JPS5946215B2 - 抗不整脈剤とその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈性および（または）抗筋肉性振動性を
有する新化合物の製造に関する。

さらに特に本発明は心臓不整脈の処置で特別の予防およ
び治療活性を有することが見出されている一連の新しい
５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−〔アミノ（低級）
アルキル〕ビシクロ〔２，２，１〕ーヘブタン−２，３
−ジーエンドーカルボン酸イミドの製造に関する。心臓
不整脈は心臓冠状動脈病または心筋障害をふつう伴う現
象であるが、人間とくに老人にとつて珍しくない苦痛で
ある。

心臓不整脈の〆カニズムは心臓における心室づの異常な
、１フオーカズによつておこされるとみなされている。
これは心臓の正常な鼓動に必要以上に速く神経シグナル
を送り出している。コントロールされていない不整脈は
、筋肉性振動をもたらし、死に至る。を有する５−エン
ドーベンゾイルオキシ−Ｎ−〔アミノー（低級）−アル
キル〕−ビシクロ〔２，２，ｌ〕ヘブタン−２，３−ジ
ーエンドーカルポン酸イミドで示される一連の化合物〔
ここでＲ，，Ｒ２またはＲ３はＨ，Ｃｔ，ニトロまたは
（低級）アルコキシ、ｎは２から４の整数でありＲ４と
Ｒ５は 〉Ｈ、（低級）アルキルまたは窒素とともｌこ
両方が次式のラジカルに置換されたもの。

〕であることＩが今や発見された。

または製薬学的に許容されるその酸付加塩は、異常な鼓
動の抑圧に有効な治療または予防剤である。本発明の化
合物に関して、もつとも適切な以前の方法は、下に要約
してある。

Ａ）英国特許腐１，Ｏ４２，８４０は次式（ただしＲ′
とＲ″は水素または１か２の炭素原子をもつアルキレン
基を表わし、Ｒは６から１８、代表的には８から１２の
炭素原子を直鎖中に有するアルキル基を表わし、官能液
としてとくに有利な性質をもつている）を述べている。

Ｂ）米国特許腐２，３９３，９９９によれば式を有する
化合物が、効果的な殺虫剤である。

Ｃ）米国特許腐２，４２４，２２０によれば式を有する
化合物は、効果的な殺虫剤である。

Ｄ）米国特許腐２，４６２，８３５によれば式（ただし
Ｒはアルキル、アルケン、アリール、置換アリール、ア
ルキニル等）は殺虫剤である。

Ｅ）カルバーソンとウイルダ一、３Ｔｒ，Ｊ．０「Ｇ．
Ｃｈｅｍ，２５ｐ．ｐｌ３５８−６２（１９６０）によ
れば、次式 （ただしＲはＣＨ３，Ｃ６Ｈ，３または水素）を有する
化合物の合成を報告している。

Ｆ）ライス、ラードおよびグローガン、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．ｌ９，ｐｐ８８４−８９３（１９５４）には次
式（ただしＲはアルキノ（へ）を有する化合物の合成と
、リチウム アルミニウム ハイドライドによるその還
元を報告している。

Ｇ）ウオラール、３１．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ０ｃ．８２
，ｐｐ５７０７−５７１１（１９６０）には、式を有す
る化合物の合成を報告している。

Ｈ）ドイツのアウスレーデシユリフト ．４６．１，１７９，２０５に、次式 （ここでビシクロ〔２，２，２〕オクタン環系は飽和ま
たは不飽和であり、そして（また？１置換されており、
ＲとＲ１はアルキルまたはアルケニル基で、１から５の
炭素原子をもつているか、またはチツソ原子とともにヘ
テロ環となつている。

Ｒ２は吐級アルキル基で、ｎは２から５の数字で、Ｘは
ハロデンアニオンである。）を有する化合物の合成を報
告している。４級塩化合物は、とくに高血圧のような心
臓管の病気の処置に治療件をもつと述べられている。

化合物１は理論的には数種の異件体の形で存在する。

すなわちＡ）エンドーアロイルオキシリエンド一置換イ
ミドＢ）エキソーアロイルオキシリエキソ置換イミド（
Ｘ）；Ｃ）エンドーアロイルオキシリエキソ一置換イミ
ド：およびＤ）エキソーアロイルオキシリエンド一置換
イミドさらに、これらの異性体のそれぞれは２つの光学
異性体；左旋性と右旋性を有する。

異性体間の区別はビシクロ壊系の位置２，３および５で
の結合の相対位置により決められる。

これらの結合すなわち位置２，３および５の結合が、Ｃ
７ブリツジと同じ側であるとき、エキソ−エキソ異性体
を得る。これらの結合すなわち、位置２，３および５で
の結合がＣ７ブリツジと反対側にあるとき、または、炭
素原子２，３，５および６によりつくられるケージの中
にあるとき、エンドーニンド異住体を得る。位置５の結
合がＣ７ブリツジと同じ側で、結合２と３がＣ７ブリツ
ジと反対側ヒにあるときエキソ（５位）一エンド（２，
３一位）異性体を得る。位置５の結合がＣ７ブリツジと
反対側にあり、結合２，３がＣ７ブリツジと同じ側にあ
るとき、エンド−エキソ異性体を得る。工午ソーエキソ
異性体の図式は欠の式を有する化合物である。

エンド−エンドの図式は式１の化合物である。本発明の
請求する唯一の異性体は化合物１に表わされたエンド−
エンド異件体であり、その左旋性および右旋性異性体で
ある。

エンド−エンド異件体はここに述べた合成により本質的
に独占的に製造される。エキソ−エンド異性体のいくつ
かは他の合成ルートにより合成され、心臓不整脈を制御
するには不活性であると見出された。

これはすなわち、５一エキソ〜ベンジルオ午シ一Ｎ−（
３−ジメチルアミノフ狛ピル）−ピングロー〔２，２，
１〕ヘブタン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド
塩酸塩である。光学異性体はたとえば（ト）または（へ
）一タータリツク酸またはＤ−（へ）一カンフアースル
フオン酸により生成したジアステレオ異性体の塩の分別
結晶により分離され単離できた。

（実験を参照のこと）ト “本公開の目的のため、用語
゛（低級）アルキル゛とは、１から６の炭素原子を自む
アルキルラジカルと定義する。用語“（低級）アルコキ
シとは、１から６の炭素原子を含むアルコキシと定義す
る。用語“製薬学的に許容される酸付加塩゛とはアミン
基を含む医薬品の無毒な塩を生成するために通常用いら
れる、本発明の化合物の無機および有機のすべての塩を
自むと定義される。説明のための例としては式１の化合
物を塩酸、硫酸、硝酸、ホスホリツク酸、ホスフオラス
酸、ハイドカプローミツク、マレイツク、マリツク、ア
スコルビツク、シトリツク、またはタータリツク、パモ
イツク、ローリツク、ステアリツク、パルミチツク、オ
レイツク、ミリステイツク、ラウリルスルフオニツク、
ナフタレンスルフオニツク、リノレイツク、またはリノ
レニツク酸および類似物の混合により生成する塩がある
。それゆえ本発明によれば、次式の化合物１〔ここでＲ
ｌ，Ｒ２またはＲ３は、Ｈ，ＣＬ，ニト口または（低級
）アルコキシ、ｎは２から４の整数でありＲ４とＲ５は
Ｈ、（低級）アルキルまたはチツソとともに両方が次式
のラジカルたに置換されたもの〕を有する化合物または
製薬学的に許容されるその酸付加塩を供する。

本発明の代表的具体例は次式の化合物１ａ（ここでＲｌ
，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびｎは上記のとおりであ
る）、または製薬学的に許容される、その酸付加塩であ
る。

他の代表的具体例は、式１ａでＲｌ，Ｒ２およびＲ３が
水素、（低級）アルコキシ、ニトロあるいはク山レ、ｎ
は２〜４の整数、そしてＲ４とＲ３は水素、（低級）ア
ル午ルまたはチツソとともに両方が次式のラジカルを有
する化合物または製薬学的に許容される、その酸付加塩
である〇より代表的な具体例は、式１ａの化合物の本質
的に純粋な左旋性および右旋性異性体である。

本発明のもつとも代表的な具体例は、Ｒｌ，Ｒ２および
Ｒ３が水累で、ｎが３、Ｒ４とＲ５がメチルでめる式１
ａの化合物の左旋件および右旋性異性体または、その塩
酸塩である。本発明に従えば、 Ａ）エンドーシスービシクロ〔２，２，１〕ヘブト一５
−エン一２，３−ジカルボン酸無水物を濃い鉱酸と反応
させ、式を有するエンド−エンド化合物を生成し、Ｂ）
化合物を少なくともｌモル当量のアセチルクロリド、ホ
スホラストリクロリドあるいはチオニルクロリドと還淵
温度で反応させて、真空下オイル状残溜物ａを乾燥して
生成し、Ｃ）残溜物ａを少なくとも１モル当量の式また
はＲ５は水素、（低級）アルキルまたは両方がチツソと
ともにおきかわり、次式のラジカルｎは２〜４の整数、
但しＺが−ＣＮである場合にはｎは２または３であるを
有するアミンと、有機溶媒中、約還淵温度で反応させて
、Ｄ）段階Ｃの生成物を少なくとも１モル当量の次式の
ベンゾイルハライド（ここでＸはクロル、ブロムまたは
ヨードであり、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は上記のとおり）
またはその機能土の均等物と有機溶剤中で反応させ、Ｚ
が−ＣＮのときは更にニトリル基を還元し、求める式１
の化合物を生成し、もし望むならば、式１の生成物を製
薬学的に許容されるその酸付加塩の合成法も供する。

段階Ａでジカルボン酸無水物の式のラクトン酸べの変化
は、無水物、代表的には懸濁溶液中濃い鉱酸もつとも代
表的には過剰の濃硫酸または濃塩酸で反応させて行なわ
れる。

もし鉱酸が強い発熱反応をもたらすものが選ばれるなら
は、たとえば硫酸、反応混合物に熱をカロえる必要はな
い。

もし他の鉱酸、たとえばＨＣ励べ用いられるならば、反
応混合物をもつとも便宜的には還淵により加熱すること
が最良の結果には好ましい。つぎに式Ｄのラクトン酸は
、少なくとも１モル当量のハロデン化剤、もつとも代表
的にはアセチルクロリド、フオスフオラストリクロリド
、またはチオニルクロリドとともに少なくとも１５分間
還淵する、ラクトン酸はこの段階で、酸クロリドに変わ
ることが信じられているが、確かには確認されていない
。

段階Ｂの生成物は真空下乾燥により油状残留物ａとして
単離されよう。残留物ａは段階Ｃに従い、少なくともｌ
モル当量の次式のアミン（ｎは２から４の整数であり、
Ｒ４とＲ５はＨ、（低級）アルキル、または両方が窒素
とともにおきかわり次式のラジカルＲ４とＲ５が水素で
ある）、あるいは である式１の化合物を生成することが望ましい場合には
、ｎが２または３であるような次式の化合物ＮＨ２−（
ＣＨ２）ｎ−ＣＮ と反応させる。

段階Ｃの反応は、有機溶媒中、もつとも代表的には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、またはメ
チレンクロリドから選ばれた溶媒中、約還流温度で少な
くとも１５分間行なわれる。段階Ｃの生成物は真空下乾
燥により油状残留物ｂに単離されるか、または生成物を
含む反応混合物は、段階Ｄに直接用いられる。残留物ｂ
の正確な構造はまだ確立されていないが、欠式のジカル
ボン酸イミドか、または次式のラクトンアミド ＾ （ｎとＺは上に定義したとおりである）のいずれかであ
ると信じられている。

段階Ｄでベンゾイルハライドと反応するジカルボン酸イ
ミドは段階Ｃの還汚条件のあいだに、ラクトンアミドの
壊化により生成すると思われる。しかし、イミドベの変
化を確かめるため、段階Ｃの残留物ｂは塩基触媒、代表
的には少なくとも１モル当量の水酸化カリウムと（低級
）アルカノールと水の混合物中で、熱の助けを借り、も
つとも代表的には少なくとも１時間還流温度で処理され
る。段階Ｃの生成物は、つぎに段階Ｄに従い、少なくと
も１モル当量の次式のベンゾイルハライド（ここでＲｌ
，Ｒ２とＲ３は、Ｈ，Ｃムニトロまたは（低級）アルコ
キシ、そしてＸはクロル、ブカム、またはヨード、代表
的にはクロル）とともに、または該ベンゾイルハライド
の機能上の均等物とと帖こ有機溶媒中、もつとも代表的
には、ベンゼン、トルエン、午シレン、ピリジン、ピペ
リジン、またはその混合物から選ばれた溶媒中、反応さ
せる。

上記のベン７゛イルハライドのいずれの機能的等量も便
宜的に遊離水酸基、すなわち、酸無水物をエステル化す
るために用いられ、ここにとくに示された代表的なベン
ゾイルハライドのかわりに用いられ、このような等価な
エステル化剤は本発明の範囲内にあると見なされる。エ
ステル化反応は約０℃から溶媒系の還淵温度にわたるま
での広い温度範囲により行なわれるが、便宜的には室温
または還淵温度で行なわれる。Ｒ４またはＲ５の１つが
水素で、他が（低級）アルキルであるような式１の化合
物の主成が望ましいときには、段階Ｄで生成され、Ｒ４
とＲ５がいずれも非水素置換基である化合物を、アルキ
ル、クロルホーメートすなわち、トリクロルエチル、ク
ロロホーメート、と反応させ、Ｎ一保護中間体を生成し
、アルコ午シカルボニル基は既知の方法により、すなわ
ち亜鉛と酢酸の温和な還元により除かれる。Ｒ４とＲ５
のいずれもが水素であるような式１の化合物は、段階Ｃ
で欠式のニトリル試薬ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ を用いて合成される。

（ｎは２または３の整数）適当なベンゾイルハライドま
たは機能的に等価なものによるエステル化ののち、ニト
リル基は触媒的水素化によつて除かれ、求める第］アミ
ン生成物を生成する。本発明の化合物およびその塩はモ
ノおよびポリハードラードを生成することが知られる、
これらのハードラードは、本発明の一部分である。

薬理学９５％の信頼限界をもつ急件静脈注射ＬＤ５Ｏ（
テストした動物の５０％の致死量）が化合物１ｂ〔（ラ
セミ）（１）−５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（
３−ジメチルアミノプロピル）ピングロー〔２，２，１
〕ヘブタン−２，３−エンド−ジカルボン酸イミド塩酸
塩〕、ｖ〔（へ）−５−エンドベンゾイルオキシ−（３
−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
ブタン−２，３−エンド−ジカルボン酸イミド塩酸塩お
よび〔…−５−エンドーベンゾイルオキシ一（３−ジメ
チルγミノプロピル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタ
ン−２，３−エンド−ジカルボン酸イミド塩酸塩につい
て、得られて、次のとおりとなつた。

化合物はオバイン、誘起不整脈での復帰活性を、犬でテ
ストされた。麻酔した犬がオバイン誘起心室不整脈の実
現に用いられた。この不整脈は結節または心室の頻脈か
らなる。不整脈を確認し、抗不整脈活性を決めるのに用
いられた方法は、ルチエツシ一らにより用いられた方法
である。１ｂ，Ｖとの静脈注射は、０．２η／Ｋｇ／Ｍ
ｍの速さで行なわれ、リドケインとキニジンに比較され
た。

平均の復帰投与量は下記のとおりである。化合物は意識
のある犬で冠状動脈血栓による心室不整脈の復帰に対し
、テストされた。

多焦点の心室鼓動は犬でハリスの冠状動脈血栓法２によ
りもたらされた。

心室不整脈の導入の約２４時間後、テスト試薬は０．２
〜／Ｋｇ／Ｍｍの速さで注入した。心室の鼓動数を５０
％減少させ、心室不整脈の回復をもたらすに必要なおよ
その平均搭与量は下のとおりである。Ｉｂととは対照的
に２０即／Ｋ９までの投与量のリドケインあるいは午ニ
ジンの皮下注射ではなんら復帰が見られない。文献１
ルチエツシ一、Ｂ，Ｌ，およびＨ，Ｆ，ハードマンリオ
バインおよびアセチルストロフアンチジン誘起心室不整
脈におけるジクロルイソプロテレノル（ＤＣｌ）と関連
化合物の影響、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒａｐ，ｌ３２：３７２、１９６１。

２ハリス、Ａ．Ｓ；実験的冠状動脈閉塞による心室鼓動
の遅延展開。

ＧｒｃｕｌａｔｉＯｎｌ：１３１８，本発明の範囲内に
あるすべての化合物は抗不整脈活性を有する。本発明の
化合物は、人を自めほ乳類の心室不整脈の処置において
０．２５Ｉから３．０〜／Ｋ９ｌ田こ３〜４回以上の範
囲の投薬で、予防または治療剤として有効である。

次の実施例によつて本発明を更に具体的に説明する。

なお、製造例は本発明に使用する出発原料の製法または
該出発原料から中間生成物までの製法を示すものである
。実験 製造例 １ ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−エンド−２，３−ジ
カルボン酸−５−エンド−ヒドロキシ−γ−ラクトン（
）の合成５００９の濃硫酸をゆつくりと１６４９のエン
ドーシスービシクロ〔２，２，１〕ヘブト一５ーニン一
２，３−ジカルボン酸無水物の５００一６００ａの水溶
液の激しく攪拌した懸濁液にカロえた。

反応は発熱で温度は約８０−９０℃に硫酸添加の間上る
。２ｔの沸とう水を反応溶液に加え、直ちにろ過した。

戸液が冷えると、無色板状の表題の生成物（）が結晶し
た。結晶を完全にしたのち結晶をろ過であつめ冷水で洗
い１３８９の風乾結晶Ｍ．ｐ．２ＯＯ℃と生成した。製
造例 ２ ５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−〔アミノ（低紛アルキル
〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン一２，３−ジーエン
ドーカルボン酸イミドＩＩ）の合成の一般法製造例１か
らの０．１モルのラクトン（）と５０ＴＩＩＩのアセチ
ルクロリロリドの混合物を水浴上２時間還淵した。

過剰のアセチルクロリドを真空下除き残つた油状残留物
をｎ−ヘキサン（または石油エーテル）で洗つた。油状
残留物は５０ＴＩ１ｅの無水ベンゼンに溶かした。この
溶液に０．１２モルの適当なアミンの溶液たとえばＮ，
Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンと１００ＷＬｅのベ
ンゼンを攪拌しながら加える。混合物はつぎに５時間還
流し真空下濃縮した。えられた茶のシロツブ状物質Ｈｂ
は５時間３００ＷＬｅ０Ｉ）０．１２モル水酸化カリウ
ムと５０？水−エタノール中で還淵した。溶媒は真空下
除き飽和した炭酸カリウム溶液を加ええられた溶液はク
ロロホルムまたは１：１エチルアセテート−ベンゼンを
用いて繰返し抽出した。一緒にした有機抽出物は飽和塩
化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ＦＥ３過の後、溶液は真空下濃縮し生成物は結晶化
、クロマトグラフイおよび（または）真空蒸溜によりえ
られる。式においてｎは２から４の整数でありＲ４とＲ
５はＨ、（低級）アルキルまたは窒素とともに両方が次
式のラジカルで置きかえられたものである。実施例 １ ５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−〔アミノ（低級）
アルキル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−
ジーエンドーカルボン酸イミド（１）の合成の一般法製
造例２でえられた５−エンドーヒドロキシーＮ−〔アミ
ノ（低級アル牛ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド（■）（０．
０１モル）が５０７ｎｌの１００：１ピリジンーピペリ
ジン溶液の０．０１２モルの適当なべンゾイルハライド
たとえばべンゾイルクロライドに卵えた。

えられた混合物は終夜冷蔵庫中に放置し、水または油液
中であたためた。混合物は氷一水中へ注ぎ、炭酸ナトリ
ウムで飽和しクロロホルムまたはｌ：ｌベンゼンーエチ
ルアセテートで抽出した。一緒にした有機抽出物は飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上乾燥
した。溶液は戸過で集め真空下濃縮し求める表題の生成
物（１）を生成した。製造例 ３ ５−エンドーヒドロキシ−Ｎ−〔アミノ（低級）アル牛
ル〕ビシクロ〔２，２，ｌ〕ヘプタンー２，３−ジーエ
ンドーカルボン酸イミド（１Ｉの合成の別法上記製造例
１からのラクトン（■）０．ｌモルと３０１１ｅ０）Ｐ
ＣＩ３の混合物を水浴上２時間還淵した。

過剰のＰＣＩ３は真空下除去しｎ−へ午サンで洗う。油
状残留物は５０ｍｌのクロロホルム又は〆チレンクロリ
ドにとかしＯ．１２モルの適当なアミンの溶液たとえば
Ｎ，Ｎ／−ジ〆チルアミノブロピルアミンをｌＯＯｍｌ
の無水クロロホルムまたはメチレンクロライドにとかし
撹拌、冷却しながら加える。攪拌は２時間つづけ、つぎ
に混合物を室温まであたため、つぎに混合物は約１５分
間還流した。溶液は飽和炭酸カリウムで洗い、分離した
。有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗つた。有機溶液
は無硫酸ナトリウムで乾燥し、戸過し、真空下濃縮する
。つぎに集めた物質は式■でｎが２から４の整数であり
、Ｒ４またはＲ５はＨ、（低級）アルキルまたは窒素と
一緒に両方が次式のラジカルで置換されたような表題の
生成物であつた。製造例 ４５−エンドーヒドロ牛シ−
Ｎ−（３−ジ〆チルγミノプロピノ（ハ）−ビシクロ〔
２，２，１〕．ヘブタン−２，３−ジーエンドーカルボ
ン酸イミド（■ａ）製造例２または３の方法で１適当な
゛アミンのかわりに当モル量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピルγミンに置きかえると、無色板状の表題生成物
が、エタノ一ル−ｎ−ヘキサンから結晶させるときに生
成する。

ｍ．ｐ．１４８℃（１３／４Ｈ２０）または１５４℃（
１／３Ｈ２０）収搾２６−３７％分析Ｃ，４Ｈ２２０３
Ｎ２・１３／４Ｈ２０として計算Ｃ，５６．４２、Ｈ，
８．７９、Ｎ，９．４Ｏ実験：Ｃ，５６．７Ｏ；Ｈ，８
．７６；Ｎ，９．ｌｌ 分析 Ｃｌ４Ｈ２２Ｏ３Ｎ２・ｌ／３Ｈ２０として計算Ｃ，６
ｌ，７６；Ｈ，８．４５；Ｎ，ｌＯ．２９例３実施例１
の方法で用いられだ適当゛なベンゾイルハライドのかわ
りに、当モル量の３，４，５−トリメトキシベンゾイル
クロリドを、そして、ジカルボン酸イミドのかわりに、
当モル量のａを置換すると、表題の化合物が生成する。

これは塩酸塩として集められた。（実施例２のＢで用い
られたのと同じ方法を用いた。）塩酸塩は、水エタノー
ルから再結晶すると、無色板状物として集め惨 実験：
Ｃ，６ｌ．９３；Ｈ，８．７６；Ｎ，ｌＯ．４Ｏ実施例
２５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−
２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド（Ｉｂ）Ａ）実
施例１の方法で、゛適当な゛ベンゾイルハライド等モル
量のベンゾイルクロリドを、そしてジカルボン酸イミド
のかわりに、等モル量の製造例４で得られたａをおきか
えると、表題の生成物が塩酸塩として集められる。

Ｂ）遊離塩基がふつとうエタノール（７００ｗＬｅ）中
に溶かし、９０ａの塩化水素ガスで飽和したエタノール
を〃口えた。

溶液は氷で冷やすと、無色板状の式１ｂの塩酸塩を生成
した。Ｍ．ｐ．２３９℃で、メタノールアセトンから再
結晶した。収体９０％分析 Ｃ２ｌＨ２７Ｏ４Ｎ２Ｃｔ−１／３Ｈ２０として計算：
Ｃ，６ｌ．Ｏ７；Ｈ，６．８３；Ｎ，６．９５実験：Ｃ
，６Ｏ．６３；Ｈ，６．８８；Ｎ，７．３３実施例 ３
５−エンド−３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ〔
２，２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエンドーカルボン
酸イミド塩酸塩、（１ｃ）〔２，２，１〕ヘプタン一２
，３−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩 （Ｉｄ）
実施例１の方法で用いられだ適当な”ベンゾイルハライ
ドのかわりに、等モル量の４−ニトロベンゾイルクロラ
イドをジカルボン酸イミドのかわりに、等モル量のａを
置換すると、表題の化合物が生成した。

（実施例２のＢに用いられたのと同じ方法を用いて）塩
酸塩として集められた。塩酸塩は水エタノールから再結
晶すると、黄緑色の板状物として集められた。Ｍ．ｐ．
ｌ９７℃、収▼３０％分析 Ｃ２ｌＨ２５Ｏ６Ｎ３・・Ｈｃｔ・２Ｈ２０として計算
：Ｃ，５ｌ．６８；Ｈ，６．２Ｏ；Ｎ，８．６ｌ実験：
Ｃ，５ｌ，３５；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．５８実施例
５５−エンド−４−クロロペンセルオキシ−Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブ
タン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩
（１ｅ）実施例１の方法で用いられた“適当な１ベン
ゾイルハライドのかわりに等モル量の４−クＯロベンゾ
イルクロリドを、そして、ジカルボン酸イミドのかわり
に、等モル量のａを置換すると、表題の化合物が生成し
た。

（実施例２のＢに用いられたのと同じ方法で）塩酸塩と
して集められた。塩酸塩は水エタノールから再結晶して
、無色板状物として集められた。Ｍ．ｐ．２Ｏ８℃分析 Ｃ２ｌＨ２５Ｏ４Ｎ２ｃｔ・１・１／２Ｈ２０として計
算：Ｃ，５４．Ｏｌ；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．ＯＯ実験
：Ｃ，５３．８４；Ｈ，５．９ｌ；Ｎ，６．ｌ４製造例
５５−エンド−ヒドロ午シ一Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−
ジーエンドーカルボン酸イミド（ｂ）の合成製造例３の
方法で゛適当な”アミンのかわりに等モル量のＮ，Ｎ−
ジメチルエチルアミンを置きかえると表題の生．成物が
生成した。

これは実施例２のＢに用いられたのと同じ方法で塩酸塩
として集められた。遊離塩基はエタノール一ｎ−ヘキサ
ンから再結晶で無色板状物としてあつめられた；Ｍ．ｐ
．ｌ４ｌ．５℃、収朦：５０％分析 Ｃｌ３Ｈ２ＯＯ３Ｎ２・１／３Ｈ２０として計算：Ｃ，
６Ｏ．４６；Ｈ，８．ｌ３；Ｎ，ｌＯ．８５実験：Ｃ，
６Ｏ．７ｌ；Ｈ，８．Ｏ４；Ｎ，ｌＯ．９５製造例 ６
５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエ
チル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン一２，３−ジ
ーエンドカルボン酸イミドフエノールフタルイミド（ｃ
）の合成製造例２の方法で用いられだ適当な”アミンの
かわりに、等モル量のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルア
ミンを置換すると、表題の生成物が黄色の油として生成
した、Ｂ．ｐ２ｌ３−一２２『ン５７ｎｍ，．Ｈｇ．収
宰３７％生成物はフエノールフタリネート塩として、さ
らに確認された。

Ｍ．ｐ．ｌ３７．８−１３８．８℃分析 Ｃ３５Ｈ４ＯＯ７Ｎ２・１１／２Ｈ２０として計算：Ｃ
，６７．Ｏ４；Ｈ，６．９ｌ；Ｎ，４．４８実験：Ｃ，
６７．３８；Ｈ，７．４ｌ；Ｎ，４．２３実施例 ６５
−エンド−３，４，５−トリメト牛シベンゾイルオキシ
一Ｎ−（２−ジエチルアミノエチノ０ビシクロ〔２，２
，１〕ヘブタン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミ
ド塩酸塩 （Ｉｆ）実施例１の方法で゛適当な”ベンゾ
イルハライドのかわりに等モル量の３，４，５−トリメ
ト午シベンゾイルクロリドを、そして、ジカルボン酸イ
ミドのかわりに等モル量のｃを置換すると、表題の生成
物が生成した。

実施例２のＢで用いたのと同じ方法を用い）塩酸塩を集
めた。塩酸塩はエタノール一酢酸エチレンから再結晶し
てエビ茶の板状物として集められた。Ｍ．ｐ．ｌ７４．
５℃分析Ｃ２５Ｈ３５Ｏ７Ｎ２ｃｔとして計算 Ｃ，５８．７６；Ｈ，６．９Ｏ 実験：Ｃ，５８．２２；Ｈ，６．９６ 製造例 ７ ５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジエチルアミノプ
ロピル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−
ジーエンドーカルボン酸イミドフエノールフタリネート
（ｆ）製造例２の方法で用いられだ適当な１アミンの
かわりに、等モル量のＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル
アミンを置換すると、表題の生成物が黄色油として生成
した。

Ｂ．ｐ．２２８−２３０℃／６ｍｍ．Ｈｇ．収Ｔ３４％
生成物はさらにフエノールフタリネート塩として確認さ
れた。Ｍ．ｐ．ｌ５５一１５８℃分析 Ｃ３６Ｈ，２Ｏ７Ｎ２・１１／２Ｈ２０として計算：
？ヒ Ｃ，６７．３９；Ｈ，７．Ｏ２；Ｎ，４．３６実
験：Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．３６製造
例 ８５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピペリジノ
プロピル）−ビシクロ〔２，２〕ヘブタン−２，３−ジ
ーエンドーカルボン酸イミド（ｅ）製造例３の方法で用
いられた“適当な”アミンのかわりに、当モル量の３−
ピペリジノプロピルアミンを置換すると、表題の生成物
を生成する。

イソプロパノール一ｎ−ヘキサンから再結晶して、無色
の板状物である。Ｍ．ｐ．ｌ２ｌ．５℃収搾５０？分析 Ｃ，７Ｈ２６Ｏ３Ｎ２・１／４Ｈ２０として
；計算：Ｃ，６５．７Ｏ；Ｈ，８．５３；Ｎ，９．Ｏｌ
実験：Ｃ，６６．Ｏ５；Ｈ，９．Ｏ３；Ｎ，９．Ｏ６製
造例 ９５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルフオ
″リノエチル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２
，３−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩 （ｆ）
製造例２または３の方法で用いられた“適当な゛アミン
のかわりに、等モル量のモルフオリノエチルアミンに置
換すると、表題の化合物が生成した。

（実施例２のＢに用いた方法を使い）塩酸塩として集め
た水エタノールから再結晶して、塩酸塩は無色板状物と
して集められた。Ｍ．ｐ．２８Ｏ−２８２℃ 収搾３０
−３４％分析： Ｃｌ５Ｈ２２Ｏ４Ｎ２・Ｈｃｔとして計算：Ｃ，５４．
４３；Ｈ，７．ＯＯ；Ｎ，８．４６実験：Ｃ，５４．２
６；Ｈ，７．５６：Ｎ，８．５Ｏ製造例 １０５−エン
ド−ヒドロ午シ一Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエ７Ｆ′
一カルボン酸イミド（ｇ）製造例２の方法で“適当な１
アミンのかわりに等量のモルホリノプロピルアミンにお
きかえると表題生成物が黄色の油として生成する。

Ｂ．ｐ．２６Ｏ−２７０℃／４闘Ｈｇ；収Ｔ５Ｏ％ｏ生
成物はさらにメチヨーダイド塩として確認された。ｍ−
Ｐ．２２３℃分析 Ｃ，６Ｈ２４Ｏ４Ｎ２・ＣＨ３ｌとして計算：Ｎ，６．
２Ｏ実験：Ｎ，６．２８ 実施例 ７ ５−エンド−４−ニトロベン／イルオ午シ一Ｎ一（３−
モルホリノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタJ
ヨ黷Q，３−ジーエンドーカルボン酸イミド（１ｇ）の
合成実施例１の方法で６適当な゛ベンゾイルハライドの
かわり（こ当量の４−ニトロベンゾイルクロリドを、そ
してジカルボン酸イミドの代りに当量のｇにおきかえる
と表題の生成物が、アセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶
して無色板状物としてえられる。

Ｍ．ｐ．ｌ８２．５℃分析 Ｃ２３Ｈ２７Ｏ７Ｎ３として計算：Ｃ，６Ｏ．３９；Ｈ
，５．９ｌ；Ｎ，９．ｌ９実験：Ｃ，６Ｏ．５８；Ｈ，
６．３２；Ｎ，９．２８実施例 ８５−エンド−４−ク
ロルベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル
）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエJ
ャhーカルボン酸イミド塩酸塩 （Ｉｈ）例３の方法で
適当なベンゾイルハライドの代りに当量の４−クロルベ
ンゾイルクロリドと、そしてジカルボン酸イミドのかわ
りに当モル量のｇを置きかえると表題の生成物が生成す
る。

実施例２のＢに用いられたのと同じ方法を使い、塩酸塩
として集められる。塩酸塩は水一エタノールから再結晶
し無色板状物として集められる。Ｍ．ｐ．２７２．４℃
分析 Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５Ｎ２ｃｔ２ｌ／３Ｈ２０として計算：
Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．７５実験：Ｃ
，５６．４Ｏ；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．７２実施例 ９
ラセミ５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ一〔アミノ（
低級）アルキル〕−ビシクロ〔２，２，１〕−ヘブタン
一２，３−ジーエンドーカルボン飲イミドの…および（
へ）エナンチオマーベの分離の一般法。

１，ラセミ塩基を…−１０−ガンファースルホン酸とエ
タノール一水中で処理すると、（へ）異性体のジアステ
レオ異性体塩がえられる。

この塩を炭酸ナトリウム水溶液で分解すると（へ）一エ
ナンチオマ一が生成し、これは塩化水素のエタノール溶
液で塩酸塩に変わる。２．第一段階の用液は濃縮されて
ジアステレオアイソマ一塩の混合物となる。

この混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和すると、…−
と（へ）一異性体の混合物となり、…エナンチオマ一に
大いｌこ富んでいる。小スケールの実験では、シクロヘ
キサンからの再結晶により本質的に純粋な…一異性体を
えることが可能であつた。より大きいスケールの実験で
は、混合物の精製はＨ・タータリツク酸とのジアステレ
オアイソマ一生成により…一エナンチオマ一と（へ）一
タータリツク酸の塩を生成するが便利である。これは次
に分解して（−１）一エナンチオマ一を生成する。実施
例 １０出−５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
ブタン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩
（Ｉｂ）の分割１．（へ）・エナンチオマ一の合成 Ａ．（１）−５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１］ヘ
ブタン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド（Ｉｂ
） 水（１５０ｍ１）とエーテル（２００Ｗ１ｉ）中１ｂ（
１０９）の塩酸塩の撹拌混合物を炭酸ナトリウムの添加
ｌこより中和した。

水層はエーテル（２×２００ｍ０で再抽出した。一諸に
したエーテルの抽出物は水で洗い次に塩化ナトリウムで
飽和した水（３Ｘ）で洗い乾燥した（硫酸ナトリウム）
エーテルの除去６こよりラセミ塩基１ｂの無色結晶がえ
られた（９．３９）Ｍ．ｐ．ｌＯ６−１０７．５℃Ｂ．
…−１０−ガンファスルホン酸塩、Ｈ−５−エンドーベ
ンノゾイル一Ｎ−（３−ジメチルァミノプロピル）−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタン一２，３−ジーエンドー
カルボン酸イミド エタノール（１．１ｔ）中…−１０−ガンファスルホン
酸（２７６．５９、１，１９モル）の熱溶液をラセミ塩
基１ｂ（４４１．１９、１，１９モル）の熱溶液（水１
７５ａをふくむエタノール３．４ｔの）にカロえる。

溶液はほぼふつとうするまで加熱しつぎに２０℃に急激
に冷やす。無色の結晶性物質が、３時間２０℃に放置し
て生成するのでこれを集め冷水（６００ＴｆＬｅ）で洗
い３２５．３９の表題生成物をうる。Ｍ．ｐ．２２ｌ−
２２６．塩はアセトントリルから再結晶され無色の針状
物を与える。Ｍ．ｐ．２３Ｏ−２３３色エタノールの固
液は（４）一異性体の単離のために保存した。Ｃ．Ｈ−
５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ一（３−ジメチルー
アミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２
，３−ジーエンドーカルボン酸イミド 段階Ｂからのガンファスルホン酸塩（ （２８２．６９）炭酸ナトリウム（１５０９）をふくむ
酢酸エチル（３．４ｔ）と水（３ｔ）の攪拌混合物に分
散した。

水層はエチルアセテート（６００ＴｆＬｅ）で抽出した
。一諸にしたエチルアセテート抽出液は塩化ナトリウム
で飽和した水で洗い（３Ｘ）、乾燥した。（硫酸ナトリ
ウム）。エチルアセテートの除去により表題の生成物が
無色の結晶として残つた 二（１７３．３９）：Ｍ，ｐ
．ｌ３ｌ．５−１３２．５；（α）〃−７８．５３ｐ（
Ｑ４．２６、エタノール）Ｄ．（へ）−５−エンド−ベ
ンゾイルオキシ−Ｎ一（３−ジメチルアミノプロピル）
ビシクロ 二〔２ｊ２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエ
ンドーカルボン酸イミド塩酸塩 （Ｖ） ９５％エタノール（３．５ｔ）中段階Ｃからの（へ）一
異性体（１７３．３９、０．４６８モル）のほぼふつと
うした溶液べ０．９８８モル濃度 ５の塩化水素（ＨＣ
ｔ（７）０．４６８モル）の４７５ａの９５％エタノー
ルを加えた。

溶液は水中ｌこ冷やした。無色の結晶が集められ、冷９
５？エタノール（６００ｗＬｅ）で洗い表題の生成物（
１８２，６９）を乾燥後あたえた：Ｍ．ｐ．ご２０７−
２０９９；〔α〕２５−８５．５６ｐ（Ｃ′ Ｄ
゛１．５、水）Ｍ．ｐ（５施光度は９５％エタノー
ルからさらに再結晶しても特に変わらなかつた。

川．…エナンチオマ一の合成 ，Ａ
．…−５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ一（３−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタ
ン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミドのＨ−ター
タリツク酸塩 上記段階１Ｂからのエタノール固液をＯ℃９０時間貯え
て更に結晶性物質（２３７．２９）Ｍ．ｐ．ｌ８３−１
８６性をえた。

済液は濃縮して他の無色結晶（１１９．９９）生成物を
与えた。両生成物を一諸にしＩｃに述べたエチルアセテ
ートと炭酸カーボネート水溶液に分散すると…−と（へ
）一異性体の混合物（２２１．４９）Ｍ．ｐ．ｌ２５−
１２９与えるか…一エナンチオマ一が大いに富んでいる
。

Ｈ−タータリツク酸（８９．６９、０．５９６モル）を
エタノール（３．６ｔ）と水（−４０ｍ０中に…−に富
む混合物（２２１．４９、０．５９６モル）の熱撹拌溶
液に加えた。

撹拌した混合物はふつとうさせてつぎに２５撹で４時間
冷却した。無色結晶性物質が集められ、冷９５？エタノ
ール（５００Ｕ）で洗い、乾燥して（４）一エナンチオ
マ一（２９１．６９）Ｍ．ｐ．ｌ５７−１６１０（分解
）のタートレート塩を与えた。アセトントリルから再結
晶し２４７．２９の精製タートレート塩、Ｍ．ｐ・１６
２−１６４精（分解）を与えた。

Ｂ．…−５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）ビシクロ〔２ｊ２，１〕ヘブタ
ン−２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド 段階Ａからのタートレート塩（２４７．２ｆ１）を炭酸
ナトリウム水溶液で分解し遊離の…ーエナンチオマ一は
Ｉｃに述べたように酢酸エチルに抽出された。

酢酸エチルの除去により…一異性体（１７１．６９）が
無色結晶とに残る；Ｍ．ｐ．ｌ３ｌ−１３３．５色；〔
α〕Ｒ＋７７．７４ｌ（Ｃ．ｌ．８９、エタノール）Ｃ
．…−５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ一（３−ジメ
チルアミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
一２，３−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩 段階Ｂからの（ト）一エナンチオマ一（１７１．６９）
がＩＤＯＨ−エナンチオマ一について述べたように塩化
水素エタノール溶液の当量で処理した。

これにより無色結晶の…一エナンチオマ一・ＨＣｔ（１
８８．２９）を与えた：Ｍ．ｐ．２Ｏ７−２０９８；〔
α〕Ｌ５＋８５．８８ボ（Ｃｌ．３６水） 参考例 ５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−メチルアミ
ノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３
−ジーエンドーカルボン酸イミド塩酸塩の合成（Ｉｊ）
Ａ）５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−〔３−（２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル）−３−メチル
アミノプロピル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２
，３−ジーエンドーカルボン酸イミド無水条件下４．６
６９（２２ｍモル）のトリクロルエチルクロルホーメー
トを３．７９（１０ｍモル）の化合物１ｂと２．０９（
１４．５ｍモル）の炭酸カリウムの混合物の５０ｍ１ボ
ンゼン中ベエ口える。

反応混合物は１８時間還流した。冷却後、エチルアセテ
ートを加え、溶液は不溶物を戸別した。Ｆ５液は水、５
％Ｋ２ＣＯ３、水、５％ＨＣｔ、水、および塩水で洗つ
た。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）ののち、溶媒を蒸発した。

この方法で粗組成物が得られた。これをエチルアセテー
トスケリーソルブβ（本質的にｎ−ヘキサン）から再結
晶して３．５９（６５．７％）の純粋な表題の生成物を
与えた。Ｍ．ｐ．ｌＯ４一１０７℃分析 Ｃ２３Ｈ２４ｃｔ３Ｎ２Ｏとして計算： Ｃ，５ｌ．９４％；Ｈ，４．７４％；Ｎ，５．２７？
※実験：Ｃ，５ｌ．７５％；Ｈ，４．
７６％；Ｎ，５．Ｏ８％Ｂ）５−エンドーベンゾイルオ
キシ一Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）ビシクロ〔２
，２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエンドーカルボン酸
イミド塩酸塩亜鉛粉末（１１．０グラム）を１２０ａの
９０％酢酸中、上のＡで合成された化合物５．５６９（
１０．５ミリモル）の溶液ベカロえた。

得られた反応混合物は室温で４時間撹拌した。混合物は
ろ過し、戸液は蒸発乾固した。残留物は炭酸水素ナトリ
ウムの添加で塩基性にし、再度蒸発乾固した。ベンゼン
（５００酊）とＮａ２ｓＯ４を残留物に加えた。混合物
をろ過し、戸液は蒸発し、残留物はメタノールに溶かし
た。エーテルを少し加え、塩酸塩を無水塩化水素ガスで
合成した。沈殿した塩は集められ、メタノールーエーテ
ルから数度再結晶して、７２％収庫の表題化合物１ｊを
得た。Ｍ．ｐ．ｌ９６−１９９℃分析Ｃ２ＯＨ２４Ｎ２
Ｏ４・Ｈｃｔ・０．２Ｈ２０として計算：Ｃ，６Ｏ．４
５％；Ｈ，６．４Ｏ％；Ｎ，７．Ｏ５％；ＫＦ（Ｈ２Ｏ
），１．１３％実験：Ｃ，６Ｏ．６２％；Ｈ，６．４４
％；Ｎ，７．Ｏ５％；ＫＦ（Ｈ２Ｏ）１．１３％実施例
１１ ５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−アミノプロ
ピル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−ジ
ーエンドーカルボン酸イミ ドの合成（Ｉｋ）Ａ）５−
エンド−゜ヒドロキシ−Ｎ−（２−シアノエチル）ピシ
クロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３−ジーエンドーカ
ルボン酸イミド （Ｘ）製造例２または３の方法で用い
られた適当なアアミンのかわりに、当モル量の２−シア
ノエチルアミンに置換すると、表題の化合物（Ｘ）が生
成する。

Ｂ）５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−（２−シアノ
エチル）−ビシクロ〔２，２，１〕へブタン２，３−ジ
ーエンドーカルボ７酸イミド （ＸＩ）実施例１の方法
で用いられた適当なベンゾイルハライドとイミド（１Ｄ
のかわり（こ、当モル量のベンゾイルクロリドと化合物
Ｘに置換すると、表題の化合物ＸＩが生成する。

Ｃ）５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−（３ーアミノ
プロピル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−２，３
−ジーエンドーカルボン酸イミド（１１１Ｋ）上のＢで
合成した化合物ＸＩの１／１０モルを２００Ｕのエタノ
ールに溶かし、Ｐｄ／ｃと水素を用いて６０ｐｓｉで水
素化して２／１０モルの水素を吸収させると、化合物１
ｋが生成する。

実施例 １２５−エンドーベンゾイルオキシ一Ｎ−（３
−アミノプロピル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘブタン−
２，３−ジーエンドーカルボン酸イミドの合成（１ｋ）
Ａ）エンド一５−ヒドロキシービシクロ〔２，２，１〕
ヘプタンーエンド一２〔Ｎ−（２−シアノエチル）〕カ
ルボキシアミドーエンド一３−カルボン酸γ−ラクトン
（ＸＸ）ラクトン酸（１８．２９、０．１モル）１５０
Ｔｎｅｓ０ｃｔ２および４滴のＤＭＦ（ジメチルフオル
ムアミド）を含む２５０ａ０ＣＨ２Ｃｔ２の混合物を３
時間還流した。

（６０℃）。蒸発乾固ののちベンゼンを加え、減圧下除
いた酸クロリドを３５０ａｃＨ２ｃｔ２に溶かした後、
激しく撹拌しながら、１５０ＷＬｅ０ｃＨ２ｃｔ２の中
の３−ーアミノプロピオンニトリル（１５．３９；０．
２１モル）の溶液を滴下した。得られた反応混合物は、
２時間還流した。冷却し、不溶物を除いた後、戸液は蒸
発乾固した。こうして得た残留物は、少量のＣＨ３ＣＮ
でスラリー化し、これに注意してエーテルを加えた。こ
うして結晶性生成物が８５．５％収搾で１２９−１３５
℃の融点を、もつものが得られた。ＣＨ３ＣＮから再結
晶したサンブルは、分析純度の物質を与えた。Ｍ．ｐ．
ｌ４５−１４７℃分析： Ｃｌ２Ｈ，４Ｎ２Ｏ３として計算 Ｃ，６ｌ．５２；Ｈ，６．Ｏ２；Ｎ，ｌｌ．９６実験：
Ｃ，６ｌ．５４；Ｈ，６．２８；Ｎ，ｌｌ．９６Ｏエン
ド一５−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（２一シァノエチル）
−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンーエンド一２，３−
ジカルボン酸イミド（Ｘｌ）２００ａピリジン中のラク
トンアミドＸＸ（１６９；０．０６８モル）の溶液べ、
ゆつくりとベンゾイルクロリド（１４．４９；０．１０
２モル）をカロえた。

得られた反応混合物は、１１．０℃で４時間加熱した。
蒸発乾固ののち、５％Ｋ２ＣＯ３をＤ眺、混合物はエチ
ルアセテートで抽出した。抽出物は塩水で洗い、Ｎａ２
ｓＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。エタノールと
石油エーテルを残留物に加えると、結晶性生成物を与え
る。収庫９０．５％、Ｍ．ｐ．ｌ４５一１４７℃が７０
℃で高真空下１６時間乾燥ののち認められた。ＥＴＯＨ
一石油エーテルから再結晶し、６０℃で乾燥したサンブ
ルは、分析純度の生成物を与えた。

Ｍ．ｐ．ｌ４３−１４５℃分析 Ｃｌ９Ｈｌ８Ｎ２Ｏ４として計算：Ｃ，６７．４４；Ｈ
，５．３６；Ｎ，８．２８実験：Ｃ，６７．３４；Ｈ，
５．６９；Ｎ，８Ｏ７Ｃ）エンド一５−ベンゾイルオキ
シ一Ｎ−（３−アミノプロピル）−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘブタン−エンド−２，３−ジカルボン酸イミド塩
酸塩（Ｉｋ）イミドニトリルＸＩ（１．０９；２，９６
ｍモノ（へ）２００〜の１０？Ｐｂ炭素、５ｍ１の５Ｎ
ＨＣｔおよび９５ｍｅのエタノールの混合物を水素とと
もに室温で１９時間振る。

このあと、水を反応混合物にカロえ、すべての固体を溶
かした。触媒を除き、戸液は蒸発乾固し、８６％収庫の
結晶性生成物を与えた。Ｍ．ｐ．２８Ｏ−２８２℃０Ｃ
Ｈ３０Ｈ−Ｅｔ２Ｏから再結晶し、６０℃高真空下乾燥
したサンブルは、純粋な生成物を与えた。Ｍ．ｐ．２８
６−２８８℃ｏこの物質は吸湿性であり、水を強く保持
していた。分析： Ｃｌ９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｈｃｔとして計算 Ｃ，６Ｏ．２３；Ｈ，６．ｌ２；Ｎ，７．４Ｏ実験：（
Ｈ２Ｏに対し補正）：Ｃ，６Ｏ．２Ｏ；Ｈ，６．ｌ９；
Ｎ，７．５２製造例 １１ ５−エンドーヒドロキシービシクロ〔２，２，１〕ヘブ
タン−２，３−ジーエンドーカルボン酸−γ一ラクトン
（］ｌ）の合成コーチらの本法が実質上用いられた５０
０ｍ１の濃ＨＣｔ中全部で５０．０９のエンドーシスー
ビシシク０〔２，２，１〕ヘプト−５−エン一２，３−
ジカルボン酸無水物が、５時間還流した。

反応混合物はこのあと冷却し、沈殿した固体をろ過で集
め、氷冷水で完全に洗つた。乾燥ののち、３６．０９（
６４％）の生成物、Ｍ．ｐ．ｌ９６−２００℃が得られ
た。この物質はさらに精製することなく、次の段階に適
していた。文献：Ｈ，コーチ、Ｊ．コトランおよびＨ・
マルタート、ＭＯｎａｔｓｈ，ｃｈｅｍ，９６，ｌ６４
６−５７（１９６５）実施例 １３ Ａ）ラクトン酸、ＳＯＣ４および１０滴のＤＭＥの１０
００Ｗ１ｅ（７）ＣＨ２ｃｔ２中の混合物を２，５時間
還流した。

このあと、溶媒は減圧下除いたＢ）上に得られた酸−ク
０ＩＪドへ１０００ｍｅのＣＨ２ｃｔ２を０１え、欠に
６００ＴｆＬｅ０）ＣＨ２ｃｔ２に溶かしたアミンを早
く滴下した。

得られた反応混合物は２時間還汚した。Ｃ）上の反応混
合物を冷却後、６００ＷＩＩのピリジンを力目え次ｌこ
ベンゾイノレクロリドを加えた。

（急速に流す）得られた混合物は１時間還踵した。この
時間ののち、溶媒を減圧下除き、固い固体を与えた。固
体は３ｔの５％Ｋ２Ｃ，Ｏ３で処理し、生成物は３×５
００ｍｅのエチルアセテートで抽出した。一諸にした抽
出液は塩水で洗い、乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を
除く、残留油は５００ｍ１ＣＨ３０Ｈ中に取り、ガス状
ＨＣｔで処理して、塩にする。３００ｍｅの乾燥エーテ
ルの添力旧こより、白色結晶性固体が沈殿した。

Ｐ過し、エーテルでよく洗つたのち、物質は２４時間風
乾した。１０６９（６５．５％）の生成物が得られた。

Ｍ．ｐ．２４６−２４７℃注： 上に述べた方法は最適とは考えられない。

化合物１ｂはメタノールまたは９５％エタノールから再
結晶できる。生成物１ｂは再結晶の溶媒をひじように強
く保持している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （Ａ）エンド−シス−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
   ト−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物を濃い鉱酸
   と反応させ式▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエンド−エンド化合物を生成し、（Ｂ）化合物
   IIを少なくとも１モル当量のアセチルクロリド、ホスホ
   ラストリクロリドあるいはチオニルクロリドと還流温度
   で反応させて真空下オイル状残溜物IIａを乾燥して生成
   し、（Ｃ）残溜物IIａを少なくとも１モル当量の式ＮＨ
   ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ〔ここでＺは▲数式、化学式
   、表等があります▼で、Ｒ＾４あるいはＲ＾５は水素、
   （低級）アルキルまたは双方が窒素とともにおきかわり
   次式のラジカル▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｎは２〜
   ４の整数である〕を有するアミンと、有機溶媒中、およ
   そ還流温度で反応させ、（Ｄ）段階Ｃの生成物を少なく
   とも１モル当量の次式のベンゾイルハロイド（ここでＸ
   はクロル、ブロムまたはヨードでありＲ＾１，Ｒ＾２お
   よびＲ＾３はＨ，Ｃｌ，ニトロまたは（低級）アルコキ
   シである）と有機溶剤中で反応させて下記式 I の化合
   物を生成し、所望ならば式 I の生成物を製薬学的に許
   容されるその酸付加塩に変える、以上の連続段階からな
   る、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ＾４，Ｒ＾５およ
   びｎは上記の通りである〕を有する化合物または製薬学
   的に許容されるその酸付加塩の製造法。 ２ （Ａ）エンド−シス−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
   ト−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物を濃い鉱酸
   と反応させ式▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエンド−エンド化合物を生成し、（Ｂ）化合物
   IIを少なくとも１モル当量のアセチルクロリド、ホスホ
   ラストリクロリドあるいはチオニルクロリドと還流温度
   で反応させて真空下オイル状残溜物IIａを乾燥して生成
   し、（Ｃ）残溜物IIａを少なくとも１モル当量の式ＮＨ
   ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｚ〔ここでＺは−ＣＮであり
   、ｎ′は２または３である〕を有するアミンと、有機溶
   媒中、およそ還流温度で反応させ、（Ｄ）段階Ｃの生成
   物を少なくとも１モル当量の次式のベンゾイルハライド
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸはクロル、ブロムまたはヨードでありＲ＾１
   ，Ｒ＾２およびＲ＾３はＨ，Ｃｌ，ニトロまたは（低級
   ）アルコキシである）と有機溶剤中で反応させ、次いで
   この反応生成物のニトリル基を還元して式 I の化合物
   を生成し、所望ならば式 I の生成物を製薬学的に許容
   されるその酸付加塩に変える、以上の連続段階からなる
   、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＾１，Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の通りであ
   り、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素であり、ｎは２〜４の整
   数である。 〕を有する化合物または製薬学的に許容されるその酸付
   加塩の製造法。