB8528633D0 (en) | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1998
- 1998-12-11 IL IL13661298A patent/IL136612A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 JP JP2000538976A patent/JP4156799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 HU HU0100102A patent/HUP0100102A3/hu unknown
- 1998-12-11 DE DE69818516T patent/DE69818516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 ES ES98959168T patent/ES2209226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 EP EP98959168A patent/EP1043308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 AU AU15061/99A patent/AU754317B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 US US09/581,851 patent/US6353025B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 AT AT98959168T patent/ATE250570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 CZ CZ20002244A patent/CZ296433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 WO PCT/JP1998/005605 patent/WO1999031045A1/ja active IP Right Grant
- 1998-12-11 NZ NZ505103A patent/NZ505103A/xx unknown
- 1998-12-11 CA CA002315235A patent/CA2315235C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 KR KR1020007006652A patent/KR100545474B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 PL PL98341221A patent/PL341221A1/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106341A patent/AR017858A1/es unknown
- 1998-12-15 MY MYPI98005656A patent/MY120466A/en unknown
- 1998-12-16 CO CO98074901A patent/CO5070654A1/es unknown
- 1998-12-17 TW TW087121030A patent/TW503229B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 PE PE1998001241A patent/PE20000131A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 ZA ZA9811655A patent/ZA9811655B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-27 SA SA99191012A patent/SA99191012B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-16 NO NO20003105A patent/NO20003105L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0100102A2 (hu) | 2001-05-28 |
| WO1999031045A1 (fr) | 1999-06-24 |
| AR017858A1 (es) | 2001-10-24 |
| CZ20002244A3 (cs) | 2000-11-15 |
| NO20003105L (no) | 2000-08-17 |
| JP4156799B2 (ja) | 2008-09-24 |
| EP1043308A4 (en) | 2001-11-14 |
| EP1043308B1 (en) | 2003-09-24 |
| CA2315235A1 (en) | 1999-06-24 |
| CO5070654A1 (es) | 2001-08-28 |
| ES2209226T3 (es) | 2004-06-16 |
| MY120466A (en) | 2005-10-31 |
| PE20000131A1 (es) | 2000-03-15 |
| PL341221A1 (en) | 2001-03-26 |
| EP1043308A1 (en) | 2000-10-11 |
| IL136612A0 (en) | 2001-06-14 |
| NO20003105D0 (no) | 2000-06-16 |
| TW503229B (en) | 2002-09-21 |
| IL136612A (en) | 2003-11-23 |
| AU754317B2 (en) | 2002-11-14 |
| KR20010024747A (ko) | 2001-03-26 |
| SA99191012B1 (ar) | 2006-07-03 |
| ATE250570T1 (de) | 2003-10-15 |
| US6353025B1 (en) | 2002-03-05 |
| AU1506199A (en) | 1999-07-05 |
| HUP0100102A3 (en) | 2002-11-28 |
| CA2315235C (en) | 2009-07-28 |
| NZ505103A (en) | 2003-03-28 |
| KR100545474B1 (ko) | 2006-01-24 |
| DE69818516T2 (de) | 2004-07-08 |
| DE69818516D1 (de) | 2003-10-30 |
| ZA9811655B (en) | 1999-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| CZ296433B6 (cs) | Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| EP0443606B1 (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor | |
| FI58494B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider | |
| BG64891B1 (bg) | Тиенилазолилалкоксиетанамини, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| US7750150B2 (en) | Process for producing acid adduct salt of polyacidic base compound | |
| JPH0670026B2 (ja) | １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法 | |
| FR2696177A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CZ300389B6 (cs) | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| US4032658A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| CA2328348C (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| WO2012038417A1 (en) | Substituted amino - benzoic acid derivatives as inhibitors of dna methyltransferases | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2697250A1 (fr) | Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanol et de 1,2,3,6-tétrahydro-beta,beta-diméthyl-4-pyridineéthanol, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| JP2007277238A (ja) | ボグリボースの製造方法 | |
| CS215038B2 (en) | Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins | |
| JPH07501812A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 | |
| EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| WO2022243651A1 (fr) | Nouveaux derives azaindole en tant qu'agents anticancereux | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| FR2670208A1 (fr) | Derives de phenyl-1 dihydro 1-4 arylalcoylamino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JPH02264762A (ja) | ５―トリフルオロメトキシ―２―ベンゾイミダゾールアミン、及びその製造及び使用方法 | |
| FR2669637A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061211 |