KR0183423B1

KR0183423B1 - 아자테트라사이클 화합물

Info

Publication number: KR0183423B1
Application number: KR1019910006678A
Authority: KR
Inventors: 폴 벡커 다니엘; 리 플린 다니엘; 노살 로저; 피. 스팽글러 데일; 라마 자브로우스키 다니엘
Original assignee: 폴 디. 매튜카이티스; 지.디.썰 앤드 컴퍼니
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-25
Publication date: 1999-05-01
Also published as: CA2041224C; IE76450B1; FI912013A; ATE145207T1; FI94530C; JPH04225979A; DK0454121T3; NZ237948A; EP0454121A2; EP0454121B1; NO911648L; PT97486A; USRE35218E; GR3021607T3; IL97952A0; FI94530B; IE911420A1; DE69123076T2; NO178765B; KR910018382A

Abstract

하기 일반식

으로 표시되고, 식중 D는 하기구조

또는

를 가지는 테트라사이클이고, Ar는 방향족성분이고, B는 NH 또는 O인 아자테트라사이클 화합물.

Description

[발명이 명칭]

아자테트라사이클 화합물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 하기 일반식의 아자테트라사이클 화합물에 관한 것으로

식중 A는 NH 또는 공유결합일 수 있으며, p는 1 또는 0일 수 있으며, Ar은 이후에 더 논의될 방향족 성분을 나타내며, B는 NH 또는 0을 나타내며, D는 테트라시클릭 구조

또는

를 나타낸다.

본 발명의 아자테트라시클릭 화합물은 위식도 환류, 비궤양성 소화불량증, 지연 위상배출(delayed gastric emptying), 장폐색증, 감응성장 증후군(irritable bowel syndrome)등의 위장 능동성 장애의 치료에 유용하다. 더욱, 본 발명 화합물은 5-HT₃길향질로서 유용한 화합물을 만드는 5-HT₃길향질 활동을 나타낸다. 그러므로 본 화합물은 제토제(制吐劑), 진통제, 불안제거제, 생활성화합물의 코내흡수강화제로서 유용하며 물질오용, 정신분열병, 우울증, 편두통과 조로증 및 노인성 치매(즉 알츠하이머증과 알츠하이머형 노인성 치매)의 치료에 유용성을 나타낸다.

아자-아다만틸 화합물은 미국특허 4816453에 개시되고 영국특허 2152049A, 유럽출원 0189002A2와 영국특허 21169292B에서 일반적으로 언급된다.

아자비시클릭 노난은 유럽특허출원 0094742A2에 개시된다. 부가 아자비시클릭 화합물은 미국특허 4797387, 유럽출원 323077A, 유럽특허 0230718A1, J. Med. Chem. (1987)30, 1535, 호주특허 8767121, 유럽특허 0094742A2, 호주특허 8207867과 유럽특허 031539082에 개시된다. 첨부하여 통상의 아자비시클릭 계통이 하기 특허에 개시된다: 유럽특허 0076592A2, 영국특허 2166726A, 유럽특허 0201165A2, 유럽특허 0220011A2, 미국특허 4336259, 미국특허 4273778 및 미국특허 4797406.

본 발명은 하기 일반식의 아자테트라시클릭 화합물에 관한 것으로

식중 D는

또는

일 수 있고; B는 NH 또는 0일 수 있고; A는 NH 또는 결합일 수 있고; p는 1 또는 0일 수 있고; p가 1인 경우 Ar은 하기식일 수 있고,

p가 0인 경우 Ar은 하기식일 수 있으며;

여기서 X는 0, S, N(R⁴) 또는 CH₂일 수 있고; Y는 N 또는 CH일 수 있고; n은 1 또는 2이고; Z는 하기식일 수 있고;

R¹은 1 내지 6 탄소원자의 알콕시일 수 있고; R²와 R³은 같거나 또는 다르며 수소, 할로겐, CF₃, 히드록실, C_1-2알콕시, C_2-7아실, 아미노, 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기로 치환된 아미노, C_2-7아실아미노, 아미노카르보닐 또는 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기, C_1-6알킬술폰 또는 니트로기로 선택적으로 치환된 아미노술폰일 수 있고; R⁴와 R^4'는 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 알킬, 또는 아릴알킬일 수 있고, R⁵와 R⁶은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로겐, CF₃, C_1-6알킬, C_1-7아실, C_1-7아실아미노 또는 아미노, 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬기에 의해 또는 C_4-5폴리메틸렌 또는 비페닐에 의해 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 또는 아미노술포닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, 히드록시 또는 니트로일 수 있거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 한 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고; R⁹와 R¹⁰은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-4알키닐일 수 있거나 또는 함께 하여 C_2-4폴리메틸렌이고; R⁷과 R⁸은 같거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_1-7아실, C_1-7아실아미노, C_1-6아실술포닐아미노, N-(C_1-6알킬술포닐)-N-C_1-4알킬아미노, C_1-6알킬술피닐, 히드록시, 니트로 또는 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, 또는 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, 페닐, 또는 페닐 C_1-4알킬기에서 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 선택적으로 N'-치환된 또는 C_4-5폴리메틸렌에 의해 선택적으로 N'-디치환된 N-(아미노술포닐)-C_1-4알킬아미노일 수 있고; R¹¹과 R¹²는 같거나 또는 다를 수 있으며 수소 또는 C_1-4알킬일 수 있거나 또는 함께 하여 공유결합을 이루며; R¹³은 H, 할로겐 또는 OR⁴일 수 있다.

본 발명의 요지인 아자테트라시클릭 화합물을 다음의 반응공정도 Ⅰ과 Ⅱ에 의해 제조할 수 있다. 반응공정도 Ⅰ에는 아자테트라시클릭 벤즈아미드 제조방법을 개시하고, 반응공정도 Ⅱ에는 아자테트라시클릭 아민 제조방법을 개시한다.

반응공정도 Ⅰ에 있어서, trans-1,2-디-카르보메톡시-4-메틸렌-시클로펜탄을 수산화나트륨과 반응시키고 산으로 처리하여 trans-4-메틸렌-1,2-시클로펜탄 디카르복실산을 생성한다. 디카르복실산을 무수하세트산과 반응시켜 cis-테트라히드로-5-메틸렌-1H-시클로펜타[c]푸란-1,3(3aH)-디온을 생성한다. 건조 염화메틸렌중의 무수물(3)을 암모니아 가스와 반응시켜 암모늄염(4)을 제조한다. 암모늄염을 염화아세틸과 반응시켜 암모늄영에서 아미드(5)를 제조한다. 아미드를 수소화 알루미늄리튬 및 디-tert-부틸디카보네이트와 반응시켜 cis-1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌시클로펜타[c]피롤-2(1H)카르복실레이트(6)를 생성한다.

BOC는 t-부틸옥시카르보닐을 나타낸다. BOC-아민(6)을 비스(p-톨루엔술포닐)술포디이미드와 반응시켜 p-톨루엔술폰아미드(7)를 생성한다. Tos는 여기서 p-톨루엔술포닐을 나타낸다. p-톨루엔술폰아미드를 텍실보란과 반응시켜 엔도알콜(8)을 생성한다. 엔도알콜을 p-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시켜 토실레이트(9)를 생성한다. 토실레이트(9)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 훈니그 염기(Hunig's base)로 처리하여 p-톨루엔술폰아미드테드라사이클(10)을 생성한다. 술폰아미드 테트라사이클(10)을 환원적으로 절단하여 아미노아자테트라사이클(11)을 생성한다. 혼합된 무수물 조건하에서 아미노아자테트라사이클(11)과 벤조산 유도체(12)와의 결합으로 보호된 벤즈아미드 테트라사이클(13)을 얻었다.

아세트아미드(13)의 염기성 가수분해로 벤즈아미드 테트라사이클(14)을 얻고 이것을 HCℓ로 처리하여 벤즈아미드 테트라사이클의 히드로클로라이드 염(15)을 생성한다.

반응공정도 Ⅰ에 개시된 방법의 더 상세한 설명은 하기 실시예에 1-12에서 설명될 것이다.

[실시예 1]

trans-4-메틸렌-1,2-시클로펜탄디카르복실산(2)

트로스트(Trost)방법(J. Am. Chem. Soc. 105 2315(1983))에 의해 제조된 디에스테르, trans-1,2-디-카르보메톡시-4-메틸렌-시클로펜탄(1)(1.48g, 7.47mmol)을 2시간동안 2N 수산화나트륨(11㎖, 22mmol)과 같이 환류하면서 가열하였다. 결과 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 농축된(34%) 염산(8.0㎖)으로 pH 0.6에 도달될 때까지 산성화하였다. 결과 슬러리를 여과하고 물로 세정한 후 진공건조시켜 무색 분말인 이산(2)(0.987g, 77.7%)을 얻었다.

[실시예 2]

cis-테트라히드로-5-메틸렌-1H-시클로펜타[c]푸란-1,3(3aH)-디온(3)

갓 증류된 무수아세트산(7㎖)에서의 실시예 1의 이산(2)(689㎎, 4.05mmol)의 현탁액을 100℃에서 4시간 가열하였다. 대부분의 무수아세트산을 증류로 제거하고 잔류물을 질소기류하에서 제거하고 남은 잔기를 증류하여(170-175℃, 1mmHg), 방치하면 결정화되는 유상의 원하는 무수물(3)(175㎎, 28%)을 얻었다:

[실시예 3]

cis-4-메틸렌-2-카르복시아미도시클로펜탄-1-카르복실산, 암모늄염(4)

클로로포름(900㎖)내에서의 실시예 2의 무수물(3)(14.6g, 95.9mmol) 용액에서 암모니아 가스를 2시간동안 버블링시켰다. 결과 현탁액을 여과하고, 클로로포름으로 세정하고, 건조하여 무색분말의 암모늄염(4)(11.64g, 65.2%)을 얻었다.

[실시예 4]

cis-테트라히드로-5-메틸렌시클로펜타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온(5)

갓 증류된 염화아세틸(40㎖)에서의 실시예 3의 암모늄염(4)(2.18g, 11.7mmol) 현탁액을 22시간동안 환류하면서 가열하였다. 결과용액을 질소기류하 그 후 진공하에서 농축하여 검은 오일을 얻어 이것을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 암모니아-포화 메탄올(10ml)로 처리한 후 3.5시간동안 교반하였다. 용액을 질소기류하에서 농축하여 오일을 얻고 에탄올/염화메틸렌(1/99, 그후 2/98)으로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색 고체로서의 이미드(5)(1.46g, 82.6%)를 얻고 이것을 클로로포름/헥산에서 재결정시켜 무색침상결정인 원하는 이미드(5)(1.21g)를 얻었다.

[실시예 5]

cis-1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(BOC아민(6))

수소화 알루미늄리튬 용액(THF에서의 1M 용액 11.8㎖)을 시린지로 적가하여 무수 THF(26㎖)내 실시예 4의 이미드(5)(1.19g, 7.89mmol)용액에 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응물을 실온에서 1½시간동안 교반한 후 2시간동안 환류하면서 가열하였다. 실온으로 냉각후 반응물을 0.45㎖ H₂O로 퀀칭하고 0.45㎖의 15% NaOH를 부가하고 그뒤 1.35㎖의 H₂O를 부가하였다. 여과하여 고체성분을 제거하고 이것을 무수 THF(11 x 10㎖)로 세정하여 용액을 얻고 이것을 즉시 디-tert-부틸 디카보네이트(1.89g, 8.68mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 5일동안 아르곤하에서 교반하고 질소기류하에서 농축하여 오일을 얻어 이것을 아세트산 에틸/헥산(5/95, 그후 10/90)으로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상인 원하는 BOC아민(6)(1.34g, 76%)을 얻었다:

[실시예 6]

1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌-4β-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-3aβ, 6aβ-시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(p-톨루엔술폰아미드 7)

무수 디클로로메탄(2㎖)내 실시예 5의 BOC 아민(6)(78.4㎎, 0.35mmol) 용액에 부케르펜니히와 크레제, 테트, 레트(Wucherpfenning Kresze, Tet. Lett)(1966) 방법에 의해 제조된 비스(p-톨루엔술포닐)술포디이미드(134㎎. 0.362mmol)를 첨가하였다. 결과용액을 실온에서 18시간동안 교반하고 진공에서 농축하여 담황색 거품체(224㎎)를 얻었다. 224㎎중 116㎎부를 2.4g K₂CO₃, 12㎖ MeOH와 8㎖ H₂O 로 제조된 1.3㎖ 용액으로 직접 처리하였다. 실온에서 14시간 후 반응색을 디에틸에테르(6㎖)로 희석하여 2:1 1N NaOH:염수(1.5㎖)로 물과 염수로 세정하였다. 결과용액을 MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 결정고체(54.8㎎)를 얻었다. 사염화탄소/헥산에서 재결정하여 무색결정인 원하는 p-톨루엔술폰아미드(7)(37㎎, 51%)를 얻었다:

[실시예 7]

1,1-디메틸에틸헥사히드로-5α-(히드록시메틸)-4β-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-daβ,6aβ-시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(엔도 알콜 8)

THF(1.82㎖의 1M 용액 1.82mmol)내 보란용액에 0℃에서 2,3-디메틸-2-부텐(1.82㎖의 1M 용액 1.82mmol) 용액을 적가하였다. 결과용액을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 0℃인이 텍실보란용액에 건조 THF(3㎖)so 실시예 6의 p-톨루엔술폰아미드(7)(230㎎, 0.586mmol)용액을 첨가하고, 결과용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 10% NaOH(0.91㎖)으로 이어서 30% H₂O₂(0.76㎖)로 퀀칭하고 0℃에서 ½시간, 그후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 질소기류하에서 농축후, 물(4㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 물(5x)과 염수로 세정하였다. 용액을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물(297㎎)을 얻고, 이것을 에탄올/염화메틸렌(1.5/98.5)으로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색유리상의 원하는 알콜(8)(92㎎, 38%)을 얻었다:

[실시예 8]

1,1-디메틸에틸헥사히드로-5α-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시메틸]-4β-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-3aβ, 6aβ-시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(토실레이트 9)

건조 피리딘(6㎖)내 실시예 7의 알콜 (8)(356㎎, 0.867mmol) 용액을 p-톨루엔술포닐 클로라이드(496㎎, 2.60mmol)로 처리하고 결과용액을 0℃에서 45시간동안 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음(12g)에 넣고 디에틸에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하였다. 진공에서 농축하여 거품체인 원하는 토실레이트(9)(470㎎, 96%)를 얻었다:

[실시예 9]

4-메틸-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα,6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)벤젠술폰아미드(p-톨루엔술폰아미드 테트라사이클 10)

얼음욕에서 냉각된 플라스크내의 실시예 8의 토실레이트(9)(456㎎, 0.807mmol)에서 갓 증류된 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 첨가하였다. 결과용액을 실온에서 20분에 걸쳐 가온하고 진공에서 농축하여 거품체(499㎎)를 얻고 이것을 갓 증류된 아세토니트릴(16㎖)에 용해시키고 훈니그 염기(Hunig's base)(417㎎, 3.23mmol)로 처리하였다. 용액을 45-50℃에서 20시간동안 교반하였다. 진공에서 농축후 KOH의 농축된 수용액(13㎖)을 가하고, 혼합물을 클로로포름(5X)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 암모니아-포화 메탄올/클로로포름(3/97)로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피를 하여 무색분말인 원하는 테트라사이클(10)(149㎎, 65%)을 얻었다:

[실시예 10]

2-메톡시-4-아세트아미도-5-클로로-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)벤즈아미드(벤즈아미드 테트라사이클 13)

금속나트륨(약 20㎎)을 -78℃에서 THF/암모니아(1:1, 6㎖)내 실시예 9의 술폰아미드(10)(26㎎, 0.089mmol) 용액에 첨가하였다. 결과 청색용액을 수분에 걸쳐 -33℃롤 가온하고 고체 NH₄Cℓ(160㎎, 3.0mmol)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 질소기류하에서 농축하여 흰색고체를 얻어 이것에 트리에틸아민과 디메틸포름아미드(0.8㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하였다. 진공에서 농축하여 탈보호 조 아미노 아자테트라사이크(11) N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)아민을 얻었다.

N-메틸모르폴린(11㎎, 0.11mmol)을 무수 DMF(0.2㎖)내 벤조산 유도체(12), 2-메톡시-4-아세트아미도-5-클로로벤조산(23.8㎎, 0.098mmol) 용액에 첨가하였다. 결과용액을 0℃로 냉각하여 이소부틸클로로포르메이트(13mg, 0.098mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 ½시간후 탈보호 조 아미노 아자테트라사이클(11)을 DMF/트리에틸아민(1:1, 1.5㎖)내 현탁액으로 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 50℃로 가온하였다. 실온으로 냉각후 1N KOH(3.0㎖)를 첨가하였다. 용액을 진공에서 농축하여 흰색고체(303㎎)를 얻어 이것을 2N KOH(1㎖)에 용해하고, 클로로포름(5x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세정하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 질소기류하에서 농축하여 오일(28㎎)을 얻고 이것을 실리카겔상 크로마토그래피하였다. 메탄올(NH₃로 포화)/클로로포름(3/97)으로 용리하여 유리상의 원하는 벤즈아미드 테트라사이클(13)(8.5㎎, 26%)을 얻었다.

[실시예 11]

2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)벤즈아미드(14)

에탄올(1.5㎖)내 실시예 10의 아세트아미드(13)(8.5㎎, 0.023mmol) 용액에 수산화칼륨(7.7㎎, 0.14mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간동안 환류하면서 가열하였다. 결과용액을 냉각하고 질소기류 하에서 농축하여 잔류물을 얻어 이것을 암모니아-포화 메탄올/클로로포름(3/97)으로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 유리상의 원하는 화합물(14)(5.8㎎, 79%)을 얻었다:

[실시예 12]

2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)벤즈아미드-히드로클로라이드(15)

5℃에서 메탄올에 용해된 실시예 11의 유리염기(14)(3㎎)에 HCℓ/메탄올(0.5㎖)을 첨가하였다. 결과용액을 질소기류하에서 농축하여, 물에 용해하고, 얼리고 동결건조하여 원하는 염산염(15)(2.7㎎)을 얻었다:

[실시예 12A]

(±)-4-아미노-5-클로로-N-(헥사히드로-2,5β-메타노-1H-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)-2-에톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드

DMF(1㎖)내 2-에톡시-4-아세트아미도-5-클로로벤조산(106㎎, 0.41mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸(67㎎, 0.41mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6시간동안 교반후 DMF (2㎖)내 실시예 18의 아자테트라사이클(11)(57㎎, 0.41mmol) 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 34시간동안 교반하였다. 염수(5㎖)내 탄산칼륨(340㎎) 용액을 첨가하고 용액을 클로로포름(5X)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 물과 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 무색거품체(178㎎)를 얻었다. 이 잔류물을 에탄올/클로로포름/수산화암모늄(9.5/90/0.5)으로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색분말로서의 원하는 아미드(120㎎, 775)를 얻었다. C₁₉H₂₄N₃C₃ℓ에 대한 MS 이론치 377.1506, 실험치 377.1511.

이 아세트아미드(117㎎)와 수산화칼륨(107㎎, 1.9mmol)의 에탄올(16㎖)내 용액을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 20㎖의 물에 현탁하고 여과하여 유리염기로서의 표제화합물(89㎎, 86%)을 얻었다. 메탄올(0.5㎖)내의 이 아미드를 HCℓ/메탄올[염화아세틸(19㎎M 0.27mmol)과 메탄올(0.5㎖)에서 제조]로 처리하였다. 결과 염을 메탄올/디에틸 에트르로부터 결정화하여 무색분말 표제화합물(88㎎)을 얻었다:

[실시예 12B]

(±)-4-디메틸아미드-5-클로로-N-(헥사히드로-2,5β-메타노-1H-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드

DMF(0.5㎖)내 2-메톡시-4-디메틸아미도-5-클로로벤조산(67㎎, 0.29mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸(47㎎, 0.29mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반후 DMF(1㎖)내 실시예 18의 아자테트라사이클(11)(40㎎, 0.29mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축후 탄산칼륨 농축수액을 첨가하고 혼합물을 클로로포름(3X)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 물(2X)과 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 무색고체(177㎎)를 얻었다. 이 잔류물을 메탄올(NH₃로 포화)/클로로포름(3/97)으로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색분말의 원하는 아미드(66㎎, 65%)를 얻었다. 메탄올(0.5㎖)내의 이 아미드를 HCℓ/메탄올[염화아세틸(13㎎, 0.19mmol)과 메탄올(0.5㎖)에서 제조]로 처리하였다. 결과 염을 메탄올/디에틸 에트르로 결정화하여 무색분말의 표제화합물(64㎎)을 얻었다:

반응공정도 Ⅱ의 방법은 하기의 논의로 이해될 수 있다. 알릴 요도말로네이트(16)와 N-BOC 아릴 아민(17)을 광분해하여 반응시켜 아자비지클릭 말로네이트(18)를 얻는다. 말로네이트(18)를 반응시켜 불포화에스테르(19)를 생성한다. 이 에스테르(19)를 환원시켜 알릴 알콜(20)을 제공하고 이것과 함께 이것의 상응하는 트리클로로이미데이트를 열적으로 재배열시켜 트리클로로아세테이트아미드(21)를 얻는다. 트리클로로아세테이트아미드(21)를 보란과 반응시키고 과산화수고로 산화시켜 알콜(22)를 생성한다. 알콜(22)을 p-톨로엔술포닐클로라이드와 반응시켜 조 토실레이트를 생성하여 이 것을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시키고 훈니그 염기(Hunig's base) 존재하에서 고리화하여 테트라사이클(11)을 제조한다.

반응공정도 Ⅱ에 개시된 방법의 더 상세한 사항은 하기 실시예 13-18에서 실증된다.

[실시예 13]

2-(1,1-디메틸에틸)-5,5-디메틸-3aβ, 6aβ-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2,5,5(1H,4H)-트리카르복실레이트(18)

10㎖의 벤젠내 1.27g(4.26mmol)의 2-요도-2-(2-프로펜-1-일)디메틸말로네이트(알릴 요도말로네이트(16)(ref. Curran, D.P.; Chen, M.-H.; J. Am. Chem. Soc. 1989, vol. 111, p 8872)와 1.34g(8.52mmol)의 N-부톡시카르바모일일릴아민(N-BOC 알릴 아민)(17)의용액에 0.16㎖의 비스(트리부틸틴)을 시린지를 통해 첨가하였다. 맑고 균질한 이 용액에 썬램프(sunlamp)(d=8㎝) 빛을 30분간 조사한 후, 광원을 제거하고, 5㎖의 트리에틸아민을 가하였다. 용액을 환류하면서 20시간동안 가열하고 이때의 암갈적색 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 150g의 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 1:5 내지 1:3)로 맑은 오일로서 0.16g의 아자비사이클(18)을 얻었다.

[실시예 14]

2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸-3,3aβ, 6aβ-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2,5(1H)-디카르복실레이트(19)

100㎖의 디메틸술폭시드내 실시예 13의 아자비사이클 디에스테르(18) 8.0g(24.4mmol)과 시안화나트륨 1.34g(26.9mmol)의 용액을 160℃로 5.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 4000㎖에 투입하였다. 용액을 에테르(5 x 2400㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 모아서 물(4 x 1000㎖)로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압하에서 농축하여 적갈색 오일로서 4.81g의 디아스테레오머 에스테르를 얻었다. 이 생성물을 정제없이 사용하였다.

-78℃에서 125㎖의 테트라히드로푸란내 3.36㎖(23.9mmol)의 디이소프로필아민용액에 헥산내 n-부틸리튬 1.5M 용액 14.4㎖을 시린지로 첨가하였다. 5분간 교반후 테트라히드로푸란 75㎖내 디아스테레오머 에스테르 4.81g(17.9mmol)과 헥사메틸포스포르아미드 14.3㎖의 용액을 캐뉼러로 첨가하였다. 이 갈색용액을 -78℃에서 40분간 교반하고 테트라히드로푸란 50㎖내 이셀렌화 디페닐 7.2g(22.3mmol) 용액을 첨가하였다. 결과 적색용액을 0℃로 가온하고 2.5시간동안 교반하였다. 용액을 염화암모늄의 포화수용액 900㎖에 투입하고 에테르(4 x 200㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 감압하에서 농축하여 8.72g의 적주황색오일 8.72g을 얻었다. Waters Prep 500 system상 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 15:85; 유속 200㎖/분)로 황색오일로서 디아스테레오며 셀렌화물 4.74g을 얻었다.

175㎖의 디클로로메탄내 4.74g(11.2mmol)의 디아스테레오머 셀렌화물 용액에 -78℃에서 2.89g(16.8mmol)의 m-클로로퍼벤조산을 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 황화디메틸(1㎖)을 첨가하고 현탁액을 -78℃에서 한시간 더 교반하였다.

0.5㎖의 피리딘 첨가후 냉 현탁액을 캐뉼라를 이용하여 바로 500㎖의 환류 사염화탄소에 첨가하였다. 황생균질용액을 2분간 환류하고 얼음욕에서 실온으로 냉각하고 15g의 탄산칼륨 함유 염화암모늄 포화 수용액 800㎖에 도입하였다. 혼합물을 디클로로메탄(4 x 150㎖)으로 추출하였다. 모든 유기추출물을 모아서 무수탄산칼륨으로 건조여과하고 감압하에서 농축하여 황색오일 6.77g을 얻었다. Waters Prep 500 system상 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 15:85 내지 25:75; 유속 200㎖/분)로 오일로서 불포화 에스테르(19)2.02g을 제조하였다.

[실시예 15]

2-(1,1-디메틸에틸)-5-히드록시메틸-3,3aβ,6aβ-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(20)

60㎖의 디클로로메탄내 실시예 14의 불포화 에스테르(19) 1.96g(7.32mmol)의 용액에 디클로로메탄내 디이소부틸 알루미늄 히드리드 1.0M 용액 18.3㎖를 시린지를 이용하여 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 90분간 교반하고 1㎖의 메탄올로 -78℃에서 퀀칭하고 로셀염(Rochelle's salt)의 포화수용액 800㎖에 도입하였다. 밤동안 교반후 혼합물을 디클로로메탄(4 x 150㎖)으로 추출하였다. 유기추출물을 모아서 무수탄산칼륨으로 건조여과하고 감압하에서 농축하여 1.75g의 담황색 오일을 얻었다. 210g의 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 1:1) 로 오일로서 상기 알콜(20) 1.5g을 제조하였다.

[실시예 16]

1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌-4β-[(트리클로로아세틸)아미노]-3aβ,6aβ-시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(21)

11㎖의 에테르내 25㎎(0.63mmol)의 수소화나트륨의 현탁액에 4㎖의 에테르내 1.01g(4.2mmol)의 실시예 15의 알콜(20)의 용액을 첨가하였다. 5분간 교반후 담황색 용액을 0℃로 냉각하고 0.44㎖(4.41mmol)의 트리클로로아세토니트릴로 처리하였다. 결과 담황색 균질 용액을 0℃에서 15분간 교반하고 실온으로 가온하고 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 결과 갈색오일을 0.06㎖ 메탄올 함유 펜탄 50㎖에서 1분간 흔들었다. 현탁액을 여과하고 감압하에서 농축하여 맑은 오일로서 1.3g의 이미데이트를 얻었다. IR(CHCℓ₃): 3240㎝^-1;¹H NMR(CDCℓ₃)δ 4.85(2H, br s), 8.12ppm(1H, br s). 20㎖의 크실렌내 0.9g(2.34mmol)의 이미데이트의 용액을 9시간동안 환류하였다. 균질한 용액을 냉각하고 바로 100g의 실리카겔상 (아세트산 에틸:헥산, 1:4)에서 정제하여 0.29g의 출발물질을 얻었다. 더 용리하여 0.17g의 고체로서 상기 트리클로롤아세트아미드(21)를 제조하였다.

[실시예 17]

헥사히드로-5α-(히드록시메틸)-4β-[트리클로로아세틸)아미노]-1H-3aβ, 6aβ-시클로펜타[c]피롤(22)

5㎖의 테트라히드로푸란내 0.16g(0.41mmol)의 실시예 16의 트리클로로아세트아미드(21)의 용액에 테트라히드로푸란내 보란/테트라히드로푸란(1.03㎖, 1.03mmol) 착체의 1.0M 용액을 시린지를 사용하여 첨가하였다. 맑은 이 균질용액을 2시간동안 교반하면서 10㎖의 아세트산 나트륨 10% 수용액으로 이어서 1.1㎖의 과산화수소 30% 수용액으로 처리하였다. 3시간동안 교반후 용액을 아세트산 에틸(4 x 20㎖)로 추출하였다. 모든 유기추출물을 모아서 무수황산마그네슘을 건조여과하고 감압하에서 농축하였다. 50g의 실리카겔 (아세트산 에틸)로 여과하여 85㎎의 오이로서 디아스테레오머 알콜을 얻었다. 50g의 실리카겔상 크로마토그래피 (아세트산 에틸:헥산, 2:3)로 25㎎의 오일로서의 합성 디아스테레오머를 얻었다. 더 용리하여 오일로서의 10㎎의 안티 알콜(22)을 얻었다.

[실시예 18]

N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα, 6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)아민(11)

피리딘 2㎖내 실시예 17의 안티 알콜(22) 7㎎(0.018mmol)의 용액에 p-톨루엔술로닐 클로라이드 20㎎(0.105mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 균질한 용액을 5℃에서 밤새도록 방치하였다. 용액을 감압하여 농축하였다. 고상 잔류물을 5㎖의 물에 흡수시키고, 에테르(2 x 5㎖)로 추출하였다. 모든 유상 잔류물을 결합시키고, 호아산구리 (Ⅱ)농축수용액(2 x 5㎖)으로 이어서 염수 5㎖로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조여과하여 감압하에서 농축하여 오일로서 조 토실레이트 6㎎을 얻었다. 트리플루오로세트산 3㎖내 토실레이트 용액을 30분간 0℃에서 교반하고, 얼음-물에서 꺼내어 또 30분간 교반하였다. 맑고 균질한 이 용액을 감압하에서 농축하였다. 결과오일을 4㎖의 이메틸포름아미드에 용해하고 0.1㎖의 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 용액을 48시간동안 교반하고 그것을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 탄산칼륨 10% 수용액 5㎖에 흡수시키고 클로로포름(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 모든 유기추출물을 모아서 무수탄산칼륨으로 건조여과하고 감압하에서 농축하였다. 갈색오일을 0.5g의 실리카겔상 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:수산화암모늄, 85:15:1)하여 2㎎의 테트라사이클(11)을 얻었다.

반응공정도 Ⅲ은 반응순서의 일부분을 더 나타낸다. 반응공정도 Ⅲ에 대해서, 메틸 페닐술포닐 아세테이트를 반응시켜 알릴화 아세테이트(23)를 제조한다. 알릴화 아세테이트를 N-요도숙신이미드와 반응시켜 요드화 페닐술포닐 아세테이트(24)를 생성한다. 이 요드화 페닐술포닐 아세테이트(24)를 N-BOC 알릴아민과 반응시켜 비시클릭 화합물(25)을 제조할 수 있다. 25를 비시클로아민(6)으로 환원제거하여 앞의 반응공정도 Ⅰ에 도시된 중간체에 대한 선택적인 접근법을 이룬다. 하기 실시예 19-24는 반응공정도 Ⅲ에 도시된 반응순서를 더 설명한다.

[실시예 19]

부트-3-엔-1-카르보메톡시-1-일-페닐술론(23)

350㎖의 테트라히드로푸란내 2.15g(53.8mmol)의 수소화나트륨의 현택액에 0℃에서 캐뉼라를 이용하여 50㎖의 테트라히드로푸란내 9.6g(44.8mmol)의 메틸 페닐술포닐 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 균질한 용액을 실온으로 가온하고 15분간 교반하였다. 결과의 흰색 현탁액을 5.4g(44.8mmol)의 브롬화 알릴로 처리하엿다. 20시간동안 교반후 혼합물을 100㎖의 물로 희석하여 아세트산 에틸(3 x 200㎖)로 추출하였다. 모든 유기추출물을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 감압하에서 농축하여 11.5g의 조생성물을 제조하였다. Waters Prep 500 system상 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 7:93 내지 12:88, 유속 200㎖/분)로 오일로서 알킬화 아스테이트(23) 6.86g을 얻었다.

[실시예 20]

2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸헥사히드로-3aβ,6aβ-시클로펜타[c]피롤-5(페닐술포닐)-2,5(1H, 4H)-디카르복실레이트(25)

25㎖의 테트라히드로푸란내 50㎎(1.23mmol)의 수소화나트륨의 현택액에 실시예 19의 술폰(23) 0.285G(1.12mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반후 맑은 혼합물을 캐뉼라를 사용하여10㎖의 테트라히드로푸란내 0.25g(1.12mmol)의 N-요도숙신이미드 요액으로 처리하였다. 결과 현탁액을 어둠속에서 1 시간동안 교반하고 즉시 75g의 실리카겔 (에테르)상에서 정제하여 오렌지-갈색 오일의 불안정한 요도술포닐 아세테이트(24) 0.38g을 제조하였다. 3㎖의 벤젠내 0.38g(0.92mmol)의 요도술포닐 아세테이트(24)와 0.29g(1.85mmol)의 N-BOC 알릴아민의 용액에 시린지를 사용하여 0.054㎖(0.14mmol)의 비스(트리부틸틴)을 첨가하였다. 맑고 균질한 용액을 썬램프(d=8㎝) 빛에 30분간 노출시키고 광원을 제거하고 1.5㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 결과 적갈색 균질용액을 14시간동안 가열환류하였다. 현탁액을 감압하에서 농축하고 50g의 실리카겔상 여과(아세트산 에틸:헥산, 1:1)하여 갈색오일을 제조하였다. 중간 압력 액상 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산, 1:2, 유속 8㎖/분, 15 x 1000mm컬럼)로 오일상 비사이클(25) 0.17g을 얻었다.

[실시예 21]

2-(1,1-디메틸에틸)-5-(페닐술포닐)-5-(포르밀)-헥사히드로-3aβ,6aβ-시클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(26)

100㎖의 디클로로메탄내 3.6g(8.84mmol)의 실시예 20의 비사이클(25)용액에 -78℃에서 디클로로메탄내 수소화 디이소부틸알루미늄 1.0M 용액 20.6㎖(20.6mmol)을 시린지를 사용하여 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반후 용액을 3㎖의 메탄올로 퀀칭하고 800㎖의 로셀염 포화수용액에 투입하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 클로로포름(4 x 500㎖)으로 추출하였다. 모든 유기추출물을 모아서 무수탄산칼륨으로 건조하고 여과한 후 감압하에서 농축하여 오일상으로서 상기 알데히드(26)3.1g을 제조하였다.

[실시예 22]

2-(1,1-디메틸)-5-(페닐술포닐)-5-(히드록시메틸)-헥사히드로-3aβ,6aβ-시클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(27)

35㎖의 테트라히드로푸란내 3.1g(8.06mmol)의 실시예21의 알데히드(26)의 용액에 0℃에서 시린지를 이용하여 테트라히드로푸란내 수소화붕소리튬 2.0M 용액 6.05㎖(12.1mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반후 맑고 균질한 용액을 2% 염삼수용액 15㎖로 주의하여 퀀칭하고 50㎖의 물을 투입하였다. 혼합물 에테르(3 x 100㎖)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 감압하에서 농축하여 3.09g의 고체를 얻었다. 에테르에서 재결정화하여 분석적으로 순수한 알콜(27)을 얻었다.

[실시예 23]

2-(1,1-디메틸)-5-(페닐술포닐)-5-(아세톡시메틸)-헥사히드로-3aβ,6aβ-시클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(28)

40㎖의 테트라히드로푸란내 3.27g(8.57mmol)의 실시예22의 알콜(27)과 2.1㎖(24.7mmol)의 피리딘의 용액에 염화아세틸 0.9㎖(12.9mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 18시간동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 고체를 50㎖의 물에 용해하고 에테르(4 x 50㎖)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 모아서 황산구리(Ⅱ) 포화수용액 (2 x 50㎖)으로 세정하고, 50㎖의 염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 감압하에서 농축하였다. 100g의 실리카겔상 크로마토그래피 (아세트산 에틸:헥산, 2:3)로 거품상의 상기 아세테이트(28) 3.2g을 제조하였다.

[실시예 24]

cis-1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(6)

21㎖의 테트라히드로푸란내 7 ㎖의 메탄올내 실시예 23의 아세테이트(28) 0.34g(0.8mmol)의 용액에 -20℃에서 분쇄된 2.5% 나트륨 아말감 17.7g을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 3시간동안 교반하고, 10℃로 가온하고, 75㎖의 물로 희석하였다. 혼합물을 가만히 따라 여과하였다. 여과액을 에테르(4 x 50㎖)로 추출하고 유기추출물을 모아 무소황산마그네슘으로 건조여과하고 감압하에서 농축하였다. 20g의 실리카겔상 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산,1:4)로 오일상의 상기 알켈(6)과 동일하였다.

하기 반응공정도 Ⅳ는 테트라시클릭 벤즈아미드의 다른 제조방법을 도시한다. 공정도 Ⅳ에 개시된 반응순서에 화합물(8)을 디크롬산 피리디늄(PDC)으로 산화하여 화합물(23)을 제조한다. 화합물(23)을 반응시켜 화합물(24)을 제조한다. 화합물(24)을 반응시켜 테트라사이클(25)을 제조하고 이것을 환원적으로 절단하여 테트라사이클(26)을 제조한다. 테트라사이클(26)을 벤즈아미드(12)와 반응시켜 테트라사이클 벤즈아미드(27)을 제조하고 이것을 염기로 탈보호하고 이어서 HCℓ로 처리하여 벤즈아미드 테트라사이클 히드로클로라이드(28)를 제조할 수 있다. 하기 반응공정도 Ⅳ에 따르는 실시예 25는 반응공정도 Ⅳ에 도시된 반응 순서를 설명한다.

[실시예 25]

4-메틸-N-(헥사히드로-1H-2,5β-에타노-3aα,6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)벤젠술폰아미드(26)

상술된 알콜(8)을 클로로크롬산 피리디늄으로 산화하여 알데히드(23)를 얻었다. 알데히드(23)의 위티그(Wittig) 올레핀화(Ph₃PCH₂)하고 히드로붕소화/산화(BH₃/THF; 그리고 H₂O₂/NaOH) 하여 동족제화 알콜(24)을 얻었다. 실시예 8과 9와 같은 방법으로 실행된 토실화, 탈보호화와 폐기(closure)로 원하는 화합물(25)을 제조하였다. 토실 보호기를 환원적으로 제거(Na/NH₃)하여 테트라사이클(26)을 제조하였다. 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인덴, 벤즈이미다졸과 인다졸을 하기 반응순서로 형성할 수 있으며 여기서 m은 1 또는 2일수 있으며 이는 테트라사이클의 형성에 의존한다.

[실시예 26]

(±)-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα,6aα-시클로펜타[c]피롤-4α-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드

DMF(1㎖)내 인돌-3-카르복실산(64㎎, 0.40mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸(64㎎, 0.40mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간동안 교반후 DMF(2㎖)내 아자테트라사이클(11)(52㎎, 0.38mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 40시간동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 잔류물을 얻어 이것을 1N KOH 3㎖ 첨가후 아세트산 에틸(4X)로 추출하였다. 모아진 유기추출물을 물(3X), 염수로 세정하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 진공에서 농축하여 무색고체(95㎎)를 얻고 이것을 메탄올/클로로포름/수산화 암모늄(9.5/90/0.5)으로 용리하는 실리카겔상 크로마토그래피하여 원하는 아미드(40㎎, 38%)를 무색분말로 얻었다. 메탄올(0.5㎖)내의 이 아미드를 HCℓ/메탄올 [염화아세틸(9.5㎎, 0.12mmol)과 메탄올(0.5㎖)에서 제조됨)로 처리하였다. 결과염을 메탄올/디에틸에테르에서 결정화하여 무색분말의 표제화합물(28㎎)을 얻었다.

[실시예 27]

(±)-N-(헥사히드로-1H-2,5β-메타노-3aα,6aα-시클로펜타[c]-피롤-4α-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드

플루진스키(Flaudzinski)방법 (J. Med. Ched., Vol. 30, 1535, 1987)으로 제조된 N-메틸인다졸-3-카르복실산(83㎎, 0.47mmol)의 DMF(1 ㎖)내의 용액에 카르보닐디이미다졸(76㎎, 0.47mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반후, DMF(2m ℓ)내 아자테트라사이클(11)(65㎎, 0.47mmol)의 용액에 적가하였다. 결과 현택액을 실온에서 20 시간동안 교반하고 65℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 질소기류하에서 농축하였다. 잔류물에 1NKOH(5mℓ)를 첨가한 후 클로로포름(5X)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4X)과 염수로 세정하고 건조(Na₂SO₄)한 후 진공하에서 농축하여 담황색 거품체를 얻었다.(145㎎).

메탄올(암모니아로 포화됨)/클로로포름(3/97)으로 용리하는 실리카 겔상 정제로 무색분말로서 원하는 아미드(89㎎, 64%)를 유리염기를 얻었다: mp 186.5-187℃. 메탄올(1.5mℓ)중의 이 물질(85.3㎎, 0.288mmol)의 용액에 메탄올내 HCL [염화아세틸(25㎎, 0.32mmol)과 메탄올(0.5ml)에서 제조됨]용액을 첨가하였다. 메탄올/디에틸 에테르에서 결정화하여 무색분말인 표제화합물(92.5㎎)을 얻었다.

Ar이 하기식

인 화합물의 합성방법은 하기의 반응순서로 개시된다.

방향족 성분은 호주특허출원 AU8207867(약 14 페이지에서 시작된다)에 개시된 방법으로 합성 가능하다. 테트라시클릭성분과 방향족 성분의 결합은 호주특허출원 AU8207867에 개시된 방법으로 실행 가능하다.

방향족 성분이 하기 구조

를 가지는 화합물의 합성에 대해서 방법은 유럽특허출원 88310209.9로 공개번호 0315390A2의 약 6페이지에서부터 개시되며 이것은 방향족 성분제조와 이 방향족 성분과 시클릭성분의 결합에 대한 것으로 테트라시클릭 성분을 사용하는 것을 제외하고 이 방법을 사용할 수 있다.

방향족 성분이 하기구조;

를 갖는 화합물의 합성에 대해서 호주특허8767121 에 기술되며, 여기에 기술된 테트라시클릭성분을 사용하는 것을 제외하고는 시클릭성분을 결합시키는 것에 호주특허에 기술된 방법을 사용하여 하기 반응순서에 따라 반응될수 있다.

결합방법은 호주 특허출원 8767121의 약 8페이지에서부터 개시된다.

아자테트라시클릭 알콜(32와 35)를 공정도 Ⅴ에 따라 제조된다. 상술의 올레핀(6)을 산화셀레늄으로 처리하고 알콜 보호하여 실릴화 에테르(29)를 얻는다. 에테르(29)를 히드로붕소화(텍실 보란)하여 알콜(30)을 얻는다. (30)을 염화토실로 처리하고 트리플루오로아세트산과 훈니그 염기로 처리하여 보호 테트라사이클(31)을 얻는다. 실릴보호기(Bu₄NF/THF)를 제거하여 원하는 아자테트라시클릭 알콜(32)을 얻었다.

선택적으로 화합물(30)을 피리디늄 클로로크롬산염(PCC)으로 처리하고 위티그 올레핀화(Ph₃PCH₂) 및 히드로붕소화(BH₃/THF)하여 동족체화 알콜(33)을 얻었다. 알콜(33)을 염화토실로 처리하고 트리플루오로아세트산과 훈니그 염기로 처리하여 보호 테트라사이클(34)을 얻는다. 실릴보호기(Bu₄NF/THF)를 제거하여 원하는 아자테트라시클릭 알콜(32)을 얻는다.

p가 1, A가 NH이고 B가 NH 또는 0인 식Ⅰ의 화합물을 미국 특허 4,797,387에 기술된 방법에 따라 제조가능하고, 이 특허의 전체개시부가 참조로 여기에 편입된다. 하기 반응공정도 Ⅳ에 개시된 바와같이 화합물(36)을 H-BD(화합물 11, 26, 32 또는 35)와 반응시켜 식Ⅰ의 원하는 화합물을 얻는다. A'가 H인 경우, B'가 COL₁이고 여기서 L₁은 H-BD로 치환가능한 기이다. L₁의 예는 클로로, 브로모, C_1-4알콕시, Pho- 또는 Cℓ₃이CO-를 포함한다. 반응물을 벤젠, 염화메틸렌, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸로픔아미드(DMF)같은 불활성 비히드록실 용매에서 실행하는 것이 바람직하다 그것은 또한 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨같은 산 수용체의 존재하에서 반응을 실행하는 것이 바람직하다. 선택적으로 A' 와 B' 가 함께 = C = 0 일 수 있으며, 여기서 H-BD는 상기와 같이 불황성용매에서 화합물(29)와 반응된다.

선택적으로, p가 1, A가 NH이고 B가 NH 또는 0인 식Ⅰ의 화합물을 ArNH₂(37)을 식38 의 화합물(이소시안염 또는 아자테트라사이클 11, 26 32 또는 35 의 활성 카르보닐 유도체)로 처리하여 제조가능하다. L₁은 상기와 같다. 반응을 염화메틸렌, THF 또는 DMF 같은 비히드록실 용매에서 바람직하게는 상기와 같은 산수용체의 존재하에서 실행한다.

여기서 본 화합물이 포유동물의 위장운동애 치료에 유용한 것으로 알려졌다. 이 유용성은 순운동활동도(prokinetic activity)에 의해 조사되었다. 화합물의 순운동활동도는 본 화합물을 복용한 쥐의 음식물의 위장 비율의 향상을 측정하여 결정될 수 있다. 화합물의 순운동활동도를 결정하는 이 방법은 드롭플맨(Droppleman)등(J.Pharmacol. and Methods 4 : 227-230 (1980))에 의해 기술되었다.

여기서 본 화합물은 5-HT3 길항작용을 보인다. 5-HT3 길항작용은 여기서 기술된 것과 같은 화학용법제 시스플라틴(cisplatin)으로 유발된 구토의 한 모델에서 결정 가능하다.

제토(制土)활동도

시스플라틴에 대응한 시험화합물의 제토활동도를 비글개(beagle dogs)를 사용 결정하였다. 개를 DMSO에 용해된 시험화합물로 정맥에 사전처리하고 30 분후 시스플라틴 3㎎/㎏을 정맥에 투여하고 2시간후 화합물의 두 번째 투여량을 정맥에 투여한다. 시스플라틴 투여후 5시간동안 구토를 계수한다. 시험화합물에 대한 첫 구토에 대한 잠복성과 구토횟수를 대조표준(비히클) 처리에 대한 결과와 비교한다.

각 동물에 대한 구토의 퍼센트 억제율은 하기식에 의해 결정된다.

구토횟수의 50% 억제율을 결과하는 평균억제량(ID₅₀)이 결정된다.

대표적 화합물의 제토활동도 하기 표 1에 결과로 개시된다. 표 1는 BRL-24924, 시스아프리드와 ICS 205-930에 대한 결과도 포함한다.

[쥐 위장배출 실험기록]

쥐의 위장배출측정용 시험먹이를 제조하였다. 10g의 메틸셀룰로스(2% 용액 = 15 센티포아즈; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)를 200 mℓ의 찬물에 첨가하고 와링(Waring)혼합기에서 20000rpm으로 혼합하여 메틸셀룰로스를 분산, 수화하였다. 덧붙여 100 mℓ의 온수에 용해된 2개의 쇠고기 고형부용(Wyler's Columbus, OH)을 혼합물에 첨가하고 이러서 16g의 카세인(Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8g의 분말 과자 설탕과 8g의 옥수수전분을 첨가하였다. 성분들을 20,000 rpm에서 2분간 혼합하고 결과시험먹이를 48 시간 냉장하여 함유된 공기를 제거하였다. 몸무게 180-200g의 수컷 찰스리버쥐, Cr ℓ: COBS, CD (SD) BR 스트레인, 를 여섯 마리 동물군에서 사용하였다. 실험전에 동물을 24시간동안 물은 임의로 먹을 수 있는 상태에서 굶긴다. 평가되는 화합물을 0.5% 수성 메틸 셀룰로스 용액에서 제조하였다. 만약 불용성인 경우 혼합물을 Try-R-Stir-R를 사용 5500rpm에서 2분간 균질화하였다. 화합물을 시험먹이 복용(3.0mℓ/쥐 i.g.) 30 분전에 5 mℓ/㎏ 부피로 복강내에 주사하였다. 대조표준동물에는 비히클만을 투여하였다. 시험먹이복용 60 분후 쥐를 경부탈골로 제거하였다. 위를 즉시 제거하고 무게를 달았다. 위를 개방되게 하고 수돗물 로 부드럽게 씻고 종이 타월로 물기를 닦아내고 빈 위장의 무게를 달았다. 채워진 위장과 빈 위장의 무게차이는 위장에 남은 먹이의 양을 표시한다. 시험먹이 3 mℓ무게에서 위장에 남아 있는 먹이 양을 감산하여 시험중 위장에서 배출된 음식 양을 결정하였다. 시험먹이의 양을 각 실험의 처음 3개 시료와 마지막 3개 시료를 무게달로 평균을 구하여 결정하였다. 배출된 먹이 양의 평균과 표준편차를 계산하였다.

하기 실험기록의 결과와 순운동활동제, 메토클로프라미드와 시스아프리드로 알려진 대표적 화합물과의 비교결과를 표2 에 개시한다.

Claims

하기식으로 표시되는 화합물

식중 D는

또는

일 수 있고; B는 NH 또는 0일 수 있고; A는 NH 또는 결합일 수 있고; p는 1 또는 0일 수 있고; p가 1인 경우 Ar는 하기식일 수 있고,

p가 0인 경우 Ar는 하기식일 수 있으며;

여기서 X는 O, S, N(R⁴) 또는 CH₂일 수 있고; Y는 N 또는 CH일 수 있고; n은 1 또는 2이고; Z는 하기식일 수 있고,

R¹은 1 내지 6 탄소원자의 알콕시일 수 있고; R²와 R³은 같거나 또는 다르며 수소, 할로겐, CF₃, 히드록실, C_1-2알콕시, C_2-7아실, 아미노, 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기로 치환된 아미노, C_2-7아실아미노, 아미노카르보닐 또는 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬기, C_1-6알킬술폰 또는 니트로기로 선택적으로 치환된 아미노술폰일 수 있고; R⁴와 R^4'는 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 알킬, 또는 아릴알킬일 수 있고, R⁵와 R⁶은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로겐, CF₃, C_1-6알킬, C_1-7아실, C_1-7아실아미노 또는 아미노, 하나 또는 두 개의 C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬기에 의해 또는 C_4-5폴리메틸렌 또는 비페닐에 의해 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 또는 아미노술포닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, 히드록시 또는 니트로일 수 있거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 한 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고; R⁹와 R¹⁰은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-4알키닐일 수 있거나 또는 함께 하여 C_2-4폴리메틸렌이고; R⁷과 R⁸은 같거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, CF₃, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_1-7아실, C_1-7아실아미노, C_1-6아실술포닐아미노, N-(C_1-6알킬술포닐)-N-C_1-4알킬아미노, C_1-6알킬술피닐, 히드록시, 니트로 또는 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, 또는 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, 페닐, 또는 페닐 C_1-4알킬기에서 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 선택적으로 N'-치환된 또는 C_4-5폴리메틸렌에 의해 선택적으로 N'-디치환된 N-(아미노술포닐)-C_1-4알킬아미노일 수 있고; R¹¹과 R¹²는 같거나 또는 다를 수 있으며 수소 또는 C_1-4알킬일 수 있거나 또는 함께 하여 공유결합을 이루며; R¹³은 H, 할로겐 또는 OR⁴일 수 있다.
제1항에 있어서, D가 하기식;

일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, B가 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, A가 공유결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
제5항에 있어서, Ar이 하기식;

으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물.
제6항에 있어서, R₁이 메톡시; R₂가 아미노; R₃이 클로로 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, D가 하기식;

일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서, B가 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제10항에 있어서, A가 공유결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서, Ar이 하기식;

으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, R₁이 메톡시; R₂가 아미노; R₃이 클로로 인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 구조

(식중 n은 1 또는 2일 수 있고; Y는 NH 또는 0일 수 있고; G는 보호기이다)의 화합물을 피리딘중의 p-톨루엔술로닐 클로라이드와 반응시키고 이어서 트리플루오로아세트산과 EtNPr₂와 반응시키고, 탈보호하여 하기구조

의 아자테트라시클릭 화합물을 제조하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 아자테트라사이클 화합물의 제조방법.
제14항에 있어서, 하기 구조

의 화합물을, 텍실보란과 하기식

의 화합물을 반응시킴으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 아자테트라사이클 화합물 제조방법.
제15항에 있어서, 하기 구조

의 화합물을 하기와 같이, 즉 trans-1,2-디-카르보메톡시-4-메틸렌-시클로펜탄을 수산화나트륨과 반응시키고 이어서 산과 반응시켜 trans-4-메틸렌-1,2-시클로펜텐-디카르복실산을 생성하고; 디카르복실산을 무수하세트산과 반응시켜 cis-테트라히드로-5-메틸렌-1H-시클로펜타[c]푸란-1,3(3aH)-디온을 제조하고 이것을 염화메틸렌중의 암모니아와 반응시켜 모노아미드 암모늄염을 생성하고; 암모늄염을 염화아세틸과 반응시켜 아미드를 생성하고 이것을 수소화 알루미늄리튬 및 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 cis-1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌-시클로펜타[c]피롤-2(1H)카르복실레이트를 생성하고 이것을 비스(p-톨루엔술포닐)술포디이미드와 반응시켜 하기 구조

의 p-툴루엔 술폰아미드를 생성함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 아자테트라사이클 화합물 제조방법.
제15항에 있어서, 하기 구조

의 화합물을 하기와 같이, 즉 알릴 요도말로네이트와 N-(t-부틸옥시카르보닐)알일 아민을 반응시켜 아자비시클릭 말로네이트를 생성하고; 아자비시클릭 말로네이트를 시안화나트륨과 반응시켜 모노에스테르를 생성하고; 이셀렌화 디페닐중의 리튬 디-이소프로필아미드 다음에 m-클로로퍼벤조산과의 반응으로 불포화 에스테르, 2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸-3,3aβ,6aβ-테트라히드록시클로펜타[c]피롤-2,5(1H)-디카르복실레이트를 생성하고; 불포화 에스테르를 환원하여 하기 구조

를 가지는 불포화 알콜을 생성하고, 그것의 트리클로로이미테이트를 반응시켜 열적으로 재배열하여 원하는 화합물을 생성함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 아자테트라사이클 화합물 제조방법.
제15항에 있어서, 하기 구조

의 화합물을 하기와 같이, 즉 요드화 페닐술포닐 아세테이트와 N-(t-부틸옥시카르보닐)알릴 아민을 반응시켜 아자비시클릭 술포닐 아세테이트를 생성하고; 술포닐 아세테이트 작용기를 환원시켜 비시날 페닐술포닐 카르비놀을 생성하고; 페닐술포닐 카프비놀을 무수아세트산과 Na(Hg)와 반응시켜 cis-1,1-디메틸에틸헥사히드로-5-메틸렌-시클로펜타[c]-피롤-2(1h)카크복실레이트를 생성하고 이것을 비스(p-톨루엔술로닐)술포디이미드와 반응시켜 하기 구조

의 p-툴루엔 술폰아미드를 생성함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 아자테트라사이클 화합물 제조방법.