PT97486B - Processo para a preparacao de compostos azatetraciclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos azatetraciclicos Download PDF

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Daniel Lee Flynn
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZATETRACfCLICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento dis respeito a um processo para a preparação de um composto azatetracíclico com a fórmula gerais
A r —]—ft ——C-----B —j--D
L J p em que D é um tetraciclo com a estruturas
Í4~n
em que Ar é uma porção aromática? A é NH ou uma ligação s B é ou 0» referido processo compreende a reacção de cofliposto da estruturas
NH um
em que n é 1 ou 25 Y é NH ou 0; b 6 é um grupo protector?
com cloreto de p-toluenessulfonilo/pirídina e subsequentemente com ácida trifluoroacético e EtNPr^,, s a desprotecçâo
X.
obtido»
Estes compostos sao farmacêutieamente exemplo no tratamento de perturbações da motilidade tinal e como antieméticos.
do composto úteis5 por gastrointes
Fundamentos do Invento invento aqui referido é dirigido tracíclicos da fórmula geral a compostos aaate-
B«t que A pode ser SMH ou uma ligação cova1ente3 em que p pode ser i ou 0, Ar representa uma porção aromática como será aqui a seguir posteriormente discutido3 B representa SMH ou 0 e D representam a estrutura tetraciclica
ou
Os compostos azatetracíclicos do presente invento são úteis no tratamento da motilidade gastrointestinal tais como refluxo gastroesofágico, dispepsia não ulcerativa, esvasiamento gástrico retardado, ileus, síndroma do intestino irritável, etc» Além disso, os compostos do presente invento apresentam actividade antagonista, em relação a 5-HT», tornando o composto útil como antagonista em relação a 5-HT?» Os compostos são assim úteis como antieméticos, analgésicos, ansiolíficos, e apresentam utilidade no tratamento da utilização abusiva de drogas, esquizofrenia, depressão, e dores de cabeça do tipo enxaqueca, demencia présenil e senil íisto é, doença de Alzheimer e demencia senil do tipo Alzheimer), e como agentes que facilitam a absorção intranasal de compostos bioactivos.
Os compostos aza-adamantila são apresentados na
Patente dos E.U.A» No, 4,816.453 e são mencionados genéricamente ems Patente do Reino Unido No. 2.152.049A; Requerimento Europeu. No. 0.189.002A2? e Patente do Reino Unido No. 21.169.292B.
Qs nonanos azabicíclicos são apresenfados no requerimento da Patente Europeia No. 0.094.742A2. Compostos azabicíclicos adicionais são apresentados ems Patente dos E.U.A. No. 4.797.387? requerimento Europeu No. 323.077A? Patente Europeia No. 0.230.718A1? 3. Med. Chem. (1987) 30.1535? Patente Australiana No. 8.767.121s Patente Europeia No. 0.094.742A2? Patente Australiana No. 8.207.867? e Patente Europeia No. 0.31.539.082. Além disso os sistemas azabicíclicos gerais são apresentados nas Patentes que se seguems Patente Europeia No. 0.075.592A2? Patente do Reino Unido No. 2.166.726A? Patente Europeia No.0.201.165A2? Patente Europeia No. 0.220.01ÍA2? Patente dos E.U.A. No. 4.336.259? Patente dos E.U.A. No. 4.273.778? e Patente dos E.U.A. No. 4.797.406.
Sumário do Invento invento aqui descrito é dirigido a compostos azatetracíclicos da fórmula geral
O Ar-fA—c—Bf__D em que D pode ser
en? que B pode ser NH ou 0;
em que A pode ser MH ou uma ligação
em que P pode ser í ou e
quando P é i, Ar pode ser
quando p é €+, Ar pode -sei ο
R
em que X pode ser O?S,W(R4) ou
em que Y pode ser N ou CH;
em que n é i ou 2 Ji
em que Z pode ser
C——OR4,N, N*.
0.
C0,R4 /R4
CON '\4'
SR4 , ou SO2N
R4
R4’ em que R1 pode ser alcoxi de 1 a h átomos de carbono;
em que R* e R‘-' são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, halogénio, CF-,, hidroxilo, alcoxi, Co_7 acilo, amino, amino substituído por um ou dois grupos alquilo, C.-,_y acil amino, amino carbonilo, ou amino sulfona substituída facultativamente por um ou dois grupos alquilo, grupos alquil sulfona ou nitro;
R4 e em que K ' e R podem ser iguais ou hidrogénio, alquilo ou. arilalquilo;
diferentes e podem ser ò
em que R e R podem ser iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, halogénio, CF-,·, Cj_^ alquila, Cj_y acilo, Cj_? acilamino, ou amino, amino carbonilo ou amino sulfonilo, substituído facultativamente por um ou dois grupos Cj_£ alquilo ou. C-,_g cicloalquilo, ou por C&_5 poiimetileno ou bifenilo, Cj_6 alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, Cj_6 alquiltio, hidróxi ou nitro ou quando R”5 e R são tomados em conjunto são metilenedioxi ou etilenedioxi;
ser c.9 em que R e R podem ser iguais ou hidrogénio, alquilo, alqueni conjunto são polimetileno;
diferentes e podem lo, £4-4 alquilo ou em em que R? e Κθ são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, halogénio, CF^, C^_A alquilo, alcoxi, alquiltio, ^^„7 acilo, acilamino, alquilsulfonilamino, N-íC^^ alquilsulfonil)-N-Cj_4 alquilamino, alquilsulfonilo, hidróxi, nitro ou amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, aminossulfonilamino ou N-íam.inossulfonii alquilamino facultativamente substituido em Ν' por um ou dois grupos seleccionados de entre grupos alquilo, C^g cicloalquilo, fenilo, ou fenil alquilo ou facultativamente dissubstituidos em N'por polimetileno; e jo em que R e R podem ser iguais hidrogénio ou C., alquilo ou tomados p A *r covalente e R pode ser H, halogénio ou diferentes e podem ser em conjunto são uma ligação 4
OU OR n
Descrição Detalhada
Os compostos azatetracíclicos que constituem o assunto do invento aqui referido podem ser preparados nos Esquemas de reacção I e II que se seguem» No Esquema de reacção I é indicado um método para a produção de benzamidas azatetracíclicas e no Esquema de reacção II é indicado um método para a produção de aminas azatetracíclicas»
Esquema I
1) LAH/THF
2) (fBu—O—C-)yO
BOC,
Em referencia ao Esquema I? trans-i,2-di-carbometoxi4-ffletiIene-ciclopentano é feito reagir com hidróxido de sódio seguido por ácido para produzir ácido trans-4-metilene-í,2~ciclopentanedicarboxílico. 0 ácido dicarboxílico é feito reagir com anidrido acético para produzir cis-tetra-hidro-5-metilene-lH-ciclopentaCclf u.ran-1 ,3í3aH)-diona„ 0 sal de amónio 4 é preparado por reacção do anidrido 3 em cloreto de metileno seco com gás amónia. A imida 5 é preparada a partir de sal de amónio por reacção do sal de amónio com cloreto de acetilo. A imida é feita reagir com hidreto de alumínio e lítio e dicarbonato de diter— ciaributilo para produzir cis-1?í-dimetiletilhexahidro-5-metileneciclopentaCc3pirrole~2(IHlcarboxilato ó« A expressão BOC é aqui usada para referência a t-butiloxi carbonilo» A amina-BOC ó é feita reagir com sulfodiimida de bisCp~toluenessulfonilo> para produzir a p-toluenessulfonamida 7. A expressão Tos é aqui usada para representar p-toluenessulfonilo. A p-toluenessulfonamida é feita reagir com borano ds texilo para produzir o álcool endo Q. 0 álcool endo é feito reagir com cloreto de p-toluenessulfonilo para produzir o tosilato 9. 0 tosilato 9 é feito reagir com ácido trifluoroacético e tratado com base de Hunig para proporcionar p-toluenessulfonamida tetracíclica 10» A sulfonamida tetracíclica 10 foi clivada redutivamente para produzir a amina azatetracíclica 1 i . 0 acoplamento da amina azatetracíclica 11 com o derivado de ácido benzoico 15 em condiçoes de mistura com anidrido deu origem a benzamida tetracíclica protegida 13. A hidrólise básica da acetamida 13 dá origem à benzamida tetracíclica 14 a qual após tratamento com HC1 produz o sal hidrocloreto da benzamida tetracíclica 15.
Uma descrição mais detalhada do processo indicado no Esquema I é apresentada nos Exemplos 1-12 que se seguem.
Exemplo 1 ácido trans-4-metilene-l,2-ciclopentanedicarboxílico 2
Um diester, trans-1 ,2”di-carbometoxi-4~metileneciclo pentano, 1_ (1,43 g, 7,47 mmol) preparado pelo método de Trost ÍJ. Am. Chem. Soc. 105 2515 (1983) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas com hidróxido de sódio 2N <11 ml, 22 mmol). A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo e foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (37%) até se obter um pH de 0,6. A pasta resultante foi filtrada, lavada com água, e seca in vacuo para dar origem ao diácido 2 (0,937 g, 77,7%) sob a forma de um pó incolor: P.f» 173-179’:'C? Anal. calc. para C, 56,47? H, 5,92. Encontrados: C, 56,03? H, 5,87.
Exemplo 2 cis-tetra-hidro-5-metilene-ÍH-ciclopentaEc3furan—l,3(3aH)-díona 3 >
Uma suspensão do diácido 2 (689 mg, 4,05 mmol) do
Exempla i em anidrido acético destilado recentemente (7 ml) foi aquecida durante 4 horas a Í00°C» A maior parte do anidrido , acético foi removida por destilação e a porção restante foi removida sob uma corrente de azoto dando origem a um resíduo que foi destilado <170-175*C a 1 mm Hg) dando origem ao desejado anidrido 3 (175 mg, 28%) sob a forma de um óleo que cristalizou ao repousar: p.f. 50-51*C? Anal. calc. para 83^8^35 6·>,15§ H,
5,30. Encontrados: C, 62,91? H, 5,43.
Exemplo 3 ácido cÍ5-4-metilene-2-carboxamidociclopentano—1—carboxílico, sal de amónio 4
Numa solução dee anidrido 3 do Exemplo 2 (14,6 g, 95,9 mmol) em clorofórmio <90© ml) fes-se borbulhar gás amónia durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com clorofórmio e seca para dar origem ao sal de amónio 4 (11,64 g, 63,2%) sob a forma de um pó incolors p.f» Í58-Í60*C ideei? Anal, calc. para COH., „N-,Q^s C, 51,6©? H, 7,58; N, 15,04. Encontrados:
Ο X *}· di
C, 51,45; H, 7,51; N, 14,79.
Exemplo 4 cis-tetra-hidro-5-metileneciclopentaCclpirrale-í,3(2H,3aH)-diona 5.
Uma suspensão de sal de amónio 4 do Exemplo 3 (2,18 g, 11,7 mmol) em cloreto de acetilo recentemente destilado (4© ml) foi aquecida sob refluxo durante 22 horas. A solução resultante foi concentrada sob uma corrente de asoto, e em seguida in vacuo, para dar origem a um óleo escuro que foi dissolvido em metanol (1© ml) e tratado com metanol saturada com amónia (1© mi) e agitado durante 3,5 horas. A solução foi concentrada sob uma corrente de asoto para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica fasendo-se a eluição com etanol/cloreto de metileno (1/99, em seguida 2/98) para dar origem à imida 5 (1,46 g, 82,6%) sob a forma ds um sólido incolor que foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano para dar origem à imida desejada 5 (1,21 g) sob a forma de agulhas incolores? p.f» Í35~137*C (amolece a 133°C). Anal» Cale» para C«H„NCU: C, 63,56; H, 6,00; N, tá *7 a9,27. Encontrados; C, 63,60; H, 6.,03, N, 9,12»
Exemplo 5
cis-1,l-dimetiletilhexahidro-S-metileneciclopentaCclpirrole2(IH)-carboxilato (amina BOC 6) dos por filtração e origem a uma solução to de di-terc-butilo
A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (lí,8 ml de uma solução 1M em THF) adicionou-se uma solução da imida 5 do Exemplo 4 (í,19 g, 7,89 mmol) em THF seco (26 ml) gota a gota por meio de uma seringa» Depois da adição fiacr completa a reacção •foi agitada durante 1 1/2 horas à temperatura ambiente, sendo em seguida aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento atê à temperatura ambiente a reacção foi arrefecida bruscamente com a adição de 0,45 ml de Η,.,0 seguindo-se a adição de 0,45 ml de NaOH a 15% e em seguida 1,35 ml de Ηη0» Os sólidos foram removilavados com THF seco (lí x 1Ô ml) dando que foi tratada imediatemente com dicarbona(1,89 g, 8,68 mmol)» A solução foi agitada sob argão durante 5 dias à temperatura ambiente e concentrada sob uma corrente de azoto para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano (5/95, em seguida 10/90) para dar origem à amina BOC desejada 6 (1,34 g, 76%) sob a forma de um óleo incolor; Anal» calc. para C13H2iN02s C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27» Encontradas; C, 69,03; H, 9,47; N, 6,20, MSs calc. para Ci?»H21NQ2, 223.1572;
Encontrados» 223.1578»
Exemplo &
1, i-dimetiletilhexahidro-5-ínetilene-4B-EE C4-meti1fenil )sulfonillaminol -3afl , 6a|5-c ic 1 open ta E c 3 p i r r o 1 e-2 (1H) carboxilato íp-toluenessulfonamida 7)
A uma solução de amina BOC 6 (78,4 g, 0,35 mmol) do Exemplo 5 em diclorometano seco (2 ml) adicionou-se sulfodiimida de bisíp-toluenessulfonilo) ÍÍ34 mg, €>,362 mmol) preparada pelo método de Wucherpfennig and Kresze, Tet» Lett 1671 (1966). A solução resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para dar origem a uma espuma amarela C224 mg)» Uma porção de 116 mg dos 224 mg foi tratada com 1,3 ml de uma solução preparada a partir de 2,4 g de K^CO^., 12 ml de MeOH, e 8 ml de Ητ,0. Após 14 horas à temperatura ambiente, a reacção foi diluida com éter dietilico (6 ml) e lavada com NaOH INssoIução salina (1,5 ml) 2:1, água e solução salina» A solução resultante foi seca com MgSO^ e concentrada in vacuo para dar origem a um sólido cristalino (54,8 mg). A recristalização a partir de tetracloreto de carbono/hexano deu origem à desejada p-toluenessulfonamida 7 (37 mg, 51%) sob a forma de cristais
incolores; p.f. 16ó»5-i68‘-'C; MS calc. para C_ΛΗ^αΝ^0Λ8: 392; Encontrados: 392. Anal» calc, para , €*,25 Hr,0: C,
00,50? H, 7,24; M, 7,06; S, 8,08. Encontrados; C, 60,42; H, 7,10;
N, 6,98; S, 8,24»
I
Exemplo 7
1,í-dimetiletilhexahidro-5a-(hidroximetil)-4βCC í 4-metil fenil )sulfonil3amino3-3aB,6aB-ciclopentaCc3pirrole-2í ÍH)-carboxilato Cftlccol endo S)
A tuna solução de boro em THF (Í,S2 ml de uma solução 1 M 1,82 mmol) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de 2,3-dimetil-2-buteno (1,82 ml de uma solução ÍM, 1,82 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0°C. A esta solução de texil boro a adicionou—se uma solução de p-toluenessulfonamida 7 (230 mg, 0,586 mmol) do Exemplo 6 em THF seco (3 ml) e a. solução resultante foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A reacção foi arrefecida até 0°C e arrefecida bruscamente com NaOH a 1«% (0,91 ml) seguindo-se 30% de H^O^, (0,76 ml) e agitada durante 1/2 hora a 0*C, e em seguida 1 hora à temperatura ambiente. Após concentração sob uma corrente de asoto, adicionou-se água e a mistura foi extraida com dietil éter (3x>. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (5x) e solução salina. A solução foi seca sobre Na,-,80., e concentrada in vacuo para dar origem a um resíduo (297 mg) que foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com etanol/cloreto de metileno (1,5/98,5) para dar origem ao álcool desejado 8 (92 mg, 38%) sob a forma de um vidro incolor: p.f. 50-60*C5 MS; MH+ Calc. para C^H^N^D^S, 411?
Encontrados 411; Calc. para C. N_O^_S ÍM-Bu'), 353.1171;
X O jí. X ai. xJ
Encontrados 35)3,,1158. Anal. calc. para C^H^N^O^S. 1/4 H-,0: C, 57,88; H, 7,41; N, 6,75; S, 7,73. Encontrados: C, 57,89; H, 7,45; ÍM, 6,75: S, 7.71«
Exemplo 8
1,l-dimetiletiIhexahidro—5«-EE(4-metilfeni1)sulfoni13ox imeti13-4β-CCC 4-meti1fen i1)sulfon i13 amino 3-3aB,óafl·ciclopentaEclpirrole-2íIH)-carboxilato Ctosilato 9)
Uma solução de álcool g (356 mg,, 0,867 mmol) do Exemplo 7 em piridina seca (6 ml) foi tratada com cloreto de p-toluene sulfonilo (496 mg, 2,60 mmol) e deixou-se a solução resultante repousar a ®C'C durante 45 horas» A mistura da reacção foi vertida para gelo (12 g) e extraída com éter dietilico (3X). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO^. A concentração in vacuo deu origem ao tosilato desejado 9 (470 mg, 96%) sob a forma de uma espumas p.f» 54-67°C«
Anal» calc. para N-Q-yS^s C, 57,43? H, 6,42? N, 4,96? S, x Z <»£> jí. Z z.
11,35» Encontradoss C, 56,72; H, 6,34; hi, 4,94; S, 11,18.
Exemplo 9
4-meti 1 -N— C hexahidro-lH-2,5í3-metano-3aa, 6aa-c iclopentaCc3pirrole-4«-i1)ben zenessu1fonamida C p-Toluenessulfonamida
Tetracíclica 10)
Ao tosilato 9 (456 mg, 0,807 mmol) do Exemplo 8 num frasco arrefecido num banho de gelo adicionou-se ácido trifluoroacético recentemente destilado (2,0 ml)« ft solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 20 min. e concentrada in vacuo para dar origem a uma espuma (499 mg) que foi dissolvida em acetonitrilo recentemente destilado (16 ml) e
tratada com base de Hunig <417 mg, 3,23 mmol). A solução foi agitada durante 2@ horas a 45~5@°C. Após concentração in vacuo, adicionou-se uma solução aquosa concentrada de KOH <13 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio CSX). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio. A concentração in vacuo deu origem a um resíduo que foi cromatografado em gel de silica fazendo-se a eluição com metanol saturado com amónia/clorofórmio <3/97) para dar origem ao desejado composto tetracíclico 10 <149 mg, 65%) sob a forma de um pó incolor; p.f. 199-200°C <dec,)« Anal, calc» para C,JI„NQSO^: C, 61,62; H, 6,89; N, 9,58; 8, 10,96. Encontrados; C, 61,65; H, 0,96; N, 9,53; S, 11,29.
Exemplo 10
2-Metoxi-4-acetamido~5-cloro-N- < hexahidro— ÍH-2,5|3-metano-3aa , 6aet— -c ic 1 open ta C c 3 pi r ro 1 -4ci-i 1) ben zamida CBenzamida Tetracíclica 13)
A uma solução de sulfonamida 1& <2ó mg, 0,089 mmol) do Exemplo 9 em TH-F/amónia Clsi, 6 ml) a -7S°C adicionou~se metal sódio (ca. 20 mg). A solução azul resultante foi aquecida até -33°C durante vários minutos e arrefecida bruscamente com NH.C1 *T sólido <160 mg, 3,0 mmol). A mistura foi concentrada sob uma corrente de azoto dando origem a um sólido branco ao qual se adicionou trietilamina e dimetilformamida (0,8 ml) mais água íí ml). A concentração in vacuo deu origem á amina azatetracíclica 11 desprotegida crua, N~(hexahidrQ-iH~2,5f3-metano~3aa,óaa-cicIo~ pen t a C c 3 -pi r ro 1 -4ce- i 1) amina.
A uma solução de derivada do ácida benzoico 12» ácido 2-metoxi“-4~acetamído-5-clorobenzoico, (23,8 mg, 0,098 mmol) em DMF seca (0,2 ml) adicionou-se N-metilmorfolino (lí mg, 0,11 mmol)- A solução resultante foi arrefecida até 0°C e adicionou-se isobutilcloroformato (13 mg, 0,098 mmol)» Após 1/2 hora a 0*C a amina azatetracíclica 11 desprotegida crua foi adicionada sob a forma de suspensão em DMF/trietilamina (isi, 1,5 ml)., A reacção foi aquecida até 50*C durante 14 horas» Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se KOH IN (3,0 ml)« A solução foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido branco (303 mg) que foi dissolvido em KOH (1 ml) e extraído com clorofórmio (5x). Os extractos combinados foram lavados com água e secos sobre Na.-jSD^. A concentração sob uma corrente de azoto deu origem a um óleo (28 mg) que foi cromatograf ado sobre gel de sílica.» A eluição com metanol (saturado com NH-,)/clorofórmio (3/97) deu origem à benzamida tetracíclica 13· desejada sob uma forma vítrea (8,5 mg, 2ó’Z).
MS calc, para ,N_,O^,Cls 363.12445 Encontrados: 363.1247.
Exemplo 11
2-metox i-4-amino-5-c1oro-N-(hexahid ro-1H-2,5$-metano3act.óact-ciclopentâtc3pirrol— 4a—il >benzamida 14
A uma solução de acetamida 15 0,5 mg, 0,023 mmol) do Exemplo 10 em etanol (1,5 ml) adicionou-se hidróxido de potássio (7,7 mg, 0,14 mmol) e a mistura foi aquecida até refluxo durante 2,5 horas. A solução resultante foi arrefecida e concentrada sob uma corrente de azoto para dar origem a um resíduo que foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo—se a eluição com metanol saturado com amónia/cloroformio ¢3/97) para dar origem ao compostos 14 desejado (5,8 mg, 79%) sob uma f<
calculado para C, , H_-,hUO.-,Cl 32Í.Í244; Encontrado*
RMN (300 MHz, CDC1^> S 8,09 C1H, s), 7,66 (1H, d, •«í1 *
C1H, s), 4,37 C3H, m), 3,88 Í3H, s), 3,21 (ÍH, dd,
3,05 (1H, dd, J=lí, 2,6 Hz), 3,0-2,8 (4H, (ÍH, m) 2,16 ÍCDCl,,.) 163,3, (1H, ra), 157,3,
2,1-1,97 (ÍH, m), 1,9 (1H,
146,
. dar origem ao
ma vítreas MS
321.1247. ÍH
«3=6 Hz), 6,28
J=ll, 2,6 Hz),
ί 1Η, m), 2,56
m). 13C RMN
133,1, 112,8, 111,8, 97,8, 66,5,
65,0, 62,1, 57,4, 56,2, 45,6, 42,2, 39,2, 37,6 ppm.
Exemplo 12 hidroc 1 ore to de 2-metoxi—4-amino-5-cloro-N- < hexahidro-lH-2,5f3-metano3aa,6aa-ciclopentaCc3pirrol-4íí-il )benzamida 15
A base livre 14 <3 mg) do Exemplo 11 dissolvida em metanol (0,2 ml) a 5°C adicionou-se HCl/metanol (0,5 ml). A solução resultante foi concentrada sob uma corrente de azoto, dissolvida em água, congelada, e liofilisada para dar origem ao sal hidroçloreto 15 C16H-?0N3O^C 13211244 ’ d4-metanol) δ 7,74 C1H, s), 3,71 (ÍH, dd, J=ll, ffi), 2,61 (1H, br s), 2 R-‘C RMN íd4-metanol) &
98,7, 64,5, 63,5, 61,8, desejado (2,7 mg)s MS Encontrados, 321.1245. s), 6,54 (ÍH, s), 4,35 (ÍH 1,6Hz), 3,6-3,4 (5H, m), : 23—2,12 ί1Η, m), 2,06 (1H
66.7, 159,3, 150,0, 132,8,
56.7, 56,0, 43,6, 41,2, 37
calc. para
RMN (300 MHz,
, s), 3,89 Í3H,
3,08-2,95 (2H,
, d, «3=13 Hz) .
111,8, 111,4,
,5, 36,8 ppm.
-23aESQUEMA II
NH-BOC
1) NaCN/DMSO 160° C r BOC
2) LDA. (PhSe)2
3) mCPBA / CHjClj
processo do Esquema II pode ser compreendido tomando como referencia a discussão que se segue» Um iodomalonato de alilo 16 e amina alílica N-BOC 17 são feitos reagir fotolíticamente para proporcionar roalonato asabicíclico 1Q« 0 ma lona to 1_S é feito reagir para produsir um éster não saturado 19.. 0 éster 19 é reduzido para proporcionar um álcool alílica 20 com a qual o seu tricloroimidato correspondente é rearranjado térmicamente para dar origem a tricloroacetamida 21. A tricloroacetamida 21 é feita reagir com boro e oxidada com peróxido de hidrogénio para formar o álcool 22« 0 álcool 22 é feito reagir com cloreto de p~toluenessulfonilo para produsir tosilato crú que ê desprotegido com ácido trifluoroacético e ciclisado na presença de base de Hunig para proporcionar o compostos tetracíclico 11.
Mais detalhes do processo indicado no Esquema II são exemplificados nos exemplos que se seguem 13-18.
hidrocloreto de <±)4-amino-5-cloro-N-<hexahidro-2,5B-metano-lH3aa,6aa-ciclopentaEc]pirrol-4a-illetoxibenzamida
Exemplo 12 A
A usta solução de ácido 2-etoxi“4-acetamido~5--clorobenzoico <1Θ6 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se carbonildiimidazol <67 mg, 0,41 mmol). Depois de se agitar durante 6 horas à temperai tura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução do azatetraciclo í 1 do Exemplo IS <57 mg, ©,4Í mmol) em DMF <2 ml) e a reacção foi agitada durante 34 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de carbonato de potássio <340 mg) em salmoura <5 ml) e a solução foi extraída com clorofórmio Í5X), Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfata ds sódio e concentrados no vácuo para se obter uma espuma incolor CÍ78 mg). Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica ε eluído com etanol/clorofórmio/hidréxido de amónio <9,5/90/0,5) para se obter a amida desejada <12© mg, 77X) sob a forma de um pó incolor. MS calc, para s 377,1506, Encontrados; 377,1511.
uma
Agueceu-se depois ao refluxo, durante 2 horas, solução desta acetamida Cl17 mg) e de hidróxido de potássio (107 mg, 1,9 mmol) em etanol (ló ml). A solução foi em seguida concentrada de forma a obter-se um resíduo gue foi suspenso em 20 ml de água e filtrado para dar o composto do título (89 mg, 86%) como base livre. Esta amida em metanol (0,5 ml) foi tratada com HCl/raetanol Cpreparado a partir de cloreto de acetilo (19 mg, 0,27 mmol) e metanol (0,5 ml)3» 0 sal resultante foi cristalizada a partir de metanol/''éter dietílico para dar o composto do título (88 mg) sob a forma de um pó incolor: pf 263-264°C. Anal, calc. para C, 7Η,-„-,Ν.^.0^,Cl. 1» ÍHC1 .H^Os C, 51,83? H, 6,42? N, 10,67? Cl, 13,90. Encontrados: C, 51,68, H, 6,15? N, 10,69? Cl, 18,61. MS calc. para C^H^N^Cl 5 335.1400, Encontrados: 335.1414.
Exemplo 12 B hidrocloreto de í±)4-dimetilamino-5-cloro-N-(hexahidro-2,5(l-metano-íH3aa, 6aa—cic lopen taE c 3 pi r rol -4a—i 1) metoxibenzamida
A uma solução de ác ido 2-metox i-4-d imeti1amino-5-c1orobenzoico (67 mg, 0,29 mmol) em DMF (0,5 ml) adicionou—se carbonildiimidazol <47 mg, 0,29 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas á temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução do azatetraciclo 1i do Exemplo 18 <40 mg, 0,29 mmol) em DMF <1 ml) e a reacção foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois de se concentrar a mistura da reacção no vácuo adicionou-se uma solução aquosa concentrada de carbonato de potássio e a mistura foi extraída com clorofórmio <3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água <2X) e salmoura, secos sobre sulfata de sódio e concentrados no vácuo para se obter um sólido incolor <177 mg). Este resíduo foi cromatografado sobre gel de silica e eluído com metanol(saturado com MH?)/clorofórmio (3/97) para se obter a amida desejada <66 mg, 65%) sob a forma de um pó incolor. Esta amida em metanol <0,5 ml) foi tratada com HCl/metanol Cpreparado a partir de cloreto de acetilo <13 mg, 0,19 mmol) e metanol <0,5 ml)3. 0 sal resultante foi cristalizado a partir de metanol/éter dietílico para dar o composto do título <64 mg) sob a forma de um pó incolors pf 216-2I7°C. Anal. calc. para C.„Ho^N^0o,HCls C, 55,96; H, 0,02; N, 10,88; Cl, 18,35. Encontrados: C, 55,60; H, 6,35; N, 10,54; Cl, 17,94. MS PH-l calc. para C, -H^N^O^Cl; 350; Encontrados: 350.
Exemplo 15
2-C 1, i-dimetiletil )-5,5-dimetil-3a|3,6af5-hexahidrociclopentaCc3pirrole—2,5,5(1H,4H)—tricarboxilato 18
A um solução de 1.27 g (4,26 mmol) de 2-iodo-2-(2'-propen-l-il)dimetilmalonato (iodomalonato de alilo) 16 (ref. Curran, D.P.? Chen, M.-H? 3. Am. Chem. Soc. 1989, vol, 111, p 8872) e 1,34 g (8,52 mmol) de N-butoxicarbamoilalilamina (amina alilica M-BOC) 17 em 10 ml de benzeno adidionou-se por meio de uma seringa O,16 ml de bisítributilestanho)« Após exposição da solução homogénea transparente à luz a partir de uma lampada própria para banhos de sol (d -· 8 cm) durante 30 minutos, a fonte de luz foi removida e adicionaram-se 5 ml de trietilamina. A solução foi aquecida sob refluxo durante 20 horas e nessa altura a mistura vermelho acastanhado escuro foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia luminosa em 150 g de gel de sílica (acetato de etiloshexano, 1;5 a 1x3) proporcionou 0,61 g de ssabiciclo 18 sob a forma de um óleo transparanete. MSs M+ 327. Anal, calc. para Ο.,Η^ΝΟ, ϊ C, 58,69? H, 7,71? N,
j. C ÚJ encontrados: C, 57,87? H, 7,62? N, 4,07
Ί61 '25'6 4,28?
Exemplo 14
2- ί 1,1-dimeti 1 eti 1) -5-meti 1 -3,3afí, óaR-tetra-hidrociclopentaEc3pirrole-2,5< lH9-dicarboxilato 19
Uma solução de 8,0 clico 18 do Exemplo 13 e 1,34 em 100 ml de diroetilsulfóxido horas. A mistura foi arrfecida g <24,4 mmol) de diéster azabicíg <26,9 mmol) de cianeto de sódio foi aquecida a 160*0 durante 5,5 e vertida para 4»000 ml de água. A Os extractos x 1.000 ml), e concentrados diasteEste solução foi extraída com éter <5 x 2.400 ml), orgânicos foram combinados, lavados com água <4 secos sobre sulfato de magnésio anidra, filtradas, sob pressão reduzida para proporcionar 4,81 g de ésteres reoméricos sob a forma de um óleo castanha avermelhado, produto foi usado sem posterior purificação.
A uma solução de 3,36 ml <23,9 mmol) de diisopropi1amina em 125 ml de tetra-hidrofurano a -78*C adicionou-se por meio de seringa 14,4 ml de uma solução 1,55 M de n-butillítio em hexano. Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se por meio d® uma cânula uma solução de 4,81 g (17,9 mmol) de ésteres diastereoméricos e 14,3 ml de hexametilfosforamida em 75 ml de tetra-hidrofurano. A solução castanha foi agitada a ~78C‘C durante 4® minutos e nessa altura adicionou-se uma solução de 7,2 g (22,3 mmol) de disseleneto de difenilo em 5® ml de tetra-hidrofurano. A solução vermelha resultante foi aquecida até ©C’C e agitada durante 2,5 horas, ft solução foi vertida para 9©© ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraida com éter (4 x 2€í® ml). Ds extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 8,72 g de um óleo vermelho alaranjado. Cromatográfia num sistema Waters Prep (acetato de etiloshexano, 15:85, taxa de fluxo 2.©® ml/min) proporcionou 4,74 g de selenetos diastereoméricos sob a forma de um óleo amarela.
cânula a 5©© ml de amarela homogénea arrefecida atê à
A uma solução de 4,74 g (11,2 mmol) de selenetos diastereoméricos em 175 ml de diclorometano a -7Q°C adicionou-se em pequenas porções 2,39 g (16,8 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. A suspensão foi agitada a -7B°C durante 2 horas. Adicionou-se sulfureto de dimetilo (1 ml) e a suspensão foi agitada a -78’’C durante uma hora adicional. Depois de adicionar ©,5 ml de piridina, a suspensão fria foi adicionada directamente por meio de uma tetracloreto de carbono sob refluxo. A solução foi submetida a refluxo durante 2 minutos, temperatura ambiente numa banho de gelo, e vertida para 30© ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio contendo 15 g de carbonato de potássio. A mistura foi extraida com diclorometano (4 x 15© ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a 6,77 g de um óleo amarelo. Cromatográfia num sistema de Waters Prep 5®® (acetato de etilo:hexano, 15:85 a 25:75, taxa de fluxo produziu 2,02 g de éster não saturado 19 sob a forma ÍH RMN (CDCl^) 5 3,76 C3H, s), 6,61 Í1H, br s); ÍOC
136,2, 144,8, 154,0, 165,3 ppm.
200 ml/min) de um óleo. RMN (CDCl-,)
Exemplo 15
2—( 1,1-dimetiletil >—5—hidroximetil—3,3af!,6,óaB—tetra— hidrociclopentaCclpirrole-2(lH)-carboxilato 20 »
A uma solução de 1,96 gC7,32 mmol) de éster 19 não saturado do Exemplo 14 em 6© ml de diclorometano a -78°C adicionou-se por meio de uma seringa Í8,3 ml de uma solução 1,© M de hidreto de diisobutilalumínio em diclorometano. A solução foi agitada a -78C'C durante 9© minutos» A solução foi arrefecida bruscamente a --78°C com 1 ml de metanol e vertida para 8©© ml de uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle. Após agitação durante a noite, a mistura foi extraida com diclorometano (4 x 15© ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrados, e concentrados sob de ί® óleo amarelo pressão reduzida para proporcionar 1,75 g claro. Cromatografia luminosa sobre 210 g de gel de sílica (acetato de etiloshexano, Isl) proporcionou 1,5 g do álcool 20 anteriormente referida sob a forma de um óleo. RMN (CDC1T) S 4,17 (2H, br s), 5,5® C1H, br s)«, Í'*C RMN (CDC1^> 60,5, 126,6,
143,1, 153,7 ppm.
J
1, l-dimetiletilhexahidrQ-5-ffletilene-4jl-títriclaroacetil )amino3-3a{5,6aB-ciclQpentaCc3pirrole-2í ÍH9-carboxilato 21
II o
·>
A uma suspensão de 25 mg í®,63 mmol) de hidreto de sódio en? 11 ml de éter adicionou-se uma solução de i,@l g (4,2 mmol) de álcool 2® do Exemplo 15 em 4 ml de éter. Após agitação durante 5 minutos, a solução amarelo claro foi arrefecida até ®C‘C e tratada com 0,44 ml (4,41 mmol) de tricloroacetonitrilo. A solução homogénea amarelo acastanhado resultante foi agitada a ®*C durante 15 minutos, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante foi agitado durante i minuto em 50 ml de pentano contendo €5,06 ml de metanol. A suspensão foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 1,3 g de imidato sdob a forma de um óleo transparente. IV (CHCl^)s
-ii
3240 cm ; H RMN ÍCDCl^) 8 4,85 C2H, br s>, 8,12 ppm (IH, br s) . Uma solução d© €5,9 g (2,34 mmol) do imidato em 20 ml de xileno foi submetida a refluxo durante 9 horas. A solução homogénea foi arrefecida e purificada, directamente sobre 1£5£5 g de gel de sílica (acetato de etiloíhexano, ls4) para proporcionar 0,29 g de material de partida. Uma posterior eluição produziu £5,17 g da tricloroacetamida 21 anteriormente referida sob a forma de um sólido» p.f. 178,0-179,0*0 íéter/diclorometano). RMN (CDCl.,.) .5' 4,49 (IH, m), 5,12 ppm C2H, br d).
Exemplo 17 hexahidro-Sa-í hidroximetil )-4fJ-E (tricloroacetil laminollH-3aB,6a|2-ciclopentaEc3pirrole 22
C'
II
A uma solução de 16 g (0,41 mmol) de tricloroaceta·· mida 21 do Exemplo 16 em 5 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se por meio de uma seringa uma solução 1,0 M de complexo boro/tetra- hidrofurano (1,03 ml, 1,03 mmol) em tetra-hidrofurano» Uma solução homogénea transparente foi agitada durante 2 horas e nessa altura foi tratada com 10 ml de uma solução aquosa a 10% de acetato de sódio seguindo-se 1,1 ml de uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio» Após agitação durante 3 horas, a solução foi extraída com acetato de etilo (4 x 20 ml)» Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida» A filtração através de 50 g de gel de sílica (acetato de etilo) proporcionou Θ5 mg de álcoois diastereoméricos sob a forma de um óleo» Cromatografia sobre 50 g de gel de sílica (acetato de etilo;hexano, 2s35 proporcionou 25 mg de um diastereõmero sin sob a forma de um óleo. Uma posterior eluição deu origem a 10 mg do álcool anti 22 sob a forma de um óleo» 1H RMN (CDCl-,.) S 3,69 (2H, m), 3,82 ppm (IH, ro)»
Exemplo 18
N- (hexahidro-lH-2 , 5fâ-metana-3aa, óaa-cic lopentaEc 3pirrol-4«-il)amina ΐχ
H2N
A uma solução de 7 mg (0,018 mmol5 de álcool anti 25 do Exemplo 17 em 2 ml de piridina a 0°C adicionaram-se 20 mg (0,105 mmol) de cloreto de p-toluenessulfonilo» A solução homogénea foi deixada repousar durante a noite a 5':'C» A solução foi concentrada sob pressão reduzida» 0 resíduo sólido foi misturado com 5 ml de água e extraido com éter (5 x 5 ml), Todos os extractos orgânicos foram combinados, lavados com uma solução aquosa saturada de sulfato de cobre (II) <2 x 5 ml), lavados com 5 ml de solução salina, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar ó mg de tosilato crú sob a forma de um óleo» Uma solução do tosilato em 3 ml de ácido trifluoroacêtico foi agitada a 0*C durante 30 minutos, removida a partir do banho gelo-água, e agitada durante 30 minutos adicionais» A solução homogénea transparente foi concentrada sob pressão reduzida» 0 óleo resultante foi dissolvido em 4 ml de dimetilformamida e tratado com 0,1 ml de
diisopropiletilamina» A solução foi agitada durante 48 horas e nessa altura foi concentrada sob pressão reduzida» □ resíduo foi misturado com 5 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraído com clorofórmio (3 x 5 ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida» □ óleo castanho foi cromatografado sobre 0,5 g de gel de sílica (clorofórmio:metanol s hidróxido de amónio, 85:15:1) para produzir 2 mg do tetraciclo li. 1H RMN (CDCl^) 8 2,78 Í4H, m), 2,99 <4H, m), 3,32 C1H, br s), 3,50 Í2H, br t). ÍOC RMN ÍCDCl^) 37,68, 38,31, 41,93, 45,56, 64,73, 65,29, 66,48, 69,83 ppm.
I
ESQUEMA III
1) Redução
2) Na (Hg)
□ Esquema de reacção III ilustra ainda uma porção da sequência de reacção aqui referida» No que se refere ao Esquema de reacção III, acetato de metil fenilsulfonilo é feito reagir a fim de produzir um acetato aliladcs 23» 0 acetato alilado é feito reagir com N-iodosuccínimida para produzir um acetato de fenilsulfonilo iodinado 24» 0 acetato de fenilsulfonilo iodinado 24 pode ser feito reagir a fim de repoduzir o composto bicíclico 25 por reacção com alilamina N-BOC» A eliminação redutiva de 25 dando origem a bicicloamina 6 oferece um acesso alternativa a este intermediário préviamente descrito no Esquema I» Os exemplos que se seguem 19-24 ilustram ainda a sequência ds reacção indicada no Esquema III»
Exemplo 19 but-3-en-l-carbometoxi—í-il-feniIsulfona 23
ch3o2c,
CH, :CHX '2 H
-CH
SO2Ph
A uma suspensão de 2,15 g <53,8 mmol) de hidreto de sódio em 350 ml de tetra-hidrofurano a ®°C adicionou-se por meio de uma cânula uma solução de 9,ó g <44,8 mmol) de acetato de metil fenilsulfonilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. A solução homogénea foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 15 minutos. A suspensão branca resultante foi tratada com 5,4 g <44,8 mmol) de brometo de alilo. Após agitação durante 20 horas, a mistura foi diluida com 10© ml de água e extraida com acetato de etilo <3 x 20® ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 11,5 g de produto crúu Cromatografia num sistema de Watres Prep 50® (acetato de etilo:hexano, 7s93 a Í2s88s taxa de fluxo 20® ml/min) proporcionou 6,86 g de acetato alquilada 23 sob a forma de um óleo, XH RMN (CDCU) S 2,7:
O
3=11,0, 4,0 Hz), 5,13 <2H, Hz), 7,71 <1H, t, 3=8,5 Hz para C^H^O^S: C, 56,68;
54,
C2H, ffi), 3,68 (3H, s) , 4,02 (1H, dd, m), 5,67 C1H, m), 7,60 <2H, t, 3=9,0 , 7,89 Í2H, d, .3=8,8 Hz). Anal. calc.
H, 5,56; encontrados: C, 56,37; H,
Exemplo 20
J
2-C 1,1-dimetiletil )—5—metilhexahidro-3aB,6afl—ciclopentaEc3pirrole-5-ífenilsulfonil)-2,5(ÍH,4H)-dicarboxilato 25
A uma suspensão de 50 mg Cl,23 mmol) de hidreto de sódio em 25 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,235 g (Í,Í2 mmol) de sulfona 23 do Exemplo 19. Após agitação durante 30 minutos, a mistura transparente foi tratada por meio de uma cânula com uma solução de 0,25 g (1,12 mmol) de N-iodosuccinimida em 10 ml de tetra—hidrofura.no. A suspensão resultante foi agitada no escuro durante 1 hora e nessa altura foi purificada directamente em gel de sílica (êter) para proporcionar 0,38 g de acetato de iodossulfonilo lãbil 24 sob a forma de um óleo castanho alaranjado. A uma solução de 0,38 g (0,92 mmol) de acetato de iodossulfonilo 24 e 0,29 g (1,85 mmol) de alilamina N--BOC em 3 ml de benzeno adicionou-se por meio de uma seringa 0,054 ml (0,14 mmol) de bis(tributilestanho)« A solução homogénea transparente foi exposta á luz de uma lampada própria para banhos de sol (d’~S cm) durante 30 minutos e nessa altura a fonte de luz foi removida e adicionaram-se 1,5 ml de trietilamina. A solução homogénea castanho avermelhado foi aquecida até refluxo durante 14 horas. A suspensão foi. concentrada sob pressão reduzida e filtrada através de SO g de gel de sílica (acetato de etiloíhexano, líl) para proporcionar um óleo castanho. Cromatografia líquida de pressão média coluna 25 sob (acetato de etilo 15 x í.000 mm) a forma de um
40,7, 48,7, 49,5
153,8, 167,5 ppm ; hexano, 1í2, taxa de fluxo S proporcionou 0,17 g de composto óleo» ioC RMN (CDCl^) 27,2, 35, , 52,1, 78,5, 79,0, 127,9, 128,4 . MS para C^H^NO^S; M+1 410.
ml/min; bicíclico
í.
133
X- «i
Exemplo 21
2--(1, i-dimetiletíl)—5-Cfenilsulfonil )-5-(formil}-hexa— hidro-3a|3,6aB~ciclopentaEc3pirrale-2í 1H)-carboxilato 26
A uma solução de 3,6 g <8,84 mmol) de composto bicíclico 25 do Exemplo 20 em 100 ml de diclorometano a -78*C adicionou-se por meio de uma seringa 20,6 ml (20,6 mmol) de uma solução 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em diclorometano» Após agitação durante 1 hora a -78°C, a solução foi arrefecida bruscamente com 3 ml de metanol e vertida para 800 ml de uma solução aquosa de sal de Rachelle. A mistura foi agitada durante a noite e extraída com clorofórmio (4 x 500 ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 3,1 g do aldeido 26 referido anteriormente sob a forma de um óleo XH RMN (CDCl.,) $ '7 «72 (ÍH, s) .
Exemplo 22
2-ί1,1-dimeti1}-5-ί feniIsulfonil)-5-< hidroximetil)-hexahidro-3a(l,6aB-ciclopentaEc3pirrole-2í lH9-carboxilato 27
A uma solução de 3,1 g <8,06 mmol) de aldeido 26 do Exemplo 21 em 35 ml de tetra-hidrofurano a 0°C adicionou-se por meio de uma seringa 6,05 ml <12,1 mmol) de uma solução 2,0 M de borohidreto de lítio em tetra-hidrofurano. Após agitação a 0*C durante 1 hora, a solução homogénea transparente foi arrefecida bruscamente com cuidado com Í5 ml de uma solução aquosa a 27, de ácido clorídrica e foi vertida para 50 ml de água. A mistura foi extraída com éter <3 x 100 ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidra, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 3,09 g de um sólido. A recristalização a partir de éter proporcionou álcool analiticamente puro 27, p.f. 126,0-127,0*8. Anal. calc. para C, 59,82; H, 7,15; N, 3,67; encontrados; C, 59,58; H, 7,14; 14, 3,
58.
Exemplo 23
2-C 151-dimetil )-5-(fenilsulfonil )-5-íacetoxiiRetil )-hexahidro-3aB,6aB-ciclopentaEclpirrole-2í lH)-carboxilato 28
A uma solução de 3,27 g <8,57 nunol) de álcool 27 do Exemplo 22 e 2,1 ml (25,7 mmol) de piridina em 4€s ml de tetra-hi~ drofurana adicionou-se 0,9 ml (Í2,9 mmol) de cloreto de acetilo. A suspensão foi agitada durante 18 horas e nessa altura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido foi dissolvido em 50 ml de água e extraído com éter (4 x 50 ml). Todos os extractos orgânicos foram combinados, lavados com uma solução aquosa saturada de sulfato de cobre (II) (2 x 50 ml), lavados com 50 ml de solução salina, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia sobre 100 g de gel de sílica (acetato de etilo:hexano, 2:3) do acetato 28 anteriormente referido sob a ΧΗ RMN ÍCDCl^) $ 1,64 C9H, s), 4,16 (2H, s), proporcionou 3,24 g forma de uma espuma.
7,47 (2H, t, J=8 Hz), 7,58 (ÍH, t, J-7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5
Hz). Anal. calc. para Co H-^NO^S; C, 59,55.? H, 6,92? N, 3,31? encontrados? C, 58,94? H, 7,01? N, 3,09.
Exemplo 24 cis-i,l-dimetiletilhexahidro-5-metilenecíclopentaEc3pirrole-2(lH)-carboxilato 6
A uma solução de 0,34 g (0,8 mmol) de acetato 28 do Exemplo 23 em 21 ml de tetra-hidrofurano e 7 ml de metanol a ~20*C adicionaram-se 17,7 g de amalgama de sódio a 2,5/i pulverizada. A mistura foi agitada a -20*C durante 3 horas, aquecida até 10*C, e diluída com 75 ml de água. A mistura foi decantada e filtrada» 0 filtrado foi extraído com éter (4 x 50 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia sobre 20 g de gel de sílica (acetato de etilo:hexano, 1:4) proporcionou 0,1 g do alqueno 6 anteriormente referido sob a forma de um óleo. Este produto revelou ser idêntico em todos os aspectos ao alqueno 6 do Exemplo 5 sintetizado pelo esquema alternado. D Esquema de reacção IV que se seque ilustra um outro método para a produção de benzamidas tetracíclicas. Na sequência de reacção indicada no Esquema IV um composto 8 é oxidado com dicromato de piridinio CPDO para produzir o composto 25. 0 composto 23 é feito reagir para produzir o composto 24„ 0 composto 54 é feito reagir para produzir o composto tetracíclico 25 o qual pode ser clivado por redução a fim de produzir o composto tetracíclico 26. 0 composto tetracíclico 56 pode ser feito reagir com uma benzamida 12 -a fim de produzir a benzamida tetracíclica 57 a qual pode ser desprotegida com base seguindo-se tratamento com HC1 para produzir o hidrocloreto de benzamida tetracíclica 28. 0 Exemplo 25 que se segue ao Esquema de reacção IV é ilustrativo da sequência de reacção indicada no Esquema de
ESQUEMA IV
HCl
Exemplo 25
4-meti 1-N- í hexahidro-lH-2,5f5-etano-3s«, óaa-cic lopentaCcl—pirrole-4a—ilIbenzenessulfonamida 26
álcool 8 anteriormente descrito é oxidado com cloroformato de piridinio para proporcionar o aldeido 23. Olefinação de Wittig <Ph^.PCH^) do aldeido 23, seguida por hidroboração/oxidação (BH^/THF; em seguida HoQ^/Na0H) deu origem ao álcool homologado 24. Tosilação, desprotecção, e encerramento realizados de um modo indicado nos Exemplos 8 e 9 proporciona o desejado composto 25» Remoção por redução ÍWa/NH^.) do grupo protector tosilo dá origem ao composto tetracíclico 26.
Os iodais, benzofuranos, benzotiofenos, indenos, benzimidazoles e indazoles podem ser formados pela sequência de reacção que se segue em que m pode ser 1 ou 2 dependendo de qual o composto tetracíclico se pretende formar.
Ατ-COOH
Exemplo 26 ί ±) -N— í hexahidro—1H-2,5β—metano—3a<a, 6aa-ciclopentaEc3pirrol-4ct-il )-lH-indole-3-carboxamida, monohidrocloreto
ι
H
A uíbs solução de ácido indole-3-carboxílico (64 mg, 0,4© mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se carbonildiimidazole (64 mg, ©,4© mmol). Após agitação durante 4,5 horas è. temperatura ambiente uma solução de composição azatetracíclica 1í (52 mg, ©,38 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada gota a gota e a reacção -foi agitada durante 4© horas à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu origem a um resíduo que foi extraido com acetato de etilo (4X) depois da adição de 3 ml de KOH ÍN. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3X) e solução salina sendo então secos com Na,SO^. A concentração in vacuo deu origem a um sólido incolor (95 mg) que foi cromatografado em gel de sílica fazendo-se a eluição com metanol/clorofórmio/hidróxido de amónio (9,5/9©/©,5) para dar origem à amida desejada (4© mg, 38%) sob a forma de um pó incolor»
Esta amida em metanol (©,5 ml) foi tratada com HCl/metanol tpreparado a partir de cloreto de acetilo (9,5 mg, ©,12 mmol) e metanol í©,5 ml)3. 0 sal resultante foi cristalizado a partir de metanol/éter dietílico para dar origem ao composto do título (2S mg) sob a forma de um pó incolor; P.f» 324-325°C (dec)» Anal. calc. para C H^N^O.HCl. 1/414,0; 0,63,35; H, 6,41; M, 13,©4. encontrados; C, 63,65; H, 6,41; N, 12,88 MS calc. para
281.1528; encontrados; 281.1528.
>
Exemplo 27 (±)-N-(hexahid ro—ίH-2,5B~metano—3a«,6aa-c ic1opentaEclpirrol-4a-i 1) -1-meti l-iH-indazole-3-carbaxamida, hidrocloreto
ft
A uma solução de ácido N-metilindazole-3-carboxílico (83 mg, 0,47 mmol) preparada pelo método de Fludzinski ÍJ. Med. Chem., Vol. 30, 1535, 1987) em DMF Í1 ml) adicionou-se carboni1diimidazole (76 mg, 0,47 mmol). Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de composto azatetracíclico 11 (65 mg, 0,47 mmol) em DMF (2 ml). A suspensão resultante foi agitada durante 20 horas á temperatura ambiente, sendo então aquecida até 65°C durante í,5 horas. A mistura da reacção foi então concentrada sob uma corrente de azoto» Adicionou-se ao resíduo KOH IN C5 ml) seguindo-se extracçSes com clorofórmio Í5X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (4X) e solução salina, secos (Na2S04>» e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma amarela clara (145 mg).
I
A purificação sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com metanol (saturado com amónia)/clorofórmio (3/97) deu origem á base livre amida desejada (89 mg, 64X) sob a forma de um pó incolor: p.f» 186,5-187‘:,C„ A uma solução deste material (85,3 mg, 0,288 mmol) em metanol (0,5 ml) adicionou-se uma solução de HCl em metanol Eformada a partir de cloreto de acetilo (25 mg, 0,32 mmol5 e metanol (0,5 ml)3» A cristalização a partir de metanol /êter dietílico deu origem ao composto do título (92,5 mg) sob a forma de um pó incolor: p«f» Í41-149OC. Anal» calc. para C^H^I^D.l .1HC1.1«IH^Os C, 57,31? H, 6,59? N, 15,73? Cl, 10,95. Encontrados: C, 57,35? H, 6,59? N, 15,48? Cl, 10,81« MS calc» para C^H^N^Q 296.1640? encontrados: 296» 1628.
método para a síntese de compostos em que Ar é
é indicada pela sequência de reacção que ss segue.
II
-J
A porção aromática pode ser sintetizada de acordo com o método apresentado no requerimento da patente Australiana AU8.207.867 (tendo início mais ou menos na sua página 14). □ , acoplamento da porção tetracíclica. com a porção aromática pode ser realizada do modo indicado na patente Australiana AU 8.207.867.
Para a síntese de compostos em que a porção aromática tem .¾ estrutura que se segue ο
método apresentado no requerimento da patente Europeia Mo» 88310208.9 tendo publicação Να» 0315390A2 com início mais ou menos na sua página 6 para obter a porção aromática e para ligar uma porção cíclica a essa porção aromática pode ser utilizado mas usando as porçoes tetracíclicas aqui descritas»
Uma síntese de compostas em que a porção aromática tem a estrutura que se segue tal como é descrito na Patente Australiana Mo» 8„767»Í21
e pode ser reagida na sequência da reacção usando as técnicas descritas na Patente Australiana para ligar a porção cíclica ali indicada mas usando as porções tetracíclicas aqui descritas.
H
método para o processo de acoplamento é indicada no requerimento da patente Australiana Nc. 8.767.Í2Í com início mais ou menos na sua página S»
Os álcoois azatetracíclicos 32 e 35 são preparados de acordo com o Esquema V. Assim o tratamento da olefina 6 anteriormente descrita com dióxido de selénio, seguido por protecção com o álcool dá origem ao éter sililado 29. ft hidroboração (texil boro) do éter 29 dá origem ao álcool 3®. □ tratamento do álcool 30 com cloreto de tosilo, seguido por ácido trifluoroacético e
Jj base de Hunig proporciona o composto tetracíclico 51 protegido. A remoção do grupo protector sililo íBu^NF/THF) dé origem ao desejado álcool azatetracíclico 52.
Alternativamente, o tratamento do composto 3® com clorocromato de piridinio (PCC), seguido por olefínação de Wittig (Ph-»PCH„) e hidroboração (BH^./THF) dá oriqem ao álcool homolooado 350 tratamento do álcool 33 com cloreto de tosilo, seguido por ácido trifluoroacético e base de Hunig proporciona o composto tetracíclico protegido 54. A remoção do grupo protector sililo CBu^NF/THF) dá origem ao álcool azatetracíclico 55.
Esquema 5
texilboro
TBDSO
1) TosCI/Py
2) TFA
3) EtNPr2
BU4NF/THF
1) PCC
2) Ph3 P = CHj
3) BH3 / THF
1) TosCI/Py
2) TFA
3) EtNPr2
TBDSO
Qs compostos da fórmula I em que p é um, A έ NH e Es ê NH ou 0 podem ser preparados de acordo com os processos descritos na Patente dos E.U.A. No. 4.797.387 cuja apresentação completa έ aqui incorporada por esta referência. Tal como έ indicado no Esquema de reacção VI que se segue um composto 36 é feito reagir com H-BD (composto ii, 26, 32, ou 35) para dar origem ao desejado composto da fórmula I. Quando A' é H, então B' é COL^ eni que é um grupo deslocável por H-BD. Exemplos de incluem cloro, bromo, alcoxi, PhO-, ou Cl^CO-. As reacções são de preferência realizadas num solvente não hidroxílico inerte tal como benzeno, cloreto de metileno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), ou dimetilformamida (DMF). έ também preferível realizar a reacção na presença de um aceitador de ácido tal como trietilamina, piridina, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio. Facultativaments, A'e B'em conjunto podem ser =C=Q, em que H-BD ê feito reagir com o composto 29 num solvente inerte tal como foi descrito anteriormente.
Alternativamente, os compostos da fórmula I em que ρ é 1, A é NH e B é NH ou 0 podem ser preparados tratando ArNH^ (37) com compostos da fórmula 58 (um isocianato ouderivado carbonilo activado de compostos azatetracíclicos i i, 26, 32 ou 35) n L.j é tal como foi descrito anteriormente. A reacção é realizada num solvente não hidroxílico tal como cloreto de metileno, THF, ou DMF e de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como foi identificado anteriormente.
Esquema VI
Verificou-se que os compostos aqui referidos são úteis para o tratamento das perturbações da motilidade gastrointestinal em mamíferos. A sua utilidade foi demonstrada pela sua actividade procinética. A actividade procinética de um composto pode ser determinada medindo a melhoria do esvaziamento gástrico de uma refeição num modelo com rato ao qual o composto foi administrado. Este método para a determinação da. actividade procinética de um composto foi descrito por Droppleman, et al, J. Pharmacol. and Methods 4s 227-230 (1980).
□s compostos aqui referidos apresentam antagonismo em relação a 5-HT3. 0 antagonismo em relação a 5-HT3 pode ser determinado num modelo de emese induzida pelo agente quimioterapêutico cisplatina tal como é aqui descrito.
Actividade Antiemética >
A actividade antiemética do composto do teste contra a acção da cisplatina foi determinada em cães bigle. As drogas são prétratadas I.V. com um composto do teste dissolvido em DMSO trinta minutos antes da administração de cisplatina 3 mg/kg. i.v. com uma segunda dose de compostos administrados i.v. duas horas após a administração de cisplatina» Os episódios eméticos são contados durante 5 horas a seguir à administração de cisplatina» 0 período de latância para a primeira emese e o número de episódios eméticos para os compostos do teste? são comparados com resultados para o tratamento de controlo (veículo).
A inibição percentual da emese para cada animal é determinada pela fórmula que. se segues
No. de episódios eméticos por cão tratado
------------------------------ x = χ
No. médio de episódios eméticos em cães todos tratados com veículo
Determina-se uma dose inibitória média } que *Jv resulta em 50% de inibição do número de episódios eméticos.
A actividade antiemética de um composto representativo foi demonstrada tal como indicado pelos resultados no Quadro II que se segue que inclui resultados para BRL-24924, cisaprida e ICS 205-930.
QUADRO II
COMPOSTO
Exempla 12 Exemplo 27 BRL-24924 Cisaprida ICS 205-930 ? 03
0,Í0 (72% inibição) 0,10 0,6
0,01
I
Protocolo de Esvasiamento Gástrico do Rato
Foi preparada um refeição para teste para a medição da esvasiamento gástrico em ratos» Dez gramas de metilcelulose (solução a 2% - 15 centipoises; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) foram adicionados a 200 ml de água fria e misturadas a 2®.©©© rpm num misturador de Waring para assegurar a dispersão e hidratação da metilcelulose» Além disso, dois cubos de caldo de carne <Wiler's, Columbus, OH) dissolvidos em 10© ml de água quente foram administradas à mistura, seguindo-se ló g de caseina (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8 g de açúcar para doces em pó e 8 g de amido de milho, Os ingredientes foram misturados durante dois minutos a 2©,®©© rpm e a refeição do teste resultante foi refigerada durante 48 horas para permitir ao ar incluído de se libertar» Ratos Charles River machos, Crls COBS? CD (SD) Estirpe RB, 180-20® g de peso corporal, foram usados em grupos de seis animais» Os animais foram privados de alimento durante 24 horas antes da experiência com acesso à água ad libitum. Os compostos a ser avaliados foram prepa.rados numa solução aquosa a ©,5“í de metilcelulose» Se insolúvel, a mistura foi homogeneizada durante dois minutos a 5.5©© rpm usando um Tir-R-Stir-R. Os compostos foram injectados intraperítonealmente num volume de 5 ml/kg, 3© minutos antes de cada refeição do teste, <3,® ml/rato i.g»)» Os animais de controlo receberam apenas o veículo. Sessenta minutos depois da refeição do teste, os ratos foram sacrificados por luxação cervical. Os estomagos foram removidos intactos e pesados. Os estômagos foram mantidos abertos, sendo lavados suavemente com água corrente, secos com papel de mata borrão, e o estomago vasio foi pesado» A diferença entre o peso do estomago cheio e vasio é indicativa da quantidade de refeição que permaneceu no estomago. A quantidade de refeição que permaneceu no estomago foi subtraída do peso de 3 ml da refeição do teste para determinar a quantidade de alimento esvaziada do estômago durante o teste. 0 peso da refeição do teste foi determinada pesando três amostras (3 ml) no início e três amostras no fim de cada experiência e calculando a média. Foram calculados o erro médio e padrão da quantidade de refeição esvaziada.
Os resultados do protocolo que se segue e a comparação dos compostos representativos aqui realizada para o conhecimento dos agentes procinéticos, metoclopramida e cisaprida, são indicados no Quadro III.
QUADRO III
COMPOSTO
DOSE 7. AUMENTO NO
Cmg/kg ip) ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
EXEMPLO 12
0,001 -5,8
BRL-24924
0,01 0,03 0, 1 0,3 1 ,0
2,0
16,4
Ui- £ X
45,3
10,0
METOCLOPRAMIDA
1,0
3,0
10,0
2,6 íí ,2 34,1
CISAPRIDA ί,θ
3,0
10,0
9,8 15,4 25,0
ZACOPRIDA
0,3
1,0
1,4
11,8
9,3
10,0 30,0
18,5
6,3

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇ8ES íâ.
    Processo para a preparação de um composto da fórmulas
    Ar
    -A
    Π ____c
    -D
    Jp em que D pode sers
    OU em que B pode ser NH ou 0;
    em que A pode ser WH ou uma ligação;
    em que p pode ser í ou Ô? e quando pé 1, Ar pode ser;
    em qu.e X pode ser 0, S5 N(FC) ou CHO?
    X.
    em que Y pode ser N ou CH?
    em que η έ 1 ou 2;
    em que 2 pode ser
    C—OR4, N, ,R4
    0,
    CO,R4
    R4
    CON ou
    SO,N
    R4' em que R1 pode ser alcoxi de 1 a h átomos de carbono;
    sm que R41 e R'“‘ são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, halogénio, CF-», hidroxilo, C,_n alcoxi, acilo, amino, amino •-Z* a x» t substituido por um ou dois grupos alquilo, C^_-y aci lamino, aminocarbonilo, ou aminossulfona substituída facultativamente por um ou dois grupos alquilo, grupos alqui1sulfona ou nitro;
    4 4 * em que R e R podem ser iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, alquilo ou arilalquilo;
    em que R e R“ podem ser iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, halogénio, CF-., alquilo, Cj_y acilo, Cj_y acilamino, ou amino, amino carbonilo ou amino sulfortilo, substituido facul-tativamente por um ou dois grupos alquilo ou C^._s cicloalquilo, ou por C^_g polimetileno ou bifenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, Cj_& alquiltio, hidroxi ou
    5 6 nitro ou quando R e R são tomados em conjunto são metilenodioxi ou e ti1enod iox i ?
    9 10 em que R e R podem ser iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, Cj_& alquilo, alquenilo, alquinilo ou em conjunto são polimetileno?
    7 Fí em que R e R~ são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio, haloqénio, CF-, C. , alquilo, C, t alcoxi, C, , alquiltio, CL acilo, Cj_7 acilamino, alquilsulfonilamino, N-(Cj_6 alquílsulfonil )~N-Cj_^ alquilamino, alquilsulfonilo, hidroxi, nitro ou amino, aminocarhortilo, aminossulfonilo, amincssulfonilamino ou N-Caminossulfonilalquilamino facultativamente substituido em N' por um ou dois grupos seleccionados de entre grupos Cj_£ alquilo, cicloalquilo, fenilo, ou feriil-C^^ alquilo ou facultativamente polimetileno; e dissubstituídos em W por C, í i í7 em que R e R podem ser iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio ou alquilo ou tomados em conjunto são uma ligação covalente?
    13 4 e R pode ser H, halogénio ou OR ?
    >
    caracterizado por compreender a reacção de um composto da estruturas >
    em que n pode ser 1 ou 2;
    em que Y pode ser NH ou 0; e em que 8 é um grupo protector;
    com cloreto de p~toluenessulfonilo/piridina e subsequentemente com ácido trif luoroacético e EtNPr_,, e a desprotecçâo para produsir um composto azatetracíclico da estruturas
  2. 2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto da estruturas
    BOC >
    ser produzido por reacção de >
    cDm tex ί 1 -borano.
  3. 3ã. - Processo de acordo com & caracterizado por o composto da estrutura:
    Reivindicação ser produzido por reacção do trans--1 ,2“dicarbOBsetoxi“4-/netileno-“ ~ciclopentano com hidróxido de sódio seguido de ácido para formar o ácido tr ans-4-meti len o-· í,2-ciclopenteno~dicarboxilico; reacção do ácido dicarboxí1ico com anidrido acético para produzir a cis-tetra-hi d ro-5-meti1eno-í H-cic1open ta Ec 3 furan ~1,3(3aH)-d iona que é feita reagir com amoníaco/cloreto de metileno para produzir um sal de amónio da monoamida; a reacção do sal de amónio com cloreto de acetilo para produzir uma imida que é feita reagir com hidreto de alumínio e litio e dicarbonato de di-terc-butilo para produzir cis-í,i-dimetiletil—hexa-hidra-S-metileno-ciclopentaEcJpirrole--2í lH)carboxilato, que é feito reagir com bisíp-toluenossulfonil)sulfodi-imida para produzir a p-toluenossulfonamida da estrutura:
    BOC
  4. 4â. - Processo de acorda com a Reivindicação 2, caracterizado por o composto da estruturas
    BOC-
    CH;
    ser produzido por reacção de um iodomalonato de alilo e uma amina N~<t-butiloxicarboniljalílica para produzir um malonato azabicíclico; reacção do malonato azabicíclico com cianeto de sódio para produzir um monoéster; reacção com di-isopropilameta de lítio/disseleneto de difenilo e em seguida com ácido m-cloroperbenzoico para produzir o éster não saturado,2-í1,1-dimetiletil)-5•~me t i 1 -3,3a β , èa (3-1 e t r a- hi d r oc i c 1 open t a C c 3 p i r ro 1 e-2,5 - ί 1H9-dicarbonilato? redução do éster não saturado para produzir o álcool não saturado tendo a estrutura:
    que é rearranjado térmicamente por reacção do seu tricloroimidato para produzir o composto desejado»
  5. 5á„
    Processo de acordo com a Reivindicação :aracterizado por o composto da estruturas
    H :CH; ser produzido por reacção de um acetato de fenilsulfonilo iodado e uma amina N-ít-butiloxicarbonillalílica para produzir um acetato de sulfonilo azabiciclico? redução da função acetato de sulfonilo para produzir um fenilsulfonil—carbinol vicinal? reacção do fenilsuifonil-carbinol com anidrido acético e NaCHg) para produzir cís-i,í-dimetiletil-hexa-hidro-S-metileno-ciclopentaCc3-pirrole-2< IHlcarboxilato, que é feito reagir com bisCp-toluenessulfonil)-sulfodi-imida para produzir a p-toluenossulfonamida da estruturas
  6. 6âa caracterizado por
    Processo de acordo com se preparar um composto em a Reivindicação que D pode sers
    1,
    Ν—VZ
    71» -·· caracterizado por
    Processo de acordo com se preparar um composto em a Reivindicação que p é 1«
  7. 8â. - Processo de acordo com a Reivindicação 7,, caracterizado por se preparar um composto em que B é NH»
  8. 9â« - Processo de acorda com a Reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto em que A ê uma ligação cova1en te»
  9. 10ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto em que Ar consiste ems >
    lia. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por se preparar um composto em que;
    Rj é metoxi? Ro é amino? e R_» ê cloro»
    Í2â» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que D pode ser;
  10. 13s. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar um composto em que p é 1.
    Í4â. - Processa de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto em que B ê NH.
    Í5â« - Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto em que A ê uma ligação covalente.
  11. 16®. - processo de acordo com a Reivindicação Í5, caracterizado por se preparar um composto em que Ar consiste em:
  12. 17â. - Processo de acordo com a Reivindicação 16 caracterizado por se preparar um composta em que:
    Rj è metoxi;
    R»j é amino; e
    R^ é cloro..
  13. 18ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1 da fórmulas
    Ar0
    H
    -A-C-D num veículo farmacêutico,
  14. 19a„ - Processo de acordo com Reivindicação 18, caracterizado por se preparar uma composição contendo um composto em que D pode sers ft
  15. 20ê„ - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por se preparar uma composição contendo um composto em que D pode sers
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