JPS5824548A - Ｎ−〔４−（１−アダマンチルオキシ）フエニル〕−α−アミノ酸化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）で示される医薬として有用な、特
に優れた脂質低下作用を有する新規なＮ−（４−（１−
アダマンチルオキシ）フェニルクーα−アミノ酸化合物
、その生理学的に許容しうる塩及びそれらの光学活性な
異性体並びに以上の化合物の製造方法に関するものであ
る。

３ 〔式φ＋　”Ｉは水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｒ２は水素原子、ぴ貫Ｘ（式中、Ｑは水素原子。

水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は
未置換アミノ基、ニトロ基又は〕・ロゲン原子を表わす
。）で示される基又は炭素数１〜２０個の直鎖状又は分
岐状の、もしくは炭素数３〜７個の環状の炭化水素基を
表わし、ここで該炭化水素基は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ基。

アルコキシカルボニル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、複素環基又は。り軒（式中、Ｑは前記と同じ
意味を有する。）で示される基で置換されていてもよく
、またＲ１とＲ２は結合して−（ＣＨ，）　−（ｎは２
〜５の整数）で示されるアルキレン基を形成することも
あり、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ
４は水酸基又は置換基含有してもよい低級アルコキシ基
もしくはアミン基を表わす。〕 Ｒ，及びＲ８における低級アルキル基とはメチル基。

工ｆｋＬ　　ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、インブチル基、ｔθｒｔ−ブチル基。

ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６個の
アルキル基を表わす。Ｒ２における炭素数１〜２０個の
直鎖状又は分岐状の炭化水素基としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｎ−オクチル基、デシル基、ド
デシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、エイコシ
ル基等が挙げられ。

炭素数３〜７個の環状の炭化水素基としてはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられる。そして。

これらの炭化水素基は水酸基、メトキシ基、エトキシ基
、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などの炭素数１〜
４個の低級アルコキシ基、カルボキシ基又はその低級ア
ルキルエステル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピペ
ラジル基９モルホリノ基あるいは。◇Ｘで示される置換
フェニル基などにより任意に置換されることもある。こ
こで置換フェニル基におけるＱは水素原子、水酸基。

炭素数１〜４個の低級アルキル基又はアルコキシ基、ア
ミン基、アルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、フェ
ニルアミノ基、アセチルアミノ基。

ニトロ基又は塩素、臭素ヨウ素、フッ素などのノ・ロゲ
ン原子を表わし、オルト位、メタ位又はパラ位に任意に
置換している。またＲ２は水素原子又は♂寞と（Ｑは前
記と同じ意味を有する）で示される基であってもよい。

Ｒ，とＲ２が炭素数２〜５個のアルキレン基を介在して
結合した場合、下式で示される環状構造を形成する。

（各式中、Ｒ１及び瓜は前記と同じ意味を有する）夷に
おける低級アルコキシ基は任意側の水酸基。

フェニル基、複素環基などで置換されていてもよい炭素
数１〜４個のアルコキシ基を表わし０例えばメトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基。

ｎ　−７’　トキシ基、ベンジルオキシ基、α−フエネ
チロキシ基、ピリジルメトキシ基、２．２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−メトキシ基、２．３−ジヒ
ドロキシプロポキシ基などが挙げられ、またアミノ基と
しては未置換又は水酸基、低級アルキル基、アラルキル
基、アシル基又はフェニル基などで置換されていてもよ
く０例えばアミン基。

ヒドロキシアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基。

ベンジルアミノ基、２−フ１．エニルエチルアミノ基。

アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアミ
ノ基などが挙げられる。曳が水酸基のとき一般式（Ｉ）
の本発明化合物は金属塩を形成し。

形成される塩としてはナトリウム塩、カリウム塩。

カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩等の生
理学的に許容しうる塩が挙げられる。Ｒ４が置換基を有
してもよい低級アルコキシ基又はアミン基のときは、塩
酸、硝酸、硫酸等の鉱酸又はクエン酸、コハク酸、酒石
酸等の有機酸との酸付加塩を形成することができる。

一般式（１）で示される本発明化合物はＲ２とＲ１が異
なる基の場合、α位の炭素原子が不斉炭素原子であるの
で光学異性体が存在する。この光学異性体は夫々対応す
る光学活性な出発原料を用いて生成するか、あるいは光
学活性なアルコールを用いる光学分割法によって製造す
ることができる。

今日、成人病の一つとして問題となっている動脈硬化症
が血液中にコレステロールやトリグリセライドなどの脂
質増加による高脂血症状態と密接に関係していることが
知られて緊る。また近年。

脂質はリボ蛋白レベルで研究がなされるようになり、高
比重リボ蛋白（ＨＤＬ　）の増加が動脈硬化症の治療・
予防に有効であることが知られている。

従来脂質低下剤としてはクロフィブレー）　（ｃｌｏ−
ｆｉｂｒａｔｅ　）が汎用されているが、肝機能障害な
どの副作用を呈するため満足のゆくものではなかった。

そこで本発明者らは血液中のコレステロール及びｌ・リ
グリセライドを減少させ、　　ＨＤＬを増加させ、しか
も副作用の少ない薬剤を開発すべく研究を行なった結果
１本発明化合物（Ｉ）が優れた効果を有することを見出
し本発明を完成するに至った。さらに驚くべきことに本
発明化合物（Ｉ）は血小板凝集抑制作用を有することが
判った。

特開昭５０−１０５６４６及び同５１−１３３２６０に
アダマンチルオキシフェニルアミノ基のべ 窒素原子に炭化水素基が結合した化合物に脂質低下作用
を有することが記載されているが６本発明化合物ＣＩ）
はアダマンチルオキシフェニル基ニα−アミノ酸化合物
が結合したものであシ、それらは光学活性体が存在し、
そのラセミ体及び光学異性体のいずれにおいても上記特
許公開公報記載の化合物より優れた薬理効果を示した。

本発明化合物（Ｉ）は一般に用いられる製剤用添加剤を
用い、一般の方法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、坐剤等の製剤にすることが
できる。治療患者への投与量は年令、病気の症状及び連
続投与１間けつ投与によって異なるが通常成人の場合、
１回１０〜１００１００Ｏであり、１日の許容量は３０
００ｍｙ以下が望ましい。

次に本発明化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。

製造法−１ ？ （ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　（Ｉす（式中、Ｘはハロゲン原子、
尻は置換基を有してもよいアルコキシ基又はアミノ基を
表わし、　Ｒ，。

Ｒ２及びＲ８は前記と同じ意味を有する。）本発明化合
物の一部である式（１′）の化合物は１−アダマンチル
ハロゲン化合物（ＩＩ）と置換−Ｎ−（４−ヒドロキシ
フェニル）グリシン化合物（ｍ）とを無溶媒もしくはベ
ンゼン、トルエン。

キシレン、ジオキサン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等の単独又は混合溶媒中に溶解し、５０〜
３００Ｃ好ましくはｉｏｏ〜２００Ｃの温度で１〜２０
時間加熱して得られる。

必要に応じて脱酸剤として炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、炭酸銀、トリエチルアミン
などが用いられる。Ｘのハロゲン原子はフッ素、塩素又
は臭素□が挙げられるが臭素が望ましい。式（ｍ）の原
料化合物の大部分は文献未載の新規化合物であり、これ
自体血小板凝集抑制作用、抗ヒスタミン作用、抗セロト
ニン作用等の優れた薬理効果を有する。式（用）の化合
物はＰ−アミノフェノールと一般式＜ｒｖ’＞２ ｘ−ｃ−ｃｏ可　　　（ＩＶ’） ３ （式中ｍ　Ｒ２＋　Ｒ３＋　”４及びＸは前記と同じ意
味を有する）で表わされる化合物とを適当な溶媒中、適
当な脱酸剤を用い加熱して得られる。式（ｍ）の化、金
物が光学異性体ならば目的化合物（Ｉ′）もそれに対応
する光学異性体が得られる。こうして得られた化合物（
■′）を加水分解又は接触還元することによシ一般式（
Ｔ　−ＯＨ）で示されるカルボン酸化合物が得られる。

加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は陰イ
オン交換樹脂など又は酸の存在下、０〜Ｌｏｏｃに加熱
して行なう。接触還元は水素気流中で＞Ｚラジウム炭素
。

２ネーニツケＡ−、酸化白金などを触媒とし、好ましく
は常温常圧で行なう。

製造法−２ ３ （Ｖ）　　　　　　　Ｃ■） ３ （１−ａ） −〉 ３ （■）（■） ３ ＣＩ−ｂ） （各式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ及びｎは前記と
同じ意味を有し、Ｙ及びＺは同一もしくは異なって式（
１−ａ）は本発明化合物のうちＲ１とＲ２が結合してア
ルキレン基を形成しない場合の化合物であシ２式（Ｉ−
１はアルキレン基を形成した場合のみの化合物であって
、夫々ｆａ＋法又はｆｂｌ法によって製造する。Ｙ及び
Ｚはハロゲン原子であり、同−又は異なってよいが同時
に臭素であることが望ましい。ｔａｒ法、（ｂ）法とも
に同様の反応条件下で行なうことができ、使用される溶
媒は水、メタノール。

エタノール、グロハノール、ベンゼン、トルエン。

キシレ７．ジメチルボルムアミド、ジメチルスルホキシ
；、ヘキサメチレンホスポリツクトリアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ピリジン。

クロロホルム等′・、Ｑまこれらの２種以上の混合溶媒
であり、脱酸剤は製造法−１と同様のものが使用される
。反応温度１反応時間は目的化合物〔（１−ａ）、（１
−ｂ）］の種類によって異なり、θ〜２００Ｃ，０，５
〜６０時間である。出発原料の及びアダマンチルオキシ
アニリン（Ｖｌ）は特開昭５０−１０５６４６及び同５
１−１３３２６０に記載された既知化合物であって、下
の反応式の通り製造できる。

ｒ＼ノ 製造法−３ 光学分割法により光学活性な本発明化合物を得る方法は
次の反応式で示される。

（ａｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｂｌ
Ｒ，Ｚ ■ Ｘ−Ｃ−Ｃ０ＯＨ（’ＩＶ＝ＯＨ）　　　Ｙ−（ＯＨ，
）ｎ−，０−Ｃｏｏｌ（（■−０Ｈ）■ Ｒ３’　　Ｒ３ （１−ａつ　　　　　　　　　　　　　　（１−ｂ“）
ＯＨ （各式中ｅ　Ｒｌｍ　Ｒ２＊　Ｒ３ｓ　Ｘ＊　　Ｙｅ　
　”及びｎは前言己と同じ意味を有し、Ｉ（′はアルキ
ル基又はアラルキル基であってＲ”　−、ＯＨとして光
学活性なアルコールである。但し、Ｒ２とＲ１が同時に
同−基である場合を除く。） まず２式（ｒＶ−ＯＨ）又は（■−０Ｈ）の化合物と光
学活性アルコール（■）とをエステル生成条件下で反応
し式（■）又は（■）で示される化合物を生成する。エ
ステル生成条件下として、カルボン酸を酸クロライドと
成してからアルコールと反応させるか、あるいはカルボ
ン酸とアルコールとを塩酸、硫酸、混酸無水物又はＤＣ
Ｃ（ジシクロへキシルカルボジイミド）などの脱水縮合
剤の存在下で反応させる。式（■）の光学活性アルコー
ルとしてはα−フェニルエチルアルコール、２−ブタノ
ール、、２−／＜フタノール。２−ヘキサノール。

２−ヘプタツール、３−メチル−２−ブタノールなどが
挙げられるがα−フェニル膳チルアルコールが最も望ま
しい。こうして得られた式（■“）又は（■″）の化合
物を製造法−２と同様にしてＮ−アルキル−アダマンチ
ルオキシアニリン（Ｖ）又はアダマンチルオキシアニリ
ン（Ｖｌ）と夫々反応させて式（１−ａ）又は（Ｉ−１
）で示されるジアステレオマーを得る。夫々の化合物に
ついて２種のジアステレオマーが存在し、これを分別結
晶あるいはカラムクロマトグラフィーによってこれら２
種のジアステレオマーを分離する。分別結晶の溶媒とし
てはメタノール、エタノール、アセトン。

ノ　−−ＩＪ、、　　　　１　−　−　　、ｊ　　　＆
Ａ＋履第、ｊ乙　、　　　　ず　ｊ乙　騎、甲　−二ル
、ｎ−へキサン等が挙げられ、それらの単独又は混合溶
媒として使用できる。カラムクロマトグラフィーは充填
剤としてシリカゲルが最も好ましく、展開溶媒としては
分別結晶と同様の溶媒が単独かあるいは２種以上を適宜
な比率に混合して用いられる。分離されたジアステレオ
マーはそれぞれ接触還元又は加水分解に付され本発明化
合物（Ｉ　）　（７）　ＲＪ”水ｒｌｌ＆テアル式（１
−ａ”−０Ｈ）　及Ｕ　（Ｉ　−ｂ−ｏＨ）で示される
化合物のｄ体及び１体が得られる。接触還元は水素気流
中でパラジウム炭素。

ラネーニッケル、酸化白金などを触媒とし、好ましくは
常温常圧で行ない、加水分解は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は陰イオン交換樹脂などのアルカリ条件下
が好ましい。

こうして得られた式（ｉ−ａ−ＯＨ）及びｕ−ｂ−ＯＨ
）の光学異性体は一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水酸基、フェニル基又は複素環基で置換
されてもよい低級アルキル基を表わす）で示されるアル
コールかあるいは一般式 （式中、Ｒａは水酸基、低級アルキル基、アシル基。

アラルキル基又はフェニル基を表わす）で示されるアミ
ン化合物とを脱水縮合剤の存在下で反応することにより
本発明化合物（Ｔ）のうち塩が置換基を有してもよいア
ルコキシ基又はアミノ基である式（■りの化合物のｄ体
及び１体を得ることができる。

以下に本発明化合物（Ｉ）の製造方法を実施例をもって
説明する。実施例中力ラムクロマトグラフィーに使用さ
れるシリカゲルは、キーゼルゲル−６０（メルク社製）
である。

実施例　１ （イｌ　　２−（４−ヒドロキシアニリノ）−３−フェ
ニルプロピオン酸エチルエステル Ｐ−アミノフェノール１．０９９と２−ブロム−３−フ
ェニルプロピオン酸エチルエステル２．５７２トヲジメ
チルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム０．８４ｆｔ加え、１１（Ｉで４時間加熱攪拌した。

放冷後１反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：１）の混合溶媒で溶出した。目的物
を含有する画分を集め、溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をｎ−ヘキサン−ベンゼンの混合溶媒から再結晶して
、２−（４−ヒドロキシアニリノ）−３−フェニルプロ
ピオン酸エチルエステル２．０５ｆ（７２チ）を得た。

融点、１０２．６〜１０３．２Ｃ元素分析値（Ｃｒ）Ｈ
，、Ｎｏ、として） ＣＨＮ 理論値チ　７１．５６　６．７１　４．９１実験値チ　
７１，４９　６，５９　４．８８（口ｌ　　２−（４−
（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー３−フェニル
プロピオン酸エチルエステル 前記Ｃ）で得られた２−（４−ヒドロキシアニリノ）−
３−フェニルプロピオン酸エチルエステル２１５２と１
−アダマンチルブロマイド２８５２とをヘキサメチルホ
スホリックトリアミドｌＱｍｌに溶解し、■６０〜１７
０Ｃで４時間加熱攪拌した。放冷後９反応液を飽和食塩
水中に注加した。

酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、トルエン−酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒で
溶出した。目的物を含有する両分を集め、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶して２−
（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノクー３−フ
エニルブロビオン酸エチルエステル１．６４Ｆ（５２％
）′ｌｃ得り。

融点９２．０〜９２．５１：：　　元素分析値（Ｃ２７
Ｈ３３ＮＯ３として） ＣＨＮ 理論値％　　７７．２９　７，９３　３．３４実験値チ
　７７．３８　７．８６　３．２９実施例　２ ２−（４−（１〜７ダマルチルオキシ）アニソ／）−３
−フェニルプロピオン酸エチルエステル４−（１−アダ
マンチルオキシ）アニ’Ｊ　７１２゜ａｙ、２−プ０Ａ
−３−フェニルプロピオン酸エチルニスｆル１３．４　
ｆ、及び炭酸水素ナトリウム４．４２をヱタノール２０
０１Ｒ１に順次加え、それらの混合物を２２時間加熱還
流した。放冷後、不溶物を戸去し、Ｐ液を減圧上濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出した。目的物を含有する
両分を集め、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をｎ−
ヘキサンから再結晶して２−［４−（１−アダマンチル
オキシ〕アニリノ〕−３−フェニルプロピオン酸エチル
エステル１７．９ｒ（８，２％）ヲ得た。

融点９２゜０〜９２．５Ｃ元素分析値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ
Ｏ３として） ＣＨＮ 理論値チ　７７．２９　７，９３　３．３４実験値チ　
７７．３６　７，７８　３．３３実施例　３ ２−［４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ、１−
３−フェニル、フロピオン酸 実施例１又は２で得られた２−［４−（１−アダマンチ
ルオキシ）アニリノ〕−３−フェニルプロピオン酸エチ
ルエステル６．０９と水酸化カリウム３．２９とを９％
含水エタノール（Ｖ／Ｖ）　１８７ｍ１Ｋ溶解し、室温
で１．５時間攪拌した。次いで。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水２００ｍ１に溶
解した。上記水溶液を冷却下稀塩酸でｐＨ２とし。

よく攪拌した後析出結晶をＦ取し、得られた結晶を水、
メタノール、水の順で洗浄した。洗浄後室温で減圧乾燥
し２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー
３−フェニルプロピオン酸５．１ｆ（９１，０チ）を得
た。融点１５７〜１５９ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）　　δ（ｐｐｍ　）１．３〜２．３　（アダマンタン
環のプロトン、１５Ｈ１ｍ）＋９■２ ２．９８（−Ｎ７−（！−Ｃｏ−、２Ｈ，ｄ）、２．０
２Ｃ−Ｎ−Ｃ且−ｃｏ　＋。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値チ　７６．７０　７，４７　３．５８実験値％　
７６．８９　７，４８　３．６６実施例　４ ２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー３
−フェニルプロピオン酸−（３−ピリジル）メチルエス
テル 実施例３で得られた２−（４−（１−アダマンチルオキ
シ）アニリノツー３−フェニルプロピオン酸５．Ｏｆ、
３−ピコリルクロライド塩酸塩３．１２及びトリエチル
アミン５．３　ｍｌをジメチルホルムアミド５０ｍＡ’
に順次加え、これらの混合物を９５Ｃで２．５時間加熱
した。放冷後０反応液を減圧上濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムに溶解し。

水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥剤を除去し、クロロホルム溶液を減圧下濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出した。目的物を含有する両分を
集め、溶媒を減圧下留去し。

得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で
再結晶し２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリ
ノツー３−フェニルプロピオン酸−（３−ピリジニル）
メチルエステル４．６９Ｃ７７チ）を得た。融点１２３
．５〜１２５．ＯＣ元素分析値（Ｃ８，）１１Ｎ２０．
　　として）ＣＨＮ 理論値チ　７７．１５　７．１０　５．８１実験値チ　
７７．０５　７．２３　５．６９実施例　５ ２−（４−（１−アダマンチルオキシ〕アニリ／）−３
−フェニル−Ｎ−エチルプロピオン酸アミド 実施例３で得られた２−Ｃ４−Ｃ１−アダマンチルオキ
シ）アニリノツー３−フェニルプロピオン酸０．８２９
をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、７０％エチル
アミン水溶液０．３　ｍｌとＤＣＯＯ，４８ｙを加え、
３日間室温下で攪拌した。次いで析出した不溶物を戸去
し、Ｐ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し
た。目的物を含有する画分を集め、溶媒を減圧留去し、
得られた残渣を石油エーテル−ベンゼンの混合溶媒から
再結晶して２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニ
リノ）−３−フェニル−Ｎ−エチルプロピオン酸アミド
０．７Ｏｆ（８９％）を得た。融点１４３．０〜１４４
．５Ｃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２０□　として）ＯＨＮ 理論値チ　７７．４８　８．１９　６．６９実験値ｑＩ
Ｄ７７．４６　８．８５　６．ｓ８実施例　６ （４）　　２−ブロム−３−フェニルプロピオン酸（Ｒ
）−α−フェニルエチルエステル ２−ブロム−３−フェニルプロピオン酸９．１Ｆをベン
ゼン２０ＩＩＩ７！に溶解し、塩化チオニル５ｍｌを加
え、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮
しヵ得られた残渣をベンゼン１０ｍ１Ｋ溶解した。これ
に水冷下撹拌しながらベンゼン１０ｄＫｆ８解した（Ｒ
）−α−フェニルエチルアルコール５．Ｏｆとトリエチ
ルアミン３ｍｌを滴工した。室温にて一夜放置後１反応
液を５弁炭酸水素ナトリウム、水、稀塩酸、水で順次洗
浄したσち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−トルエン（１：
１）の混合溶媒で溶出した。目的物を含有する両分を集
め、溶媒を減圧留去して２−ブロム−３−フェニルプロ
ピオン酸（Ｒ）−α−フェニルエチルエステルの無色油
状物を７．５９（５６１得た。

元素分析値（Ｃ，７Ｈ，７Ｂｒ０２として）ＯＨ 理論値チ　６１．２８　５．１４ 実験値チ　６１．３６　５．２３ （口ｌ　　（＋）　−２−（４−（１−アダマンチルオ
キシ）アニリノツー３−フェニルプロピオン酸（４−（
１−アダマンチルオキシ）アニリン４９ｔのヘキサメチ
レンホスホリックトリアミド１０ａｔ溶液に炭酸水素ナ
トリウム１．７９と前記（イ）の方法で得た２−ブロム
−３−フェニルプロピオン酸（Ｒ）−α−フェニルエチ
ルエステル６．７９トｆ加えた混合物を４０〜６０ｒで
１６時間加熱攪拌した。放冷後１反応液を水（１００ｍ
１）　−トルエン（５００１１１／）の混液に注ぎ、ト
ルエン層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。トルエンを減圧下留去し、得られた残渣をｎ−ヘキ
サンから数回再結晶して（＋）　−２−Ｃ４−（１−ア
ダマンチルオキシ）アニリノツー３−フェニルプロピオ
ン酸（Ｒ）−α−フェニルエチルエステルを無色プリズ
ム晶として１．２９（１２％）得た。

融点８３．０〜８４．２Ｇ、　　（α〕２５＋５．６°
（Ｃ＝１０゜酢酸エチル〕 元素分析値（Ｃｓ５Ｈｓ７ＮＯｘとして）ＣＨＮ 理論値チ　７９．９６７．５２．２．８３実験値チ　７
９．８８　７．６３　２．−６９（ハ）　（−）　−２
−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー３−
フェニルプロピオン酸前記（ロ）の方法で得た（＋）　
−２−［４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー
３−フエニルプロヒオン酸−（Ｒ）−α−フェニルエチ
ルエステル１．２２をトルエン（１５ｍ／）−酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｉｌｌパラジウム
炭素０１２９を加え９．水素雰囲気中理論量の水素が吸
収されるまで攪拌しながら反応させた。触媒をＦ去後、
溶媒を減圧下留去し、得られた結晶性残渣をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、目的物の（−）−２−［：４−（１−アダ
マンチルオキシ）アニリノツー３−フェニルプロピオン
酸を白色結晶として０．８９（８５％）得た。融点１５
９−１６２Ｃ。

〔α）２１′−１２，７°（ｃ＝２．酢酸エチル）元素
分析値（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値チ　７６．７０　７，４７　３．５８実験値％　
７６．７３　７．４０　３．６６（二ｌ　　（＋）　−
２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー３
−フェニルプロピオン酸前記１ｏ１の方法で得たジアス
テレオマー再結晶母液を減圧濃縮し、得ちれた残渣をメ
タノールから＋４９２°　（Ｃ＝１０．酢酸エチル〕の
無色針状晶１．Ｏｆを得た。これをトルエン１５　ｍｌ
　、！：　酢酸ｘチル１５ｍ／との混合溶媒に溶解し、
１，０％パラジウム炭素０．１２を加え、水素気流中理
論量の水素が吸収されるまで攪拌しながら反応させた。

触媒をＦ去後、溶媒を減圧下留去し、得られた結晶性残
渣をｎ−ヘキサンで洗浄し目的物（＋）　−２−［４−
（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー３−フェニル
プロピオン酸を白色結晶として０７り（８８チ）得た。

融点１５９．５〜１６２ｃ、〔元素分析値（Ｃ２，Ｈ２
，Ｎｏ３として）ＣＨＮ 理論値チ　７６．７０　７，４７　３．５８実験値チ　
７６．８０　７．５２　３．４４実施例　７ ２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕−２
−フェニル酢酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メチル）エステル２−ブロム−２−フェニル
酢酸（２，２−ジメチ＃−１，３−シオキ）　５ンー４
−メチル）エステル１１、（１，４−（１−アダマンチ
ルオキシ）アニリン１０．０り、炭酸水素ナトリウム３
．５ｔをエタノール１０　、Ｏｍｌに順次加え、これら
の混合物を２時間加熱還流した。放冷後、浮遊物をＦ去
し、Ｐ液を約半量まで減圧濃縮した。得られた析出結晶
をＦ取し、エタノールから２回再結晶して２−〔４−（
ｌ−アダマンチルオキシ）アニリノツー２−フェニル酢
酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４−メ
チル）エステル１５．４９（７６チ）を得た。融点１．
４１．５〜１４４．５ｃ元素分析値（’ｃｓ。Ｈ，、Ｎ
ｏ、として）ＯＨＮ 理論値％　７３．２９．７．５９　２．８５実験値％　
７３．３６　７．５８　２．６６フエニルｆｆｔ！−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）エステル 実施例７で得た２−〔４−（１−アダマンチルオキシ）
アニリノツー２−フェニル酢酸（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−メチル）エステル７、Ｏｆ、
ホウ酸１４．８ｆを２−メトキシエタノール８０ｍ１に
懸濁し、９５Ｃで６時間加熱攪拌した。次いで溶媒を減
圧上留去し得られた残渣を水に懸濁したのち炭酸水素ナ
トリウムを加えアルカリ性とした。このアルカリ水溶液
にエチルエーテルを加えよく攪拌した後、静置しエーテ
ル層を分取した。エーテル溶液を減圧下濃縮し、得られ
た残渣を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（３０：１）の混合溶媒で溶出した。

目的物を含有する画分を集め、溶媒を減圧上留去し目的
物の２−Ｃ４−Ｃ１−アダマンチルオキシ）アニリノツ
ー２−フェニル酢酸−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）エステルを油状物として３．７２（５８％）得た。　
　　　′ 元素分析値（Ｃ２？ＨおＮｏ、として）ＣＨＮ 理論値チ　７１．８２　７．３７　３．１０実験値チ　
７１，７１　７，４９　３．３１実施例　９ ２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツー２
−フェニル酢酸 α−ブロムフェニル酢酸５．（１，４−（１−アダマン
チルオキシ）アニリン５．７ｆ、炭、酸水素ナトリウム
３．９２をエタノール１００＋＋ｌに順次加え。

その混合物を１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧
上留去し、得られた残渣に水５Ｑｍ／！、エチルエーテ
ル５０ｍ１を加えよく攪拌した後水層を分取した。分取
した水層に稀塩酸を加えｐｌ−１３とし。

冷却下で攪拌した。析出結晶を戸数し、水、メタノール
、水で順次洗浄したのち減圧上乾燥して２−（４−（１
−アダマンチルオキシ）アニリノツー２−フェニル酢酸
６．７ｙＣ７６％）を得た。融点１８３−１８４Ｃ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ０３として）ＣＨＮ 理論値％　７６．３６　７．２１　３．７１実験値％　
７６．４６　７．１９　３．６７実施例　１０ ２−［４−（１−アダマンチルオキシ）アニソ２−ブロ
ムオクタン酸エチル４．８ｆ、４−（１−アダマンチル
オキシ）アユリフ４．９ｆ、炭酸カリウム３．３２をエ
タノール１００ゴに順次加え。

その混合物を１５時間加熱還流した。放冷後、浮遊物を
戸去し、Ｆ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し。

トルエン−酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒を用いて
溶出した。目的物を含有する両分を集め。

溶媒を減圧上留去し、２−［４−（１−アダマンチルオ
キシ）アニリノ〕オクタン酸エチルの白色結晶を７．４
Ｆ（８９チ）得た。融点６１〜６２ｔｌｌ’元素分析値
（０，Ｈ，。Ｎｏ、として）ＣＨＮ 理論値チ　７５．５０　９，５１　３．３９実験値係　
７５．７０　９，５５　３．１６実施例　１１ ２−［４−（１−アダマンチルオキシ）アニソ／）−２
−シクロヘキシル酢酸エチルエステル２−プ０ムシクロ
ヘキシル酢酸エチル７．５９゜４−（１−アダマンチル
オキシ）アニソ７４．８Ｆ。

炭酸水素ナトリウム１．７９　’ｒジメチルホルムアミ
ド５０ｍ１に順次加え、その混合物を９５〜１００Ｃで
２２時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物を沢去し、Ｐ液
を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フ′イーに付し、トルエン−酢酸エチル（２０：１）の
混合溶媒で溶出した。目的物を含有する画分を集め、溶
媒を減圧下留去した。

残渣をエタノールから再結晶して２−　（４−（１−ア
ダマンチルオキシ）アニリノシー２−シクロヘキシル酢
酸エチルの淡黄色針状晶を４．３ｆ（５３チ）得た。融
点９９．８〜１００．４ｔＺ’元素分析値（Ｃ２６Ｈ，
、Ｎｏ３トして）ｃ　　　　　　　　ＨＮ 理論値チ　７５，８７　９，０６　３．４０実験値％　
７５，７１　８，９６　３．５３実施例　１２ １−（４−（１−アダマンチルオキシ）フェニル〕ピロ
リジンー２−カルボン酸エチルエステル４−（１−アダ
マンチルオキシ）アユリフ４９Ｆ、２．５−ジブロム吉
草酸エチルエステル５．８ｆ。

炭酸水素ナトリウム３４２をエタノール１００ｉｌに順
次加え、その混合物を１５時間加熱還流した。

放冷後、不溶物を沖去し、Ｐ液を減圧下濃縮した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、トルエン−酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒で
溶出した。目的物を含有する画分を集め、溶媒を減圧下
留去し、残渣をエタノールから再結晶して１−［：４−
（１−アダマンチルオキシ）フェニル〕ピロリジンー２
−カルボン酸エチルエステルの無色針状晶を６．３Ｆ（
８５％）得た。

融点９１．２〜９２０Ｃ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３□ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値％　７４．７６　８，４６　３．７９実験値％　
７４．８２　８，３７　３．５５実施例　１３ ２−〔Ｎ−エチル−４−（１−アダマンチルオキシ）ア
ニリノ〕−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル Ｎ−エチル−４−（１−アダマンチルオキシ）アニリン
６、ｏｙ、２−フロム−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル
７．４Ｆ、炭酸水素ナトリウム２．８９をエタノール１
００ｍ１に順次加え、その混合物を２２時間加熱還流し
た。放冷後、不溶物をＦ去し。

Ｆ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶出した。

目的物を含有する画分を集め、溶媒を留去して目的物の
２−〔Ｎ−エチル−４−（１−アダマンチルオキシ）ア
ニリノ）−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル４．５９（５
０％）を油状物として得た。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ３，ＮＯ３として）ＣＨ’　　　
　　　Ｎ 理論値チ　７５，５０　９，５１　３．３９実験値チ　
７５．６３　９，５０　３．２１実施例　１４ ２−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕フロ
ピオン酸エチルエステル ４−（１−アダマンチルオキシ）アニリン７、Ｏｆ、２
−ブロムプロピオン酸エチルエステル５．２２及び炭酸
水素ナトリウム３．４ｆをエタノール１５０ｍ／に順次
加え、１０時間加熱還流した。放冷後、不溶物を戸去し
、Ｐ液を減圧上留去した。

得られた残廉をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出した。目的物を含有する画分
を集め、溶媒を減圧上留去し、目的物の２−（４−（１
−アダマンチルオキシ）アニリノ〕プロピオン酸エチル
ヱステル８．４Ｆ（８５チ）を油状物として得た。

元素分析値（Ｃ１！１Ｈ２９ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値％　７３，４４　８，５１　４．０８実験値％　
７３，５６　８．４９　４．１１実施例　１５ ２−［ｊ−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕プロ
ピオン酸　・ 実施例１４で得た２−［４−（１−アダマンチルオキシ
）アニリノ〕プロピオン酸エチルエステル５．８２と水
酸化カリウム４．０ｇとを９％含水エタノール（Ｖ／Ｖ
）２４０ｍｌに溶解し、室温で１．５時間攪拌した。次
いで反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水２ＱＯｍ
ｌに溶解したのち冷却下稀塩酸でｐｉ−１７とした。よ
く攪拌した後、析出結晶を戸数し、得られた結晶を水で
洗浄後減圧乾燥して２−（４−（１−アダーマンチルオ
キシ）アニリノツー３−フェニルプロピオン酸４．６９
（８７％）を得た。融点１４３．５〜１４４．５ｔｌ’
元素分析値（’　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、として）ＣＨＮ 理論値チ　７２．３５　７，９９　４．４４実験値チ　
７２．１９　８，００　４．５６上記で得られた２−（
４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕プロピオン
酸３５？をメタノール３００＊Ｊに溶解した溶液に、予
め調整した水酸化ナトリウム４．Ｏｆを含むメタノール
溶液２００ｍ１を加えた。上記メタノール溶液を減圧下
！ｌ縄し。

得うれた残渣にエチルエーテル６００ｍ／を加えた。

析出した油状物とエーテル層をデカンテーションによシ
分離し、油状物を少量のメタノールに溶解し１次いでイ
ンプロパツール７００１Ｒ１を加え放置した。数分後結
晶が析出し、この結晶ｔ−Ｆ取し。

水１５０ａｌに溶解したあと減圧乾固して含有するイン
プロパツールを除去し２−［４−（１−アダマンチルオ
キシ）アニリノ〕プロピオン酸ナトリウム３０．（１（
７１１を得た。融点２４，２Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ，ｊＨ２４ＮＮａＯ，＊　２．５Ｈ２０
として）ＣＨＮ 理論値％　５９，６７　７，６４　３．６６実験値％　
５９．８０　７，６５　３．７５実施例　１６ α−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕−イ
ソ酪酸エチルエステル α−（４−ヒドロキシアニリノ）−イソ酪酸エチルエス
テル２０ｙ、！＝１−アダマンチルブロマイド２７２を
ジメチルホルムアミドＬｏｏｍ／とピリジン５０ｍ１の
混合溶媒に溶解したのち、さらに炭酸銀１２．４９を加
え、１００Ｃで５時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物を
戸去し、Ｐ液に飽和食塩水２００＋＋＋／を加え、酢酸
エチル３’ＱＱｍＡ！にて抽出した。この操作を２回行
なったのち有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後溶媒を減圧上留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（２０：１）の混合溶媒で溶出した。目的物を含有す
る両分を集め９．溶媒を減圧上留去し、得られた残渣を
メタノールから再結晶してα−（４−（１−アダマンチ
ルオキシ）アニリノツーイソ酪酸エチルエステ−／Ｌ＝
１８．８９（５８，８チ）を得た。融点１２５．５〜１
２６．５Ｃ 元素分析値（Ｃ，２Ｈ，、ＮＯ，として）ＣＨＮ 理論値チ　７３．９１　８，７４　３．９２実験値チ　
７３．７’ｌ　　８．６５　３．８１実施例　１７ α−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノツーイ
ソ酪酸 実施例１６で得たα−（４−（１−アダマンチルオキシ
）アニリノ〕−イソ酪酸エチルエステル１０、（ｌと水
酸化力、リウム６３２とを９％含水工１　／−ル（Ｖ／
Ｖ　）　３００　ｍｌに溶解し室温で１時間攪拌した。

次いで反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水４００
ｍ１に溶解したのち冷却下稀塩酸でｐｌ（７とした。よ
く攪拌した後、析出した結晶を戸数し、水洗後室温で減
圧乾燥しα−（４−（１−アダマンチルオキシ）アニリ
ノツーイン酪酸８．２２（８９％）を得た。融点１６７
〜１６９Ｃ元素分析値（Ｃ２ＯＨ２□Ｎｏ、として）Ｃ
，ＨＮ 理論値チ　７２．９２　８，２６　４．２５実験値％　
７２．７７　８．２８　４．１９実施例　１８〜６０ 前記の実施例を適宜準用して行なった。表−１に合成し
た化合物の融点０元素分析値及び準用した実施例ナンバ
ーを示した。

（以下余白） （つづき） 脂質低下作用 離乳直後の雄性ＳＤ系ラットを１％コレステロール、０
．５％コール酸を含有スる高コレステロール食にて３日
間飼育後、被検薬を５チアラビアゴムＫＷＡ濁し、２０
０ｍ１／ｋｇの割合で経口投与した。

投与後１８時間絶食し、血清中の脂質並びに高比重リポ
蛋白（、、ＨＤＬ）−コレステロールを測定した。コレ
ステロールの測定にはＺａｋ−Ｈｅｎｌｙ変法［Ｚａｋ
、Ｂ、　：Ａｍ、Ｃｌ１ｎ、Ｐａｔｈ、、　２７．　５
８３　（１９５７）　、、　Ｈｅｎ１ｙ、　ＡＩＡ、　
：Ａｎａｌｙｓζ８２，２８６（１９５７））で、また
、ＨＤＬ−コレステロールの測定にはＢｕｒｓｔｅｉｎ
変法（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、）１４．　ｅｔａＬ：Ｊ、Ｌ
ｉｐｉｄＲｅｓ、１１．５８３（１９７０））により測
゛定した。

本発明の代表的化合物についてその結果を表−２に示す 第１頁の続き ０発　明　者　岡田次雄 東京都板橋区東新町１丁目１２番 １２号 ０発　明　者　佐伯正妃 松戸市新松戸５丁目１番地新松 戸中央パークハウスＣ−５０３ ０発　明　者　蛸井信男 武蔵野市中町２丁目３２番２号 手　続　補　正　書（自発） 昭和５６年１０月　９日 特許庁長官　島　１）春　樹　　　殿 １、事件の表示 特　願　　昭５６−１２２，４７７号 ２発明の名称 Ｎ−［４−（１−アダマンチルオキシ）フェニルツーα
−アミノ酸化合物及びその製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ハ３ 〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
   Ｒ６は水素原子、♂［株］Σ（式中、Ｑは水素原子。 水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は
   未置換アミノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表わす。 ）で示される基、又は炭素数１〜２０個の直鎖状又は分
   岐状のもしくは炭素数３〜７個の環状の炭化水素基を表
   わし、ここで該炭化水素基は水酸基、低級アルコキシ基
   、カルボキシ基。 アルコキシカルボニル基、シクロペンチル基、シクロ、
   ヘキシル基、複素環基又は。（Ｘ（式中、Ｑは前記と同
   じ意味を有する。）で示される基で置換されていてもよ
   く、また＋　ＲＩとＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−（
   ｎは２〜５の整数〕で示されるアルキレン基を形成する
   こともあシ、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ４は水酸基又は置換基を有してもよい低級アルコ
   キシ基もしくはアミノ基を表わす。〕で表わされるＮ−
   （４−（１−アダマンチルオキシ）フェニルクーα−ア
   ミノ酸化合物及び該化合物の生理学的に許容しうる塩並
   びにそれらの光学活性な異性体。 （２）一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合
   物と一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わしｅ
   　　Ｒ２は水素原子、Ｑ＠−（式中、Ｑは水素原子。 水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は
   未置換アミン基、ニトロ基又はハロゲン原子を表わす。 ）で示される基又は炭素数１〜２０個の直鎖状又は分岐
   状の、もしくは炭素数３〜７個の環状の炭化水素基を表
   わし、ここで該炭化水素基は水酸基、低級アルコキシ基
   、カルボキシ基。 アルコキシカルボニル基、シクロペンチル基、シクロベ
   キシル基、複素環基又は。＠−（式中、Ｑは前記と同じ
   意味を有する。）で示される基で置換されていてもよく
   、またＲ１とＲ２は結合して−（ＣＨ，）ｎ−（ｎは２
   〜５の整数）で示されるアルキレン基を形成することも
   ちり　＊　　Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は
   アミノ基を表わす〕で表わされる化合物とを反応させる
   ことを特徴とする一般式 （式中＊　　Ｒ１，Ｒ２ＨＲ３及びＲ−は前記と同じ意
   味を有する）で表わされるＮ−［４−（１−アダマンチ
   ルオキシ）フェニル〕−α−アミノ酸化合物の製造方法
   。 （式中、Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表わす）
   で表わされる化合物と一般式 ％式％ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子、
   Ｑ（）（式中、Ｑは水素原子、水酸基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、置換又は未置換アミノ基、ニトロ
   基又はハロゲン原子を表わす）で示される基、又は炭素
   数１〜２０個の直鎖状又は分岐状の、もしくは炭素数３
   〜７個の環状の炭化水素基を表わし、ここで該炭化水素
   基は水酸基。 低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ
   ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、複素環基
   又は　◇）（式中、Ｑは前記と同じ意味を有する。）で
   示される基で置換されていてもよ（、Ｒ，Ｆｉ水素原子
   又は低級アルキル基金表わし、Ｒ４は水酸基又は置換基
   を有してもよい低級アルコキシ基もしくはアミン基を表
   わす〕で表わされる化合物とを反応させるかあるいは９
   式％式％ で表わされる化合物と一般式 Ｙ　−（Ｃ！Ｈ２）ｎ−Ｃ−００Ｒ４ （ ３ （式中、Ｙ及びＺは同一か又は異なづて〕・ロゲン原子
   を、ｎは２〜５の整数を表わし＋　Ｒ３及び〜は前記と
   同じ意味を有する）で表わされる化合物とを反応させる
   ことを特徴とする一般式 〔式中＊　Ｒ１＋　Ｒ２ｅ　Ｒ３及びＲ４は前記と同じ
   意味を有する。但し、Ｒ１とＲ２が結合して−（Ｃ■１
   ２）ｒｌ−（ｎは前記と同じ意味を有する。〕で示され
   るアルキレン基を形成してもよい。〕で表わされるＮ−
   ［：４−（１−アダマンチルオキシ）フェニル〕−α−
   アミノ酸化合物の製造方法。 （４）一般式 〔式中＋　ＲＩは水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ２は水素原子、　　、＠　（式中、Ｑは水素原子。 水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は
   未置換アミン基、ニトロ基又はハロゲン原子を表わす）
   で示される基又は炭素数１〜２０個の直鎖状又は分岐状
   のもしくは炭素数３〜７個の環状の炭化水素基を表わし
   、ここで該炭化水素基は水酸基、低級アルコキシ基、カ
   ルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロペンチル
   基、シクロヘキシル基、複素環基又は。（￥（式中、Ｑ
   は前記と同じ意味を有する。）で示される基で置換され
   ていてもよく、またＲ１とＲ２は結合して−（ｃＨ２）
   ｎ−（ｎは２〜５の整数）で示されるアルキレン基を形
   成することもありｅ　Ｒ３は水素原子又は低級アルキル
   基を表わし、Ｒ：、は置換基を有してもよい低級アルコ
   キシ基又はアミノ基を表わす。〕で表わされる化合物を
   接触還元又は加水分解すること１（３ （式中ｅ　ＲＩｓ　Ｒ２及びＲ８は前記と同じ意味を有
   する。 ）で表わされる化合物の製造方法。 （５）一般式 ％式％ 〔式中、Ｘはノリゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子、
   Ｑ＠−（式中、Ｑは水素原子、水酸基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、置換又は未置換アミノ基、ニトロ
   基又はハロゲン原子を表わす）で示される基又は炭素数
   １〜２０個の直鎖状又は分岐状の、もしくは炭素数３〜
   ７個の環状の炭化水素基を表わし、ここで該炭化水素基
   は水酸基。 低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ
   ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、複素環基
   又はＱ＠−（式中、Ｑは前記と同じ意味を有する）で示
   される基で置換されていてもよく、Ｒ３は水素原子又は
   低級アルキル基を表わす。 但しＲ２及びＲ８が同時に同−基である場合を除く。 〕で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒはアルキル基又はアラルキル基を表わす）で
   表わされる光学活性なアルコールとを反応させて一般式 （式中＋　　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ’及びＸは前記と同じ
   意味を有する）で表わされる化合物を生成し１次いでこ
   の化合物と一般式 （式中＋　Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わす
   ）で表わされる化合物とを反応させるかあるいは一般式 Ｃ式中、Ｙ及びＺは同一か又は異なってハロゲン原子を
   表わし、ｎは２〜５の整数であり、Ｒｓは前記と同じ意
   味を有する）で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる光
   学活性なアルコールとを反応させて一般式（式中＋　Ｒ
   ３＋　Ｒｓ　　”＊　　Ｚ及びｎは前記と同じ意味を有
   する。）で表わされる化合物を生成し２次いでこの化合
   物と式 ％式％ で示される化合物とを反応させることにより一般式 〔式中Ｉ　ＲＩＩ　Ｒ２＋　Ｒ３及びＲは前記と同じ意
   味を有する。但しｍ　Ｒ１とＲ２が結合して−（Ｃ！Ｈ
   ２）。−（ｎは前記と同じ意味を有する）で示されるア
   ルキレン基を形成することもある。〕で表わされる対応
   する２種のジアステレオマーの混合物を得、これを分別
   結晶又はカラムクロマトグラフィーによって分離し、得
   られた２種のジアステレオマーをそれぞれ接触還元又は
   加水分解することを特徴とする一般式 （式中＊　ＲＩｓ　Ｒ２及びＲ８は前記と同じ意味を有
   する。 ）で表わされる光学活性な化合物の製造方法。 （６）光学活性ナアルコールがα−フェニルエチルアル
   コールである特許請求の範囲第（５）項記載の製造方法
   。