FI60199B - Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning - Google Patents

Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning Download PDF

Info

Publication number
FI60199B
FI60199B FI800420A FI800420A FI60199B FI 60199 B FI60199 B FI 60199B FI 800420 A FI800420 A FI 800420A FI 800420 A FI800420 A FI 800420A FI 60199 B FI60199 B FI 60199B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
endo
alkyl
amino
laegre
anvaendbar
Prior art date
Application number
FI800420A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI800420A (fi
FI60199C (fi
Inventor
Ichiro Matuo
Sadao Ohki
Original Assignee
Sadao Ohki
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US00290596A external-priority patent/US3850921A/en
Priority claimed from FI2918/73A external-priority patent/FI59089C/fi
Application filed by Sadao Ohki filed Critical Sadao Ohki
Publication of FI800420A publication Critical patent/FI800420A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60199B publication Critical patent/FI60199B/fi
Publication of FI60199C publication Critical patent/FI60199C/fi

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)

Description

-- ---- r»-i KUULUTUSJULKAISU , . „ Λ Λ JKgTp Π (11) uTLAOG NINQSSKRIFT 60199 patent neddelat ^ ν ^ (51) Kvju3/hta3 C O? D 209/76 SUOMI —FINLAND pi) PttMttltakMM-PmMmtknliii 800U20 (22) Hakrnihpllvt — AiMBknln|*daf 12.02.80 (23) Alkupllvi—GlklghMadag 19.09-73 (41) Tulhit |uHclMlui — Bllvlt offwitllf 12.02.80 ht-tti-j. r.kl«.rlh.lllt». (44)1·—I—,1-IH—
Patent· och registerstyralaan AmMcm utiqd och utUkrifwn pubik«r»d 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty Muolk«us-B«|frd priority 20.09-72 USA(US) 290596 (71) Sadao Ohki, 6-2U-705 Sengoku 1-Chome, Bunkyo-ku, Tokyo, Japani-Japan(jP) (72) Ichiro Matuo, Tokyo, Sadao Ohki, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7M Oy Kolster Ab (5I+) Terapeuttisesti arvokkaiden 5~en do-bent soyylioksi-N-/ämincr(alempi )-alkyyli7bisyklo/2.2.l7beptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistuksessa välituotteina käytettävät 5-endo-hydroksi-N-Zämino-(aiempi)alkyyliJbisyklo/2.2. lJheptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappo-imidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Vid framställning av terapeutiskt värdefulla 5-endo-bensoyloxi-N-/ämino-(lägre)alkyl7-bicyklo/2.2.l7heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanpro-dukter användbara 5-endo-hydroxi-N-/ämino-(lägre)alkyl7bisyklo/2.2.\J-heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och förfarande for deras framställning (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2918/73 (patentti 59089) ~
Avdelad frän ansökan 2918/73 (patent 59089)
Keksinnön kohteena ovat uusien terapeuttisesti arvokkaiden
5-endo-bentsoyylioksi-N-^amino- (alempi) alkyyli7bisykloZ_2.2 . \Jhep-taani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien sarjaan kuuluvien yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käytettävät 5-endo-hydroksi-N- /amino-(alempi)alkyylijbisyklo 2.2.1 heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidit, joilla on kaava III A
2 60199 fSv
OH OJ-N-(CH,) -Z 111 A
Μ Π ja näiden happoadditiosuolat, ja niille on tunnusomaista, että kaavassa III A n on kokonaisluku 2 tai 3 ja Z on R5 , joka on morfolinoryhmä tai jossa R’ ja R3 ovat vety- \r4 atomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä. Lisäksi keksintö kohdistuu menetelmään kaavan III A mukaisten välituotteiden valmistamiseksi.
Terapeuttisesti arvokkaiden 5-endo-bentsoyylioksi-N-/amino-(alempi)alkyyliZ-bisykloZ^.2.l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyyli-happoimidien, joilla on kaava I
B2 )-\\ - /¾° ^ R—( y—c-6 oJ_N ~(CH2)n-N^ r3 12.3 1 jossa R , R ja R ovat vetyatomeja tai metoksiryhmiä, tai R ja 3 .2 4.5 R ovat vetyatomeja ja R on kloori tai nitro, ja n, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, valmistusta ja terapeuttista tehoa kuvataan kantahakemuksessa (FI-patenttihakemus 2918/73).
Tärkeimmät löydetyt ennestään tunnetut tiedot tämän keksinnön yhdisteitä rakenteeltaan muistuttavista yhdisteistä on koottu seuraavaan: A) GB-patentti n:o 1 042 840 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava:
pn I N-R
tl 0 . /"*’ i.i ; ^ 3 60199 missä R' ja R" ovat vety tai muodostavat yhdessä 1 tai 2 hiili-atomia sisältävän alkyleeniryhmän; ja R on 6-18, edullisesti 8-12 hiiliatomia suorana ketjuna sisältävänä alkyyliryhmä, joilla yhdisteillä on erityisen edullisia ominaisuuksia voiteluöljyinä.
B) US-patentti n:o 2 393 999 kuvaa kaavan: iVx ^F~C4H9
II
O
mukaisen yhdisteen tehokkaana insektisidinä.
C) US-patentti n:o 2 424 220 kuvaa kaavan:
O
II
I CH2 ^Xil-C5H11 tl o mukaisen yhdisteen tehokkaana insektisidinä.
D) US-patentti n:o 2 462 835 kuvaa kaavan:
O
II
^Y\ ch^J ^^n-r
II
O
mukaiset yhdisteet, missä R on alkyyli, aikeeni, aryyli, substi-tuoitu aryyli, alkynyyli jne., insektisideinä.
iif}; / 60199 E) Culberson ja Wilder, Jr., J. Org. Chem. 25, siv. 1358-62 (1960) esittävät yhdisteiden valmistuksen, joilla on kaavat: o ? tl . v /C\ . C\
l| \ \,-R 3a ) >H
II
o missä R on CH^, C^H^ tai vety.
F) Rice, Reide ja Grogan, J. Org. Chem., 19, sivut 884-893 (1954) esittävät kaavojen
O 0 O
„ , ··-.. rS . ·- 'vc\
’I N-R i CH_ N-R ja NR
!·' .--v L
^ ^ 9 ft «·
II
o 0 0 mukaisten yhdisteiden valmistuksen, missä kaavoissa R on alkyyli, ja näiden yhdisteiden pelkistämisen sen jälkeen litiumalumiini-hydridillä.
G) Worrall, J. Am. Chem. Soc., 82, sivut 5707-5711 (1960) ilmoittaa valmistaneensa yhdisteet, joilla on kaavat: 2=0 (^l^^^Jb=o 0=L-NH r 0=t_jiH ' 2 HO o^— H) DAS 1 179 205 esittää yhdisteiden valmistuksen, joilla on kaava: 601 99 5 ++ /^T^N-(CH0)„-N^^-R1 2X“ 2n \r2 _ R2 _ missä bisyklo^? .2.27oktaanirengassysteemi on tyydyttynyt tai tyydyttämätön ja/tai substituoitu, R ja ovat 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- tai alkenyyliryhmiä, tai ne muodostavat yh- 2 dessä typpiatomin kanssa heterosyklisen renkaan. R on (alempi) alkyyliryhmä, n on luku 2-5, ja X on halogeenianioni. Näillä kvaternäärisillä yhdisteillä kuvataan olevan terapeuttisia ominaisuuksia sydänverisuonitautien, varsinkin korkean verenpaineen käsittelyssä.
Kaavan I mukainen yhdiste, voi teoreettisesti esiintyä useina eri isomeerimuotoina. Yhdisteet, joiden valmistuksessa keksinnön mukaisia välituotteita käytetään, ovat kaavan I mukaisia endo-endo-yhdisteitä ja niiden oikealle kääntäviä ja vasemmalle kääntäviä isomeerejä. Endo-endo-isomeereja on alunperin tuotettu ainoastaan, tässä kuvatulla synteesillä.
Happoadditiosuolat määritellään käsittämään esillä olevan keksinnön yhdisteiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suolat, joista kuvaavina esimerkkeinä mainittakoon suolat, jotka on muodostettu sekoittamalla keksinnön mukainen yhdiste seuraavien happojen kanssa: kloorivety-, rikki-, typpi-, fosforihappo, fosforihapoke, bromivety-, maleiini-, omena-, askorbiini-, sitruuna- tai viinihappo, pamoiini-, lauriini-, steariini-, palmi-tiini-, oleiini-, myristiini-, lauryylisulfoni-, naftaleeni-, sulfoni-, linoli- ja linoleenihapot ym.
Menetelmälle, jolla valmistetaan keksinnön mukaisia kaavan III A olevia, välituotteina käytettäviä yhdisteitä ja näiden hap-poadditiosuoloja, on tunnusomaista, että iv· .d · " 6 601 99
A) endo-cis-bisyklo/2.2.17hept-5-eeni-2,3-dikarboksyyli-happoanhydridi tai ekso-cis-bisyklo/2.2.l7hept-5-eeni-2,3-di-karboksyylihappoanhydridi saatetaan reagoimaan väkevän mineraali-hapon kanssa endo-endo-yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava II
//^v7\:o2h 11 fo_cl
II
o B) yhdiste II saatetaan palautusjäähdytyslämpötilassa reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa asetyyliklo-ridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, jolloin kuivaamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljymäinen jäännös Ha, ja C) jäänös Ha saatetaan orgaanisessa liuottimessa noin palautusjäähdytyslämpötilassa reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava
NH2-(CH2)n-Z
jossa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja tarvittaessa suoritetaan emäksinen katalyysi saattamalla öljymäinen jäännös reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa kaliumhyd-roksidia alemman alkanolin ja veden seoksessa palautusjäähdytys-lämpötilassa ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla sen happoadditiosuolaksi.
Dikarboksyylihappoanhydridin muuttaminen vaiheessa A kaavan II mukaiseksi laktonihapoksi suoritetaan saattamalla anhydridi reagoimaan edullisesti vesisuspensiona väkevän mineraalihapon kanssa, edullisesti ylimäärin käytetyn väkevän rikkihapon tai väkevän kloorivetyhapon kanssa.
Jos valitaan mineraalihappo, joka aiheuttaa vahvasti eksotermisen reaktion, esim. rikkihappo, ei reaktioseokseen tarvitse viedä lämpöä. Kun käytetään muita mineraalihappoja, kuten HC1, on parhaiden tulosten saavuttamiseksi edullista kuumentaa reaktioseos-ta, sopivimmin palautusjäähdytyslämpötilaan.
7 60199
Kaavan II mukaista laktonihappoa keitetään sitten palauttaen vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa halogenointiainetta, jona edullisimmin käytetään asetyylikloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, edullisesti vähintään 15 minuuttia. Tällöin uskotaan, mutta tätä ei ole lopullisesti varmistettu, että lak-tonihappo muuttuu tässä vaiheessa happokloridiksi. Vaiheen B tuote saadaan eristetyksi kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Ila.
Jäännös Ila saatetaan vaiheen C mukaisesti reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa amiiniat jolla on kaava: NH2-(CH2»n'z jossa n ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.
Reaktiovaihe C suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on edullisesti jokin seuraavista: bentseeni, tolueeni, ksyleeni, kloroformi tai metyleenikloridi, noin palautustislaus-lämpötilassa ja vähintään 15 minuutin ajan. Vaiheen C tuote voidaan joko eristää kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Hb, tai tuotteen sisältämää reaktioseosta voidaan käyttää suoraan lopputuotteen valmistamiseen. Jäännöksen Hb rakennetta ei ole täysin selvitetty, mutta sen uskotaan olevan joko kaavan: 0=)_nL(ch_) -z Δ n mukainen dikarboksyylihappoimidi tai kaavan -z I δ n
D-L
m3 mukainen laktoniamidi, joissa kaavoissa n ja Z merkitsevät samaa kuin edellä. Dikarboksyylihappoimidin uskotaan muodostuvan laktoni-amidin syklisaatiossa vaiheen C palautusjäähdytysolosuhteissa.
* <,1' 8 60199
Kuitenkin, jotta varmistuttaisiin imidin muodostumisesta, vaiheen C jäännöstä Hb voidaan käsitellä emäksisellä katalysaattorilla, edullisesti vähintään yhdellä mooliekvivalentilla kaliumhydrok-sidia (alemman)alkanolin ja veden seoksessa, kuumentaen edullisimmin palautustislauslämpötilassa vähintään tunnin ajan.
Keksinnön mukaista välituotetta voidaan käyttää kaavan I mukaisen lopputuotteen valmistamiseen FI-patenttihakemuksessa 2918/73 kuvatulla tavalla.
5-endo-hydroksibisyklo/3.2.l7heptaani-2,3-di-endo-kar-boksyylihappo-V*-laktonin (II) valmistus:
Menetelmä 1 .
0?H
I z ii •o--c=o 500 g väkevää rikkihappoa lisättiin hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli 164 g endo-cis-bisyklo/_2.2.1_7hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500-600 ml:ssa vettä. Reaktio oli eksoterminen ja lämpötila kohosi noin 80-90°C:seen rikkihapon lisäyksen aikana. Reaktioliuokseen lisättiin kaksi litraa kiehuvaa vettä, ja se suodatettiin välittömästi. Suodoksen jäähdyttyä siitä kiteytyi otsikon tuote (II) värittöminä levysinä. Kiteytymisen päätyttyä kiteet suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 138 g ilmakuivattuja kiteitä, sp. 200°C.
Menetelmä 2 Käytettiin olennaisesti Koch'in et ai. menetelmää. Kaikkiaan 50,0 g endo-cis-bisyklo/2.2.X7hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500 ml:ssa väkevää HCl:ää keitettiin palauttaen viisi tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin perusteellisesti jääkylmällä vedellä. Kuivaamisen jälkeen saatiin tuotetta 36,0 g (64 %), sp. 196-200°C. Tämä aine oli sopiva käytettäväksi seuraavaan vaiheeseen ilman enempää puhdistusta.
·. V. .
9 60199
Viite: H. Koch, J. Kotlan ja H. Markut, Monatsch. Chem., 96, 1946-57 (1965).
Yleinen menetelmä 5-endo-hydroksi-N-^amino(alempi)alkyyli7-bisykloZ2.2.l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (III) valmistamiseksi
Menetelmä 3 E4 I 111 OH .
R5
Seosta, jossa oli 0,1 moolia laktonia (II) menetelmästä 1 ja 50 ml asetyylikloridia, keitettiin palauttaen vesihauteella kaksi tuntia. Ylimääräinen asetyylikloridi poistettiin tyhjössä, saatiin öljymäinen jäännös (Ha), joka pestiin n-heksaanilla (tai petrolieetterillä). öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. N,N-dimetyyliaminopropyyliamiinia, ja 100 ml vedetöntä bentseeniä sisältävä liuos. Seosta keitettiin sitten palauttaen noin viisi tuntia ja se väkevpitiin tyhjössä. Saatua ruskeaa siirappimaista ainetta (Hb) keitettiin palauttaen viisi tuntia liuoksessa, jossa oli 0,12 moolia kaliumhydroksidia 300 ml:ssa 50-%:ista vesi-etanoliseosta.Liuottimet poistettiin tyhjössä, lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta, ja saatu liuos uutettiin toistuvasti kloroformilla tai 1:1 etyyliasetaatti-bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Suodatuksen jälkeen liuos väkevöitiin tyjössä ja kaavan III mukainen otsikon tuote saatiin kiteyttämällä, kromatografiällä ja/tai tyhjötislauksella.
Menetelmä 4
Menetelmässä 1 yllä saadun laktonin (II) (0,1 moolia) ja ffc-, ,T f:,:'·' 60199 10 PCl^n (30 ml) seosta keitettiin palauttaen vesihauteella kaksi tuntia. Ylimääräinen PCl^ poistettiin tyhjössä, ja jäännös pestiin n-heksaanilla. öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia tai metyleenikloridia, ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. N,N-dimetyyliaminopropyyliamiinia, liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä kloroformia tai metyleenikloridia. Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitten seosta keitettiin palauttaen noin 15 minuuttia. Liuos pestiin jäähdyttämisen jälkeen kyllästetyllä kaliumkarbonaatti-liuoksella, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
Näin saatu materiaali oli kaavan III mukaista otsikon yhdistettä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen käyttöä terapeuttisesti arvokkaiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditio-suolojen valmistuksessa kuvataan seuraavassa:
Yleinen menetelmä 5-endo-bentsoyylioksi-N-/ämino(alempi)-alkyyli7bisyklo/2.2.l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyyllhappoimidien (I) valmistamiseksi
Menetelmä 5 RV~V\ " / r4
V-6 0Jj-(CH2)n-N/ I
R^^ ^R5 R3
Menetelmässä 3 saatua 5-endo-hydroksi-N-/ämino(alempi)-alkyyli7~bisyklo/2.2.1,7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappo-imidiä (III) (0,01 moolia) lisättiin sekoittaen 50 ml:aan liuosta, jossa oli 0,012 moolia sopivaa bentsoyylihalogenidia, esim. bentso-yylikloridia 100:1 pyridiini-piperidiiniseoksessa. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa tai sitä lämmitettiin vesi-tai öljyhauteella. Seos kaadettiin jääveteen ja kyllästettiin natriumkarbonaatilla, sitten uutettiin kloroformilla tai 1:1 11 60199 bentseeni-etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu otsikon tuote (I).
5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bi-syklo/3.2.1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Ib) valmistus
Menetelmä 6 /-x ? p VV //CH3 / yc—O oJ-N-CH2-CH2-CH2-N y .HCl Ib
Xy-=/ ^CH3 A) Käyttämällä menetelmässä 5 käytetyn "sopivan" bentso-yylihalogenidin sijasta ekvimolaarista määrää bentsoyylikloridia ja kaavan III mukaisen dikarboksyylihappoimidin sijasta ekvimolaarista määrää esimerkissä 1 saatua yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka muutettiin hyrdokloridisuolaksi.
B) Vapaa emäs liuotettiin lähes kiehuvaan etanoliin (700 ml), ja liuokseen lisättiin 90 ml etanolia, joka oli kyllästetty kloorivetykaasulla. Liuos jäähdytettiin jäillä, jolloin saatiin kaavan Ib mukainen hydrokloridi värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 239°C (haj.) kiteytettynä metanoliasetonista. Saanto 90 %.
Analyysi kaavasta C2iH27°4N2C1'1/3 H20: laskettu: C 61,07 H 6,83 N 6,95 löydetty: C 60,63 H 6,88 N 7,33.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 5-endo-hydroksl-N- (3-dlmetyyliaminopropyyli)-bisyklo/2.2.1_7-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Ula) valmistus y'
X
12 601 99 /ch3 Γ f ^ 3 IIIa OH 0-J-N-CH2-CH2-CH2-*r Käyttämällä menetelmässä 3 tai 4 käytetyn "sopivan” amiinin sijasta ekvimolaarista määrää N,N-dimetyyliaminopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote värittöminä laattamaisina kiteinä etanoli-n-heksaanista, sp. 148°C (1 3/4 H20) tai 154°C (1/3 H20). Saanto 26-37 %.
Analyysi kaavasta CHH22°3N2·1 3/4 h20: laskettu: C 56,42 H 8,79 N 9,40 löydetty: C 56,70 H 8,76 N 9,11
Analyysi kaavasta C1^H2203N2*1/3 H20: laskettu: C 61,76 H 8,45 N 10,29 löydetty: C 61,93 H 8,76 N 10,40.
t
Esimerkki 2 5-endo-hydroksi-N- (2-dimetyyliaminoetyyli)bisyklo/2.2.1_7~ heptaani-2,3-dl-endo-karboksyylihappoimidin (Illb) valmistus
Korvaamalla menetelmän 4 valmistuksessa käytetty "sopiva" amiini ekvimolaarisella määrällä Ν,Ν-dimetyylietyyliamiinia valmistettiin otsikon tuote, joka eristettiin hydrokloridina menetelmässä 6B esitetyllä tavalla. Vapaa emäs saatiin värittöminä laattamaisina kiteinä uudelleenkiteyttämällä etanoli-n-heksaa-nista, sp. 141,5°C. Saanto 50 %.
Analyysi kaavasta c-j 3H20°3N2 ' ^ ^ H20: laskettu: C 60,46 H 8,13 N 10,85 löydetty: C 60,71 H 8,04 N 10,95.
Esimerkki 3 5-endo-hydroksi-N-(2-dletyyliaminoetyyli)bisyklo/5 .2.1\J-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenolftalinaatin (IIIc) valmistus i:' 13 601 99
Korvaamalla menetelmässä 3 käytetty "sopiva" amiini ekviva-lenttisella määrällä Ν,Ν-dietyyliaminoetyyliamiinia, tuotettiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 213-220°C/5 mmHg. Saanto 37 %. Tuotteen tunnusluvut määrättiin edelleen fenolftalinaattisuolana, sp. 137,8 - 138,8°C.
Analyysi kaavasta C35H4o°7N2*^ 1/2 H20: laskettu: C 67,04 H 6,91 N 4,48 löydetty: C 67,38 H 7,41 N 4,23.
Esimerkki 4 5-endo-hydroksi-N- (3-dietyyliaminopropyyli)bisyklo/2.2.1_7~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenolftalinaatin (Illd) valmistus
Korvaamalla menetelmässä 3 käytetty "sopiva" amiini ekvi-valenttisella määrällä Ν,Ν-dietyyliaminopropyyliamiinia, saatiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 228-230°C/6 mmHg. Saanto 34 %. Tuotteen tunnusluvut määrättiin edelleen fenolftalinaattisuolana, sp. 155-158°C.
Analyysi kaavasta C3gH42°7N2*1 1/2 H20: laskettu: C 67,39 H 7,02 N 4,36 löydetty: C 67,77 H 6,79 N 4,36
Esimerkki 5 5-endo-hydroksi-N- (2-morfolinoetyyli)bisyklo/2.2. XJ-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Ulf) valmistus rYY° OH oJ-S-CH,-CH,-N ö \_y im
Korvaamalla menetelmässä 3 tai 4 käytetty "sopiva" amiini ekvivalenttisella määrällä morfolinoetyyliamiinia saatiin otsikon tuote, joka eristettiin hydrokloridina (käyttäen menetelmää 6B).
\ kj.- . v* - 14 601 99
Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteytettynä vesi-etanoliseoksesta värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 280-282°C. Saanto 30-44 %. Analyysi kaavasta c-| 5H22^4N2 ’ HC^ laskettu: C 54,43 H 7,00 N 8,46 löydetty: C 54,26 H 7,56 N 8,50.
Esimerkki 6 5-endo-hydroksi-N-(3-morfolinopropyyli)bisykloZ2.2. l7~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Illg) valmistus
Korvaamalla menetelmässä 3 käytetty "sopiva'' amiini ekvivalenttisella määrällä morfolinopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 260-270°C/4 mmHg. Saanto 50 %. Tuote muutettiin edelleen metyylijodidisuolaksi, sp. 223°C.
Analyysi kaavasta "CH^I: laskettu: N 6,20 löydetty: N 6,28.
'-.iV· > .- .

Claims (2)

601 99 15
1. Terapeuttisesti arvokkaiden 5-endo-bentsoyylioksi-N-Zamino-(alempi)alkyyli7bisykloZ2.2. £7heptaani-2,3-di-endo-kar-boksyylihappoimidien valmistuksessa välituotteina käytettävät 5-endo-hydroksi-N- £amino-(alempi)alkyylij bisyklo [2.2 . jJ heptaani- 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidit, joilla on kaava III A KV P III A 'oh i,-(CH2>„-Z ja näiden happoadditiosuolat, tunnetut siitä, että kaavassa IIIA n on kokonaisluku 2 tai 3 ja Z on n 5 , joka on morfolinoryhmä tai jossa R ja R ovat vetyatomeja ^R* tai metyyli- tai etyyliryhmiä.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten välituotteiden tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) endo-cis-bisykloZ2.2.l7hept-5-eeni-2,3-dikarboksyyli-happoanhydridi tai ekso-cis-bisykloZ? .2.£7hept-5-eeni-2 ,3-di-karboksyylihappoanhydridi saatetaan reagoimaan väkevän mineraali-hapon kanssa endo-endo-yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava II II o B) yhdiste II saatetaan palautusjäähdytyslämpötilassa reagoimaan vähintään yhden mooliekviValentin kanssa asetyylikloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, jolloin kuivaamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljymäinen jäännös Ha, ja • 60199 16 C) jäännös Ha saatetaan orgaanisessa liuottimessa noin palautusjäähdytyslämpötilassa reagoimaan vähintään yhden mooli-ekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava Nh.-CCh,,) -Z i i n jossa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja tarvittaessa suoritetaan emäksinen katalyysi saattamalla öljymäinen jäännös reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa kaliumhydroksidia alemman alkanolin ja veden seoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla sen happoadditiosuolaksi. 17 60199
FI800420A 1972-09-20 1980-02-12 Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning FI60199C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29059672 1972-09-20
US00290596A US3850921A (en) 1972-09-20 1972-09-20 Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide
FI2918/73A FI59089C (fi) 1972-09-20 1973-09-19 Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet
FI291873 1973-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800420A FI800420A (fi) 1980-02-12
FI60199B true FI60199B (fi) 1981-08-31
FI60199C FI60199C (fi) 1981-12-10

Family

ID=26156649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800420A FI60199C (fi) 1972-09-20 1980-02-12 Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI60199C (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI800420A (fi) 1980-02-12
FI60199C (fi) 1981-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4315007A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines
DK174434B1 (da) Propenonoximethere og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende dem samt mellem produkter til brug ved fremgangsmåden
KR100490220B1 (ko) 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법
US3507881A (en) Spiro-tetraline succinimide compounds
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
US3850922A (en) 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides
FI60199B (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning
US2932645A (en) Nu-(dialkylaminomethyl) benzilic amides
US3189601A (en) N, n-alkylene-imino-lower alkanoamidine compounds
JPS5843388B2 (ja) N− チカンサレタ 1− アミノ −3− フエノキシ − プロパノ−ル − ( 2 ) ノセイホウ
US3103515A (en) Basic esters of i-benzoxacycloalkane-
US3312716A (en) 4-hydroxy-3-pyrrolidinemethanols
US6235899B1 (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
US2681931A (en) Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof
US4115407A (en) N-Benzyl-4-chromanamines
US3228984A (en) 1, 4-bis-cyclic and aryl-amino-[2.2.2] bicyclooctane derivatives
US3256278A (en) N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines
US5922739A (en) 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US3228976A (en) 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds
BG63917B1 (bg) 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им
FR2525221A1 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
FI59089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet
NO159448B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(2-(((5-dimetylamino)-metyl-2-furanyl)-metyl)-tio)-etyl)-n&#39;-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-1,1-etendiamin

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SADAO OHKI